外用消炎鎮痛液剤
【構成】 インドメタシン、ビタミンＥ類、経皮吸収促進剤である中鎖脂肪酸エステルを配合した低級アルコール−水系基剤に、エチレンオキサイド付加モル数が１０以上のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、エチレンオキサイド付加モル数が２〜５０のポリオキシエチレンアルキルエーテル、エチレンオキサイド付加モル数が２〜３０のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルから選ばれる界面活性剤を配合した外用消炎鎮痛液剤。
【効果】 有効性が改善され、しかも安定で相分離を起こさず、低温に放置した場合でも、インドメタシンの結晶が析出せず、長期間保存が可能。
【効果】 有効性が改善され、しかも安定で相分離を起こさず、低温に放置した場合でも、インドメタシンの結晶が析出せず、長期間保存が可能。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、外用消炎鎮痛液剤に関し、詳しくは、有効性が改善され、かつ安定性に優れた、インドメタシンおよびビタミンＥ類を含有する外用消炎鎮痛液剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】インドメタシンは、整形外科領域で、変形性関節症、肩関節周囲炎、筋肉痛等の治療に内服で広く使用され、優れた効果が認められている。一方、胃腸障害、食欲不振等の副作用があるため、近年ではこれらの副作用を防ぐために液剤、軟膏剤、貼付剤等が開発されている（特開昭５３−８１６１６号公報、特開昭５６−１３５４１３号公報、特開昭５７−３５５０９号公報、特開昭５５−６２０１３号公報、特開昭５５−６２０１４号公報、特開昭５７−１４０７１１号公報、特開昭６３−８８１２５号公報）。しかし、インドメタシンは皮膚からの吸収が悪く、外用投与では内服以上の治療効果が得られていない。
【０００３】そこで最近では、経皮吸収促進剤の研究が盛んに行われており（特開昭６０−１４６８２３号公報、特開昭６１−１７２８３３号公報、特開昭６２−６１９１８号公報）、その中でも効果の高い促進剤に中鎖脂肪酸エステル、特にミリスチン酸イソプロピルがある。
【０００４】また、サリチル酸グリコール、サリチル酸メチル、酢酸トコフェロール等の薬物は、外用消炎鎮痛剤の有効成分として一般的によく知られており、特に、酢酸トコフェロールに代表されるビタミンＥ類は血流促進の目的で配合されている。
【０００５】しかし、有効成分としてインドメタシン、ビタミンＥ類を配合し、さらに、インドメタシンの経皮吸収促進剤として中鎖脂肪酸エステルを低級アルコール−水系基剤に配合した液剤の場合、有効性は高いものの、非常に不安定であり、特に低温に放置した場合、相分離を起こしてしまったり、インドメタシンの結晶が析出してしまうという問題点がある。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、インドメタシン、ビタミンＥ類、中鎖脂肪酸エステルを配合した低級アルコール水溶液の外用消炎鎮痛剤において、有効性が改善され、しかも安定で相分離を起こさず、更に低温に放置された場合でもインドメタシンの結晶が析出せず、長期間保存可能な外用消炎鎮痛液剤を提供するものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、インドメタシン、ビタミンＥ類、中鎖脂肪酸エステルを配合した有効性の高い外用消炎鎮痛液剤の安定性を向上させるべく鋭意探究した結果、低級アルコール−水系基剤にエチレンオキサイド付加モル数が１０以上のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、エチレンオキサイド付加モル数が２〜５０のポリオキシエチレンアルキルエーテル、エチレンオキサイド付加モル数が２〜３０のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルから選ばれる１種以上の界面活性剤を配合することにより、上記目的が達成し得ることを見いだした。
【０００８】
【発明の実施態様】本発明において用いられる消炎鎮痛薬のインドメタシンは、外用投与により効果を発揮するため、炎症部位そしてその症状により配合量は異なるが、液剤中に０．１〜５重量％の範囲で配合することが好ましく、より好ましくは０．５〜３重量％である。
【０００９】また、血流促進剤として用いられる本発明のビタミンＥ類としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールが挙げられ、特に好ましくは酢酸トコフェロールである。ビタミンＥ類の配合量としては、０．１〜５重量％、好ましくは０．５〜３重量％である。
【００１０】経皮吸収促進剤として用いられる本発明の中鎖脂肪酸エステルとしては、中鎖脂肪酸残基の炭素数が６〜１８のものが好適であり、モノカルボン酸エステルの一種であるミリスチン酸イソプロピル、ジカルボン酸エステルの一種であるアジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジエチル等が挙げられ、特に好ましくはミリスチン酸イソプロピルである。また、これらの中鎖脂肪酸エステルは、インドメタシンの配合量や基剤成分の組合せによって異なるが、通常０．１〜５重量％配合すれば十分な促進効果が得られる。
【００１１】本発明の界面活性剤としては、エチレンオキサイド付加モル数が１０以上、好ましくは１０〜２００のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、エチレンオキサイド付加モル数が２〜５０のポリオキシエチレンアルキルエーテル、エチレンオキサイド付加モル数が２〜３０のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルが挙げられ、例えば、ニッコーケミカルズ（株）から入手することができる。
【００１２】具体的には、エチレンオキサイド付加モル数が１０以上のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、ニッコールＣＯ−１０、ＣＯ−２０ＴＸ，ＨＣＯ−４０，ＨＣＯ−６０，ＨＣＯ−１００等が使用することが出来る。
【００１３】エチレンオキサイド付加モル数が２〜５０のポリオキシエチレンアルキルエーテルとしては、アルキル基の炭素数が１０〜２２のものが好適であり、ＢＬ−２，ＢＬ−９ＥＸ、ＢＣ−２０ＴＸ，ＢＳ−４、ＢＯ−１０ＴＸ等が使用することが出来る。
【００１４】エチレンオキサイド付加モル数が２〜３０のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルとしては、アルキル基の炭素数が６〜１２のものが好適であり、ＮＰ−２，ＮＰ−１０，ＮＰ−１８ＴＸ，ＯＰ−３，ＯＰ−１０，ＯＰ−３０等が使用することが出来る。これらから選ばれる１種以上の界面活性剤の配合量としては、０．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜５重量％で十分安定な液剤が得られる。
【００１５】また、基剤として用いられる低級アルコールとしては、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等が挙げられ、これらの配合量は４０〜８０重量％、皮膚刺激の面からは４０〜６０重量％が好ましい。
【００１６】その他、本発明の外用消炎鎮痛液剤には、清涼化剤としてｌ−メントール、ｄｌ−カンフル、ハッカ油、ボルネオール等を、刺激剤としてトウガラシエキス、ノニル酸バニリルアミド、ニコチン酸ベンジル等を配合することができる。
【００１７】また、低級アルコール、水以外の溶媒としてプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ブチレングリコール、グリセリン、ヒマシ油等を、ｐＨ調整剤として水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン等を、粘性付与剤としてカルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸等の高分子を配合することができる。
【００１８】
【発明の効果】本発明に従うと、インドメタシン、ビタミンＥ類、経皮吸収促進剤である中鎖脂肪酸エステルを配合した低級アルコール−水系基剤に、エチレンオキサイド付加モル数が１０以上のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、エチレンオキサイド付加モル数が２〜５０のポリオキシエチレンアルキルエーテル、エチレンオキサイド付加モル数が２〜３０のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルから選ばれる１種以上の界面活性剤を配合することによって、有効性が改善され、しかも安定で相分離を起こさず、低温に放置した場合でも、インドメタシンの結晶が析出せず、長期間保存可能な外用消炎鎮痛液剤が得られる。
【００１９】
【実施例】
実施例１インドメタシン、ビタミンＥ類として酢酸トコフェロール、中鎖脂肪酸エステルとしてミリスチン酸イソプロピルを配合した表１の本発明品１、２、３と、本発明品より界面活性剤を除いた表２の比較品１、界面活性剤およびミリスチン酸イソプロピルを除いた表２の比較品２、および本発明品以外の界面活性剤を配合した表２の比較品３、４、５の各組成について、安定性の評価を行った。
【００２０】
【表１】
配合組成 本発明品 （g/100g） １ ２ ３ インドメタシン 0.75 0.75 0.75 酢酸トコフェロール 1.0 1.0 1.0 ミリスチン酸イソプロピル 3.0 3.0 3.0 ニッコールＨＣＯ-６０ 2.0 − − ニッコールＢＬ-９ＥＸ − 2.0 − ニッコールＮＰ-１０ − − 2.0 ｌ-メントール 3.0 3.0 3.0 水酸化ナトリウム 0.01 0.01 0.01 エタノール 15.0 15.0 15.0 イソプロパノール 45.0 45.0 45.0 精製水 残量 残量 残量
【００２１】
【表２】
配合組成 比較品 （g/100g） １ ２ ３ ４ ５ インドメタシン 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 酢酸トコフェロール 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 ミリスチン酸イソプロピル 3.0 − 3.0 3.0 3.0 ニッコールＴＳ-１０６ *1 − − 2.0 − − ニッコールＭＹＳ-４０ *2 − − − 2.0 − ニッコールＧＯ-４ *3 − − − − 2.0 ｌ-メントール 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 水酸化ナトリウム 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 エタノール 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 イソプロパノール 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0 精製水 残量 残量 残量 残量 残量 *1 エチレンオキサイド付加モル数６のソルビタンモノステアレート*2 エチレンオキサイド付加モル数４０のポリエチレングリコールモノステアレート*3 エチレンオキサイド付加モル数６のソルビットテトラステアレート
【００２２】実験方法は、本発明品および比較品をサンプル瓶に各々移し、室温および低温（−２０℃）で一週間保存し、その様子を目視により評価した。評価基準は、各温度において安定なものを○、インドメタシンの結晶は析出していないが、液が不透明または相分離を起こしているものを△、インドメタシンの結晶が析出しているものを×とした。
【００２３】評価結果を表３に示した。表３から明らかなように、本発明品は、比較品と比較して、室温および低温（−２０℃）ともに安定性が非常に高いことが確認された。
【００２４】
【表３】
本発明品 比較品 保存条件 １ ２ ３ １ ２ ３ ４ ５ 室 温 ○ ○ ○ △ ○ ○ ○ ○ 低 温 ○ ○ ○ × ○ × △ ×
【００２５】実施例２上記実施例１で安定であった本発明品１，２，３および比較品２について抗炎症実験を行い、抗炎症効果を比較した。実験方法は、動物にウィスター系ラット（日本チャールス．リバー、雄、５週齢）を用い、試験薬剤０．２ｍｌを起炎前に３回、起炎後に１回、合計４回右足に投与した。
【００２６】また、１％カラゲニン（ＬＡＭＢＡ ＣＡＲＲＡＧＥＥＮＩＮ，ＭｉｎｓｅｉＲｉｋａｇａｋｕ Ｃｏ．）溶液０．１ｍｌを右足皮下に注射して起炎を行い、起炎後直ちに容積測定装置（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ社）で足の容積を測定した。そして、起炎後１，２，４，６時間後にも測定を行い、下記の式より浮腫率および抑制率を算出した。
【００２７】
浮腫率 Ｅ（％）＝（Ｖｔ−Ｖｎ）／Ｖｎ×１００Ｖｔ：カラゲニン注射ｔ時間後の足の容積Ｖｎ：カラゲニン注射直後の足の容積抑制率 Ｉ（％）＝（Ｅｃ−Ｅｔ）／Ｅｃ×１００Ｅｔ：試験薬剤群ｔ時間後の浮腫率Ｅｃ：対照群ｔ時間後の浮腫率
【００２８】評価結果は、表４および表５に示した。表４および表５から明らかなように、本発明品１，２，３は、比較品２と比較して高い抗炎症効果があることが確認された。
【００２９】
【表４】
浮腫率（％：ｎ＝１０の平均値） 試験薬剤 体重（g） １時間後 ２時間後 ４時間後 ６時間後 本発明品１ 145.2 15.3 32.4 41.3 41.8 ２ 148.3 13.9 30.2 38.5 38.4 ３ 144.6 14.2 31.5 39.7 40.0 比較品 ２ 145.8 16.7 39.5 55.1 54.7 無処置 143.8 18.5 45.2 63.4 63.8
【００３０】
【表５】
抑制率（％：ｎ＝１０の平均値） 試験薬剤 １時間後 ２時間後 ４時間後 ６時間後 本発明品１ 17.3 28.3 34.9 34.5 ２ 24.9 33.2 39.3 39.8 ３ 23.2 30.3 37.4 37.3 比較品 ２ 9.7 12.6 13.1 14.3
【００３１】実施例３上記実施例１で安定であった本発明品１，２，３および比較品２について、経皮吸収実験を行い、インドメタシンの血清中濃度を比較した。実験方法は、ヘアレスラット（埼玉実験動物、雄、７週齢）の背部に試験薬剤０．２ｍｌを投与し、２時間後に全採血し、血清分離後、ＨＰＬＣ法でインドメタシンの血清中濃度を測定した。
【００３２】結果を表６に示した。表６から明らかなように、本発明品１，２，３は、比較品２と比較して、インドメタシンの血清中濃度が高く、インドメタシンの経皮吸収性が高いことが確認された。
【００３３】
【表６】
（ｎ＝５の平均値） 試験薬剤 体重（g） 血清中濃度（ng/ml） 本発明品１ 134.5 224.9 ２ 129.7 314.3 ３ 131.6 272.2 比較品 ２ 134.1 51.8
【００３４】実施例４下記の表７に示す配合組成より、外用消炎鎮痛液剤を調製した。そして、実施例１の評価方法に準じ、安定性に関する評価を行った。
【００３５】
【表７】
配合組成 本発明品 （g/100g） ４ ５ ６ ７ ８ インドメタシン 0.5 1.5 1.0 3.0 2.0 酢酸トコフェロール 2.0 0.5 1.0 1.5 3.0 ミリスチン酸イソプロピル 3.0 − − − 1.0 アジピン酸ジイソプロピル − 3.0 − 5.0 − セバチン酸ジエチル − − 3.0 − − ニッコールＨＣＯ-６０ 4.0 − − 0.5 1.0 ニッコールＢＬ-９ＥＸ − 3.0 − 3.5 − ニッコールＮＰ-１０ − − 3.0 − 1.5 ｌ-メントール 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 ノニル酸バニリルアミド 0.005 − 0.01 − − プロピレングリコール 5.0 − 10.0 − 5.0 水酸化ナトリウム 0.005 0.02 0.01 0.01 0.03 カルボキシビニルポリマー − 0.1 − − 0.1 エタノール 20.0 10.0 − 25.0 30.0 イソプロパノール 35.0 40.0 55.0 25.0 15.0 精製水 残量 残量 残量 残量 残量
【００３６】評価結果を表８に示した。表８から明らかなように、本発明品は、いずれの配合組成においても、室温および低温（−２０℃）において、安定性が高いことが確認された。
【００３７】
【表８】
本発明品 保存条件 ４ ５ ６ ７ ８ 室 温 ○ ○ ○ ○ ○ 低 温 ○ ○ ○ ○ ○
【００３８】実施例５下記の表９及び表１０に示す配合組成より、外用消炎鎮痛液剤を調製した。そして、実施例１の評価方法に準じ、安定性に関する評価を行った。
【００３９】
【表９】
配合組成 本発明品 （g/100g） ９ １０ １１ インドメタシン 0.75 0.75 0.75 酢酸トコフェロール 1.0 1.0 1.0 ミリスチン酸イソプロピル 1.0 1.0 1.0 ニッコールＨＣＯ-６０ 1.0 − − ニッコールＢＬ-９ＥＸ − 1.0 − ニッコールＮＰ-１０ − − 1.0 ｌ-メントール 3.0 3.0 3.0 水酸化ナトリウム 0.01 0.01 0.01 エタノール 15.0 15.0 15.0 イソプロパノール 45.0 45.0 45.0 精製水 残量 残量 残量
【００４０】
【表１０】
配合組成 比較品 （g/100g） ６ ７ ８ インドメタシン 0.75 0.75 0.75 酢酸トコフェロール 1.0 1.0 1.0 ミリスチン酸イソプロピル 1.0 1.0 1.0 ニッコールＴＳ−１０６ 1.0 − − ニッコールＭＹＳ−４０ − 1.0 − ニッコールＧＯ−４ − − 1.0 ｌ-メントール 3.0 3.0 3.0 水酸化ナトリウム 0.01 0.01 0.01 エタノール 15.0 15.0 15.0 イソプロパノール 45.0 45.0 45.0 精製水 残量 残量 残量
【００４１】評価結果を表１１に示した。表１１から明らかなように、本発明品は、いずれの配合組成においても、室温および低温（−２０℃）において、安定性が高いことが確認された。
【００４２】
【表１１】
本発明品 比較品 保存条件 ９ １０ １１ ６ ７ ８ 室 温 ○ ○ ○ ○ ○ ○ 低 温 ○ ○ ○ × △ ×
【００４３】実施例６下記の表１２に示す配合組成より、外用消炎鎮痛液剤を調製した。そして、実施例１の評価方法に準じ、安定性に関する評価を行った。
【００４４】
【表１２】
配合組成 本発明品 （g/100g） １２ １３ １４ １５ １６ インドメタシン 0.75 1.0 0.5 1.0 0.75 酢酸トコフェロール 1.0 0.5 2.0 0.5 1.0 ミリスチン酸イソプロピル 1.0 − − 1.0 − アジピン酸ジイソプロピル − 4.5 4.0 − − セバチン酸ジエチル − − − − 2.5 ニッコールＨＣＯ-６０ − − 2.0 0.5 − ニッコールＢＬ-９ＥＸ − 1.5 − − − ニッコールＮＰ-１０ − − − 0.3 − ニツコールＨＣＯ−１００ 1.5 − − − − ニツコールＯＰ−１０ − − − − 1.5 ニツコールＮＰ−１８ＴＸ − − − − − ｌ-メントール 3.0 2.0 3.0 3.0 3.0 ｄｌ−カンフル 2.0 1.0 − − − ノニル酸バニリルアミド − 0.01 − − − プロピレングリコール − 5.0 − − − 水酸化ナトリウム 0.03 0.01 0.008 0.01 0.02 カルボキシビニルポリマー 0.2 − − − − エタノール 15.0 20.0 35.0 30.0 15.0 イソプロパノール 48.0 45.0 20.0 25.0 45.0 精製水 残量 残量 残量 残量 残量 注）ニツコールＨＣＯ−１００：ＰＯＥ（１００）硬化ヒマシ油ニツコールＯＰ−１０ ：ＰＯＥ（１０）オクチルフェニルエーテルニツコールＮＰ−１８ＴＸ：ＰＯＥ（１８）ノニルフェニルエーテル
【００４５】評価結果を表１３に示した。表１３から明らかなように、本発明品は、いずれの配合組成においても、室温および低温（−２０℃）において、安定性が高いことが確認された。
【００４６】
【表１３】
本発明品 保存条件 １２ １３ １４ １５ １６ 室 温 ○ ○ ○ ○ ○ 低 温 ○ ○ ○ ○ ○
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、外用消炎鎮痛液剤に関し、詳しくは、有効性が改善され、かつ安定性に優れた、インドメタシンおよびビタミンＥ類を含有する外用消炎鎮痛液剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】インドメタシンは、整形外科領域で、変形性関節症、肩関節周囲炎、筋肉痛等の治療に内服で広く使用され、優れた効果が認められている。一方、胃腸障害、食欲不振等の副作用があるため、近年ではこれらの副作用を防ぐために液剤、軟膏剤、貼付剤等が開発されている（特開昭５３−８１６１６号公報、特開昭５６−１３５４１３号公報、特開昭５７−３５５０９号公報、特開昭５５−６２０１３号公報、特開昭５５−６２０１４号公報、特開昭５７−１４０７１１号公報、特開昭６３−８８１２５号公報）。しかし、インドメタシンは皮膚からの吸収が悪く、外用投与では内服以上の治療効果が得られていない。
【０００３】そこで最近では、経皮吸収促進剤の研究が盛んに行われており（特開昭６０−１４６８２３号公報、特開昭６１−１７２８３３号公報、特開昭６２−６１９１８号公報）、その中でも効果の高い促進剤に中鎖脂肪酸エステル、特にミリスチン酸イソプロピルがある。
【０００４】また、サリチル酸グリコール、サリチル酸メチル、酢酸トコフェロール等の薬物は、外用消炎鎮痛剤の有効成分として一般的によく知られており、特に、酢酸トコフェロールに代表されるビタミンＥ類は血流促進の目的で配合されている。
【０００５】しかし、有効成分としてインドメタシン、ビタミンＥ類を配合し、さらに、インドメタシンの経皮吸収促進剤として中鎖脂肪酸エステルを低級アルコール−水系基剤に配合した液剤の場合、有効性は高いものの、非常に不安定であり、特に低温に放置した場合、相分離を起こしてしまったり、インドメタシンの結晶が析出してしまうという問題点がある。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、インドメタシン、ビタミンＥ類、中鎖脂肪酸エステルを配合した低級アルコール水溶液の外用消炎鎮痛剤において、有効性が改善され、しかも安定で相分離を起こさず、更に低温に放置された場合でもインドメタシンの結晶が析出せず、長期間保存可能な外用消炎鎮痛液剤を提供するものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、インドメタシン、ビタミンＥ類、中鎖脂肪酸エステルを配合した有効性の高い外用消炎鎮痛液剤の安定性を向上させるべく鋭意探究した結果、低級アルコール−水系基剤にエチレンオキサイド付加モル数が１０以上のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、エチレンオキサイド付加モル数が２〜５０のポリオキシエチレンアルキルエーテル、エチレンオキサイド付加モル数が２〜３０のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルから選ばれる１種以上の界面活性剤を配合することにより、上記目的が達成し得ることを見いだした。
【０００８】
【発明の実施態様】本発明において用いられる消炎鎮痛薬のインドメタシンは、外用投与により効果を発揮するため、炎症部位そしてその症状により配合量は異なるが、液剤中に０．１〜５重量％の範囲で配合することが好ましく、より好ましくは０．５〜３重量％である。
【０００９】また、血流促進剤として用いられる本発明のビタミンＥ類としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールが挙げられ、特に好ましくは酢酸トコフェロールである。ビタミンＥ類の配合量としては、０．１〜５重量％、好ましくは０．５〜３重量％である。
【００１０】経皮吸収促進剤として用いられる本発明の中鎖脂肪酸エステルとしては、中鎖脂肪酸残基の炭素数が６〜１８のものが好適であり、モノカルボン酸エステルの一種であるミリスチン酸イソプロピル、ジカルボン酸エステルの一種であるアジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジエチル等が挙げられ、特に好ましくはミリスチン酸イソプロピルである。また、これらの中鎖脂肪酸エステルは、インドメタシンの配合量や基剤成分の組合せによって異なるが、通常０．１〜５重量％配合すれば十分な促進効果が得られる。
【００１１】本発明の界面活性剤としては、エチレンオキサイド付加モル数が１０以上、好ましくは１０〜２００のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、エチレンオキサイド付加モル数が２〜５０のポリオキシエチレンアルキルエーテル、エチレンオキサイド付加モル数が２〜３０のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルが挙げられ、例えば、ニッコーケミカルズ（株）から入手することができる。
【００１２】具体的には、エチレンオキサイド付加モル数が１０以上のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、ニッコールＣＯ−１０、ＣＯ−２０ＴＸ，ＨＣＯ−４０，ＨＣＯ−６０，ＨＣＯ−１００等が使用することが出来る。
【００１３】エチレンオキサイド付加モル数が２〜５０のポリオキシエチレンアルキルエーテルとしては、アルキル基の炭素数が１０〜２２のものが好適であり、ＢＬ−２，ＢＬ−９ＥＸ、ＢＣ−２０ＴＸ，ＢＳ−４、ＢＯ−１０ＴＸ等が使用することが出来る。
【００１４】エチレンオキサイド付加モル数が２〜３０のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルとしては、アルキル基の炭素数が６〜１２のものが好適であり、ＮＰ−２，ＮＰ−１０，ＮＰ−１８ＴＸ，ＯＰ−３，ＯＰ−１０，ＯＰ−３０等が使用することが出来る。これらから選ばれる１種以上の界面活性剤の配合量としては、０．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜５重量％で十分安定な液剤が得られる。
【００１５】また、基剤として用いられる低級アルコールとしては、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等が挙げられ、これらの配合量は４０〜８０重量％、皮膚刺激の面からは４０〜６０重量％が好ましい。
【００１６】その他、本発明の外用消炎鎮痛液剤には、清涼化剤としてｌ−メントール、ｄｌ−カンフル、ハッカ油、ボルネオール等を、刺激剤としてトウガラシエキス、ノニル酸バニリルアミド、ニコチン酸ベンジル等を配合することができる。
【００１７】また、低級アルコール、水以外の溶媒としてプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ブチレングリコール、グリセリン、ヒマシ油等を、ｐＨ調整剤として水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン等を、粘性付与剤としてカルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸等の高分子を配合することができる。
【００１８】
【発明の効果】本発明に従うと、インドメタシン、ビタミンＥ類、経皮吸収促進剤である中鎖脂肪酸エステルを配合した低級アルコール−水系基剤に、エチレンオキサイド付加モル数が１０以上のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、エチレンオキサイド付加モル数が２〜５０のポリオキシエチレンアルキルエーテル、エチレンオキサイド付加モル数が２〜３０のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルから選ばれる１種以上の界面活性剤を配合することによって、有効性が改善され、しかも安定で相分離を起こさず、低温に放置した場合でも、インドメタシンの結晶が析出せず、長期間保存可能な外用消炎鎮痛液剤が得られる。
【００１９】
【実施例】
実施例１インドメタシン、ビタミンＥ類として酢酸トコフェロール、中鎖脂肪酸エステルとしてミリスチン酸イソプロピルを配合した表１の本発明品１、２、３と、本発明品より界面活性剤を除いた表２の比較品１、界面活性剤およびミリスチン酸イソプロピルを除いた表２の比較品２、および本発明品以外の界面活性剤を配合した表２の比較品３、４、５の各組成について、安定性の評価を行った。
【００２０】
【表１】
配合組成 本発明品 （g/100g） １ ２ ３ インドメタシン 0.75 0.75 0.75 酢酸トコフェロール 1.0 1.0 1.0 ミリスチン酸イソプロピル 3.0 3.0 3.0 ニッコールＨＣＯ-６０ 2.0 − − ニッコールＢＬ-９ＥＸ − 2.0 − ニッコールＮＰ-１０ − − 2.0 ｌ-メントール 3.0 3.0 3.0 水酸化ナトリウム 0.01 0.01 0.01 エタノール 15.0 15.0 15.0 イソプロパノール 45.0 45.0 45.0 精製水 残量 残量 残量
【００２１】
【表２】
配合組成 比較品 （g/100g） １ ２ ３ ４ ５ インドメタシン 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 酢酸トコフェロール 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 ミリスチン酸イソプロピル 3.0 − 3.0 3.0 3.0 ニッコールＴＳ-１０６ *1 − − 2.0 − − ニッコールＭＹＳ-４０ *2 − − − 2.0 − ニッコールＧＯ-４ *3 − − − − 2.0 ｌ-メントール 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 水酸化ナトリウム 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 エタノール 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 イソプロパノール 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0 精製水 残量 残量 残量 残量 残量 *1 エチレンオキサイド付加モル数６のソルビタンモノステアレート*2 エチレンオキサイド付加モル数４０のポリエチレングリコールモノステアレート*3 エチレンオキサイド付加モル数６のソルビットテトラステアレート
【００２２】実験方法は、本発明品および比較品をサンプル瓶に各々移し、室温および低温（−２０℃）で一週間保存し、その様子を目視により評価した。評価基準は、各温度において安定なものを○、インドメタシンの結晶は析出していないが、液が不透明または相分離を起こしているものを△、インドメタシンの結晶が析出しているものを×とした。
【００２３】評価結果を表３に示した。表３から明らかなように、本発明品は、比較品と比較して、室温および低温（−２０℃）ともに安定性が非常に高いことが確認された。
【００２４】
【表３】
本発明品 比較品 保存条件 １ ２ ３ １ ２ ３ ４ ５ 室 温 ○ ○ ○ △ ○ ○ ○ ○ 低 温 ○ ○ ○ × ○ × △ ×
【００２５】実施例２上記実施例１で安定であった本発明品１，２，３および比較品２について抗炎症実験を行い、抗炎症効果を比較した。実験方法は、動物にウィスター系ラット（日本チャールス．リバー、雄、５週齢）を用い、試験薬剤０．２ｍｌを起炎前に３回、起炎後に１回、合計４回右足に投与した。
【００２６】また、１％カラゲニン（ＬＡＭＢＡ ＣＡＲＲＡＧＥＥＮＩＮ，ＭｉｎｓｅｉＲｉｋａｇａｋｕ Ｃｏ．）溶液０．１ｍｌを右足皮下に注射して起炎を行い、起炎後直ちに容積測定装置（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ社）で足の容積を測定した。そして、起炎後１，２，４，６時間後にも測定を行い、下記の式より浮腫率および抑制率を算出した。
【００２７】
浮腫率 Ｅ（％）＝（Ｖｔ−Ｖｎ）／Ｖｎ×１００Ｖｔ：カラゲニン注射ｔ時間後の足の容積Ｖｎ：カラゲニン注射直後の足の容積抑制率 Ｉ（％）＝（Ｅｃ−Ｅｔ）／Ｅｃ×１００Ｅｔ：試験薬剤群ｔ時間後の浮腫率Ｅｃ：対照群ｔ時間後の浮腫率
【００２８】評価結果は、表４および表５に示した。表４および表５から明らかなように、本発明品１，２，３は、比較品２と比較して高い抗炎症効果があることが確認された。
【００２９】
【表４】
浮腫率（％：ｎ＝１０の平均値） 試験薬剤 体重（g） １時間後 ２時間後 ４時間後 ６時間後 本発明品１ 145.2 15.3 32.4 41.3 41.8 ２ 148.3 13.9 30.2 38.5 38.4 ３ 144.6 14.2 31.5 39.7 40.0 比較品 ２ 145.8 16.7 39.5 55.1 54.7 無処置 143.8 18.5 45.2 63.4 63.8
【００３０】
【表５】
抑制率（％：ｎ＝１０の平均値） 試験薬剤 １時間後 ２時間後 ４時間後 ６時間後 本発明品１ 17.3 28.3 34.9 34.5 ２ 24.9 33.2 39.3 39.8 ３ 23.2 30.3 37.4 37.3 比較品 ２ 9.7 12.6 13.1 14.3
【００３１】実施例３上記実施例１で安定であった本発明品１，２，３および比較品２について、経皮吸収実験を行い、インドメタシンの血清中濃度を比較した。実験方法は、ヘアレスラット（埼玉実験動物、雄、７週齢）の背部に試験薬剤０．２ｍｌを投与し、２時間後に全採血し、血清分離後、ＨＰＬＣ法でインドメタシンの血清中濃度を測定した。
【００３２】結果を表６に示した。表６から明らかなように、本発明品１，２，３は、比較品２と比較して、インドメタシンの血清中濃度が高く、インドメタシンの経皮吸収性が高いことが確認された。
【００３３】
【表６】
（ｎ＝５の平均値） 試験薬剤 体重（g） 血清中濃度（ng/ml） 本発明品１ 134.5 224.9 ２ 129.7 314.3 ３ 131.6 272.2 比較品 ２ 134.1 51.8
【００３４】実施例４下記の表７に示す配合組成より、外用消炎鎮痛液剤を調製した。そして、実施例１の評価方法に準じ、安定性に関する評価を行った。
【００３５】
【表７】
配合組成 本発明品 （g/100g） ４ ５ ６ ７ ８ インドメタシン 0.5 1.5 1.0 3.0 2.0 酢酸トコフェロール 2.0 0.5 1.0 1.5 3.0 ミリスチン酸イソプロピル 3.0 − − − 1.0 アジピン酸ジイソプロピル − 3.0 − 5.0 − セバチン酸ジエチル − − 3.0 − − ニッコールＨＣＯ-６０ 4.0 − − 0.5 1.0 ニッコールＢＬ-９ＥＸ − 3.0 − 3.5 − ニッコールＮＰ-１０ − − 3.0 − 1.5 ｌ-メントール 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 ノニル酸バニリルアミド 0.005 − 0.01 − − プロピレングリコール 5.0 − 10.0 − 5.0 水酸化ナトリウム 0.005 0.02 0.01 0.01 0.03 カルボキシビニルポリマー − 0.1 − − 0.1 エタノール 20.0 10.0 − 25.0 30.0 イソプロパノール 35.0 40.0 55.0 25.0 15.0 精製水 残量 残量 残量 残量 残量
【００３６】評価結果を表８に示した。表８から明らかなように、本発明品は、いずれの配合組成においても、室温および低温（−２０℃）において、安定性が高いことが確認された。
【００３７】
【表８】
本発明品 保存条件 ４ ５ ６ ７ ８ 室 温 ○ ○ ○ ○ ○ 低 温 ○ ○ ○ ○ ○
【００３８】実施例５下記の表９及び表１０に示す配合組成より、外用消炎鎮痛液剤を調製した。そして、実施例１の評価方法に準じ、安定性に関する評価を行った。
【００３９】
【表９】
配合組成 本発明品 （g/100g） ９ １０ １１ インドメタシン 0.75 0.75 0.75 酢酸トコフェロール 1.0 1.0 1.0 ミリスチン酸イソプロピル 1.0 1.0 1.0 ニッコールＨＣＯ-６０ 1.0 − − ニッコールＢＬ-９ＥＸ − 1.0 − ニッコールＮＰ-１０ − − 1.0 ｌ-メントール 3.0 3.0 3.0 水酸化ナトリウム 0.01 0.01 0.01 エタノール 15.0 15.0 15.0 イソプロパノール 45.0 45.0 45.0 精製水 残量 残量 残量
【００４０】
【表１０】
配合組成 比較品 （g/100g） ６ ７ ８ インドメタシン 0.75 0.75 0.75 酢酸トコフェロール 1.0 1.0 1.0 ミリスチン酸イソプロピル 1.0 1.0 1.0 ニッコールＴＳ−１０６ 1.0 − − ニッコールＭＹＳ−４０ − 1.0 − ニッコールＧＯ−４ − − 1.0 ｌ-メントール 3.0 3.0 3.0 水酸化ナトリウム 0.01 0.01 0.01 エタノール 15.0 15.0 15.0 イソプロパノール 45.0 45.0 45.0 精製水 残量 残量 残量
【００４１】評価結果を表１１に示した。表１１から明らかなように、本発明品は、いずれの配合組成においても、室温および低温（−２０℃）において、安定性が高いことが確認された。
【００４２】
【表１１】
本発明品 比較品 保存条件 ９ １０ １１ ６ ７ ８ 室 温 ○ ○ ○ ○ ○ ○ 低 温 ○ ○ ○ × △ ×
【００４３】実施例６下記の表１２に示す配合組成より、外用消炎鎮痛液剤を調製した。そして、実施例１の評価方法に準じ、安定性に関する評価を行った。
【００４４】
【表１２】
配合組成 本発明品 （g/100g） １２ １３ １４ １５ １６ インドメタシン 0.75 1.0 0.5 1.0 0.75 酢酸トコフェロール 1.0 0.5 2.0 0.5 1.0 ミリスチン酸イソプロピル 1.0 − − 1.0 − アジピン酸ジイソプロピル − 4.5 4.0 − − セバチン酸ジエチル − − − − 2.5 ニッコールＨＣＯ-６０ − − 2.0 0.5 − ニッコールＢＬ-９ＥＸ − 1.5 − − − ニッコールＮＰ-１０ − − − 0.3 − ニツコールＨＣＯ−１００ 1.5 − − − − ニツコールＯＰ−１０ − − − − 1.5 ニツコールＮＰ−１８ＴＸ − − − − − ｌ-メントール 3.0 2.0 3.0 3.0 3.0 ｄｌ−カンフル 2.0 1.0 − − − ノニル酸バニリルアミド − 0.01 − − − プロピレングリコール − 5.0 − − − 水酸化ナトリウム 0.03 0.01 0.008 0.01 0.02 カルボキシビニルポリマー 0.2 − − − − エタノール 15.0 20.0 35.0 30.0 15.0 イソプロパノール 48.0 45.0 20.0 25.0 45.0 精製水 残量 残量 残量 残量 残量 注）ニツコールＨＣＯ−１００：ＰＯＥ（１００）硬化ヒマシ油ニツコールＯＰ−１０ ：ＰＯＥ（１０）オクチルフェニルエーテルニツコールＮＰ−１８ＴＸ：ＰＯＥ（１８）ノニルフェニルエーテル
【００４５】評価結果を表１３に示した。表１３から明らかなように、本発明品は、いずれの配合組成においても、室温および低温（−２０℃）において、安定性が高いことが確認された。
【００４６】
【表１３】
本発明品 保存条件 １２ １３ １４ １５ １６ 室 温 ○ ○ ○ ○ ○ 低 温 ○ ○ ○ ○ ○
【特許請求の範囲】
【請求項１】(a) インドメタシン、(b) ビタミンＥ類、(c) 中鎖脂肪酸エステルを含有する低級アルコール水溶液の外用消炎鎮痛剤において、さらに、(d) エチレンオキサイド付加モル数が１０以上のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、エチレンオキサイド付加モル数が２〜５０のポリオキシエチレンアルキルエーテル、エチレンオキサイド付加モル数が２〜３０のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルから選ばれる１種以上の界面活性剤を配合することを特徴とする外用消炎鎮痛液剤。
【請求項１】(a) インドメタシン、(b) ビタミンＥ類、(c) 中鎖脂肪酸エステルを含有する低級アルコール水溶液の外用消炎鎮痛剤において、さらに、(d) エチレンオキサイド付加モル数が１０以上のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、エチレンオキサイド付加モル数が２〜５０のポリオキシエチレンアルキルエーテル、エチレンオキサイド付加モル数が２〜３０のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルから選ばれる１種以上の界面活性剤を配合することを特徴とする外用消炎鎮痛液剤。
【公開番号】特開平６−９３９４
【公開日】平成６年（１９９４）１月１８日
【国際特許分類】
【出願番号】特願平４−１９３０５７
【出願日】平成４年（１９９２）６月２５日
【出願人】（０００００６７６９）ライオン株式会社 (1,816)
【公開日】平成６年（１９９４）１月１８日
【国際特許分類】
【出願日】平成４年（１９９２）６月２５日
【出願人】（０００００６７６９）ライオン株式会社 (1,816)
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