外用貼付剤
【課題】ロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩を含有する外用貼付剤において、薬物の経皮吸収性に優れ、皮膚に対する安全性が高く、且つ粘着基剤中での薬物の安定性に優れ薬効発現性の良好な外用貼付剤を提供すること。
【解決手段】粘着基剤中にロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩を含有する外用貼付剤において、前記粘着基剤の基剤成分として熱可塑性弾性体、粘着付与剤、脂肪族ヒドロキシ酸及び高級脂肪酸を含有することを特徴とする外用貼付剤。
【解決手段】粘着基剤中にロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩を含有する外用貼付剤において、前記粘着基剤の基剤成分として熱可塑性弾性体、粘着付与剤、脂肪族ヒドロキシ酸及び高級脂肪酸を含有することを特徴とする外用貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬効成分として非ステロイド性抗炎症剤として公知であるロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩を含有する外用貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明において使用する薬効成分であるロキソプロフェンナトリウム水和物（商品名：ロキソニン）は優れた抗炎症作用及び鎮痛作用を有する非ステロイド性消炎鎮痛剤であり、錠剤、細粒剤、シップ剤及びテープ剤等の製剤形態において、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、筋肉痛、肩関節周囲炎、歯痛、手術後・外傷後の腫脹・疼痛及びその他の各外科・内科領域の炎症性疾患等の治療に汎用されている薬物である。
これまで、経口剤では服用後における胃腸、腎障害等の副作用の発現が報告されており、患者が服用する際には慎重を期す必要があった。そこで、副作用軽減の目的でロキソプロフェンに対する外用製剤の研究開発が積極的に進められ、数多くのシップ剤やテープ剤の製品開発がなされている。
先行技術としては、例えばスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、クロタミトン及びロキソプロフェンナトリウムを含有する消炎鎮痛貼付剤（特許文献１参照）やロキソプロフェン又はその医学的に許容できる塩を有効成分とする消炎鎮痛外用製剤として貼付剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤又はエアゾール剤が開示（特許文献２参照）されている。
特許文献２ではｐＨ調節剤として脂肪族ヒドロキシ酸である酒石酸やクエン酸が使用できる旨の記載があるが、脂肪族ヒドロキシ酸と高級脂肪酸を併用して用いる具体的な記載はない。また、ロキソプロフェン又はその薬理学的に許容できる塩と分子内に水酸基を有する補助成分である乳酸、酒石酸及びクエン酸から選ばれるオキシ酸（ヒドロキシ酸）とピロリドン化合物を含有する外用医薬組成物（特許文献３参照）が知られているが、オキシ酸（ヒドロキシ酸）と高級脂肪酸を併用した記載はない。また、ロキソプロフェンナトリウム、ゴム系エラストマー、テルペン系樹脂及び／又は水添ロジンエステルを含有し、更に、酢酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、イソステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸、安息香酸及びサリチル酸から選ばれた有機酸を含んでなる外用貼付剤（特許文献４参照）が知られている。しかし、特許文献４では脂肪族ヒドロキシ酸である乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸と高級であるイソステアリン酸、オレイン酸との併用については何ら具体的な記載はなく、脂環族飽和炭化水素樹脂を使用すると酸性薬物又はアルカリ付加塩の経時的な含量低下を発生するため好ましくない旨記載されている。更にロキソプロフェンのアルカリ金属塩をそれ自身より強酸性の無機酸であるリン酸と併用してなる非水系経皮吸収製剤（特許文献５参照）が知られている。なお、ロキソプロフェンナトリウムを含有する外用貼付剤は保存中に数種類の分解物を生じることが報告されている（非特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特許第４１５７０１８号公報
【特許文献２】特開２００７−２９１１１８号公報
【特許文献３】特開２００８−１６３０１７号公報
【特許文献４】特開２００８−２１４３３７号公報
【特許文献５】ＷＯ２００６／０４８９３９号公報
【非特許文献１】Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ａ １２０８（２００８） １６４−１７４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
熱可塑性弾性体であるゴム系エラストマー等を使用した場合、ロキソプロフェン又はその付加塩の経皮吸収性が良好で、十分な利用率を有する消炎鎮痛貼付剤を得ることは可能である。しかしながら、ロキソプロフェン又はその付加塩の粘着基剤に対する溶解性は非常に悪く、更に、ロキソプロフェンナトリウム等の塩形態である薬剤を皮膚から経皮吸収させることは非常に困難であった。この課題を解決するため、塩形態である非ステロイド系消炎鎮痛剤にｐＨ調節剤としてクエン酸、酒石酸、サリチル酸等のオキシ酸、コハク酸や酢酸と、マレイン酸、フマル酸等の二塩基酸（特許文献２〜４参照）、あるいはリン酸等の無機酸（特許文献５参照）を添加することにより、粘着基剤中への非ステロイド系消炎鎮痛剤の溶解性を向上させ、かつ経皮吸収性も向上させる方法が提案されている。
上述したｐＨ調節剤（特許文献２〜４参照）等を含有させ、粘着基剤中のｐＨをロキソプロフェンのカルボン酸基の酸解離定数ｐＫａを約４．２以下にすることで、ロキソプロフェンのアルカリ付加塩は粘着基剤中で非解離型のロキソプロフェンとなり、経皮吸収性が改善されることが知られている。
しかしながら、使用するｐＨ調節剤の種類や配合量によっては、ロキソプロフェン又はその付加塩の経皮吸収性が不十分で、満足できる消炎鎮痛作用が得られなかったり、粘着基剤中におけるロキソプロフェン又はその付加塩の安定性が損なわれるという課題があった。先行技術（特許文献４参照）においては、粘着付与剤に脂環族飽和炭化水素樹脂を使用すると酸性薬物又はアルカリ付加塩の経時的な含量低下を発生するため好ましくないとして否定的な見解が示されている。
また、ロキソプロフェンナトリウムを含有する外用貼付剤は苛酷条件（８０℃３週保存）において、数種類の分解物を生じることが報告されている（非特許文献１参照）。
【０００５】
本発明は上記従来の課題を解決するもので、ロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩、熱可塑性弾性体、粘着付与剤、及び可塑剤を含有してなる粘着基剤中に脂肪族ヒドロキシ酸０．１〜３質量％及び高級脂肪酸０．１〜５質量％を必須成分として併用含有させることで、経皮吸収性が良好で、皮膚に対する安全性が高く、更に、粘着基剤中におけるロキソプロフェン又はアルカリ付加塩の安定性及びロキソプロフェンの分解の抑制に優れ、粘着付与剤に脂環族飽和炭化水素樹脂を用いた場合においてもロキソプロフェン又はアルカリ付加塩の経時的な含量低下を生じない消炎鎮痛作用を有する外用貼付剤の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は上記目的を達成するために、以下の構成を有している。
本発明の請求項１に記載の外用貼付剤は、ロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩、熱可塑性弾性体、粘着付与剤、及び可塑剤を含有してなる粘着基剤中に脂肪族ヒドロキシ酸０．１〜３質量％及び高級脂肪酸０．１〜５質量％を含有する構成を有している。
この構成により、以下の効果が得られる。
（１）脂肪族ヒドロキシ酸及び高級脂肪酸を併用して用いることにより、ロキソプロフェン又はアルカリ付加塩を粘着基剤に均一に溶解分散することができる。
（２）脂肪族ヒドロキシ酸及び高級脂肪酸を併用して用いることにより、ロキソプロフェンの良好な経皮吸収性を有する。
【０００７】
本発明の請求項２に記載の外用貼付剤は、請求項１において、粘着基剤が、（ａ）前記ロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩を０．３〜８質量％、（ｂ）前記脂肪族ヒドロキシ酸が、リンゴ酸又はクエン酸の１種以上である脂肪族ヒドロキシ酸を０．１〜３質量％、（ｃ）前記高級脂肪酸がミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸から選ばれる少なくとも１種又は２種である高級脂肪酸を０．１〜５質量％、（ｄ）熱可塑性弾性体がスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエンスチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエンゴム、ポリイソブチレン、イソプレン及びシリコンゴムから選ばれる少なくとも１種である熱可塑性弾性体を１３〜５０質量％、（ｅ）粘着付与剤を１５〜３８質量％、（ｆ）流動パラフィンからなる可塑剤を２３〜５０質量％、を含有する構成を有している。
【０００８】
この構成により、請求項１で得られる効果に加え、以下の効果が得られる。
（１）ロキソプロフェン又はアルカリ付加塩の良好な経時的安定性を有する。
（２）ロキソプロフェンの良好な経皮吸収性を有する。
【０００９】
本発明の請求項３に記載の外用貼付剤は、請求項１又は２において、粘着基剤が、（ａ）前記ロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩を０．３〜８質量％、（ｂ）前記脂肪族ヒドロキシ酸がリンゴ酸又はクエン酸の１種又は２種である脂肪族ヒドロキシ酸を０．５〜２質量％、（ｃ）前記高級脂肪酸がミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸の１種又は２種を０．５〜３質量％、（ｄ）前記熱可塑性弾性体としてスチレン−イソプレンスチレンブロック共重合体を１０〜３５質量％、（ｅ）脂環族飽和炭化水素樹脂を１０〜３８質量％、（ｆ）流動パラフィンを２３〜５０質量％を有している構成を有している。
【００１０】
この構成により、請求項１又は２で得られる効果に加え、以下の効果が得られる。
（１）皮膚刺激性が見られず、高い皮膚安全性を有する。
【００１１】
本発明の請求項４に記載の外用貼付剤は、請求項１乃至３のうちいずれか一項において、ロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩、ｐＨ調節剤及び／又は皮膚透過促進剤としてリンゴ酸又はクエン酸の１種以上の脂肪族ヒドロキシ酸（α）とミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸の１種以上の高級脂肪酸（β）の配合比（質量比）（α：β）が１：４乃至２：１である構成を有している。
【００１２】
この構成により、請求項１乃至３のうちいずれか一項で得られる効果に加えて、以下の効果が得られる。
（１）脂肪族ヒドロキシ酸及び高級脂肪酸を特定の割合にて併用することにより、ロキソプロフェン又はアルカリ付加塩の優れた経時的安定性を有する。
（２）脂肪族ヒドロキシ酸及び高級脂肪酸を特定の割合にて併用することにより、ロキソプロフェンの優れた経皮吸収性を有する。
【００１３】
本発明の請求項５に記載の外用貼付剤は、請求項１乃至４のうちいずれか一項において、（ａ）前記ロキソプロフェンのアルカリ付加塩がロキソプロフェンナトリウムであり、その含量が０．５〜６質量％、（ｂ）前記脂肪族ヒドロキシ酸としてリンゴ酸を０．５〜２質量％、（ｃ）前記高級脂肪酸としてイソステアリン酸を０．５〜３質量％、（ｄ）前記熱可塑性弾性体としてスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を１０〜３０質量％、（ｅ）前記脂環族飽和炭化水素樹脂を１０〜３０質量％、（ｆ）前記流動パラフィンを２５〜４５質量％を含有する構成を有している。
【００１４】
この構成により、請求項１乃至４のうちいずれか一項で得られる効果に加え、以下の効果が得られる。
（１）ロキソプロフェン又はアルカリ付加塩の粘着基剤への優れた溶解性を有する。
（２）累積で貼付した際でも皮膚刺激性が見られず、極めて高い皮膚安全性を有する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の外用貼付剤は、薬効成分であるロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩の粘着基剤中での溶解性、分散性、安定性及び分解物生成の抑制効果、粘着基剤からの経皮吸収性に優れ、消炎鎮痛作用を目的とした疾患に対して大変有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】経過時間と薬物の累積皮膚透過量の関係図
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明における薬効成分ならびに各基剤成分について具体的に説明する。
薬効成分は非ステロイド性抗炎症剤として公知である消炎鎮痛作用を有するロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩である。アルカリ付加塩としては医学的に許容されるナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩を意味する。薬効成分として使用する場合は実質的にロキソプロフェンのアルカリ付加塩であり、より具体的にはロキソプロフェンナトリウム水和物(以下、ロキソプロフェンナトリウムと略記する)が好適である。ロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩の含有量は０．３〜８質量％、好ましくは０．５〜６質量％の範囲において配合処方される。ロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩の含量が０．５質量％未満では、薬効成分の経皮吸収性が少なく十分な消炎鎮痛作用が得られ難くなる傾向があり、０．３質量％未満ではほとんど期待できない。また、６質量％を超えるにつれ、薬効成分の粘着基剤中における溶解が困難となる傾向があり、８質量％を越えるとそれらが著しいので好ましくない。
【００１８】
次に脂肪族ヒドロキシ酸及び高級脂肪酸の各基剤成分について説明する。
脂肪族ヒドロキシ酸及び高級脂肪酸はそれぞれ単独ではなく併用して用いることにより本発明の効果を発現できる。脂肪族ヒドロキシ酸としてはグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、酒石酸、ロイシン酸等が挙げられる。その中でも炭素数３〜６からなる乳酸、リンゴ酸、クエン酸が特に好ましい。更により好ましいのはクエン酸又はリンゴ酸の配合である。また、これらの脂肪族ヒドロキシ酸はＤ体、Ｌ体、ＤＬ体の光学異性体を含むものである。これらの脂肪族ヒドロキシ酸の配合量としては０．１〜３質量％、好ましくは０．２〜３質量％、より好ましくは０．５〜２質量％の範囲において配合処方される。脂肪族ヒドロキシ酸が０．５質量％より少なくなるにつれ、薬効成分の粘着基剤中での溶解性及び粘着基剤からの経皮吸収性が十分でなくなる傾向にあり、０．１質量％未満の場合はその傾向が著しいので好ましくない。また、２質量％を超えるにつれ、薬効成分の安定性が低下し易くなる傾向にあり、３質量％を越えるとそれが著しいので好ましくない。
【００１９】
高級脂肪酸としてはカプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等が挙げられる。その中でも炭素数１４〜１８であるミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸の飽和脂肪酸が好ましい。その中でも更により好ましいのはイソステアリン酸の配合である。
これらの高級脂肪酸の配合量としては０．１〜５質量％、好ましくは０．２〜４質量％、より好ましくは０．５〜３質量％の範囲において配合処方される。高級脂肪酸の配合量が０．５質量％より少なくなるにつれ、薬効成分の粘着基剤中での溶解性及び粘着基剤からの経皮吸収性が十分でなくなる傾向にあり、０．２質量％より少なくなると、薬物の経皮吸収性の点で十分満足できない。０．１質量％未満ではその傾向が著しいので好ましくない。また、他方、３質量％を越えるにつれ、薬効成分の安定性が低下し易くなる傾向にあり、５質量％を超えるとそれが著しいので好ましくない。
【００２０】
ロキソプロフェンのアルカリ付加塩を含有する粘着基剤に対するｐＨ調節剤及び／又は皮膚透過促進剤としては、上述した脂肪族ヒドロキシ酸及び高級脂肪酸を併用することが必須である。また、ロキソプロフェンのアルカリ付加塩を含有する粘着基剤中におけるｐＨをバランス良く調節するためにも脂肪族ヒドロキシ酸及び高級脂肪酸を併用して使用することが好ましい。
脂肪族オキシ酸（α）及び高級脂肪酸（β）である両者の配合比（質量比）（α:β）は、薬物の経皮吸収性を制御するため、１：４乃至２：１の配合比率に特定することが望ましい。
なお、脂肪族ヒドロキシ酸及び高級脂肪酸をある特定割合にて併用することにより貼付基剤の安定性は勿論、粘着基剤中における薬効成分の安定化及び薬効成分の分解の抑制効果を有する。しかも薬効成分の経皮吸収性に優れ、かつ皮膚刺激性の緩和が図られるものである。上述した配合割合に関する処方については先行技術の存在は勿論、研究報告された事実もなく、また、薬効成分の分解物生成の抑制効果について報告された例はなく、薬効成分の安定化剤としても有用である。特に、リンゴ酸とイソステアリン酸の組み合わせについては本発明者らの鋭意なる研究を積み重ねた結果、初めて見出された知見である。
【００２１】
次に、粘着基剤について説明する。
粘着基剤は、主に熱可塑性弾性体、粘着付与剤、可塑剤を含有し、必要に応じて薬物を含有するものである。粘着基剤中における熱可塑性弾性体の配合割合としては１３〜５０質量％の範囲内で適宜処方され、例えばスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレンゴム、スチレン−ブタジエンゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエンゴム、シリコーンゴム、アクリル系ポリマー（ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、メタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、グリシジルメタクリレート、メトキシエチルアクリレート及びアクリル酸のうちの少なくとも２種類の共重合体）、天然ゴム、ポリウレタン系ゴム等が挙げられ、中でも凝集性、耐候性、耐老化性、耐薬品性の観点からスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレンが好ましく、特にスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とポリイソブチレンをブレンドして使用するのが望ましい。
【００２２】
上述したスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体としては、ＴＲ−２０００、ＴＲ−２００３、ＳＩＳ−５００２、５２００（商品名、ＪＳＲ（株））、クインタック３５３０、３４２１、３５７０Ｃ（商品名、日本ゼオン（株））、クレイトンＤ−ＫＸ４０１ＣＳ、Ｄ−１１０７ＣＰ、Ｄ−１１６１ＪＰ（商品名、ＪＳＲクレイトンエラストマー（株））、ソルプレン４２８（商品名、フィリップペトロリアム（株））等が挙げられ、１種又は２種以上を組合せて使用することができる。
上記スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の配合量については、好ましくは１０〜３５質量％であり、より好ましくは１５〜２５質量％である。この配合量が上記１５質量％より少なくなるにつれ、粘着剤の凝集力や保型性等が低下する傾向にあり、１０質量％未満ではその傾向が著しく好ましくない。他方、上記２５質量％を超えると粘着剤の凝集力が増加して粘着力の低下や作業性の低下等を招き易くなる傾向にあり、３５質量％を超えるとその傾向が著しいので好ましくない。
【００２３】
また、ポリイソブチレンとしては、オパノールＢ−３、Ｂ−１０、Ｂ−１５、Ｂ−５０ＳＦ、Ｂ−８０、Ｂ−１００、Ｂ−２００（商品名、ＢＡＳＦ（株））、ビスタネックスＬＭ−ＭＳ、ＬＭ−ＭＨ、ＭＭＬ−８０、ＬＬＭ−１００、ＬＬＭ−１２０、ＬＬＭ−１４０、エクソンブチル０６５（商品名、エクソン化学（株））、テトラックス３Ｔ、４Ｔ、５Ｔ、６Ｔ（商品名、新日本石油（株））等が挙げられ、１種又は２種以上を組合せて使用することができる。
上記ポリイソブチレンの配合量は、好ましくは３〜１５質量％であり、より好ましくは５〜１０質量％である。この配合量が上記５質量％より少なくなるにつれ、貼付剤の粘着力が低下する傾向にあり、他方、１０質量％を超えるにつれ長期保存時の粘着剤の保型性が低下する傾向にある。
【００２４】
粘着付与剤としては、石油系樹脂及びロジン系樹脂が挙げられ、凝集性、薬効成分の安定性の観点から石油系樹脂が特に好ましい。また、石油系樹脂は必要に応じてロジン系樹脂と併用することができるが、長期保存時の粘着剤の保型性の観点から、粘着付与剤の主成分としては石油系樹脂が好ましく、併用する場合、石油系樹脂（γ）及びロジン系樹脂（θ）の配合比（質量比）（γ：θ）は、好ましくは１０:５及至１０：１、より好ましくは１０：８及至１０：１の範囲内で適宜配合される。
石油系樹脂としては、脂肪族系炭化水素樹脂、脂環族系飽和炭化水素樹脂が挙げられ、中でも粘着力、粘着基剤との相溶性、耐老化性の観点から脂環族系飽和炭化水素樹脂が好ましい。
脂環族系飽和炭化水素樹脂としては、具体的にはアルコンＰ−７０、アルコンＰ−９０、アルコンＰ−１００、アルコンＰ−１１５、アルコンＰ−１２５（商品名、荒川化学工業（株））等が挙げられ、１種又は２種以上を組合せて使用することができる。
また、ロジン系樹脂としては、天然樹脂ロジン、変性ロジン、ロジンエステル（ロジングリセリンエステル、ロジンペンタエリスリトールエステル等）、水添ロジングリセリンエステルが挙げられ、中でも皮膚安全性、耐老化性の観点から水添ロジングリセリンエステルが特に好ましい。このようなロジン系樹脂としては、具体的にはエステルガムＨ（商品名、荒川化学工業（株））、パインクリスタルＫＥ−１００、ＫＥ−３１１（商品名、荒川化学工業（株））、フォーラル８５、１０５（商品名、理化ハーキュレス（株））、ステベライトエステル７、１０（商品名、理化ハーキュレス（株））等が挙げられ、１種又は２種以上を組合せて使用することができる。
【００２５】
粘着付与剤の配合量は、１０〜３８質量％であり、好ましくは１５〜３０質量％である。配合量については１５質量％よりも少なくなるにつれ、長時間の貼付を可能とする十分な粘着力が得難い傾向があり、１０質量％より少なくなるとこの傾向が著しいので好ましくない。他方、３０質量％を超えるにつれ、剥離時の痛みや皮膚のかぶれが発生し易くなる傾向が見られ、３８質量％を越えるとこの傾向が著しいので好ましくない。
【００２６】
可塑剤は、貼付剤の粘着性を調整する目的で配合する。可塑剤としては、流動パラフィン、石油系オイル（パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（オリーブ油、ツバキ油、ヒマシ油、トール油、ラッカセイ油等）、シリコンオイル、二塩基酸エステル（ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等）、液状ゴム（ポリブテン、液状イソプレンゴム等）、サリチル酸グリコール等が挙げられ、中でも粘着基剤との相溶性の点から流動パラフィンが特に好ましい。
このような可塑剤は２種以上混合して用いても良く、貼付剤としての充分な凝集力の維持を考慮し、好ましくは２３〜５０質量％、より好ましくは２５〜４７質量％、特に好ましくは３０〜４５質量％の範囲内で使用するのが好ましい。
【００２７】
その他薬効補助剤としてトウガラシ末、トウガラシエキス、トウガラシチンキ、カプサイシン、ノニル酸バニリルアミド、ニコチン酸ベンジル等の温感刺激物を配合することにより温感貼付剤とすることも可能である。また、清涼感を持たせる目的で公知である冷感作用化合物、例えばＬ−メントール等を配合するのが好ましい。また、薬物の皮膚透過性を向上させる目的で公知であるオレイン酸、オレイルアルコール、Ｌ−メントール、クロタミトン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル等を用いても良い。
また、上記皮膚透過促進剤は、発赤、浮腫等の皮膚への刺激性等を考慮して、１０質量％以下の範囲内で適宜配合される。
【００２８】
また、粘着基剤に溶解剤を更に含有させてもよい。このような溶解剤としては、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、クエン酸トリエチル等が挙げられ、中でも製造後における薬効成分の結晶析出を長期間にわたり抑制できる点を考慮するとポリエチレングリコールが好ましい。
ポリエチレングリコールの平均分子量は１０００〜２５０００が好ましく、７０００〜２５０００が特に好ましい。このようなポリエチレングリコールとしては、マクロゴール１０００(商品名、三洋化成工業（株））、マクロゴール１５００(商品名、三洋化成工業（株））、マクロゴール１５４０(商品名、三洋化成工業（株））、マクロゴール４０００(商品名、三洋化成工業（株））、マクロゴール６０００(商品名、三洋化成工業（株））、マクロゴール２００００(商品名、三洋化成工業（株））等が挙げられる。ポリエチレングリコールの平均分子量が１０００未満の場合、ポリエチレングリコールと薬効成分が反応してエステル体が生成し、経時的に薬物の含量が低下する傾向にある。
このような溶解剤は２種以上混合して使用しても良く、溶解剤の配合量は、充分な経皮吸収性、貼付剤としての充分な凝集力の維持及び薬効成分の安定性を考慮し、好ましくは１０質量％以下、より好ましくは５質量％以下、特に好ましくは２質量％以下の範囲内で適宜配合される。
【００２９】
粘着基剤中に充填剤、架橋剤、抗酸化剤、紫外線吸収剤、防腐剤等を更に配合してもよい。このような充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン等が好ましい。
架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属又は金属化合物等の無機系架橋剤が好ましい。
抗酸化剤としては、トコフェロール及びこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール等が好ましい。
紫外線吸収剤としては、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体等の公知の化合物が好ましい。
防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等が好ましい。
このような抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤は、粘着剤全量に対して２質量％以下の範囲内で適宜配合される。
【００３０】
本発明により、シップ剤、ゲル状製剤及びテープ剤等の外皮適用を目的とした各種貼付製剤を製造することができる。なお含水性のシップ剤又はゲル状製剤を製造する場合は、公知又は周知であるシップ基剤又はゲル状製剤を処方するに必要な基剤成分を配合し、公知又は周知の製造方法により目的とする製剤を得ることができる。実質的には含水性でない通常テープ剤と称される非水系の貼付剤が最良の製剤形態である。
【００３１】
上記の諸成分を用いて調製される本発明の外用貼付剤の粘着剤層の厚さは５０〜２００μｍであることが好ましい。厚さが５０μｍ未満では粘着性や付着性の持続が低下し、薬効成分の経皮吸収性が不十分となる傾向にあり、他方、厚みが２００μｍを超えると凝集力や保型性が低下し、皮膚に対し粘着剤があと残りする傾向にある。
支持体としては、薬効成分の放出に影響しないものが望ましく、厚さは５０〜１０００μｍが好ましい。支持体の材質としては、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン等の合成樹脂のフィルム、シート、シート状多孔質体、シート状発泡体、紙、織布又は不織布あるいはこれらの積層体等が挙げられる。また、物性としては、伸縮性又は非伸縮性の支持体が挙げられるが、皮膚への追従性の点においては伸縮性の支持体が好ましい。
また、ウイルス等の分解能を有する光触媒を使用した特殊加工の支持体も使用できる。
粘着剤層を覆う剥離フィルムは、シリコン処理を施した剥離紙、セロファン又はポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン等の合成樹脂フィルムが挙げられ、その厚さは２５〜１００μｍが好ましい。
【００３２】
次に、本発明における外用貼付剤（消炎鎮痛貼付剤）の製造方法の好適な一例について説明する。
先ず、上記粘着剤層を構成する諸成分（薬効成分以外）をそれぞれ所定の割合で窒素等の不活性ガス雰囲気下あるいは減圧下で加熱混合し、次に薬効成分等を添加した後に更に撹拌して均一な溶解物を得る。また、上記諸成分及び薬効成分をそれぞれ所定の割合となるように有機溶剤（ヘキサン、トルエン、酢酸エチル等）に添加し、撹拌して混合し均一な溶解物を得てもよい。
次に、この溶解物を通常の方法で直接支持体上に展延し、剥離フィルムで覆った後に所望の形状に切断する。一旦この溶解物を剥離フィルム上に展延し、更に支持体を被せて溶解物を支持体上に圧着転写させた後に所望の形状に切断しても良い。
また、有機溶剤を用いて均一な溶解物を得ている場合は、支持体上に展延後乾燥機により乾燥して有機溶剤を揮発除去させた後に剥離フィルムで覆う。剥離フィルムに展延後乾燥機により乾燥して有機溶剤を揮発除去させた後に支持体を圧着転写しても良い。
なお、前記製造方法における各基剤成分、薬効成分、その他の添加成分を配合する順序はその一例を述べたものであり、外用貼付剤の製造方法はこの配合順序に特に限定されるものではない。
【実施例】
【００３３】
以下、実施例及び比較例に基づいて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、実施例及び比較例における各基剤成分の数値は粘着基剤全量を１００質量％とし、それに対する質量％を意味するものである。
【００３４】
（実施例１）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １８．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ９．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３３．３
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ２８．０
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 ０．７
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）イソステアリン酸 ３．０
（商品名：イソステアリン酸ＥＸ、高級アルコール工業）
（８）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
【００３５】
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、リンゴ酸、イソステアリン酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（実施例１）の外用貼付剤を作成した。
【００３６】
（実施例２）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２１．０
（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ７．０
（商品名：オパノールＢ５０ＳＦ、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３２．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３０．５
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学工業）
（６）クエン酸 １．０
（商品名：くえん酸一水和物、和光純薬工業）
（７）イソステアリン酸 ０．５
（商品名：イソステアリン酸ＥＸ、高級アルコール工業）
（８）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、クエン酸、イソステアリン酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（実施例２）の外用貼付剤を作成した。
【００３７】
（実施例３）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ６．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １８．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ７．０
（商品名：オパノールＢ５０ＳＦ、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３２．５
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３０．０
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 １．５
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）イソステアリン酸 ２．０
（商品名：イソステアリン酸ＥＸ、高級アルコール工業）
（８）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、リンゴ酸、イソステアリン酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（実施例３）の外用貼付剤を作成した。
【００３８】
（実施例４）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２２．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ７．０
（商品名：オパノールＢ５０ＳＦ、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３９．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 １６．０
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学工業）
（６）水素添加ロジングリセリンエステル ５．０
（商品名：ＫＥ−３１１、荒川化学工業）
（７）クエン酸 ０．８
（商品名：くえん酸一水和物、和光純薬工業）
（８）イソステアリン酸 ２．２
（商品名：イソステアリン酸ＥＸ、高級アルコール工業）
（９）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン、脂環族飽和炭化水素樹脂及び水素添加ロジングリセリンエステルを加熱撹拌して混合した後、クエン酸、イソステアリン酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（実施例４）の外用貼付剤を作成した。
【００３９】
（実施例５）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン １０．０
（商品名：オパノールＢ５０ＳＦ、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３８．３
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 １６．０
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学工業）
（６）水素添加ロジングリセリンエステル ５．０
（商品名：ＫＥ−３１１、荒川化学工業）
（７）ポリエチレングリコール １．０
（商品名：マクロゴール６０００、三洋化成工業）
（８）リンゴ酸 １．２
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（９）イソステアリン酸 ０．５
（商品名：イソステアリン酸ＥＸ、高級アルコール工業）
（１０）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン、脂環族飽和炭化水素樹脂及び水素添加ロジングリセリンエステルを加熱撹拌して混合した後、マクロゴール６０００、リンゴ酸、イソステアリン酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（実施例５）の外用貼付剤を作成した。
【００４０】
（比較例１）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １８．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ９．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３６．１
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ２８．５
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 ０．４
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、リンゴ酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（比較例１）の外用貼付剤を作成した。
【００４１】
（比較例２）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １８．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ９．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３６．１
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ２７．０
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）クロタミトン １．０
（商品名：クロタミトン、日本テルペン化学）
（７）リンゴ酸 ０．９
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（８）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、クロタミトン、リンゴ酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（比較例２）の外用貼付剤を作成した。
【００４２】
（比較例３）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １８．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ９．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３１．５
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ２８．５
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学工業）
（６）イソステアリン酸 ５．０
（商品名：イソステアリン酸ＥＸ、高級アルコール工業）
（７）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、イソステアリン酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（比較例３）の外用貼付剤を作成した。
【００４３】
〈試験例１（溶解試験）〉
実施例１〜５及び比較例１〜３の製造直後の粘着基剤の一部をガラスプレート上に採取し、肉眼及び顕微鏡で粘着基剤中の薬物溶解性を以下の基準で観察した。また、その後、６０℃の恒温下で乾燥器に４週間保存後においても同様に観察した。結果を表１に示す。
○：結晶なし（完全溶解）
×：結晶あり
【００４４】
【表１】
【００４５】
（表１）に示されるように、脂肪族ヒドロキシ酸及び高級脂肪酸を特定の配合割合にて処方した実施例１〜５の外用貼付剤では製造直後において、薬物が完全に溶解し、６０℃条件下で４週間保存した後も薬物結晶が観察されなかった。すなわち、実施例１〜５の外用貼付剤では薬物結晶が全く観察されず、完全に溶解していた。それに対し、比較例１の外用貼付剤では薬物が完全には溶解せず、比較例２及び３の外用貼付剤では製造直後には薬物が溶解していたが、６０℃条件下で４週間保存した後では粘着基剤中に結晶が析出していた。本結果から、本発明の外用貼付剤は粘着基剤中における薬効成分（ロキソプロフェン又はその付加塩）の溶解性に優れた消炎鎮痛貼付剤であることが確認された。
【００４６】
（実施例６）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ６．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １８．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ９．０
（商品名：エクソンブチル０６５、エクソンモービル）
（４）流動パラフィン ３１．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３０．０
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 ３．０
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）イソステアリン酸 １．０
（商品名：イソステアリン酸ＥＸ、高級アルコール工業）
（８）Ｌ−メントール ２．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、リンゴ酸、イソステアリン酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（実施例６）の外用貼付剤を作成した。
【００４７】
（比較例４）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ４．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３２．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ２８．０
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）ポリエチレングリコール ５．０
（商品名：マクロゴール６０００、三洋化成工業）
（７）乳酸 ３．０
（商品名：乳酸、和光純薬工業）
（８）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、マクロゴール６０００、乳酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（比較例４）の外用貼付剤を作成した。
【００４８】
（比較例５）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ４．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３３．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３０．０
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 ５．０
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、リンゴ酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（比較例５）の外用貼付剤を作成した。
【００４９】
〈試験例２（安定性試験）〉
実施例１、２、３、５及び６並びに比較例４及び５の外用貼付剤をアルミニウム製の袋に入れ、ヒートシーラーを用いて密封した。６０℃の恒温下で乾燥器に４週間保存後、粘着基剤中のロキソプロフェンナトリウム含量及び分解物生成量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定し、粘着基剤中におけるロキソプロフェンナトリウムの安定性を評価した。
【００５０】
なお、製剤調製直後に測定したロキソプロフェンの含量を初期値とし、この初期値に対する保存後のロキソプロフェン含量の比を算出し、含量比（％）を求めた。また、保存後のロキソプロフェンのピーク面積に対する複数の分解物のピーク面積の総量の比を分解物生成量（％）とした。結果を表２に示す。
【００５１】
【表２】
【００５２】
（表１）に示されるように、実施例１、２、３、５及び６の外用貼付剤は、６０℃条件下で４週間保存した後もロキソプロフェンナトリウムの含量はほとんど変化が認められず、分解物の生成量も少なかった。中でも実施例１、２及び５のロキソプロフェンナトリウムの安定性は極めて良好であった。また実施例６の外用貼付剤のロキソプロフェンナトリウムの含量はわずかながら減少傾向であることが判明した。それに対し、比較例４及び５の外用貼付剤は、分解物の生成量が多く、ロキソプロフェンナトリウムの含量の著しい減少が認められた。本結果から、本発明の外用貼付剤は粘着基剤中におけるロキソプロフェンナトリウムの含量の低下がなく、薬効成分であるロキソプロフェンナトリウムの保持安定性に優れた外用貼付剤であることが確認された。
【００５３】
（実施例７）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３０．０
（商品名：クレイトンＤ−ＫＸ４０１ＣＳ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ８．０
（商品名：オパノールＢ５０ＳＦ、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３１．１
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ２０．０
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学工業）
（６）クエン酸 ０．４
（商品名：くえん酸一水和物、和光純薬工業）
（７）ミリスチン酸 ２．５
（商品名：ミリスチン酸、和光純薬工業）
（８）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、クエン酸、ミリスチン酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（実施例７）の外用貼付剤を作成した。
【００５４】
（比較例６）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２１．７
（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ５．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３１．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３１．５
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）ポリエチレングリコール ２．０
（商品名：マクロゴール６０００、三洋化成工業）
（７）リンゴ酸 ０．８
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（８）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、マクロゴール６０００、リンゴ酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（比較例６）の外用貼付剤を作成した。
【００５５】
（比較例７）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２１．０
（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ７．０
（商品名：オパノールＢ５０ＳＦ、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３２．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３１．２
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リン酸 ０．８
（商品名：りん酸、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、リン酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（比較例７）の外用貼付剤を作成した。
【００５６】
〈試験例３（ｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚透過試験）〉
ヘアレスマウス（雌、７週齢）の背部から皮膚を摘出し、皮下脂肪を取り除いた後、直径２０ｍｍの円形に打ち抜き、皮膚を採取した。直径１３ｍｍの円形に打ち抜いた試験製剤を皮膚の角質層側に貼付し、横型拡散セルに装着した。拡散セルの外部ジャケット内に３７℃の温水を循環させ、セル内部を一定の温度条件に保ち、レセプター側の拡散セルには、ｐＨ７．４に調製したリン酸塩緩衝液を充満させ、撹拌子で撹拌しながら、経時的に０．１ｍＬずつサンプリングした。サンプリング後のレセプター溶液には、同量のｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液を添加した。サンプリングにより採取した溶液を高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）にて分析し、薬物濃度を測定した。結果を表３及び図１に示す。
【００５７】
【表３】
【００５８】
表３及び図１に示すように、実施例１、２、５及び７の外用貼付剤は、比較例１，４，６及び７の外用貼付剤よりも多量の薬物を皮膚透過した。従って、本発明の外用貼付剤は、優れた経皮吸収性を示すことが確認された。
【００５９】
試験例１（溶解試験）、試験例２（安定性試験）及び試験例３（ｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚透過試験）の結果から、支持体、粘着剤及び剥離ライナーからなり、該粘着基剤中にロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩を含有する外用貼付剤において、該粘着基剤の基剤成分としてゴム系エラストマーと、脂肪族ヒドロキシ酸及び高級脂肪酸を含有することを特徴とする外用貼付剤は粘着基剤中での薬効成分の溶解性、安定性及び薬効成分の分解抑制作用、ならびに粘着基剤からの経皮吸収性に優れたものであることが判明した。
【００６０】
（実施例８）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １５．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン １２．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ２７．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３５．３
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 １．５
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）イソステアリン酸 ０．２
（商品名：イソステアリン酸ＥＸ、高級アルコール工業）
（８）Ｌ−メントール ４．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
実施例１〜７の方法に準じて目的とする外用貼付剤を作成した。
【００６１】
（実施例９）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １７．０
（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ７．０
（商品名：テトラックス３Ｔ、新日本石油）
（４）流動パラフィン ４２．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ２１．５
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 ０．５
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）パルミチン酸 ５．０
（商品名：パルミチン酸、和光純薬工業）
（８）Ｌ−メントール ２．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
実施例１〜７の方法に準じて目的とする外用貼付剤を作成した。
【００６２】
（実施例１０）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ２．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２１．０
（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ７．０
（商品名：テトラックス３Ｔ、新日本石油）
（４）流動パラフィン ３２．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３３．５
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 １．０
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）ステアリン酸 ０．５
（商品名：ステアリン酸、和光純薬工業）
（８）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
実施例１〜７の方法に準じて目的とする外用貼付剤を作成した。
【００６３】
（実施例１１）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ０．５
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２４．０
（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ７．０
（商品名：テトラックス３Ｔ、新日本石油）
（４）流動パラフィン ３６．５
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３０．５
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 １．０
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）ミリスチン酸 ０．５
（商品名：ミリスチン酸、和光純薬工業）
実施例１〜７の方法に準じて目的とする外用貼付剤を作成した。
【００６４】
（実施例１２）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２５．０
（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ３．０
（商品名：テトラックス３Ｔ、新日本石油）
（４）流動パラフィン ３１．４
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ２０．０
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学工業）
（６）水素添加ロジングリセリンエステル ８．０
（商品名：ＫＥ−３１１、荒川化学工業）
（７）ポリエチレングリコール ０．５
（商品名：マクロゴール４０００、三洋化成工業）
（８）リンゴ酸 ０．１
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（９）イソステアリン酸 ５．０
（商品名：イソステアリン酸ＥＸ、高級アルコール工業）
（１０）Ｌ−メントール ２．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
実施例１〜７の方法に準じて目的とする外用貼付剤を作成した。
【００６５】
（実施例１３）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェン １．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １０．０
（商品名：クレイトンＤ−ＫＸ４０１ＣＳ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ３．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ５０．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３０．５
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 ２．０
（商品名：くえん酸一水和物、和光純薬工業）
（７）ミリスチン酸 ０．５
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（８）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
実施例１〜７の方法に準じて目的とする外用貼付剤を作成した。
【００６６】
（実施例１４）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ０．５
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２７．５
（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ５．０
（商品名：テトラックス３Ｔ、新日本石油）
（４）流動パラフィン ４５．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 １５．０
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 ０．８
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）ミリスチン酸 ２．２
（商品名：ミリスチン酸、和光純薬工業）
（８）Ｌ−メントール ４．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
実施例１〜７の方法に準じて目的とする外用貼付剤を作成した。
【００６７】
（実施例１５）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ０．３
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３５．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）流動パラフィン ２３．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（４）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３８．０
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学工業）
（５）リンゴ酸 ０．９
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（６）イソステアリン酸 ０．３
（商品名：イソステアリン酸ＥＸ、高級アルコール工業）
（７）Ｌ−メントール ２．５
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
実施例１〜７の方法に準じて目的とする外用貼付剤を作成した。
【００６８】
（実施例１６）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェン ３．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １５．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン １０．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３０．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３３．４
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学工業）
（６）ポリエチレングリコール １．５
（商品名：マクロゴール２００００、三洋化成工業）
（７）リンゴ酸 １．０
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（８）イソステアリン酸 ０．１
（商品名：イソステアリン酸ＥＸ、高級アルコール工業）
（９）Ｌ−メントール ６．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
実施例１〜７の方法に準じて目的とする外用貼付剤を作成した。
【００６９】
（実施例１７）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ８．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２５．０
（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン １５．０
（商品名：オパノールＢ５０ＳＦ、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ２６．３
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 １８．０
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学工業）
（６）クエン酸 ０．７
（商品名：くえん酸一水和物、和光純薬工業）
（７）イソステアリン酸 ２．０
（商品名：イソステアリン酸ＥＸ、高級アルコール工業）
（８）Ｌ−メントール ５．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
実施例１〜７の方法に準じて目的とする外用貼付剤を作成した。
【産業上の利用可能性】
【００７０】
本発明の外用貼付剤は、ロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩を含有する粘着基剤に対して、ｐＨ調節剤及び／又は皮膚透過促進剤として脂肪族ヒドロキシ酸及び高級脂肪酸を配合処方して使用することにより、粘着基剤中におけるｐＨをバランス良く調整できるので、薬効発現性の良好な消炎鎮痛を目的とした外用貼付剤を得ることができる。また上述の脂肪族ヒドロキシ酸及び高級脂肪酸を特定の配合割合にて処方することにより、粘着基剤中での薬効成分の溶解性、安定性及び分解物の抑制効果、粘着基剤からの経皮吸収性に優れた貼付剤として、更には、皮膚に対する刺激性も見られず副作用が少ない極めて安全性の高い貼付剤として有用である。すなわち、本発明における外用貼付剤は製剤的安定性、経皮吸収性ならびに使用時における安全性に優れ、腰痛症、筋肉痛等の治療を目的とした外用貼付剤として産業上大変有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬効成分として非ステロイド性抗炎症剤として公知であるロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩を含有する外用貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明において使用する薬効成分であるロキソプロフェンナトリウム水和物（商品名：ロキソニン）は優れた抗炎症作用及び鎮痛作用を有する非ステロイド性消炎鎮痛剤であり、錠剤、細粒剤、シップ剤及びテープ剤等の製剤形態において、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、筋肉痛、肩関節周囲炎、歯痛、手術後・外傷後の腫脹・疼痛及びその他の各外科・内科領域の炎症性疾患等の治療に汎用されている薬物である。
これまで、経口剤では服用後における胃腸、腎障害等の副作用の発現が報告されており、患者が服用する際には慎重を期す必要があった。そこで、副作用軽減の目的でロキソプロフェンに対する外用製剤の研究開発が積極的に進められ、数多くのシップ剤やテープ剤の製品開発がなされている。
先行技術としては、例えばスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、クロタミトン及びロキソプロフェンナトリウムを含有する消炎鎮痛貼付剤（特許文献１参照）やロキソプロフェン又はその医学的に許容できる塩を有効成分とする消炎鎮痛外用製剤として貼付剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤又はエアゾール剤が開示（特許文献２参照）されている。
特許文献２ではｐＨ調節剤として脂肪族ヒドロキシ酸である酒石酸やクエン酸が使用できる旨の記載があるが、脂肪族ヒドロキシ酸と高級脂肪酸を併用して用いる具体的な記載はない。また、ロキソプロフェン又はその薬理学的に許容できる塩と分子内に水酸基を有する補助成分である乳酸、酒石酸及びクエン酸から選ばれるオキシ酸（ヒドロキシ酸）とピロリドン化合物を含有する外用医薬組成物（特許文献３参照）が知られているが、オキシ酸（ヒドロキシ酸）と高級脂肪酸を併用した記載はない。また、ロキソプロフェンナトリウム、ゴム系エラストマー、テルペン系樹脂及び／又は水添ロジンエステルを含有し、更に、酢酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、イソステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸、安息香酸及びサリチル酸から選ばれた有機酸を含んでなる外用貼付剤（特許文献４参照）が知られている。しかし、特許文献４では脂肪族ヒドロキシ酸である乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸と高級であるイソステアリン酸、オレイン酸との併用については何ら具体的な記載はなく、脂環族飽和炭化水素樹脂を使用すると酸性薬物又はアルカリ付加塩の経時的な含量低下を発生するため好ましくない旨記載されている。更にロキソプロフェンのアルカリ金属塩をそれ自身より強酸性の無機酸であるリン酸と併用してなる非水系経皮吸収製剤（特許文献５参照）が知られている。なお、ロキソプロフェンナトリウムを含有する外用貼付剤は保存中に数種類の分解物を生じることが報告されている（非特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特許第４１５７０１８号公報
【特許文献２】特開２００７−２９１１１８号公報
【特許文献３】特開２００８−１６３０１７号公報
【特許文献４】特開２００８−２１４３３７号公報
【特許文献５】ＷＯ２００６／０４８９３９号公報
【非特許文献１】Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ａ １２０８（２００８） １６４−１７４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
熱可塑性弾性体であるゴム系エラストマー等を使用した場合、ロキソプロフェン又はその付加塩の経皮吸収性が良好で、十分な利用率を有する消炎鎮痛貼付剤を得ることは可能である。しかしながら、ロキソプロフェン又はその付加塩の粘着基剤に対する溶解性は非常に悪く、更に、ロキソプロフェンナトリウム等の塩形態である薬剤を皮膚から経皮吸収させることは非常に困難であった。この課題を解決するため、塩形態である非ステロイド系消炎鎮痛剤にｐＨ調節剤としてクエン酸、酒石酸、サリチル酸等のオキシ酸、コハク酸や酢酸と、マレイン酸、フマル酸等の二塩基酸（特許文献２〜４参照）、あるいはリン酸等の無機酸（特許文献５参照）を添加することにより、粘着基剤中への非ステロイド系消炎鎮痛剤の溶解性を向上させ、かつ経皮吸収性も向上させる方法が提案されている。
上述したｐＨ調節剤（特許文献２〜４参照）等を含有させ、粘着基剤中のｐＨをロキソプロフェンのカルボン酸基の酸解離定数ｐＫａを約４．２以下にすることで、ロキソプロフェンのアルカリ付加塩は粘着基剤中で非解離型のロキソプロフェンとなり、経皮吸収性が改善されることが知られている。
しかしながら、使用するｐＨ調節剤の種類や配合量によっては、ロキソプロフェン又はその付加塩の経皮吸収性が不十分で、満足できる消炎鎮痛作用が得られなかったり、粘着基剤中におけるロキソプロフェン又はその付加塩の安定性が損なわれるという課題があった。先行技術（特許文献４参照）においては、粘着付与剤に脂環族飽和炭化水素樹脂を使用すると酸性薬物又はアルカリ付加塩の経時的な含量低下を発生するため好ましくないとして否定的な見解が示されている。
また、ロキソプロフェンナトリウムを含有する外用貼付剤は苛酷条件（８０℃３週保存）において、数種類の分解物を生じることが報告されている（非特許文献１参照）。
【０００５】
本発明は上記従来の課題を解決するもので、ロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩、熱可塑性弾性体、粘着付与剤、及び可塑剤を含有してなる粘着基剤中に脂肪族ヒドロキシ酸０．１〜３質量％及び高級脂肪酸０．１〜５質量％を必須成分として併用含有させることで、経皮吸収性が良好で、皮膚に対する安全性が高く、更に、粘着基剤中におけるロキソプロフェン又はアルカリ付加塩の安定性及びロキソプロフェンの分解の抑制に優れ、粘着付与剤に脂環族飽和炭化水素樹脂を用いた場合においてもロキソプロフェン又はアルカリ付加塩の経時的な含量低下を生じない消炎鎮痛作用を有する外用貼付剤の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は上記目的を達成するために、以下の構成を有している。
本発明の請求項１に記載の外用貼付剤は、ロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩、熱可塑性弾性体、粘着付与剤、及び可塑剤を含有してなる粘着基剤中に脂肪族ヒドロキシ酸０．１〜３質量％及び高級脂肪酸０．１〜５質量％を含有する構成を有している。
この構成により、以下の効果が得られる。
（１）脂肪族ヒドロキシ酸及び高級脂肪酸を併用して用いることにより、ロキソプロフェン又はアルカリ付加塩を粘着基剤に均一に溶解分散することができる。
（２）脂肪族ヒドロキシ酸及び高級脂肪酸を併用して用いることにより、ロキソプロフェンの良好な経皮吸収性を有する。
【０００７】
本発明の請求項２に記載の外用貼付剤は、請求項１において、粘着基剤が、（ａ）前記ロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩を０．３〜８質量％、（ｂ）前記脂肪族ヒドロキシ酸が、リンゴ酸又はクエン酸の１種以上である脂肪族ヒドロキシ酸を０．１〜３質量％、（ｃ）前記高級脂肪酸がミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸から選ばれる少なくとも１種又は２種である高級脂肪酸を０．１〜５質量％、（ｄ）熱可塑性弾性体がスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエンスチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエンゴム、ポリイソブチレン、イソプレン及びシリコンゴムから選ばれる少なくとも１種である熱可塑性弾性体を１３〜５０質量％、（ｅ）粘着付与剤を１５〜３８質量％、（ｆ）流動パラフィンからなる可塑剤を２３〜５０質量％、を含有する構成を有している。
【０００８】
この構成により、請求項１で得られる効果に加え、以下の効果が得られる。
（１）ロキソプロフェン又はアルカリ付加塩の良好な経時的安定性を有する。
（２）ロキソプロフェンの良好な経皮吸収性を有する。
【０００９】
本発明の請求項３に記載の外用貼付剤は、請求項１又は２において、粘着基剤が、（ａ）前記ロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩を０．３〜８質量％、（ｂ）前記脂肪族ヒドロキシ酸がリンゴ酸又はクエン酸の１種又は２種である脂肪族ヒドロキシ酸を０．５〜２質量％、（ｃ）前記高級脂肪酸がミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸の１種又は２種を０．５〜３質量％、（ｄ）前記熱可塑性弾性体としてスチレン−イソプレンスチレンブロック共重合体を１０〜３５質量％、（ｅ）脂環族飽和炭化水素樹脂を１０〜３８質量％、（ｆ）流動パラフィンを２３〜５０質量％を有している構成を有している。
【００１０】
この構成により、請求項１又は２で得られる効果に加え、以下の効果が得られる。
（１）皮膚刺激性が見られず、高い皮膚安全性を有する。
【００１１】
本発明の請求項４に記載の外用貼付剤は、請求項１乃至３のうちいずれか一項において、ロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩、ｐＨ調節剤及び／又は皮膚透過促進剤としてリンゴ酸又はクエン酸の１種以上の脂肪族ヒドロキシ酸（α）とミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸の１種以上の高級脂肪酸（β）の配合比（質量比）（α：β）が１：４乃至２：１である構成を有している。
【００１２】
この構成により、請求項１乃至３のうちいずれか一項で得られる効果に加えて、以下の効果が得られる。
（１）脂肪族ヒドロキシ酸及び高級脂肪酸を特定の割合にて併用することにより、ロキソプロフェン又はアルカリ付加塩の優れた経時的安定性を有する。
（２）脂肪族ヒドロキシ酸及び高級脂肪酸を特定の割合にて併用することにより、ロキソプロフェンの優れた経皮吸収性を有する。
【００１３】
本発明の請求項５に記載の外用貼付剤は、請求項１乃至４のうちいずれか一項において、（ａ）前記ロキソプロフェンのアルカリ付加塩がロキソプロフェンナトリウムであり、その含量が０．５〜６質量％、（ｂ）前記脂肪族ヒドロキシ酸としてリンゴ酸を０．５〜２質量％、（ｃ）前記高級脂肪酸としてイソステアリン酸を０．５〜３質量％、（ｄ）前記熱可塑性弾性体としてスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を１０〜３０質量％、（ｅ）前記脂環族飽和炭化水素樹脂を１０〜３０質量％、（ｆ）前記流動パラフィンを２５〜４５質量％を含有する構成を有している。
【００１４】
この構成により、請求項１乃至４のうちいずれか一項で得られる効果に加え、以下の効果が得られる。
（１）ロキソプロフェン又はアルカリ付加塩の粘着基剤への優れた溶解性を有する。
（２）累積で貼付した際でも皮膚刺激性が見られず、極めて高い皮膚安全性を有する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の外用貼付剤は、薬効成分であるロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩の粘着基剤中での溶解性、分散性、安定性及び分解物生成の抑制効果、粘着基剤からの経皮吸収性に優れ、消炎鎮痛作用を目的とした疾患に対して大変有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】経過時間と薬物の累積皮膚透過量の関係図
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明における薬効成分ならびに各基剤成分について具体的に説明する。
薬効成分は非ステロイド性抗炎症剤として公知である消炎鎮痛作用を有するロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩である。アルカリ付加塩としては医学的に許容されるナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩を意味する。薬効成分として使用する場合は実質的にロキソプロフェンのアルカリ付加塩であり、より具体的にはロキソプロフェンナトリウム水和物(以下、ロキソプロフェンナトリウムと略記する)が好適である。ロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩の含有量は０．３〜８質量％、好ましくは０．５〜６質量％の範囲において配合処方される。ロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩の含量が０．５質量％未満では、薬効成分の経皮吸収性が少なく十分な消炎鎮痛作用が得られ難くなる傾向があり、０．３質量％未満ではほとんど期待できない。また、６質量％を超えるにつれ、薬効成分の粘着基剤中における溶解が困難となる傾向があり、８質量％を越えるとそれらが著しいので好ましくない。
【００１８】
次に脂肪族ヒドロキシ酸及び高級脂肪酸の各基剤成分について説明する。
脂肪族ヒドロキシ酸及び高級脂肪酸はそれぞれ単独ではなく併用して用いることにより本発明の効果を発現できる。脂肪族ヒドロキシ酸としてはグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、酒石酸、ロイシン酸等が挙げられる。その中でも炭素数３〜６からなる乳酸、リンゴ酸、クエン酸が特に好ましい。更により好ましいのはクエン酸又はリンゴ酸の配合である。また、これらの脂肪族ヒドロキシ酸はＤ体、Ｌ体、ＤＬ体の光学異性体を含むものである。これらの脂肪族ヒドロキシ酸の配合量としては０．１〜３質量％、好ましくは０．２〜３質量％、より好ましくは０．５〜２質量％の範囲において配合処方される。脂肪族ヒドロキシ酸が０．５質量％より少なくなるにつれ、薬効成分の粘着基剤中での溶解性及び粘着基剤からの経皮吸収性が十分でなくなる傾向にあり、０．１質量％未満の場合はその傾向が著しいので好ましくない。また、２質量％を超えるにつれ、薬効成分の安定性が低下し易くなる傾向にあり、３質量％を越えるとそれが著しいので好ましくない。
【００１９】
高級脂肪酸としてはカプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等が挙げられる。その中でも炭素数１４〜１８であるミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸の飽和脂肪酸が好ましい。その中でも更により好ましいのはイソステアリン酸の配合である。
これらの高級脂肪酸の配合量としては０．１〜５質量％、好ましくは０．２〜４質量％、より好ましくは０．５〜３質量％の範囲において配合処方される。高級脂肪酸の配合量が０．５質量％より少なくなるにつれ、薬効成分の粘着基剤中での溶解性及び粘着基剤からの経皮吸収性が十分でなくなる傾向にあり、０．２質量％より少なくなると、薬物の経皮吸収性の点で十分満足できない。０．１質量％未満ではその傾向が著しいので好ましくない。また、他方、３質量％を越えるにつれ、薬効成分の安定性が低下し易くなる傾向にあり、５質量％を超えるとそれが著しいので好ましくない。
【００２０】
ロキソプロフェンのアルカリ付加塩を含有する粘着基剤に対するｐＨ調節剤及び／又は皮膚透過促進剤としては、上述した脂肪族ヒドロキシ酸及び高級脂肪酸を併用することが必須である。また、ロキソプロフェンのアルカリ付加塩を含有する粘着基剤中におけるｐＨをバランス良く調節するためにも脂肪族ヒドロキシ酸及び高級脂肪酸を併用して使用することが好ましい。
脂肪族オキシ酸（α）及び高級脂肪酸（β）である両者の配合比（質量比）（α:β）は、薬物の経皮吸収性を制御するため、１：４乃至２：１の配合比率に特定することが望ましい。
なお、脂肪族ヒドロキシ酸及び高級脂肪酸をある特定割合にて併用することにより貼付基剤の安定性は勿論、粘着基剤中における薬効成分の安定化及び薬効成分の分解の抑制効果を有する。しかも薬効成分の経皮吸収性に優れ、かつ皮膚刺激性の緩和が図られるものである。上述した配合割合に関する処方については先行技術の存在は勿論、研究報告された事実もなく、また、薬効成分の分解物生成の抑制効果について報告された例はなく、薬効成分の安定化剤としても有用である。特に、リンゴ酸とイソステアリン酸の組み合わせについては本発明者らの鋭意なる研究を積み重ねた結果、初めて見出された知見である。
【００２１】
次に、粘着基剤について説明する。
粘着基剤は、主に熱可塑性弾性体、粘着付与剤、可塑剤を含有し、必要に応じて薬物を含有するものである。粘着基剤中における熱可塑性弾性体の配合割合としては１３〜５０質量％の範囲内で適宜処方され、例えばスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレンゴム、スチレン−ブタジエンゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエンゴム、シリコーンゴム、アクリル系ポリマー（ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、メタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、グリシジルメタクリレート、メトキシエチルアクリレート及びアクリル酸のうちの少なくとも２種類の共重合体）、天然ゴム、ポリウレタン系ゴム等が挙げられ、中でも凝集性、耐候性、耐老化性、耐薬品性の観点からスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレンが好ましく、特にスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とポリイソブチレンをブレンドして使用するのが望ましい。
【００２２】
上述したスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体としては、ＴＲ−２０００、ＴＲ−２００３、ＳＩＳ−５００２、５２００（商品名、ＪＳＲ（株））、クインタック３５３０、３４２１、３５７０Ｃ（商品名、日本ゼオン（株））、クレイトンＤ−ＫＸ４０１ＣＳ、Ｄ−１１０７ＣＰ、Ｄ−１１６１ＪＰ（商品名、ＪＳＲクレイトンエラストマー（株））、ソルプレン４２８（商品名、フィリップペトロリアム（株））等が挙げられ、１種又は２種以上を組合せて使用することができる。
上記スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の配合量については、好ましくは１０〜３５質量％であり、より好ましくは１５〜２５質量％である。この配合量が上記１５質量％より少なくなるにつれ、粘着剤の凝集力や保型性等が低下する傾向にあり、１０質量％未満ではその傾向が著しく好ましくない。他方、上記２５質量％を超えると粘着剤の凝集力が増加して粘着力の低下や作業性の低下等を招き易くなる傾向にあり、３５質量％を超えるとその傾向が著しいので好ましくない。
【００２３】
また、ポリイソブチレンとしては、オパノールＢ−３、Ｂ−１０、Ｂ−１５、Ｂ−５０ＳＦ、Ｂ−８０、Ｂ−１００、Ｂ−２００（商品名、ＢＡＳＦ（株））、ビスタネックスＬＭ−ＭＳ、ＬＭ−ＭＨ、ＭＭＬ−８０、ＬＬＭ−１００、ＬＬＭ−１２０、ＬＬＭ−１４０、エクソンブチル０６５（商品名、エクソン化学（株））、テトラックス３Ｔ、４Ｔ、５Ｔ、６Ｔ（商品名、新日本石油（株））等が挙げられ、１種又は２種以上を組合せて使用することができる。
上記ポリイソブチレンの配合量は、好ましくは３〜１５質量％であり、より好ましくは５〜１０質量％である。この配合量が上記５質量％より少なくなるにつれ、貼付剤の粘着力が低下する傾向にあり、他方、１０質量％を超えるにつれ長期保存時の粘着剤の保型性が低下する傾向にある。
【００２４】
粘着付与剤としては、石油系樹脂及びロジン系樹脂が挙げられ、凝集性、薬効成分の安定性の観点から石油系樹脂が特に好ましい。また、石油系樹脂は必要に応じてロジン系樹脂と併用することができるが、長期保存時の粘着剤の保型性の観点から、粘着付与剤の主成分としては石油系樹脂が好ましく、併用する場合、石油系樹脂（γ）及びロジン系樹脂（θ）の配合比（質量比）（γ：θ）は、好ましくは１０:５及至１０：１、より好ましくは１０：８及至１０：１の範囲内で適宜配合される。
石油系樹脂としては、脂肪族系炭化水素樹脂、脂環族系飽和炭化水素樹脂が挙げられ、中でも粘着力、粘着基剤との相溶性、耐老化性の観点から脂環族系飽和炭化水素樹脂が好ましい。
脂環族系飽和炭化水素樹脂としては、具体的にはアルコンＰ−７０、アルコンＰ−９０、アルコンＰ−１００、アルコンＰ−１１５、アルコンＰ−１２５（商品名、荒川化学工業（株））等が挙げられ、１種又は２種以上を組合せて使用することができる。
また、ロジン系樹脂としては、天然樹脂ロジン、変性ロジン、ロジンエステル（ロジングリセリンエステル、ロジンペンタエリスリトールエステル等）、水添ロジングリセリンエステルが挙げられ、中でも皮膚安全性、耐老化性の観点から水添ロジングリセリンエステルが特に好ましい。このようなロジン系樹脂としては、具体的にはエステルガムＨ（商品名、荒川化学工業（株））、パインクリスタルＫＥ−１００、ＫＥ−３１１（商品名、荒川化学工業（株））、フォーラル８５、１０５（商品名、理化ハーキュレス（株））、ステベライトエステル７、１０（商品名、理化ハーキュレス（株））等が挙げられ、１種又は２種以上を組合せて使用することができる。
【００２５】
粘着付与剤の配合量は、１０〜３８質量％であり、好ましくは１５〜３０質量％である。配合量については１５質量％よりも少なくなるにつれ、長時間の貼付を可能とする十分な粘着力が得難い傾向があり、１０質量％より少なくなるとこの傾向が著しいので好ましくない。他方、３０質量％を超えるにつれ、剥離時の痛みや皮膚のかぶれが発生し易くなる傾向が見られ、３８質量％を越えるとこの傾向が著しいので好ましくない。
【００２６】
可塑剤は、貼付剤の粘着性を調整する目的で配合する。可塑剤としては、流動パラフィン、石油系オイル（パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（オリーブ油、ツバキ油、ヒマシ油、トール油、ラッカセイ油等）、シリコンオイル、二塩基酸エステル（ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等）、液状ゴム（ポリブテン、液状イソプレンゴム等）、サリチル酸グリコール等が挙げられ、中でも粘着基剤との相溶性の点から流動パラフィンが特に好ましい。
このような可塑剤は２種以上混合して用いても良く、貼付剤としての充分な凝集力の維持を考慮し、好ましくは２３〜５０質量％、より好ましくは２５〜４７質量％、特に好ましくは３０〜４５質量％の範囲内で使用するのが好ましい。
【００２７】
その他薬効補助剤としてトウガラシ末、トウガラシエキス、トウガラシチンキ、カプサイシン、ノニル酸バニリルアミド、ニコチン酸ベンジル等の温感刺激物を配合することにより温感貼付剤とすることも可能である。また、清涼感を持たせる目的で公知である冷感作用化合物、例えばＬ−メントール等を配合するのが好ましい。また、薬物の皮膚透過性を向上させる目的で公知であるオレイン酸、オレイルアルコール、Ｌ−メントール、クロタミトン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル等を用いても良い。
また、上記皮膚透過促進剤は、発赤、浮腫等の皮膚への刺激性等を考慮して、１０質量％以下の範囲内で適宜配合される。
【００２８】
また、粘着基剤に溶解剤を更に含有させてもよい。このような溶解剤としては、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、クエン酸トリエチル等が挙げられ、中でも製造後における薬効成分の結晶析出を長期間にわたり抑制できる点を考慮するとポリエチレングリコールが好ましい。
ポリエチレングリコールの平均分子量は１０００〜２５０００が好ましく、７０００〜２５０００が特に好ましい。このようなポリエチレングリコールとしては、マクロゴール１０００(商品名、三洋化成工業（株））、マクロゴール１５００(商品名、三洋化成工業（株））、マクロゴール１５４０(商品名、三洋化成工業（株））、マクロゴール４０００(商品名、三洋化成工業（株））、マクロゴール６０００(商品名、三洋化成工業（株））、マクロゴール２００００(商品名、三洋化成工業（株））等が挙げられる。ポリエチレングリコールの平均分子量が１０００未満の場合、ポリエチレングリコールと薬効成分が反応してエステル体が生成し、経時的に薬物の含量が低下する傾向にある。
このような溶解剤は２種以上混合して使用しても良く、溶解剤の配合量は、充分な経皮吸収性、貼付剤としての充分な凝集力の維持及び薬効成分の安定性を考慮し、好ましくは１０質量％以下、より好ましくは５質量％以下、特に好ましくは２質量％以下の範囲内で適宜配合される。
【００２９】
粘着基剤中に充填剤、架橋剤、抗酸化剤、紫外線吸収剤、防腐剤等を更に配合してもよい。このような充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン等が好ましい。
架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属又は金属化合物等の無機系架橋剤が好ましい。
抗酸化剤としては、トコフェロール及びこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール等が好ましい。
紫外線吸収剤としては、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体等の公知の化合物が好ましい。
防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等が好ましい。
このような抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤は、粘着剤全量に対して２質量％以下の範囲内で適宜配合される。
【００３０】
本発明により、シップ剤、ゲル状製剤及びテープ剤等の外皮適用を目的とした各種貼付製剤を製造することができる。なお含水性のシップ剤又はゲル状製剤を製造する場合は、公知又は周知であるシップ基剤又はゲル状製剤を処方するに必要な基剤成分を配合し、公知又は周知の製造方法により目的とする製剤を得ることができる。実質的には含水性でない通常テープ剤と称される非水系の貼付剤が最良の製剤形態である。
【００３１】
上記の諸成分を用いて調製される本発明の外用貼付剤の粘着剤層の厚さは５０〜２００μｍであることが好ましい。厚さが５０μｍ未満では粘着性や付着性の持続が低下し、薬効成分の経皮吸収性が不十分となる傾向にあり、他方、厚みが２００μｍを超えると凝集力や保型性が低下し、皮膚に対し粘着剤があと残りする傾向にある。
支持体としては、薬効成分の放出に影響しないものが望ましく、厚さは５０〜１０００μｍが好ましい。支持体の材質としては、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン等の合成樹脂のフィルム、シート、シート状多孔質体、シート状発泡体、紙、織布又は不織布あるいはこれらの積層体等が挙げられる。また、物性としては、伸縮性又は非伸縮性の支持体が挙げられるが、皮膚への追従性の点においては伸縮性の支持体が好ましい。
また、ウイルス等の分解能を有する光触媒を使用した特殊加工の支持体も使用できる。
粘着剤層を覆う剥離フィルムは、シリコン処理を施した剥離紙、セロファン又はポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン等の合成樹脂フィルムが挙げられ、その厚さは２５〜１００μｍが好ましい。
【００３２】
次に、本発明における外用貼付剤（消炎鎮痛貼付剤）の製造方法の好適な一例について説明する。
先ず、上記粘着剤層を構成する諸成分（薬効成分以外）をそれぞれ所定の割合で窒素等の不活性ガス雰囲気下あるいは減圧下で加熱混合し、次に薬効成分等を添加した後に更に撹拌して均一な溶解物を得る。また、上記諸成分及び薬効成分をそれぞれ所定の割合となるように有機溶剤（ヘキサン、トルエン、酢酸エチル等）に添加し、撹拌して混合し均一な溶解物を得てもよい。
次に、この溶解物を通常の方法で直接支持体上に展延し、剥離フィルムで覆った後に所望の形状に切断する。一旦この溶解物を剥離フィルム上に展延し、更に支持体を被せて溶解物を支持体上に圧着転写させた後に所望の形状に切断しても良い。
また、有機溶剤を用いて均一な溶解物を得ている場合は、支持体上に展延後乾燥機により乾燥して有機溶剤を揮発除去させた後に剥離フィルムで覆う。剥離フィルムに展延後乾燥機により乾燥して有機溶剤を揮発除去させた後に支持体を圧着転写しても良い。
なお、前記製造方法における各基剤成分、薬効成分、その他の添加成分を配合する順序はその一例を述べたものであり、外用貼付剤の製造方法はこの配合順序に特に限定されるものではない。
【実施例】
【００３３】
以下、実施例及び比較例に基づいて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、実施例及び比較例における各基剤成分の数値は粘着基剤全量を１００質量％とし、それに対する質量％を意味するものである。
【００３４】
（実施例１）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １８．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ９．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３３．３
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ２８．０
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 ０．７
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）イソステアリン酸 ３．０
（商品名：イソステアリン酸ＥＸ、高級アルコール工業）
（８）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
【００３５】
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、リンゴ酸、イソステアリン酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（実施例１）の外用貼付剤を作成した。
【００３６】
（実施例２）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２１．０
（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ７．０
（商品名：オパノールＢ５０ＳＦ、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３２．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３０．５
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学工業）
（６）クエン酸 １．０
（商品名：くえん酸一水和物、和光純薬工業）
（７）イソステアリン酸 ０．５
（商品名：イソステアリン酸ＥＸ、高級アルコール工業）
（８）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、クエン酸、イソステアリン酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（実施例２）の外用貼付剤を作成した。
【００３７】
（実施例３）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ６．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １８．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ７．０
（商品名：オパノールＢ５０ＳＦ、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３２．５
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３０．０
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 １．５
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）イソステアリン酸 ２．０
（商品名：イソステアリン酸ＥＸ、高級アルコール工業）
（８）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、リンゴ酸、イソステアリン酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（実施例３）の外用貼付剤を作成した。
【００３８】
（実施例４）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２２．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ７．０
（商品名：オパノールＢ５０ＳＦ、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３９．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 １６．０
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学工業）
（６）水素添加ロジングリセリンエステル ５．０
（商品名：ＫＥ−３１１、荒川化学工業）
（７）クエン酸 ０．８
（商品名：くえん酸一水和物、和光純薬工業）
（８）イソステアリン酸 ２．２
（商品名：イソステアリン酸ＥＸ、高級アルコール工業）
（９）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン、脂環族飽和炭化水素樹脂及び水素添加ロジングリセリンエステルを加熱撹拌して混合した後、クエン酸、イソステアリン酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（実施例４）の外用貼付剤を作成した。
【００３９】
（実施例５）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン １０．０
（商品名：オパノールＢ５０ＳＦ、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３８．３
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 １６．０
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学工業）
（６）水素添加ロジングリセリンエステル ５．０
（商品名：ＫＥ−３１１、荒川化学工業）
（７）ポリエチレングリコール １．０
（商品名：マクロゴール６０００、三洋化成工業）
（８）リンゴ酸 １．２
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（９）イソステアリン酸 ０．５
（商品名：イソステアリン酸ＥＸ、高級アルコール工業）
（１０）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン、脂環族飽和炭化水素樹脂及び水素添加ロジングリセリンエステルを加熱撹拌して混合した後、マクロゴール６０００、リンゴ酸、イソステアリン酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（実施例５）の外用貼付剤を作成した。
【００４０】
（比較例１）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １８．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ９．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３６．１
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ２８．５
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 ０．４
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、リンゴ酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（比較例１）の外用貼付剤を作成した。
【００４１】
（比較例２）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １８．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ９．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３６．１
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ２７．０
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）クロタミトン １．０
（商品名：クロタミトン、日本テルペン化学）
（７）リンゴ酸 ０．９
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（８）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、クロタミトン、リンゴ酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（比較例２）の外用貼付剤を作成した。
【００４２】
（比較例３）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １８．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ９．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３１．５
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ２８．５
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学工業）
（６）イソステアリン酸 ５．０
（商品名：イソステアリン酸ＥＸ、高級アルコール工業）
（７）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、イソステアリン酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（比較例３）の外用貼付剤を作成した。
【００４３】
〈試験例１（溶解試験）〉
実施例１〜５及び比較例１〜３の製造直後の粘着基剤の一部をガラスプレート上に採取し、肉眼及び顕微鏡で粘着基剤中の薬物溶解性を以下の基準で観察した。また、その後、６０℃の恒温下で乾燥器に４週間保存後においても同様に観察した。結果を表１に示す。
○：結晶なし（完全溶解）
×：結晶あり
【００４４】
【表１】
【００４５】
（表１）に示されるように、脂肪族ヒドロキシ酸及び高級脂肪酸を特定の配合割合にて処方した実施例１〜５の外用貼付剤では製造直後において、薬物が完全に溶解し、６０℃条件下で４週間保存した後も薬物結晶が観察されなかった。すなわち、実施例１〜５の外用貼付剤では薬物結晶が全く観察されず、完全に溶解していた。それに対し、比較例１の外用貼付剤では薬物が完全には溶解せず、比較例２及び３の外用貼付剤では製造直後には薬物が溶解していたが、６０℃条件下で４週間保存した後では粘着基剤中に結晶が析出していた。本結果から、本発明の外用貼付剤は粘着基剤中における薬効成分（ロキソプロフェン又はその付加塩）の溶解性に優れた消炎鎮痛貼付剤であることが確認された。
【００４６】
（実施例６）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ６．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １８．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ９．０
（商品名：エクソンブチル０６５、エクソンモービル）
（４）流動パラフィン ３１．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３０．０
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 ３．０
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）イソステアリン酸 １．０
（商品名：イソステアリン酸ＥＸ、高級アルコール工業）
（８）Ｌ−メントール ２．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、リンゴ酸、イソステアリン酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（実施例６）の外用貼付剤を作成した。
【００４７】
（比較例４）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ４．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３２．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ２８．０
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）ポリエチレングリコール ５．０
（商品名：マクロゴール６０００、三洋化成工業）
（７）乳酸 ３．０
（商品名：乳酸、和光純薬工業）
（８）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、マクロゴール６０００、乳酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（比較例４）の外用貼付剤を作成した。
【００４８】
（比較例５）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ４．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３３．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３０．０
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 ５．０
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、リンゴ酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（比較例５）の外用貼付剤を作成した。
【００４９】
〈試験例２（安定性試験）〉
実施例１、２、３、５及び６並びに比較例４及び５の外用貼付剤をアルミニウム製の袋に入れ、ヒートシーラーを用いて密封した。６０℃の恒温下で乾燥器に４週間保存後、粘着基剤中のロキソプロフェンナトリウム含量及び分解物生成量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定し、粘着基剤中におけるロキソプロフェンナトリウムの安定性を評価した。
【００５０】
なお、製剤調製直後に測定したロキソプロフェンの含量を初期値とし、この初期値に対する保存後のロキソプロフェン含量の比を算出し、含量比（％）を求めた。また、保存後のロキソプロフェンのピーク面積に対する複数の分解物のピーク面積の総量の比を分解物生成量（％）とした。結果を表２に示す。
【００５１】
【表２】
【００５２】
（表１）に示されるように、実施例１、２、３、５及び６の外用貼付剤は、６０℃条件下で４週間保存した後もロキソプロフェンナトリウムの含量はほとんど変化が認められず、分解物の生成量も少なかった。中でも実施例１、２及び５のロキソプロフェンナトリウムの安定性は極めて良好であった。また実施例６の外用貼付剤のロキソプロフェンナトリウムの含量はわずかながら減少傾向であることが判明した。それに対し、比較例４及び５の外用貼付剤は、分解物の生成量が多く、ロキソプロフェンナトリウムの含量の著しい減少が認められた。本結果から、本発明の外用貼付剤は粘着基剤中におけるロキソプロフェンナトリウムの含量の低下がなく、薬効成分であるロキソプロフェンナトリウムの保持安定性に優れた外用貼付剤であることが確認された。
【００５３】
（実施例７）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３０．０
（商品名：クレイトンＤ−ＫＸ４０１ＣＳ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ８．０
（商品名：オパノールＢ５０ＳＦ、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３１．１
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ２０．０
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学工業）
（６）クエン酸 ０．４
（商品名：くえん酸一水和物、和光純薬工業）
（７）ミリスチン酸 ２．５
（商品名：ミリスチン酸、和光純薬工業）
（８）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、クエン酸、ミリスチン酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（実施例７）の外用貼付剤を作成した。
【００５４】
（比較例６）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２１．７
（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ５．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３１．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３１．５
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）ポリエチレングリコール ２．０
（商品名：マクロゴール６０００、三洋化成工業）
（７）リンゴ酸 ０．８
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（８）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、マクロゴール６０００、リンゴ酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（比較例６）の外用貼付剤を作成した。
【００５５】
（比較例７）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２１．０
（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ７．０
（商品名：オパノールＢ５０ＳＦ、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３２．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３１．２
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リン酸 ０．８
（商品名：りん酸、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、リン酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（比較例７）の外用貼付剤を作成した。
【００５６】
〈試験例３（ｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚透過試験）〉
ヘアレスマウス（雌、７週齢）の背部から皮膚を摘出し、皮下脂肪を取り除いた後、直径２０ｍｍの円形に打ち抜き、皮膚を採取した。直径１３ｍｍの円形に打ち抜いた試験製剤を皮膚の角質層側に貼付し、横型拡散セルに装着した。拡散セルの外部ジャケット内に３７℃の温水を循環させ、セル内部を一定の温度条件に保ち、レセプター側の拡散セルには、ｐＨ７．４に調製したリン酸塩緩衝液を充満させ、撹拌子で撹拌しながら、経時的に０．１ｍＬずつサンプリングした。サンプリング後のレセプター溶液には、同量のｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液を添加した。サンプリングにより採取した溶液を高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）にて分析し、薬物濃度を測定した。結果を表３及び図１に示す。
【００５７】
【表３】
【００５８】
表３及び図１に示すように、実施例１、２、５及び７の外用貼付剤は、比較例１，４，６及び７の外用貼付剤よりも多量の薬物を皮膚透過した。従って、本発明の外用貼付剤は、優れた経皮吸収性を示すことが確認された。
【００５９】
試験例１（溶解試験）、試験例２（安定性試験）及び試験例３（ｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚透過試験）の結果から、支持体、粘着剤及び剥離ライナーからなり、該粘着基剤中にロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩を含有する外用貼付剤において、該粘着基剤の基剤成分としてゴム系エラストマーと、脂肪族ヒドロキシ酸及び高級脂肪酸を含有することを特徴とする外用貼付剤は粘着基剤中での薬効成分の溶解性、安定性及び薬効成分の分解抑制作用、ならびに粘着基剤からの経皮吸収性に優れたものであることが判明した。
【００６０】
（実施例８）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １５．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン １２．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ２７．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３５．３
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 １．５
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）イソステアリン酸 ０．２
（商品名：イソステアリン酸ＥＸ、高級アルコール工業）
（８）Ｌ−メントール ４．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
実施例１〜７の方法に準じて目的とする外用貼付剤を作成した。
【００６１】
（実施例９）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １７．０
（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ７．０
（商品名：テトラックス３Ｔ、新日本石油）
（４）流動パラフィン ４２．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ２１．５
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 ０．５
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）パルミチン酸 ５．０
（商品名：パルミチン酸、和光純薬工業）
（８）Ｌ−メントール ２．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
実施例１〜７の方法に準じて目的とする外用貼付剤を作成した。
【００６２】
（実施例１０）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ２．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２１．０
（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ７．０
（商品名：テトラックス３Ｔ、新日本石油）
（４）流動パラフィン ３２．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３３．５
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 １．０
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）ステアリン酸 ０．５
（商品名：ステアリン酸、和光純薬工業）
（８）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
実施例１〜７の方法に準じて目的とする外用貼付剤を作成した。
【００６３】
（実施例１１）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ０．５
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２４．０
（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ７．０
（商品名：テトラックス３Ｔ、新日本石油）
（４）流動パラフィン ３６．５
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３０．５
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 １．０
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）ミリスチン酸 ０．５
（商品名：ミリスチン酸、和光純薬工業）
実施例１〜７の方法に準じて目的とする外用貼付剤を作成した。
【００６４】
（実施例１２）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２５．０
（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ３．０
（商品名：テトラックス３Ｔ、新日本石油）
（４）流動パラフィン ３１．４
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ２０．０
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学工業）
（６）水素添加ロジングリセリンエステル ８．０
（商品名：ＫＥ−３１１、荒川化学工業）
（７）ポリエチレングリコール ０．５
（商品名：マクロゴール４０００、三洋化成工業）
（８）リンゴ酸 ０．１
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（９）イソステアリン酸 ５．０
（商品名：イソステアリン酸ＥＸ、高級アルコール工業）
（１０）Ｌ−メントール ２．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
実施例１〜７の方法に準じて目的とする外用貼付剤を作成した。
【００６５】
（実施例１３）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェン １．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １０．０
（商品名：クレイトンＤ−ＫＸ４０１ＣＳ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ３．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ５０．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３０．５
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 ２．０
（商品名：くえん酸一水和物、和光純薬工業）
（７）ミリスチン酸 ０．５
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（８）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
実施例１〜７の方法に準じて目的とする外用貼付剤を作成した。
【００６６】
（実施例１４）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ０．５
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２７．５
（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ５．０
（商品名：テトラックス３Ｔ、新日本石油）
（４）流動パラフィン ４５．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 １５．０
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 ０．８
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）ミリスチン酸 ２．２
（商品名：ミリスチン酸、和光純薬工業）
（８）Ｌ−メントール ４．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
実施例１〜７の方法に準じて目的とする外用貼付剤を作成した。
【００６７】
（実施例１５）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ０．３
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３５．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）流動パラフィン ２３．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（４）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３８．０
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学工業）
（５）リンゴ酸 ０．９
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（６）イソステアリン酸 ０．３
（商品名：イソステアリン酸ＥＸ、高級アルコール工業）
（７）Ｌ−メントール ２．５
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
実施例１〜７の方法に準じて目的とする外用貼付剤を作成した。
【００６８】
（実施例１６）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェン ３．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １５．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン １０．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３０．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３３．４
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学工業）
（６）ポリエチレングリコール １．５
（商品名：マクロゴール２００００、三洋化成工業）
（７）リンゴ酸 １．０
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（８）イソステアリン酸 ０．１
（商品名：イソステアリン酸ＥＸ、高級アルコール工業）
（９）Ｌ−メントール ６．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
実施例１〜７の方法に準じて目的とする外用貼付剤を作成した。
【００６９】
（実施例１７）
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ８．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２５．０
（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン １５．０
（商品名：オパノールＢ５０ＳＦ、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ２６．３
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 １８．０
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学工業）
（６）クエン酸 ０．７
（商品名：くえん酸一水和物、和光純薬工業）
（７）イソステアリン酸 ２．０
（商品名：イソステアリン酸ＥＸ、高級アルコール工業）
（８）Ｌ−メントール ５．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
実施例１〜７の方法に準じて目的とする外用貼付剤を作成した。
【産業上の利用可能性】
【００７０】
本発明の外用貼付剤は、ロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩を含有する粘着基剤に対して、ｐＨ調節剤及び／又は皮膚透過促進剤として脂肪族ヒドロキシ酸及び高級脂肪酸を配合処方して使用することにより、粘着基剤中におけるｐＨをバランス良く調整できるので、薬効発現性の良好な消炎鎮痛を目的とした外用貼付剤を得ることができる。また上述の脂肪族ヒドロキシ酸及び高級脂肪酸を特定の配合割合にて処方することにより、粘着基剤中での薬効成分の溶解性、安定性及び分解物の抑制効果、粘着基剤からの経皮吸収性に優れた貼付剤として、更には、皮膚に対する刺激性も見られず副作用が少ない極めて安全性の高い貼付剤として有用である。すなわち、本発明における外用貼付剤は製剤的安定性、経皮吸収性ならびに使用時における安全性に優れ、腰痛症、筋肉痛等の治療を目的とした外用貼付剤として産業上大変有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩、熱可塑性弾性体、粘着付与剤、及び可塑剤を含有してなる粘着基剤中に脂肪族ヒドロキシ酸０．１〜３質量％、及び高級脂肪酸０．１〜５質量％を、含有することを特徴とする外用貼付剤。
【請求項２】
粘着基剤が（ａ）ロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩を０．３〜８質量％、（ｂ）前記脂肪族ヒドロキシ酸が、リンゴ酸、クエン酸、グリコール酸から選ばれる少なくとも１種又は２種である脂肪族ヒドロキシ酸を０．１〜３質量％、（ｃ)前記高級脂肪酸又はその塩がミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸から選ばれる少なくとも１種又は２種である高級脂肪酸又はその塩を０．１〜５質量％、（ｄ）熱可塑性弾性体がスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエンゴム、ポリイソブチレン、イソプレン及びシリコンゴムから選ばれる少なくとも１種である熱可塑性弾性体を１３〜５０質量％、（ｅ）粘着付与剤を１５〜３８質量％、（ｆ）流動パラフィンからなる可塑剤を２３〜５０質量％、を含有することを特徴とする請求項１に記載の外用貼付剤。
【請求項３】
前記粘着基剤が（ａ）前記ロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩を０．３〜８質量％、（ｂ）前記脂肪族ヒドロキシ酸がリンゴ酸又はクエン酸から選ばれる少なくとも１種又は２種を０．５〜２質量％、（ｃ）前記高級脂肪酸がミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸から選ばれる少なくとも１種又は２種を０．５〜３質量％、（ｄ）前記熱可塑性弾性体としてスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を１０〜３５質量％、（ｅ）脂環族飽和炭化水素樹脂を１０〜３８質量％、（ｆ）流動パラフィンを２３〜５０質量％、を含有することを特徴とする請求項１又は２に記載の外用貼付剤。
【請求項４】
前記ロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩、ｐＨ調節剤及び／又は皮膚透過促進剤としてリンゴ酸又はクエン酸から選ばれる少なくとも１種又は２種である脂肪族ヒドロキシ酸（α）とミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸から選ばれる少なくとも１種又は２種である高級脂肪酸（β）とを含有し、かつ、（α）と（β）の配合比が質量比で（α：β）が１：４乃至２：１であることを特徴とする請求項１乃至３のうちいずれか一項に記載の外用貼付剤。
【請求項５】
（ａ）前記ロキソプロフェンのアルカリ付加塩として、ロキソプロフェンナトリウムを０．５〜６質量％、（ｂ）前記脂肪族ヒドロキシ酸としてリンゴ酸を０．５〜２質量％、（ｃ）前記高級脂肪酸としてイソステアリン酸を０．５〜３質量％、（ｄ）前記熱可塑性弾性体としてスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を１０〜３０質量％、（ｅ）前記脂環族飽和炭化水素樹脂を１０〜３０質量％、（ｆ）前記流動パラフィンを２５〜４５質量％を、含有することを特徴とする請求項１乃至４のうちいずれか一項に記載の外用貼付剤。
【請求項１】
ロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩、熱可塑性弾性体、粘着付与剤、及び可塑剤を含有してなる粘着基剤中に脂肪族ヒドロキシ酸０．１〜３質量％、及び高級脂肪酸０．１〜５質量％を、含有することを特徴とする外用貼付剤。
【請求項２】
粘着基剤が（ａ）ロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩を０．３〜８質量％、（ｂ）前記脂肪族ヒドロキシ酸が、リンゴ酸、クエン酸、グリコール酸から選ばれる少なくとも１種又は２種である脂肪族ヒドロキシ酸を０．１〜３質量％、（ｃ)前記高級脂肪酸又はその塩がミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸から選ばれる少なくとも１種又は２種である高級脂肪酸又はその塩を０．１〜５質量％、（ｄ）熱可塑性弾性体がスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエンゴム、ポリイソブチレン、イソプレン及びシリコンゴムから選ばれる少なくとも１種である熱可塑性弾性体を１３〜５０質量％、（ｅ）粘着付与剤を１５〜３８質量％、（ｆ）流動パラフィンからなる可塑剤を２３〜５０質量％、を含有することを特徴とする請求項１に記載の外用貼付剤。
【請求項３】
前記粘着基剤が（ａ）前記ロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩を０．３〜８質量％、（ｂ）前記脂肪族ヒドロキシ酸がリンゴ酸又はクエン酸から選ばれる少なくとも１種又は２種を０．５〜２質量％、（ｃ）前記高級脂肪酸がミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸から選ばれる少なくとも１種又は２種を０．５〜３質量％、（ｄ）前記熱可塑性弾性体としてスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を１０〜３５質量％、（ｅ）脂環族飽和炭化水素樹脂を１０〜３８質量％、（ｆ）流動パラフィンを２３〜５０質量％、を含有することを特徴とする請求項１又は２に記載の外用貼付剤。
【請求項４】
前記ロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩、ｐＨ調節剤及び／又は皮膚透過促進剤としてリンゴ酸又はクエン酸から選ばれる少なくとも１種又は２種である脂肪族ヒドロキシ酸（α）とミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸から選ばれる少なくとも１種又は２種である高級脂肪酸（β）とを含有し、かつ、（α）と（β）の配合比が質量比で（α：β）が１：４乃至２：１であることを特徴とする請求項１乃至３のうちいずれか一項に記載の外用貼付剤。
【請求項５】
（ａ）前記ロキソプロフェンのアルカリ付加塩として、ロキソプロフェンナトリウムを０．５〜６質量％、（ｂ）前記脂肪族ヒドロキシ酸としてリンゴ酸を０．５〜２質量％、（ｃ）前記高級脂肪酸としてイソステアリン酸を０．５〜３質量％、（ｄ）前記熱可塑性弾性体としてスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を１０〜３０質量％、（ｅ）前記脂環族飽和炭化水素樹脂を１０〜３０質量％、（ｆ）前記流動パラフィンを２５〜４５質量％を、含有することを特徴とする請求項１乃至４のうちいずれか一項に記載の外用貼付剤。
【図１】
【公開番号】特開２０１１−２０９９７（Ｐ２０１１−２０９９７Ａ）
【公開日】平成２３年２月３日（２０１１．２．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１７５９（Ｐ２０１０−５１７５９）
【出願日】平成２２年３月９日（２０１０．３．９）
【出願人】（５９１１５４５７７）共立薬品工業株式会社 (5)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年２月３日（２０１１．２．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月９日（２０１０．３．９）
【出願人】（５９１１５４５７７）共立薬品工業株式会社 (5)
【Ｆターム（参考）】
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