安定化させた煙霧剤分散体
本発明は、薬投与に役立つナノ粒子を含有する安定化分散体に関する。前記分散体は、賦形剤ナノ粒子、薬を含んでなる分散相、および噴霧剤を含んでなる連続相を含んでなる。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、煙霧剤からの薬投与に役立つ煙霧剤分散体に関する。
【０００２】
薬は、例えば定量吸入器（ＭＤＩ）、局所スプレー、およびウィップなどの多様な形態の噴霧剤ベースの煙霧剤からデリバリされており、ＭＤＩが最も一般的である。１９５０代中頃におけるＭＤＩの導入以来、吸入は、喘息患者の気道に局所的に気管支拡張剤およびステロイドを投与する最も広く使用される経路になった。気管支拡張剤の経口投与と比べて、ＭＤＩを通じた吸入は、迅速な作用開始およびより低頻度の全身性副作用を提供する。
【０００３】
医療用煙霧剤は、その製造で使用される噴霧剤システムの推進力に依存する。伝統的に噴霧剤システムは、所望の蒸気圧および懸濁液安定性を提供するように選択される、過フッ化された化合物、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、またはクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）混合物から構成される。このようなシステムを使用して、可溶化薬剤をデリバリしても良いが、選択される生体活性物質は典型的に細かい微粒子の形態に組み込まれ、液化噴霧剤中の分散体を提供する。このようなシステムにおける凝集の問題を最小化するまたは防止するために、界面活性剤を使用して生体活性物質の表面をコーティングして、煙霧剤噴霧剤で粒子をぬらす手助けをすることが多い。実質的に均一の分散体を維持するためのこのような界面活性剤の使用は、懸濁液を「安定化する」と称される。分散体によっては、界面活性剤の使用は望ましくないかもしれない。生物体に対する治療的に活性な化合物（すなわち薬）の一貫した効果的デリバリは、概して薬の実際の化学的同一性、および薬理的活性を超えるいくつかのパラメーターによって影響される。
【０００４】
医療用煙霧剤は、経口または経鼻吸入を通じて薬を肺系統に導入する効果的方法であることができるが、それらの性能に影響する医療用煙霧剤組成物を支配するいくつかのパラメーターがある。これらのパラメーターの相対的重要性は、使用する剤形タイプ（例えば定量吸入器またはＭＤＩ、乾燥粉末吸入器、ネブライザー）およびデリバリされる薬のタイプ次第で変化できるが、通常、剤形中の薬濃度、生物体にデリバリされる煙霧剤の粒度、組成物の物理化学的安定性、および肺系統にデリバリされる粒子が身体に吸収される能力などが含まれる。
【０００５】
特定の望ましい特性または許容可能な特性バランスを達成するために、様々な賦形剤を医療用煙霧剤組成物中に組み込むことが望ましいこともある。薬の可溶化、薬懸濁液の質の改善、放出粒度の増大などのために、医療用煙霧剤で使用するための多くの異なる賦形剤が提案されている。しかし多くの提案される賦形剤は、１つ以上の利点を提供しながら、毒物学的問題、限定的な噴霧剤溶解性、その他の生成物構成要素との有害な相互作用、または広範な使用における限定的能力などの欠点があり、その他の点では使用が望ましくないものになる。
【０００６】
特にあらゆる既知の噴霧剤中のほとんどの薬懸濁液は、迅速に凝集する傾向がある。懸濁した材料の粒度が調節できなければ、凝集が生じて煙霧剤容器のバルブオリフィスが詰まり、定量供給装置を作動不能にするかもしれず、計量バルブが用いられる場合、それを不正確にするかもしれない。この望まれない凝集または凝結は、特に高度に強力で低用量の薬の場合、望ましくない結果をもたらす不適切な投薬につながるかもしれない。さらにこのような迅速な粒子凝集はまた、懸濁液の急速なクリーミングまたは沈殿をもたらす。生じる相分離は、概してＭＤＩ装置で使用直前に激しく振盪することで対処される。しかし患者のコンプライアンスは制御困難であり多くの市販される懸濁液は非常に不安定なので、振盪と使用の間のわずかな遅れでさえ、投薬量の均一性に影響できる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって医療用煙霧剤、特にＨＦＣ−１３４ａおよびＨＦＣ−２２７などのヒドロフルオロカーボン噴霧剤を使用する加圧医療用煙霧剤において有用な、新しい効果的な賦形剤に対する継続的な必要性がある。過去１０年間にわたり研究がなされているが、厳密な機能性および今日の治療的な要件に関して適切な、ＣＦＣフリーの加圧定量吸入器を考案することは、重要であり続ける。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様では本発明は、薬を含んでなる分散した固相と、噴霧剤および賦形剤ナノ粒子を含んでなる連続液相とを含んでなる安定した医薬品分散体を提供する。
【０００９】
別の態様では本発明は、本発明に従った有効量の医薬品分散体を哺乳類の気道に投与するステップを含んでなる、気道を通じて前記哺乳類を処置する方法を提供する。
【００１０】
別の態様では本発明は、計量バルブと、容器内に配置された本発明の安定した医薬品分散体とを有する、煙霧剤容器を含んでなる定量吸入器を提供する。
【００１１】
別の態様では本発明は、煙霧剤容器を提供するステップと、前記容器に本発明の医薬品分散体を装填するステップを含んでなる、煙霧剤分散体を製造する方法を提供する。
【００１２】
別の態様では本発明は、薬を含んでなる分散した固相と、噴霧剤を含んでなる連続液相とを含んでなる分散体に、有効量の賦形剤ナノ粒子を添加するステップを含んでなる、医薬品分散体を安定化する方法を提供する。
【００１３】
別の態様では本発明は、本質的に、薬を含んでなる分散した固相と、噴霧剤および賦形剤ナノ粒子を含んでなる連続液相とからなる安定した医薬品分散体を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の分散体は、分散体の実質的な撹拌なしに煙霧剤の形態で、有用な時間にわたり再現可能な１回分の薬を提供する、または最小のエネルギーインプットで容易に再分散される安定した分散体である。薬および噴霧剤を含んでなる分散体は、有効量の賦形剤ナノ粒子の分散体中への組み込みによって安定化させることができる。「有効量」の賦形剤ナノ粒子とは、薬の粒子凝集を最小化して、分散体の実質的な撹拌なしに有用な時間にわたり分散したままである、または最小のエネルギーインプットで容易に再分散される安定した分散体を形成する量である。いかなる理論による拘束も意図しないが、ナノ粒子は、分散した相の凝集を粒子荷電を通じてでなく、立体的に阻害すると考えられている。本発明の分散体で使用される賦形剤ナノ粒子は、分散体の連続相中に可溶性であるように見え、本発明の分散体中に沈殿、凝結などしない。さらに賦形剤ナノ粒子は薬粒子表面と実質的に結合せず、従来の懸濁助剤と比べて低濃度で効果的な懸濁助剤であるかもしれない。本発明の安定した分散体は、０．００１ｗｔ％未満の界面活性剤、界面活性剤、伝統的乳化剤、洗剤、および／または保護コロイドを含有しても良い。
【００１５】
ここでの用法では、「分散体」とは、有用な時間にわたり分離しない、連続液体相全体に分布する固形物を意味する。
【００１６】
ここでの用法では、「分離」とは、液体分散体中にある固形粒子が徐々に沈降またはクリーム化して、非常に異なる濃度の固形粒子および連続液体相の明瞭な層を形成することを意味する。
【００１７】
ここでの用法では、「分散安定性」とは、分散体が分離する傾向の描写である。良好な分散安定性がある分散体では、粒子は連続相中にほぼ均質に分布したままである。分散安定性が不良な分散体では、粒子は連続相中でほぼ均質な分布を保たず分離するかもしれない。
【００１８】
ここでの用法では、「賦形剤」とは、煙霧剤分散体調合物のいくつかの側面を改善するのに使用される、主要な活性薬部分以外のあらゆる不活性添加剤を広くを指す。
【００１９】
ここでの用法では、「煙霧剤分散体」とは、圧力をかけると患者に薬をデリバリできる、薬および噴霧剤を含む医療用分散体を意味する。
【００２０】
ここでの用法では、「ナノ粒子」とは、連続相中に可溶性であるように見える、有機または無機粒子または分子およびそれらの組み合わせを意味し、各粒子は連続相中でナノスケール寸法を有して、連続相中で１００ｎｍ未満の立体排除領域を占めるまたは提供する。
【００２１】
本発明の安定化分散体としては、表面変性無機ナノ粒子、表面変性有機ナノ粒子、および／または未変性表面を有する立体有機分子（ナノ粒子）が挙げられる。「立体有機分子」とは、ナノメートル径寸法で記述できる排除容積を有し、共有結合的に結合した有機単位から構成される単一分子（例えばポリマー）を意味する。「立体有機分子」は、連続相に可溶性の直鎖ポリマーを含まない。一実施形態では、それらの表面は、実質的にナノ粒子の内部またはコアに存在するのと同一部分から構成される。ナノ粒子は、望ましくは連続相全体に分散した個々の会合していない（すなわち凝集していない）ナノ粒子であり、望ましくは互いに不可逆的に結合せず、分散した薬と結合しない。「結合する」または「会合する」という用語には、例えば共有結合、水素結合、静電気引力、ロンドン力、および疎水性相互作用が含まれる。
【００２２】
ナノ粒子は、それから形成された組成物が、組成物の所望の特性を妨げるある程度の粒子凝塊形成または凝集がないように選択される。表面変性有機または無機ナノ粒子は、ナノ粒子の「溶解性」または「ぬれ性」特性を変性する表面基を有する。表面基は、連続相の構成要素を含めた連続相と、粒子を適合性にするように選択される。未変性ナノ粒子は、さらなる表面変性なしに連続相と適合性である。
【００２３】
ナノ粒子と連続相の適合性を評価する一方法としては、得られる組成物が安定した分散体を形成するかどうか判定することが挙げられる。非適合性ナノ粒子は、予期される効果的な濃度において懸濁液の品質を改善しない。透明連続相では、ナノ粒子と透明連続相との適合性を評価する有用な一方法は、ナノ粒子と連続相をあわせて、得られる分散体が透明または半透明になるように、ナノ粒子が連続相内に溶解するように見えるかどうかを観察するステップを含む。
【００２４】
表面変性ナノ粒子では、表面変性ナノ粒子の無機または有機粒子構成要素の性質は、表面変性粒子が連続相中に実際に溶解するのを防止し、すなわち表面変性ナノ粒子が連続相中に分散するようにする。しかし表面基と連続相との適合性は、連続相中に溶解しているような外見を表面変性ナノ粒子に与える。表面変性ナノ粒子の粒度が増大すると、連続相の濁りは概して増大する。好ましい表面変性ナノ粒子は、連続相から析出しないように選択される。連続相と表面変性または未変性ナノ粒子との適合性を評価するさらなるステップは、引き続く連続相中に分散させる薬粒子の導入時に、組成物が安定した分散体を形成するかどうかを判定することを含む。
【００２５】
適切な表面基はまた、表面基および連続相の溶解性パラメーターに基づいて選択できる。望ましくは表面基、または表面基がそれから誘導される作用薬は、連続相の溶解性パラメーターに類似した溶解性パラメーターを有する。例えば連続相が疎水性であれば、当業者は様々な疎水性表面基から選択して、疎水性連続相と適合性の表面変性粒子を得ることができる。同様に連続相が親水性であれば、当業者は親水性表面基から選択でき、連続相がヒドロフルオロカーボンであれば、当業者が様々な適合性表面基から選択できる。ナノ粒子はまた、組み合わさって、連続相の溶解性パラメーターと類似した溶解性パラメーターを有するナノ粒子を提供できる、少なくとも２つの異なる表面基も含むことができる。表面変性ナノ粒子は両親媒性でない。
【００２６】
表面基は、統計学的に平均化された、無作為な表面変性粒子を提供するように選択されても良い。
【００２７】
必要ならば、十分な量の表面基がナノ粒子表面に存在して、引き続いて連続相中で凝集なしに分散できる表面変性ナノ粒子を提供する。表面基は、望ましくはナノ粒子表面に単層、望ましくは連続の単層を形成するのに十分な量で存在する。
【００２８】
表面変性基は、表面変性剤から誘導されても良い。模式的には、表面変性剤は式Ａ−Ｂで表すことができ、式中、Ａ基は粒子表面に付着でき、Ｂ基は相溶性付与基（連続相と非反応性）であり、または相溶性付与基に対する連結基である。相溶性付与基は、粒子を比較的より高い極性、比較的より低い極性、または比較的非極性にするように選択できる。
【００２９】
表面変性剤の適切なクラスとしては、例えば、シラン、有機酸、有機塩基、アルコール、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００３０】
有用なシランの例としては、例えばアルキルクロロシランをはじめとするオルガノシランと、例えばメチルトリメトキシシラン、メチルトリエトキシシラン、エチルトリメトキシシラン、エチルトリエトキシシラン、ｎ−プロピルトリメトキシシラン、ｎ−プロピルトリエトキシシラン、ｉ−プロピルトリメトキシシラン、ｉ−プロピルトリエトキシシラン、ブチルトリメトキシシラン、ブチルトリエトキシシラン、ヘキシルトリメトキシシラン、オクチルトリメトキシシラン、３−メルカプトプロピルトリメトキシシラン、ｎ−オクチルトリエトキシシラン、フェニルトリエトキシシラン、ポリトリエトキシシラン、ビニルトリメトキシシラン、ビニルジメチルエトキシシラン、ビニルメチルジアセトキシシラン、ビニルメチルジエトキシシラン、ビニルトリアセトキシシラン、ビニルトリエトキシシラン、ビニルトリイソプロポキシシラン、ビニルトリメトキシシラン、ビニルトリフェノキシシラン、ビニルトリ（ｔ−ブトキシ）シラン、ビニルトリス（イソブトキシ）シラン、ビニルトリス（イソプロペンオキシ）シラン、およびビニルトリス（２−メトキシエトキシ）シランなどのアルコキシシランと、トリアルコキシアリールシランと、イソオクチルトリメトキシ−シランと、Ｎ−（３−トリエトキシシリルプロピル）メトキシエトキシエトキシエチルカルバメートと、Ｎ−（３−トリエトキシシリルプロピル）メトキシエトキシエトキシエチルカルバメートと、例えば３−（メタクリロイルオキシ）プロピルトリメトキシシラン、３−アクリロイルオキシプロピルトリメトキシシラン、３−（メタクリロイルオキシ）プロピルトリエトキシシラン、３−（メタクリロイルオキシ）プロピルメチルジメトキシシラン、３−（アクリロイルオキシプロピル）メチルジメトキシシラン、３−（メタクリロイルオキシ）プロピルジメチルエトキシシラン、３−（メタクリロイルオキシ）メチルトリエトキシシラン、３−（メタクリロイルオキシ）メチルトリメトキシシラン、３−（メタクリロイルオキシ）プロピルジメチルエトキシシラン、３−（メタクリロイルオキシ）プロペニルトリメトキシシラン、および３−（メタクリロイルオキシ）プロピルトリメトキシシランなどのシラン官能性（メタ）アクリレートと、例えばポリジメチルシロキサンなどのポリジアルキルシロキサンと、例えば置換されたおよび置換されていないアリールシランなどのアリールシランと、例えばメトキシおよびヒドロキシ置換アルキルシランなどの例えば置換されたおよび置換されていないアルキルシランなどのアルキルシランと、それらの組み合わせが挙げられる。
【００３１】
シラン官能性（メタ）アクリレートを使用してシリカを表面変性する方法については、例えばオルセン（Ｏｌｓｅｎ）らに付与された米国特許第４，４９１，５０８号明細書および米国特許第４，４５５，２０５号明細書、チャン（Ｃｈｕｎｇ）に付与された米国特許第４，４７８，８７６号明細書および米国特許第４，４８６，５０４号明細書、およびカツァムベリス（Ｋａｔｓａｍｂｅｒｉｓ）に付与された米国特許第５，２５８，２２５号明細書で述べられる。
【００３２】
有用な有機酸表面変性剤としては、例えば炭素（例えばカルボン酸）、イオウ、およびリンのオキシ酸、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００３３】
カルボン酸官能基を有する極性表面変性剤の代表的な例としては、ＣＨ3Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）2ＣＨ2ＣＯＯＨ（以下ＭＥＥＡＡ）と、化学構造ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯＯＨ（以下ＭＥＡＡ）を有する２−（２−メトキシエトキシ）酢酸と、モノ（ポリエチレングリコール）コハク酸塩などの酸官能性付与ポリエチレングリコール（ＰＥＧＳ）と、酢酸、プロピオン酸、またはブタン酸で単置換されたポリエチレングリコールとが挙げられる。このようなポリマーまたはそれらの誘導体は、米国特許第５，６７２，６６２号明細書で述べられように調製してもまたは市販品を購入しても良い。
【００３４】
カルボン酸官能基を有する非極性表面変性剤の代表的な例としては、オクタン酸、ドデカン酸、およびオレイン酸が挙げられる。
【００３５】
適切なリン含有酸の例としては、例えばオクチルホスホン酸、ラウリルホスホン酸、デシルホスホン酸、ドデシルホスホン酸、オクタデシルホスホン酸をはじめとするホスホン酸、およびリン酸またはホスホン酸置換されたポリエチレングリコールが挙げられる。
【００３６】
有用な有機塩基変性剤としては、例えばオクチルアミン、デシルアミン、ドデシルアミン、およびオクタデシルアミンをはじめとするアルキルアミン、またはアミン官能性付与ポリエチレングリコールが挙げられる。
【００３７】
その他の有用な非シラン表面変性剤の例としては、アクリル酸、メタクリル酸、β−カルボキシエチルアクリレート、モノ−２−（メタクリロイルオキシエチル）コハク酸、およびそれらの組み合わせが挙げられる。ナノ粒子に極性および反応性の双方を与える有用な表面変性剤は、モノ（メタクリロイルオキシポリエチレングリコール）コハク酸塩である。
【００３８】
適切な表面変性アルコールの例としては、例えばオクタデシル、ドデシル、ラウリル、およびフルフリルアルコールをはじめとする脂肪族アルコールと、例えばシクロヘキサノールをはじめとする脂環式アルコールと、例えばフェノールおよびベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、モノメチルポリエチレングリコールをはじめとする芳香族アルコールと、それらの組み合わせが挙げられる。
【００３９】
例えばナノ粒子に表面変性剤（例えば粉末またはコロイド分散体の形態の）を添加して、表面変性剤をナノ粒子と反応させることをはじめとする、ナノ粒子表面を変性するための多様な方法が利用できる。当業者は、ナノ粒子と相溶性付与基とを一緒にする複数の合成手順が可能であり、例えば相溶性付与基との反応に続いて反応性基／リンカーがナノ粒子と反応するという範囲内で想定されることを認識する。代案としてはナノ粒子との反応に続いて、反応性基／リンカーを相溶性付与基と反応させても良い。その他の有用な表面変性過程は、例えば米国特許第２，８０１，１８５号明細書および米国特許第４，５２２，９５８号明細書で述べられる。
【００４０】
ナノ粒子は、主として無機または有機物またはそれらの組み合わせである。適切な無機ナノ粒子の例としては、ジルコニア、チタニア、酸化セリウム、アルミナ、酸化鉄、バナジア、アンチモン酸化、酸化スズ、アルミナ／シリカをはじめとするシリカおよび金属酸化物ナノ粒子、例えばヒドロキシ−アパタイトなどのカルシウムリン酸塩、カルシウムリン酸塩、およびそれらの組み合わせが挙げられ、材料混合物または中央無機または有機コアを取り囲む材料層などの組み合わせ材料が含まれる。適切な有機ナノ粒子の例としては、バックミンスターフラーレン（フラーレン）と、デンドリマーと、乳糖、トレハロース、グルコースまたはスクロースなどの噴霧剤不溶性の糖と、アミノ酸と、多様な末端基がある直鎖または分枝鎖、またはウィスコンシン州ミルウォーキーのアルドリッチ・ケミカル（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ））またはアラバマ州ハンツビルのシェアウォーター（Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ、ＡＬ）から入手できる４、６、または８腕ポリエチレンオキシドなどのハイパーブランチ「スター」ポリマー、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００４１】
フラーレンの具体例としては、Ｃ60、Ｃ70、Ｃ82、およびＣ84が挙げられる。デンドリマーの具体例としては、アルドリッチ・ケミカル（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）から入手できる第２世代から第１０世代（Ｇ２〜Ｇ１０）のポリアミドアミン（ＰＡＭＡＭ）デンドリマー挙げられる。
【００４２】
当業者は理解するように、上述のナノ粒子をそのまま、または表面変性して、およびあらゆる組み合わせで使用しても良い。不溶性のナノ粒子（無機物、トレハロースまたは乳糖などの糖、または特定のデンドリマーなどの）は、適切に表面変性して、それらを連続相中でぬらすことができるようにすべきである。また変性を使用して、立体排除ゾーンの容積を調節しても良い。制限を意図しない表面変性方法としては、「表面」との吸着、イオン、または共有結合化学反応、または連続相中での粒子の「溶解性」を増大させるシェルを作り出す反応性部分によるナノ粒子の封入またはコーティングが挙げられる。吸着がナノ粒子の表面を変性する主要な方法であれば、実質的な脱着と引き続く薬の表面変性を避けるために、吸着化学種は当業者によって選択されるべきである。
【００４３】
ＨＦＡを含有するナノ粒子が連続相内に存在する場合、ナノ粒子表面は、望ましくは複数のエーテル、エステル、またはアミド部分から構成されても良い。補助溶剤（例えば、エタノール）またはジメチルエーテル、プロパン、ブタン、またはそれらの配合物もまた含有する連続相では、ナノ粒子表面の性質は疎水性がより高くても良い。望ましいナノ粒子表面は、ラクチドまたはカプロラクトンから誘導されるポリエチレングリコール、またはポリエステルなどの既知の生体適合性材料から構成される。
【００４４】
ＰＡＭＡＭデンドリマーは、主要なアミン、ヒドロキシル、カルボキシレートナトリウム塩、混合アミン／ヒドロキシル、およびＣ12表面官能基と共に現在市販される。当業者は、これらのデンドリマーがそのまま使用でき、または必要ならば変性して表面を連続相と適合性にして使用できることを認識するであろう。
【００４５】
有用なジルコニアナノ粒子としては、粒子表面に吸着されたオレイン酸とアクリル酸の組み合わせを有する、ジルコニアナノ粒子が挙げられる。
【００４６】
有用なシリカナノ粒子としては、例えばアクリロイルオキシプロピルトリメトキシシラン、３−メタクリロイルオキシプロピルトリメトキシシラン、３−メルカプトプロピルトリメトキシシラン、ｎ−オクチルトリメトキシシラン、イソオクチルトリメトキシシラン、およびそれらの組み合わせをはじめとするシラン表面変性剤で表面変性されたシリカナノ粒子が挙げられる。シリカナノ粒子は、例えばアルコールと、例えばアルキルトリクロロシラン、トリアルコキシアリールシラン、トリアルコキシ（アルキル）シラン、およびそれらの組み合わせをはじめとするオルガノシランと、オルガノチタネートと、それらの混合物をはじめとするいくつかの表面変性剤で処理きる。
【００４７】
有用な表面変性酸化鉄粒子としては、シリルまたはシアノによって誘導される、長鎖炭化水素またはエーテル（例えばポリエチレングリコール）で変性された酸化鉄粒子が挙げられる。リン酸カルシウムのための有用な表面変性基としては、１）任意に一価を超える金属カチオンがある、カルボン酸、リン酸または、硫酸などのアシルまたはアルキル酸に基づく、または２）アルキルまたはアミンおよび誘導体に基づくオン結合が挙げられる。
【００４８】
ＨＦＡを含有する連続相中では、有用な表面変性剤としては、例えば上で列挙したアルコール、酸、またはアミン官能基を有する単官能性ＰＥＧなどの官能基を有するポリエステルまたはエステルが挙げられる。
【００４９】
バックミンスターフラーレン（フラーレン）およびポリアミドアミン（ＰＡＭＡＭ）デンドリマーのための有用な表面変性基としては、直鎖または分枝鎖アルキル基が挙げられ、少なくともＣ3からＣ30以下の範囲、およびＣ3〜Ｃ30内のあらゆるサイズまたは範囲であっても良い。
【００５０】
表面変性の有無にかかわらず、ナノ粒子は約１００ｎｍ未満の平均粒径を有し、その他の実施形態では約５０、４０、３０、２０、１５、１０、または５ｎｍ以下、その他の実施形態では約３ｎｍ〜約５０ｎｍ、その他の実施形態では約３ｎｍ〜約２０ｎｍ、その他の実施形態では約５ｎｍ〜約１０ｎｍの平均粒径を有する。ナノ粒子が凝集する場合、凝集粒子の最大断面寸法は、これらのいずれかの好ましい範囲内である。
【００５１】
ナノ粒子は、コロイド分散体の形態であっても良い。有用な市販される未変性シリカの例としては、イリノイ州ネーパービルのナルコ・ケミカル（Ｎａｌｃｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｎａｐｅｒｖｉｌｌｅ、ＩＬ））からＮＡＬＣＯ １０４０、１０５０、１０６０、２３２６、２３２７、および２３２９コロイドシリカの商品名の下に入手できるナノサイズのコロイドシリカが挙げられる。
【００５２】
有用な金属酸化物コロイドの分散体としては、その適切な例が米国特許第５，０３７，５７９号明細書で述べられるコロイド酸化ジルコニウムと、その適切な例が１９９８年７月３０日に出願されたアルネー（Ａｒｎｅｙ）らの「透明な金属酸化物コロイドおよびセラマーを製造するためのナノサイズ金属酸化物粒子（Ｎａｎｏｓｉｚｅ Ｍｅｔａｌ Ｏｘｉｄｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ Ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ Ｔｒａｎｓｐａｒｅｎｔ Ｍｅｔａｌ Ｏｘｉｄｅ Ｃｏｌｌｏｉｄｓ ａｎｄ Ｃｅｒａｍｅｒｓ）」と題されたＰＣＴ公報国際公開第００／０６４９５号パンフレットで述べられるコロイド酸化チタンが挙げられる。
【００５３】
ナノ粒子は本発明の分散体において有効量で用いられ、薬粒子の凝集を最小化する。ナノ粒子は概して０．００５〜０．５ｗｔ％の量で存在し、０．００１〜０．５ｗｔ％のあらゆる量または範囲で存在しても良い。別の実施形態では、本発明の分散体は、０．５、０．４、０．３、または０．２ｗｔ％未満を含有する。当業者は、必要とされる有効量が、噴霧剤のタイプ、表面の官能基、およびナノ粒子の粒度、薬の濃度とタイプ、およびその他の賦形剤の存在に左右されることを認識する。ここで述べる異なるタイプのナノ粒子の組み合わせを使用しても良い。
【００５４】
本発明は、煙霧剤分散体として調製されるあらゆる薬に応用できる。制限を意図しないその他の適切な薬の例としては、抗アレルギー性物質、鎮痛薬、気管支拡張剤、抗ヒスタミン薬、治療的タンパク質およびペプチド、鎮咳薬、狭心症製剤、抗生物質、抗炎症製剤、利尿薬、ホルモン、または例えば血管収縮性アミンなどのスルホンアミド、酵素、アルカロイドまたはステロイド、およびこれらの具体例の組み合わせが挙げられ、または用いても良い薬は、イソプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、グルカゴン、アドレノクロム、トリプシン、エピネフリン、エフェドリン、ナルコチン、コデイン、アトロピン、ヘパリン、モルフィン、ジヒドロモルフィノン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、スコポラミン、メタピリレン、シアノコバラミン、テルブタリン、リミテロール、サルブタモール、イソプレナリン、フェノテロール、臭化オキシトロピウム、レプロテロール、ブデソニド、フルニソリド、シクレソニド、フォルモテロール、プロピン酸フルチカゾン、サルメテロール、プロカテロール、イプラトロピウルン（ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｒｎ）、トリアムシノロンアセトニド、チプレダン（ｔｉｐｒｅｄａｎｅ）、フランカルボン酸モメタゾン、コルヒチン、ピルブテロール、ベクロメタゾンジプロピオネート、オルシプレナリン、フェンタニル、ジアモルフィン、およびジルチアゼムである。その他は、ネオマイシン、セファロスポリン、ストレプトマイシン、ペニシリン、プロカインペニシリン、テトラサイクリン、クロロテトラサイクリンおよびヒドロキシテトラサイクリンなどの抗生物質と、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンなどの副腎皮質刺激ホルモンおよび副腎皮質ホルモンと、クロモリンナトリウム、およびネドクロミルなどの抗アレルギー化合物と、インシュリン、ペンタミジン、カルシトニン、アミロライド、インターフェロン、ＬＨＲＨ類似体、ＩＤＮＡａｓｅ、ヘパリンなどのタンパク質およびペプチド分子である。妥当な場合、上で例証した薬を遊離塩基または技術分野で既知の１つ以上の塩のいずれかとして使用しても良い。ワクチンもまた、このアプローチから恩恵を被るかもしれない。
【００５５】
上で例証した薬は、遊離塩基または技術分野で知られている１つ以上の塩のいずれかとして使用しても良い。遊離塩基または塩の選択は、分散体中の薬の物理的安定性によって影響される。上述の薬の以下の塩を使用しても良い。酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭塩、酒石酸水素塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、フルセプタート、グルコナート、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸（エンボン酸）、パントテン酸塩、リン酸二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチレート、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、およびトリエチオジド。
【００５６】
カチオン塩を使用しても良い。適切なカチオン塩としては、例えばナトリウムおよびカリウムおよびアンモニウム塩などのアルカリ金属と、例えばグリシン、エチレンジアミン、コリン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、オクタデシルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、１−アミノ−２−プロパノール−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール、および１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２イソプロピルアミノエタノールなどの薬学的に許容可能であることが技術分野で知られているアミンの塩とが挙げられる。
【００５７】
医薬品目的では、より大きな粒子は、容器のバルブまたはオリフィスを詰まらせるかもしれないので、薬粉末の粒度は、望ましくは直径１００μｍ以下であるべきである。別の実施形態では、粒度は直径２５μｍ未満であるべきである。望ましくは微粉化した固形物粉末の粒度は、生理的な理由から約２５μｍ未満であるべきであり、別の実施形態では、直径約１０μｍ未満であるべきである。吸入治療法のための粉末の粒度は、望ましくは約５μｍ未満である。
【００５８】
本発明に従った医療用分散体は、治療的有効量で分散体中に分散した薬を含有する。「治療的に有効量」とは、気管支拡張または抗ウィルス活性などの治療的効果を誘導するのに十分な量を意味する。量は、特定の薬の薬理的活性は、処置する病状、投与の頻度、処置部位、および同時投与されるあらゆるその他の治療的薬剤の存在などの当業者に知られている因子に従って変動する。薬濃度は所望の投薬量に左右されるが、概して０．０１〜１５、０．０１〜１０、０．０１〜５、０．０１〜４、０．０１〜３、または０．０１〜２ｗｔ％の範囲であり、０．００１〜１５ｗｔ％のあらゆる量または範囲で存在しても良い。
【００５９】
適切な噴霧剤としては、例えばトリクロロフルオロメタン（噴霧剤１１とも称される）、ジクロロジフルオロメタン（噴霧剤１２とも称される）、および１，２−ジクロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン（噴霧剤１１４とも称される）、ヒドロクロロフルオロカーボンなどのクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）と、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（噴霧剤１３４ａ、ＨＦＣ−１３４ａ、またはＨＦＡ−１３４ａとも称される）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（噴霧剤２２７、ＨＦＣ−２２７、またはＨＦＡ−２２７とも称される）などのヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）と、二酸化炭素、ジメチルエーテル、ブタン、プロパン、またはそれらの混合物が挙げられる。別の実施形態では、噴霧剤としてクロロフルオロカーボン、ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン、またはそれらの混合物が挙げられる。別の実施形態では、噴霧剤としてヒドロフルオロカーボンが使用される。その他の実施形態では、噴霧剤としてＨＦＣ−２２７および／またはＨＦＣ−１３４ａが使用される。
【００６０】
噴霧剤は、分散体の少なくとも７０ｗｔ％、常態では約８５〜９９．９９ｗｔ％の量で、本発明の分散体中に存在する。
【００６１】
適切なアジュバントとしては、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコールなどのアルコールと、プロパン、ブタン、イソブタン、ペンタン、イソペンタン、ネオペンタンなどの炭化水素と、一般に噴霧剤１１、１２、１１４、１１３、１４２ｂ、１５２ａ １２４と称されるものなどのその他の噴霧剤と、ジメチルエーテルと、フッ素化されたおよび非フッ素化界面活性剤、カルボン酸、およびポリエトキシレートなどの界面活性剤とが挙げられる。アジュバントは、用いられる量の噴霧剤、およびあらゆる補助アジュバントと混和性であるべきである。
【００６２】
本発明の分散体は、計量バルブを装着した従来の煙霧剤容器内に充填して、従来の様式でディスペンスしても良い。
【実施例】
【００６３】
表面変性ナノ粒子の調製
ＰＥＧ変性シリカナノ粒子（ＰＥＧ−ナノＳｉＯ2）の調製
ＰＥＧ変性シリカナノ粒子（ＰＥＧ−ナノＳｉＯ2）を次のようにして調製した。ガラス容器内で、イリノイ州ネーパービルのナルコ・ケミカル（Ｎａｌｃｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｎａｐｅｒｖｉｌｌｅ、ＩＬ））からの平均粒度５ｎｍおよび表面積約６００ｍ2／ｇを有する５２５ｇのアンモニア安定化コロイドシリカ（１５％固形分）（ＮＡＬＣＯ ２３２６）をコネチカット州ミドルベリのクロンプトン・ケミカルズ（Ｃｒｏｍｐｔｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｄｄｌｅｂｕｒｙ、ＣＴ）から入手できる４６．３ｇのポリエトキシル化トリアルコキシシラン（ＳＩＬＱＵＥＳＴ Ａ１２３０）および２０３．５ｇの蒸留水と組み合わせた。容器を密封して、８０℃のオーブンに１６時間入れた。得られた沈殿組成物を蒸発によって乾燥させた。乾燥させた粒子にトルエンを添加して、溶液を無水酢酸と共に還流してあらゆる未反応−ＯＨ基をキャップした。ロータリーエバポレータを使用してトルエンを除去し、白色粉末を得た。
【００６４】
ＰＥＧ変性酸化鉄ナノ粒子（ＰＥＧ−ナノＦｅ2Ｏ3）の調製
コロイド加水分解酸化鉄ナノ粒子を次のようにして調製した。２Ｌの０．３７５Ｍ 鉄硝酸九水和物溶液に、１Ｌの１．８７５Ｍ重炭酸アンモニウム溶液を迅速に撹拌しながら滴下して添加した。添加完了後、ジョージア州サバナのスペクトラム・ラボラトリーズ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｖａｎｎａｈ、ＧＡ））からの透析管（ほぼ１メートルの長さ、１０００ ＭＷＣＯ Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ）を加水分解した硝酸第二鉄の撹拌された溶液に浸漬し、脱イオン水を緩慢に通過させて、溶液を脱イオン水に対して透析した。約５相当容量の脱イオン水で透析した後、透析の残りの時間、コロイド加水分解酸化鉄ナノ粒子溶液を約６５℃に加熱した。追加的な７相当容積の脱イオン水を使用して、透析を継続した。
【００６５】
１００ｇのコロイド加水分解酸化鉄ナノ粒子を０．７１ｇの２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］酢酸と組み合わせ、振盪して混合し、８０℃のオーブンに約１８時間入れた。得られた沈殿組成物を１５０℃のオーブン内で乾燥させて、ＰＥＧ変性酸化鉄ナノ粒子（ＰＥＧ−ナノＦｅ2Ｏ3）を、赤褐色固形物として回収した。
【００６６】
アセチル化スターＰＥＧ有機ナノ粒子（ＰＥＧ−ナノスター）の調製
アルドリッチ・ケミカル（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）からのポリ（酸化エチレン）（４または６腕、ヒドロキシ末端）を温度８０℃で容器内の過剰な無水酢酸に添加した。窒素下で２４時間、容器内の混合物を撹拌し、続いて過剰な無水酢酸を真空下で除去した。ＩＲ分析からはヒドロキシル基の形跡は示されなかった。
【００６７】
イソオクチル置換シリカナノ粒子（ＩＯ−ナノＳｉＯ2）の調製
米国特許出願公開第２００２／０１２８３３６号で述べられるようにして、イソ−オクチル置換シリカナノ粒子（ＩＯ−ナノＳｉＯ2）を調製した。
【００６８】
ＰＥＧ変性ＰＡＭＡＭデンドリマーの調製
表面変性ＰＡＭＡＭ（第２世代）デンドリマー（ＰＡＭＡＭ Ｇ−２）を次のようにして調製した。
【００６９】
ＭＰＥＧ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの合成
ドイツ国ザルツバッハ・アム・タウヌスのクラリアント（Ｃｌａｒｉａｎｔ（Ｓｕｌｚｂａｃｈ ａｍ Ｔａｕｎｕｓ、Ｇｅｒｍａｎｙ））から入手できる１００ｇの単官能性ポリエチレングリコール（ポリグリコールＭ、１１００ ＭＷ、以下ＭＰＥＧ １１００と称する）をトルエン内で２４時間共沸的に乾燥させ、引き続いて５０℃で絶えず撹拌しながら２モル過剰量のナトリウム金属（４．２ｇ）を添加した。温度を７５℃に上昇させて、反応を２４時間進行させた。反応を室温に冷却してあらゆる未反応ナトリウムを除去し、さらに１０℃に冷却した。アルドリッチ・ケミカル（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）からのｔ−ブチルブロモ酢酸（３０ｍＬ、２．２５モル過剰量）を添加して、反応を絶えず撹拌しながら４８時間進行させ、温度を徐々に室温に上昇させた。反応を真空濾過してＮａＢｒ塩を除去し、トルエンをロータリーエバポレータ上で蒸発させた。Ｍ−ＰＥＧ １１００ ｔ−ブチルエステル生成物を３００ｍＬの塩化メチレンに溶解し、精製水（３×４００ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して溶剤をロータリーエバポレータ上で蒸発させた。あらゆる残留揮発性物質を高真空下で１１０℃において蒸留によって除去した。１７５ｍＬの精製水中の２．２５ｇの水酸化リチウム一水和物で、生成物を５０℃で４８時間加水分解した。反応をＨＣｌでｐＨ３．０に酸性化して、塩化メチレン（４×３００ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して溶剤をロータリーエバポレータ上で蒸発させ、１２ｇのＭ−ＰＥＧ １１００酸を得て、それを１５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、アルドリッチ・ケミカル（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）からの２．６ｇの１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．１モル過剰量）と共に、アルドリッチ・ケミカル（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）からの２モル過剰量の２．６ｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミドを添加した。反応を絶えず撹拌しながら０℃で２４時間進行させた。次に得られた混合物を真空濾過して、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドから得られた尿素を除去し、続いてＴＨＦをロータリーエバポレータ上で除去した。
【００７０】
アセチル化ＰＡＭＡＭ Ｇ−２ ＭＰＥＧ１１００誘導体（ＰＡＭＡＭ Ｇ−２ ＭＰＥＧ１１００）
１００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに、アルドリッチ・ケミカル（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）からの０．５ｇスターバースト（ＳＴＡＲＢＵＲＳＴ）ＰＡＭＡＭ Ｇ−２を０℃で溶解し、５．４ｇのＭＰＥＧ １１００−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを添加した。絶えず撹拌しながら反応を２時間進行させた。室温に暖まったら、１００ｍＬのトルエンを添加した。得られた溶液を精製水（５×３００ｍＬ）および１．０ＮａＯＨ（５×２００ｍＬ）ですすいだ。ロータリーエバポレータ上でトルエンを蒸発させ、生成物を高真空下で乾燥させた。
【００７１】
あらゆる末端アミノ基から反応しなかったキャップを外すために、生成物を５０ｍＬのトルエン中に再溶解して、過剰な無水酢酸で処理した。８０℃に２時間保った後、溶液をわずかに冷却して５０ｍＬのエタノールを添加した。次に全ての溶剤をロータリーエバポレータ上で蒸発させて、アセチル化ＰＡＭＡＭ Ｇ−２ ＭＰＥＧ１１００誘導体を高真空下で乾燥させた。
【００７２】
アセチル化ＰＡＭＡＭ Ｇ−２ ＭＰＥＧ ２０００誘導体（ＰＡＭＡＭ Ｇ−２ ＭＰＥＧ ２０００）
開始試薬としてアルドリッチ・ケミカル（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）からの０．１６ｇのスターバーストＰＡＭＡＭ Ｇ−２デンドリマーおよびカリフォルニア州サン・カルロスのネクター（Ｎｅｋｔａｒ（Ｓａｎ Ｃａｒｌｏｓ、ＣＡ））から入手できる１．５ｇのＭ−ＰＥＧ ２０００スクシンイミジルプロピオネート（ＭＰＥＧ−ＳＰＡ）を使用したこと以外は、上述のアセチル化ＰＡＭＡＭ Ｇ−２ ＭＰＥＧ １１００誘導体を製造するのに使用したのと同一の手順に従って、ＰＡＭＡＭ Ｇ−２ ＭＰＥＧ２０００誘導体を調製した。
【００７３】
アセチル化ＰＡＭＡＭ Ｇ−４ ＭＰＥＧ１１００誘導体（ＰＡＭＡＭ Ｇ−４ ＭＰＥＧ１１００）
アセチル化ＰＡＭＡＭ Ｇ−２ ＭＰＥＧ １１００誘導体の合成のために、アルドリッチ・ケミカル（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）からの０．４ｇスターバーストＰＡＭＡＭ Ｇ−４（第４世代）デンドリマーを上述のように５．０ｇのＭＰＥＧ１１００−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルで処理した。２時間の反応後に、さらに４．０ｇのＭ−ＰＥＧ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを添加して、反応をより完全に完了させるために反応をさらに２時間継続した。
【００７４】
分散体の調製
ＭＤＩキャニスター内に（存在すれば）賦形剤、薬、およびエタノールの量を計量して入れ、次にキャニスター上に連続バルブを圧接して試験する分散体を調製した。連続バルブを通じて既知量の噴霧剤をキャニスター内に押し込んだ。キャニスターをドライアイスにのせて冷却し、キャニスターおよびキャニスターに圧接した定量バルブから連続バルブが除去できるように、分散体の揮発性を十分に低下させた。試験に先だって少なくとも１２時間、各分散体を暖めて安定化させた。
【００７５】
懸濁液品質振盪試験
懸濁液品質振盪試験を使用して、実施例１〜１２および２２〜２９および比較例Ａ〜ＤのＭＤＩ分散体の物理的安定性を評価した。表２および３で示すような適切な量の薬、ナノ粒子分散剤、噴霧剤、アルコール、およびいずれかの賦形剤をポリシールキャップ付きガラスバイアル内に入れた。各バイアルを３０秒間振盪した。次にバイアルを２０分間静置した。２０分間後、バイアルの懸濁液特性を視覚的に観察して記録した。分散体を表１に明らかにする評価システムに従って評価した。
【００７６】
【表１】
【００７７】
振盪遅延薬物デリバリ
振盪−遅延薬物デリバリ（ＳＤＭＤ）試験を使用して、振盪と引き続く投与の計量容積補給との間の遅延の影響を評価した。ＳＤＭＤ試験を行うために、ＭＤＩを排気フード内でＭＤＩを４回作動させてＭＤＩをプライムし、ＭＤＩを各作動直前に振盪した。ＭＤＩをプライムした後それを振盪して、排気フード内でもう１回作動させるのに先だって、規定の時間直立位置に保った。ＭＤＩを引き続いて単位スプレー収集装置（ＵＳＣＡ−米国薬局方、６２１節、１９９６）内で作動させた。３０Ｌｐｍの流量をＵＳＣＡ装置に通過させた。ＭＤＩが放出した用量をＵＳＣＡの壁またはＵＳＣＡのフィルター上に収集した。ＵＳＣＡの壁およびフィルターへの付着薬量は、これらの構成要素を適切な溶剤ですすいで薬を溶解し、次に引き続いて適切なＨＰＬＣ法で溶液を分析して測定した。試験を振盪遅延時間０、３０、および６０秒間で行った。
【００７８】
表面変性無機ナノ粒子を用いて調合した実施例１〜２１および比較例Ａ〜Ｇ ＭＤＩ
薬と表面変性無機ナノ粒子分散体を含む調合物を製作して、実施例１〜１２および比較例Ａ〜Ｄに上述の懸濁液品質振盪試験を行った。試験結果を下に表２で示す。比較例はナノ粒子分散剤を含有しない。結果は、小量の無機ナノ粒子分散体のＭＤＩ調合物への添加が、懸濁液品質振盪試験において分散を保つ調合物を作り出すことを実証する。
【００７９】
【表２】
【００８０】
実施例１３〜２０および比較例Ｅ、Ｆ、およびＧに上述の振盪遅延薬物デリバリ試験を行った。これらの試験結果を図１〜３に示す。推定された薬粒度の質量−中央値は、注記した以外の実施例の全てで２．５μｍであった。図１は、ナノ粒子分散剤（比較例Ｅ）がないＭＤＩ調合物と比較して、表面変性ナノ粒子（ＰＥＧ−ナノＦｅ2Ｏ3またはＰＥＧ−ナノＳｉＯ2）の添加が、硫酸アルブテロール（実施例１３〜１６）を含有するＭＤＩ調合物を安定化することを実証する。添加するナノ粒子分散剤の量を０．２５％から０．０３％に低下させても、調合物安定性に対してわずかな影響しかなかった。図２はなおさらに少量のナノ粒子分散剤（実施例１７〜１９で０．０１〜０．００１％）の添加が、振盪遅延薬物デリバリ試験における３０秒後の対照と比較して、ＭＤＩ調合物を安定化する効果を有することを実証する。図３は、ナノ粒子分散剤が、小さな質量−中央値粒度の薬を含有するＭＤＩ調合物を安定化する上で、特に効果的であることを示す。
【００８１】
表面変性有機ナノ粒子を用いて調合した実施例２２〜２８ＭＤＩ
実施例２２〜２８の分散体および視覚試験結果を下に表３で示す。これらの実施例では、表２の比較例Ａ〜Ｄが該当比較対照である。推定される質量−中央値薬粒度は全ての実施例で２．５μｍであった。
【００８２】
【表３】
【００８３】
本発明の範囲と精神を逸脱することなく本発明に予見できる修正および変更ができることは、当業者には明らかである。本発明は、本願明細書において例証目的で述べられる実施形態によって制限されないものとする。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】実施例１３〜１６の振盪−遅延薬物デリバリ（ＳＤＭＤ）試験の結果を示す。
【図２】実施例１７〜１９のＳＤＭＤ試験結果を示す。
【図３】実施例２０のＳＤＭＤ試験結果を示す。
【背景技術】
【０００１】
本発明は、煙霧剤からの薬投与に役立つ煙霧剤分散体に関する。
【０００２】
薬は、例えば定量吸入器（ＭＤＩ）、局所スプレー、およびウィップなどの多様な形態の噴霧剤ベースの煙霧剤からデリバリされており、ＭＤＩが最も一般的である。１９５０代中頃におけるＭＤＩの導入以来、吸入は、喘息患者の気道に局所的に気管支拡張剤およびステロイドを投与する最も広く使用される経路になった。気管支拡張剤の経口投与と比べて、ＭＤＩを通じた吸入は、迅速な作用開始およびより低頻度の全身性副作用を提供する。
【０００３】
医療用煙霧剤は、その製造で使用される噴霧剤システムの推進力に依存する。伝統的に噴霧剤システムは、所望の蒸気圧および懸濁液安定性を提供するように選択される、過フッ化された化合物、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、またはクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）混合物から構成される。このようなシステムを使用して、可溶化薬剤をデリバリしても良いが、選択される生体活性物質は典型的に細かい微粒子の形態に組み込まれ、液化噴霧剤中の分散体を提供する。このようなシステムにおける凝集の問題を最小化するまたは防止するために、界面活性剤を使用して生体活性物質の表面をコーティングして、煙霧剤噴霧剤で粒子をぬらす手助けをすることが多い。実質的に均一の分散体を維持するためのこのような界面活性剤の使用は、懸濁液を「安定化する」と称される。分散体によっては、界面活性剤の使用は望ましくないかもしれない。生物体に対する治療的に活性な化合物（すなわち薬）の一貫した効果的デリバリは、概して薬の実際の化学的同一性、および薬理的活性を超えるいくつかのパラメーターによって影響される。
【０００４】
医療用煙霧剤は、経口または経鼻吸入を通じて薬を肺系統に導入する効果的方法であることができるが、それらの性能に影響する医療用煙霧剤組成物を支配するいくつかのパラメーターがある。これらのパラメーターの相対的重要性は、使用する剤形タイプ（例えば定量吸入器またはＭＤＩ、乾燥粉末吸入器、ネブライザー）およびデリバリされる薬のタイプ次第で変化できるが、通常、剤形中の薬濃度、生物体にデリバリされる煙霧剤の粒度、組成物の物理化学的安定性、および肺系統にデリバリされる粒子が身体に吸収される能力などが含まれる。
【０００５】
特定の望ましい特性または許容可能な特性バランスを達成するために、様々な賦形剤を医療用煙霧剤組成物中に組み込むことが望ましいこともある。薬の可溶化、薬懸濁液の質の改善、放出粒度の増大などのために、医療用煙霧剤で使用するための多くの異なる賦形剤が提案されている。しかし多くの提案される賦形剤は、１つ以上の利点を提供しながら、毒物学的問題、限定的な噴霧剤溶解性、その他の生成物構成要素との有害な相互作用、または広範な使用における限定的能力などの欠点があり、その他の点では使用が望ましくないものになる。
【０００６】
特にあらゆる既知の噴霧剤中のほとんどの薬懸濁液は、迅速に凝集する傾向がある。懸濁した材料の粒度が調節できなければ、凝集が生じて煙霧剤容器のバルブオリフィスが詰まり、定量供給装置を作動不能にするかもしれず、計量バルブが用いられる場合、それを不正確にするかもしれない。この望まれない凝集または凝結は、特に高度に強力で低用量の薬の場合、望ましくない結果をもたらす不適切な投薬につながるかもしれない。さらにこのような迅速な粒子凝集はまた、懸濁液の急速なクリーミングまたは沈殿をもたらす。生じる相分離は、概してＭＤＩ装置で使用直前に激しく振盪することで対処される。しかし患者のコンプライアンスは制御困難であり多くの市販される懸濁液は非常に不安定なので、振盪と使用の間のわずかな遅れでさえ、投薬量の均一性に影響できる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって医療用煙霧剤、特にＨＦＣ−１３４ａおよびＨＦＣ−２２７などのヒドロフルオロカーボン噴霧剤を使用する加圧医療用煙霧剤において有用な、新しい効果的な賦形剤に対する継続的な必要性がある。過去１０年間にわたり研究がなされているが、厳密な機能性および今日の治療的な要件に関して適切な、ＣＦＣフリーの加圧定量吸入器を考案することは、重要であり続ける。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様では本発明は、薬を含んでなる分散した固相と、噴霧剤および賦形剤ナノ粒子を含んでなる連続液相とを含んでなる安定した医薬品分散体を提供する。
【０００９】
別の態様では本発明は、本発明に従った有効量の医薬品分散体を哺乳類の気道に投与するステップを含んでなる、気道を通じて前記哺乳類を処置する方法を提供する。
【００１０】
別の態様では本発明は、計量バルブと、容器内に配置された本発明の安定した医薬品分散体とを有する、煙霧剤容器を含んでなる定量吸入器を提供する。
【００１１】
別の態様では本発明は、煙霧剤容器を提供するステップと、前記容器に本発明の医薬品分散体を装填するステップを含んでなる、煙霧剤分散体を製造する方法を提供する。
【００１２】
別の態様では本発明は、薬を含んでなる分散した固相と、噴霧剤を含んでなる連続液相とを含んでなる分散体に、有効量の賦形剤ナノ粒子を添加するステップを含んでなる、医薬品分散体を安定化する方法を提供する。
【００１３】
別の態様では本発明は、本質的に、薬を含んでなる分散した固相と、噴霧剤および賦形剤ナノ粒子を含んでなる連続液相とからなる安定した医薬品分散体を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の分散体は、分散体の実質的な撹拌なしに煙霧剤の形態で、有用な時間にわたり再現可能な１回分の薬を提供する、または最小のエネルギーインプットで容易に再分散される安定した分散体である。薬および噴霧剤を含んでなる分散体は、有効量の賦形剤ナノ粒子の分散体中への組み込みによって安定化させることができる。「有効量」の賦形剤ナノ粒子とは、薬の粒子凝集を最小化して、分散体の実質的な撹拌なしに有用な時間にわたり分散したままである、または最小のエネルギーインプットで容易に再分散される安定した分散体を形成する量である。いかなる理論による拘束も意図しないが、ナノ粒子は、分散した相の凝集を粒子荷電を通じてでなく、立体的に阻害すると考えられている。本発明の分散体で使用される賦形剤ナノ粒子は、分散体の連続相中に可溶性であるように見え、本発明の分散体中に沈殿、凝結などしない。さらに賦形剤ナノ粒子は薬粒子表面と実質的に結合せず、従来の懸濁助剤と比べて低濃度で効果的な懸濁助剤であるかもしれない。本発明の安定した分散体は、０．００１ｗｔ％未満の界面活性剤、界面活性剤、伝統的乳化剤、洗剤、および／または保護コロイドを含有しても良い。
【００１５】
ここでの用法では、「分散体」とは、有用な時間にわたり分離しない、連続液体相全体に分布する固形物を意味する。
【００１６】
ここでの用法では、「分離」とは、液体分散体中にある固形粒子が徐々に沈降またはクリーム化して、非常に異なる濃度の固形粒子および連続液体相の明瞭な層を形成することを意味する。
【００１７】
ここでの用法では、「分散安定性」とは、分散体が分離する傾向の描写である。良好な分散安定性がある分散体では、粒子は連続相中にほぼ均質に分布したままである。分散安定性が不良な分散体では、粒子は連続相中でほぼ均質な分布を保たず分離するかもしれない。
【００１８】
ここでの用法では、「賦形剤」とは、煙霧剤分散体調合物のいくつかの側面を改善するのに使用される、主要な活性薬部分以外のあらゆる不活性添加剤を広くを指す。
【００１９】
ここでの用法では、「煙霧剤分散体」とは、圧力をかけると患者に薬をデリバリできる、薬および噴霧剤を含む医療用分散体を意味する。
【００２０】
ここでの用法では、「ナノ粒子」とは、連続相中に可溶性であるように見える、有機または無機粒子または分子およびそれらの組み合わせを意味し、各粒子は連続相中でナノスケール寸法を有して、連続相中で１００ｎｍ未満の立体排除領域を占めるまたは提供する。
【００２１】
本発明の安定化分散体としては、表面変性無機ナノ粒子、表面変性有機ナノ粒子、および／または未変性表面を有する立体有機分子（ナノ粒子）が挙げられる。「立体有機分子」とは、ナノメートル径寸法で記述できる排除容積を有し、共有結合的に結合した有機単位から構成される単一分子（例えばポリマー）を意味する。「立体有機分子」は、連続相に可溶性の直鎖ポリマーを含まない。一実施形態では、それらの表面は、実質的にナノ粒子の内部またはコアに存在するのと同一部分から構成される。ナノ粒子は、望ましくは連続相全体に分散した個々の会合していない（すなわち凝集していない）ナノ粒子であり、望ましくは互いに不可逆的に結合せず、分散した薬と結合しない。「結合する」または「会合する」という用語には、例えば共有結合、水素結合、静電気引力、ロンドン力、および疎水性相互作用が含まれる。
【００２２】
ナノ粒子は、それから形成された組成物が、組成物の所望の特性を妨げるある程度の粒子凝塊形成または凝集がないように選択される。表面変性有機または無機ナノ粒子は、ナノ粒子の「溶解性」または「ぬれ性」特性を変性する表面基を有する。表面基は、連続相の構成要素を含めた連続相と、粒子を適合性にするように選択される。未変性ナノ粒子は、さらなる表面変性なしに連続相と適合性である。
【００２３】
ナノ粒子と連続相の適合性を評価する一方法としては、得られる組成物が安定した分散体を形成するかどうか判定することが挙げられる。非適合性ナノ粒子は、予期される効果的な濃度において懸濁液の品質を改善しない。透明連続相では、ナノ粒子と透明連続相との適合性を評価する有用な一方法は、ナノ粒子と連続相をあわせて、得られる分散体が透明または半透明になるように、ナノ粒子が連続相内に溶解するように見えるかどうかを観察するステップを含む。
【００２４】
表面変性ナノ粒子では、表面変性ナノ粒子の無機または有機粒子構成要素の性質は、表面変性粒子が連続相中に実際に溶解するのを防止し、すなわち表面変性ナノ粒子が連続相中に分散するようにする。しかし表面基と連続相との適合性は、連続相中に溶解しているような外見を表面変性ナノ粒子に与える。表面変性ナノ粒子の粒度が増大すると、連続相の濁りは概して増大する。好ましい表面変性ナノ粒子は、連続相から析出しないように選択される。連続相と表面変性または未変性ナノ粒子との適合性を評価するさらなるステップは、引き続く連続相中に分散させる薬粒子の導入時に、組成物が安定した分散体を形成するかどうかを判定することを含む。
【００２５】
適切な表面基はまた、表面基および連続相の溶解性パラメーターに基づいて選択できる。望ましくは表面基、または表面基がそれから誘導される作用薬は、連続相の溶解性パラメーターに類似した溶解性パラメーターを有する。例えば連続相が疎水性であれば、当業者は様々な疎水性表面基から選択して、疎水性連続相と適合性の表面変性粒子を得ることができる。同様に連続相が親水性であれば、当業者は親水性表面基から選択でき、連続相がヒドロフルオロカーボンであれば、当業者が様々な適合性表面基から選択できる。ナノ粒子はまた、組み合わさって、連続相の溶解性パラメーターと類似した溶解性パラメーターを有するナノ粒子を提供できる、少なくとも２つの異なる表面基も含むことができる。表面変性ナノ粒子は両親媒性でない。
【００２６】
表面基は、統計学的に平均化された、無作為な表面変性粒子を提供するように選択されても良い。
【００２７】
必要ならば、十分な量の表面基がナノ粒子表面に存在して、引き続いて連続相中で凝集なしに分散できる表面変性ナノ粒子を提供する。表面基は、望ましくはナノ粒子表面に単層、望ましくは連続の単層を形成するのに十分な量で存在する。
【００２８】
表面変性基は、表面変性剤から誘導されても良い。模式的には、表面変性剤は式Ａ−Ｂで表すことができ、式中、Ａ基は粒子表面に付着でき、Ｂ基は相溶性付与基（連続相と非反応性）であり、または相溶性付与基に対する連結基である。相溶性付与基は、粒子を比較的より高い極性、比較的より低い極性、または比較的非極性にするように選択できる。
【００２９】
表面変性剤の適切なクラスとしては、例えば、シラン、有機酸、有機塩基、アルコール、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００３０】
有用なシランの例としては、例えばアルキルクロロシランをはじめとするオルガノシランと、例えばメチルトリメトキシシラン、メチルトリエトキシシラン、エチルトリメトキシシラン、エチルトリエトキシシラン、ｎ−プロピルトリメトキシシラン、ｎ−プロピルトリエトキシシラン、ｉ−プロピルトリメトキシシラン、ｉ−プロピルトリエトキシシラン、ブチルトリメトキシシラン、ブチルトリエトキシシラン、ヘキシルトリメトキシシラン、オクチルトリメトキシシラン、３−メルカプトプロピルトリメトキシシラン、ｎ−オクチルトリエトキシシラン、フェニルトリエトキシシラン、ポリトリエトキシシラン、ビニルトリメトキシシラン、ビニルジメチルエトキシシラン、ビニルメチルジアセトキシシラン、ビニルメチルジエトキシシラン、ビニルトリアセトキシシラン、ビニルトリエトキシシラン、ビニルトリイソプロポキシシラン、ビニルトリメトキシシラン、ビニルトリフェノキシシラン、ビニルトリ（ｔ−ブトキシ）シラン、ビニルトリス（イソブトキシ）シラン、ビニルトリス（イソプロペンオキシ）シラン、およびビニルトリス（２−メトキシエトキシ）シランなどのアルコキシシランと、トリアルコキシアリールシランと、イソオクチルトリメトキシ−シランと、Ｎ−（３−トリエトキシシリルプロピル）メトキシエトキシエトキシエチルカルバメートと、Ｎ−（３−トリエトキシシリルプロピル）メトキシエトキシエトキシエチルカルバメートと、例えば３−（メタクリロイルオキシ）プロピルトリメトキシシラン、３−アクリロイルオキシプロピルトリメトキシシラン、３−（メタクリロイルオキシ）プロピルトリエトキシシラン、３−（メタクリロイルオキシ）プロピルメチルジメトキシシラン、３−（アクリロイルオキシプロピル）メチルジメトキシシラン、３−（メタクリロイルオキシ）プロピルジメチルエトキシシラン、３−（メタクリロイルオキシ）メチルトリエトキシシラン、３−（メタクリロイルオキシ）メチルトリメトキシシラン、３−（メタクリロイルオキシ）プロピルジメチルエトキシシラン、３−（メタクリロイルオキシ）プロペニルトリメトキシシラン、および３−（メタクリロイルオキシ）プロピルトリメトキシシランなどのシラン官能性（メタ）アクリレートと、例えばポリジメチルシロキサンなどのポリジアルキルシロキサンと、例えば置換されたおよび置換されていないアリールシランなどのアリールシランと、例えばメトキシおよびヒドロキシ置換アルキルシランなどの例えば置換されたおよび置換されていないアルキルシランなどのアルキルシランと、それらの組み合わせが挙げられる。
【００３１】
シラン官能性（メタ）アクリレートを使用してシリカを表面変性する方法については、例えばオルセン（Ｏｌｓｅｎ）らに付与された米国特許第４，４９１，５０８号明細書および米国特許第４，４５５，２０５号明細書、チャン（Ｃｈｕｎｇ）に付与された米国特許第４，４７８，８７６号明細書および米国特許第４，４８６，５０４号明細書、およびカツァムベリス（Ｋａｔｓａｍｂｅｒｉｓ）に付与された米国特許第５，２５８，２２５号明細書で述べられる。
【００３２】
有用な有機酸表面変性剤としては、例えば炭素（例えばカルボン酸）、イオウ、およびリンのオキシ酸、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００３３】
カルボン酸官能基を有する極性表面変性剤の代表的な例としては、ＣＨ3Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）2ＣＨ2ＣＯＯＨ（以下ＭＥＥＡＡ）と、化学構造ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯＯＨ（以下ＭＥＡＡ）を有する２−（２−メトキシエトキシ）酢酸と、モノ（ポリエチレングリコール）コハク酸塩などの酸官能性付与ポリエチレングリコール（ＰＥＧＳ）と、酢酸、プロピオン酸、またはブタン酸で単置換されたポリエチレングリコールとが挙げられる。このようなポリマーまたはそれらの誘導体は、米国特許第５，６７２，６６２号明細書で述べられように調製してもまたは市販品を購入しても良い。
【００３４】
カルボン酸官能基を有する非極性表面変性剤の代表的な例としては、オクタン酸、ドデカン酸、およびオレイン酸が挙げられる。
【００３５】
適切なリン含有酸の例としては、例えばオクチルホスホン酸、ラウリルホスホン酸、デシルホスホン酸、ドデシルホスホン酸、オクタデシルホスホン酸をはじめとするホスホン酸、およびリン酸またはホスホン酸置換されたポリエチレングリコールが挙げられる。
【００３６】
有用な有機塩基変性剤としては、例えばオクチルアミン、デシルアミン、ドデシルアミン、およびオクタデシルアミンをはじめとするアルキルアミン、またはアミン官能性付与ポリエチレングリコールが挙げられる。
【００３７】
その他の有用な非シラン表面変性剤の例としては、アクリル酸、メタクリル酸、β−カルボキシエチルアクリレート、モノ−２−（メタクリロイルオキシエチル）コハク酸、およびそれらの組み合わせが挙げられる。ナノ粒子に極性および反応性の双方を与える有用な表面変性剤は、モノ（メタクリロイルオキシポリエチレングリコール）コハク酸塩である。
【００３８】
適切な表面変性アルコールの例としては、例えばオクタデシル、ドデシル、ラウリル、およびフルフリルアルコールをはじめとする脂肪族アルコールと、例えばシクロヘキサノールをはじめとする脂環式アルコールと、例えばフェノールおよびベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、モノメチルポリエチレングリコールをはじめとする芳香族アルコールと、それらの組み合わせが挙げられる。
【００３９】
例えばナノ粒子に表面変性剤（例えば粉末またはコロイド分散体の形態の）を添加して、表面変性剤をナノ粒子と反応させることをはじめとする、ナノ粒子表面を変性するための多様な方法が利用できる。当業者は、ナノ粒子と相溶性付与基とを一緒にする複数の合成手順が可能であり、例えば相溶性付与基との反応に続いて反応性基／リンカーがナノ粒子と反応するという範囲内で想定されることを認識する。代案としてはナノ粒子との反応に続いて、反応性基／リンカーを相溶性付与基と反応させても良い。その他の有用な表面変性過程は、例えば米国特許第２，８０１，１８５号明細書および米国特許第４，５２２，９５８号明細書で述べられる。
【００４０】
ナノ粒子は、主として無機または有機物またはそれらの組み合わせである。適切な無機ナノ粒子の例としては、ジルコニア、チタニア、酸化セリウム、アルミナ、酸化鉄、バナジア、アンチモン酸化、酸化スズ、アルミナ／シリカをはじめとするシリカおよび金属酸化物ナノ粒子、例えばヒドロキシ−アパタイトなどのカルシウムリン酸塩、カルシウムリン酸塩、およびそれらの組み合わせが挙げられ、材料混合物または中央無機または有機コアを取り囲む材料層などの組み合わせ材料が含まれる。適切な有機ナノ粒子の例としては、バックミンスターフラーレン（フラーレン）と、デンドリマーと、乳糖、トレハロース、グルコースまたはスクロースなどの噴霧剤不溶性の糖と、アミノ酸と、多様な末端基がある直鎖または分枝鎖、またはウィスコンシン州ミルウォーキーのアルドリッチ・ケミカル（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ））またはアラバマ州ハンツビルのシェアウォーター（Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ、ＡＬ）から入手できる４、６、または８腕ポリエチレンオキシドなどのハイパーブランチ「スター」ポリマー、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００４１】
フラーレンの具体例としては、Ｃ60、Ｃ70、Ｃ82、およびＣ84が挙げられる。デンドリマーの具体例としては、アルドリッチ・ケミカル（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）から入手できる第２世代から第１０世代（Ｇ２〜Ｇ１０）のポリアミドアミン（ＰＡＭＡＭ）デンドリマー挙げられる。
【００４２】
当業者は理解するように、上述のナノ粒子をそのまま、または表面変性して、およびあらゆる組み合わせで使用しても良い。不溶性のナノ粒子（無機物、トレハロースまたは乳糖などの糖、または特定のデンドリマーなどの）は、適切に表面変性して、それらを連続相中でぬらすことができるようにすべきである。また変性を使用して、立体排除ゾーンの容積を調節しても良い。制限を意図しない表面変性方法としては、「表面」との吸着、イオン、または共有結合化学反応、または連続相中での粒子の「溶解性」を増大させるシェルを作り出す反応性部分によるナノ粒子の封入またはコーティングが挙げられる。吸着がナノ粒子の表面を変性する主要な方法であれば、実質的な脱着と引き続く薬の表面変性を避けるために、吸着化学種は当業者によって選択されるべきである。
【００４３】
ＨＦＡを含有するナノ粒子が連続相内に存在する場合、ナノ粒子表面は、望ましくは複数のエーテル、エステル、またはアミド部分から構成されても良い。補助溶剤（例えば、エタノール）またはジメチルエーテル、プロパン、ブタン、またはそれらの配合物もまた含有する連続相では、ナノ粒子表面の性質は疎水性がより高くても良い。望ましいナノ粒子表面は、ラクチドまたはカプロラクトンから誘導されるポリエチレングリコール、またはポリエステルなどの既知の生体適合性材料から構成される。
【００４４】
ＰＡＭＡＭデンドリマーは、主要なアミン、ヒドロキシル、カルボキシレートナトリウム塩、混合アミン／ヒドロキシル、およびＣ12表面官能基と共に現在市販される。当業者は、これらのデンドリマーがそのまま使用でき、または必要ならば変性して表面を連続相と適合性にして使用できることを認識するであろう。
【００４５】
有用なジルコニアナノ粒子としては、粒子表面に吸着されたオレイン酸とアクリル酸の組み合わせを有する、ジルコニアナノ粒子が挙げられる。
【００４６】
有用なシリカナノ粒子としては、例えばアクリロイルオキシプロピルトリメトキシシラン、３−メタクリロイルオキシプロピルトリメトキシシラン、３−メルカプトプロピルトリメトキシシラン、ｎ−オクチルトリメトキシシラン、イソオクチルトリメトキシシラン、およびそれらの組み合わせをはじめとするシラン表面変性剤で表面変性されたシリカナノ粒子が挙げられる。シリカナノ粒子は、例えばアルコールと、例えばアルキルトリクロロシラン、トリアルコキシアリールシラン、トリアルコキシ（アルキル）シラン、およびそれらの組み合わせをはじめとするオルガノシランと、オルガノチタネートと、それらの混合物をはじめとするいくつかの表面変性剤で処理きる。
【００４７】
有用な表面変性酸化鉄粒子としては、シリルまたはシアノによって誘導される、長鎖炭化水素またはエーテル（例えばポリエチレングリコール）で変性された酸化鉄粒子が挙げられる。リン酸カルシウムのための有用な表面変性基としては、１）任意に一価を超える金属カチオンがある、カルボン酸、リン酸または、硫酸などのアシルまたはアルキル酸に基づく、または２）アルキルまたはアミンおよび誘導体に基づくオン結合が挙げられる。
【００４８】
ＨＦＡを含有する連続相中では、有用な表面変性剤としては、例えば上で列挙したアルコール、酸、またはアミン官能基を有する単官能性ＰＥＧなどの官能基を有するポリエステルまたはエステルが挙げられる。
【００４９】
バックミンスターフラーレン（フラーレン）およびポリアミドアミン（ＰＡＭＡＭ）デンドリマーのための有用な表面変性基としては、直鎖または分枝鎖アルキル基が挙げられ、少なくともＣ3からＣ30以下の範囲、およびＣ3〜Ｃ30内のあらゆるサイズまたは範囲であっても良い。
【００５０】
表面変性の有無にかかわらず、ナノ粒子は約１００ｎｍ未満の平均粒径を有し、その他の実施形態では約５０、４０、３０、２０、１５、１０、または５ｎｍ以下、その他の実施形態では約３ｎｍ〜約５０ｎｍ、その他の実施形態では約３ｎｍ〜約２０ｎｍ、その他の実施形態では約５ｎｍ〜約１０ｎｍの平均粒径を有する。ナノ粒子が凝集する場合、凝集粒子の最大断面寸法は、これらのいずれかの好ましい範囲内である。
【００５１】
ナノ粒子は、コロイド分散体の形態であっても良い。有用な市販される未変性シリカの例としては、イリノイ州ネーパービルのナルコ・ケミカル（Ｎａｌｃｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｎａｐｅｒｖｉｌｌｅ、ＩＬ））からＮＡＬＣＯ １０４０、１０５０、１０６０、２３２６、２３２７、および２３２９コロイドシリカの商品名の下に入手できるナノサイズのコロイドシリカが挙げられる。
【００５２】
有用な金属酸化物コロイドの分散体としては、その適切な例が米国特許第５，０３７，５７９号明細書で述べられるコロイド酸化ジルコニウムと、その適切な例が１９９８年７月３０日に出願されたアルネー（Ａｒｎｅｙ）らの「透明な金属酸化物コロイドおよびセラマーを製造するためのナノサイズ金属酸化物粒子（Ｎａｎｏｓｉｚｅ Ｍｅｔａｌ Ｏｘｉｄｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ Ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ Ｔｒａｎｓｐａｒｅｎｔ Ｍｅｔａｌ Ｏｘｉｄｅ Ｃｏｌｌｏｉｄｓ ａｎｄ Ｃｅｒａｍｅｒｓ）」と題されたＰＣＴ公報国際公開第００／０６４９５号パンフレットで述べられるコロイド酸化チタンが挙げられる。
【００５３】
ナノ粒子は本発明の分散体において有効量で用いられ、薬粒子の凝集を最小化する。ナノ粒子は概して０．００５〜０．５ｗｔ％の量で存在し、０．００１〜０．５ｗｔ％のあらゆる量または範囲で存在しても良い。別の実施形態では、本発明の分散体は、０．５、０．４、０．３、または０．２ｗｔ％未満を含有する。当業者は、必要とされる有効量が、噴霧剤のタイプ、表面の官能基、およびナノ粒子の粒度、薬の濃度とタイプ、およびその他の賦形剤の存在に左右されることを認識する。ここで述べる異なるタイプのナノ粒子の組み合わせを使用しても良い。
【００５４】
本発明は、煙霧剤分散体として調製されるあらゆる薬に応用できる。制限を意図しないその他の適切な薬の例としては、抗アレルギー性物質、鎮痛薬、気管支拡張剤、抗ヒスタミン薬、治療的タンパク質およびペプチド、鎮咳薬、狭心症製剤、抗生物質、抗炎症製剤、利尿薬、ホルモン、または例えば血管収縮性アミンなどのスルホンアミド、酵素、アルカロイドまたはステロイド、およびこれらの具体例の組み合わせが挙げられ、または用いても良い薬は、イソプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、グルカゴン、アドレノクロム、トリプシン、エピネフリン、エフェドリン、ナルコチン、コデイン、アトロピン、ヘパリン、モルフィン、ジヒドロモルフィノン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、スコポラミン、メタピリレン、シアノコバラミン、テルブタリン、リミテロール、サルブタモール、イソプレナリン、フェノテロール、臭化オキシトロピウム、レプロテロール、ブデソニド、フルニソリド、シクレソニド、フォルモテロール、プロピン酸フルチカゾン、サルメテロール、プロカテロール、イプラトロピウルン（ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｒｎ）、トリアムシノロンアセトニド、チプレダン（ｔｉｐｒｅｄａｎｅ）、フランカルボン酸モメタゾン、コルヒチン、ピルブテロール、ベクロメタゾンジプロピオネート、オルシプレナリン、フェンタニル、ジアモルフィン、およびジルチアゼムである。その他は、ネオマイシン、セファロスポリン、ストレプトマイシン、ペニシリン、プロカインペニシリン、テトラサイクリン、クロロテトラサイクリンおよびヒドロキシテトラサイクリンなどの抗生物質と、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンなどの副腎皮質刺激ホルモンおよび副腎皮質ホルモンと、クロモリンナトリウム、およびネドクロミルなどの抗アレルギー化合物と、インシュリン、ペンタミジン、カルシトニン、アミロライド、インターフェロン、ＬＨＲＨ類似体、ＩＤＮＡａｓｅ、ヘパリンなどのタンパク質およびペプチド分子である。妥当な場合、上で例証した薬を遊離塩基または技術分野で既知の１つ以上の塩のいずれかとして使用しても良い。ワクチンもまた、このアプローチから恩恵を被るかもしれない。
【００５５】
上で例証した薬は、遊離塩基または技術分野で知られている１つ以上の塩のいずれかとして使用しても良い。遊離塩基または塩の選択は、分散体中の薬の物理的安定性によって影響される。上述の薬の以下の塩を使用しても良い。酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭塩、酒石酸水素塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、フルセプタート、グルコナート、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸（エンボン酸）、パントテン酸塩、リン酸二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチレート、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、およびトリエチオジド。
【００５６】
カチオン塩を使用しても良い。適切なカチオン塩としては、例えばナトリウムおよびカリウムおよびアンモニウム塩などのアルカリ金属と、例えばグリシン、エチレンジアミン、コリン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、オクタデシルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、１−アミノ−２−プロパノール−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール、および１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２イソプロピルアミノエタノールなどの薬学的に許容可能であることが技術分野で知られているアミンの塩とが挙げられる。
【００５７】
医薬品目的では、より大きな粒子は、容器のバルブまたはオリフィスを詰まらせるかもしれないので、薬粉末の粒度は、望ましくは直径１００μｍ以下であるべきである。別の実施形態では、粒度は直径２５μｍ未満であるべきである。望ましくは微粉化した固形物粉末の粒度は、生理的な理由から約２５μｍ未満であるべきであり、別の実施形態では、直径約１０μｍ未満であるべきである。吸入治療法のための粉末の粒度は、望ましくは約５μｍ未満である。
【００５８】
本発明に従った医療用分散体は、治療的有効量で分散体中に分散した薬を含有する。「治療的に有効量」とは、気管支拡張または抗ウィルス活性などの治療的効果を誘導するのに十分な量を意味する。量は、特定の薬の薬理的活性は、処置する病状、投与の頻度、処置部位、および同時投与されるあらゆるその他の治療的薬剤の存在などの当業者に知られている因子に従って変動する。薬濃度は所望の投薬量に左右されるが、概して０．０１〜１５、０．０１〜１０、０．０１〜５、０．０１〜４、０．０１〜３、または０．０１〜２ｗｔ％の範囲であり、０．００１〜１５ｗｔ％のあらゆる量または範囲で存在しても良い。
【００５９】
適切な噴霧剤としては、例えばトリクロロフルオロメタン（噴霧剤１１とも称される）、ジクロロジフルオロメタン（噴霧剤１２とも称される）、および１，２−ジクロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン（噴霧剤１１４とも称される）、ヒドロクロロフルオロカーボンなどのクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）と、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（噴霧剤１３４ａ、ＨＦＣ−１３４ａ、またはＨＦＡ−１３４ａとも称される）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（噴霧剤２２７、ＨＦＣ−２２７、またはＨＦＡ−２２７とも称される）などのヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）と、二酸化炭素、ジメチルエーテル、ブタン、プロパン、またはそれらの混合物が挙げられる。別の実施形態では、噴霧剤としてクロロフルオロカーボン、ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン、またはそれらの混合物が挙げられる。別の実施形態では、噴霧剤としてヒドロフルオロカーボンが使用される。その他の実施形態では、噴霧剤としてＨＦＣ−２２７および／またはＨＦＣ−１３４ａが使用される。
【００６０】
噴霧剤は、分散体の少なくとも７０ｗｔ％、常態では約８５〜９９．９９ｗｔ％の量で、本発明の分散体中に存在する。
【００６１】
適切なアジュバントとしては、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコールなどのアルコールと、プロパン、ブタン、イソブタン、ペンタン、イソペンタン、ネオペンタンなどの炭化水素と、一般に噴霧剤１１、１２、１１４、１１３、１４２ｂ、１５２ａ １２４と称されるものなどのその他の噴霧剤と、ジメチルエーテルと、フッ素化されたおよび非フッ素化界面活性剤、カルボン酸、およびポリエトキシレートなどの界面活性剤とが挙げられる。アジュバントは、用いられる量の噴霧剤、およびあらゆる補助アジュバントと混和性であるべきである。
【００６２】
本発明の分散体は、計量バルブを装着した従来の煙霧剤容器内に充填して、従来の様式でディスペンスしても良い。
【実施例】
【００６３】
表面変性ナノ粒子の調製
ＰＥＧ変性シリカナノ粒子（ＰＥＧ−ナノＳｉＯ2）の調製
ＰＥＧ変性シリカナノ粒子（ＰＥＧ−ナノＳｉＯ2）を次のようにして調製した。ガラス容器内で、イリノイ州ネーパービルのナルコ・ケミカル（Ｎａｌｃｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｎａｐｅｒｖｉｌｌｅ、ＩＬ））からの平均粒度５ｎｍおよび表面積約６００ｍ2／ｇを有する５２５ｇのアンモニア安定化コロイドシリカ（１５％固形分）（ＮＡＬＣＯ ２３２６）をコネチカット州ミドルベリのクロンプトン・ケミカルズ（Ｃｒｏｍｐｔｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｄｄｌｅｂｕｒｙ、ＣＴ）から入手できる４６．３ｇのポリエトキシル化トリアルコキシシラン（ＳＩＬＱＵＥＳＴ Ａ１２３０）および２０３．５ｇの蒸留水と組み合わせた。容器を密封して、８０℃のオーブンに１６時間入れた。得られた沈殿組成物を蒸発によって乾燥させた。乾燥させた粒子にトルエンを添加して、溶液を無水酢酸と共に還流してあらゆる未反応−ＯＨ基をキャップした。ロータリーエバポレータを使用してトルエンを除去し、白色粉末を得た。
【００６４】
ＰＥＧ変性酸化鉄ナノ粒子（ＰＥＧ−ナノＦｅ2Ｏ3）の調製
コロイド加水分解酸化鉄ナノ粒子を次のようにして調製した。２Ｌの０．３７５Ｍ 鉄硝酸九水和物溶液に、１Ｌの１．８７５Ｍ重炭酸アンモニウム溶液を迅速に撹拌しながら滴下して添加した。添加完了後、ジョージア州サバナのスペクトラム・ラボラトリーズ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｖａｎｎａｈ、ＧＡ））からの透析管（ほぼ１メートルの長さ、１０００ ＭＷＣＯ Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ）を加水分解した硝酸第二鉄の撹拌された溶液に浸漬し、脱イオン水を緩慢に通過させて、溶液を脱イオン水に対して透析した。約５相当容量の脱イオン水で透析した後、透析の残りの時間、コロイド加水分解酸化鉄ナノ粒子溶液を約６５℃に加熱した。追加的な７相当容積の脱イオン水を使用して、透析を継続した。
【００６５】
１００ｇのコロイド加水分解酸化鉄ナノ粒子を０．７１ｇの２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］酢酸と組み合わせ、振盪して混合し、８０℃のオーブンに約１８時間入れた。得られた沈殿組成物を１５０℃のオーブン内で乾燥させて、ＰＥＧ変性酸化鉄ナノ粒子（ＰＥＧ−ナノＦｅ2Ｏ3）を、赤褐色固形物として回収した。
【００６６】
アセチル化スターＰＥＧ有機ナノ粒子（ＰＥＧ−ナノスター）の調製
アルドリッチ・ケミカル（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）からのポリ（酸化エチレン）（４または６腕、ヒドロキシ末端）を温度８０℃で容器内の過剰な無水酢酸に添加した。窒素下で２４時間、容器内の混合物を撹拌し、続いて過剰な無水酢酸を真空下で除去した。ＩＲ分析からはヒドロキシル基の形跡は示されなかった。
【００６７】
イソオクチル置換シリカナノ粒子（ＩＯ−ナノＳｉＯ2）の調製
米国特許出願公開第２００２／０１２８３３６号で述べられるようにして、イソ−オクチル置換シリカナノ粒子（ＩＯ−ナノＳｉＯ2）を調製した。
【００６８】
ＰＥＧ変性ＰＡＭＡＭデンドリマーの調製
表面変性ＰＡＭＡＭ（第２世代）デンドリマー（ＰＡＭＡＭ Ｇ−２）を次のようにして調製した。
【００６９】
ＭＰＥＧ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの合成
ドイツ国ザルツバッハ・アム・タウヌスのクラリアント（Ｃｌａｒｉａｎｔ（Ｓｕｌｚｂａｃｈ ａｍ Ｔａｕｎｕｓ、Ｇｅｒｍａｎｙ））から入手できる１００ｇの単官能性ポリエチレングリコール（ポリグリコールＭ、１１００ ＭＷ、以下ＭＰＥＧ １１００と称する）をトルエン内で２４時間共沸的に乾燥させ、引き続いて５０℃で絶えず撹拌しながら２モル過剰量のナトリウム金属（４．２ｇ）を添加した。温度を７５℃に上昇させて、反応を２４時間進行させた。反応を室温に冷却してあらゆる未反応ナトリウムを除去し、さらに１０℃に冷却した。アルドリッチ・ケミカル（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）からのｔ−ブチルブロモ酢酸（３０ｍＬ、２．２５モル過剰量）を添加して、反応を絶えず撹拌しながら４８時間進行させ、温度を徐々に室温に上昇させた。反応を真空濾過してＮａＢｒ塩を除去し、トルエンをロータリーエバポレータ上で蒸発させた。Ｍ−ＰＥＧ １１００ ｔ−ブチルエステル生成物を３００ｍＬの塩化メチレンに溶解し、精製水（３×４００ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して溶剤をロータリーエバポレータ上で蒸発させた。あらゆる残留揮発性物質を高真空下で１１０℃において蒸留によって除去した。１７５ｍＬの精製水中の２．２５ｇの水酸化リチウム一水和物で、生成物を５０℃で４８時間加水分解した。反応をＨＣｌでｐＨ３．０に酸性化して、塩化メチレン（４×３００ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して溶剤をロータリーエバポレータ上で蒸発させ、１２ｇのＭ−ＰＥＧ １１００酸を得て、それを１５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、アルドリッチ・ケミカル（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）からの２．６ｇの１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．１モル過剰量）と共に、アルドリッチ・ケミカル（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）からの２モル過剰量の２．６ｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミドを添加した。反応を絶えず撹拌しながら０℃で２４時間進行させた。次に得られた混合物を真空濾過して、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドから得られた尿素を除去し、続いてＴＨＦをロータリーエバポレータ上で除去した。
【００７０】
アセチル化ＰＡＭＡＭ Ｇ−２ ＭＰＥＧ１１００誘導体（ＰＡＭＡＭ Ｇ−２ ＭＰＥＧ１１００）
１００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに、アルドリッチ・ケミカル（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）からの０．５ｇスターバースト（ＳＴＡＲＢＵＲＳＴ）ＰＡＭＡＭ Ｇ−２を０℃で溶解し、５．４ｇのＭＰＥＧ １１００−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを添加した。絶えず撹拌しながら反応を２時間進行させた。室温に暖まったら、１００ｍＬのトルエンを添加した。得られた溶液を精製水（５×３００ｍＬ）および１．０ＮａＯＨ（５×２００ｍＬ）ですすいだ。ロータリーエバポレータ上でトルエンを蒸発させ、生成物を高真空下で乾燥させた。
【００７１】
あらゆる末端アミノ基から反応しなかったキャップを外すために、生成物を５０ｍＬのトルエン中に再溶解して、過剰な無水酢酸で処理した。８０℃に２時間保った後、溶液をわずかに冷却して５０ｍＬのエタノールを添加した。次に全ての溶剤をロータリーエバポレータ上で蒸発させて、アセチル化ＰＡＭＡＭ Ｇ−２ ＭＰＥＧ１１００誘導体を高真空下で乾燥させた。
【００７２】
アセチル化ＰＡＭＡＭ Ｇ−２ ＭＰＥＧ ２０００誘導体（ＰＡＭＡＭ Ｇ−２ ＭＰＥＧ ２０００）
開始試薬としてアルドリッチ・ケミカル（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）からの０．１６ｇのスターバーストＰＡＭＡＭ Ｇ−２デンドリマーおよびカリフォルニア州サン・カルロスのネクター（Ｎｅｋｔａｒ（Ｓａｎ Ｃａｒｌｏｓ、ＣＡ））から入手できる１．５ｇのＭ−ＰＥＧ ２０００スクシンイミジルプロピオネート（ＭＰＥＧ−ＳＰＡ）を使用したこと以外は、上述のアセチル化ＰＡＭＡＭ Ｇ−２ ＭＰＥＧ １１００誘導体を製造するのに使用したのと同一の手順に従って、ＰＡＭＡＭ Ｇ−２ ＭＰＥＧ２０００誘導体を調製した。
【００７３】
アセチル化ＰＡＭＡＭ Ｇ−４ ＭＰＥＧ１１００誘導体（ＰＡＭＡＭ Ｇ−４ ＭＰＥＧ１１００）
アセチル化ＰＡＭＡＭ Ｇ−２ ＭＰＥＧ １１００誘導体の合成のために、アルドリッチ・ケミカル（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）からの０．４ｇスターバーストＰＡＭＡＭ Ｇ−４（第４世代）デンドリマーを上述のように５．０ｇのＭＰＥＧ１１００−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルで処理した。２時間の反応後に、さらに４．０ｇのＭ−ＰＥＧ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを添加して、反応をより完全に完了させるために反応をさらに２時間継続した。
【００７４】
分散体の調製
ＭＤＩキャニスター内に（存在すれば）賦形剤、薬、およびエタノールの量を計量して入れ、次にキャニスター上に連続バルブを圧接して試験する分散体を調製した。連続バルブを通じて既知量の噴霧剤をキャニスター内に押し込んだ。キャニスターをドライアイスにのせて冷却し、キャニスターおよびキャニスターに圧接した定量バルブから連続バルブが除去できるように、分散体の揮発性を十分に低下させた。試験に先だって少なくとも１２時間、各分散体を暖めて安定化させた。
【００７５】
懸濁液品質振盪試験
懸濁液品質振盪試験を使用して、実施例１〜１２および２２〜２９および比較例Ａ〜ＤのＭＤＩ分散体の物理的安定性を評価した。表２および３で示すような適切な量の薬、ナノ粒子分散剤、噴霧剤、アルコール、およびいずれかの賦形剤をポリシールキャップ付きガラスバイアル内に入れた。各バイアルを３０秒間振盪した。次にバイアルを２０分間静置した。２０分間後、バイアルの懸濁液特性を視覚的に観察して記録した。分散体を表１に明らかにする評価システムに従って評価した。
【００７６】
【表１】
【００７７】
振盪遅延薬物デリバリ
振盪−遅延薬物デリバリ（ＳＤＭＤ）試験を使用して、振盪と引き続く投与の計量容積補給との間の遅延の影響を評価した。ＳＤＭＤ試験を行うために、ＭＤＩを排気フード内でＭＤＩを４回作動させてＭＤＩをプライムし、ＭＤＩを各作動直前に振盪した。ＭＤＩをプライムした後それを振盪して、排気フード内でもう１回作動させるのに先だって、規定の時間直立位置に保った。ＭＤＩを引き続いて単位スプレー収集装置（ＵＳＣＡ−米国薬局方、６２１節、１９９６）内で作動させた。３０Ｌｐｍの流量をＵＳＣＡ装置に通過させた。ＭＤＩが放出した用量をＵＳＣＡの壁またはＵＳＣＡのフィルター上に収集した。ＵＳＣＡの壁およびフィルターへの付着薬量は、これらの構成要素を適切な溶剤ですすいで薬を溶解し、次に引き続いて適切なＨＰＬＣ法で溶液を分析して測定した。試験を振盪遅延時間０、３０、および６０秒間で行った。
【００７８】
表面変性無機ナノ粒子を用いて調合した実施例１〜２１および比較例Ａ〜Ｇ ＭＤＩ
薬と表面変性無機ナノ粒子分散体を含む調合物を製作して、実施例１〜１２および比較例Ａ〜Ｄに上述の懸濁液品質振盪試験を行った。試験結果を下に表２で示す。比較例はナノ粒子分散剤を含有しない。結果は、小量の無機ナノ粒子分散体のＭＤＩ調合物への添加が、懸濁液品質振盪試験において分散を保つ調合物を作り出すことを実証する。
【００７９】
【表２】
【００８０】
実施例１３〜２０および比較例Ｅ、Ｆ、およびＧに上述の振盪遅延薬物デリバリ試験を行った。これらの試験結果を図１〜３に示す。推定された薬粒度の質量−中央値は、注記した以外の実施例の全てで２．５μｍであった。図１は、ナノ粒子分散剤（比較例Ｅ）がないＭＤＩ調合物と比較して、表面変性ナノ粒子（ＰＥＧ−ナノＦｅ2Ｏ3またはＰＥＧ−ナノＳｉＯ2）の添加が、硫酸アルブテロール（実施例１３〜１６）を含有するＭＤＩ調合物を安定化することを実証する。添加するナノ粒子分散剤の量を０．２５％から０．０３％に低下させても、調合物安定性に対してわずかな影響しかなかった。図２はなおさらに少量のナノ粒子分散剤（実施例１７〜１９で０．０１〜０．００１％）の添加が、振盪遅延薬物デリバリ試験における３０秒後の対照と比較して、ＭＤＩ調合物を安定化する効果を有することを実証する。図３は、ナノ粒子分散剤が、小さな質量−中央値粒度の薬を含有するＭＤＩ調合物を安定化する上で、特に効果的であることを示す。
【００８１】
表面変性有機ナノ粒子を用いて調合した実施例２２〜２８ＭＤＩ
実施例２２〜２８の分散体および視覚試験結果を下に表３で示す。これらの実施例では、表２の比較例Ａ〜Ｄが該当比較対照である。推定される質量−中央値薬粒度は全ての実施例で２．５μｍであった。
【００８２】
【表３】
【００８３】
本発明の範囲と精神を逸脱することなく本発明に予見できる修正および変更ができることは、当業者には明らかである。本発明は、本願明細書において例証目的で述べられる実施形態によって制限されないものとする。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】実施例１３〜１６の振盪−遅延薬物デリバリ（ＳＤＭＤ）試験の結果を示す。
【図２】実施例１７〜１９のＳＤＭＤ試験結果を示す。
【図３】実施例２０のＳＤＭＤ試験結果を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬を含んでなる分散した固相、および
噴霧剤および賦形剤ナノ粒子を含んでなる連続液相
を含んでなる、安定した医薬品分散体。
【請求項２】
賦形剤ナノ粒子が、無機物、有機物、またはそれらの組み合わせである、請求項１に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項３】
賦形剤ナノ粒子が有機物である、請求項１に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項４】
賦形剤ナノ粒子が表面変性されている、請求項１に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項５】
賦形剤ナノ粒子が、シリカ、ジルコニア、チタニア、酸化セリウム、リン酸カルシウム、アルミナ、酸化鉄、バナジア、酸化アンチモン、酸化スズ、アルミナ／シリカ、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項４に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項６】
賦形剤ナノ粒子がＰＥＧで表面変性されている、請求項５に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項７】
賦形剤ナノ粒子が、フラーレン、デンドリマー、噴霧剤不溶性の糖、アミノ酸、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項３に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項８】
賦形剤ナノ粒子がＰＥＧで表面変性された、請求項７に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項９】
賦形剤ナノ粒子が、分枝またはハイパーブランチポリエチレンオキシドまたはそれらの組み合わせを含んでなる、請求項１に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項１０】
賦形剤ナノ粒子が、４、６、または８腕ポリエチレンオキシドを含んでなる、請求項１に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項１１】
噴霧剤が、クロロフルオロカーボン、ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン、またはそれらの混合物を含んでなる、請求項１に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項１２】
噴霧剤が、トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、１，２−ジクロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、ジメチルエーテル、ブタン、プロパン、またはそれらの混合物を含んでなる、請求項１に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項１３】
噴霧剤が、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、またはそれらの組み合わせを含んでなる、請求項１に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項１４】
薬が、抗アレルギー性物質、鎮痛薬、気管支拡張剤、抗ヒスタミン薬、治療的タンパク質およびペプチド、鎮咳薬、狭心症製剤、抗生物質、抗炎症製剤、副腎皮質刺激ホルモン、副腎皮質ホルモン、利尿薬、ホルモン、およびスルホンアミドよりなる群から選択される、請求項１に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項１５】
前記分散体が０．００１ｗｔ％未満の界面活性剤を含有する、請求項１に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項１６】
前記ナノ粒子が約１００ｎｍ未満の平均粒径を有する、請求項１に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項１７】
前記ナノ粒子が約５０ｎｍ未満の平均粒径を有する、請求項１に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項１８】
前記ナノ粒子が約２０ｎｍ未満の平均粒径を有する、請求項１に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項１９】
前記ナノ粒子が約１０ｎｍ未満の平均粒径を有する、請求項１に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項２０】
前記ナノ粒子が０．００１〜２ｗｔ％の量で存在する、請求項１に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項２１】
薬が、イソプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、グルカゴン、アドレノクロム、トリプシン、エピネフリン、エフェドリン、ナルコチン、コデイン、アトロピン、ヘパリン、モルフィン、ジヒドロモルフィノン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、スコポラミン、メタピリレン、シアノコバラミン、テルブタリン、リミテロール、サルブタモール、イソプレナリン、フェノテロール、臭化オキシトロピウム、レプロテロール、ブデソニド、フルニソリド、シクレソニド、フォルモテロール、プロピン酸フルチカゾン、サルメテロール、プロカテロール、イプラトロピウルン、トリアムシノロンアセトニド、チプレダン、フランカルボン酸モメタゾン、コルヒチン、ピルブテロール、ベクロメタゾンジプロピオネート、オルシプレナリン、フェンタニル、ジアモルフィン、ジルチアゼム、ネオマイシン、セファロスポリン、ストレプトマイシン、ペニシリン、プロカインペニシリン、テトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、ヒドロキシテトラサイクリンコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロン、クロモリンナトリウム、ネドクロミル、インシュリン、ペンタミジン、カルシトニン、アミロライド、インターフェロン、ＬＨＲＨ類似体、ＩＤＮＡａｓｅ、ヘパリン、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項１に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項２２】
哺乳類の気道に、有効量の請求項１に記載の医薬品分散体を投与するステップを含んでなる、気道を通じて前記哺乳類を処置する方法。
【請求項２３】
計量バルブを有する煙霧剤容器、および
容器内に配置された請求項１に記載の安定した医薬品分散体
を含んでなる定量吸入器。
【請求項２４】
煙霧剤容器を提供するステップと、
前記容器に請求項１に記載の医薬品分散体を装填するステップと、
を含んでなる、煙霧剤分散体を製造する方法。
【請求項２５】
薬を含んでなる分散した固相と、噴霧剤を含んでなる連続液相とを含んでなる分散体に、有効量のナノ粒子を添加するステップを含んでなる、医薬品分散体を安定化する方法。
【請求項１】
薬を含んでなる分散した固相、および
噴霧剤および賦形剤ナノ粒子を含んでなる連続液相
を含んでなる、安定した医薬品分散体。
【請求項２】
賦形剤ナノ粒子が、無機物、有機物、またはそれらの組み合わせである、請求項１に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項３】
賦形剤ナノ粒子が有機物である、請求項１に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項４】
賦形剤ナノ粒子が表面変性されている、請求項１に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項５】
賦形剤ナノ粒子が、シリカ、ジルコニア、チタニア、酸化セリウム、リン酸カルシウム、アルミナ、酸化鉄、バナジア、酸化アンチモン、酸化スズ、アルミナ／シリカ、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項４に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項６】
賦形剤ナノ粒子がＰＥＧで表面変性されている、請求項５に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項７】
賦形剤ナノ粒子が、フラーレン、デンドリマー、噴霧剤不溶性の糖、アミノ酸、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項３に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項８】
賦形剤ナノ粒子がＰＥＧで表面変性された、請求項７に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項９】
賦形剤ナノ粒子が、分枝またはハイパーブランチポリエチレンオキシドまたはそれらの組み合わせを含んでなる、請求項１に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項１０】
賦形剤ナノ粒子が、４、６、または８腕ポリエチレンオキシドを含んでなる、請求項１に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項１１】
噴霧剤が、クロロフルオロカーボン、ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン、またはそれらの混合物を含んでなる、請求項１に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項１２】
噴霧剤が、トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、１，２−ジクロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、ジメチルエーテル、ブタン、プロパン、またはそれらの混合物を含んでなる、請求項１に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項１３】
噴霧剤が、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、またはそれらの組み合わせを含んでなる、請求項１に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項１４】
薬が、抗アレルギー性物質、鎮痛薬、気管支拡張剤、抗ヒスタミン薬、治療的タンパク質およびペプチド、鎮咳薬、狭心症製剤、抗生物質、抗炎症製剤、副腎皮質刺激ホルモン、副腎皮質ホルモン、利尿薬、ホルモン、およびスルホンアミドよりなる群から選択される、請求項１に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項１５】
前記分散体が０．００１ｗｔ％未満の界面活性剤を含有する、請求項１に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項１６】
前記ナノ粒子が約１００ｎｍ未満の平均粒径を有する、請求項１に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項１７】
前記ナノ粒子が約５０ｎｍ未満の平均粒径を有する、請求項１に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項１８】
前記ナノ粒子が約２０ｎｍ未満の平均粒径を有する、請求項１に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項１９】
前記ナノ粒子が約１０ｎｍ未満の平均粒径を有する、請求項１に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項２０】
前記ナノ粒子が０．００１〜２ｗｔ％の量で存在する、請求項１に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項２１】
薬が、イソプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、グルカゴン、アドレノクロム、トリプシン、エピネフリン、エフェドリン、ナルコチン、コデイン、アトロピン、ヘパリン、モルフィン、ジヒドロモルフィノン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、スコポラミン、メタピリレン、シアノコバラミン、テルブタリン、リミテロール、サルブタモール、イソプレナリン、フェノテロール、臭化オキシトロピウム、レプロテロール、ブデソニド、フルニソリド、シクレソニド、フォルモテロール、プロピン酸フルチカゾン、サルメテロール、プロカテロール、イプラトロピウルン、トリアムシノロンアセトニド、チプレダン、フランカルボン酸モメタゾン、コルヒチン、ピルブテロール、ベクロメタゾンジプロピオネート、オルシプレナリン、フェンタニル、ジアモルフィン、ジルチアゼム、ネオマイシン、セファロスポリン、ストレプトマイシン、ペニシリン、プロカインペニシリン、テトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、ヒドロキシテトラサイクリンコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロン、クロモリンナトリウム、ネドクロミル、インシュリン、ペンタミジン、カルシトニン、アミロライド、インターフェロン、ＬＨＲＨ類似体、ＩＤＮＡａｓｅ、ヘパリン、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項１に記載の安定した医薬品分散体。
【請求項２２】
哺乳類の気道に、有効量の請求項１に記載の医薬品分散体を投与するステップを含んでなる、気道を通じて前記哺乳類を処置する方法。
【請求項２３】
計量バルブを有する煙霧剤容器、および
容器内に配置された請求項１に記載の安定した医薬品分散体
を含んでなる定量吸入器。
【請求項２４】
煙霧剤容器を提供するステップと、
前記容器に請求項１に記載の医薬品分散体を装填するステップと、
を含んでなる、煙霧剤分散体を製造する方法。
【請求項２５】
薬を含んでなる分散した固相と、噴霧剤を含んでなる連続液相とを含んでなる分散体に、有効量のナノ粒子を添加するステップを含んでなる、医薬品分散体を安定化する方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２００６−５２６６２４（Ｐ２００６−５２６６２４Ａ）
【公表日】平成１８年１１月２４日（２００６．１１．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０９８１６（Ｐ２００６−５０９８１６）
【出願日】平成１６年４月８日（２００４．４．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１０８４７
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０８１１８
【国際公開日】平成１６年１２月１６日（２００４．１２．１６）
【出願人】（５９９０５６４３７）スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー (1,802)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１１月２４日（２００６．１１．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年４月８日（２００４．４．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１０８４７
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０８１１８
【国際公開日】平成１６年１２月１６日（２００４．１２．１６）
【出願人】（５９９０５６４３７）スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー (1,802)
【Ｆターム（参考）】
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