対立遺伝子多様体の選択的低減
本明細書は、アンチセンス化合物及び一塩基多型（ＳＮＰ）を含む遺伝子の対立遺伝子多様体の発現を選択的に低減する方法を開示する。方法、化合物、及び組成物は、ハンチントン病（ＨＤ）等の神経変性疾患を含む疾病の治療、予防、又は改善にとって有益である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
一塩基多型部位を標的とする１２〜３０連結ヌクレオシドから成る修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドを含み、修飾オリゴヌクレオチドには、デオキシヌクレオシドギャップの５’末端に位置する５’ウィング領域、及びデオキシヌクレオシドの３’末端に位置する３’ウィング領域を有するウイング−ギャップ−ウイングモチーフが含まれ、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５、又はギャップの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション１、２、３、４、５、６、７、８、又は９が一塩基多型と一致している化合物。
【請求項２】
一塩基多型部位が疾患と関連する突然変異対立遺伝子上にある、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一塩基多型部位が識別用多型を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが１２〜２０連結ヌクレオシドから成る、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５〜２０連結ヌクレオシドから成る、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５〜１９連結ヌクレオシドから成る、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション８、９、若しくは１０、又はギャップの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション４、５、若しくは６が一塩基多型と一致する、請求項１、４、５、及び６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ギャップ領域が７〜１１ヌクレオシド長であり、５’ウィング領域が１〜６核酸塩基長、及び３’ウィング領域が１〜６核酸塩基長である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ウイング−ギャップ−ウイングモチーフが、５−１０−５、２−９−６、３−９−３、３−９−４、３−９−５、４−７−４、４−９−３、４−９−４、４−９−５、４−１０−５、４−１１−４、４−１１−５、５−７−５、５−８−６、５−９−３、５−９−５、５−１０−４、５−１０−５、６−７−６、６−８−５、及び６−９−２から成る群の任意の１つである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ウイング−ギャップ−ウイングモチーフが、２−９−６、４−９−５、及び４−１１−４から成る群の任意の１つである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
少なくとも１つのヌクレオシド間連結が修飾ヌクレオシド間連結である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
各ヌクレオシド間連結がホスホロチオ酸ヌクレオシド間連結である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
少なくとも１つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
修飾核酸塩基が５’−メチルシトシンである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１５】
少なくとも１つのウィング領域の少なくとも１つのヌクレオシドに修飾糖又は糖代用が含まれている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
各ウィング領域の各ヌクレオシドには修飾糖又は糖代用が含まれている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
糖又は糖代用が２’−Ｏ−メトキシエチル修飾糖である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ウィング領域の少なくとも１つに４’〜２’二環式ヌクレオシドが含まれ、残りのウィングのヌクレオシドの少なくとも１つが非二環式２’−修飾ヌクレオシドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
非二環式２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
４’〜２’二環式ヌクレオシドが４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’二環式ヌクレオシドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが、１７連結ヌクレオシドから成り、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション９が識別用多型と一致する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
ウィング−ギャップ−ウィングモチーフが２−９−６である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
１８連結ヌクレオシドから成り、識別用多型部位と９０％相補的である修飾オリゴヌクレオチドを含み、修飾オリゴヌクレオチドにはウイング−ギャップ−ウイングモチーフが含まれ、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション９が識別用多型と一致し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドに２’−Ｏ−メトキシエチル糖が含まれ、ウイング−ギャップ−ウイングモチーフが４−９−５である化合物。
【請求項２４】
１９連結ヌクレオシドから成り、識別用多型部位に対し９０％相補的である修飾オリゴヌクレオチドを含み、修飾オリゴヌクレオチドにはウイング−ギャップ−ウイングモチーフが含まれ、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション１０が識別用多型と一致し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドに２’−Ｏ−メトキシエチル糖が含まれ、ウイング−ギャップ−ウイングモチーフが４−１１−４である化合物。
【請求項２５】
１５〜１９連結ヌクレオシドから成り、識別用多型部位と相補的である修飾オリゴヌクレオチドであって、修飾オリゴヌクレオチドにはウイング−ギャップ−ウイングモチーフが含まれ、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４が識別用多型と一致している修飾オリゴヌクレオチド；及び、
少なくとも１つの高度親和性糖修飾；
を含む化合物。
【請求項２６】
修飾オリゴヌクレオチドが一塩基多型部位と１００％相補的である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
少なくとも１つのウィング領域に高度親和性糖修飾が含まれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
高度親和性糖修飾が二環式糖である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
二環式糖に４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’ブリッジが含まれる、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション２、３、６、９、１０、１１、１３、又は１４の少なくとも１つに、少なくとも１つの高度親和性糖修飾が含まれる、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３１】
修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、オリゴヌクレオチドのポジション２、３、１３、及び１４の少なくとも１つに、少なくとも１つの高度親和性糖修飾が含まれる、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３２】
修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、オリゴヌクレオチドのポジション２、３、１３、及び１４それぞれに、少なくとも１つの高度親和性糖修飾が含まれる、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
高度親和性糖修飾が二環式糖である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
二環式糖に４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’ブリッジが含まれる、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
ウイング−ギャップ−ウイングモチーフが３−９−３、４−９−４、及び５−９−５から成る群のいずれかである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３６】
１５、１７、又は１９連結ヌクレオシドから成り、識別用多型部位と完全に相補的である修飾オリゴヌクレオチドであって、修飾オリゴヌクレオチドにはウイング−ギャップ−ウイングモチーフが含まれ、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション６、８、１０、又は１４が識別用多型と一致している修飾オリゴヌクレオチド；及び
少なくとも１つの高度親和性糖修飾；
を含む化合物。
【請求項３７】
修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション２、３、６、９、１０、１１、１３、又は１４の少なくとも１つに、少なくとも１つの高度親和性糖修飾が含まれる、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
高度親和性糖修飾が二環式糖である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
二環式糖に４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’ブリッジが含まれる、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
ウイング−ギャップ−ウイングモチーフが３−９−３、４−９−４、及び５−９５から成る群のいずれかである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４１】
１５連結ヌクレオシドから成り、識別用多型と９０％相補的である修飾オリゴヌクレオチドであって、修飾オリゴヌクレオチドにはウイング−ギャップ−ウイングモチーフが含まれ、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション８が識別用多型と一致している、修飾オリゴヌクレオチド；及び
少なくとも１つの高度親和性糖修飾；
を含む化合物。
【請求項４２】
修飾オリゴヌクレオチドが識別用多型と１００％相補的である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドポジション２、３、１３、及び１４それぞれに、少なくとも１つの高度親和性糖修飾を含む、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
高度親和性糖修飾が二環式糖である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
二環式糖に４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’ブリッジが含まれる、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
ウイング−ギャップ−ウイングモチーフが３−９−３である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４７】
識別用多型部位に対し相補的である修飾オリゴヌクレオチドであって、修飾オリゴヌクレオチドにはウイング−ギャップ−ウイングモチーフが含まれ、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５が識別用多型と一致する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を、細胞、組織、又は動物に投与することを含む、細胞、組織、又は動物における一塩基多型を含む遺伝子の対立遺伝子多様体の発現を選択的に低減する方法。
【請求項４８】
修飾オリゴヌクレオチドが一塩基多型に対し９０％相補的である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
修飾オリゴヌクレオチドが一塩基多型に対し９５％相補的である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
修飾オリゴヌクレオチドが一塩基多型に対し１００％相補的である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
一塩基多型部位が１２〜３０核酸塩基長である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
一塩基多型部位が１５〜２５核酸塩基長である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５３】
一塩基多型部位が１７〜２２核酸塩基長である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５４】
一塩基多型部位が１７核酸塩基長である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５５】
一塩基多型部位が１８核酸塩基長である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５６】
一塩基多型部位が１９核酸塩基長である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５７】
一塩基多型部位が２０核酸塩基長である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５８】
対立遺伝子多様体が疾患と関連している、請求項４７に記載の方法。
【請求項５９】
疾患がハンチントン病である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖オリゴヌクレオチドである、請求項４７に記載の方法。
【請求項６１】
少なくとも１つのヌクレオシド間連結が修飾ヌクレオシド間連結である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
各ヌクレオシド間連結がホスホロチオ酸ヌクレオシド間連結である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
少なくとも１つのヌクレオシドに修飾核酸塩基が含まれる、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
少なくとも１つの修飾核酸塩基が５’−メチルシトシンである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
少なくとも１つのヌクレオシドに修飾糖が含まれる、請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
修飾糖が高度親和性糖修飾である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
高度親和性糖修飾が二環式糖である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
各二環式糖に４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’ブリッジが含まれる、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドポジション２、３、１３、及び１４のうち少なくとも１つに、４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’ブリッジを含む二環式糖を有するヌクレオシドが含まれる、請求項６０に記載の方法。
【請求項７０】
修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドポジション２、３、１３、及び１４のそれぞれに、４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’ブリッジを含む二環式糖が含まれる、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
少なくとも１つの修飾糖に２’−Ｏ−メトキシエチルが含まれる、請求項６５に記載の方法。
【請求項７２】
修飾オリゴヌクレオチドのウィングセグメントに位置する各ヌクレオシドに２’−Ｏ−メトキシエチル修飾が含まれる、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
ウイング−ギャップ−ウイングモチーフが、２−９−６、３−９−３、３−９−４、３−９−５、４−７−４、４−９−４、４−９−５、４−１０−５、４−１１−４、４−１１−５、５−７−５、５−８−６、５−９−３、５−９−５、５−１０−４、５−１０−５、６−７−６、６−８−５、及び６−９−２から成る群のいずれかである、請求項４７に記載の方法。
【請求項７４】
修飾オリゴヌクレオチドはリボザイム、二本鎖ｓｉＲＮＡ、又はｓｈＲＮＡではない、請求項４７に記載の方法。
【請求項７５】
一塩基多型部位が疾患と関連する突然変異対立遺伝子である、請求項４７に記載の方法。
【請求項７６】
一塩基多型部位が識別用多型を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項７７】
修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが１２〜２０連結ヌクレオシドから成る、請求項４７に記載の方法。
【請求項７８】
修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５〜１９連結ヌクレオシドから成る、請求項４７に記載の方法。
【請求項７９】
ギャップ領域が７〜１１ヌクレオシド長であり、５’ウィング領域が１〜６核酸塩基長であり、３’ウィング領域が１〜６核酸塩基長である、請求項４７に記載の方法。
【請求項８０】
少なくとも１つのウィング領域の少なくとも１つのヌクレオシドに修飾糖又は糖代用が含まれる、請求項４７に記載の方法。
【請求項８１】
各ウィング領域の各ヌクレオシドに修飾糖又は糖代用が含まれる、請求項４７に記載の方法。
【請求項８２】
糖又は糖代用物が２’−Ｏ−メトキシエチル修飾糖である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
ウィング領域の少なくとも１つに４’〜２’二環式ヌクレオシドが含まれ、残りのウィングのヌクレオシドの少なくとも１つが非二環式２’−修飾ヌクレオシドである、請求項４７に記載の方法。
【請求項８４】
非二環式−２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである、請求項８１に記載の方法。
【請求項８５】
４’〜２’二環式ヌクレオシドが４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’二環式ヌクレオシドである、請求項４７に記載の方法。
【請求項８６】
識別用多型に対し相補的である修飾オリゴヌクレオチドであって、修飾オリゴヌクレオチドにはウイング−ギャップ−ウイングモチーフが含まれ、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５が識別用多型と一致する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を、細胞、組織、又は動物に投与することを含む、細胞、組織、又は動物における一塩基多型を含む遺伝子の対立遺伝子多様体の発現を選択的に低減する方法。
【請求項８７】
１２〜３０連結ヌクレオシドから成り、識別用多型と相補的である修飾オリゴヌクレオチドであって、修飾オリゴヌクレオチドにはウイング−ギャップ−ウイングモチーフが含まれ、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５が識別用多型と一致する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を、細胞、組織、又は動物に投与することを含む、細胞、組織、又は動物に一塩基多型を含む遺伝子の、突然変異対立遺伝子である対立遺伝子多様体の発現を選択的に低減する方法。
【請求項８８】
突然変異対立遺伝子が、アルツハイマー病、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、アレキサンダー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＡ）、脊髄小脳失調症、捻転ジストニア、心筋症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝疾患、肝細胞癌、全身性エリテマトーデス、高コレステロール血症、乳癌、喘息、１型糖尿病、関節リウマチ、グレーブス病、ＳＬＥ、球脊髄性筋萎縮症、ケネディ病、進行性の小児期後嚢下の白内障、コレステロール胆石症、関節硬化症、心血管疾患、主要な高カルシウム尿症、α−サラセミア、強迫性障害、不安、併存するうつ病、先天性の視覚的な欠陥、高血圧、メタボリックシンドローム、前立腺がん、先天性筋無力症候群、末梢動脈疾患、心房細動、散発性褐色細胞腫、先天奇形、マチャド−ジョセフ病、ハンチントン病、常染色体優性網膜色素変性症から成る群の任意の疾患と関連している、請求項８１に記載の方法。
【請求項８９】
１２〜３０連結ヌクレオシドから成り、識別用多型と相補的である修飾オリゴヌクレオチドであって、修飾オリゴヌクレオチドにはウイング−ギャップ−ウイングモチーフが含まれ、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５が識別用多型と一致する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を、細胞、組織、又は動物に投与することを含む、細胞、組織、又は動物に一塩基多型を含む遺伝子の、ハンチントン病と関連している対立遺伝子多様体の発現を選択的に低減することを含む、ハンチントン病の治療方法。
【請求項９０】
修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション８、９、若しくは１０、又はギャップの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション４、５、若しくは６が一塩基多型と一致する、請求項４７、８６、８７、及び８９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９１】
修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４が識別用多型と一致し；及び
修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション２、３、６、９、１０、１１、１３、又は１４のうち少なくとも１つのヌクレオシドが高度親和性糖修飾を含む、
１５〜１９連結ヌクレオシドから成り、識別用多型部位に対し相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
【請求項９２】
識別用多型と一致するヌクレオシドに高度親和性糖修飾が含まれる、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９３】
識別用多型と一致するヌクレオシドの５’側に直隣接する、及び５’末端に存在するヌクレオシドに高度親和性糖修飾が含まれる、請求項９１又は９２に記載の化合物。
【請求項９４】
識別用多型と一致するヌクレオシドの３’側に直隣接する、及び３’末端に存在するヌクレオシドに高度親和性糖修飾が含まれる、請求項９１〜９３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９５】
修飾オリゴヌクレオチドが一塩基多型部位と１００％相補的である、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９６】
高度親和性糖修飾が二環式糖である、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９７】
二環式糖に４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’ブリッジが含まれる、請求項９６に記載の化合物。
【請求項９８】
修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション２、３、１３、及び１４の少なくとも１つのヌクレオシドに高度親和性糖修飾が含まれる、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９９】
修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション２、３、１３、及び１４の各ヌクレオシドに高度親和性糖修飾が含まれる、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１００】
高度親和性糖修飾が二環式糖である、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０１】
高度二環式糖に４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’ブリッジが含まれる、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０２】
請求項９１〜１０１のいずれかに記載の化合物を、細胞、組織、又は動物に投与することを含む、細胞、組織、又は動物中の一塩基多型を含む遺伝子の対立遺伝子多様体の発現を選択的に低減する方法。
【請求項１】
一塩基多型部位を標的とする１２〜３０連結ヌクレオシドから成る修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドを含み、修飾オリゴヌクレオチドには、デオキシヌクレオシドギャップの５’末端に位置する５’ウィング領域、及びデオキシヌクレオシドの３’末端に位置する３’ウィング領域を有するウイング−ギャップ−ウイングモチーフが含まれ、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５、又はギャップの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション１、２、３、４、５、６、７、８、又は９が一塩基多型と一致している化合物。
【請求項２】
一塩基多型部位が疾患と関連する突然変異対立遺伝子上にある、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一塩基多型部位が識別用多型を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが１２〜２０連結ヌクレオシドから成る、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５〜２０連結ヌクレオシドから成る、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５〜１９連結ヌクレオシドから成る、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション８、９、若しくは１０、又はギャップの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション４、５、若しくは６が一塩基多型と一致する、請求項１、４、５、及び６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ギャップ領域が７〜１１ヌクレオシド長であり、５’ウィング領域が１〜６核酸塩基長、及び３’ウィング領域が１〜６核酸塩基長である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ウイング−ギャップ−ウイングモチーフが、５−１０−５、２−９−６、３−９−３、３−９−４、３−９−５、４−７−４、４−９−３、４−９−４、４−９−５、４−１０−５、４−１１−４、４−１１−５、５−７−５、５−８−６、５−９−３、５−９−５、５−１０−４、５−１０−５、６−７−６、６−８−５、及び６−９−２から成る群の任意の１つである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ウイング−ギャップ−ウイングモチーフが、２−９−６、４−９−５、及び４−１１−４から成る群の任意の１つである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
少なくとも１つのヌクレオシド間連結が修飾ヌクレオシド間連結である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
各ヌクレオシド間連結がホスホロチオ酸ヌクレオシド間連結である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
少なくとも１つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
修飾核酸塩基が５’−メチルシトシンである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１５】
少なくとも１つのウィング領域の少なくとも１つのヌクレオシドに修飾糖又は糖代用が含まれている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
各ウィング領域の各ヌクレオシドには修飾糖又は糖代用が含まれている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
糖又は糖代用が２’−Ｏ−メトキシエチル修飾糖である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ウィング領域の少なくとも１つに４’〜２’二環式ヌクレオシドが含まれ、残りのウィングのヌクレオシドの少なくとも１つが非二環式２’−修飾ヌクレオシドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
非二環式２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
４’〜２’二環式ヌクレオシドが４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’二環式ヌクレオシドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが、１７連結ヌクレオシドから成り、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション９が識別用多型と一致する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
ウィング−ギャップ−ウィングモチーフが２−９−６である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
１８連結ヌクレオシドから成り、識別用多型部位と９０％相補的である修飾オリゴヌクレオチドを含み、修飾オリゴヌクレオチドにはウイング−ギャップ−ウイングモチーフが含まれ、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション９が識別用多型と一致し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドに２’−Ｏ−メトキシエチル糖が含まれ、ウイング−ギャップ−ウイングモチーフが４−９−５である化合物。
【請求項２４】
１９連結ヌクレオシドから成り、識別用多型部位に対し９０％相補的である修飾オリゴヌクレオチドを含み、修飾オリゴヌクレオチドにはウイング−ギャップ−ウイングモチーフが含まれ、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション１０が識別用多型と一致し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドに２’−Ｏ−メトキシエチル糖が含まれ、ウイング−ギャップ−ウイングモチーフが４−１１−４である化合物。
【請求項２５】
１５〜１９連結ヌクレオシドから成り、識別用多型部位と相補的である修飾オリゴヌクレオチドであって、修飾オリゴヌクレオチドにはウイング−ギャップ−ウイングモチーフが含まれ、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４が識別用多型と一致している修飾オリゴヌクレオチド；及び、
少なくとも１つの高度親和性糖修飾；
を含む化合物。
【請求項２６】
修飾オリゴヌクレオチドが一塩基多型部位と１００％相補的である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
少なくとも１つのウィング領域に高度親和性糖修飾が含まれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
高度親和性糖修飾が二環式糖である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
二環式糖に４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’ブリッジが含まれる、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション２、３、６、９、１０、１１、１３、又は１４の少なくとも１つに、少なくとも１つの高度親和性糖修飾が含まれる、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３１】
修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、オリゴヌクレオチドのポジション２、３、１３、及び１４の少なくとも１つに、少なくとも１つの高度親和性糖修飾が含まれる、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３２】
修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、オリゴヌクレオチドのポジション２、３、１３、及び１４それぞれに、少なくとも１つの高度親和性糖修飾が含まれる、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
高度親和性糖修飾が二環式糖である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
二環式糖に４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’ブリッジが含まれる、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
ウイング−ギャップ−ウイングモチーフが３−９−３、４−９−４、及び５−９−５から成る群のいずれかである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３６】
１５、１７、又は１９連結ヌクレオシドから成り、識別用多型部位と完全に相補的である修飾オリゴヌクレオチドであって、修飾オリゴヌクレオチドにはウイング−ギャップ−ウイングモチーフが含まれ、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション６、８、１０、又は１４が識別用多型と一致している修飾オリゴヌクレオチド；及び
少なくとも１つの高度親和性糖修飾；
を含む化合物。
【請求項３７】
修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション２、３、６、９、１０、１１、１３、又は１４の少なくとも１つに、少なくとも１つの高度親和性糖修飾が含まれる、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
高度親和性糖修飾が二環式糖である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
二環式糖に４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’ブリッジが含まれる、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
ウイング−ギャップ−ウイングモチーフが３−９−３、４−９−４、及び５−９５から成る群のいずれかである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４１】
１５連結ヌクレオシドから成り、識別用多型と９０％相補的である修飾オリゴヌクレオチドであって、修飾オリゴヌクレオチドにはウイング−ギャップ−ウイングモチーフが含まれ、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション８が識別用多型と一致している、修飾オリゴヌクレオチド；及び
少なくとも１つの高度親和性糖修飾；
を含む化合物。
【請求項４２】
修飾オリゴヌクレオチドが識別用多型と１００％相補的である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドポジション２、３、１３、及び１４それぞれに、少なくとも１つの高度親和性糖修飾を含む、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
高度親和性糖修飾が二環式糖である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
二環式糖に４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’ブリッジが含まれる、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
ウイング−ギャップ−ウイングモチーフが３−９−３である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４７】
識別用多型部位に対し相補的である修飾オリゴヌクレオチドであって、修飾オリゴヌクレオチドにはウイング−ギャップ−ウイングモチーフが含まれ、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５が識別用多型と一致する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を、細胞、組織、又は動物に投与することを含む、細胞、組織、又は動物における一塩基多型を含む遺伝子の対立遺伝子多様体の発現を選択的に低減する方法。
【請求項４８】
修飾オリゴヌクレオチドが一塩基多型に対し９０％相補的である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
修飾オリゴヌクレオチドが一塩基多型に対し９５％相補的である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
修飾オリゴヌクレオチドが一塩基多型に対し１００％相補的である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
一塩基多型部位が１２〜３０核酸塩基長である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
一塩基多型部位が１５〜２５核酸塩基長である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５３】
一塩基多型部位が１７〜２２核酸塩基長である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５４】
一塩基多型部位が１７核酸塩基長である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５５】
一塩基多型部位が１８核酸塩基長である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５６】
一塩基多型部位が１９核酸塩基長である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５７】
一塩基多型部位が２０核酸塩基長である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５８】
対立遺伝子多様体が疾患と関連している、請求項４７に記載の方法。
【請求項５９】
疾患がハンチントン病である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖オリゴヌクレオチドである、請求項４７に記載の方法。
【請求項６１】
少なくとも１つのヌクレオシド間連結が修飾ヌクレオシド間連結である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
各ヌクレオシド間連結がホスホロチオ酸ヌクレオシド間連結である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
少なくとも１つのヌクレオシドに修飾核酸塩基が含まれる、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
少なくとも１つの修飾核酸塩基が５’−メチルシトシンである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
少なくとも１つのヌクレオシドに修飾糖が含まれる、請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
修飾糖が高度親和性糖修飾である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
高度親和性糖修飾が二環式糖である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
各二環式糖に４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’ブリッジが含まれる、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドポジション２、３、１３、及び１４のうち少なくとも１つに、４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’ブリッジを含む二環式糖を有するヌクレオシドが含まれる、請求項６０に記載の方法。
【請求項７０】
修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドポジション２、３、１３、及び１４のそれぞれに、４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’ブリッジを含む二環式糖が含まれる、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
少なくとも１つの修飾糖に２’−Ｏ−メトキシエチルが含まれる、請求項６５に記載の方法。
【請求項７２】
修飾オリゴヌクレオチドのウィングセグメントに位置する各ヌクレオシドに２’−Ｏ−メトキシエチル修飾が含まれる、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
ウイング−ギャップ−ウイングモチーフが、２−９−６、３−９−３、３−９−４、３−９−５、４−７−４、４−９−４、４−９−５、４−１０−５、４−１１−４、４−１１−５、５−７−５、５−８−６、５−９−３、５−９−５、５−１０−４、５−１０−５、６−７−６、６−８−５、及び６−９−２から成る群のいずれかである、請求項４７に記載の方法。
【請求項７４】
修飾オリゴヌクレオチドはリボザイム、二本鎖ｓｉＲＮＡ、又はｓｈＲＮＡではない、請求項４７に記載の方法。
【請求項７５】
一塩基多型部位が疾患と関連する突然変異対立遺伝子である、請求項４７に記載の方法。
【請求項７６】
一塩基多型部位が識別用多型を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項７７】
修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが１２〜２０連結ヌクレオシドから成る、請求項４７に記載の方法。
【請求項７８】
修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５〜１９連結ヌクレオシドから成る、請求項４７に記載の方法。
【請求項７９】
ギャップ領域が７〜１１ヌクレオシド長であり、５’ウィング領域が１〜６核酸塩基長であり、３’ウィング領域が１〜６核酸塩基長である、請求項４７に記載の方法。
【請求項８０】
少なくとも１つのウィング領域の少なくとも１つのヌクレオシドに修飾糖又は糖代用が含まれる、請求項４７に記載の方法。
【請求項８１】
各ウィング領域の各ヌクレオシドに修飾糖又は糖代用が含まれる、請求項４７に記載の方法。
【請求項８２】
糖又は糖代用物が２’−Ｏ−メトキシエチル修飾糖である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
ウィング領域の少なくとも１つに４’〜２’二環式ヌクレオシドが含まれ、残りのウィングのヌクレオシドの少なくとも１つが非二環式２’−修飾ヌクレオシドである、請求項４７に記載の方法。
【請求項８４】
非二環式−２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである、請求項８１に記載の方法。
【請求項８５】
４’〜２’二環式ヌクレオシドが４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’二環式ヌクレオシドである、請求項４７に記載の方法。
【請求項８６】
識別用多型に対し相補的である修飾オリゴヌクレオチドであって、修飾オリゴヌクレオチドにはウイング−ギャップ−ウイングモチーフが含まれ、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５が識別用多型と一致する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を、細胞、組織、又は動物に投与することを含む、細胞、組織、又は動物における一塩基多型を含む遺伝子の対立遺伝子多様体の発現を選択的に低減する方法。
【請求項８７】
１２〜３０連結ヌクレオシドから成り、識別用多型と相補的である修飾オリゴヌクレオチドであって、修飾オリゴヌクレオチドにはウイング−ギャップ−ウイングモチーフが含まれ、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５が識別用多型と一致する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を、細胞、組織、又は動物に投与することを含む、細胞、組織、又は動物に一塩基多型を含む遺伝子の、突然変異対立遺伝子である対立遺伝子多様体の発現を選択的に低減する方法。
【請求項８８】
突然変異対立遺伝子が、アルツハイマー病、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、アレキサンダー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＡ）、脊髄小脳失調症、捻転ジストニア、心筋症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝疾患、肝細胞癌、全身性エリテマトーデス、高コレステロール血症、乳癌、喘息、１型糖尿病、関節リウマチ、グレーブス病、ＳＬＥ、球脊髄性筋萎縮症、ケネディ病、進行性の小児期後嚢下の白内障、コレステロール胆石症、関節硬化症、心血管疾患、主要な高カルシウム尿症、α−サラセミア、強迫性障害、不安、併存するうつ病、先天性の視覚的な欠陥、高血圧、メタボリックシンドローム、前立腺がん、先天性筋無力症候群、末梢動脈疾患、心房細動、散発性褐色細胞腫、先天奇形、マチャド−ジョセフ病、ハンチントン病、常染色体優性網膜色素変性症から成る群の任意の疾患と関連している、請求項８１に記載の方法。
【請求項８９】
１２〜３０連結ヌクレオシドから成り、識別用多型と相補的である修飾オリゴヌクレオチドであって、修飾オリゴヌクレオチドにはウイング−ギャップ−ウイングモチーフが含まれ、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５が識別用多型と一致する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を、細胞、組織、又は動物に投与することを含む、細胞、組織、又は動物に一塩基多型を含む遺伝子の、ハンチントン病と関連している対立遺伝子多様体の発現を選択的に低減することを含む、ハンチントン病の治療方法。
【請求項９０】
修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション８、９、若しくは１０、又はギャップの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション４、５、若しくは６が一塩基多型と一致する、請求項４７、８６、８７、及び８９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９１】
修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４が識別用多型と一致し；及び
修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション２、３、６、９、１０、１１、１３、又は１４のうち少なくとも１つのヌクレオシドが高度親和性糖修飾を含む、
１５〜１９連結ヌクレオシドから成り、識別用多型部位に対し相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
【請求項９２】
識別用多型と一致するヌクレオシドに高度親和性糖修飾が含まれる、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９３】
識別用多型と一致するヌクレオシドの５’側に直隣接する、及び５’末端に存在するヌクレオシドに高度親和性糖修飾が含まれる、請求項９１又は９２に記載の化合物。
【請求項９４】
識別用多型と一致するヌクレオシドの３’側に直隣接する、及び３’末端に存在するヌクレオシドに高度親和性糖修飾が含まれる、請求項９１〜９３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９５】
修飾オリゴヌクレオチドが一塩基多型部位と１００％相補的である、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９６】
高度親和性糖修飾が二環式糖である、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９７】
二環式糖に４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’ブリッジが含まれる、請求項９６に記載の化合物。
【請求項９８】
修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション２、３、１３、及び１４の少なくとも１つのヌクレオシドに高度親和性糖修飾が含まれる、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９９】
修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション２、３、１３、及び１４の各ヌクレオシドに高度親和性糖修飾が含まれる、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１００】
高度親和性糖修飾が二環式糖である、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０１】
高度二環式糖に４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’ブリッジが含まれる、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０２】
請求項９１〜１０１のいずれかに記載の化合物を、細胞、組織、又は動物に投与することを含む、細胞、組織、又は動物中の一塩基多型を含む遺伝子の対立遺伝子多様体の発現を選択的に低減する方法。
【公表番号】特表２０１３−５１８６０４（Ｐ２０１３−５１８６０４Ａ）
【公表日】平成２５年５月２３日（２０１３．５．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５５２９３２（Ｐ２０１２−５５２９３２）
【出願日】平成２３年２月８日（２０１１．２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２４１０３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９７６４３
【国際公開日】平成２３年８月１１日（２０１１．８．１１）
【出願人】（５９５１０４３２３）アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド (53)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月２３日（２０１３．５．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年２月８日（２０１１．２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２４１０３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９７６４３
【国際公開日】平成２３年８月１１日（２０１１．８．１１）
【出願人】（５９５１０４３２３）アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド (53)
【Ｆターム（参考）】
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