局所又は他の局部投与用のソフト抗炎症性ステロイドの活性及び／又は作用持続性の増強
ロテプレドノール・エタボネート及びその他の１７α−アルコキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸ハロアルキル型並びに対応するΔ1,4−化合物からなるソフト抗炎症性ステロイド類の活性及び／又は作用持続時間を増強する方法及び組成物が記載されている。増強剤は一般式(II)で示され、式中、ＲはＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキル；Ｚ1はカルボニル又はβ−ヒドロキシメチレン；Ｘ1は−Ｏ−又は−Ｓ−；Ｒ5は、−ＯＨ、−ＯＲ6、−ＯＣＯＯＲ6又は−ＯＣＯＲ7、ここで、Ｒ6はＣ１〜Ｃ4アルキル、Ｒ7はＣ1〜Ｃ4アルキル、フルオロメチル又はクロロメチル；Ａ環の点線は１,２-結合が飽和又は不飽和であることを意味し；ＲがＣ1〜Ｃ4アルキルである場合、Ｒ5は−ＯＨである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、局所(topical)又は他の局部(local)投与用のソフト抗炎症性ステロイドの活性及び／又は作用持続性（作用持続時間）の増強に関する。
【背景技術】
【０００２】
強力なグルココルチコイドの局所又は他の局部投与は、クッシング様徴候、下垂体−副腎抑制、皮膚萎縮、免疫抑制、体重増加及び創傷治癒の阻害といった重大な毒作用を生ずることがある。アレルギー及び白内障をはじめとする他の種類の毒性応答がこの酢の薬剤の長期使用により起こっている。
【０００３】
グルココルチコステロイド類の眼投与は別の問題点を生ずる。眼内に築かれている保護メカニズムのため、眼に投与された量のうちほんの少量しか眼内部の標的部位に到達することができず、一般に全投与量の９０％以上が全身循環系に出て行ってしまう。それが廻りめぐって上述した種類の重大な全身性副作用につながる。さらに、これらの薬剤が眼に使用されると、より重大かつ特異的な副作用がある。それは眼圧（眼内圧）（ＩＯＰ）の上昇である。コルチコステロイド誘発慢性又は急性緑内障は実際１９６０年代始めから報告されている。一般に、コルチコステロイドは炎症を抑制するため局所的にしか必要ではない。しかし、吸収されたステロイドは上述した重大な副作用の原因となる。房水流出経路と隣接組織グリコサミノグリカン類（ＧＡＧ）に及ぼすコルチコステロイドの作用は、グルココルチコイド誘発高眼圧（症）の発症において重要である。
【０００４】
天然グルココルチコステロイド類及び多くのそれらの市販誘導体は、２１−ヒドロキシ置換基を有するΔ4及びΔ1,4プレグネン化合物である。しかし、文献記載の多くの抗炎症性Δ4及びΔ1,4アンドロステン化合物が存在する；例えば、英国特許明細書第１,３８４,３７２号、Phillippsら米国特許第３,８２８,０８０号、及びKalvodaら米国特許第４,２８５,９３７号に留意。
【０００５】
近年、全身活性を最小限に抑えつつ強力な抗炎症活性を有する化合物を提供する研究成果としてソフトステロイド類が開発された。強力な抗炎症活性を有するが、全身活性は最小限に抑えられていると説明されている、一連のソフトステロイドは、Bodor米国特許第４,９９６,３３５号の１７α−カーボネート類から成る。これらの化合物は、好適態様として、場合により６α−及び／若しくは９α−フルオロ並びに１６α−若しくは１６β−メチル置換基を有していてもよい、１７α−アルコキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸ハロアルキル及び対応するΔ1,4化合物を包含する。これらの化合物の１例は、ロテプレドノール・エタボネートとも呼ばれてもいる、１７α−エトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチルである。ロテプレドノール・エタボネートは、現在米国内においては、Bausch & Lomb Pharmaceuticals, Inc.からAlrexTM及びLotemaxTMとして眼用に市販されている。ロテプレドノール・エタボネートの他の用途は現在臨床試験中である。
【０００６】
全身毒性がより弱いステロイド類の開発にもかかわらず、局所又は他の局部投与における改善の必要性は今なお重要である。より新たでより低毒性の局部／全身活性化合物は、古くからの化合物より合成費用が高くつく。さらに、最も強力な抗炎症性ステロイド類は、６、９及び／又は１６−位に置換基を有するものであるが、これらは天然コルチコステロイド類から構造的に最も離れているばかりか、毒性も最も高くなる。従って、６、９及び／又は１６−置換パターンを有していない１７α−カーボネート型のソフトアンドロステン類の活性若しくは作用の持続時間又は両者を高めることが求められている。さらに、これらのステロイド類がより容易に代謝を受け、それらを所望の作用部位に集中させるのを可能にすることが望ましいであろう。
【０００７】
ヒドロコルチゾンの主要な不活性代謝産物の１つはコルチエン酸（cortienic acid）、即ち、１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸である。コルチエン酸及び対応するΔ1,4酸は、Bodor米国特許第４,７１０,４９５号及び第４,９９６,３３５号に記載されたソフトステロイド類の製造に有用な合成中間体として既に記載されている。Δ1−コルチエン酸の１７β−メチル、エチル及びイソプロピルエステルは、ＷＯ ９７／４２２１４及びBodor米国特許第５,９８１,５１７号の抗炎症性アンドロステン誘導体の推定不活性代謝産物として記載されている。米国特許第５,９８１,５１７号特許にはまた、その特許のアンドロステン誘導体のin vitro受容体結合性の検討のための競合物質（トレーサーとして[３Ｈ]−トリアムシノロンアセトニドを使用）としてのΔ1−コルチエン酸の使用が記載され、ロテプレドノール・エタボネートの同様の検討も留意されている。
【０００８】
それより前に、Druzgala et al., J. Steroid Biochem. Molc. Biol., Vol. 38, No. 2, pp. 149-154 (1991)には、ロテプレドノール・エタボネートと２種類の推定代謝産物であるΔ1−コルチエン酸及び対応する１７α−エチルカーボネートの、競合物質としてコルチエン酸１０-5Ｍをトレーサーの[３Ｈ]−トリアムシノロンアセトニドと一緒に含有する媒質中でのin vitro受容体結合性の検討が報告されている。Druzgalaらはさらに、ロテプレドノールそれ自体は本来的に活性であるのに対し、推定代謝産物は実際不活性であることも認めている。これらの酸やそれらのエステルはいずれも、それら自体が抗炎症剤として活性ではないため、炎症治療用の薬剤組成物に使用することがこれまで示唆されたことはなかった。
【発明の開示】
【０００９】
コルチエン酸及び関連化合物が特定のソフト抗炎症性ステロイドの局所又は他の局部投与活性又は作用の持続時間を増大させることがここに判明した。
かくして、１側面において、本発明は、
（１）下記成分（ａ）及び（ｂ）の相乗的な抗炎症有効配合量の組み合わせ：
（ａ）下記一般式(Ｉ)：
【００１０】
【化６】
【００１１】
（式中、
Ｒ1はＣ１〜Ｃ７アルキルであり；
Ｚはカルボニル又はβ−ヒドロキシメチレンであり；
ＸはＣｌ又はＦであり；
そしてＡ環の点線は該１,２−結合が飽和又は不飽和であることを意味する）で示される化合物と、
（ｂ）下記一般式(II)：
【００１２】
【化７】
【００１３】
（式中、
ＲはＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｚ1はカルボニル又はβ−ヒドロキシメチレンであり；
Ｘ1は−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒ5は、−ＯＨ、−ＯＲ6、−ＯＣＯＯＲ6又は−ＯＣＯＲ7であり、ここで、Ｒ6はＣ１〜Ｃ4アルキルであり、そしてＲ7はＣ1〜Ｃ4アルキル、フルオロメチル又はクロロメチルであり；
そして点線は上記と同じ意味であり；
但し、ＲがＣ1〜Ｃ4アルキルである場合、Ｒ5は−ＯＨである）で示される化合物、
一般式(II)の化合物の量は一般式(Ｉ)の該化合物の抗炎症活性若しくは作用持続時間又はその両者を増強するのに十分な量である、並びに
（２）局所又は他の局部投与に適した無毒な薬剤に許容されるその担体、
を含有する薬剤組成物を提供する。
【００１４】
別の側面において、本発明は、上記成分（ａ）及び（ｂ）を、相乗的な抗炎症有効配合量で含有する組み合わせ（配合物）であって、（ｂ）の量が（ａ）の抗炎症活性若しくは作用持続時間又はその両者を増強するのに十分な量である組み合わせを提供する。
【００１５】
別の側面において、本発明は、上記の組成物及び組み合わせであって、但し、[３Ｈ]−トリアムシノロンアセトニドが該組成物又は組み合わせ中に存在しないか、又は該組成物又は組み合わせが上記（ａ）及び（ｂ）以外のステロイドを含有しないか、又は一般式(II)の化合物：一般式(Ｉ)の化合物のモル比が約５：１〜約０.２：１（好ましくは約０.５：１〜約１：１）であるものを提供する。これらの但し書きのいずれか１つの条件は、一般式(II)の化合物が活性化合物のin vitro試験において既に使用されたことのある場合、即ち、活性化合物がロテプレドノール・エタボネートであって、かつ一般式(II)の化合物がコルチエン酸又はΔ1コルチエン酸である場合、に適用されうる。もちろん、その規定が上記但し書きのいずれかを含んでいても、活性化合物がロテプレドノール・エタボネート以外であるか、及び／又は一般式(II)のエンハンサー（増強物質）がコルチエン酸又はΔ1コルチエン酸以外である組成物及び組み合わせは、特に、但し書きが放射性標識されたステロイドの不含有及び記載されたモル比の使用を規定する場合に、本発明の好ましい側面となりうる。
【００１６】
さらに別の側面として、上記組成物は眼科用（眼への投与用）組成物であり、担体は無毒な眼に許容されうる担体である。
別の側面において、本発明は、
（ａ）抗炎症有効量の上記一般式(Ｉ)で示される化合物；
（ｂ）一般式(Ｉ)の化合物の抗炎症活性若しくは作用持続時間、又はその両者、を高めるのに十分な量の上記一般式(II)の化合物；並びに
（ｃ）局所若しくは他の局部投与に適した無毒な薬剤に許容される担体；
を含有し、場合により上述した但し書きが適用される薬剤組成物を提供する。
【００１７】
さらに別の側面において、本発明は下記成分（ａ）及び（ｂ）を含む組み合わせを提供する：
（ａ）抗炎症有効量の上記一般式(Ｉ)で示される化合物；及び
（ｂ）一般式(Ｉ)の化合物の抗炎症活性若しくは作用持続時間又は両者を増強するのに十分な量の上記一般式(II)の化合物。
【００１８】
本発明の別の側面において、組成物が眼科用であり、担体が無毒な眼に許容されうる担体である、上記段落に規定された組成物が提供される。
さらに別の側面において、本発明は、上記の一般式(Ｉ)で示される化合物を温血動物に局所又は他の局部投与後に該化合物の抗炎症活性若しくは作用持続時間又は両者を高めて局所又は他の局部（例、眼）炎症応答を緩和する方法であって、該化合物を該動物に相乗的に有効な量の上記一般式(II)で示される化合物と一緒に、局所又は他の局部（例、眼）に共投与することを含み、一般式(II)の化合物の量は、一般式(Ｉ)の該化合物の抗炎症活性若しくは作用持続時間又は両者を増強するのに十分な量である方法を提供する。好ましくは、これらの化合物は上述した本発明の組成物のいずれかの形態で共投与する。
【００１９】
さらに別の側面において、本発明は、上記一般式(Ｉ)で示される化合物である、トランスコルチンに結合する抗炎症性ステロイドのin vivoトランスコルチン結合を低減させることにより、該ステロイドの温血動物への局所又は他の局部投与後の該ステロイドの抗炎症活性若しくは作用持続時間又は両者を増大させて、局所又は他の局部（例、眼）での炎症応答を緩和する方法であって、該ステロイドを、該ステロイドのin vivoトランスコルチン結合を低下させるのに有効な量の上記一般式(II)で示される化合物と一緒に該動物に局所又は他の局部（例、眼）に共投与することを含む方法を提供する。やはり、これらの化合物は上述した本発明の組成物のいずれかの形態で共投与することが好ましい。
【００２０】
別の側面において、一般式(Ｉ)の化合物に一般式(II)のカルボン酸、即ち、一般式(II)においてＸ1ＲがＯＨであり、他の構造記号は上記の通りである化合物、を組み合わせることにより、一般式(Ｉ)の化合物の加水分解安定性を高める方法も提供される。
【００２１】
こうして、本発明は、眼炎症の治療のような局所又は他の局部炎症の治療用薬剤の調製における一般式(II)の化合物の新規な用途を提供するものであり、一般式(II)の化合物は、それ単独では有用な抗炎症活性を有していないにもかかわらず、本発明によれば、上記組成物のいずれかにおいて一般式(II)の化合物を一般式(Ｉ)の活性ステロイドに組み合わせることにより、一般式(Ｉ)で示されるトランスコルチン結合活性を有する抗炎症性ステロイドの活性を増強するために使用される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本明細書及び特許請求の範囲を通して、下記の定義及び一般説明が適用されうる。
本書に言及した特許、公開出願及び科学文献は当業者の知識を確立するものであり、それらの全体をそれらが具体的かつ個々に援用することが表示されているものと同じ扱いで本書に援用される。本書で引用した文献と本明細書の具体的記載との間の不一致は、後者の方を選んで解決するものとする。同様に、技術分野で理解されている単語又は語句の定義と本明細書に具体的に記述されている単語又は語句の定義との間の不一致も後者の方を選んで解決するものとする。
【００２３】
本書において、請求項の連結句又は本文のいずれにあろうと、「〜を含有する」又は「〜を含む」なる語句は、オープンエンド（非制限型）の意味を有すると解釈されるべきである。即ち、これらの語句は「〜を少なくとも有する」又は「〜を少なくとも含んでいる」なる語句と同義であると解釈されるべきである。方法に関して使用される場合、「〜を含む」なる語句は、その方法が少なくとも列挙された工程を包含するが、追加工程も包含しうることを意味する。組成物に関して使用される場合、「〜を含有する」なる語句は、その組成物が少なくとも列挙された特色又は成分を含んでいるが、追加の特色又は成分も含みうることを意味する。
【００２４】
「〜から本質的になる」又は「本質的に〜からなる」なる語句は、部分排他的意味を有する。即ち、これらの語句は、方法又は組成物の本質的特徴を実質的に変化させるような工程又は特色若しくは成分、例えば、本明細書に記載した組成物の所望の特性を著しく妨げるような工程又は特色若しくは成分、を含むことを許さない。即ち、方法又は組成物は、明記された工程又は材料並びに本発明の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響しないものに制限される。本発明の基本的かつ新規な特色は、炎症の治療における局所又は他の局部投与に対して一般式(Ｉ)の化合物の活性及び／又は作用持続時間を高める、一般式(Ｉ)の化合物と一般式(II)の化合物との組み合わせの提供である。
【００２５】
「〜から成る」及び「から成る」は排他的用語であり、列挙された工程又は特色若しくは成分しか含むことを許さない。
本明細書で用いた単数形での記載は、記載内容が明らかにそうではないことを意味する場合を除いて、それが言及する用語の複数形も包含する。
【００２６】
「約」なる用語は、ほぼ、およそ、略、又は前後を意味するとして本明細書で使用される。「約」なる用語が数値範囲に関して使用される場合、それは記載された数値範囲の上下の境界を拡張することによりその範囲を緩和する。一般に、「約」又は「ほぼ」なる用語を本明細書において使用された場合、数値範囲は記載の値の上下に２０％の変動率で緩和される。
【００２７】
本明細書において用いた場合、ある変数についての数値範囲の記述は、その範囲内の任意の値に等しいその変数で本発明を実施できることを意味するものである。従って、本来的に離散（不連続）の変数の場合、その変数は、その数値範囲の終端点を含む範囲内の任意の整数値に等しい値をとることができる。また、本来的に連続的な変数の場合、その変数は、その数値範囲の終端点を含む範囲内の任意の実数値に等しい値をとることができる。１例として、０〜２の値であると記載された変数は、本来的に離散の変数である場合は０、１又は２であることができ、本来的に連続する変数の場合には、０.０、０.１、０.０１、０.００１、又は任意の他の実数であることができる。
【００２８】
明細書及び特許請求の範囲において、単数形は、記載内容が明らかにそうではないことを意味する場合を除いて、そのものの複数形も包含する。ここで用いた「又は」や「若しくは」なる語は、具体的にそうではないことが指示されていない限り、「いずれか一方」という「排他的」意味ではなく、「及び／又は」という「包括的」意味で使用される。
【００２９】
ここで用いた技術及び科学用語は、特に指摘しない限り、本発明が属する技術分野の当業者が普通に理解する意味である。本明細書では当業者に公知の各種の方法及び材料への言及がなされる。薬理学の一般原理を説明する標準的な参考文献としては、Goodman及びGilman著The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第10版, McGraw Hill社、ニューヨーク(2001)が挙げられる。
【００３０】
ここで用いた「治療」なる用語は、本発明の組み合わせ又は組成物を投与した個体において、本発明に従って治療しなかった個体の徴候に比べて、徴候の発現の低減、防止、阻止若しくは阻害、又は徴候の抑制、緩和並びに／又は逆転が起こることを意味する。ここに説明した組み合わせ、組成物、剤形及び方法が、その後の治療法を決めるために熟練医療関係者（医師又は獣医師）による連続的臨床評価と併存しながら使用すべきものであることを医療関係者は理解しよう。そのような評価は、その治療の用量を増加、減少若しくは継続のいずれにするか、並びに／又は投与モードを変更するか否かを評価するのを助けたり、知らせることになる。
【００３１】
本発明の方法は、本発明の方法の利益を享受できる任意の個体／患者に使用するためのものである。従って、本発明によれば、「個体」並びに「患者」、「個人」及び「温血動物」なる用語は、ヒト並びにヒト以外の個体、特に家畜動物、特に犬、猫、馬及び牛、並びに他の農場動物、動物園動物及び／若しくは絶滅危惧種を包含する。
【００３２】
何らかの特定の理論により拘束されるのを望むのではないが、一般式(II)の化合物は、それ自体はグルココルチコイドとして活性ではないが、一般式(Ｉ)の化合物のグルココルチコイド活性及び／又はグルココルチコイド作用の持続性を、トランスコルチン結合部位に対してin vivoでそれらと競合することによって高めることができるものと考えられる。一般式(II)の化合物の添加は、一般式(Ｉ)の活性な抗炎症性化合物の局部投与サイト（それは作用サイトでもある）からの流出を、その部位から離れる方向に輸送する各種のin vivo系に対してこの活性化合物と競合することによって阻止するものと考えられる。これは、このようにして、所望の作用／投与サイトで利用可能な遊離の活性化合物の量の増大に寄与するか、又は活性化合物がそのサイトに残留する時間を増大させるか、あるいはその両者であると考えられる。
【００３３】
ここで用い、明細書を通して用いた一般用語が包含する各種の基に関して、下記の定義及び説明が適用可能である：
Ｒ1は、炭素数１〜７、好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、及びｎ−ブチルである。
【００３４】
Ｚはカルボニル又はβ−ヒドロキシメチレンであり、好ましくはβ−ヒドロキシメチレンである。
Ｘはクロロ又はフルオロであり、好ましくはクロロである。
【００３５】
ＲはＨ又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐鎖アルキルである；Ｒは好ましくはＨ、メチル又はエチルである。
Ｚ1はカルボニル又はβ−ヒドロキシメチレンであり、好ましくはβ−ヒドロキシメチレンである。
【００３６】
Ｘ1は−Ｏ−又は−Ｓ−であり、好ましくは−Ｏ−である。
Ｒ5は、−ＯＨ、−ＯＲ6、−ＯＣＯＯＲ6又は−ＯＣＯＲ7であり、ここで、Ｒ6は炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキルであり、そしてＲ7は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐鎖アルキル、フルオロメチル又はクロロメチルである；好ましくはＲ5は−ＯＨである。
【００３７】
本発明の１態様において、一般式(II)の化合物におけるＲ5が−ＯＨ以外の基である場合、これは、この化合物が組み合わせられる一般式(Ｉ)の化合物における１７α位の置換基と同一となるように選択してもよい。
【００３８】
一般式(Ｉ)及び(II)における点線は、Ａ環がΔ4又はΔ1,4配置をとりうることを意味する。一般式(II)の化合物の場合、現時点ではΔ1,4配置の方が好ましい。一般式(Ｉ)の化合物の場合、１,２−二重結合の有無を含む構造変動因子がロテプレドノール・エタボネートのそれらに一致することが最も好ましい。
【００３９】
上記一般式(Ｉ)の化合物はBodor米国特許第４,９９６,３３５号に記載されている。この米国特許の全体をここに援用しかつそれに依拠する。上記米国特許に開示され、かつ本発明で使用する一般式(Ｉ)の化合物の代表例となる具体的化合物としては下記が挙げられる：
１）１７α−エトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル、ロテプレドノール・エタボネート又はＬＥとも呼ばれる；
２）１１β−ヒドロキシ−１７α−メトキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
３）１７α−エトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
４）１７α−ブトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
５）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソプロポキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
６）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソプロポキシカルボニルオキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
７）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソブトキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
８）１１β−ヒドロキシ−１７α−プロポキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
９）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソプロポキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸フルオロメチル；
１０）１１β−ヒドロキシ−１７α−ｎ−プロポキシカルボニルオキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；及び
１１）１１β−ヒドロキシ−１７α−メトキシカルボニルオキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル。
【００４０】
本発明で使用するのに特に好ましい一般式(Ｉ)の化合物は、１７α−エトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル、即ち、ロテプレドノール・エタボネートである。ロテプレドノール・エタボネート及び他の好ましい一般式(Ｉ)の化合物は、Ｒ1がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はイソブチルであり、Ｘがクロロであり、そしてＺがβ−ヒドロキシメチレンであり、最も特別には１,２−結合が不飽和である。これら及び他の一般式(Ｉ)の化合物は、上記米国特許に記載された方法により調製することができる。
【００４１】
上記一般式(II)の化合物は、活性な抗炎症性ステロイドの化学的中間体及び／又は不活性な推定代謝産物として、特許文献及び非特許文献にさまざまに記載されてきた。「不活性」とは、一般式(II)の化合物が有意なグルココルチコイド結合活性を有しておらず、また抗炎症性、抗アレルギー性又は血管収縮性の活性を有していないことを意味する。ヒドロコルチゾンからメタ過ヨウ素酸ナトリウムとの処理によるコルチエン酸、即ち、１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸の調製は、Bodor米国特許第４,９９６,３３５号の実施例１に記載されている。この特許の実施例５Ｂは、コルチゾンから１７α−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３,１１−ジオン−１７β−カルボン酸；プレドニゾロンから１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸；及びプレドニゾンから１７α−ヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３,１１−ジオン−１７β−カルボン酸の類似物調製が記載されている。
【００４２】
対応する２１−ヒドロキシプレグネノロン類から１７β−カルボン酸を調製する方法は、上記米国特許の第１０欄とBodor米国特許第４,７１０,４９５号の第９欄とに一般説明がなされている。後者の米国特許の実施例１０は、プレドニゾロンから１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸、即ち、Δ1−コルチエン酸の合成を詳述している。これらの米国特許は、一般式(II)の１７β−カルボン酸類、即ち、−Ｘ1Ｒが−ＯＨであり、Ｒ5が−ＯＨである化合物を、一般式(Ｉ)の化合物及び他のソフトステロイド類の製造の化学的中間体として記載している。チオカルボン酸類（−Ｘ1Ｒ＝−ＳＨ）も同様に調製することができる。一般式(II)の好ましい１７β−カルボン酸はコルチエン酸及びΔ1−コルチエン酸である。
【００４３】
一般式(II)のカルボン酸エステル、即ち、−Ｘ1Ｒが−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4アルキル）である化合物は、対応する酸（−Ｘ1Ｒ＝−ＯＨ）、即ち、コルチエン酸又はΔ1−コルチエン酸１当量を、ジメチルホルムアミド（酸１ｇ当たり１０ｍＬ）又は他の適当な溶媒中で無水炭酸カリウム１.５当量と混合し、所定のＣ1〜Ｃ4アルキルヨウ化物、例えば、ヨウ化メチル又はヨウ化エチル３当量を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した後、反応混合物を水で希釈して目的とするエステルを沈殿させることにより調製することができる。チオカルボン酸エステル［−Ｘ1Ｒ＝−Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)］は、チオカルボン酸から出発して同様に調製することができる。
【００４４】
一般式(II)の好ましい１７β−カルボン酸エステルは、コルチエン酸のメチル及びエチルエステル並びにΔ1−コルチエン酸のメチル及びエチルエステルである。これらの化合物はそれぞれコルチエン酸メチルエステル、コルチエン酸エチルエステル、Δ1−コルチエン酸メチルエステル及びΔ1−コルチエン酸エチルエステルとも呼ばれる。化学的には、それらはそれぞれ、１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸メチル；１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸エチル；１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸メチル；及び１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸エチルと命名することができる。Bodor米国特許第４,７１０,４９５号の実施例５は、これらのエステル類の別の製造方法を詳述している；それは具体的には１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸メチル、即ち、コルチエン酸メチルエステルとも呼ばれるコルチエン酸の１７β−カルボン酸メチルエステル、について記載している。
【００４５】
一般式(II)において−Ｘ1Ｒが−ＯＨ又は−ＳＨである場合、Ｒ5は、上述したように、−ＯＨを取ることができるだけでなく、代わりに炭酸エステル（−ＯＣＯＯＲ6）（カーボネート）、エーテル（−ＯＲ6）又はエステル（−ＯＣＯＲ7）基を取ることもできる。一般式(II)の１７−βカルボン酸・１７α−炭酸エステル／１７β−チオカルボン酸・１７α−炭酸エステル（Ｘ1Ｒ＝ＳＨ）の調製は、上記Bodor米国特許第４,９９６,３３５号に記載されており、適当な不活性有機溶媒中の無水条件下で適当な酸受容体の存在下に、対応する一般式(II)の酸又はチオ酸（Ｒ＝Ｈ）を、Ｒ6ＯＣＯＣｌ又はＲ6ＯＣＯＢｒ（Ｒ6ＯＨをＣＯＣｌ2又はＣＯＢｒ2と反応させて形成、Ｒ6は上記と同じ意味）と反応させることにより進行する。この米国特許の実施例２（第１段落）、６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、１９及び２０は、この種の化合物の調製を記載している。
【００４６】
そこに記載されていて本発明で使用することができる代表的な具体的化合物としては下記が挙げられる：
１）１１β−ヒドロキシ−１７α−メトキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸；
２）１７α−エトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸；
３）１７α−ブトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸；
４）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソプロポキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸；
５）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソブトキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸；
６）１１β−ヒドロキシ−１７α−プロポキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸；
７）１１β−ヒドロキシ−１７α−メトキシカルボニルオキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸；及び
８）１７α−エトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸。
【００４７】
上記米国特許に記載されていてそこに命名はされていないが、本発明に使用することができる他の具体的化合物としては、その米国特許の実施例６Ｂに化合物番号６Ｂ−１、６Ｂ−２及び６Ｂ−１０と表示されている化合物であり、それらはそれぞれ１７α−エトキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３,１１−ジオン−１７β−カルボン酸；１７α−メトキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３,１１−ジオン−１７β−カルボン酸；及び１７α−エトキシカルボニルオキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３,１１−ジオン−１７β−カルボン酸と命名することができる。
【００４８】
一般式(II)の１７β−カルボン酸・１７α−エーテル／１７β−チオカルボン酸１７α−エーテル（Ｘ1Ｒ＝ＯＨ／ＳＨ；Ｒ5＝ＯＲ6）は、上記Bodor米国特許第４,７１０,４９５号に記載されている。典型的には、コルチエン酸若しくはΔ1−コルチエン酸又は対応するＸ1＝Ｓの酸を、不活性有機溶媒中、好ましくは適当な酸受容体の存在下に、無水条件下でＲ6Ｉ及びＫＯＨと反応させて、次式の対応する１７α−アルコキシ・１７β−カルボン酸エステルを得る：
【００４９】
【化８】
【００５０】
これを、その後、適当な不活性有機溶媒中で無水条件下にＫＯＨと反応させて、目的とする次式の１７β−カルボン酸・１７αエーテルに転化させる：
【００５１】
【化９】
【００５２】
本発明で使用するのに適した上記米国特許に記載されている代表的な具体的化合物としては、１１β−ヒドロキシ−１７α−メトキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸（実施例３及び２３）；１７α−エトキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸（実施例８及び３０）；１１β−ヒドロキシ−１７α−プロポキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸（実施例８及び３０）；１７α−ブトキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸（実施例８及び３０）；１１β−ヒドロキシ−１７α−メトキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸（実施例１２）；及び１１β−ヒドロキシ−１７α−プロポキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸（実施例１２）が挙げられる。同様の方法で調製することができる本発明で使用するのに適したこの種の別の化合物は１７α−エトキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸である。
【００５３】
一般式(II)の１７β−カルボン酸・１７α−エステル及び１７β−チオカルボン酸・１７α−エステル（Ｘ1Ｒ＝ＯＨ／ＳＨ；Ｒ5＝−ＯＣＯＲ7）は、一般式(II)の対応する酸又はチオ酸（Ｒ＝Ｈ）をＲ7ＣＯＣｌ又はＲ7ＣＯＢｒと反応させることにより調製することできる。例えば、１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸（Δ1−コルチエン酸；３.１２ｇ、９.０ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（７.５６ｇ、９０ｍｍｏｌ）の溶液に溶解させる。塩化メチレン（１００ｍＬ）、次に硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１.０ｇ）を加える。混合物を激しく攪拌し、塩化メチレン（１０ｍＬ）中の塩化アセチル（１７ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下する。攪拌を約５時間続けた後、有機相を分離し、順に５％重炭酸ナトリウム水溶液、水、及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られた粗生成物の１７α−アセトキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸をクロマトグラフィーにより精製する。
【００５４】
塩化アセチルの代わりに等価量の塩化プロピオニル又は塩化ブチリルを用いてこの操作を実質的に繰り返すと、それぞれ１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸及び１７α−ブチリルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸が得られる。
【００５５】
また、この操作を、等価量の１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸を塩化アセチル、塩化プロピオニル又は塩化ブチリルと一緒に用いて反復すると、それぞれ１７α−アセトキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸、１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスト−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸及び１７α−ブチリルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボキシレートが得られる。
【００５６】
現時点では、Ｒ5が−ＯＨである一般式(II)の化合物、中でも次の(IIa)式で示される化合物、が特に興味深い：
【００５７】
【化１０】
【００５８】
式中、ＲはＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、そして点線は該１,２−結合が飽和又は不飽和であることを意味する。最も興味あるのはＲがＨ、メチル又はエチルである化合物である。
【００５９】
本発明の組成物及び方法において、一般式(II)の増強剤及び一般式(Ｉ)の化合物は、約５：１〜約０.２：１（好ましくは約０.５：１〜約１：１）のモル比、即ち、一般式(Ｉ)の化合物１モル当たり一般式(II)の化合物約０.２〜５モル（好ましくは約０.５〜１モル）の割合で一般に使用される。一般式(II)の化合物の分子量が選択した一般式(Ｉ)の化合物の分子量に近い場合には、約５：１〜約０.２：１（好ましくは約０.５：１〜約１：１）の重量／重量比は、約５：１〜約０.２：１（好ましくは約０.５：１〜約１：１）のモル比にほぼ近似するので、便宜上それを代わりに薬剤組成物の処方に使用することができる。実際、一般式(Ｉ)の化合物の分子量が一般式(II)の化合物の分子量より１０〜２０％大きくても、(II)：(Ｉ)の約５：１〜約０.２：１（好ましくは約０.５：１〜約１：１）の重量比を便利に使用することができる。
【００６０】
本発明はまた、一般式(Ｉ)の化合物に、一般式(II)のカルボン酸、即ち、一般式(II)においてＸ1ＲがＯＨであり、他の構造記号は上記の通りである化合物を、一般式(Ｉ)の化合物の加水分解安定を高めるのに十分な量で混合することにより、一般式(Ｉ)の化合物の加水分解安定性を高める方法も提供される。これに関して特に興味あるのは、一般式(IIａ)においてＲがＨである化合物、即ち、コルチエン酸及びΔ1−コルチエン酸である。一般式(II)のこれらの酸、特に上に名前を挙げた一般式(IIａ)の２種類の酸は、溶液状態で酸性環境を生じ、それが一般式(Ｉ)の化合物、例えば、ロテプレドノール・エタボネートの加水分解安定性を高める。一般的に言って、一般式(Ｉ)の化合物の抗炎症活性及び／又は作用持続時間を増強するのに十分な量としてここに記載したのと同じ量が、その加水分解安定性の向上にも十分である。
【００６１】
一般式(Ｉ)及び(II)の化合物を適当な薬剤に許容される担体と混合して、局所又は他の局部炎症の治療に使用するための薬剤組成物を提供することができる。もちろん、それらが全身活性を持たないため、一般式(Ｉ)の化合物を含有する組成物は全身性の副腎皮質治療が指示されている症状、例えば、副腎皮質機能低下症、の治療用には意図されない。一般式(Ｉ)の化合物及び一般式(II)の化合物並びに１種若しくは２種以上製薬担体の組み合わせを含む薬剤組成物により治療できる炎症症状の例として、下記を挙げることができる：アトピー性皮膚炎、座瘡（にきび）、乾癬若しくは接触性皮膚炎などの皮膚疾患；気管支喘息などのアレルギー状態；急性及び慢性アレルギー性及び炎症性反応を伴う眼及び耳の疾患（例えば、眼瞼炎、結膜炎、上強膜炎、強膜炎、角膜炎、前部ブドウ膜炎及び交感性眼炎のような眼の炎症症状、並びに外耳や中耳の炎症及び内耳の炎症、例えば、メニエール病、現在のデキサメタゾンの使用と同様の鼓膜を介した内耳への注射若しくは注入）；呼吸器疾患；歯肉炎若しくはアフタ性口内炎などの口、歯肉及び／若しくはのどの炎症；アレルギーにより起こるもののような鼻粘膜の炎症；クローン病及び潰瘍性大腸炎のような上部及び下部腸管の炎症；関節炎に関連する炎症；並びに痔疾、直腸炎、陰窩炎、亀裂、手術後疼痛及び肛門掻痒に関連する肛門直腸炎症、掻痒及び疼痛。かかる組成物はまた、移植に関連して起こる炎症及び組織拒絶に対する予防手段として局部に投与することもできる。
【００６２】
もちろん、担体及び投与剤形の選択は、その組成物を投与すべき具体的条件（症状）により変動しよう。
局所／局部投与用の各種製剤の例としては、軟膏、ゲル剤、ローション剤、クリーム、散剤、滴下剤（例、眼若しくは耳若しくは鼻への滴下）、スプレー剤（例、鼻又は喉用）、座剤、保持浣腸剤（retention enema）、噛むか吸い込み可能な錠剤若しくはペレット剤（例、アフタ性潰瘍の治療用）、エアゾール剤、錠剤並びにカプセル剤が挙げられる。
【００６３】
軟膏及びクリーム又はゲル剤は、例えば、適当な増粘剤及び／若しくはゲル化剤及び／若しくはグリコールを添加した水性又は油性基剤を用いて処方することができる。かかる基剤としては、従って、例えば、水及び／又は流動パラフィン若しくは落花生油やひまし油のような植物油といった油、あるいはプロピレングリコール若しくは１,３−ブタンジオールなどのグリコール溶媒が挙げられる。基剤の性質に応じて使用してもよい増粘剤としては、ソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、水素化ラノリン及び蜜蝋並びに／又はモノステアリン酸グリセリル及び／又は非イオン性乳化剤が挙げられる。
【００６４】
軟膏又はクリーム中のステロイド類の溶解度は、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール又はフェノキシエチルアルコールなどの芳香族アルコールの混入により高めることができる。
【００６５】
ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて処方することができ、一般に下記の１種又は２種以上も含有するだろう：すなわち、乳化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、溶媒、着色剤、及び香料。
【００６６】
散剤は任意の適当な粉末基剤、例えば、タルク、乳糖又はデンプン、を用いて形成することができる。
滴下剤は、水性基剤を用いて処方することができ、さらに分散剤、懸濁剤又は可溶化剤等の１種又は２種以上を含有する。
【００６７】
スプレー組成物は、例えば、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン又はトリクロロフルオロメタン、を用いたエアゾール剤として処方することができる。
噴霧化（ネブライズド）又は粉末化処方組成物を、本技術分野で周知のように、喘息の治療における口腔吸入のために製造することができる。
【００６８】
溶液剤及び懸濁液剤は、後述する実施例においてより詳述するように、例えば、腸管の炎症の治療用の経口又は直腸投与のために製造することができる。さらに、錠剤、カプセル剤及び他の経口剤形も、例えば、クローン病の治療に使用することができるが、ただし、一般式(Ｉ)及び(II)の化合物を胃液から保護し、こうしてそれらが溶解する前に目標サイト、例えば、十二指腸、に到達できるようにするため、それらの剤形は遅延放出（例えば、投与３時間後）用に処方される。
【００６９】
非経口／注射組成物は、非経口処方組成物の分野の当業者には周知の方法に従って、関節炎の治療のために関節に直接注射するために製造することができる。
本発明に係る組成物中に有効成分及び増強剤の量は、使用する具体的化合物、製造する処方組成物の種類、並びにその組成物を投与すべき条件（症状）により変動しよう。組成物は一般に一般式(Ｉ)の化合物を約０.０００１〜約５.０％の量で含有しよう。局所製剤は、一般に活性化合物を０.０００１〜２.５％、好ましくは０.０１〜０.５％の量で含有し、１日に１回又は必要に応じて投与されよう。活性化合物の種類及び量により、それに併用される一般式(II)の化合物の量が、上述した所望のモル比又は重量比と調和して決まるであろう。また、一般的に言って、一般式(Ｉ)及び(II)の化合物は、公知のグルココルチコステロイドを含有する組成物のそのような現在入手可能な種類と実質的に同様に、一般式(Ｉ)の化合物のの量をその効力に応じて変動させて局所又は他の局部組成物に取り入れることができる。
【００７０】
本発明の組成物は抗炎症性ステロイドと組み合わせて有用であることが知られている他の活性化合物、例えば、抗真菌剤、抗細菌剤、抗生物質及び局所麻酔剤、例えば、クロトリマゾール、クリオキノール（ヨードクロルヒドロキシキン）、ヨードキノール、硫酸ポリミキシンＢ、硫酸ネオマイシン、トブラマイシン、スルファセタミドナトリウム、ゲンタマイシン、臭化トンゾニウム、硫酸コリスチン及び塩酸プラモキシン、を含むように処方することもできる。一般式(Ｉ)及び(II)のステロイドは、適当であれば、これらの追加の活性薬剤の２種以上、例えば、硫酸ポリミキシンＢと硫酸ネオマイシン、と組み合わせてもよい。
【００７１】
一般式(Ｉ)の化合物の抗炎症活性は、上述したBodor米国特許第４,９９６,３３５号及び科学文献から周知であり；既に述べたように、これらの化合物の一つであるロテプレドノール・エタボネートは、米国内において抗炎症剤として眼科投与用に現在市販されている。市販の０.２％滅菌眼科用懸濁液剤は季節性アレルギー性結膜炎の徴候及び症状の一時的軽減用と指示され、一方、市販の０.５％滅菌眼科用懸濁液剤は、眼瞼及び眼球結膜、角膜並びに眼球の前区のステロイド応答性炎症症状、例えば、アレルギー性結膜炎、酒土性座瘡、表在性点状角膜炎、帯状ヘルペス角膜炎、虹彩炎、毛様体炎、選択感染性結膜炎、の浮腫及び炎症を軽減するための治療用と指示されている。多様な症状のための局部投与のための他の処方組成物が臨床試験中である。
【００７２】
本発明の組み合わせについて、ヒト血管収縮、すなわち、蒼白化の試験を受けさせた。この試験は局部抗炎症／グルココルチコイド活性の確実な表示を与える。本発明の場合、一般式(II)の代表的な増強剤は単独では不活性であり、一般式(Ｉ)の代表的化合物は単独で活性であり、かつ一般式(Ｉ)の化合物とともに一般式(II)の化合物を投与すると一般式(Ｉ)の代表的化合物の抗炎症活性若しくは作用持続時間又は両者を増強することを示すために試験が使用された。
【００７３】
［ヒト血管収縮試験］
ｍＭ濃度を下記のように変化させた試験化合物を、エタノール／プロピレングリコール（９／１）溶液中に溶解し、この混合物２０μＬを直径０.７ｃｍの円形濾紙（ディスク）に適用した。エタノールが蒸発した後、各ディスクを耐水性粘着テープに貼りつけ、次いでヒトのボランティアの前腕に貼付し、４時間そのまま放置した。各濃度について８体の前腕の群を試験した。ディスクを剥離してから２、４、６、８、１０、１２、１８、２４及び３６時間後に血管収縮の強さを判定した。
【００７４】
血管収縮活性の評価スケールは次の通りである：０、正常な皮膚；１、輪郭がぼやけたわずかな蒼白；２、少なくとも２つの角に輪郭のある蒼白；３、貼付部位の明瞭な輪郭を持つより強い蒼白；４、非常に強い蒼白。剥離後の経過時間ごとに各濃度について評点を合計して、各経過時間の合計評点と、各濃度についての総合計とを求めた。合計評点が高いほど、蒼白化すなわち抗炎症効果が高い。
【００７５】
こうして試験したのは、ロテプレドノール・エタボネート、Δ1−コルチエン酸、Δ1−コルチエン酸メチルエステル、ロテプレドノール・エタボネートとΔ1−コルチエン酸との組み合わせ、並びにロテプレドノール・エタボネートとΔ1−コルチエン酸メチルエステルとの組み合わせであった。試験化合物の構造を次に示す。
【００７６】
【化１１】
【００７７】
結果は次の通りであった。ここで、ＡＵＣは３６時間を通しての個々の評点の総計であると判断される。
【００７８】
【表１】
【００７９】
上の結果は、Δ1−コルチエン酸とΔ1−コルチエン酸メチルエステルのいずれも、単独で試験した場合には血管収縮活性を全く持たないことを示している。ロテプレドノール・エタボネートは、予想通り、単独で顕著な活性を示した。意外にも、Δ1−コルチエン酸及びΔ1−コルチエン酸メチルエステルはそれぞれ、ロテプレドノール・エタボネートの血管収縮活性を、特に試験した低めの濃度で顕著に高めた。試験全体を通して、ロテプレドノール・エタボネート：Δ1−コルチエン酸又はそのメチルエステルの１：５のモル比を使用した。
【００８０】
ロテプレドノール・エタボネート単独の活性はディスクの剥離から１２〜１８時間後には低下し始め、低下は２４時間後にはさらに一層明らかとなることが判明した。Δ1−コルチエン酸及びΔ1−コルチエン酸メチルエステルはそれぞれ、ロテプレドノール・エタボネートが顕著な活性を示す時間を、一部の試験濃度において２４時間以上に延長することができた。
【００８１】
この試験は、Δ1−コルチエン酸及びそのメチルエステルがそれぞれロテプレドノール・エタボネートの抗炎症作用並びにその作用持続時間に対して発揮する相乗効果を明らかに示した。
【００８２】
［別のヒト血管収縮試験］
目的：
この試験の目的は、ロテプレドノール・エタボネート（ＬＥ）及び１７−吉草酸ベタメタゾン（ＢＥＭ−１７Ｖ）の血管収縮効果に及ぼすΔ1−コルチエン酸（Δ1−ＣＡ）及びΔ1−コルチエン酸のメチルエステル（Δ1−ＭｅＣＡ）の影響を評価することである。ＬＥ、Δ1−ＣＡ及びΔ1−ＭｅＣＡの構造は上に示した通りである。ＢＥＭ−１７Ｖの構造は次の通りであり、これは比較のために使用された。
【００８３】
【化１２】
【００８４】
方法：
ＬＥ（０.２ｍＭ）、ＢＥＭ−１７Ｖ（０.２ｍＭ）、Δ1−ＣＡ（０〜１ｍＭ）及びΔ1−ＭｅＣＡ（０〜１ｍＭ）の溶液を、各化合物を無水エタノールとプロピレングリコール（９：１）を含有するビヒクル中に溶解することにより作製した。得られたＬＥ及びＢＥＭ−１７Ｖの溶液を、ビヒクルのみ又はΔ1−ＣＡ若しくはΔ1−ＭｅＣＡの溶液と混合して（１：１）、各種濃度のΔ1−ＣＡ（０〜０.５ｍＭ）及びΔ1−ＭｅＣＡ（０〜０.５ｍＭ）を含有するＬＥ溶液（０.１ｍＭ）及びＢＥＭ−１７Ｖ溶液（０.１ｍＭ）を得た。得られた混合物（２０μｌ）を円形パッチ（直径６.５ｍｍ）に含浸させ、それを水不透過性粘着フィルム（３Ｍ社）に貼りつけた。エタノールが蒸発した後、パッチとフィルムをヒトのボランティアの前腕に４時間貼付した。その後、パッチを剥離した後の各経過時間（剥離後２、４、６、８、１０、１２、１８及び２４時間、並びにＢＥＭ−１７Ｖの場合はさらに剥離後３６時間）ごとに後に蒼白の見かけにより血管収縮反応を判定した。
【００８５】
評価スケールは次の通りである：０、正常な皮膚；１、わずかな蒼白；２、少なくとも２つの角に輪郭のある蒼白；３、貼付部位の明瞭な輪郭を持つより強い蒼白；４、非常に強い蒼白。ボランティアの間の応答に変動があるため、対象試験（０ｍＭのΔ1−ＣＡ及びΔ1−ＭｅＣＡ）を各試験した腕に同時に行い、試験の合計評点を各経過時間ごとに求めて比較した。上と同様に、次に各濃度についての総合計を求めた。結果を次に示すが、ＡＵＣは２４時間を通しての個々の評点の総計であると判断される。
【００８６】
【表２】
【００８７】
グルココルチコイドの経皮吸収、活性及び生物学的利用能を評価するためにヒト血管収縮試験を使用した。ＬＥの血管収縮活性、並びにＬＥの活性に及ぼすΔ1−ＣＡ及びΔ1−ＭｅＣＡの影響を試験し、上に報告した。この試験では、ＬＥ及びＢＥＭ−１７Ｖの活性に及ぼすΔ1−ＣＡ及びΔ1−ＭｅＣＡの影響を、薬剤：Δ1−ＣＡ及びΔ1−ＭｅＣＡのモル比を変化させて比較した。上の最初の２つの表に示した結果は、前の試験と同様に、Δ1−ＣＡ及びΔ1−ＭｅＣＡがいずれもＬＥの血管収縮活性を増大させることを示した。ＬＥ：Δ1−ＣＡ及びΔ1−ＭｅＣＡの１：１の比が、１：２、１：３、１：４及び１：５の比で得られたのに非常に似た結果を示したが、１：５の比はやや活性が低下した。これらの比の全てで相乗的な結果が得られた。換言すると、(II)：(Ｉ)の５：１〜１：１のモル比が相乗効果を示した。約１：１の比が最も有用であるように思われ、(II)：(Ｉ)の比を２：１又はさらには５：１に増大させてもより良好な結果を生じない。ＢＥＭ−１７Ｖの場合、上の第３及び第４の表に示すように、Δ1−ＣＡ及びΔ1−ＭｅＣＡによる活性増大効果は全く認められなかった。
【００８８】
以下の実施例は、各種の局部炎症症状を治療するために一般式(Ｉ)の化合物と一般式(II)の化合物との組み合わせを投与するのに適した多くの処方組成物を例示する。これらの処方組成物は単に例示に過ぎず、本明細書の残り及び特許請求の範囲をいかなる意味での制限するものではない。
【００８９】
これらの実施例において、％は特に指定しない限り重量％である。
【実施例１】
【００９０】
鼻用懸濁液剤
ロテプレドノール・エタボネート（ＬＥ） ０.５〜１.０ｇ
Δ1−コルチエン酸 ２.５〜５.０ｇ（ＬＥに対し５：１の比）
濃厚グリセリン ２.６ｇ
ポリソルベート８０ ０.２ｇ
微結晶性セルロースカルメロース（carmellose）ナトリウム ２.０〜３.０ｇ
クエン酸 十分量
塩化ベンザルコニウム ０.００５ｇ
精製水を加えて １００ｇ（ｐＨ５.５）。
【００９１】
この懸濁液剤は、ロテプレドノール・エタボネートの添加と同時に行うい得るΔ1−コルチエン酸の添加を除いて、２００２年４月９日のドイ米国特許第６,３６８,６１６号（その全体をここに援用及び準拠する）に記載の手順に従って調製することができる。
【００９２】
あるいは、０.５〜１.０ｇのΔ1−コルチエン酸を上述した２.５〜５.０ｇの量の代わりに使用してもよい。
【実施例２】
【００９３】
鼻用懸濁液剤
ロテプレドノール・エタボネート ０.５ｇ
Δ1−コルチエン酸メチルエステル ０.２５〜２.５ｇ
プロピレングリコール ２.０ｇ
ポリオキシメチレン水素化ヒマシ油６０ ０.２ｇ
微結晶性セルロースカルメロースナトリウム ３.０ｇ
リン酸 十分量
塩化ベンザルコニウム ０.００５ｇ
精製水を加えて １００ｇ（ｐＨ５.５）。
【００９４】
この懸濁液剤は、ロテプレドノール・エタボネートの添加と同時に行い得るΔ1−コルチエン酸メチルエステルの添加を除いて、上記米国特許第６,３６８,６１６号に記載の手順に従って調製することができる。
【００９５】
以上の鼻用処方組成物は、上記米国特許に記載のように変更することができる。
下記の処方組成物はこれらの種類の処方組成物の通常の製造手順に従って調製することができる。
【実施例３】
【００９６】
点眼懸濁液剤
ロテプレドノール・エタボネート ０.５ｇ
Δ1−コルチエン酸メチルエステル ０.２５〜２.０ｇ
ε−アミノカプロン酸 ０.１ｇ
チロキサポール ０.３ｇ
ポリビニルピロリドン（固有粘度＝３０） ０.６ｇ
エデト酸ナトリウム ０.０１ｇ
塩化ベンザルコニウム（１０ｗ／ｖ％） ０.０５ｍＬ
塩酸 十分量
滅菌純水を加えて １００ｍＬ
ｐＨ ５.５３。
【００９７】
この懸濁液剤０.０５〜０.１ｍＬを１日に３〜１０回眼に滴下することができる。
この懸濁液剤処方組成物を、ロテプレドノール・エタボネートの添加と同時にΔ1−コルチエン酸メチルエステルを添加することを除いて１９９９年６月２９日イナダら米国特許５,９１６,５５０号（その全体をここに援用及び準拠する）に記載のように変更して、長期保管後もｐＨ低下を受けない眼又は鼻への使用のための他の水性懸濁液剤を得ることができる。
【実施例４】
【００９８】
軟膏
一般式(Ｉ)の化合物、例えば、ロテプレドノール・エタボネート ０.１０％ｗ／ｗ
一般式(II)の化合物、例えば、Δ1−コルチエン酸メチルエステル ０.１０〜０.４０％ｗ／ｗ
流動パラフィン １０.０％ｗ／ｗ
白色ソフトパラフィン ８９.５％ｗ／ｗ。
【実施例５】
【００９９】
アフタ性潰瘍ペレット剤
一般式(Ｉ)の化合物、例えば、ロテプレドノール・エタボネート ０.２０ｍｇ
一般式(II)の化合物、例えば、Δ1−コルチエン酸 ０.２０〜０.８０ｍｇ
乳糖 ６９.０ｍｇ
アラビアゴム ３.００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０.７５ｍｇ。
【実施例６】
【０１００】
保持浣腸剤
一般式(Ｉ)の化合物、例えば、ロテプレドノール・エタボネート ０.０１％ｗ／ｖ
一般式(II)の化合物、例えば、Δ1−コルチエン酸メチルエステル ０.０１〜０.０３％ｗ／ｖ
Ｔｗｅｅｎ８０ ０.０５％ｗ／ｖ
エタノール ０.０１５ ％ｗ／ｖ
プロピルパラベン ０.０２％ｗ／ｖ
メチルパラベン ０.０８％ｗ／ｖ
蒸留水を加えて １００％量。
【実施例７】
【０１０１】
点眼剤
一般式(Ｉ)の化合物、例えば、ロテプレドノール・エタボネート ０.２％ｗ／ｖ
一般式(II)の化合物、例えば、Δ1−コルチエン酸 ０.２０〜０.８０％ｗ／ｖ
Ｔｗｅｅｎ８０ ２.５％ｗ／ｖ
エタノール ０.７５％ｗ／ｖ
塩化ベンザルコニウム ０.０２％ｗ／ｖ
フェニルエタノール ０.２５％ｗ／ｖ
塩化ナトリウム ０.６０％ｗ／ｖ
注射用蒸留水を加えて １００％量。
【実施例８】
【０１０２】
皮膚用軟膏
一般式(Ｉ)の化合物、例えば、ロテプレドノール・エタボネート ０.２％ｗ／ｗ
一般式(II)の化合物、例えば、Δ1−コルチエン酸 ０.１〜１.０％ｗ／ｗ
流動パラフィン １０.０％ｗ／ｗ
白色ソフトパラフィン ８８.８％ｗ／ｗ。
【実施例９】
【０１０３】
アフタ性潰瘍ペレット剤
一般式(Ｉ)の化合物、例えば、ロテプレドノール・エタボネート ０.１５ｍｇ
一般式(II)の化合物、例えば、Δ1−コルチエン酸メチルエステル ０.１０〜０.４５ｍｇ
乳糖 ６０.２５ｍｇ
アラビアゴム ３.０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０.７５ｍｇ。
【実施例１０】
【０１０４】
保持浣腸剤
一般式(Ｉ)の化合物、例えば、ロテプレドノール・エタボネート ０.００５％ｗ／ｖ
一般式(II)の化合物、例えば、Δ1−コルチエン酸 ０.００３〜０.０２５％ｗ／ｖ
Ｔｗｅｅｎ８０ ０.０５％ｗ／ｖ
エタノール ０.０１５ ％ｗ／ｖ
プロピルパラベン ０.０２％ｗ／ｖ
メチルパラベン ０.０８％ｗ／ｖ
蒸留水を加えて １００％量。
【実施例１１】
【０１０５】
点眼剤
一般式(Ｉ)の化合物、例えば、ロテプレドノール・エタボネート ０.１％ｗ／ｖ
一般式(II)の化合物、例えば、Δ1−コルチエン酸メチルエステル ０.１〜０.５％ｗ／ｖ
Ｔｗｅｅｎ８０ ２.５％ｗ／ｖ
エタノール ０.７５％ｗ／ｖ
塩化ベンザルコニウム ０.０２％ｗ／ｖ
フェニルエタノール ０.２５％ｗ／ｖ
塩化ナトリウム ０.６０％ｗ／ｖ
注射用蒸留水を加えて １００％量。
【実施例１２】
【０１０６】
点眼剤
一般式(Ｉ)の化合物、例えば、ロテプレドノール・エタボネート ０.５％ｗ／ｖ
一般式(II)の化合物、例えば、Δ1−コルチエン酸 ０.２５〜１.５％ｗ／ｖ
ポビドン ０.６％ｗ／ｖ
塩化ベンザルコニウム ０.０２％ｗ／ｖ
エデト酸ナトリウム（米国薬局方） ０.１０％ｗ／ｖ
グリセリン（米国薬局方） ２.５％ｗ／ｖ
チロキサポール（米国薬局方） ３.０％ｗ／ｖ
塩化ナトリウム ０.３％ｗ／ｖ
γ−アミノ酪酸ナトリウム １.０％ｗ／ｖ
滅菌蒸留水を加えて １００％量。
【０１０７】
上記の成分を混合し、ｐＨをチェックし、必要であれば水酸化ナトリウムで塩基性化するか、塩酸で酸性化してｐＨを５.０〜５.５に調整する。
本発明のさらに別の組成物も公知の方法を用いて都合よく調製することができる。
【０１０８】
例えば、喘息の治療に使用するのに適した吸入処方組成物は、製薬処方組成物の分野の当業者には周知の手順に従って、ロテプレドノール・エタボネートのような一般式(Ｉ)の代表的化合物とコルチエン酸、コルチエン酸メチルエステル、Δ1−コルチエン酸若しくはΔ1−コルチエン酸メチルエステルのような一般式(II)の代表的化合物とを含有する、用量が計量化されたエアゾールユニットとして製造することができる。このようなエアゾールユニットは、適当な噴射剤（例、トリクロロフルオロメタン及びジクロロジフルオロメタン及びジクロロテトラフルオロエタン）中に、ロテプレドノール・エタボネートと一般式(II)の上記化合物の１種とを、(Ｉ)：(II)の重量比が０.５：１〜１：３となる量で、オレイン酸、トリオレイン酸ソルビタン若しくは他の適当な分散剤と共に含有しうる。各ユニットは典型的には、上記ロテプレドノール・エタボネート１〜１０ｍｇを含有し、その約５〜５０μｇが各作動時に放出される。
【０１０９】
本発明に係る薬剤組成物の別の例は、多様な炎症性肛門直腸疾患の治療に適した、直腸又は直腸周囲に適用されるフォーム剤であり、これは、ロテプレドノール・エタボネートのような一般式(Ｉ)の化合物０.１％又は０.５％と、Δ1−コルチエン酸又はそのメチルエステルをそれぞれ０.２％又は１.０％と、塩酸パラモキシンのような局所麻酔薬１％とを、プロピレングリコール、エトキシ化ステアリルアルコール、ポリオキシエチレン−１０−ステアリルエーテル、セチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、トリエタノールアミン及び水の粘膜密着性フォーム基剤中に、不活性噴射剤と共に含有する。別の処方では、Δ1−コルチエン酸又はそのメチルエステル０.２％又は１.０％を使用してもよい（(Ｉ)：(II)の１：１の比率で）。
【０１１０】
本発明に係るさらに別の薬剤組成物の例は、保持浣腸剤として使用するのに適した溶液剤又は懸濁液剤であり、その１回量は、典型的には、ロテプレドノール・エタボネートのような一般式(Ｉ)の化合物４０〜８０ｍｇとその１／２〜５倍量の一般式(II)の化合物、好ましくは、Δ1−コルチエン酸又はΔ1−コルチエン酸メチルエステルを、塩化ナトリウム、ポリソルベート８０及び１〜６オンス（約３０〜１８０ｃｃ）の水（水は使用直前に添加）と共に含有する。懸濁液剤は、潰瘍性大腸炎の治療に保持浣腸剤として又は週に数回の連続滴下により投与することができる。
【０１１１】
別の処方組成物の例は、局所眼科用の滅菌多数回用の抗生物質／ステロイド混合懸濁液剤である。懸濁液１ｍＬ当たり下記成分を含有する：有効成分として、トブラマイシン０.３％（３ｍｇ）及びロテプレドノール・エタボネート０.５％（５ｍｇ）；共力剤（相乗剤）としてΔ1−コルチエン酸０.２５〜１.０％（２.５〜１０ｍｇ）；保存剤として塩化ベンザルコニウム０.０１％；並びに不活性成分として、チロキサポール、エデト酸二ナトリウム、塩化ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、硫酸ナトリウム、硫酸及び／若しくは水酸化ナトリウム（ｐＨ調整用）、並びに精製水。
【０１１２】
別の例は、局所眼科用の滅菌多数回用抗生物質／ステロイド混合軟膏である。軟膏１ｇ当たり下記成分を含有する：有効成分として、トブラマイシン０.３％（３ｍｇ）及びロテプレドノール・エタボネート０.２％（２ｍｇ）；共力剤としてΔ1−コルチエン酸メチルエステル０.２〜１.０％（２〜１０ｍｇ）；保存剤としてクロロブタノール０.５％；並びに不活性成分として、鉱油及び白色ワセリン。
【０１１３】
さらに別の処方組成物の例は、下記成分を含有する眼科用の抗感染性／抗炎症性滅菌懸濁液剤である：有効成分として、スルファセタミドナトリウム１０％及びロテプレドノール・エタボネート（超微細懸濁液）０.５％；共力剤としてΔ1−コルチエン酸メチルエステル０.５〜１.５％；保存剤として塩化ベンザルコニウム（０.００４％）；並びに不活性成分として、ポリビニルアルコール１.４％、ポリソルベート８０、エデト酸二ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸カリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩酸及び／若しくは水酸化ナトリウム（ｐＨ調整用）、並びに精製水。耳投与用に類似の組成物を処方することもできる。
【０１１４】
抗細菌剤とコルチコステロイドとを含有する別の眼科用軟膏は、下記成分を含有する滅菌軟膏により例示される：有効成分として、スルファセタミドナトリウム１０％及びロテプレドノール・エタボネート０.２％；共力剤としてΔ1−コルチエン酸０.１〜１.０％；保存剤として酢酸フェニル水銀（０.０００８％）；並びに不活性成分として、鉱油、白色ワセリン、並びにワセリン及びラノリンアルコール。
【０１１５】
滅菌眼科用処方組成物の別の例は、下記成分を含有する局所抗炎症性／抗感染性懸濁液剤である：有効成分として、ロテプレドノール・エタボネート（超微細懸濁液）０.５％、ネオマイシン塩基０.３５％に相当する硫酸ネオマイシン、硫酸ポリミキシンＢ１０,０００単位／ｍＬ；共力剤としてΔ1−コルチエン酸メチルエステル０.２５〜１.０％；保存剤としてチメロサール０.００１％；並びに不活性成分として、ポリビニルアルコール１.４％、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、酢酸ナトリウム及び精製水。
【０１１６】
局所抗炎症性／抗感染性混合製剤であるさらに別の例示の滅菌眼科用懸濁液剤は下記成分を含有する：有効成分として、０.３％ゲンタマイシン塩基に相当する硫酸ゲンタマイシン及びロテプレドノール・エタボネート（超微細懸濁液）０.５％；共力剤としてΔ1−コルチエン酸又はそのメチルエステル０.５〜１.０％；保存剤として塩化ベンザルコニウム０.００５％；不活性成分として、ポリビニルアルコール１.４％、エデト酸二ナトリウム、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、ポリソルベート８０、クエン酸ナトリウム二水和物、塩化ナトリウム及び精製水。この組成物はｐＨを５.５〜６.６の範囲内に調整するために水酸化ナトリウム及び／又は塩酸を含有していてもよい。
【０１１７】
別の滅菌眼科用懸濁液剤の処方組成物は１ｍＬ当たり下記成分を含有する：有効成分としてロテプレドノール・エタボネート２ｍｇ（０.２％）；共力剤としてΔ1−コルチエン酸メチルエステル０.５〜５ｍｇ（０.０５〜０.５％）；保存剤として塩化ベンザルコニウム０.０１％；不活性成分として、エデト酸二ナトリウム、グリセリン、ポビドン、精製水及びチロキサポール。ｐＨを５.３〜５.６の範囲内に調整するために塩酸及び／又は水酸化ナトリウムを添加してもよい。
【０１１８】
さらに別の滅菌眼科用懸濁液剤の処方組成物は１ｍＬ当たり下記成分を含有する：有効成分としてロテプレドノール・エタボネート５ｍｇ（０.５％）；共力剤としてΔ1−コルチエン酸５〜１５ｍｇ（０.５〜１.５％）；保存剤として塩化ベンザルコニウム０.０１％；不活性成分として、エデト酸二ナトリウム、グリセリン、ポビドン、精製水及びチロキサポール。ｐＨを５.３〜５.６の範囲内に調整するために塩酸及び／又は水酸化ナトリウムを添加してもよい。
【０１１９】
皮膚への使用に対しては、炎症を伴う真菌感染症の治療において、合成抗真菌剤であるクロトリマゾールと一般式(Ｉ)の化合物と一般式(II)の化合物とを組み合わせたクリーム剤又はローション剤を処方することもできる。適当なクリーム剤又はローション剤は、クリーム又はローション１グラム当たり、クロトリマゾール１０ｍｇ、ロテプレドノール・エタボネート０.５ｍｇ、及びΔ1−コルチエン酸０.２５〜２.０ｍｇを、精製水、鉱油、白色ワセリン、セテアリル(cetearyl)アルコール７０／３０、セテアレス(ceteareth)３０、プロピレングリコール、一塩基性リン酸ナトリウム一水和物及びリン酸から成る親水性クリーム又はローション基剤中に、保存剤としてのベンジルアルコールと共に含有する。必要に応じて、ローション剤は水酸化ナトリウムを含有していてもよい。
【０１２０】
クローン病の治療における経口投与に適したカプセル剤又は錠剤を、一般式(Ｉ)及び(II)の化合物を胃液から保護し、それらが十二指腸内でより高いｐＨに到達した時に溶解するように処方することもできる。この種の一つの処方組成物では、各カプセル剤が、微粉化ロテプレドノール・エタボネート５〜２０ｍｇ、微粉化Δ1−コルチエン酸メチルエステル５〜８０ｍｇ（Δ1−コルチエン酸メチルエステル：ロテプレドノール・エタボネートの１：１〜４：１の重量比で）を、エチルセルロース、クエン酸アセチルトリブチル、メタクリル酸コンポーネントタイプＣ、クエン酸トリエチル、アンチフォームＭ、ポリソルベート８０、タルク及び糖スフィアー（微球）と共に、ゼラチン、酸化鉄及び酸化チタンからなる殻の中に含む。処方組成物の顆粒を被覆して、胃液内での溶解を防止するが、ｐＨ＞５.５で、普通は顆粒が十二指腸に到達してから、溶解するようにする。その後、該２種のステロイドを含むエチルセルロースのマトリックスが腸管腔内で時間依存性方式でそれらのステロイドを放出する。
【０１２１】
喘息の治療のために、圧縮空気駆動型のジェットネブライザーにより口腔吸入するための滅菌懸濁液剤を処方することもできる。この懸濁液剤は、有効成分として微粉化ロテプレドノール・エタボネート；増強剤として微粉化Δ1−コルチエン酸又はΔ1−コルチエン酸メチルエステル（ロテプレドノール・エタボネートに対する重量比で０.５：１〜２：１）；並びに不活性成分として、エデト酸二ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸、ポリソルベート８０、及び注射用蒸留水、を含有する。１回量のアンプルは０.５、１.０、１.５及び２.０ｍｇのロテプレドノール・エタボネートを含有する。
【０１２２】
別の喘息治療用の製剤は、微粉化ロテプレドノール・エタボネート及び微粉化Δ1−コルチエン酸のみを含有する、吸入駆動型多数回用乾燥粉末吸入器である。１回の動作で４００μｇのロテプレドノール・エタボネートと５００μｇのΔ1−コルチエン酸を供給して気道に直接作用するように設計される。
【０１２３】
季節性又は通年性のアレルギー性鼻炎の鼻の症状を治療及び管理するために鼻スプレー剤又はゲル剤を使用できる。そのような鼻用処方組成物の１例は、水性媒質中のロテプレドノール・エタボネート及びΔ1−コルチエン酸メチルエステルの微粉化懸濁液を入れた、用量が計量化された手動ポンプ式スプレー剤である。媒質は、微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、無水デキストロース、ポリソルベート８０、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸カリウム及び精製水を含有し、ｐＨを約４.５に調整するために塩酸が添加される。この処方組成物は、１回のスプレーで５０又は１００μｇのロテプレドノール・エタボネートと、それぞれ５０〜１５０μｇ又は１００〜３００μｇのΔ1−コルチエン酸メチルエステルとを供給するように設計される。
【０１２４】
抗炎症性ステロイド応答型皮膚疾患のかゆみ及び炎症の症状、特に乾燥かつ鱗状の局部的な病変、を治療するために、有効成分と増強剤とを含有するテープを、ビヒクル及び密閉型包帯の両方として使用することもできる。そのような製品の１例は、ロテプレドノール・エタボネートとΔ1−コルチエン酸とを含有する水分不透過性プラスチック外科用テープである。テープ１平方センチメートル当たり、粘着テープに一様に分布させたロテプレドノール・エタボネート１０μｇとΔ1−コルチエン酸１０〜４０μｇとを含有する。テープはポリエチレンフィルムから作製され、粘着剤はアクリル酸エステルとアクリル酸の合成コポリマーである。
【０１２５】
潰瘍性大腸炎の治療のために、使い捨て１回用浣腸器に入れた直腸懸濁液剤をそのまま自己投与するために処方することもできる。直腸投与用の典型的な使い捨て１回用単位は、下記成分を含有する６０ｍＬの懸濁液を含有する：カルボマー９３４Ｐ、ポリソルベート８０、精製水、水酸化ナトリウム及びメチルパラベンを含有する水溶液中にロテプレドノール・エタボネート１０〜１００ｍｇ、並びに１０〜１００ｍｇ若しくは３０〜３００ｍｇのΔ1−コルチエン酸（ロテプレドノール・エタボネートに対して１：１又は３：１の重量比で）。
【０１２６】
外耳道の表層細菌感染症の治療並びに炎症を伴う乳様突起開放術及び内耳開窓術の穴（キャビティ）の感染の治療のために、耳用の懸濁液剤を使用することもできる。そのような懸濁液剤の１例は、抗生物質として硫酸コリスチン及び硫酸ネオマイシン、一般式(Ｉ)及び(II)の選択された複数ステロイド、並びに界面活性剤の臭化トンゾニウムを含有する。例えば、懸濁液剤は１ｍＬ当たり下記成分を含有する：コリスチン塩基活性分３ｍｇ（硫酸塩で）、ネオマイシン塩基活性分３.３ｍｇ（硫酸塩で）、ロテプレドノール・エタボネート１０ｍｇ（１％）、Δ1−コルチエン酸１０〜４０ｍｇ（１〜４％）、臭化トンゾニウム０.５ｍｇ（０.５％）、ポリソルベート８０、酢酸及び酢酸ナトリウムを緩衝化水性媒質中に。保存剤としてチメロサール（０.００２％）を添加する。この懸濁液剤はｐＨ５に緩衝化される。
【０１２７】
肛門領域のコルチコステロイド応答性皮膚疾患の炎症及びかゆみ発現の治療に使用するためにフォーム剤を処方することもできる。フォーム剤の１例は、ロテプレドノール・エタボネート１％、Δ1−コルチエン酸メチルエステル０.５〜３％、及び塩酸プラモキシン（局所麻酔薬）１％を、セチルアルコール、乳化用ワックス、メチルパラベン、ポリオキシエチレン−１０ステアリルエーテル、プロピレングリコール、プロピルパラベン、精製水、トロラミン、イソブタン及びプロパンを含有する親水性基剤中に含有する。
【０１２８】
各種症状の筋肉内、滑液包内、軟組織又は病巣内注射のため、特に変形性関節症、リウマチ様関節炎、急性及び亜急性滑液包炎、急性痛風関節炎、外上顆炎、急性非特異的腱鞘炎、及び外傷後変形性関節症の滑膜炎の治療としての滑膜包内又は軟組織注射のために、滅菌水性懸濁液剤を処方することもできる。懸濁液剤1ｍＬ当たり、それぞれ２０、４０若しくは８０ｍｇ／ｍＬのロテプレドノール・エタボネートと、４０、８０若しくは１６０ｍｇ／ｍｌのΔ1−コルチエン酸メチルエステルとを、ポリエチレングリコール３３５０、ポリソルベート８０、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム（米国薬局方）、ベンジルアルコール（保存剤として）、塩化ナトリウム（張性の調整用）、並びに必要であれば頁を３.５〜７.０の範囲内に調整するための水酸化ナトリウム及び／又は塩酸、と共に含有する。
【０１２９】
炎症性痔疾、慢性潰瘍性大腸炎の治療に伴う過照射後直腸炎、陰窩炎、肛門直腸の他の炎症症状及び肛門掻痒の治療に使用するために、座剤を処方することもできる。そのような座剤の１例は、水素化ココグリセライド基剤中にロテプレドノール・エタボネート１０〜２５ｍｇ及びΔ1−コルチエン酸１０〜２５又は４０〜１００ｍｇ（ロテプレドノール・エタボネートに対して１：１又は４：１の重量比で）を含有する。
【０１３０】
肛門領域のコルチコステロイド応答性皮膚疾患の炎症及びかゆみ発現の軽減のために直腸クリーム剤を処方することもできる。直腸クリーム剤の１例は、ロテプレドノール・エタボネート１％、Δ1−コルチエン酸メチルエステル１％、及び塩酸プラモキシン（局所麻酔薬）１％を、ステアリン酸、セチルアルコール、アクアフォー(aquaphor)、パルミチン酸イソプロピル、ポリオキシル４０ステアレート、プロピレングリコール、ソルビン酸カリウム０.１％、ソルビン酸０.１％、トリエタノールアミン、ラウリルサルフェート、及び水を含有する、水で落ちる非油脂性基剤中に含有する。
【０１３１】
炎症／かゆみ要素及び真菌／細菌要素の両方を有する各種の皮膚症状のために、一般式(Ｉ)の化合物、一般式(II)の化合物、及びヨードキノール（抗真菌及び抗細菌剤として）を含有するように局所クリーム組成物を処方することもできる。クリーム剤の１例は、１ｇ当たり、ロテプレドノール・エタボネート１０ｍｇ、Δ1−コルチエン酸５〜２０ｍｇ、及びヨードキノール１０ｍｇを、精製水、プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリルＳＥ、コレステロール及び関連ステロール類、ミリスチン酸イソプロピル、ポリソルベート６０、セチルアルコール、ソルビタンモノステアレート、ポリオキシル４０ステアレート、ソルビン酸及びポリソルベート２０からなる無油脂性基剤中に含有する。
【０１３２】
炎症／かゆみ要素と真菌／細菌要素とを伴う症状の治療における皮膚への使用のための別の局所製剤を、一般式(Ｉ)の化合物、一般式(II)の化合物、及び抗真菌及び抗細菌特性を有するヨードクロルヒドロキシキン（クリオキノールとも呼ばれる）を含有するように処方することもできる。これらの成分は、例えば、ヨードクロルヒドロキシキン３％、ロテプレドノール・エタボネート０.５％若しくは１.０％、及びΔ1−コルチエン酸メチルエステルそれぞれ０.５〜２.０％若しくは１.０〜４.０％を含有するクリーム剤、軟膏又はローション剤として処方される。
【０１３３】
本発明を以上に各種好適態様について説明したが、本発明の技術思想を逸脱せずに各種の変更、置換、省略及び変化を成すことができることは当業者には理解されよう。従って、本発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ制限され、その均等物を包含するものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、局所(topical)又は他の局部(local)投与用のソフト抗炎症性ステロイドの活性及び／又は作用持続性（作用持続時間）の増強に関する。
【背景技術】
【０００２】
強力なグルココルチコイドの局所又は他の局部投与は、クッシング様徴候、下垂体−副腎抑制、皮膚萎縮、免疫抑制、体重増加及び創傷治癒の阻害といった重大な毒作用を生ずることがある。アレルギー及び白内障をはじめとする他の種類の毒性応答がこの酢の薬剤の長期使用により起こっている。
【０００３】
グルココルチコステロイド類の眼投与は別の問題点を生ずる。眼内に築かれている保護メカニズムのため、眼に投与された量のうちほんの少量しか眼内部の標的部位に到達することができず、一般に全投与量の９０％以上が全身循環系に出て行ってしまう。それが廻りめぐって上述した種類の重大な全身性副作用につながる。さらに、これらの薬剤が眼に使用されると、より重大かつ特異的な副作用がある。それは眼圧（眼内圧）（ＩＯＰ）の上昇である。コルチコステロイド誘発慢性又は急性緑内障は実際１９６０年代始めから報告されている。一般に、コルチコステロイドは炎症を抑制するため局所的にしか必要ではない。しかし、吸収されたステロイドは上述した重大な副作用の原因となる。房水流出経路と隣接組織グリコサミノグリカン類（ＧＡＧ）に及ぼすコルチコステロイドの作用は、グルココルチコイド誘発高眼圧（症）の発症において重要である。
【０００４】
天然グルココルチコステロイド類及び多くのそれらの市販誘導体は、２１−ヒドロキシ置換基を有するΔ4及びΔ1,4プレグネン化合物である。しかし、文献記載の多くの抗炎症性Δ4及びΔ1,4アンドロステン化合物が存在する；例えば、英国特許明細書第１,３８４,３７２号、Phillippsら米国特許第３,８２８,０８０号、及びKalvodaら米国特許第４,２８５,９３７号に留意。
【０００５】
近年、全身活性を最小限に抑えつつ強力な抗炎症活性を有する化合物を提供する研究成果としてソフトステロイド類が開発された。強力な抗炎症活性を有するが、全身活性は最小限に抑えられていると説明されている、一連のソフトステロイドは、Bodor米国特許第４,９９６,３３５号の１７α−カーボネート類から成る。これらの化合物は、好適態様として、場合により６α−及び／若しくは９α−フルオロ並びに１６α−若しくは１６β−メチル置換基を有していてもよい、１７α−アルコキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸ハロアルキル及び対応するΔ1,4化合物を包含する。これらの化合物の１例は、ロテプレドノール・エタボネートとも呼ばれてもいる、１７α−エトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチルである。ロテプレドノール・エタボネートは、現在米国内においては、Bausch & Lomb Pharmaceuticals, Inc.からAlrexTM及びLotemaxTMとして眼用に市販されている。ロテプレドノール・エタボネートの他の用途は現在臨床試験中である。
【０００６】
全身毒性がより弱いステロイド類の開発にもかかわらず、局所又は他の局部投与における改善の必要性は今なお重要である。より新たでより低毒性の局部／全身活性化合物は、古くからの化合物より合成費用が高くつく。さらに、最も強力な抗炎症性ステロイド類は、６、９及び／又は１６−位に置換基を有するものであるが、これらは天然コルチコステロイド類から構造的に最も離れているばかりか、毒性も最も高くなる。従って、６、９及び／又は１６−置換パターンを有していない１７α−カーボネート型のソフトアンドロステン類の活性若しくは作用の持続時間又は両者を高めることが求められている。さらに、これらのステロイド類がより容易に代謝を受け、それらを所望の作用部位に集中させるのを可能にすることが望ましいであろう。
【０００７】
ヒドロコルチゾンの主要な不活性代謝産物の１つはコルチエン酸（cortienic acid）、即ち、１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸である。コルチエン酸及び対応するΔ1,4酸は、Bodor米国特許第４,７１０,４９５号及び第４,９９６,３３５号に記載されたソフトステロイド類の製造に有用な合成中間体として既に記載されている。Δ1−コルチエン酸の１７β−メチル、エチル及びイソプロピルエステルは、ＷＯ ９７／４２２１４及びBodor米国特許第５,９８１,５１７号の抗炎症性アンドロステン誘導体の推定不活性代謝産物として記載されている。米国特許第５,９８１,５１７号特許にはまた、その特許のアンドロステン誘導体のin vitro受容体結合性の検討のための競合物質（トレーサーとして[３Ｈ]−トリアムシノロンアセトニドを使用）としてのΔ1−コルチエン酸の使用が記載され、ロテプレドノール・エタボネートの同様の検討も留意されている。
【０００８】
それより前に、Druzgala et al., J. Steroid Biochem. Molc. Biol., Vol. 38, No. 2, pp. 149-154 (1991)には、ロテプレドノール・エタボネートと２種類の推定代謝産物であるΔ1−コルチエン酸及び対応する１７α−エチルカーボネートの、競合物質としてコルチエン酸１０-5Ｍをトレーサーの[３Ｈ]−トリアムシノロンアセトニドと一緒に含有する媒質中でのin vitro受容体結合性の検討が報告されている。Druzgalaらはさらに、ロテプレドノールそれ自体は本来的に活性であるのに対し、推定代謝産物は実際不活性であることも認めている。これらの酸やそれらのエステルはいずれも、それら自体が抗炎症剤として活性ではないため、炎症治療用の薬剤組成物に使用することがこれまで示唆されたことはなかった。
【発明の開示】
【０００９】
コルチエン酸及び関連化合物が特定のソフト抗炎症性ステロイドの局所又は他の局部投与活性又は作用の持続時間を増大させることがここに判明した。
かくして、１側面において、本発明は、
（１）下記成分（ａ）及び（ｂ）の相乗的な抗炎症有効配合量の組み合わせ：
（ａ）下記一般式(Ｉ)：
【００１０】
【化６】
【００１１】
（式中、
Ｒ1はＣ１〜Ｃ７アルキルであり；
Ｚはカルボニル又はβ−ヒドロキシメチレンであり；
ＸはＣｌ又はＦであり；
そしてＡ環の点線は該１,２−結合が飽和又は不飽和であることを意味する）で示される化合物と、
（ｂ）下記一般式(II)：
【００１２】
【化７】
【００１３】
（式中、
ＲはＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｚ1はカルボニル又はβ−ヒドロキシメチレンであり；
Ｘ1は−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒ5は、−ＯＨ、−ＯＲ6、−ＯＣＯＯＲ6又は−ＯＣＯＲ7であり、ここで、Ｒ6はＣ１〜Ｃ4アルキルであり、そしてＲ7はＣ1〜Ｃ4アルキル、フルオロメチル又はクロロメチルであり；
そして点線は上記と同じ意味であり；
但し、ＲがＣ1〜Ｃ4アルキルである場合、Ｒ5は−ＯＨである）で示される化合物、
一般式(II)の化合物の量は一般式(Ｉ)の該化合物の抗炎症活性若しくは作用持続時間又はその両者を増強するのに十分な量である、並びに
（２）局所又は他の局部投与に適した無毒な薬剤に許容されるその担体、
を含有する薬剤組成物を提供する。
【００１４】
別の側面において、本発明は、上記成分（ａ）及び（ｂ）を、相乗的な抗炎症有効配合量で含有する組み合わせ（配合物）であって、（ｂ）の量が（ａ）の抗炎症活性若しくは作用持続時間又はその両者を増強するのに十分な量である組み合わせを提供する。
【００１５】
別の側面において、本発明は、上記の組成物及び組み合わせであって、但し、[３Ｈ]−トリアムシノロンアセトニドが該組成物又は組み合わせ中に存在しないか、又は該組成物又は組み合わせが上記（ａ）及び（ｂ）以外のステロイドを含有しないか、又は一般式(II)の化合物：一般式(Ｉ)の化合物のモル比が約５：１〜約０.２：１（好ましくは約０.５：１〜約１：１）であるものを提供する。これらの但し書きのいずれか１つの条件は、一般式(II)の化合物が活性化合物のin vitro試験において既に使用されたことのある場合、即ち、活性化合物がロテプレドノール・エタボネートであって、かつ一般式(II)の化合物がコルチエン酸又はΔ1コルチエン酸である場合、に適用されうる。もちろん、その規定が上記但し書きのいずれかを含んでいても、活性化合物がロテプレドノール・エタボネート以外であるか、及び／又は一般式(II)のエンハンサー（増強物質）がコルチエン酸又はΔ1コルチエン酸以外である組成物及び組み合わせは、特に、但し書きが放射性標識されたステロイドの不含有及び記載されたモル比の使用を規定する場合に、本発明の好ましい側面となりうる。
【００１６】
さらに別の側面として、上記組成物は眼科用（眼への投与用）組成物であり、担体は無毒な眼に許容されうる担体である。
別の側面において、本発明は、
（ａ）抗炎症有効量の上記一般式(Ｉ)で示される化合物；
（ｂ）一般式(Ｉ)の化合物の抗炎症活性若しくは作用持続時間、又はその両者、を高めるのに十分な量の上記一般式(II)の化合物；並びに
（ｃ）局所若しくは他の局部投与に適した無毒な薬剤に許容される担体；
を含有し、場合により上述した但し書きが適用される薬剤組成物を提供する。
【００１７】
さらに別の側面において、本発明は下記成分（ａ）及び（ｂ）を含む組み合わせを提供する：
（ａ）抗炎症有効量の上記一般式(Ｉ)で示される化合物；及び
（ｂ）一般式(Ｉ)の化合物の抗炎症活性若しくは作用持続時間又は両者を増強するのに十分な量の上記一般式(II)の化合物。
【００１８】
本発明の別の側面において、組成物が眼科用であり、担体が無毒な眼に許容されうる担体である、上記段落に規定された組成物が提供される。
さらに別の側面において、本発明は、上記の一般式(Ｉ)で示される化合物を温血動物に局所又は他の局部投与後に該化合物の抗炎症活性若しくは作用持続時間又は両者を高めて局所又は他の局部（例、眼）炎症応答を緩和する方法であって、該化合物を該動物に相乗的に有効な量の上記一般式(II)で示される化合物と一緒に、局所又は他の局部（例、眼）に共投与することを含み、一般式(II)の化合物の量は、一般式(Ｉ)の該化合物の抗炎症活性若しくは作用持続時間又は両者を増強するのに十分な量である方法を提供する。好ましくは、これらの化合物は上述した本発明の組成物のいずれかの形態で共投与する。
【００１９】
さらに別の側面において、本発明は、上記一般式(Ｉ)で示される化合物である、トランスコルチンに結合する抗炎症性ステロイドのin vivoトランスコルチン結合を低減させることにより、該ステロイドの温血動物への局所又は他の局部投与後の該ステロイドの抗炎症活性若しくは作用持続時間又は両者を増大させて、局所又は他の局部（例、眼）での炎症応答を緩和する方法であって、該ステロイドを、該ステロイドのin vivoトランスコルチン結合を低下させるのに有効な量の上記一般式(II)で示される化合物と一緒に該動物に局所又は他の局部（例、眼）に共投与することを含む方法を提供する。やはり、これらの化合物は上述した本発明の組成物のいずれかの形態で共投与することが好ましい。
【００２０】
別の側面において、一般式(Ｉ)の化合物に一般式(II)のカルボン酸、即ち、一般式(II)においてＸ1ＲがＯＨであり、他の構造記号は上記の通りである化合物、を組み合わせることにより、一般式(Ｉ)の化合物の加水分解安定性を高める方法も提供される。
【００２１】
こうして、本発明は、眼炎症の治療のような局所又は他の局部炎症の治療用薬剤の調製における一般式(II)の化合物の新規な用途を提供するものであり、一般式(II)の化合物は、それ単独では有用な抗炎症活性を有していないにもかかわらず、本発明によれば、上記組成物のいずれかにおいて一般式(II)の化合物を一般式(Ｉ)の活性ステロイドに組み合わせることにより、一般式(Ｉ)で示されるトランスコルチン結合活性を有する抗炎症性ステロイドの活性を増強するために使用される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本明細書及び特許請求の範囲を通して、下記の定義及び一般説明が適用されうる。
本書に言及した特許、公開出願及び科学文献は当業者の知識を確立するものであり、それらの全体をそれらが具体的かつ個々に援用することが表示されているものと同じ扱いで本書に援用される。本書で引用した文献と本明細書の具体的記載との間の不一致は、後者の方を選んで解決するものとする。同様に、技術分野で理解されている単語又は語句の定義と本明細書に具体的に記述されている単語又は語句の定義との間の不一致も後者の方を選んで解決するものとする。
【００２３】
本書において、請求項の連結句又は本文のいずれにあろうと、「〜を含有する」又は「〜を含む」なる語句は、オープンエンド（非制限型）の意味を有すると解釈されるべきである。即ち、これらの語句は「〜を少なくとも有する」又は「〜を少なくとも含んでいる」なる語句と同義であると解釈されるべきである。方法に関して使用される場合、「〜を含む」なる語句は、その方法が少なくとも列挙された工程を包含するが、追加工程も包含しうることを意味する。組成物に関して使用される場合、「〜を含有する」なる語句は、その組成物が少なくとも列挙された特色又は成分を含んでいるが、追加の特色又は成分も含みうることを意味する。
【００２４】
「〜から本質的になる」又は「本質的に〜からなる」なる語句は、部分排他的意味を有する。即ち、これらの語句は、方法又は組成物の本質的特徴を実質的に変化させるような工程又は特色若しくは成分、例えば、本明細書に記載した組成物の所望の特性を著しく妨げるような工程又は特色若しくは成分、を含むことを許さない。即ち、方法又は組成物は、明記された工程又は材料並びに本発明の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響しないものに制限される。本発明の基本的かつ新規な特色は、炎症の治療における局所又は他の局部投与に対して一般式(Ｉ)の化合物の活性及び／又は作用持続時間を高める、一般式(Ｉ)の化合物と一般式(II)の化合物との組み合わせの提供である。
【００２５】
「〜から成る」及び「から成る」は排他的用語であり、列挙された工程又は特色若しくは成分しか含むことを許さない。
本明細書で用いた単数形での記載は、記載内容が明らかにそうではないことを意味する場合を除いて、それが言及する用語の複数形も包含する。
【００２６】
「約」なる用語は、ほぼ、およそ、略、又は前後を意味するとして本明細書で使用される。「約」なる用語が数値範囲に関して使用される場合、それは記載された数値範囲の上下の境界を拡張することによりその範囲を緩和する。一般に、「約」又は「ほぼ」なる用語を本明細書において使用された場合、数値範囲は記載の値の上下に２０％の変動率で緩和される。
【００２７】
本明細書において用いた場合、ある変数についての数値範囲の記述は、その範囲内の任意の値に等しいその変数で本発明を実施できることを意味するものである。従って、本来的に離散（不連続）の変数の場合、その変数は、その数値範囲の終端点を含む範囲内の任意の整数値に等しい値をとることができる。また、本来的に連続的な変数の場合、その変数は、その数値範囲の終端点を含む範囲内の任意の実数値に等しい値をとることができる。１例として、０〜２の値であると記載された変数は、本来的に離散の変数である場合は０、１又は２であることができ、本来的に連続する変数の場合には、０.０、０.１、０.０１、０.００１、又は任意の他の実数であることができる。
【００２８】
明細書及び特許請求の範囲において、単数形は、記載内容が明らかにそうではないことを意味する場合を除いて、そのものの複数形も包含する。ここで用いた「又は」や「若しくは」なる語は、具体的にそうではないことが指示されていない限り、「いずれか一方」という「排他的」意味ではなく、「及び／又は」という「包括的」意味で使用される。
【００２９】
ここで用いた技術及び科学用語は、特に指摘しない限り、本発明が属する技術分野の当業者が普通に理解する意味である。本明細書では当業者に公知の各種の方法及び材料への言及がなされる。薬理学の一般原理を説明する標準的な参考文献としては、Goodman及びGilman著The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第10版, McGraw Hill社、ニューヨーク(2001)が挙げられる。
【００３０】
ここで用いた「治療」なる用語は、本発明の組み合わせ又は組成物を投与した個体において、本発明に従って治療しなかった個体の徴候に比べて、徴候の発現の低減、防止、阻止若しくは阻害、又は徴候の抑制、緩和並びに／又は逆転が起こることを意味する。ここに説明した組み合わせ、組成物、剤形及び方法が、その後の治療法を決めるために熟練医療関係者（医師又は獣医師）による連続的臨床評価と併存しながら使用すべきものであることを医療関係者は理解しよう。そのような評価は、その治療の用量を増加、減少若しくは継続のいずれにするか、並びに／又は投与モードを変更するか否かを評価するのを助けたり、知らせることになる。
【００３１】
本発明の方法は、本発明の方法の利益を享受できる任意の個体／患者に使用するためのものである。従って、本発明によれば、「個体」並びに「患者」、「個人」及び「温血動物」なる用語は、ヒト並びにヒト以外の個体、特に家畜動物、特に犬、猫、馬及び牛、並びに他の農場動物、動物園動物及び／若しくは絶滅危惧種を包含する。
【００３２】
何らかの特定の理論により拘束されるのを望むのではないが、一般式(II)の化合物は、それ自体はグルココルチコイドとして活性ではないが、一般式(Ｉ)の化合物のグルココルチコイド活性及び／又はグルココルチコイド作用の持続性を、トランスコルチン結合部位に対してin vivoでそれらと競合することによって高めることができるものと考えられる。一般式(II)の化合物の添加は、一般式(Ｉ)の活性な抗炎症性化合物の局部投与サイト（それは作用サイトでもある）からの流出を、その部位から離れる方向に輸送する各種のin vivo系に対してこの活性化合物と競合することによって阻止するものと考えられる。これは、このようにして、所望の作用／投与サイトで利用可能な遊離の活性化合物の量の増大に寄与するか、又は活性化合物がそのサイトに残留する時間を増大させるか、あるいはその両者であると考えられる。
【００３３】
ここで用い、明細書を通して用いた一般用語が包含する各種の基に関して、下記の定義及び説明が適用可能である：
Ｒ1は、炭素数１〜７、好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、及びｎ−ブチルである。
【００３４】
Ｚはカルボニル又はβ−ヒドロキシメチレンであり、好ましくはβ−ヒドロキシメチレンである。
Ｘはクロロ又はフルオロであり、好ましくはクロロである。
【００３５】
ＲはＨ又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐鎖アルキルである；Ｒは好ましくはＨ、メチル又はエチルである。
Ｚ1はカルボニル又はβ−ヒドロキシメチレンであり、好ましくはβ−ヒドロキシメチレンである。
【００３６】
Ｘ1は−Ｏ−又は−Ｓ−であり、好ましくは−Ｏ−である。
Ｒ5は、−ＯＨ、−ＯＲ6、−ＯＣＯＯＲ6又は−ＯＣＯＲ7であり、ここで、Ｒ6は炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキルであり、そしてＲ7は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐鎖アルキル、フルオロメチル又はクロロメチルである；好ましくはＲ5は−ＯＨである。
【００３７】
本発明の１態様において、一般式(II)の化合物におけるＲ5が−ＯＨ以外の基である場合、これは、この化合物が組み合わせられる一般式(Ｉ)の化合物における１７α位の置換基と同一となるように選択してもよい。
【００３８】
一般式(Ｉ)及び(II)における点線は、Ａ環がΔ4又はΔ1,4配置をとりうることを意味する。一般式(II)の化合物の場合、現時点ではΔ1,4配置の方が好ましい。一般式(Ｉ)の化合物の場合、１,２−二重結合の有無を含む構造変動因子がロテプレドノール・エタボネートのそれらに一致することが最も好ましい。
【００３９】
上記一般式(Ｉ)の化合物はBodor米国特許第４,９９６,３３５号に記載されている。この米国特許の全体をここに援用しかつそれに依拠する。上記米国特許に開示され、かつ本発明で使用する一般式(Ｉ)の化合物の代表例となる具体的化合物としては下記が挙げられる：
１）１７α−エトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル、ロテプレドノール・エタボネート又はＬＥとも呼ばれる；
２）１１β−ヒドロキシ−１７α−メトキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
３）１７α−エトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
４）１７α−ブトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
５）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソプロポキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
６）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソプロポキシカルボニルオキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
７）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソブトキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
８）１１β−ヒドロキシ−１７α−プロポキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
９）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソプロポキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸フルオロメチル；
１０）１１β−ヒドロキシ−１７α−ｎ−プロポキシカルボニルオキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；及び
１１）１１β−ヒドロキシ−１７α−メトキシカルボニルオキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル。
【００４０】
本発明で使用するのに特に好ましい一般式(Ｉ)の化合物は、１７α−エトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル、即ち、ロテプレドノール・エタボネートである。ロテプレドノール・エタボネート及び他の好ましい一般式(Ｉ)の化合物は、Ｒ1がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はイソブチルであり、Ｘがクロロであり、そしてＺがβ−ヒドロキシメチレンであり、最も特別には１,２−結合が不飽和である。これら及び他の一般式(Ｉ)の化合物は、上記米国特許に記載された方法により調製することができる。
【００４１】
上記一般式(II)の化合物は、活性な抗炎症性ステロイドの化学的中間体及び／又は不活性な推定代謝産物として、特許文献及び非特許文献にさまざまに記載されてきた。「不活性」とは、一般式(II)の化合物が有意なグルココルチコイド結合活性を有しておらず、また抗炎症性、抗アレルギー性又は血管収縮性の活性を有していないことを意味する。ヒドロコルチゾンからメタ過ヨウ素酸ナトリウムとの処理によるコルチエン酸、即ち、１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸の調製は、Bodor米国特許第４,９９６,３３５号の実施例１に記載されている。この特許の実施例５Ｂは、コルチゾンから１７α−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３,１１−ジオン−１７β−カルボン酸；プレドニゾロンから１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸；及びプレドニゾンから１７α−ヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３,１１−ジオン−１７β−カルボン酸の類似物調製が記載されている。
【００４２】
対応する２１−ヒドロキシプレグネノロン類から１７β−カルボン酸を調製する方法は、上記米国特許の第１０欄とBodor米国特許第４,７１０,４９５号の第９欄とに一般説明がなされている。後者の米国特許の実施例１０は、プレドニゾロンから１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸、即ち、Δ1−コルチエン酸の合成を詳述している。これらの米国特許は、一般式(II)の１７β−カルボン酸類、即ち、−Ｘ1Ｒが−ＯＨであり、Ｒ5が−ＯＨである化合物を、一般式(Ｉ)の化合物及び他のソフトステロイド類の製造の化学的中間体として記載している。チオカルボン酸類（−Ｘ1Ｒ＝−ＳＨ）も同様に調製することができる。一般式(II)の好ましい１７β−カルボン酸はコルチエン酸及びΔ1−コルチエン酸である。
【００４３】
一般式(II)のカルボン酸エステル、即ち、−Ｘ1Ｒが−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4アルキル）である化合物は、対応する酸（−Ｘ1Ｒ＝−ＯＨ）、即ち、コルチエン酸又はΔ1−コルチエン酸１当量を、ジメチルホルムアミド（酸１ｇ当たり１０ｍＬ）又は他の適当な溶媒中で無水炭酸カリウム１.５当量と混合し、所定のＣ1〜Ｃ4アルキルヨウ化物、例えば、ヨウ化メチル又はヨウ化エチル３当量を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した後、反応混合物を水で希釈して目的とするエステルを沈殿させることにより調製することができる。チオカルボン酸エステル［−Ｘ1Ｒ＝−Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)］は、チオカルボン酸から出発して同様に調製することができる。
【００４４】
一般式(II)の好ましい１７β−カルボン酸エステルは、コルチエン酸のメチル及びエチルエステル並びにΔ1−コルチエン酸のメチル及びエチルエステルである。これらの化合物はそれぞれコルチエン酸メチルエステル、コルチエン酸エチルエステル、Δ1−コルチエン酸メチルエステル及びΔ1−コルチエン酸エチルエステルとも呼ばれる。化学的には、それらはそれぞれ、１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸メチル；１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸エチル；１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸メチル；及び１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸エチルと命名することができる。Bodor米国特許第４,７１０,４９５号の実施例５は、これらのエステル類の別の製造方法を詳述している；それは具体的には１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸メチル、即ち、コルチエン酸メチルエステルとも呼ばれるコルチエン酸の１７β−カルボン酸メチルエステル、について記載している。
【００４５】
一般式(II)において−Ｘ1Ｒが−ＯＨ又は−ＳＨである場合、Ｒ5は、上述したように、−ＯＨを取ることができるだけでなく、代わりに炭酸エステル（−ＯＣＯＯＲ6）（カーボネート）、エーテル（−ＯＲ6）又はエステル（−ＯＣＯＲ7）基を取ることもできる。一般式(II)の１７−βカルボン酸・１７α−炭酸エステル／１７β−チオカルボン酸・１７α−炭酸エステル（Ｘ1Ｒ＝ＳＨ）の調製は、上記Bodor米国特許第４,９９６,３３５号に記載されており、適当な不活性有機溶媒中の無水条件下で適当な酸受容体の存在下に、対応する一般式(II)の酸又はチオ酸（Ｒ＝Ｈ）を、Ｒ6ＯＣＯＣｌ又はＲ6ＯＣＯＢｒ（Ｒ6ＯＨをＣＯＣｌ2又はＣＯＢｒ2と反応させて形成、Ｒ6は上記と同じ意味）と反応させることにより進行する。この米国特許の実施例２（第１段落）、６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、１９及び２０は、この種の化合物の調製を記載している。
【００４６】
そこに記載されていて本発明で使用することができる代表的な具体的化合物としては下記が挙げられる：
１）１１β−ヒドロキシ−１７α−メトキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸；
２）１７α−エトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸；
３）１７α−ブトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸；
４）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソプロポキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸；
５）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソブトキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸；
６）１１β−ヒドロキシ−１７α−プロポキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸；
７）１１β−ヒドロキシ−１７α−メトキシカルボニルオキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸；及び
８）１７α−エトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸。
【００４７】
上記米国特許に記載されていてそこに命名はされていないが、本発明に使用することができる他の具体的化合物としては、その米国特許の実施例６Ｂに化合物番号６Ｂ−１、６Ｂ−２及び６Ｂ−１０と表示されている化合物であり、それらはそれぞれ１７α−エトキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３,１１−ジオン−１７β−カルボン酸；１７α−メトキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３,１１−ジオン−１７β−カルボン酸；及び１７α−エトキシカルボニルオキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３,１１−ジオン−１７β−カルボン酸と命名することができる。
【００４８】
一般式(II)の１７β−カルボン酸・１７α−エーテル／１７β−チオカルボン酸１７α−エーテル（Ｘ1Ｒ＝ＯＨ／ＳＨ；Ｒ5＝ＯＲ6）は、上記Bodor米国特許第４,７１０,４９５号に記載されている。典型的には、コルチエン酸若しくはΔ1−コルチエン酸又は対応するＸ1＝Ｓの酸を、不活性有機溶媒中、好ましくは適当な酸受容体の存在下に、無水条件下でＲ6Ｉ及びＫＯＨと反応させて、次式の対応する１７α−アルコキシ・１７β−カルボン酸エステルを得る：
【００４９】
【化８】
【００５０】
これを、その後、適当な不活性有機溶媒中で無水条件下にＫＯＨと反応させて、目的とする次式の１７β−カルボン酸・１７αエーテルに転化させる：
【００５１】
【化９】
【００５２】
本発明で使用するのに適した上記米国特許に記載されている代表的な具体的化合物としては、１１β−ヒドロキシ−１７α−メトキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸（実施例３及び２３）；１７α−エトキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸（実施例８及び３０）；１１β−ヒドロキシ−１７α−プロポキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸（実施例８及び３０）；１７α−ブトキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸（実施例８及び３０）；１１β−ヒドロキシ−１７α−メトキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸（実施例１２）；及び１１β−ヒドロキシ−１７α−プロポキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸（実施例１２）が挙げられる。同様の方法で調製することができる本発明で使用するのに適したこの種の別の化合物は１７α−エトキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸である。
【００５３】
一般式(II)の１７β−カルボン酸・１７α−エステル及び１７β−チオカルボン酸・１７α−エステル（Ｘ1Ｒ＝ＯＨ／ＳＨ；Ｒ5＝−ＯＣＯＲ7）は、一般式(II)の対応する酸又はチオ酸（Ｒ＝Ｈ）をＲ7ＣＯＣｌ又はＲ7ＣＯＢｒと反応させることにより調製することできる。例えば、１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸（Δ1−コルチエン酸；３.１２ｇ、９.０ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（７.５６ｇ、９０ｍｍｏｌ）の溶液に溶解させる。塩化メチレン（１００ｍＬ）、次に硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１.０ｇ）を加える。混合物を激しく攪拌し、塩化メチレン（１０ｍＬ）中の塩化アセチル（１７ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下する。攪拌を約５時間続けた後、有機相を分離し、順に５％重炭酸ナトリウム水溶液、水、及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られた粗生成物の１７α−アセトキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸をクロマトグラフィーにより精製する。
【００５４】
塩化アセチルの代わりに等価量の塩化プロピオニル又は塩化ブチリルを用いてこの操作を実質的に繰り返すと、それぞれ１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸及び１７α−ブチリルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸が得られる。
【００５５】
また、この操作を、等価量の１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸を塩化アセチル、塩化プロピオニル又は塩化ブチリルと一緒に用いて反復すると、それぞれ１７α−アセトキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸、１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスト−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸及び１７α−ブチリルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボキシレートが得られる。
【００５６】
現時点では、Ｒ5が−ＯＨである一般式(II)の化合物、中でも次の(IIa)式で示される化合物、が特に興味深い：
【００５７】
【化１０】
【００５８】
式中、ＲはＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、そして点線は該１,２−結合が飽和又は不飽和であることを意味する。最も興味あるのはＲがＨ、メチル又はエチルである化合物である。
【００５９】
本発明の組成物及び方法において、一般式(II)の増強剤及び一般式(Ｉ)の化合物は、約５：１〜約０.２：１（好ましくは約０.５：１〜約１：１）のモル比、即ち、一般式(Ｉ)の化合物１モル当たり一般式(II)の化合物約０.２〜５モル（好ましくは約０.５〜１モル）の割合で一般に使用される。一般式(II)の化合物の分子量が選択した一般式(Ｉ)の化合物の分子量に近い場合には、約５：１〜約０.２：１（好ましくは約０.５：１〜約１：１）の重量／重量比は、約５：１〜約０.２：１（好ましくは約０.５：１〜約１：１）のモル比にほぼ近似するので、便宜上それを代わりに薬剤組成物の処方に使用することができる。実際、一般式(Ｉ)の化合物の分子量が一般式(II)の化合物の分子量より１０〜２０％大きくても、(II)：(Ｉ)の約５：１〜約０.２：１（好ましくは約０.５：１〜約１：１）の重量比を便利に使用することができる。
【００６０】
本発明はまた、一般式(Ｉ)の化合物に、一般式(II)のカルボン酸、即ち、一般式(II)においてＸ1ＲがＯＨであり、他の構造記号は上記の通りである化合物を、一般式(Ｉ)の化合物の加水分解安定を高めるのに十分な量で混合することにより、一般式(Ｉ)の化合物の加水分解安定性を高める方法も提供される。これに関して特に興味あるのは、一般式(IIａ)においてＲがＨである化合物、即ち、コルチエン酸及びΔ1−コルチエン酸である。一般式(II)のこれらの酸、特に上に名前を挙げた一般式(IIａ)の２種類の酸は、溶液状態で酸性環境を生じ、それが一般式(Ｉ)の化合物、例えば、ロテプレドノール・エタボネートの加水分解安定性を高める。一般的に言って、一般式(Ｉ)の化合物の抗炎症活性及び／又は作用持続時間を増強するのに十分な量としてここに記載したのと同じ量が、その加水分解安定性の向上にも十分である。
【００６１】
一般式(Ｉ)及び(II)の化合物を適当な薬剤に許容される担体と混合して、局所又は他の局部炎症の治療に使用するための薬剤組成物を提供することができる。もちろん、それらが全身活性を持たないため、一般式(Ｉ)の化合物を含有する組成物は全身性の副腎皮質治療が指示されている症状、例えば、副腎皮質機能低下症、の治療用には意図されない。一般式(Ｉ)の化合物及び一般式(II)の化合物並びに１種若しくは２種以上製薬担体の組み合わせを含む薬剤組成物により治療できる炎症症状の例として、下記を挙げることができる：アトピー性皮膚炎、座瘡（にきび）、乾癬若しくは接触性皮膚炎などの皮膚疾患；気管支喘息などのアレルギー状態；急性及び慢性アレルギー性及び炎症性反応を伴う眼及び耳の疾患（例えば、眼瞼炎、結膜炎、上強膜炎、強膜炎、角膜炎、前部ブドウ膜炎及び交感性眼炎のような眼の炎症症状、並びに外耳や中耳の炎症及び内耳の炎症、例えば、メニエール病、現在のデキサメタゾンの使用と同様の鼓膜を介した内耳への注射若しくは注入）；呼吸器疾患；歯肉炎若しくはアフタ性口内炎などの口、歯肉及び／若しくはのどの炎症；アレルギーにより起こるもののような鼻粘膜の炎症；クローン病及び潰瘍性大腸炎のような上部及び下部腸管の炎症；関節炎に関連する炎症；並びに痔疾、直腸炎、陰窩炎、亀裂、手術後疼痛及び肛門掻痒に関連する肛門直腸炎症、掻痒及び疼痛。かかる組成物はまた、移植に関連して起こる炎症及び組織拒絶に対する予防手段として局部に投与することもできる。
【００６２】
もちろん、担体及び投与剤形の選択は、その組成物を投与すべき具体的条件（症状）により変動しよう。
局所／局部投与用の各種製剤の例としては、軟膏、ゲル剤、ローション剤、クリーム、散剤、滴下剤（例、眼若しくは耳若しくは鼻への滴下）、スプレー剤（例、鼻又は喉用）、座剤、保持浣腸剤（retention enema）、噛むか吸い込み可能な錠剤若しくはペレット剤（例、アフタ性潰瘍の治療用）、エアゾール剤、錠剤並びにカプセル剤が挙げられる。
【００６３】
軟膏及びクリーム又はゲル剤は、例えば、適当な増粘剤及び／若しくはゲル化剤及び／若しくはグリコールを添加した水性又は油性基剤を用いて処方することができる。かかる基剤としては、従って、例えば、水及び／又は流動パラフィン若しくは落花生油やひまし油のような植物油といった油、あるいはプロピレングリコール若しくは１,３−ブタンジオールなどのグリコール溶媒が挙げられる。基剤の性質に応じて使用してもよい増粘剤としては、ソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、水素化ラノリン及び蜜蝋並びに／又はモノステアリン酸グリセリル及び／又は非イオン性乳化剤が挙げられる。
【００６４】
軟膏又はクリーム中のステロイド類の溶解度は、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール又はフェノキシエチルアルコールなどの芳香族アルコールの混入により高めることができる。
【００６５】
ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて処方することができ、一般に下記の１種又は２種以上も含有するだろう：すなわち、乳化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、溶媒、着色剤、及び香料。
【００６６】
散剤は任意の適当な粉末基剤、例えば、タルク、乳糖又はデンプン、を用いて形成することができる。
滴下剤は、水性基剤を用いて処方することができ、さらに分散剤、懸濁剤又は可溶化剤等の１種又は２種以上を含有する。
【００６７】
スプレー組成物は、例えば、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン又はトリクロロフルオロメタン、を用いたエアゾール剤として処方することができる。
噴霧化（ネブライズド）又は粉末化処方組成物を、本技術分野で周知のように、喘息の治療における口腔吸入のために製造することができる。
【００６８】
溶液剤及び懸濁液剤は、後述する実施例においてより詳述するように、例えば、腸管の炎症の治療用の経口又は直腸投与のために製造することができる。さらに、錠剤、カプセル剤及び他の経口剤形も、例えば、クローン病の治療に使用することができるが、ただし、一般式(Ｉ)及び(II)の化合物を胃液から保護し、こうしてそれらが溶解する前に目標サイト、例えば、十二指腸、に到達できるようにするため、それらの剤形は遅延放出（例えば、投与３時間後）用に処方される。
【００６９】
非経口／注射組成物は、非経口処方組成物の分野の当業者には周知の方法に従って、関節炎の治療のために関節に直接注射するために製造することができる。
本発明に係る組成物中に有効成分及び増強剤の量は、使用する具体的化合物、製造する処方組成物の種類、並びにその組成物を投与すべき条件（症状）により変動しよう。組成物は一般に一般式(Ｉ)の化合物を約０.０００１〜約５.０％の量で含有しよう。局所製剤は、一般に活性化合物を０.０００１〜２.５％、好ましくは０.０１〜０.５％の量で含有し、１日に１回又は必要に応じて投与されよう。活性化合物の種類及び量により、それに併用される一般式(II)の化合物の量が、上述した所望のモル比又は重量比と調和して決まるであろう。また、一般的に言って、一般式(Ｉ)及び(II)の化合物は、公知のグルココルチコステロイドを含有する組成物のそのような現在入手可能な種類と実質的に同様に、一般式(Ｉ)の化合物のの量をその効力に応じて変動させて局所又は他の局部組成物に取り入れることができる。
【００７０】
本発明の組成物は抗炎症性ステロイドと組み合わせて有用であることが知られている他の活性化合物、例えば、抗真菌剤、抗細菌剤、抗生物質及び局所麻酔剤、例えば、クロトリマゾール、クリオキノール（ヨードクロルヒドロキシキン）、ヨードキノール、硫酸ポリミキシンＢ、硫酸ネオマイシン、トブラマイシン、スルファセタミドナトリウム、ゲンタマイシン、臭化トンゾニウム、硫酸コリスチン及び塩酸プラモキシン、を含むように処方することもできる。一般式(Ｉ)及び(II)のステロイドは、適当であれば、これらの追加の活性薬剤の２種以上、例えば、硫酸ポリミキシンＢと硫酸ネオマイシン、と組み合わせてもよい。
【００７１】
一般式(Ｉ)の化合物の抗炎症活性は、上述したBodor米国特許第４,９９６,３３５号及び科学文献から周知であり；既に述べたように、これらの化合物の一つであるロテプレドノール・エタボネートは、米国内において抗炎症剤として眼科投与用に現在市販されている。市販の０.２％滅菌眼科用懸濁液剤は季節性アレルギー性結膜炎の徴候及び症状の一時的軽減用と指示され、一方、市販の０.５％滅菌眼科用懸濁液剤は、眼瞼及び眼球結膜、角膜並びに眼球の前区のステロイド応答性炎症症状、例えば、アレルギー性結膜炎、酒土性座瘡、表在性点状角膜炎、帯状ヘルペス角膜炎、虹彩炎、毛様体炎、選択感染性結膜炎、の浮腫及び炎症を軽減するための治療用と指示されている。多様な症状のための局部投与のための他の処方組成物が臨床試験中である。
【００７２】
本発明の組み合わせについて、ヒト血管収縮、すなわち、蒼白化の試験を受けさせた。この試験は局部抗炎症／グルココルチコイド活性の確実な表示を与える。本発明の場合、一般式(II)の代表的な増強剤は単独では不活性であり、一般式(Ｉ)の代表的化合物は単独で活性であり、かつ一般式(Ｉ)の化合物とともに一般式(II)の化合物を投与すると一般式(Ｉ)の代表的化合物の抗炎症活性若しくは作用持続時間又は両者を増強することを示すために試験が使用された。
【００７３】
［ヒト血管収縮試験］
ｍＭ濃度を下記のように変化させた試験化合物を、エタノール／プロピレングリコール（９／１）溶液中に溶解し、この混合物２０μＬを直径０.７ｃｍの円形濾紙（ディスク）に適用した。エタノールが蒸発した後、各ディスクを耐水性粘着テープに貼りつけ、次いでヒトのボランティアの前腕に貼付し、４時間そのまま放置した。各濃度について８体の前腕の群を試験した。ディスクを剥離してから２、４、６、８、１０、１２、１８、２４及び３６時間後に血管収縮の強さを判定した。
【００７４】
血管収縮活性の評価スケールは次の通りである：０、正常な皮膚；１、輪郭がぼやけたわずかな蒼白；２、少なくとも２つの角に輪郭のある蒼白；３、貼付部位の明瞭な輪郭を持つより強い蒼白；４、非常に強い蒼白。剥離後の経過時間ごとに各濃度について評点を合計して、各経過時間の合計評点と、各濃度についての総合計とを求めた。合計評点が高いほど、蒼白化すなわち抗炎症効果が高い。
【００７５】
こうして試験したのは、ロテプレドノール・エタボネート、Δ1−コルチエン酸、Δ1−コルチエン酸メチルエステル、ロテプレドノール・エタボネートとΔ1−コルチエン酸との組み合わせ、並びにロテプレドノール・エタボネートとΔ1−コルチエン酸メチルエステルとの組み合わせであった。試験化合物の構造を次に示す。
【００７６】
【化１１】
【００７７】
結果は次の通りであった。ここで、ＡＵＣは３６時間を通しての個々の評点の総計であると判断される。
【００７８】
【表１】
【００７９】
上の結果は、Δ1−コルチエン酸とΔ1−コルチエン酸メチルエステルのいずれも、単独で試験した場合には血管収縮活性を全く持たないことを示している。ロテプレドノール・エタボネートは、予想通り、単独で顕著な活性を示した。意外にも、Δ1−コルチエン酸及びΔ1−コルチエン酸メチルエステルはそれぞれ、ロテプレドノール・エタボネートの血管収縮活性を、特に試験した低めの濃度で顕著に高めた。試験全体を通して、ロテプレドノール・エタボネート：Δ1−コルチエン酸又はそのメチルエステルの１：５のモル比を使用した。
【００８０】
ロテプレドノール・エタボネート単独の活性はディスクの剥離から１２〜１８時間後には低下し始め、低下は２４時間後にはさらに一層明らかとなることが判明した。Δ1−コルチエン酸及びΔ1−コルチエン酸メチルエステルはそれぞれ、ロテプレドノール・エタボネートが顕著な活性を示す時間を、一部の試験濃度において２４時間以上に延長することができた。
【００８１】
この試験は、Δ1−コルチエン酸及びそのメチルエステルがそれぞれロテプレドノール・エタボネートの抗炎症作用並びにその作用持続時間に対して発揮する相乗効果を明らかに示した。
【００８２】
［別のヒト血管収縮試験］
目的：
この試験の目的は、ロテプレドノール・エタボネート（ＬＥ）及び１７−吉草酸ベタメタゾン（ＢＥＭ−１７Ｖ）の血管収縮効果に及ぼすΔ1−コルチエン酸（Δ1−ＣＡ）及びΔ1−コルチエン酸のメチルエステル（Δ1−ＭｅＣＡ）の影響を評価することである。ＬＥ、Δ1−ＣＡ及びΔ1−ＭｅＣＡの構造は上に示した通りである。ＢＥＭ−１７Ｖの構造は次の通りであり、これは比較のために使用された。
【００８３】
【化１２】
【００８４】
方法：
ＬＥ（０.２ｍＭ）、ＢＥＭ−１７Ｖ（０.２ｍＭ）、Δ1−ＣＡ（０〜１ｍＭ）及びΔ1−ＭｅＣＡ（０〜１ｍＭ）の溶液を、各化合物を無水エタノールとプロピレングリコール（９：１）を含有するビヒクル中に溶解することにより作製した。得られたＬＥ及びＢＥＭ−１７Ｖの溶液を、ビヒクルのみ又はΔ1−ＣＡ若しくはΔ1−ＭｅＣＡの溶液と混合して（１：１）、各種濃度のΔ1−ＣＡ（０〜０.５ｍＭ）及びΔ1−ＭｅＣＡ（０〜０.５ｍＭ）を含有するＬＥ溶液（０.１ｍＭ）及びＢＥＭ−１７Ｖ溶液（０.１ｍＭ）を得た。得られた混合物（２０μｌ）を円形パッチ（直径６.５ｍｍ）に含浸させ、それを水不透過性粘着フィルム（３Ｍ社）に貼りつけた。エタノールが蒸発した後、パッチとフィルムをヒトのボランティアの前腕に４時間貼付した。その後、パッチを剥離した後の各経過時間（剥離後２、４、６、８、１０、１２、１８及び２４時間、並びにＢＥＭ−１７Ｖの場合はさらに剥離後３６時間）ごとに後に蒼白の見かけにより血管収縮反応を判定した。
【００８５】
評価スケールは次の通りである：０、正常な皮膚；１、わずかな蒼白；２、少なくとも２つの角に輪郭のある蒼白；３、貼付部位の明瞭な輪郭を持つより強い蒼白；４、非常に強い蒼白。ボランティアの間の応答に変動があるため、対象試験（０ｍＭのΔ1−ＣＡ及びΔ1−ＭｅＣＡ）を各試験した腕に同時に行い、試験の合計評点を各経過時間ごとに求めて比較した。上と同様に、次に各濃度についての総合計を求めた。結果を次に示すが、ＡＵＣは２４時間を通しての個々の評点の総計であると判断される。
【００８６】
【表２】
【００８７】
グルココルチコイドの経皮吸収、活性及び生物学的利用能を評価するためにヒト血管収縮試験を使用した。ＬＥの血管収縮活性、並びにＬＥの活性に及ぼすΔ1−ＣＡ及びΔ1−ＭｅＣＡの影響を試験し、上に報告した。この試験では、ＬＥ及びＢＥＭ−１７Ｖの活性に及ぼすΔ1−ＣＡ及びΔ1−ＭｅＣＡの影響を、薬剤：Δ1−ＣＡ及びΔ1−ＭｅＣＡのモル比を変化させて比較した。上の最初の２つの表に示した結果は、前の試験と同様に、Δ1−ＣＡ及びΔ1−ＭｅＣＡがいずれもＬＥの血管収縮活性を増大させることを示した。ＬＥ：Δ1−ＣＡ及びΔ1−ＭｅＣＡの１：１の比が、１：２、１：３、１：４及び１：５の比で得られたのに非常に似た結果を示したが、１：５の比はやや活性が低下した。これらの比の全てで相乗的な結果が得られた。換言すると、(II)：(Ｉ)の５：１〜１：１のモル比が相乗効果を示した。約１：１の比が最も有用であるように思われ、(II)：(Ｉ)の比を２：１又はさらには５：１に増大させてもより良好な結果を生じない。ＢＥＭ−１７Ｖの場合、上の第３及び第４の表に示すように、Δ1−ＣＡ及びΔ1−ＭｅＣＡによる活性増大効果は全く認められなかった。
【００８８】
以下の実施例は、各種の局部炎症症状を治療するために一般式(Ｉ)の化合物と一般式(II)の化合物との組み合わせを投与するのに適した多くの処方組成物を例示する。これらの処方組成物は単に例示に過ぎず、本明細書の残り及び特許請求の範囲をいかなる意味での制限するものではない。
【００８９】
これらの実施例において、％は特に指定しない限り重量％である。
【実施例１】
【００９０】
鼻用懸濁液剤
ロテプレドノール・エタボネート（ＬＥ） ０.５〜１.０ｇ
Δ1−コルチエン酸 ２.５〜５.０ｇ（ＬＥに対し５：１の比）
濃厚グリセリン ２.６ｇ
ポリソルベート８０ ０.２ｇ
微結晶性セルロースカルメロース（carmellose）ナトリウム ２.０〜３.０ｇ
クエン酸 十分量
塩化ベンザルコニウム ０.００５ｇ
精製水を加えて １００ｇ（ｐＨ５.５）。
【００９１】
この懸濁液剤は、ロテプレドノール・エタボネートの添加と同時に行うい得るΔ1−コルチエン酸の添加を除いて、２００２年４月９日のドイ米国特許第６,３６８,６１６号（その全体をここに援用及び準拠する）に記載の手順に従って調製することができる。
【００９２】
あるいは、０.５〜１.０ｇのΔ1−コルチエン酸を上述した２.５〜５.０ｇの量の代わりに使用してもよい。
【実施例２】
【００９３】
鼻用懸濁液剤
ロテプレドノール・エタボネート ０.５ｇ
Δ1−コルチエン酸メチルエステル ０.２５〜２.５ｇ
プロピレングリコール ２.０ｇ
ポリオキシメチレン水素化ヒマシ油６０ ０.２ｇ
微結晶性セルロースカルメロースナトリウム ３.０ｇ
リン酸 十分量
塩化ベンザルコニウム ０.００５ｇ
精製水を加えて １００ｇ（ｐＨ５.５）。
【００９４】
この懸濁液剤は、ロテプレドノール・エタボネートの添加と同時に行い得るΔ1−コルチエン酸メチルエステルの添加を除いて、上記米国特許第６,３６８,６１６号に記載の手順に従って調製することができる。
【００９５】
以上の鼻用処方組成物は、上記米国特許に記載のように変更することができる。
下記の処方組成物はこれらの種類の処方組成物の通常の製造手順に従って調製することができる。
【実施例３】
【００９６】
点眼懸濁液剤
ロテプレドノール・エタボネート ０.５ｇ
Δ1−コルチエン酸メチルエステル ０.２５〜２.０ｇ
ε−アミノカプロン酸 ０.１ｇ
チロキサポール ０.３ｇ
ポリビニルピロリドン（固有粘度＝３０） ０.６ｇ
エデト酸ナトリウム ０.０１ｇ
塩化ベンザルコニウム（１０ｗ／ｖ％） ０.０５ｍＬ
塩酸 十分量
滅菌純水を加えて １００ｍＬ
ｐＨ ５.５３。
【００９７】
この懸濁液剤０.０５〜０.１ｍＬを１日に３〜１０回眼に滴下することができる。
この懸濁液剤処方組成物を、ロテプレドノール・エタボネートの添加と同時にΔ1−コルチエン酸メチルエステルを添加することを除いて１９９９年６月２９日イナダら米国特許５,９１６,５５０号（その全体をここに援用及び準拠する）に記載のように変更して、長期保管後もｐＨ低下を受けない眼又は鼻への使用のための他の水性懸濁液剤を得ることができる。
【実施例４】
【００９８】
軟膏
一般式(Ｉ)の化合物、例えば、ロテプレドノール・エタボネート ０.１０％ｗ／ｗ
一般式(II)の化合物、例えば、Δ1−コルチエン酸メチルエステル ０.１０〜０.４０％ｗ／ｗ
流動パラフィン １０.０％ｗ／ｗ
白色ソフトパラフィン ８９.５％ｗ／ｗ。
【実施例５】
【００９９】
アフタ性潰瘍ペレット剤
一般式(Ｉ)の化合物、例えば、ロテプレドノール・エタボネート ０.２０ｍｇ
一般式(II)の化合物、例えば、Δ1−コルチエン酸 ０.２０〜０.８０ｍｇ
乳糖 ６９.０ｍｇ
アラビアゴム ３.００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０.７５ｍｇ。
【実施例６】
【０１００】
保持浣腸剤
一般式(Ｉ)の化合物、例えば、ロテプレドノール・エタボネート ０.０１％ｗ／ｖ
一般式(II)の化合物、例えば、Δ1−コルチエン酸メチルエステル ０.０１〜０.０３％ｗ／ｖ
Ｔｗｅｅｎ８０ ０.０５％ｗ／ｖ
エタノール ０.０１５ ％ｗ／ｖ
プロピルパラベン ０.０２％ｗ／ｖ
メチルパラベン ０.０８％ｗ／ｖ
蒸留水を加えて １００％量。
【実施例７】
【０１０１】
点眼剤
一般式(Ｉ)の化合物、例えば、ロテプレドノール・エタボネート ０.２％ｗ／ｖ
一般式(II)の化合物、例えば、Δ1−コルチエン酸 ０.２０〜０.８０％ｗ／ｖ
Ｔｗｅｅｎ８０ ２.５％ｗ／ｖ
エタノール ０.７５％ｗ／ｖ
塩化ベンザルコニウム ０.０２％ｗ／ｖ
フェニルエタノール ０.２５％ｗ／ｖ
塩化ナトリウム ０.６０％ｗ／ｖ
注射用蒸留水を加えて １００％量。
【実施例８】
【０１０２】
皮膚用軟膏
一般式(Ｉ)の化合物、例えば、ロテプレドノール・エタボネート ０.２％ｗ／ｗ
一般式(II)の化合物、例えば、Δ1−コルチエン酸 ０.１〜１.０％ｗ／ｗ
流動パラフィン １０.０％ｗ／ｗ
白色ソフトパラフィン ８８.８％ｗ／ｗ。
【実施例９】
【０１０３】
アフタ性潰瘍ペレット剤
一般式(Ｉ)の化合物、例えば、ロテプレドノール・エタボネート ０.１５ｍｇ
一般式(II)の化合物、例えば、Δ1−コルチエン酸メチルエステル ０.１０〜０.４５ｍｇ
乳糖 ６０.２５ｍｇ
アラビアゴム ３.０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０.７５ｍｇ。
【実施例１０】
【０１０４】
保持浣腸剤
一般式(Ｉ)の化合物、例えば、ロテプレドノール・エタボネート ０.００５％ｗ／ｖ
一般式(II)の化合物、例えば、Δ1−コルチエン酸 ０.００３〜０.０２５％ｗ／ｖ
Ｔｗｅｅｎ８０ ０.０５％ｗ／ｖ
エタノール ０.０１５ ％ｗ／ｖ
プロピルパラベン ０.０２％ｗ／ｖ
メチルパラベン ０.０８％ｗ／ｖ
蒸留水を加えて １００％量。
【実施例１１】
【０１０５】
点眼剤
一般式(Ｉ)の化合物、例えば、ロテプレドノール・エタボネート ０.１％ｗ／ｖ
一般式(II)の化合物、例えば、Δ1−コルチエン酸メチルエステル ０.１〜０.５％ｗ／ｖ
Ｔｗｅｅｎ８０ ２.５％ｗ／ｖ
エタノール ０.７５％ｗ／ｖ
塩化ベンザルコニウム ０.０２％ｗ／ｖ
フェニルエタノール ０.２５％ｗ／ｖ
塩化ナトリウム ０.６０％ｗ／ｖ
注射用蒸留水を加えて １００％量。
【実施例１２】
【０１０６】
点眼剤
一般式(Ｉ)の化合物、例えば、ロテプレドノール・エタボネート ０.５％ｗ／ｖ
一般式(II)の化合物、例えば、Δ1−コルチエン酸 ０.２５〜１.５％ｗ／ｖ
ポビドン ０.６％ｗ／ｖ
塩化ベンザルコニウム ０.０２％ｗ／ｖ
エデト酸ナトリウム（米国薬局方） ０.１０％ｗ／ｖ
グリセリン（米国薬局方） ２.５％ｗ／ｖ
チロキサポール（米国薬局方） ３.０％ｗ／ｖ
塩化ナトリウム ０.３％ｗ／ｖ
γ−アミノ酪酸ナトリウム １.０％ｗ／ｖ
滅菌蒸留水を加えて １００％量。
【０１０７】
上記の成分を混合し、ｐＨをチェックし、必要であれば水酸化ナトリウムで塩基性化するか、塩酸で酸性化してｐＨを５.０〜５.５に調整する。
本発明のさらに別の組成物も公知の方法を用いて都合よく調製することができる。
【０１０８】
例えば、喘息の治療に使用するのに適した吸入処方組成物は、製薬処方組成物の分野の当業者には周知の手順に従って、ロテプレドノール・エタボネートのような一般式(Ｉ)の代表的化合物とコルチエン酸、コルチエン酸メチルエステル、Δ1−コルチエン酸若しくはΔ1−コルチエン酸メチルエステルのような一般式(II)の代表的化合物とを含有する、用量が計量化されたエアゾールユニットとして製造することができる。このようなエアゾールユニットは、適当な噴射剤（例、トリクロロフルオロメタン及びジクロロジフルオロメタン及びジクロロテトラフルオロエタン）中に、ロテプレドノール・エタボネートと一般式(II)の上記化合物の１種とを、(Ｉ)：(II)の重量比が０.５：１〜１：３となる量で、オレイン酸、トリオレイン酸ソルビタン若しくは他の適当な分散剤と共に含有しうる。各ユニットは典型的には、上記ロテプレドノール・エタボネート１〜１０ｍｇを含有し、その約５〜５０μｇが各作動時に放出される。
【０１０９】
本発明に係る薬剤組成物の別の例は、多様な炎症性肛門直腸疾患の治療に適した、直腸又は直腸周囲に適用されるフォーム剤であり、これは、ロテプレドノール・エタボネートのような一般式(Ｉ)の化合物０.１％又は０.５％と、Δ1−コルチエン酸又はそのメチルエステルをそれぞれ０.２％又は１.０％と、塩酸パラモキシンのような局所麻酔薬１％とを、プロピレングリコール、エトキシ化ステアリルアルコール、ポリオキシエチレン−１０−ステアリルエーテル、セチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、トリエタノールアミン及び水の粘膜密着性フォーム基剤中に、不活性噴射剤と共に含有する。別の処方では、Δ1−コルチエン酸又はそのメチルエステル０.２％又は１.０％を使用してもよい（(Ｉ)：(II)の１：１の比率で）。
【０１１０】
本発明に係るさらに別の薬剤組成物の例は、保持浣腸剤として使用するのに適した溶液剤又は懸濁液剤であり、その１回量は、典型的には、ロテプレドノール・エタボネートのような一般式(Ｉ)の化合物４０〜８０ｍｇとその１／２〜５倍量の一般式(II)の化合物、好ましくは、Δ1−コルチエン酸又はΔ1−コルチエン酸メチルエステルを、塩化ナトリウム、ポリソルベート８０及び１〜６オンス（約３０〜１８０ｃｃ）の水（水は使用直前に添加）と共に含有する。懸濁液剤は、潰瘍性大腸炎の治療に保持浣腸剤として又は週に数回の連続滴下により投与することができる。
【０１１１】
別の処方組成物の例は、局所眼科用の滅菌多数回用の抗生物質／ステロイド混合懸濁液剤である。懸濁液１ｍＬ当たり下記成分を含有する：有効成分として、トブラマイシン０.３％（３ｍｇ）及びロテプレドノール・エタボネート０.５％（５ｍｇ）；共力剤（相乗剤）としてΔ1−コルチエン酸０.２５〜１.０％（２.５〜１０ｍｇ）；保存剤として塩化ベンザルコニウム０.０１％；並びに不活性成分として、チロキサポール、エデト酸二ナトリウム、塩化ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、硫酸ナトリウム、硫酸及び／若しくは水酸化ナトリウム（ｐＨ調整用）、並びに精製水。
【０１１２】
別の例は、局所眼科用の滅菌多数回用抗生物質／ステロイド混合軟膏である。軟膏１ｇ当たり下記成分を含有する：有効成分として、トブラマイシン０.３％（３ｍｇ）及びロテプレドノール・エタボネート０.２％（２ｍｇ）；共力剤としてΔ1−コルチエン酸メチルエステル０.２〜１.０％（２〜１０ｍｇ）；保存剤としてクロロブタノール０.５％；並びに不活性成分として、鉱油及び白色ワセリン。
【０１１３】
さらに別の処方組成物の例は、下記成分を含有する眼科用の抗感染性／抗炎症性滅菌懸濁液剤である：有効成分として、スルファセタミドナトリウム１０％及びロテプレドノール・エタボネート（超微細懸濁液）０.５％；共力剤としてΔ1−コルチエン酸メチルエステル０.５〜１.５％；保存剤として塩化ベンザルコニウム（０.００４％）；並びに不活性成分として、ポリビニルアルコール１.４％、ポリソルベート８０、エデト酸二ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸カリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩酸及び／若しくは水酸化ナトリウム（ｐＨ調整用）、並びに精製水。耳投与用に類似の組成物を処方することもできる。
【０１１４】
抗細菌剤とコルチコステロイドとを含有する別の眼科用軟膏は、下記成分を含有する滅菌軟膏により例示される：有効成分として、スルファセタミドナトリウム１０％及びロテプレドノール・エタボネート０.２％；共力剤としてΔ1−コルチエン酸０.１〜１.０％；保存剤として酢酸フェニル水銀（０.０００８％）；並びに不活性成分として、鉱油、白色ワセリン、並びにワセリン及びラノリンアルコール。
【０１１５】
滅菌眼科用処方組成物の別の例は、下記成分を含有する局所抗炎症性／抗感染性懸濁液剤である：有効成分として、ロテプレドノール・エタボネート（超微細懸濁液）０.５％、ネオマイシン塩基０.３５％に相当する硫酸ネオマイシン、硫酸ポリミキシンＢ１０,０００単位／ｍＬ；共力剤としてΔ1−コルチエン酸メチルエステル０.２５〜１.０％；保存剤としてチメロサール０.００１％；並びに不活性成分として、ポリビニルアルコール１.４％、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、酢酸ナトリウム及び精製水。
【０１１６】
局所抗炎症性／抗感染性混合製剤であるさらに別の例示の滅菌眼科用懸濁液剤は下記成分を含有する：有効成分として、０.３％ゲンタマイシン塩基に相当する硫酸ゲンタマイシン及びロテプレドノール・エタボネート（超微細懸濁液）０.５％；共力剤としてΔ1−コルチエン酸又はそのメチルエステル０.５〜１.０％；保存剤として塩化ベンザルコニウム０.００５％；不活性成分として、ポリビニルアルコール１.４％、エデト酸二ナトリウム、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、ポリソルベート８０、クエン酸ナトリウム二水和物、塩化ナトリウム及び精製水。この組成物はｐＨを５.５〜６.６の範囲内に調整するために水酸化ナトリウム及び／又は塩酸を含有していてもよい。
【０１１７】
別の滅菌眼科用懸濁液剤の処方組成物は１ｍＬ当たり下記成分を含有する：有効成分としてロテプレドノール・エタボネート２ｍｇ（０.２％）；共力剤としてΔ1−コルチエン酸メチルエステル０.５〜５ｍｇ（０.０５〜０.５％）；保存剤として塩化ベンザルコニウム０.０１％；不活性成分として、エデト酸二ナトリウム、グリセリン、ポビドン、精製水及びチロキサポール。ｐＨを５.３〜５.６の範囲内に調整するために塩酸及び／又は水酸化ナトリウムを添加してもよい。
【０１１８】
さらに別の滅菌眼科用懸濁液剤の処方組成物は１ｍＬ当たり下記成分を含有する：有効成分としてロテプレドノール・エタボネート５ｍｇ（０.５％）；共力剤としてΔ1−コルチエン酸５〜１５ｍｇ（０.５〜１.５％）；保存剤として塩化ベンザルコニウム０.０１％；不活性成分として、エデト酸二ナトリウム、グリセリン、ポビドン、精製水及びチロキサポール。ｐＨを５.３〜５.６の範囲内に調整するために塩酸及び／又は水酸化ナトリウムを添加してもよい。
【０１１９】
皮膚への使用に対しては、炎症を伴う真菌感染症の治療において、合成抗真菌剤であるクロトリマゾールと一般式(Ｉ)の化合物と一般式(II)の化合物とを組み合わせたクリーム剤又はローション剤を処方することもできる。適当なクリーム剤又はローション剤は、クリーム又はローション１グラム当たり、クロトリマゾール１０ｍｇ、ロテプレドノール・エタボネート０.５ｍｇ、及びΔ1−コルチエン酸０.２５〜２.０ｍｇを、精製水、鉱油、白色ワセリン、セテアリル(cetearyl)アルコール７０／３０、セテアレス(ceteareth)３０、プロピレングリコール、一塩基性リン酸ナトリウム一水和物及びリン酸から成る親水性クリーム又はローション基剤中に、保存剤としてのベンジルアルコールと共に含有する。必要に応じて、ローション剤は水酸化ナトリウムを含有していてもよい。
【０１２０】
クローン病の治療における経口投与に適したカプセル剤又は錠剤を、一般式(Ｉ)及び(II)の化合物を胃液から保護し、それらが十二指腸内でより高いｐＨに到達した時に溶解するように処方することもできる。この種の一つの処方組成物では、各カプセル剤が、微粉化ロテプレドノール・エタボネート５〜２０ｍｇ、微粉化Δ1−コルチエン酸メチルエステル５〜８０ｍｇ（Δ1−コルチエン酸メチルエステル：ロテプレドノール・エタボネートの１：１〜４：１の重量比で）を、エチルセルロース、クエン酸アセチルトリブチル、メタクリル酸コンポーネントタイプＣ、クエン酸トリエチル、アンチフォームＭ、ポリソルベート８０、タルク及び糖スフィアー（微球）と共に、ゼラチン、酸化鉄及び酸化チタンからなる殻の中に含む。処方組成物の顆粒を被覆して、胃液内での溶解を防止するが、ｐＨ＞５.５で、普通は顆粒が十二指腸に到達してから、溶解するようにする。その後、該２種のステロイドを含むエチルセルロースのマトリックスが腸管腔内で時間依存性方式でそれらのステロイドを放出する。
【０１２１】
喘息の治療のために、圧縮空気駆動型のジェットネブライザーにより口腔吸入するための滅菌懸濁液剤を処方することもできる。この懸濁液剤は、有効成分として微粉化ロテプレドノール・エタボネート；増強剤として微粉化Δ1−コルチエン酸又はΔ1−コルチエン酸メチルエステル（ロテプレドノール・エタボネートに対する重量比で０.５：１〜２：１）；並びに不活性成分として、エデト酸二ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸、ポリソルベート８０、及び注射用蒸留水、を含有する。１回量のアンプルは０.５、１.０、１.５及び２.０ｍｇのロテプレドノール・エタボネートを含有する。
【０１２２】
別の喘息治療用の製剤は、微粉化ロテプレドノール・エタボネート及び微粉化Δ1−コルチエン酸のみを含有する、吸入駆動型多数回用乾燥粉末吸入器である。１回の動作で４００μｇのロテプレドノール・エタボネートと５００μｇのΔ1−コルチエン酸を供給して気道に直接作用するように設計される。
【０１２３】
季節性又は通年性のアレルギー性鼻炎の鼻の症状を治療及び管理するために鼻スプレー剤又はゲル剤を使用できる。そのような鼻用処方組成物の１例は、水性媒質中のロテプレドノール・エタボネート及びΔ1−コルチエン酸メチルエステルの微粉化懸濁液を入れた、用量が計量化された手動ポンプ式スプレー剤である。媒質は、微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、無水デキストロース、ポリソルベート８０、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸カリウム及び精製水を含有し、ｐＨを約４.５に調整するために塩酸が添加される。この処方組成物は、１回のスプレーで５０又は１００μｇのロテプレドノール・エタボネートと、それぞれ５０〜１５０μｇ又は１００〜３００μｇのΔ1−コルチエン酸メチルエステルとを供給するように設計される。
【０１２４】
抗炎症性ステロイド応答型皮膚疾患のかゆみ及び炎症の症状、特に乾燥かつ鱗状の局部的な病変、を治療するために、有効成分と増強剤とを含有するテープを、ビヒクル及び密閉型包帯の両方として使用することもできる。そのような製品の１例は、ロテプレドノール・エタボネートとΔ1−コルチエン酸とを含有する水分不透過性プラスチック外科用テープである。テープ１平方センチメートル当たり、粘着テープに一様に分布させたロテプレドノール・エタボネート１０μｇとΔ1−コルチエン酸１０〜４０μｇとを含有する。テープはポリエチレンフィルムから作製され、粘着剤はアクリル酸エステルとアクリル酸の合成コポリマーである。
【０１２５】
潰瘍性大腸炎の治療のために、使い捨て１回用浣腸器に入れた直腸懸濁液剤をそのまま自己投与するために処方することもできる。直腸投与用の典型的な使い捨て１回用単位は、下記成分を含有する６０ｍＬの懸濁液を含有する：カルボマー９３４Ｐ、ポリソルベート８０、精製水、水酸化ナトリウム及びメチルパラベンを含有する水溶液中にロテプレドノール・エタボネート１０〜１００ｍｇ、並びに１０〜１００ｍｇ若しくは３０〜３００ｍｇのΔ1−コルチエン酸（ロテプレドノール・エタボネートに対して１：１又は３：１の重量比で）。
【０１２６】
外耳道の表層細菌感染症の治療並びに炎症を伴う乳様突起開放術及び内耳開窓術の穴（キャビティ）の感染の治療のために、耳用の懸濁液剤を使用することもできる。そのような懸濁液剤の１例は、抗生物質として硫酸コリスチン及び硫酸ネオマイシン、一般式(Ｉ)及び(II)の選択された複数ステロイド、並びに界面活性剤の臭化トンゾニウムを含有する。例えば、懸濁液剤は１ｍＬ当たり下記成分を含有する：コリスチン塩基活性分３ｍｇ（硫酸塩で）、ネオマイシン塩基活性分３.３ｍｇ（硫酸塩で）、ロテプレドノール・エタボネート１０ｍｇ（１％）、Δ1−コルチエン酸１０〜４０ｍｇ（１〜４％）、臭化トンゾニウム０.５ｍｇ（０.５％）、ポリソルベート８０、酢酸及び酢酸ナトリウムを緩衝化水性媒質中に。保存剤としてチメロサール（０.００２％）を添加する。この懸濁液剤はｐＨ５に緩衝化される。
【０１２７】
肛門領域のコルチコステロイド応答性皮膚疾患の炎症及びかゆみ発現の治療に使用するためにフォーム剤を処方することもできる。フォーム剤の１例は、ロテプレドノール・エタボネート１％、Δ1−コルチエン酸メチルエステル０.５〜３％、及び塩酸プラモキシン（局所麻酔薬）１％を、セチルアルコール、乳化用ワックス、メチルパラベン、ポリオキシエチレン−１０ステアリルエーテル、プロピレングリコール、プロピルパラベン、精製水、トロラミン、イソブタン及びプロパンを含有する親水性基剤中に含有する。
【０１２８】
各種症状の筋肉内、滑液包内、軟組織又は病巣内注射のため、特に変形性関節症、リウマチ様関節炎、急性及び亜急性滑液包炎、急性痛風関節炎、外上顆炎、急性非特異的腱鞘炎、及び外傷後変形性関節症の滑膜炎の治療としての滑膜包内又は軟組織注射のために、滅菌水性懸濁液剤を処方することもできる。懸濁液剤1ｍＬ当たり、それぞれ２０、４０若しくは８０ｍｇ／ｍＬのロテプレドノール・エタボネートと、４０、８０若しくは１６０ｍｇ／ｍｌのΔ1−コルチエン酸メチルエステルとを、ポリエチレングリコール３３５０、ポリソルベート８０、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム（米国薬局方）、ベンジルアルコール（保存剤として）、塩化ナトリウム（張性の調整用）、並びに必要であれば頁を３.５〜７.０の範囲内に調整するための水酸化ナトリウム及び／又は塩酸、と共に含有する。
【０１２９】
炎症性痔疾、慢性潰瘍性大腸炎の治療に伴う過照射後直腸炎、陰窩炎、肛門直腸の他の炎症症状及び肛門掻痒の治療に使用するために、座剤を処方することもできる。そのような座剤の１例は、水素化ココグリセライド基剤中にロテプレドノール・エタボネート１０〜２５ｍｇ及びΔ1−コルチエン酸１０〜２５又は４０〜１００ｍｇ（ロテプレドノール・エタボネートに対して１：１又は４：１の重量比で）を含有する。
【０１３０】
肛門領域のコルチコステロイド応答性皮膚疾患の炎症及びかゆみ発現の軽減のために直腸クリーム剤を処方することもできる。直腸クリーム剤の１例は、ロテプレドノール・エタボネート１％、Δ1−コルチエン酸メチルエステル１％、及び塩酸プラモキシン（局所麻酔薬）１％を、ステアリン酸、セチルアルコール、アクアフォー(aquaphor)、パルミチン酸イソプロピル、ポリオキシル４０ステアレート、プロピレングリコール、ソルビン酸カリウム０.１％、ソルビン酸０.１％、トリエタノールアミン、ラウリルサルフェート、及び水を含有する、水で落ちる非油脂性基剤中に含有する。
【０１３１】
炎症／かゆみ要素及び真菌／細菌要素の両方を有する各種の皮膚症状のために、一般式(Ｉ)の化合物、一般式(II)の化合物、及びヨードキノール（抗真菌及び抗細菌剤として）を含有するように局所クリーム組成物を処方することもできる。クリーム剤の１例は、１ｇ当たり、ロテプレドノール・エタボネート１０ｍｇ、Δ1−コルチエン酸５〜２０ｍｇ、及びヨードキノール１０ｍｇを、精製水、プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリルＳＥ、コレステロール及び関連ステロール類、ミリスチン酸イソプロピル、ポリソルベート６０、セチルアルコール、ソルビタンモノステアレート、ポリオキシル４０ステアレート、ソルビン酸及びポリソルベート２０からなる無油脂性基剤中に含有する。
【０１３２】
炎症／かゆみ要素と真菌／細菌要素とを伴う症状の治療における皮膚への使用のための別の局所製剤を、一般式(Ｉ)の化合物、一般式(II)の化合物、及び抗真菌及び抗細菌特性を有するヨードクロルヒドロキシキン（クリオキノールとも呼ばれる）を含有するように処方することもできる。これらの成分は、例えば、ヨードクロルヒドロキシキン３％、ロテプレドノール・エタボネート０.５％若しくは１.０％、及びΔ1−コルチエン酸メチルエステルそれぞれ０.５〜２.０％若しくは１.０〜４.０％を含有するクリーム剤、軟膏又はローション剤として処方される。
【０１３３】
本発明を以上に各種好適態様について説明したが、本発明の技術思想を逸脱せずに各種の変更、置換、省略及び変化を成すことができることは当業者には理解されよう。従って、本発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ制限され、その均等物を包含するものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）下記一般式(Ｉ)：
【化１】
（式中、
Ｒ1はＣ１〜Ｃ７アルキルであり；
Ｚはカルボニル又はβ−ヒドロキシメチレンであり；
ＸはＣｌ又はＦであり；
そしてＡ環の点線は該１,２−結合が飽和又は不飽和であることを意味する）で示される化合物と、
（ｂ）下記一般式(II)：
【化２】
（式中、
ＲはＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｚ1はカルボニル又はβ−ヒドロキシメチレンであり；
Ｘ1は−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒ5は、−ＯＨ、−ＯＲ6、−ＯＣＯＯＲ6又は−ＯＣＯＲ7であり、ここで、Ｒ6はＣ１〜Ｃ4アルキルであり、そしてＲ7はＣ1〜Ｃ4アルキル、フルオロメチル又はクロロメチルであり；
そして点線は上記と同じ意味であり；
但し、ＲがＣ1〜Ｃ4アルキルである場合、Ｒ5は−ＯＨである）で示される化合物、
とを、一般式(II)の化合物の量が一般式(Ｉ)の化合物の抗炎症活性若しくは作用持続時間又はその両者を増強するのに十分な量となる相乗的な抗炎症有効配合量で含有する組み合わせ；
但し、[３Ｈ]−トリアムシノロンアセトニドは該組み合わせから除外される。
【請求項２】
（１）請求項１記載の相乗的な抗炎症有効配合量の組み合わせ；及び
（２）局所又は他の局部投与に適した無毒な薬剤に許容されるその担体、
を含有する薬剤組成物；
但し、[３Ｈ]−トリアムシノロンアセトニドは該組成物から除外される。
【請求項３】
局所又は他の局部な炎症反応の治療用薬剤の製造における請求項１記載の組み合わせの使用。
【請求項４】
請求項１記載の一般式(Ｉ)の化合物の局所又は他の局部抗炎症活性及び／又は作用持続時間を増強するための請求項１記載の一般式(II)の化合物の使用。
【請求項５】
一般式(Ｉ)の化合物が下記である、請求項１〜４のいずれか１項記載の組み合わせ、組成物又は使用：
（ａ）１７α−エトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｂ）１１β−ヒドロキシ−１７α−メトキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｃ）１７α−エトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｄ）１７α−ブトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｅ）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソプロポキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｆ）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソプロポキシカルボニルオキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｇ）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソブトキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｈ）１１β−ヒドロキシ−１７α−プロポキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｉ）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソプロポキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸フルオロメチル；
（ｊ）１１β−ヒドロキシ−１７α−ｎ−プロポキシカルボニルオキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；又は
（ｋ）１１β−ヒドロキシ−１７α−メトキシカルボニルオキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル。
【請求項６】
一般式(Ｉ)の化合物において、Ｒ1がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はイソブチルであり、Ｘがクロロであり、そしてＺがβ−ヒドロキシメチレンであり、及び／又は１,２−結合が不飽和である、請求項１〜４のいずれか１項記載の組み合わせ、組成物及び／又は使用。
【請求項７】
一般式(Ｉ)の化合物がロテプレドノール・エタボネートである、請求項１〜６のいずれか１項記載の組み合わせ、組成物又は使用。
【請求項８】
一般式(II)の化合物において、Ｒ5が−ＯＨである、請求項１〜７のいずれか１項記載の組み合わせ、組成物、又は使用。
【請求項９】
一般式(II)の化合物が下記である、請求項１〜８のいずれか１項記載の組み合わせ、組成物又は使用：
（ａ）１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸；
（ｂ）１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸；
（ｃ）１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸メチル；
（ｄ）１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸エチル；
（ｅ）１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸メチル；又は
（ｆ）１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸エチル。
【請求項１０】
一般式(II)の化合物：一般式(Ｉ)の化合物のモル比が約５：１〜約０.５：１である、請求項１〜９のいずれか１項記載の組み合わせ、組成物又は使用。
【請求項１１】
一般式(Ｉ)の化合物がロテプレドノール・エタボネートであり、そして一般式(II)の化合物が次式で示される化合物である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の組み合わせ、組成物又は使用：
【化３】
（式中、ＲはＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；Ａ環の点線は該１,２−結合が飽和又は不飽和であることを意味する）。
【請求項１２】
一般式（IIａ）の化合物において、ＲがＨ、メチル又はエチルである、請求項１１記載の組み合わせ、組成物又は使用。
【請求項１３】
一般式（IIａ）の化合物が１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸又は１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸メチルである、請求項１２記載の組み合わせ、組成物又は使用。
【請求項１４】
一般式（IIａ）の化合物：ロテプレドノール・エタボネートのモル比が約５：１〜約０.５：１である、請求項１１〜１３のいずれか１項記載の組み合わせ、組成物又は使用。
【請求項１５】
特に組成物が軟膏、ゲル剤、点眼剤又はスプレー剤として処方される場合に、担体が眼科用に許容されるものであり、そして組成物が眼科用組成物である、請求項２及び５〜１４のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１６】
軟膏、ゲル剤、ローション剤若しくはクリーム剤；散剤；滴下剤若しくはスプレー剤；座剤、保持浣腸剤若しくはフォーム剤；咀嚼若しくは吸引可能な錠剤若しくはペレット剤；エアゾール剤；経口吸入に適した噴霧化又は粉末化処方組成物；腸管外若しくはその他の注射可能な投与形態；又は上部若しくは下部腸管内で有効成分を放出するのに適した経口投与形態として処方された、請求項２及び５〜１４のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１７】
一般式(Ｉ)：
【化４】
（式中、
Ｒ1はＣ１〜Ｃ７アルキルであり；
Ｚはカルボニル又はβ−ヒドロキシメチレンであり；
ＸはＣｌ又はＦであり；
そしてＡ環の点線は該１,２−結合が飽和又は不飽和であることを意味する）で示される化合物の加水分解安定性を高める方法であって、
該一般式(Ｉ)の化合物に、下記一般式（IIｂ）：
【化５】
（式中、
Ｚ1はカルボニル又はβ−ヒドロキシメチレンであり；
Ｒ5は、−ＯＨ、−ＯＲ6、−ＯＣＯＯＲ6又は−ＯＣＯＲ7であり、ここで、Ｒ6はＣ１〜Ｃ4アルキルであり、そしてＲ7はＣ1〜Ｃ4アルキル、フルオロメチル又はクロロメチルであり；
そして点線は上記と同じ意味である）
で示される化合物を、該一般式(Ｉ)の化合物の加水分解安定性を高めるのに十分な量で組み合わせることを含む方法。
【請求項１８】
一般式(Ｉ)の化合物がロテプレドノール・エタボネートであり、一般式（IIｂ）の化合物が１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸又は１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸である、請求項１７記載の方法。
【請求項１】
（ａ）下記一般式(Ｉ)：
【化１】
（式中、
Ｒ1はＣ１〜Ｃ７アルキルであり；
Ｚはカルボニル又はβ−ヒドロキシメチレンであり；
ＸはＣｌ又はＦであり；
そしてＡ環の点線は該１,２−結合が飽和又は不飽和であることを意味する）で示される化合物と、
（ｂ）下記一般式(II)：
【化２】
（式中、
ＲはＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｚ1はカルボニル又はβ−ヒドロキシメチレンであり；
Ｘ1は−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒ5は、−ＯＨ、−ＯＲ6、−ＯＣＯＯＲ6又は−ＯＣＯＲ7であり、ここで、Ｒ6はＣ１〜Ｃ4アルキルであり、そしてＲ7はＣ1〜Ｃ4アルキル、フルオロメチル又はクロロメチルであり；
そして点線は上記と同じ意味であり；
但し、ＲがＣ1〜Ｃ4アルキルである場合、Ｒ5は−ＯＨである）で示される化合物、
とを、一般式(II)の化合物の量が一般式(Ｉ)の化合物の抗炎症活性若しくは作用持続時間又はその両者を増強するのに十分な量となる相乗的な抗炎症有効配合量で含有する組み合わせ；
但し、[３Ｈ]−トリアムシノロンアセトニドは該組み合わせから除外される。
【請求項２】
（１）請求項１記載の相乗的な抗炎症有効配合量の組み合わせ；及び
（２）局所又は他の局部投与に適した無毒な薬剤に許容されるその担体、
を含有する薬剤組成物；
但し、[３Ｈ]−トリアムシノロンアセトニドは該組成物から除外される。
【請求項３】
局所又は他の局部な炎症反応の治療用薬剤の製造における請求項１記載の組み合わせの使用。
【請求項４】
請求項１記載の一般式(Ｉ)の化合物の局所又は他の局部抗炎症活性及び／又は作用持続時間を増強するための請求項１記載の一般式(II)の化合物の使用。
【請求項５】
一般式(Ｉ)の化合物が下記である、請求項１〜４のいずれか１項記載の組み合わせ、組成物又は使用：
（ａ）１７α−エトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｂ）１１β−ヒドロキシ−１７α−メトキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｃ）１７α−エトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｄ）１７α−ブトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｅ）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソプロポキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｆ）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソプロポキシカルボニルオキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｇ）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソブトキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｈ）１１β−ヒドロキシ−１７α−プロポキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｉ）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソプロポキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸フルオロメチル；
（ｊ）１１β−ヒドロキシ−１７α−ｎ−プロポキシカルボニルオキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；又は
（ｋ）１１β−ヒドロキシ−１７α−メトキシカルボニルオキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル。
【請求項６】
一般式(Ｉ)の化合物において、Ｒ1がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はイソブチルであり、Ｘがクロロであり、そしてＺがβ−ヒドロキシメチレンであり、及び／又は１,２−結合が不飽和である、請求項１〜４のいずれか１項記載の組み合わせ、組成物及び／又は使用。
【請求項７】
一般式(Ｉ)の化合物がロテプレドノール・エタボネートである、請求項１〜６のいずれか１項記載の組み合わせ、組成物又は使用。
【請求項８】
一般式(II)の化合物において、Ｒ5が−ＯＨである、請求項１〜７のいずれか１項記載の組み合わせ、組成物、又は使用。
【請求項９】
一般式(II)の化合物が下記である、請求項１〜８のいずれか１項記載の組み合わせ、組成物又は使用：
（ａ）１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸；
（ｂ）１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸；
（ｃ）１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸メチル；
（ｄ）１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸エチル；
（ｅ）１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸メチル；又は
（ｆ）１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸エチル。
【請求項１０】
一般式(II)の化合物：一般式(Ｉ)の化合物のモル比が約５：１〜約０.５：１である、請求項１〜９のいずれか１項記載の組み合わせ、組成物又は使用。
【請求項１１】
一般式(Ｉ)の化合物がロテプレドノール・エタボネートであり、そして一般式(II)の化合物が次式で示される化合物である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の組み合わせ、組成物又は使用：
【化３】
（式中、ＲはＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；Ａ環の点線は該１,２−結合が飽和又は不飽和であることを意味する）。
【請求項１２】
一般式（IIａ）の化合物において、ＲがＨ、メチル又はエチルである、請求項１１記載の組み合わせ、組成物又は使用。
【請求項１３】
一般式（IIａ）の化合物が１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸又は１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸メチルである、請求項１２記載の組み合わせ、組成物又は使用。
【請求項１４】
一般式（IIａ）の化合物：ロテプレドノール・エタボネートのモル比が約５：１〜約０.５：１である、請求項１１〜１３のいずれか１項記載の組み合わせ、組成物又は使用。
【請求項１５】
特に組成物が軟膏、ゲル剤、点眼剤又はスプレー剤として処方される場合に、担体が眼科用に許容されるものであり、そして組成物が眼科用組成物である、請求項２及び５〜１４のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１６】
軟膏、ゲル剤、ローション剤若しくはクリーム剤；散剤；滴下剤若しくはスプレー剤；座剤、保持浣腸剤若しくはフォーム剤；咀嚼若しくは吸引可能な錠剤若しくはペレット剤；エアゾール剤；経口吸入に適した噴霧化又は粉末化処方組成物；腸管外若しくはその他の注射可能な投与形態；又は上部若しくは下部腸管内で有効成分を放出するのに適した経口投与形態として処方された、請求項２及び５〜１４のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１７】
一般式(Ｉ)：
【化４】
（式中、
Ｒ1はＣ１〜Ｃ７アルキルであり；
Ｚはカルボニル又はβ−ヒドロキシメチレンであり；
ＸはＣｌ又はＦであり；
そしてＡ環の点線は該１,２−結合が飽和又は不飽和であることを意味する）で示される化合物の加水分解安定性を高める方法であって、
該一般式(Ｉ)の化合物に、下記一般式（IIｂ）：
【化５】
（式中、
Ｚ1はカルボニル又はβ−ヒドロキシメチレンであり；
Ｒ5は、−ＯＨ、−ＯＲ6、−ＯＣＯＯＲ6又は−ＯＣＯＲ7であり、ここで、Ｒ6はＣ１〜Ｃ4アルキルであり、そしてＲ7はＣ1〜Ｃ4アルキル、フルオロメチル又はクロロメチルであり；
そして点線は上記と同じ意味である）
で示される化合物を、該一般式(Ｉ)の化合物の加水分解安定性を高めるのに十分な量で組み合わせることを含む方法。
【請求項１８】
一般式(Ｉ)の化合物がロテプレドノール・エタボネートであり、一般式（IIｂ）の化合物が１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸又は１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸である、請求項１７記載の方法。
【公表番号】特表２００７−５２０４３７（Ｐ２００７−５２０４３７Ａ）
【公表日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１７３５２（Ｐ２００６−５１７３５２）
【出願日】平成１６年６月１７日（２００４．６．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１９３６７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０００３１７
【国際公開日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【出願人】（５０５４６５１１７）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月１７日（２００４．６．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１９３６７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０００３１７
【国際公開日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【出願人】（５０５４６５１１７）
【Ｆターム（参考）】
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