延長したインビボ半減期を有するヒト抗ＩＬ−６抗体ならびに腫瘍学、自己免疫疾患、および炎症性疾患の治療におけるそれらの使用
本発明は、延長したインビボ半減期を有するヒト抗ＩＬ−６抗体を提供する。さらに、本発明は、ＩＬ−６に結合し、炎症性疾患および障害、自己免疫疾患および障害、ならびに腫瘍等であるが、これらに限定されない、ＩＬ−６媒介性疾患および障害を治療および予防するための延長したインビボ半減期を有する、治療的抗体を用いた、薬学的組成物、治療的組成物、および方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＩＬ−６に特異的に結合する単離抗体であって、前記抗体は、可変ドメインと、野生型ヒトＩｇＧ定常ドメインと比べて１つ以上のアミノ酸置換を有するヒトＩｇＧ定常ドメインとを含み、前記抗体は、前記可変ドメインおよび前記野生型ヒトＩｇＧ定常ドメインを含む抗体の半減期と比較して半減期が増加している、抗体。
【請求項２】
前記少なくとも１つのアミノ酸置換は、Ｍ２５２Ｙ、Ｍ２５２Ｆ、Ｍ２５２Ｗ、Ｍ２５２Ｔ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｓ、Ｔ２５６Ｒ、Ｔ２５６Ｑ、Ｔ２５６Ｅ、Ｔ２５６Ｄ、Ｔ２５６Ｔ、Ｌ３０９Ｐ、Ｑ３１１Ｓ、Ｈ４３３Ｒ、Ｈ４３３Ｋ、Ｈ４３３Ｓ、Ｈ４３３Ｉ、Ｈ４３３Ｐ、Ｈ４３３Ｑ、Ｎ４３４Ｈ、Ｎ４３４Ｆ、Ｎ４３４Ｙ、およびＮ４３６Ｈ、またはこれらの組み合わせからなる群から選択され、アミノ酸残基は、カバットのＥＵインデックスに従って番号付けされる、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
前記少なくとも１つのアミノ酸置換は、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｈ４３３Ｋ、Ｎ４３４Ｆ、およびＮ４３６Ｈ、またはこれらの組み合わせからなる群から選択され、アミノ酸残基は、カバットのＥＵインデックスに従って番号付けされる、請求項２に記載の抗体。
【請求項４】
前記修飾されたＩｇＧ定常ドメインは、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、およびＴ２５６Ｅのアミノ酸置換を含み、アミノ酸残基は、カバットのＥＵインデックスに従って番号付けされる、請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
前記修飾されたＩｇＧ定常ドメインは、前記野生型ＩｇＧ定常ドメインよりもＦｃＲｎに対する親和性が高い、請求項１に記載の抗体。
【請求項６】
前記ヒトＩｇＧ定常ドメインは、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４定常ドメインである、請求項１に記載の抗体。
【請求項７】
ＩｇＧは、ＩｇＧ１である、請求項１に記載の抗体。
【請求項８】
前記可変ドメインは、
（ａ）配列番号１と同一の、または配列番号１と比べて１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２と同一の、または配列番号２と比べて１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３と同一の、または配列番号３と比べて１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号４と同一の、または配列番号４と比べて１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号５と同一の、または配列番号５と比べて１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号６と同一の、または配列番号６と比べて１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項９】
前記可変ドメインは、
（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、請求項８に記載の抗体。
【請求項１０】
前記可変ドメインは、３つのＣＤＲを含むＶＨドメイン、および３つのＣＤＲを含むＶＬドメインを含み、前記ＶＨドメインの前記３つのＣＤＲは、
ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、
ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、および
ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項１１】
前記可変ドメインは、３つのＣＤＲを含むＶＬドメイン、および３つのＣＤＲを含むＶＬドメインを含み、前記ＶＬドメインの前記３つのＣＤＲは、
（ａ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項１２】
前記可変ドメインは、配列番号７と同一の、または配列番号７と比べて１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、もしくは１０のアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＨドメインを含み、配列番号８と同一の、または配列番号８と比べて１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、もしくは１０のアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項１３】
前記可変ドメインは、配列番号７の前記ＶＨドメインおよび配列番号８の前記ＶＬドメインを含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項１４】
請求項１２に記載の前記ＶＨドメインおよび／または前記ＶＬドメインの前記アミノ酸配列をコードする、単離核酸。
【請求項１５】
配列番号１１、１２、１３、および１４からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項１４に記載の核酸。
【請求項１６】
請求項１４に記載の核酸を含む、ベクター。
【請求項１７】
請求項１６に記載のベクターを含む、単離細胞。
【請求項１８】
請求項１７に記載の抗体を発現する、単離細胞株。
【請求項１９】
薬学的に許容される担体中に請求項１に記載の抗体を含む、薬学的組成物。
【請求項２０】
ヒトにおける疼痛を治療する、および／または予防する方法であって、それを必要とするヒトに、治療有効量の抗ＩＬ−６抗体を投与することを含み、前記抗ＩＬ−６抗体は、
（ａ）配列番号１と同一の、または配列番号１と比べて１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２と同一の、または配列番号２と比べて１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３と同一の、または配列番号３と比べて１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号４と同一の、または配列番号４と比べて１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号５と同一の、または配列番号５と比べて１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号６と同一の、または配列番号６と比べて１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、可変ドメインを含む、方法。
【請求項２１】
前記可変ドメインは、
（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記可変ドメインは、３つのＣＤＲを含むＶＨドメイン、および３つのＣＤＲを含むＶＬドメインを含み、前記ＶＨドメインの前記３つのＣＤＲは、
ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、
ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、および
ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記可変ドメインは、３つのＣＤＲを含むＶＬドメイン、および３つのＣＤＲを含むＶＬドメインを含み、前記ＶＬドメインの前記３つのＣＤＲは、
（ａ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記可変ドメインは、配列番号７と同一の、または配列番号７と比べて１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、もしくは１０のアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＨドメインを含み、配列番号８と同一の、または配列番号８と比べて１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、もしくは１０のアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記可変ドメインは、配列番号７の前記ＶＨドメインおよび配列番号８の前記ＶＬドメインを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗体は、野生型ヒトＩｇＧ定常ドメインと比べて１つ以上のアミノ酸置換を有するヒトＩｇＧ定常ドメインを含み、前記抗体は、前記可変ドメインおよび前記野生型ヒトＩｇＧ定常ドメインを含む抗体の半減期と比較して半減期が増加している、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
前記少なくとも１つのアミノ酸置換は、Ｍ２５２Ｙ、Ｍ２５２Ｆ、Ｍ２５２Ｗ、Ｍ２５２Ｔ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｓ、Ｔ２５６Ｒ、Ｔ２５６Ｑ、Ｔ２５６Ｅ、Ｔ２５６Ｄ、Ｔ２５６Ｔ、Ｌ３０９Ｐ、Ｑ３１１Ｓ、Ｈ４３３Ｒ、Ｈ４３３Ｋ、Ｈ４３３Ｓ、Ｈ４３３Ｉ、Ｈ４３３Ｐ、Ｈ４３３Ｑ、Ｎ４３４Ｈ、Ｎ４３４Ｆ、Ｎ４３４Ｙ、およびＮ４３６Ｈ、またはこれらの組み合わせからなる群から選択され、前記アミノ酸残基は、カバットのＥＵインデックスに従って番号付けされる、請求項２６に記載の抗体。
【請求項２８】
前記少なくとも１つのアミノ酸置換は、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｈ４３３Ｋ、Ｎ４３４Ｆ、およびＮ４３６Ｈ、またはこれらの組み合わせからなる群から選択され、前記アミノ酸残基は、カバットのＥＵインデックスに従って番号付けされる、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記修飾されたＩｇＧ定常ドメインは、前記Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、およびＴ２５６Ｅのアミノ酸置換を含み、前記アミノ酸残基は、カバットのＥＵインデックスに従って番号付けされる、請求項２８に記載の抗体。
【請求項３０】
前記修飾されたＩｇＧ定常ドメインは、前記野生型ＩｇＧ定常ドメインよりもＦｃＲｎに対する親和性が高い、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記ヒトＩｇＧ定常ドメインは、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４定常ドメインである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
ＩｇＧは、ＩｇＧ１である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
前記疼痛は、炎症性および／または自己免疫障害と関連するか、またはその結果である、請求項２０に記載の方法。
【請求項３４】
前記炎症性および／または自己免疫障害は、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、悪液質、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、若年性特発性関節炎、喘息、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記炎症性および／または自己免疫障害は、全身性エリテマトーデス、変形性関節炎、またはリウマチ性関節炎である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記疼痛は、ＩＬ−６レベルの増加と関連する状態と関連するか、またはその結果である、請求項２０に記載の方法。
【請求項３７】
前記疼痛は、強直性脊椎炎、炎症性腰痛、神経障害、痛風、神経腫、線維筋痛、急性および／もしくは慢性頭痛、片頭痛、膵臓炎、脊髄神経圧迫、非悪性骨格痛、または癌と関連する、またはその結果である、請求項２０に記載の方法。
【請求項３８】
前記疼痛は、創傷、医学的手技、手術、損傷、または外傷と関連するか、またはその結果である、請求項２０に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗体は、前記創傷、医学的手技、手術、損傷、または外傷を受ける前に、前記ヒトに投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項４０】
血清中の遊離ＩＬ−６の少なくとも９０％が中和される、請求項２０に記載の方法。
【請求項４１】
罹患組織における、ＩＬ−６媒介性シグナル伝達の少なくとも９０％が、標的組織において阻害される、請求項２０に記載の方法。
【請求項４２】
ヒトにおけるうつ病を治療する、および／または予防する方法であって、それを必要とするヒトに、治療有効量の抗ＩＬ−６抗体を投与することを含み、前記抗ＩＬ−６抗体は、
（ａ）配列番号１と同一の、または配列番号１と比べて１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２と同一の、または配列番号２と比べて１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３と同一の、または配列番号３と比べて１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号４と同一の、または配列番号４と比べて１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号５と同一の、または配列番号５と比べて１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号６と同一の、または配列番号６と比べて１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、可変ドメインを含む、方法。
【請求項４３】
前記可変ドメインは、
（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記可変ドメインは、３つのＣＤＲを含むＶＨドメイン、および３つのＣＤＲを含むＶＬドメインを含み、前記ＶＨドメインの前記３つのＣＤＲは、
ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、
ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、および
ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記可変ドメインは、３つのＣＤＲを含むＶＬドメイン、および３つのＣＤＲを含むＶＬドメインを含み、前記ＶＬドメインの前記３つのＣＤＲは、
（ａ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
前記可変ドメインは、配列番号７と同一の、または配列番号７と比べて１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、もしくは１０のアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＨドメインを含み、配列番号８と同一の、または配列番号８と比べて１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、もしくは１０のアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
前記可変ドメインは、配列番号７の前記ＶＨドメインおよび配列番号８の前記ＶＬドメインを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記抗体は、野生型ヒトＩｇＧ定常ドメインと比べて１つ以上のアミノ酸置換を有するヒトＩｇＧ定常ドメインを含み、前記抗体は、前記可変ドメインおよび前記野生型ヒトＩｇＧ定常ドメインを含む抗体の半減期と比較して半減期が増加している、請求項４２に記載の方法。
【請求項４９】
前記少なくとも１つのアミノ酸置換は、Ｍ２５２Ｙ、Ｍ２５２Ｆ、Ｍ２５２Ｗ、Ｍ２５２Ｔ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｓ、Ｔ２５６Ｒ、Ｔ２５６Ｑ、Ｔ２５６Ｅ、Ｔ２５６Ｄ、Ｔ２５６Ｔ、Ｌ３０９Ｐ、Ｑ３１１Ｓ、Ｈ４３３Ｒ、Ｈ４３３Ｋ、Ｈ４３３Ｓ、Ｈ４３３Ｉ、Ｈ４３３Ｐ、Ｈ４３３Ｑ、Ｎ４３４Ｈ、Ｎ４３４Ｆ、Ｎ４３４Ｙ、およびＮ４３６Ｈ、またはこれらの組み合わせからなる群から選択され、前記アミノ酸残基は、カバットのＥＵインデックスに従って番号付けされる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記少なくとも１つのアミノ酸置換は、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｈ４３３Ｋ、Ｎ４３４Ｆ、およびＮ４３６Ｈ、またはこれらの組み合わせからなる群から選択され、前記アミノ酸残基は、カバットのＥＵインデックスに従って番号付けされる、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記修飾されたＩｇＧ定常ドメインは、前記Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、およびＴ２５６Ｅのアミノ酸置換を含み、前記アミノ酸残基は、カバットのＥＵインデックスに従って番号付けされる、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記修飾されたＩｇＧ定常ドメインは、前記野生型ＩｇＧ定常ドメインよりもＦｃＲｎに対する親和性が高い、請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
前記ヒトＩｇＧ定常ドメインは、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４定常ドメインである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５４】
ＩｇＧは、ＩｇＧ１である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５５】
血清中の遊離ＩＬ−６の少なくとも９０％が中和される、請求項４２に記載の方法。
【請求項５６】
脳中のＩＬ−６媒介性シグナル伝達の少なくとも９０％が阻害される、請求項４２に記載の方法。
【請求項５７】
前記うつ病は、大うつ病性障害である、請求項４２に記載の方法。
【請求項５８】
前記抗体は、抗うつ剤と組み合わせて投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項１】
ＩＬ−６に特異的に結合する単離抗体であって、前記抗体は、可変ドメインと、野生型ヒトＩｇＧ定常ドメインと比べて１つ以上のアミノ酸置換を有するヒトＩｇＧ定常ドメインとを含み、前記抗体は、前記可変ドメインおよび前記野生型ヒトＩｇＧ定常ドメインを含む抗体の半減期と比較して半減期が増加している、抗体。
【請求項２】
前記少なくとも１つのアミノ酸置換は、Ｍ２５２Ｙ、Ｍ２５２Ｆ、Ｍ２５２Ｗ、Ｍ２５２Ｔ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｓ、Ｔ２５６Ｒ、Ｔ２５６Ｑ、Ｔ２５６Ｅ、Ｔ２５６Ｄ、Ｔ２５６Ｔ、Ｌ３０９Ｐ、Ｑ３１１Ｓ、Ｈ４３３Ｒ、Ｈ４３３Ｋ、Ｈ４３３Ｓ、Ｈ４３３Ｉ、Ｈ４３３Ｐ、Ｈ４３３Ｑ、Ｎ４３４Ｈ、Ｎ４３４Ｆ、Ｎ４３４Ｙ、およびＮ４３６Ｈ、またはこれらの組み合わせからなる群から選択され、アミノ酸残基は、カバットのＥＵインデックスに従って番号付けされる、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
前記少なくとも１つのアミノ酸置換は、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｈ４３３Ｋ、Ｎ４３４Ｆ、およびＮ４３６Ｈ、またはこれらの組み合わせからなる群から選択され、アミノ酸残基は、カバットのＥＵインデックスに従って番号付けされる、請求項２に記載の抗体。
【請求項４】
前記修飾されたＩｇＧ定常ドメインは、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、およびＴ２５６Ｅのアミノ酸置換を含み、アミノ酸残基は、カバットのＥＵインデックスに従って番号付けされる、請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
前記修飾されたＩｇＧ定常ドメインは、前記野生型ＩｇＧ定常ドメインよりもＦｃＲｎに対する親和性が高い、請求項１に記載の抗体。
【請求項６】
前記ヒトＩｇＧ定常ドメインは、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４定常ドメインである、請求項１に記載の抗体。
【請求項７】
ＩｇＧは、ＩｇＧ１である、請求項１に記載の抗体。
【請求項８】
前記可変ドメインは、
（ａ）配列番号１と同一の、または配列番号１と比べて１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２と同一の、または配列番号２と比べて１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３と同一の、または配列番号３と比べて１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号４と同一の、または配列番号４と比べて１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号５と同一の、または配列番号５と比べて１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号６と同一の、または配列番号６と比べて１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項９】
前記可変ドメインは、
（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、請求項８に記載の抗体。
【請求項１０】
前記可変ドメインは、３つのＣＤＲを含むＶＨドメイン、および３つのＣＤＲを含むＶＬドメインを含み、前記ＶＨドメインの前記３つのＣＤＲは、
ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、
ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、および
ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項１１】
前記可変ドメインは、３つのＣＤＲを含むＶＬドメイン、および３つのＣＤＲを含むＶＬドメインを含み、前記ＶＬドメインの前記３つのＣＤＲは、
（ａ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項１２】
前記可変ドメインは、配列番号７と同一の、または配列番号７と比べて１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、もしくは１０のアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＨドメインを含み、配列番号８と同一の、または配列番号８と比べて１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、もしくは１０のアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項１３】
前記可変ドメインは、配列番号７の前記ＶＨドメインおよび配列番号８の前記ＶＬドメインを含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項１４】
請求項１２に記載の前記ＶＨドメインおよび／または前記ＶＬドメインの前記アミノ酸配列をコードする、単離核酸。
【請求項１５】
配列番号１１、１２、１３、および１４からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項１４に記載の核酸。
【請求項１６】
請求項１４に記載の核酸を含む、ベクター。
【請求項１７】
請求項１６に記載のベクターを含む、単離細胞。
【請求項１８】
請求項１７に記載の抗体を発現する、単離細胞株。
【請求項１９】
薬学的に許容される担体中に請求項１に記載の抗体を含む、薬学的組成物。
【請求項２０】
ヒトにおける疼痛を治療する、および／または予防する方法であって、それを必要とするヒトに、治療有効量の抗ＩＬ−６抗体を投与することを含み、前記抗ＩＬ−６抗体は、
（ａ）配列番号１と同一の、または配列番号１と比べて１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２と同一の、または配列番号２と比べて１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３と同一の、または配列番号３と比べて１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号４と同一の、または配列番号４と比べて１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号５と同一の、または配列番号５と比べて１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号６と同一の、または配列番号６と比べて１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、可変ドメインを含む、方法。
【請求項２１】
前記可変ドメインは、
（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記可変ドメインは、３つのＣＤＲを含むＶＨドメイン、および３つのＣＤＲを含むＶＬドメインを含み、前記ＶＨドメインの前記３つのＣＤＲは、
ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、
ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、および
ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記可変ドメインは、３つのＣＤＲを含むＶＬドメイン、および３つのＣＤＲを含むＶＬドメインを含み、前記ＶＬドメインの前記３つのＣＤＲは、
（ａ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記可変ドメインは、配列番号７と同一の、または配列番号７と比べて１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、もしくは１０のアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＨドメインを含み、配列番号８と同一の、または配列番号８と比べて１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、もしくは１０のアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記可変ドメインは、配列番号７の前記ＶＨドメインおよび配列番号８の前記ＶＬドメインを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗体は、野生型ヒトＩｇＧ定常ドメインと比べて１つ以上のアミノ酸置換を有するヒトＩｇＧ定常ドメインを含み、前記抗体は、前記可変ドメインおよび前記野生型ヒトＩｇＧ定常ドメインを含む抗体の半減期と比較して半減期が増加している、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
前記少なくとも１つのアミノ酸置換は、Ｍ２５２Ｙ、Ｍ２５２Ｆ、Ｍ２５２Ｗ、Ｍ２５２Ｔ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｓ、Ｔ２５６Ｒ、Ｔ２５６Ｑ、Ｔ２５６Ｅ、Ｔ２５６Ｄ、Ｔ２５６Ｔ、Ｌ３０９Ｐ、Ｑ３１１Ｓ、Ｈ４３３Ｒ、Ｈ４３３Ｋ、Ｈ４３３Ｓ、Ｈ４３３Ｉ、Ｈ４３３Ｐ、Ｈ４３３Ｑ、Ｎ４３４Ｈ、Ｎ４３４Ｆ、Ｎ４３４Ｙ、およびＮ４３６Ｈ、またはこれらの組み合わせからなる群から選択され、前記アミノ酸残基は、カバットのＥＵインデックスに従って番号付けされる、請求項２６に記載の抗体。
【請求項２８】
前記少なくとも１つのアミノ酸置換は、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｈ４３３Ｋ、Ｎ４３４Ｆ、およびＮ４３６Ｈ、またはこれらの組み合わせからなる群から選択され、前記アミノ酸残基は、カバットのＥＵインデックスに従って番号付けされる、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記修飾されたＩｇＧ定常ドメインは、前記Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、およびＴ２５６Ｅのアミノ酸置換を含み、前記アミノ酸残基は、カバットのＥＵインデックスに従って番号付けされる、請求項２８に記載の抗体。
【請求項３０】
前記修飾されたＩｇＧ定常ドメインは、前記野生型ＩｇＧ定常ドメインよりもＦｃＲｎに対する親和性が高い、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記ヒトＩｇＧ定常ドメインは、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４定常ドメインである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
ＩｇＧは、ＩｇＧ１である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
前記疼痛は、炎症性および／または自己免疫障害と関連するか、またはその結果である、請求項２０に記載の方法。
【請求項３４】
前記炎症性および／または自己免疫障害は、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、悪液質、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、若年性特発性関節炎、喘息、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記炎症性および／または自己免疫障害は、全身性エリテマトーデス、変形性関節炎、またはリウマチ性関節炎である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記疼痛は、ＩＬ−６レベルの増加と関連する状態と関連するか、またはその結果である、請求項２０に記載の方法。
【請求項３７】
前記疼痛は、強直性脊椎炎、炎症性腰痛、神経障害、痛風、神経腫、線維筋痛、急性および／もしくは慢性頭痛、片頭痛、膵臓炎、脊髄神経圧迫、非悪性骨格痛、または癌と関連する、またはその結果である、請求項２０に記載の方法。
【請求項３８】
前記疼痛は、創傷、医学的手技、手術、損傷、または外傷と関連するか、またはその結果である、請求項２０に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗体は、前記創傷、医学的手技、手術、損傷、または外傷を受ける前に、前記ヒトに投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項４０】
血清中の遊離ＩＬ−６の少なくとも９０％が中和される、請求項２０に記載の方法。
【請求項４１】
罹患組織における、ＩＬ−６媒介性シグナル伝達の少なくとも９０％が、標的組織において阻害される、請求項２０に記載の方法。
【請求項４２】
ヒトにおけるうつ病を治療する、および／または予防する方法であって、それを必要とするヒトに、治療有効量の抗ＩＬ−６抗体を投与することを含み、前記抗ＩＬ−６抗体は、
（ａ）配列番号１と同一の、または配列番号１と比べて１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２と同一の、または配列番号２と比べて１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３と同一の、または配列番号３と比べて１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号４と同一の、または配列番号４と比べて１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号５と同一の、または配列番号５と比べて１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号６と同一の、または配列番号６と比べて１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、可変ドメインを含む、方法。
【請求項４３】
前記可変ドメインは、
（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記可変ドメインは、３つのＣＤＲを含むＶＨドメイン、および３つのＣＤＲを含むＶＬドメインを含み、前記ＶＨドメインの前記３つのＣＤＲは、
ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、
ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、および
ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記可変ドメインは、３つのＣＤＲを含むＶＬドメイン、および３つのＣＤＲを含むＶＬドメインを含み、前記ＶＬドメインの前記３つのＣＤＲは、
（ａ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
前記可変ドメインは、配列番号７と同一の、または配列番号７と比べて１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、もしくは１０のアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＨドメインを含み、配列番号８と同一の、または配列番号８と比べて１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、もしくは１０のアミノ酸残基置換を含む、アミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
前記可変ドメインは、配列番号７の前記ＶＨドメインおよび配列番号８の前記ＶＬドメインを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記抗体は、野生型ヒトＩｇＧ定常ドメインと比べて１つ以上のアミノ酸置換を有するヒトＩｇＧ定常ドメインを含み、前記抗体は、前記可変ドメインおよび前記野生型ヒトＩｇＧ定常ドメインを含む抗体の半減期と比較して半減期が増加している、請求項４２に記載の方法。
【請求項４９】
前記少なくとも１つのアミノ酸置換は、Ｍ２５２Ｙ、Ｍ２５２Ｆ、Ｍ２５２Ｗ、Ｍ２５２Ｔ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｓ、Ｔ２５６Ｒ、Ｔ２５６Ｑ、Ｔ２５６Ｅ、Ｔ２５６Ｄ、Ｔ２５６Ｔ、Ｌ３０９Ｐ、Ｑ３１１Ｓ、Ｈ４３３Ｒ、Ｈ４３３Ｋ、Ｈ４３３Ｓ、Ｈ４３３Ｉ、Ｈ４３３Ｐ、Ｈ４３３Ｑ、Ｎ４３４Ｈ、Ｎ４３４Ｆ、Ｎ４３４Ｙ、およびＮ４３６Ｈ、またはこれらの組み合わせからなる群から選択され、前記アミノ酸残基は、カバットのＥＵインデックスに従って番号付けされる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記少なくとも１つのアミノ酸置換は、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｈ４３３Ｋ、Ｎ４３４Ｆ、およびＮ４３６Ｈ、またはこれらの組み合わせからなる群から選択され、前記アミノ酸残基は、カバットのＥＵインデックスに従って番号付けされる、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記修飾されたＩｇＧ定常ドメインは、前記Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、およびＴ２５６Ｅのアミノ酸置換を含み、前記アミノ酸残基は、カバットのＥＵインデックスに従って番号付けされる、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記修飾されたＩｇＧ定常ドメインは、前記野生型ＩｇＧ定常ドメインよりもＦｃＲｎに対する親和性が高い、請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
前記ヒトＩｇＧ定常ドメインは、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４定常ドメインである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５４】
ＩｇＧは、ＩｇＧ１である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５５】
血清中の遊離ＩＬ−６の少なくとも９０％が中和される、請求項４２に記載の方法。
【請求項５６】
脳中のＩＬ−６媒介性シグナル伝達の少なくとも９０％が阻害される、請求項４２に記載の方法。
【請求項５７】
前記うつ病は、大うつ病性障害である、請求項４２に記載の方法。
【請求項５８】
前記抗体は、抗うつ剤と組み合わせて投与される、請求項４２に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【公表番号】特表２０１２−５１６１５８（Ｐ２０１２−５１６１５８Ａ）
【公表日】平成２４年７月１９日（２０１２．７．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４８３１５（Ｐ２０１１−５４８３１５）
【出願日】平成２２年１月２９日（２０１０．１．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２２４７８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８８４４４
【国際公開日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【出願人】（５０４３３３９７２）メディミューン，エルエルシー (108)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年７月１９日（２０１２．７．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１月２９日（２０１０．１．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２２４７８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８８４４４
【国際公開日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【出願人】（５０４３３３９７２）メディミューン，エルエルシー (108)
【Ｆターム（参考）】
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