徐放製剤
（ａ）生物学的に活性な成分を含むコア、（ｂ）前記コアを覆う半透過性膜及び（ｃ）前記半透過性膜を通る少なくとも１つの通路を含んでなる浸透性製剤であって、前記半透過性膜がエチルセルロース、アクリル又はメタクリルポリマー及び水溶性可塑剤を含むが、前記半透過性膜は任意の水溶性可塑剤を除き、水溶性物質を含まないか、又は前記半透過性膜の総乾燥重量に基づき、１５重量％以下含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物学的に活性な成分、コアを覆う半透過性膜及び半透過性膜を通る少なくとも１つの通路（passageway）を含んで成る前記コアを含んで成る浸透性製剤（osmotic dosage form）に関する。
【背景技術】
【０００２】
浸透性製剤は、特許文献１；特許文献２；特許文献３；特許文献４；特許文献５；及び特許文献６から公知である。浸透性製剤の開発は、Ａｌｚａによる、ＯＲＯＳ（商標）、基本経口浸透性システムの開発により開拓された。浸透性製剤は、浸透の原理において働き、且つほぼゼロ次プロファイルにおいて薬物を送達する。浸透性製剤は、生物学的に活性な成分及びコアを覆う半透過性膜を含む前記コアを含んでなる。しばしば半透過性壁とも呼ばれる半透過性膜は、胃及び腸液等の水性外部流体の通過に透過性であり、且つ外部流体に膜を浸透できるようにさせ、そして任意的に生物学的に活性な成分を溶解させる。膜は、外部流体を有する溶液又は分散において、実質的に活性成分の通過に不浸透性である。浸透性通路は、壁を通して提供されて、膜を介する拡散を経由する送達の代わりに、外部流体中の活性成分の溶液又は分散を環境に送達する。浸透性製剤は、活性成分の延長した放出を可能にする。浸透性製剤が外部流体に不溶性の活性成分を含む場合には、浸透性製剤は、しばしば、外部流体との接触から拡大し、そして通路を介して活性成分を押し出すポリマー膨張剤を含む。特許文献７は、薬物層及び押出層、コアを取り囲む半透過性膜並びに半透過性膜中の少なくとも１つの通路を含むコアを本質的に含んでなる浸透性製剤を開示する。
【０００３】
上記特許公開は半透過性膜の形成において有用な材料がセルロースエステル、セルロースジエステル、セルローストリエステル、セルロースエーテル、セルロースエステル-エーテル、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース及び酢酸酪酸セルロースであることを開示する。
【０００４】
特許文献８は塩酸ベンラファキシン、水溶性薬物の浸透性放出錠剤を開示する。浸透性ポンプ錠と一体となったコントロール放出クラスターアパーチャーは、薄片コア及びコーティングフィルムから構成される。コーティングは、酢酸セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び/又はポリアクリル酸樹脂から選定される１つ又はそれ以上のフィルム形成ポリマーを含み、そして更にコーティングの重量に基づき、２０〜４５ｗｔ％の糖、塩化ナトリウム、ソルビトール、ポリエチレングリコール又はヒドロキシプロピルセルロース等の孔形成剤を含む。更にコーティングは、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸エステル及び/又はポリエチレングリコール４０００等の可塑剤も含み得る。あいにく、このコーティングは、充分なフィルム強度を有さず、且つ典型的には浸透性放出錠剤中に含められるポリマー膨張剤によって破壊され得る。
【０００５】
最適且つ周知の半透過性膜材料は酢酸セルロースである。ＡＬＺＡで開発されたＯＲＯＳ（商標）Ｐｕｓｈ-Ｐｕｌｌ（商標）システム等の多くの商業的に使用される浸透性製剤は、半透過性膜のためのフィルム形成材料として、酢酸セルロースを含む。浸透性製剤を生産するためのプロセスにおいて、生物学的に活性な成分を含む成形コアは、典型的には有機溶媒中に溶解した半透過性膜のための出発原料でコーティングされる。浸透性製剤が半透過性膜のためのフィルム形成材料として酢酸セルロースを含む場合、人間等の個体による浸透性製剤の取り込み及び生物学的に活性な成分の放出の開始の間に有意な時間のずれがある。更に、半透過性膜を調製するためには、安全性の理由により、酢酸セルロースを所望されないアセトンに溶解させなければならない。
【０００６】
この時間のずれ（lag-time）を克服するために、当業者によっていくつかの試みが成されてきた。最も一般的なやり方は、生物学的に活性な成分を含む外部の即時放出コーティング層により浸透性製剤をコーティングすることである。あいにく、かかる追加の外部の即時放出コーティング層は、浸透性製剤の複雑さ及びコストを増大させる。更に、生物学的に活性な成分を含む外部のコーティング層は、製品の安全性の理由のために、しばしば所望されない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第３，８４５，７７０号
【特許文献２】米国特許第３，９１６，８９９号
【特許文献３】米国特許第４，０３４，７５８号
【特許文献４】米国特許第４，０７７，４０７号
【特許文献５】米国特許第４，３２７，７２５号
【特許文献６】米国特許第４，７８３，３３７号
【特許文献７】国際公開第２００６/０４６１１４号
【特許文献８】中国特許公開第１９２３１８４-Ａ号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、半透過性膜のためのフィルム形成物質として、酢酸セルロースを含まない新規の浸透性製剤を提供することが所望されるだろう。半透過性膜のためのフィルム形成性材料として酢酸セルロースを含む浸透性製剤が経験する、浸透性製剤の取り込み及び生物学的に活性な成分の放出の開始の間の有意な時間のずれを有さない、新規の浸透性製剤を提供することがより所望されるだろう。
【０００９】
水性液体との接触が開始した後、２〜１２時間の期間中に実質的にゼロ次プロファイルを提供する新規の浸透性製剤を提供することが特に所望されるだろう。更に、典型的には浸透性製剤を含むポリマー膨張剤によって破壊されないような、充分なフィルム強度を有する新規の浸透性製剤を提供することが特に所望されるだろう。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の概要
本発明の１つの面は、
（ａ）生物学的に活性な成分（２０４）を含むコア（１０２、２０２、３０２）、
（ｂ）前記コアを覆う半透過性膜（１０５、２０５、３０５）及び
（ｃ）半透過性膜を通る少なくとも１つの通路（１０６、２０６、３０６）、
を含んでなる浸透性製剤（１０１、２０１、３０１）であって（ここで半透過性膜は、エチルセルロース、アクリル又はメタクリルポリマー及び水溶性可塑剤を含むが、半透過性膜は、任意の水溶性可塑剤を除き、水溶性物質を含まないか、又は半透過性膜の総乾燥重量に基づき、１５重量％以下を含んでなる。
【００１１】
本発明の別の面は、上記の浸透性製剤を調製するための方法であり、
Ｉ）生物学的に活性な成分及び任意的な成分からコアを形成し、
II）エチルセルロース、アクリル又はメタクリルポリマー、水溶性可塑剤及び任意的な成分を含む膜組成物でコアをコーティングして、半透過性膜を提供し、
III）半透過性膜中に少なくとも１つの通路を作り出し、そして任意的に
IV）浸透性製剤に最終加工層を適用する工程を含んで成る。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本発明の浸透性製剤の３つの異なる態様を説明する。
【図２】本発明の浸透性製剤の３つの異なる態様を説明する。
【図３】本発明の浸透性製剤の３つの異なる態様を説明する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明の主要な観点は、浸透性製剤（osmotic dosage form）の半透過性膜（semi-permeable）（ｂ）に関する。半透過性膜（ｂ）は、胃又は腸液等の外部の水性流体に対して浸透性であるが、生物学的に活性な成分等のコア（ａ）において選定された製品に対しては本質的に不浸透性である。半透過性膜（ｂ）は、生物学的に活性な成分が放出される間に、一般的にその物理的及び化学的一体性を維持する。
【００１４】
驚くべきことに、半透過性膜が、任意の水溶性可塑剤を除き、水溶性物質を含まないか、又は半透過性膜の総乾燥重量に基づき、１５重量％以下含むという条件で、エチルセルロース、アクリル又はメタクリルポリマー及び水溶性可塑剤を含んで成る半透過性膜が、浸透性製剤におけるフィルム形成性物質として酢酸セルロースを含む半透過性膜の代わりとなるのに適していることを見出した。本発明の半透過性膜は、水溶性可塑剤に加えて、１５重量％超の水溶性物質を含まない。
【００１５】
少なくとも本発明の浸透性製剤の好適な態様において、２時間と１２時間との間のパーセントにおける累積薬物放出は、ゼロ次放出の式：
フィッティング試験後に、Ｙ＝１００ｋ（ｔ−Ｔｌａｇ）
に対応する。ここでＴｌａｇは、２時間のずれ時間（lagging time）を意味する。Ｙはパーセントでの累積薬物放出であり、且つＫは定数である。一次フィッティング後、Ｒ2は、＞０．９であり、好適には＞０．９５である。
【００１６】
浸透性製剤、コア、半透過性膜、薬物層及び押出層（push layer）に関連して使用される用語、"総乾燥重量"とは、水又はアルコールなどの液体有機溶媒を除く全ての成分の総重量を意味する。
【００１７】
本明細書において使用される用語、「水溶性（water- soluble）」は、可塑剤、ポリマー及び他の物質に適用され、且つ以下に挙げた米国薬局方において定義されるような用語"非常に可溶性（very soluble）"、"制限されずに可溶性（freely soluble）"及び"可溶性（soluble）"を包含する。溶解性は、２５℃で測定される。
【００１８】
【表１】
【００１９】
半透過性膜は、好適にはエチルセルロースが半透過性膜のフィルム形成性ポリマーであるような量で、エチルセルロースを含む。エチルセルロースの使用は、それがアセトン不存在中でコーティング組成物を提供するために溶解され得るので、非常に好都合である。更に、本発明の浸透性製剤が、浸透性製剤の取り込み及び生物学的に活性な成分の放出の開始の間に有意な時間のずれを有さないような方法で設計され得ることが見出された。更に、本発明の浸透性製剤の少なくとも好適な態様で、水性液体との接触が始まった後、２〜１２時間の時間中に生物学的に活性な成分について実質的にゼロ次放出プロファイルを提供することが見出された。
【００２０】
エチルセルロースは、好適には４０〜５５％、より好適には４３〜５３％、最適には４５〜５２％のエトキシ含有量を有する。パーセントエトキシ置換は、置換産物の重量に基づき、且つＡＳＴＭ Ｄ４７９４−９４（２００３）に記載されるようなＺｅｉｓｅｌガスクロマトグラフィー技術によって決定される。これらのエトキシ含有量は１．９〜３．０、好適には２．１〜２．９、より好適には２．３〜２．８のエチルＤＳに対応する。エチルセルロースの分子量は、８０体積％のトルエン及び２０体積％のエタノールの混合物中、２５℃で測定されたエチルセルロースの５重量％溶液の粘度として表される。エチルセルロース濃度は、トルエン、エタノール及びエチルセルロースの総重量に基づく。粘度は、ＡＳＴＭ Ｄ９１４−００において概説され、且つＡＳＴＭ Ｄ９１４−００において参照されているＡＳＴＭ Ｄ４４６−０４において更に記載されているようなＵｂｂｅｌｏｈｄｅ管を用いて測定される。エチルセルロースは、好適には２ｍＰａ・ｓから、より好適には５Ｐａ．ｓから、最適には１０ｍＰａ．ｓから、４００ｍＰａ・sまで、好適には１００ｍＰａ・ｓまで、より好適には５０ｍＰａ・ｓまでの粘度を有する。好適にはエチルセルロースの量は、半透過性膜の総乾燥重量に基づき、約１０〜約９０％、より好適には約２０〜約８０％、及び最適には約３０〜約７０％である。
【００２１】
半透過性膜は、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸エステル、メタクリル酸エステル又はその組合せの重合単位を含むホモポリマー又はコポリマー等のアクリル又はメタクリルポリマーを更に含む。好適にはホモポリマー又はコポリマーは、Evonik Industriesから入手可能なポリマーのＥｕｄｒａｇｉｔファミリーを含むメタクリル酸、アクリル酸エチルエステル(アクリル酸エチル)、アクリル酸メチルエステル(アクリル酸メチル)、メタクリル酸メチルエステル(メタクリル酸メチル)、メタクリル酸ブチルエステル(メタクリル酸ブチル)、メタクリル酸ジメチルアミノエチルエステル(メタクリル酸ジメチルアミノエチル)、アクリル酸ジメチルアミノエチルエステル(アクリル酸ジメチルアミノエチル)、メタクリル酸トリメチルアンモニウムエチルエステル、アクリル酸トリメチルアンモニウムエチルエステル又はその組合せの重合化単位等のアクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステル、アクリル酸又はメタクリル酸のアミノＣ1〜Ｃ4アルキルエステル、或いはその組合せの重合単位を含む。アクリル又はメタクリルポリマーは、好適には上記モノマーのホモ-又はコポリマーである。アクリル又はメタクリルポリマーは、典型的には水不溶性ポリマーである。Ｅｕｄｒａｇｉｔファミリーのアクリル及びメタクリルポリマーは、当業界において周知であり、且つＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００−５５ (Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄの噴霧乾燥形態)、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ １００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ４１３５Ｆ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＥＰＯ(Ｅ１００の粉末形態)、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ ＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ １００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ ＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ １００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０ Ｄ及びＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ４０ Ｄに及ぶ多くの異なるポリマーを含む。好適にはアクリル又はメタクリルポリマーの量は、半透過性膜の総乾燥重量に基づき、約２〜約６０％、より好適には約５〜約４０％及び最適には約１０〜約３０％である。
【００２２】
半透過性膜におけるエチルセルロース及びアクリル又はメタクリルポリマー間の重量比は、好適には約０．１〜１５:１、より好適には約０．５〜１０:１、最適には約１〜５:１である。
【００２３】
半透過性膜は水溶性可塑剤を更に含む。典型的な水溶性可塑剤は、１０，０００以下の重量平均分子量を有する単量体化合物又はオリゴマー化合物、好適にはクエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、特に２０００〜６０００の重量平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ ４０００等）、商標Ｔｗｅｅｎで商業的に入手可能なポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（Ｔｗｅｅｎ ２０又はＴｗｅｅｎ ８０等）、及び最適にはグリセロールである。好適には水溶性可塑剤の量は、半透過性膜の総乾燥重量に基づき、約２〜約７０％、より好適には約５〜約５０％、及び最適には約１０〜約４０％である。
【００２４】
半透過性膜におけるエチルセルロース及び水溶性可塑剤の間の重量比は、好適には約０．１〜２０:１、より好適には約０．５〜１０:１、最適には約０．９〜３．４:１である。
【００２５】
一般的にエチルセルロース、アクリル又はメタクリルポリマー及び水溶性可塑剤の総量は、半透過性膜の総乾燥重量に基づき、約８５〜１００％、好適的には約９０〜１００％、より好適には約９５〜１００％、最適には約９８〜１００％である。
【００２６】
半透過性膜は、水溶性可塑剤以外に、半透過性膜の総乾燥重量に基づき、約１５％超、好適には約１０％以下、より好適には約５％以下、最適には約２％以下の水溶性物質を含まない。詳細には、水溶性可塑剤を除いて、半透過性膜は、水溶性物質を含まないか、又は約１５％以下、好適には約１０％以下、より好適には約５％以下、最適には約２％以下の孔形成剤として公知の水溶性物質を含む。孔形成剤の公知の例は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、スクロース、ソルビトール、マンニトール、又はヒドロキシプロピルセルロースである。水溶性可塑剤に加えて、半透過性膜が１５％超の孔形成剤を含む場合には、過度に高い量の生物学的に活性な成分は、膜を介して放出されるだろう。これは本発明の浸透性製剤には所望されない。
【００２７】
半透過性膜は、不水溶性可塑剤等の任意の添加剤を更に含むことができる。不水溶性可塑剤の例はアジピン酸塩、アゼライン酸塩、エンゾエート(enzoate)、クエン酸塩、ステアリン酸塩、イソエブケート（isoebucate）、セバシン酸塩（クエン酸トリ−ｎ−ブチル、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル及びクエン酸エステル等）を含む。好適な不水溶性可塑剤はアセチル化モノグリセリド、ブドウ種子油、オリーブ油、ごま油、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、シュウ酸ジエチル、マレイン酸ジエチル、フマル酸ジエチル、コハク酸ジブチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジオクチル、セバシン酸ジブチル及び三酪酸グリセロールである。最適な不水溶性可塑剤はクエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル及びセバシン酸ジブチルである。
【００２８】
半透過性膜が１つ又はそれ以上の任意的な添加剤を含む場合には、それらの総量は、一般的に、半透過性膜の総乾燥重量に基づき、約１５％まで、好適には約１０％まで、より好適には約５％までである。
【００２９】
好適には、コア（ａ）を囲む半透過性膜（ｂ）は、コア（ａ）の重量に基づき、約１０〜約４５％、好適には約１５〜３５％、最適には約２０〜３０％である。
【００３０】
本発明の浸透性製剤のコア（ａ）はビタミン、ハーブ及びミネラルサプリメント並びに薬物等の広範囲に及ぶ生物学的に活性な成分を含み得る。生物学的に活性な成分は疎水性、親水性及び両親媒性化合物を含む。薬物は、医薬的に許容され得る塩、溶媒、光学異性体、エステル及びその混合物の形態であり得る。適切な例は中枢神経系刺激剤、オピオイド、抗糖尿病剤、抗腫瘍剤、抗高血圧剤、催眠剤、バルビツレート、精神刺激剤、カンナビノイド、カテコールアミン、心血管作動剤、血小板凝集阻害剤、鎮痛剤、抗微生物剤、利尿剤及び鎮痙剤の分類に属する薬物を含むが、他の分類は、所望される通りに使用することができる。具体例は、メチルフェニデート、アンフェタミン、グリピジド、ドキサゾシン、イスラジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ベンドロフルメタジド、クロルプロパミド、ヒドロコルチゾン、イブプロフェン、ジクロフェナック、オキシコドン、一硝酸イソソルビド、塩酸タムスロシン、塩酸メチルフェニダート、塩酸ベラパミル、塩酸イトプリド、サルブタモールエアロゾル、塩酸ジルチアゼム、塩酸プソイドエフェドリン、塩酸オキシブチニン、塩酸フェニルプロパノールアミン、フェロジピン、ハロペリドール、デスベンラファキシン、カルバマゼピン、イスラジピン、メシル酸ドキサゾシン、メトホルミン及びカルベジロールを含む。水に非常に可溶性である、又は難溶性である他の有用な薬物は米国特許第５，０２１，０５３号、段落１０、２６〜６８行、及び段落１１、１〜５０行に開示されている。薬物は、好適には、コア（ａ）の総乾燥重量（コーティング重量を含めない）の約１〜約８０％、より好適には約４〜約５０％を構成する。
【００３１】
コアは、図１において説明されるような生物学的に活性な材料を含む１つの層から構成することができる。１つの層からなるコアは、以下に更に記載する。
【００３２】
或いはコアは、図２及び３において説明されるような２つの層、又は更に多くの層、典型的に３つの層（図示せず）から成り得る。本発明のかかる態様におけるコア（ａ）は、（ｉ）通常“薬物層（drug layer）”と呼ばれる生物学的に活性な成分を含む第一の層及び（ｉｉ）ポリマー膨張剤を含む第二の層を含んで成る。第二の層は、ポリマー膨張剤が外部流体との接触により拡大し、そして通路を介して活性成分を押出すので、通常"押出層（push layer）"と呼ばれる。好適には薬物層は、コア（ａ）の総乾燥重量の約５〜約９５％、より好適には約５０〜約８０％を構成する。押出層は、好適にはコア（ａ）の総乾燥重量の約５〜約９５％、より好適には、約２０〜約５０％を構成する。
【００３３】
薬物層は、好適には薬物層の乾燥重量に基づき、約１〜約８０重量％、より好適には約４〜５０重量％の１つ又はそれ以上の上記のような生物学的に活性な物質を含む。
【００３４】
薬物層は、好適には、外部流体が膜に浸透した後に生物学的に活性な材料のためのポリマー懸濁化剤としての役割を果たす、非架橋又は軽度に架橋した親水性ポリマーを含む。好適なポリマー懸濁化剤は、３０，０００〜１，０００，０００の分子量を有するポリ(メタクリル酸ヒドロキシアルキル)；１０，０００〜３６０，０００の分子量を有するポリ(ビニルピロリドン)；アニオン性及びカチオン性ヒドロゲル；任意的にグリオキサル、ホルムアルデヒド又はグルタルアルデヒドと架橋結合し、且つ、２００〜３０，０００の重合度を有する低酢酸塩残基を有するポリ(ビニルアルコール)；メチルセルロース；カルボキシメチルセルロース；又はＮ−ビニルラクタムの水膨潤性ポリマーを含む。好適なポリマーは、４５０，０００〜１，０００，０００の分子量を有するＣａｒｂｏｐｏｌ（商標）酸性カルボキシポリマー；Ｃｙａｎａｍｅｒ（商標）ポリアクリルアミド；８０，０００〜２００，０００の分子量を有する架橋した水膨潤性インデン−無水マレイン酸ポリマー、Ｇｏｏｄｒｉｔｅ（商標）ポリアクリル酸；約１００，０００〜１，０００，０００未満、より好適には約１００，０００〜約５００，０００、最適には約１００，０００〜約３００，０００の分子量を有するＰｏｌｙｏｘ（商標）ポリエチレンオキサイドポリマー；ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はスターチグラフトコポリマー等のヒドロゲルを形成するものである。ヒドロゲルを形成する代表的なポリマーは、Ｈａｒｔｏｐに特許された米国特許第３，８６５，１０８号；Ｍａｎｎｉｎｇに特許された米国特許第４，００２，１７３号；Ｍｉｃｈａｅｌｓに特許された米国特許第４，２０７，８９３号；並びにＳｃｏｔｔ及びＲｏｆｆにより、Chemical Rubber Company, Cleveland, Ohioによって発行されたＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｍｍｏｎ Ｐｏｌｙｍｅｒｓにおける従来技術によって公知である。最適な親水性懸濁化剤は、エチレンオキサイドポリマーであり、より好適にはThe Dow Chemical companyからＰｏｌｙｏｘ（商標）ＷＳＲの商標で商業的に入手可能なものである。それは、その分子量ＭＷに応じて多様な等級で入手可能である。ポリエチレンオキサイドの重量分子量ＭＷは、一般的に約１００，０００〜１，０００，０００未満、より好適には約１００，０００〜約５００，０００、最適には約１００，０００〜約３００，０００で変化し得る。ポリエチレンオキサイドの好適な等級の例は、ＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ Ｎ−１０(ＭＷ約１００，０００)、ＷＳＲ Ｎ−８０(ＭＷ約２００，０００)、及びＷＳＲ Ｎ−７５０(ＭＷ約３００，０００)を含める。ポリマー懸濁化剤は、好適にはコア（ａ）における薬物層の総乾燥重量の０〜約９７パーセント、より好適には約１５〜約９０パーセント、最適には約５０〜約９０パーセントを構成する。
【００３５】
薬物層は、更に１つ又はそれ以上の医薬的に許容され得る不活性賦形剤を含んで成り得る。本明細書において使用される用語"医薬的に許容され得る不活性賦形剤"とは、浸透制御製剤を製造している当業界において使用され、且つ文献において発表されている全ての賦形剤を含める。具体例は、結合剤、浸透性薬剤、潤滑剤/流動促進剤、希釈剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、安定剤及び顔料/着色剤を含める。
【００３６】
薬物層は、好適には生物学的に活性な材料のためのポリマー懸濁化剤としての役割を果たす親水性ポリマーとは相違する結合剤（binding agent）を含む。結合剤の好適な例は、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースを、好適には生理的に許容され得る塩、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアガム、ポリビニルアルコール、プルラン、α化デンプン、寒天、トラガカント、アルギン酸ナトリウム又はプロピレングリコールを含む。結合剤は、好適には水溶性且つ生理的に許容され得るものである。結合剤は、好適にはコア（ａ）における薬物層の総乾燥重量の０〜約３０％、より好適には０〜約１０％を構成する。
【００３７】
薬物層は、好適には浸透性薬剤を更に含む。本明細書において使用される用語「浸透性薬剤」とは、Pharmacoepias、又は"Hager"及びRemington's Pharmaceutical sciencesにおいて参照されている浸透作用を誘導するために適した全ての医薬的に許容され得る不活性水溶性化合物を含む。浸透性薬剤として適切な化合物の例は、塩化マグネシウム又は硫酸マグネシウム、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸水素リチウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素リチウム、リン酸二水素ナトリウム及びリン酸二水素カリウム等の無機酸の水溶性塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、コハク酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム及びアスコルビン酸ナトリウム等の有機酸の水溶性塩；高い水溶性を有する非イオン性有機化合物、例えばマンニトール、ソルビトール、アラビノース、リボース、キシロース、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、スクロース、マルトース、ラクトース及びラフィノース等の糖質；グリシン、ロイシン、アラニン又はメチオニン等の水溶性アミノ酸；尿素及び尿素誘導体を含む。浸透性薬剤は、好適にはコア（ａ）における薬物層の総乾燥重量の０〜約３０％、より好適には０〜約２０％、最適には０〜約１０％を構成する。
【００３８】
好都合には薬物層は、「流動促進剤」にも指定されている潤滑剤を更に含む。潤滑剤の具体例は、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、水素化ヒマシ油、脂肪酸のスクロースエステル、微結晶性ワックス、黄色蜜蝋又は白色蜜蝋を含む。それらの量は、コア（ａ）における薬物層の総重量に基づき、好適には０〜約２％、より好適には０〜約１％である。
【００３９】
薬物層は、ｐＨ調整剤を更に含むことができる。ｐＨ調整剤は、薬物の溶解又は懸濁に役立つ値で薬物を取り囲む局所環境のｐＨを維持することを助ける物質である。ｐＨ調整剤の具体例は二塩基性リン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、メグルミン、クエン酸ナトリウム、トリメタノールアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、アンモニア、第三リン酸ナトリウム、ジエタノールアミン、エチレンジアミン又はＬ−リシンを含む。
【００４０】
希釈剤の具体例は、炭酸カルシウム、二塩基性及び三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性又は粉末セルロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース賦形剤、フルクトース、カオリン、ラクチトール、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、スクロース又は糖を含む。
【００４１】
好適な顔料又は着色剤は、酸化鉄等の経口用途のためにＦＤＡに承認された任意の色を含む。それらの量は、コア（ａ）における薬物層の総重量に基づき、好適には０〜約３％、より好適には０〜約２％である。
【００４２】
好適な安定剤は、抗酸化剤又は緩衝剤を含める。
【００４３】
押出層は、典型的にはポリマー膨張剤を含む。ポリマー膨張剤は、押出層の総乾燥重量に基づき、好適には約５〜約７０％、より好適には約１５〜約６０％、最適には約２５〜約６０％を構成する。ポリマー膨張剤は、典型的には水又は水性の生物学的流体との接触において膨張又は拡大するように設計される親水性ポリマーである。膨張剤は、ポリマー構造の内部に吸収された水の有意な部分を保持する能力を示す。典型的にポリマー膨張剤は、非常に高度に膨張又は拡大し、通常２〜５０倍の体積増大を示す。上記の親水性ポリマーは、それらが所望される膨張特性を有することを条件に、ポリマー膨張剤として有用である。通常ポリマー膨張剤は、懸濁化剤として薬物層において使用される親水性ポリマーよりも高い分子量を有する。最適なポリマー膨張剤は、エチレンオキサイドポリマー、より好適にはＰｏｌｙｏｘ（商標）ポリエチレンオキサイド又はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。ポリエチレンオキサイドの重量平均分子量は、一般的に約１，０００，０００〜約７，０００，０００、及びより詳細には約４，０００，０００〜約７，０００，０００で変化し得る。特に好適には、ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ−Ｎ７５０、ＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ、ＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ−３０１及び/又はＷＳＲ−３０３である。
【００４４】
押出層は、結合剤、浸透性薬剤、潤滑剤、ｐＨ調整剤、希釈剤、顔料又は安定剤等の１つ又はそれ以上の医薬的に許容され得る不活性賦形剤を更に含むことができる。好適な賦形剤は、薬物層について上記したものである。押出層は、好適には薬物層とは異なる顔料を含む。
【００４５】
結合剤は、好適にはコア（ａ）における押出層の総乾燥重量の０〜約２０％、より好適には約１〜約１０％を構成する。
【００４６】
浸透性薬剤は、好適にはコア（ａ）における押出層の総乾燥重量の０〜約６０％、より好適には約１５〜約５０％を構成する。
【００４７】
或いはコアは、図１において説明されるような生物学的に活性な材料を含む１つの層から構成することができる。好都合には、この層は、薬物層について記載したタイプ及び量の生物学的に活性な材料並びに上記の押出層について記載したタイプ及び量のポリマー膨張剤を含む。押出層は、薬物層について記載したタイプ及び量の結合剤、浸透性薬剤、潤滑剤、ｐＨ調整剤、希釈剤又は安定剤等の１つ又はそれ以上の医薬的に許容され得る不活性賦形剤を更に含むことができる。典型的には一層化されたコア中に含められる懸濁化剤はない。
【００４８】
本明細書において使用される用語、通路は、浸食されて、生物学的に活性な成分を製剤から放出するための浸透性通路を形成するアパーチャー、オリフィス、孔（bore、hole）、弱められた部分、又はゼラチンプラグ等の浸食され得る要素を含める。通路の詳細な説明は、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第４，０３４，７５８号；第４，０７７，４０７号；第４，７８３，３３７号及び第５，０７１，６０７号において見出され得る。好適には、機械的穴開け等の孔開け、又はより好適には、半透過性膜を貫くレーザーの孔開けが通路を形成するために使用される。
【００４９】
より好適には、コア（ａ）が、
（ａｉ）生物学的に活性な成分、１つ又はそれ以上のエチレンオキサイドポリマー、任意的に１つ又はそれ以上の結合剤、任意的に１つ又はそれ以上の浸透性薬剤、任意的に顔料及び任意的に潤滑剤を含む薬物層；
（ａｉｉ）１つ又はそれ以上のエチレンオキサイドポリマー、任意的に１つ又はそれ以上の結合剤、任意的に１つ又はそれ以上の浸透性薬剤、任意的に顔料、及び任意的に潤滑剤を含む押出層を含み；そして
半透過性膜（ｂ）がエチルセルロース、アクリル又はメタクリルポリマー並びにクエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール及びグリセロールから成る群から選定される水溶性可塑剤を含む浸透性製剤であるが、半透過性膜は、任意の水溶性可塑剤を除き、水溶性物質を含まないか、半透過性膜の総乾燥重量に基づき、１０重量％以下の水溶性物質を含む。
【００５０】
最適には、コア（ａ）が、
（ａｉ）薬物層の総重量に基づき、約１〜約８０重量％、より好適には約４〜約５０重量％の生物学的に活性な成分、約１５〜約９０重量％、最適には約５０〜約９０重量％の１つ又はそれ以上のエチレンオキサイドポリマー、０〜約１０重量パーセントのメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンから成る群から選定される１つ又はそれ以上の結合剤、０〜約３０重量％、より好適には０〜約２０重量％、最適には０〜約１０重量％の浸透性薬剤、０〜約３重量％、より好適には０〜約２重量％の顔料並びに０〜約２％、より好適には０〜約１重量％の潤滑剤を含む薬物層；
（ａｉｉ）押出層の総重量に基づき、約５〜約７０重量％、より好適には約１５〜約６０重量％、最適には約２５〜約６０重量％の１つ又はそれ以上のエチレンオキサイドポリマー、０〜２０重量％、より好適には約１〜約１０重量％のメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチル セルロース及びポリビニルピロリドンから成る群から選定される１つ又はそれ以上の結合剤、０〜約６０重量％、より好適には約１５〜約５０重量％の１つ又はそれ以上の浸透性薬剤、０〜約２重量％の顔料並びに０〜約２重量％、より好適には０〜約１重量％の潤滑剤を含む押出層を含んで成り；且つ
半透過性膜（ｂ）が、半透過性膜（ｂ）の総乾燥重量に基づき、約１０〜約９０％、より好適には約２０〜約８０％、及び最適には約３０〜約７０％のエチルセルロース、約２〜約６０％、より好適には約５〜約４０％及び最適には約１０〜約３０％のアクリル又はメタクリルポリマー並びに約２〜約７０％、より好適には約５〜約５０％及び最適には約１０〜約４０％のクエン酸トリエチル、トリアセチン及びグリセロールから成る群から選定される水溶性可塑剤を含む浸透性製剤であって、但し半透過性膜は、任意の水溶性可塑剤を除き、水溶性物質を含まないか、又は約１０重量％以下、より好適には約５重量％、最適には約２重量％以下の水溶性物質を含む。
【００５１】
本発明の浸透性製剤は、半透過性膜上に更に最終加工層を含むことができる。最終加工層は、好適には水溶性であり、且つ商標Ｏｐａｄｒｙ及びＯｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒにて公知のコーティング等で着色でき又は除去することができる。
【００５２】
少なくとも本発明の浸透性製剤の好適な態様では、パーセントでの累積薬物放出は、時間ｔが１時間と１２時間との間である場合に、ゼロ次放出の式：
フィッティング試験後に、Ｙ＝１００ｋ（ｔ−Ｔｌａｇ）
に対応する。ここでＴｌａｇは、２時間のずれ時間を意味する。Ｙはパーセントでの累積薬物放出であり、且つＫは定数である。一次フィッティング後、相関係数Ｒ2は、＞０．９であり、好適には＞０．９５である。
【００５３】
本発明の浸透性製剤は、標準技術によって製造することができる。製造方法は、
Ｉ）生物学的に活性な成分及び任意的な成分からコアを形成し、
II）エチルセルロース、アクリル又はメタクリルポリマー、水溶性可塑剤及び任意的な成分を含む膜組成物でコアをコーティングして、半透過性膜を提供し、
III ）半透過性膜中に少なくとも１つの通路を作り出し、そして任意的に
IV）浸透性製剤に最終加工層を適用するステップを含む。
【００５４】
好適な観点における製造方法は、
Ｉａ）生物学的に活性な成分をポリマー懸濁化剤及び１つ又はそれ以上の任意的な成分と混合し、そして任意的に混合を造粒し、
Ｉｂ）ポリマー膨張剤を１つ又はそれ以上の追加の成分とブレンドし、そして任意的にブレンドを造粒し、
Ｉｃ）ステップＩａ）のブレンド又は顆粒を第一の層に、及び工程Ｉｂ）のブレンド又は顆粒を第二の層に組合わせ、そして２つの層を組合わせて、（ｉ）生物学的に活性な成分、親水性懸濁化剤及び任意的な成分を含む第一の層並びに（ｉｉ）ポリマー膨張剤及び追加の成分を含む第二の層を含むコア（ａ）を生成させ、
ＩＩ）エチルセルロース、アクリル又はメタクリルポリマー、水溶性可塑剤及び任意的な成分を含む膜組成物でコア（ａ）をコーティングして、半透過性膜を提供し、
ＩＩＩ）半透過性膜中に少なくとも１つの通路を作り出し、そして任意的に
ＩＶ）浸透性製剤に最終加工層を適用するステップを含んで成る。
【００５５】
工程Ｉ）、Ｉａ）及びＩｂ）における生物学的に活性な成分及び他の成分は、それぞれ公知の方法においてブレンドすることができる。ブレンドは、好適には、例えば湿式造粒のための水又はエタノール等のアルコールを用いて、その後に顆粒を乾燥させ、必要に応じて任意のふるい工程にかけることによる、公知の湿式造粒技術によって任意的に造粒される。任意的に造粒された混合は、錠剤化工程によってあらかじめ選定された形にプレスすることができる。少なくとも１つの単独の薬物層及び少なくとも１つの単独の押出層が調製されたならば、これらの層は、図２及び３に説明されるような方法において組合せることができる。
【００５６】
半透過性膜は、半透過性膜のための出発原料にプレス型を成形、吹付け又は浸漬することによって、或いは米国特許第２，７７９，２４１号；J. Am. Pharm. Assoc、第４８巻、４５１〜４５９頁、１９７９；及びｉｂｉｄ、第４９巻、８２〜８４頁、１９６０において記載されているような空気懸濁手順によって、プレス型に適用することができる。他の標準製造手順は、Modern Plastics Encyclopedia、第46巻、62〜70頁、1969；及びMack Publishing Company、Easton、Pennaにより刊行された、RemingtoによるPharmaceutical Sciences、第14版、1626〜1678頁、1970において記載されている。半透過性膜のための出発原料は、エチルセルロース、アクリル又はメタクリルポリマー及び１つ又はそれ以上の任意的な添加剤を除き、典型的には１又はそれ以上の溶媒を含む。溶媒は、広く水性溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、脂環式、芳香族、複素環式溶媒及びその混合物から成る群から選定されたメンバーを含む。典型的な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、四塩化炭素、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼントルエン、ナフサ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム、水及びその混合物を含む(挙げられた溶媒で、有用でないものは除いて下さい)。最適な溶媒は、エタノール等のアルコールである。アセトンの使用は、エチルセルロース、アクリル又はメタクリルポリマー及び水溶性可塑剤を溶解するために、必要とされない。
【００５７】
本発明の好適な態様は、図面を参照して、記載する。
【００５８】
図１は、コア１０２、半透過性膜１０５及び１つ以上の通路１０６を含む浸透性製剤１０１を説明する。
【００５９】
図２は、コア２０２を含む浸透性製剤２０１の好適な態様を説明する。コアは、押出層２０３、及び生物学的に活性な成分２０４を含む薬物層２０７を含んで成る。コアは半透過性膜２０５で覆われている。半透過性膜中の通路２０６は半透過性膜２０５を通過することができないコアの成分を浸透性製剤２０１の外側とつなぐ。
【００６０】
図３はコア３０２を含む浸透性製剤３０１の別の好適な態様を説明する。コアは、押出層３０３及び生物学的に活性な成分（示していない）を含む薬物層３０７から成る。コアは半透過性膜３０５で覆われている。半透過性膜３０５中の通路３０６は半透過性膜３０５を通過することができないコアの成分を浸透性製剤３０１の外側とつなぐ。
【００６１】
浸透性製剤１０１、２０２又は３０１が、水、胃又は腸液等の外部水性流体中に押し出される場合は、水性流体、主に水は、通路１０６、２０６、３０６及び半透過性膜１０５、２０５、３０５を通して、コア１０２、２０２、３０２の中に入り、そして薬物(図２中の２０４、点で示されている)は、任意的に浸透性薬剤（示されていない）の影響下で、部分的に、又は完全に水性流体中(示されていない)に溶解又は懸濁する。コア１０２、好適には押出層２０３、３０３は、水の吸収で膨張し、そして薬物をコア１０２、好適には通路１０６．２０６、３０６を介して薬物層２０７、３０７に押出すことによって、薬物の持続された、又は制御された放出を提供するポリマー膨張剤（示されていない）を含んで成る。
【００６２】
本発明の特に好適な態様を表Ｉに示す。
【００６３】
【表２】
【００６４】
薬物層は、好適にはコアの５〜９５％、より好適には５０〜８０％である。
押出層は、好適にはコアの５〜９５％、より好適には２０〜５０％である。
【実施例】
【００６５】
本発明は、保護の範囲を制限するとは解釈されない、以下の実施例によって更に説明する。他に示されていない限り、全てのパーセント、部及び割当量は、重量基準である。
【００６６】
実施例１〜４及び比較例Ｂ
浸透性製剤は、以下の一般手順に従って調製する。成分及びそれらの量は、表IIに載せる。
【００６７】
薬物層：グリピジド、Ｐｏｌｙｏｘ（商標）ＷＳＲ Ｎ−８０及びＦｅ2Ｏ3をブレンドし、そして６０メッシュのふるいにかける。９５％エタノールを用いて、ブレンドを湿式造粒する。顆粒を２０メッシュのふるいにかける。４０℃のオーブン中で、１２時間顆粒を乾燥させ、そしてその後に製粉にかける。顆粒を１８メッシュのふるいにかけ、そしてステアリン酸マグネシウムとブレンドする。
【００６８】
押出層：Ｐｏｌｙｏｘ（商標）ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ、Ｐｏｌｙｏｘ（商標）ＷＳＲ Ｎ−７５０、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ セルロースエーテル、ＮａＣｌ、及びＦｅ3Ｏ4を混合し、そして６０メッシュのふるいにかける。Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ セルロースエーテルは、米国薬局方におけるＨｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ２９１０であり、且つ約２９％のメトキシ置換、約１０％のヒドロキシプロピル置換及び２０℃で、Ｕｂｂｅｌｏｈｄｅ粘度計を用いて、２重量％の水性溶液として測定される４〜６ｍＰａ.ｓの粘度を有する。９７．５％エタノールを用いて、混合を湿式造粒する。顆粒を２０メッシュのふるいにかける。４０℃のオーブン中で、１２時間顆粒を乾燥させ、その後に製粉にかける。顆粒を１８メッシュのふるいにかけ、そしてステアリン酸マグネシウムとブレンドする。
【００６９】
実施例１〜４の半透過性膜：３０ｇのＥＴＨＯＣＥＬ標準２０エチルセルロースを４００ｍＬの９５％エタノールに溶解する。ＥＴＨＯＣＥＬ標準２０エチルセルロースは、２５℃で、Ｕｂｂｅｌｏｈｄｅ粘度計において５重量％溶液として測定される１８〜２２ｃＰ(ｍＰａ．ｓ)の溶液粘度を有する。溶媒は８０％トルエン及び２０％エタノールである。エトキシ含有量は、４８．０〜４９．５％である。ＥＴＨＯＣＥＬ標準２０エチルセルロースは、The Dow Chemical Companyから商業的に入手可能である。７．５ｇのＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＬ１００は、１００ｍＬの９５％エタノールに溶解する。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＬ１００は第４級アンモニウム基において低い含量を有するアクリル及びメタクリル酸メチル及びエチルエステルのコポリマーとしてである。グリセリンは１００ｍＬの９５％エタノールに溶解する。これらの溶液を混合する。
【００７０】
比較例Ｂの半透過性膜：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＬ １００を使用しないことを除き、実施例１〜４の半透過性膜と同じ方法で比較例Ｂの半透過性膜を調製する。
【００７１】
錠剤調製：薬物層の成分を第一の層にプレスし、そしてその後に押出層の成分を圧縮し、そして引き続き薬物層にプレスする。２．１５ｍＬ／分で、コーティング平鍋中の回転錠剤に１７０ｍＬのコーティング製剤溶液を噴霧する。コーティング条件は、４５〜６０％の相対湿度で維持する。コーティング工程が完了した後に、半透過性膜を貫くレーザーで孔を開ける。孔の直径は２ｍｍ未満であるべきである。
【００７２】
比較例Ａ
比較例Ａは、半透過性膜が酢酸セルロース及びポリエチレングリコールから成る、商業的に入手可能な浸透性製剤である。
【００７３】
【表３】
【００７４】
５４．４ｇのＫＨ2ＰＯ4及び７．１６８ｇのＮａＯＨを８Ｌの水に溶解して、ｐＨ６．８の溶液を生成させることによって調製した緩衝溶液中に、６つの浸透性製剤のサンプルを設置することによって薬物放出を試験する。緩衝溶液の温度は水槽を用いて３７℃で維持する。薬物放出は０時間、２時間、４時間、８時間、１２時間及び１６時間で、２７６ｎｍ及び１ｃｍの路長(キュベット厚)で、ＵＶ分光光度法により測定する。人工腸液における薬物濃度は１、２、４、８、１０、１２及び２０Ｍｇ/ｍＬの濃度で、メタノールにおける一連のグリピジドの標準溶液のＵＶ吸収とＵＶ吸収を比較することによって決定する。
【００７５】
薬物放出試験を３回繰り返して、再現性を試験する。結果は、表IIIに載せる。
【００７６】
【表４】
【００７７】
表IIIの結果は、本発明の浸透性製剤が、半透過性膜中にフィルム形成性ポリマーとして酢酸セルロースを含む比較例Ａと本質的に同一の薬物放出プロファイルを達成するテーラーメイドであり得ることを説明する。実施例１の薬物放出プロファイルは、２〜１２時間のゼロ次放出の要求に対応する。一次フィッティング後、実施例１、試験１のＲ2は、０．９９９であり、実施例１、試験２のＲ2は、０．９９８６であり、且つ実施例１、試験３のＲ2は、０．９９２４であり、且つ比較例ＡのＲ2は、０．９８７８である。
【００７８】
【表５】
【００７９】
実施例４の浸透性製剤は４〜１６時間で、比較例Ａと同等の薬物放出プロファイルを達成し、且つ比較例Ａの浸透性製剤と等しく、浸透性製剤の取り込み及び生物学的に活性な成分の放出の開始の間に有意なずれ時間を有しない。
【００８０】
実施例２〜４の薬物放出プロファイルは、２〜１２時間のゼロ次放出の要求に対応する。一次フィッティングの後の実施例２のＲ2は、０．９７３６であり；実施例３のＲ2は、０．９９８８であり、実施例４のＲ2は、０．９９９９であり、且つ比較例ＡのＲ2は、０．９８７８である。一次フィッティングの後の比較例ＢのＲ2は、０．９８である。
【００８１】
比較例Ｂにおける全ての錠剤は、浸透性製剤が緩衝溶液と接触した時に崩壊することが見出された。これは、浸透性製剤に許容され得ない。
【符号の説明】
【００８２】
参照符号一覧表
１０１ 浸透性製剤
１０２ コア
１０５ 半透過性膜
１０６ 通路
２０１ 浸透性製剤
２０２ コア
２０３ 押出層
２０４ 生物学的に活性な成分
２０５ 半透過性膜
２０６ 通路
２０７ 薬物層
３０１ 浸透性製剤
３０２ コア
３０３ 押出層
３０５ 半透過性膜
３０６ 通路
３０７ 薬物層
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物学的に活性な成分、コアを覆う半透過性膜及び半透過性膜を通る少なくとも１つの通路（passageway）を含んで成る前記コアを含んで成る浸透性製剤（osmotic dosage form）に関する。
【背景技術】
【０００２】
浸透性製剤は、特許文献１；特許文献２；特許文献３；特許文献４；特許文献５；及び特許文献６から公知である。浸透性製剤の開発は、Ａｌｚａによる、ＯＲＯＳ（商標）、基本経口浸透性システムの開発により開拓された。浸透性製剤は、浸透の原理において働き、且つほぼゼロ次プロファイルにおいて薬物を送達する。浸透性製剤は、生物学的に活性な成分及びコアを覆う半透過性膜を含む前記コアを含んでなる。しばしば半透過性壁とも呼ばれる半透過性膜は、胃及び腸液等の水性外部流体の通過に透過性であり、且つ外部流体に膜を浸透できるようにさせ、そして任意的に生物学的に活性な成分を溶解させる。膜は、外部流体を有する溶液又は分散において、実質的に活性成分の通過に不浸透性である。浸透性通路は、壁を通して提供されて、膜を介する拡散を経由する送達の代わりに、外部流体中の活性成分の溶液又は分散を環境に送達する。浸透性製剤は、活性成分の延長した放出を可能にする。浸透性製剤が外部流体に不溶性の活性成分を含む場合には、浸透性製剤は、しばしば、外部流体との接触から拡大し、そして通路を介して活性成分を押し出すポリマー膨張剤を含む。特許文献７は、薬物層及び押出層、コアを取り囲む半透過性膜並びに半透過性膜中の少なくとも１つの通路を含むコアを本質的に含んでなる浸透性製剤を開示する。
【０００３】
上記特許公開は半透過性膜の形成において有用な材料がセルロースエステル、セルロースジエステル、セルローストリエステル、セルロースエーテル、セルロースエステル-エーテル、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース及び酢酸酪酸セルロースであることを開示する。
【０００４】
特許文献８は塩酸ベンラファキシン、水溶性薬物の浸透性放出錠剤を開示する。浸透性ポンプ錠と一体となったコントロール放出クラスターアパーチャーは、薄片コア及びコーティングフィルムから構成される。コーティングは、酢酸セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び/又はポリアクリル酸樹脂から選定される１つ又はそれ以上のフィルム形成ポリマーを含み、そして更にコーティングの重量に基づき、２０〜４５ｗｔ％の糖、塩化ナトリウム、ソルビトール、ポリエチレングリコール又はヒドロキシプロピルセルロース等の孔形成剤を含む。更にコーティングは、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸エステル及び/又はポリエチレングリコール４０００等の可塑剤も含み得る。あいにく、このコーティングは、充分なフィルム強度を有さず、且つ典型的には浸透性放出錠剤中に含められるポリマー膨張剤によって破壊され得る。
【０００５】
最適且つ周知の半透過性膜材料は酢酸セルロースである。ＡＬＺＡで開発されたＯＲＯＳ（商標）Ｐｕｓｈ-Ｐｕｌｌ（商標）システム等の多くの商業的に使用される浸透性製剤は、半透過性膜のためのフィルム形成材料として、酢酸セルロースを含む。浸透性製剤を生産するためのプロセスにおいて、生物学的に活性な成分を含む成形コアは、典型的には有機溶媒中に溶解した半透過性膜のための出発原料でコーティングされる。浸透性製剤が半透過性膜のためのフィルム形成材料として酢酸セルロースを含む場合、人間等の個体による浸透性製剤の取り込み及び生物学的に活性な成分の放出の開始の間に有意な時間のずれがある。更に、半透過性膜を調製するためには、安全性の理由により、酢酸セルロースを所望されないアセトンに溶解させなければならない。
【０００６】
この時間のずれ（lag-time）を克服するために、当業者によっていくつかの試みが成されてきた。最も一般的なやり方は、生物学的に活性な成分を含む外部の即時放出コーティング層により浸透性製剤をコーティングすることである。あいにく、かかる追加の外部の即時放出コーティング層は、浸透性製剤の複雑さ及びコストを増大させる。更に、生物学的に活性な成分を含む外部のコーティング層は、製品の安全性の理由のために、しばしば所望されない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第３，８４５，７７０号
【特許文献２】米国特許第３，９１６，８９９号
【特許文献３】米国特許第４，０３４，７５８号
【特許文献４】米国特許第４，０７７，４０７号
【特許文献５】米国特許第４，３２７，７２５号
【特許文献６】米国特許第４，７８３，３３７号
【特許文献７】国際公開第２００６/０４６１１４号
【特許文献８】中国特許公開第１９２３１８４-Ａ号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、半透過性膜のためのフィルム形成物質として、酢酸セルロースを含まない新規の浸透性製剤を提供することが所望されるだろう。半透過性膜のためのフィルム形成性材料として酢酸セルロースを含む浸透性製剤が経験する、浸透性製剤の取り込み及び生物学的に活性な成分の放出の開始の間の有意な時間のずれを有さない、新規の浸透性製剤を提供することがより所望されるだろう。
【０００９】
水性液体との接触が開始した後、２〜１２時間の期間中に実質的にゼロ次プロファイルを提供する新規の浸透性製剤を提供することが特に所望されるだろう。更に、典型的には浸透性製剤を含むポリマー膨張剤によって破壊されないような、充分なフィルム強度を有する新規の浸透性製剤を提供することが特に所望されるだろう。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の概要
本発明の１つの面は、
（ａ）生物学的に活性な成分（２０４）を含むコア（１０２、２０２、３０２）、
（ｂ）前記コアを覆う半透過性膜（１０５、２０５、３０５）及び
（ｃ）半透過性膜を通る少なくとも１つの通路（１０６、２０６、３０６）、
を含んでなる浸透性製剤（１０１、２０１、３０１）であって（ここで半透過性膜は、エチルセルロース、アクリル又はメタクリルポリマー及び水溶性可塑剤を含むが、半透過性膜は、任意の水溶性可塑剤を除き、水溶性物質を含まないか、又は半透過性膜の総乾燥重量に基づき、１５重量％以下を含んでなる。
【００１１】
本発明の別の面は、上記の浸透性製剤を調製するための方法であり、
Ｉ）生物学的に活性な成分及び任意的な成分からコアを形成し、
II）エチルセルロース、アクリル又はメタクリルポリマー、水溶性可塑剤及び任意的な成分を含む膜組成物でコアをコーティングして、半透過性膜を提供し、
III）半透過性膜中に少なくとも１つの通路を作り出し、そして任意的に
IV）浸透性製剤に最終加工層を適用する工程を含んで成る。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本発明の浸透性製剤の３つの異なる態様を説明する。
【図２】本発明の浸透性製剤の３つの異なる態様を説明する。
【図３】本発明の浸透性製剤の３つの異なる態様を説明する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明の主要な観点は、浸透性製剤（osmotic dosage form）の半透過性膜（semi-permeable）（ｂ）に関する。半透過性膜（ｂ）は、胃又は腸液等の外部の水性流体に対して浸透性であるが、生物学的に活性な成分等のコア（ａ）において選定された製品に対しては本質的に不浸透性である。半透過性膜（ｂ）は、生物学的に活性な成分が放出される間に、一般的にその物理的及び化学的一体性を維持する。
【００１４】
驚くべきことに、半透過性膜が、任意の水溶性可塑剤を除き、水溶性物質を含まないか、又は半透過性膜の総乾燥重量に基づき、１５重量％以下含むという条件で、エチルセルロース、アクリル又はメタクリルポリマー及び水溶性可塑剤を含んで成る半透過性膜が、浸透性製剤におけるフィルム形成性物質として酢酸セルロースを含む半透過性膜の代わりとなるのに適していることを見出した。本発明の半透過性膜は、水溶性可塑剤に加えて、１５重量％超の水溶性物質を含まない。
【００１５】
少なくとも本発明の浸透性製剤の好適な態様において、２時間と１２時間との間のパーセントにおける累積薬物放出は、ゼロ次放出の式：
フィッティング試験後に、Ｙ＝１００ｋ（ｔ−Ｔｌａｇ）
に対応する。ここでＴｌａｇは、２時間のずれ時間（lagging time）を意味する。Ｙはパーセントでの累積薬物放出であり、且つＫは定数である。一次フィッティング後、Ｒ2は、＞０．９であり、好適には＞０．９５である。
【００１６】
浸透性製剤、コア、半透過性膜、薬物層及び押出層（push layer）に関連して使用される用語、"総乾燥重量"とは、水又はアルコールなどの液体有機溶媒を除く全ての成分の総重量を意味する。
【００１７】
本明細書において使用される用語、「水溶性（water- soluble）」は、可塑剤、ポリマー及び他の物質に適用され、且つ以下に挙げた米国薬局方において定義されるような用語"非常に可溶性（very soluble）"、"制限されずに可溶性（freely soluble）"及び"可溶性（soluble）"を包含する。溶解性は、２５℃で測定される。
【００１８】
【表１】
【００１９】
半透過性膜は、好適にはエチルセルロースが半透過性膜のフィルム形成性ポリマーであるような量で、エチルセルロースを含む。エチルセルロースの使用は、それがアセトン不存在中でコーティング組成物を提供するために溶解され得るので、非常に好都合である。更に、本発明の浸透性製剤が、浸透性製剤の取り込み及び生物学的に活性な成分の放出の開始の間に有意な時間のずれを有さないような方法で設計され得ることが見出された。更に、本発明の浸透性製剤の少なくとも好適な態様で、水性液体との接触が始まった後、２〜１２時間の時間中に生物学的に活性な成分について実質的にゼロ次放出プロファイルを提供することが見出された。
【００２０】
エチルセルロースは、好適には４０〜５５％、より好適には４３〜５３％、最適には４５〜５２％のエトキシ含有量を有する。パーセントエトキシ置換は、置換産物の重量に基づき、且つＡＳＴＭ Ｄ４７９４−９４（２００３）に記載されるようなＺｅｉｓｅｌガスクロマトグラフィー技術によって決定される。これらのエトキシ含有量は１．９〜３．０、好適には２．１〜２．９、より好適には２．３〜２．８のエチルＤＳに対応する。エチルセルロースの分子量は、８０体積％のトルエン及び２０体積％のエタノールの混合物中、２５℃で測定されたエチルセルロースの５重量％溶液の粘度として表される。エチルセルロース濃度は、トルエン、エタノール及びエチルセルロースの総重量に基づく。粘度は、ＡＳＴＭ Ｄ９１４−００において概説され、且つＡＳＴＭ Ｄ９１４−００において参照されているＡＳＴＭ Ｄ４４６−０４において更に記載されているようなＵｂｂｅｌｏｈｄｅ管を用いて測定される。エチルセルロースは、好適には２ｍＰａ・ｓから、より好適には５Ｐａ．ｓから、最適には１０ｍＰａ．ｓから、４００ｍＰａ・sまで、好適には１００ｍＰａ・ｓまで、より好適には５０ｍＰａ・ｓまでの粘度を有する。好適にはエチルセルロースの量は、半透過性膜の総乾燥重量に基づき、約１０〜約９０％、より好適には約２０〜約８０％、及び最適には約３０〜約７０％である。
【００２１】
半透過性膜は、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸エステル、メタクリル酸エステル又はその組合せの重合単位を含むホモポリマー又はコポリマー等のアクリル又はメタクリルポリマーを更に含む。好適にはホモポリマー又はコポリマーは、Evonik Industriesから入手可能なポリマーのＥｕｄｒａｇｉｔファミリーを含むメタクリル酸、アクリル酸エチルエステル(アクリル酸エチル)、アクリル酸メチルエステル(アクリル酸メチル)、メタクリル酸メチルエステル(メタクリル酸メチル)、メタクリル酸ブチルエステル(メタクリル酸ブチル)、メタクリル酸ジメチルアミノエチルエステル(メタクリル酸ジメチルアミノエチル)、アクリル酸ジメチルアミノエチルエステル(アクリル酸ジメチルアミノエチル)、メタクリル酸トリメチルアンモニウムエチルエステル、アクリル酸トリメチルアンモニウムエチルエステル又はその組合せの重合化単位等のアクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステル、アクリル酸又はメタクリル酸のアミノＣ1〜Ｃ4アルキルエステル、或いはその組合せの重合単位を含む。アクリル又はメタクリルポリマーは、好適には上記モノマーのホモ-又はコポリマーである。アクリル又はメタクリルポリマーは、典型的には水不溶性ポリマーである。Ｅｕｄｒａｇｉｔファミリーのアクリル及びメタクリルポリマーは、当業界において周知であり、且つＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００−５５ (Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄの噴霧乾燥形態)、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ １００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ４１３５Ｆ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＥＰＯ(Ｅ１００の粉末形態)、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ ＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ １００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ ＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ １００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０ Ｄ及びＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ４０ Ｄに及ぶ多くの異なるポリマーを含む。好適にはアクリル又はメタクリルポリマーの量は、半透過性膜の総乾燥重量に基づき、約２〜約６０％、より好適には約５〜約４０％及び最適には約１０〜約３０％である。
【００２２】
半透過性膜におけるエチルセルロース及びアクリル又はメタクリルポリマー間の重量比は、好適には約０．１〜１５:１、より好適には約０．５〜１０:１、最適には約１〜５:１である。
【００２３】
半透過性膜は水溶性可塑剤を更に含む。典型的な水溶性可塑剤は、１０，０００以下の重量平均分子量を有する単量体化合物又はオリゴマー化合物、好適にはクエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、特に２０００〜６０００の重量平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ ４０００等）、商標Ｔｗｅｅｎで商業的に入手可能なポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（Ｔｗｅｅｎ ２０又はＴｗｅｅｎ ８０等）、及び最適にはグリセロールである。好適には水溶性可塑剤の量は、半透過性膜の総乾燥重量に基づき、約２〜約７０％、より好適には約５〜約５０％、及び最適には約１０〜約４０％である。
【００２４】
半透過性膜におけるエチルセルロース及び水溶性可塑剤の間の重量比は、好適には約０．１〜２０:１、より好適には約０．５〜１０:１、最適には約０．９〜３．４:１である。
【００２５】
一般的にエチルセルロース、アクリル又はメタクリルポリマー及び水溶性可塑剤の総量は、半透過性膜の総乾燥重量に基づき、約８５〜１００％、好適的には約９０〜１００％、より好適には約９５〜１００％、最適には約９８〜１００％である。
【００２６】
半透過性膜は、水溶性可塑剤以外に、半透過性膜の総乾燥重量に基づき、約１５％超、好適には約１０％以下、より好適には約５％以下、最適には約２％以下の水溶性物質を含まない。詳細には、水溶性可塑剤を除いて、半透過性膜は、水溶性物質を含まないか、又は約１５％以下、好適には約１０％以下、より好適には約５％以下、最適には約２％以下の孔形成剤として公知の水溶性物質を含む。孔形成剤の公知の例は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、スクロース、ソルビトール、マンニトール、又はヒドロキシプロピルセルロースである。水溶性可塑剤に加えて、半透過性膜が１５％超の孔形成剤を含む場合には、過度に高い量の生物学的に活性な成分は、膜を介して放出されるだろう。これは本発明の浸透性製剤には所望されない。
【００２７】
半透過性膜は、不水溶性可塑剤等の任意の添加剤を更に含むことができる。不水溶性可塑剤の例はアジピン酸塩、アゼライン酸塩、エンゾエート(enzoate)、クエン酸塩、ステアリン酸塩、イソエブケート（isoebucate）、セバシン酸塩（クエン酸トリ−ｎ−ブチル、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル及びクエン酸エステル等）を含む。好適な不水溶性可塑剤はアセチル化モノグリセリド、ブドウ種子油、オリーブ油、ごま油、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、シュウ酸ジエチル、マレイン酸ジエチル、フマル酸ジエチル、コハク酸ジブチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジオクチル、セバシン酸ジブチル及び三酪酸グリセロールである。最適な不水溶性可塑剤はクエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル及びセバシン酸ジブチルである。
【００２８】
半透過性膜が１つ又はそれ以上の任意的な添加剤を含む場合には、それらの総量は、一般的に、半透過性膜の総乾燥重量に基づき、約１５％まで、好適には約１０％まで、より好適には約５％までである。
【００２９】
好適には、コア（ａ）を囲む半透過性膜（ｂ）は、コア（ａ）の重量に基づき、約１０〜約４５％、好適には約１５〜３５％、最適には約２０〜３０％である。
【００３０】
本発明の浸透性製剤のコア（ａ）はビタミン、ハーブ及びミネラルサプリメント並びに薬物等の広範囲に及ぶ生物学的に活性な成分を含み得る。生物学的に活性な成分は疎水性、親水性及び両親媒性化合物を含む。薬物は、医薬的に許容され得る塩、溶媒、光学異性体、エステル及びその混合物の形態であり得る。適切な例は中枢神経系刺激剤、オピオイド、抗糖尿病剤、抗腫瘍剤、抗高血圧剤、催眠剤、バルビツレート、精神刺激剤、カンナビノイド、カテコールアミン、心血管作動剤、血小板凝集阻害剤、鎮痛剤、抗微生物剤、利尿剤及び鎮痙剤の分類に属する薬物を含むが、他の分類は、所望される通りに使用することができる。具体例は、メチルフェニデート、アンフェタミン、グリピジド、ドキサゾシン、イスラジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ベンドロフルメタジド、クロルプロパミド、ヒドロコルチゾン、イブプロフェン、ジクロフェナック、オキシコドン、一硝酸イソソルビド、塩酸タムスロシン、塩酸メチルフェニダート、塩酸ベラパミル、塩酸イトプリド、サルブタモールエアロゾル、塩酸ジルチアゼム、塩酸プソイドエフェドリン、塩酸オキシブチニン、塩酸フェニルプロパノールアミン、フェロジピン、ハロペリドール、デスベンラファキシン、カルバマゼピン、イスラジピン、メシル酸ドキサゾシン、メトホルミン及びカルベジロールを含む。水に非常に可溶性である、又は難溶性である他の有用な薬物は米国特許第５，０２１，０５３号、段落１０、２６〜６８行、及び段落１１、１〜５０行に開示されている。薬物は、好適には、コア（ａ）の総乾燥重量（コーティング重量を含めない）の約１〜約８０％、より好適には約４〜約５０％を構成する。
【００３１】
コアは、図１において説明されるような生物学的に活性な材料を含む１つの層から構成することができる。１つの層からなるコアは、以下に更に記載する。
【００３２】
或いはコアは、図２及び３において説明されるような２つの層、又は更に多くの層、典型的に３つの層（図示せず）から成り得る。本発明のかかる態様におけるコア（ａ）は、（ｉ）通常“薬物層（drug layer）”と呼ばれる生物学的に活性な成分を含む第一の層及び（ｉｉ）ポリマー膨張剤を含む第二の層を含んで成る。第二の層は、ポリマー膨張剤が外部流体との接触により拡大し、そして通路を介して活性成分を押出すので、通常"押出層（push layer）"と呼ばれる。好適には薬物層は、コア（ａ）の総乾燥重量の約５〜約９５％、より好適には約５０〜約８０％を構成する。押出層は、好適にはコア（ａ）の総乾燥重量の約５〜約９５％、より好適には、約２０〜約５０％を構成する。
【００３３】
薬物層は、好適には薬物層の乾燥重量に基づき、約１〜約８０重量％、より好適には約４〜５０重量％の１つ又はそれ以上の上記のような生物学的に活性な物質を含む。
【００３４】
薬物層は、好適には、外部流体が膜に浸透した後に生物学的に活性な材料のためのポリマー懸濁化剤としての役割を果たす、非架橋又は軽度に架橋した親水性ポリマーを含む。好適なポリマー懸濁化剤は、３０，０００〜１，０００，０００の分子量を有するポリ(メタクリル酸ヒドロキシアルキル)；１０，０００〜３６０，０００の分子量を有するポリ(ビニルピロリドン)；アニオン性及びカチオン性ヒドロゲル；任意的にグリオキサル、ホルムアルデヒド又はグルタルアルデヒドと架橋結合し、且つ、２００〜３０，０００の重合度を有する低酢酸塩残基を有するポリ(ビニルアルコール)；メチルセルロース；カルボキシメチルセルロース；又はＮ−ビニルラクタムの水膨潤性ポリマーを含む。好適なポリマーは、４５０，０００〜１，０００，０００の分子量を有するＣａｒｂｏｐｏｌ（商標）酸性カルボキシポリマー；Ｃｙａｎａｍｅｒ（商標）ポリアクリルアミド；８０，０００〜２００，０００の分子量を有する架橋した水膨潤性インデン−無水マレイン酸ポリマー、Ｇｏｏｄｒｉｔｅ（商標）ポリアクリル酸；約１００，０００〜１，０００，０００未満、より好適には約１００，０００〜約５００，０００、最適には約１００，０００〜約３００，０００の分子量を有するＰｏｌｙｏｘ（商標）ポリエチレンオキサイドポリマー；ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はスターチグラフトコポリマー等のヒドロゲルを形成するものである。ヒドロゲルを形成する代表的なポリマーは、Ｈａｒｔｏｐに特許された米国特許第３，８６５，１０８号；Ｍａｎｎｉｎｇに特許された米国特許第４，００２，１７３号；Ｍｉｃｈａｅｌｓに特許された米国特許第４，２０７，８９３号；並びにＳｃｏｔｔ及びＲｏｆｆにより、Chemical Rubber Company, Cleveland, Ohioによって発行されたＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｍｍｏｎ Ｐｏｌｙｍｅｒｓにおける従来技術によって公知である。最適な親水性懸濁化剤は、エチレンオキサイドポリマーであり、より好適にはThe Dow Chemical companyからＰｏｌｙｏｘ（商標）ＷＳＲの商標で商業的に入手可能なものである。それは、その分子量ＭＷに応じて多様な等級で入手可能である。ポリエチレンオキサイドの重量分子量ＭＷは、一般的に約１００，０００〜１，０００，０００未満、より好適には約１００，０００〜約５００，０００、最適には約１００，０００〜約３００，０００で変化し得る。ポリエチレンオキサイドの好適な等級の例は、ＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ Ｎ−１０(ＭＷ約１００，０００)、ＷＳＲ Ｎ−８０(ＭＷ約２００，０００)、及びＷＳＲ Ｎ−７５０(ＭＷ約３００，０００)を含める。ポリマー懸濁化剤は、好適にはコア（ａ）における薬物層の総乾燥重量の０〜約９７パーセント、より好適には約１５〜約９０パーセント、最適には約５０〜約９０パーセントを構成する。
【００３５】
薬物層は、更に１つ又はそれ以上の医薬的に許容され得る不活性賦形剤を含んで成り得る。本明細書において使用される用語"医薬的に許容され得る不活性賦形剤"とは、浸透制御製剤を製造している当業界において使用され、且つ文献において発表されている全ての賦形剤を含める。具体例は、結合剤、浸透性薬剤、潤滑剤/流動促進剤、希釈剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、安定剤及び顔料/着色剤を含める。
【００３６】
薬物層は、好適には生物学的に活性な材料のためのポリマー懸濁化剤としての役割を果たす親水性ポリマーとは相違する結合剤（binding agent）を含む。結合剤の好適な例は、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースを、好適には生理的に許容され得る塩、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアガム、ポリビニルアルコール、プルラン、α化デンプン、寒天、トラガカント、アルギン酸ナトリウム又はプロピレングリコールを含む。結合剤は、好適には水溶性且つ生理的に許容され得るものである。結合剤は、好適にはコア（ａ）における薬物層の総乾燥重量の０〜約３０％、より好適には０〜約１０％を構成する。
【００３７】
薬物層は、好適には浸透性薬剤を更に含む。本明細書において使用される用語「浸透性薬剤」とは、Pharmacoepias、又は"Hager"及びRemington's Pharmaceutical sciencesにおいて参照されている浸透作用を誘導するために適した全ての医薬的に許容され得る不活性水溶性化合物を含む。浸透性薬剤として適切な化合物の例は、塩化マグネシウム又は硫酸マグネシウム、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸水素リチウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素リチウム、リン酸二水素ナトリウム及びリン酸二水素カリウム等の無機酸の水溶性塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、コハク酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム及びアスコルビン酸ナトリウム等の有機酸の水溶性塩；高い水溶性を有する非イオン性有機化合物、例えばマンニトール、ソルビトール、アラビノース、リボース、キシロース、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、スクロース、マルトース、ラクトース及びラフィノース等の糖質；グリシン、ロイシン、アラニン又はメチオニン等の水溶性アミノ酸；尿素及び尿素誘導体を含む。浸透性薬剤は、好適にはコア（ａ）における薬物層の総乾燥重量の０〜約３０％、より好適には０〜約２０％、最適には０〜約１０％を構成する。
【００３８】
好都合には薬物層は、「流動促進剤」にも指定されている潤滑剤を更に含む。潤滑剤の具体例は、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、水素化ヒマシ油、脂肪酸のスクロースエステル、微結晶性ワックス、黄色蜜蝋又は白色蜜蝋を含む。それらの量は、コア（ａ）における薬物層の総重量に基づき、好適には０〜約２％、より好適には０〜約１％である。
【００３９】
薬物層は、ｐＨ調整剤を更に含むことができる。ｐＨ調整剤は、薬物の溶解又は懸濁に役立つ値で薬物を取り囲む局所環境のｐＨを維持することを助ける物質である。ｐＨ調整剤の具体例は二塩基性リン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、メグルミン、クエン酸ナトリウム、トリメタノールアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、アンモニア、第三リン酸ナトリウム、ジエタノールアミン、エチレンジアミン又はＬ−リシンを含む。
【００４０】
希釈剤の具体例は、炭酸カルシウム、二塩基性及び三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性又は粉末セルロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース賦形剤、フルクトース、カオリン、ラクチトール、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、スクロース又は糖を含む。
【００４１】
好適な顔料又は着色剤は、酸化鉄等の経口用途のためにＦＤＡに承認された任意の色を含む。それらの量は、コア（ａ）における薬物層の総重量に基づき、好適には０〜約３％、より好適には０〜約２％である。
【００４２】
好適な安定剤は、抗酸化剤又は緩衝剤を含める。
【００４３】
押出層は、典型的にはポリマー膨張剤を含む。ポリマー膨張剤は、押出層の総乾燥重量に基づき、好適には約５〜約７０％、より好適には約１５〜約６０％、最適には約２５〜約６０％を構成する。ポリマー膨張剤は、典型的には水又は水性の生物学的流体との接触において膨張又は拡大するように設計される親水性ポリマーである。膨張剤は、ポリマー構造の内部に吸収された水の有意な部分を保持する能力を示す。典型的にポリマー膨張剤は、非常に高度に膨張又は拡大し、通常２〜５０倍の体積増大を示す。上記の親水性ポリマーは、それらが所望される膨張特性を有することを条件に、ポリマー膨張剤として有用である。通常ポリマー膨張剤は、懸濁化剤として薬物層において使用される親水性ポリマーよりも高い分子量を有する。最適なポリマー膨張剤は、エチレンオキサイドポリマー、より好適にはＰｏｌｙｏｘ（商標）ポリエチレンオキサイド又はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。ポリエチレンオキサイドの重量平均分子量は、一般的に約１，０００，０００〜約７，０００，０００、及びより詳細には約４，０００，０００〜約７，０００，０００で変化し得る。特に好適には、ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ−Ｎ７５０、ＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ、ＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ−３０１及び/又はＷＳＲ−３０３である。
【００４４】
押出層は、結合剤、浸透性薬剤、潤滑剤、ｐＨ調整剤、希釈剤、顔料又は安定剤等の１つ又はそれ以上の医薬的に許容され得る不活性賦形剤を更に含むことができる。好適な賦形剤は、薬物層について上記したものである。押出層は、好適には薬物層とは異なる顔料を含む。
【００４５】
結合剤は、好適にはコア（ａ）における押出層の総乾燥重量の０〜約２０％、より好適には約１〜約１０％を構成する。
【００４６】
浸透性薬剤は、好適にはコア（ａ）における押出層の総乾燥重量の０〜約６０％、より好適には約１５〜約５０％を構成する。
【００４７】
或いはコアは、図１において説明されるような生物学的に活性な材料を含む１つの層から構成することができる。好都合には、この層は、薬物層について記載したタイプ及び量の生物学的に活性な材料並びに上記の押出層について記載したタイプ及び量のポリマー膨張剤を含む。押出層は、薬物層について記載したタイプ及び量の結合剤、浸透性薬剤、潤滑剤、ｐＨ調整剤、希釈剤又は安定剤等の１つ又はそれ以上の医薬的に許容され得る不活性賦形剤を更に含むことができる。典型的には一層化されたコア中に含められる懸濁化剤はない。
【００４８】
本明細書において使用される用語、通路は、浸食されて、生物学的に活性な成分を製剤から放出するための浸透性通路を形成するアパーチャー、オリフィス、孔（bore、hole）、弱められた部分、又はゼラチンプラグ等の浸食され得る要素を含める。通路の詳細な説明は、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第４，０３４，７５８号；第４，０７７，４０７号；第４，７８３，３３７号及び第５，０７１，６０７号において見出され得る。好適には、機械的穴開け等の孔開け、又はより好適には、半透過性膜を貫くレーザーの孔開けが通路を形成するために使用される。
【００４９】
より好適には、コア（ａ）が、
（ａｉ）生物学的に活性な成分、１つ又はそれ以上のエチレンオキサイドポリマー、任意的に１つ又はそれ以上の結合剤、任意的に１つ又はそれ以上の浸透性薬剤、任意的に顔料及び任意的に潤滑剤を含む薬物層；
（ａｉｉ）１つ又はそれ以上のエチレンオキサイドポリマー、任意的に１つ又はそれ以上の結合剤、任意的に１つ又はそれ以上の浸透性薬剤、任意的に顔料、及び任意的に潤滑剤を含む押出層を含み；そして
半透過性膜（ｂ）がエチルセルロース、アクリル又はメタクリルポリマー並びにクエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール及びグリセロールから成る群から選定される水溶性可塑剤を含む浸透性製剤であるが、半透過性膜は、任意の水溶性可塑剤を除き、水溶性物質を含まないか、半透過性膜の総乾燥重量に基づき、１０重量％以下の水溶性物質を含む。
【００５０】
最適には、コア（ａ）が、
（ａｉ）薬物層の総重量に基づき、約１〜約８０重量％、より好適には約４〜約５０重量％の生物学的に活性な成分、約１５〜約９０重量％、最適には約５０〜約９０重量％の１つ又はそれ以上のエチレンオキサイドポリマー、０〜約１０重量パーセントのメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンから成る群から選定される１つ又はそれ以上の結合剤、０〜約３０重量％、より好適には０〜約２０重量％、最適には０〜約１０重量％の浸透性薬剤、０〜約３重量％、より好適には０〜約２重量％の顔料並びに０〜約２％、より好適には０〜約１重量％の潤滑剤を含む薬物層；
（ａｉｉ）押出層の総重量に基づき、約５〜約７０重量％、より好適には約１５〜約６０重量％、最適には約２５〜約６０重量％の１つ又はそれ以上のエチレンオキサイドポリマー、０〜２０重量％、より好適には約１〜約１０重量％のメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチル セルロース及びポリビニルピロリドンから成る群から選定される１つ又はそれ以上の結合剤、０〜約６０重量％、より好適には約１５〜約５０重量％の１つ又はそれ以上の浸透性薬剤、０〜約２重量％の顔料並びに０〜約２重量％、より好適には０〜約１重量％の潤滑剤を含む押出層を含んで成り；且つ
半透過性膜（ｂ）が、半透過性膜（ｂ）の総乾燥重量に基づき、約１０〜約９０％、より好適には約２０〜約８０％、及び最適には約３０〜約７０％のエチルセルロース、約２〜約６０％、より好適には約５〜約４０％及び最適には約１０〜約３０％のアクリル又はメタクリルポリマー並びに約２〜約７０％、より好適には約５〜約５０％及び最適には約１０〜約４０％のクエン酸トリエチル、トリアセチン及びグリセロールから成る群から選定される水溶性可塑剤を含む浸透性製剤であって、但し半透過性膜は、任意の水溶性可塑剤を除き、水溶性物質を含まないか、又は約１０重量％以下、より好適には約５重量％、最適には約２重量％以下の水溶性物質を含む。
【００５１】
本発明の浸透性製剤は、半透過性膜上に更に最終加工層を含むことができる。最終加工層は、好適には水溶性であり、且つ商標Ｏｐａｄｒｙ及びＯｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒにて公知のコーティング等で着色でき又は除去することができる。
【００５２】
少なくとも本発明の浸透性製剤の好適な態様では、パーセントでの累積薬物放出は、時間ｔが１時間と１２時間との間である場合に、ゼロ次放出の式：
フィッティング試験後に、Ｙ＝１００ｋ（ｔ−Ｔｌａｇ）
に対応する。ここでＴｌａｇは、２時間のずれ時間を意味する。Ｙはパーセントでの累積薬物放出であり、且つＫは定数である。一次フィッティング後、相関係数Ｒ2は、＞０．９であり、好適には＞０．９５である。
【００５３】
本発明の浸透性製剤は、標準技術によって製造することができる。製造方法は、
Ｉ）生物学的に活性な成分及び任意的な成分からコアを形成し、
II）エチルセルロース、アクリル又はメタクリルポリマー、水溶性可塑剤及び任意的な成分を含む膜組成物でコアをコーティングして、半透過性膜を提供し、
III ）半透過性膜中に少なくとも１つの通路を作り出し、そして任意的に
IV）浸透性製剤に最終加工層を適用するステップを含む。
【００５４】
好適な観点における製造方法は、
Ｉａ）生物学的に活性な成分をポリマー懸濁化剤及び１つ又はそれ以上の任意的な成分と混合し、そして任意的に混合を造粒し、
Ｉｂ）ポリマー膨張剤を１つ又はそれ以上の追加の成分とブレンドし、そして任意的にブレンドを造粒し、
Ｉｃ）ステップＩａ）のブレンド又は顆粒を第一の層に、及び工程Ｉｂ）のブレンド又は顆粒を第二の層に組合わせ、そして２つの層を組合わせて、（ｉ）生物学的に活性な成分、親水性懸濁化剤及び任意的な成分を含む第一の層並びに（ｉｉ）ポリマー膨張剤及び追加の成分を含む第二の層を含むコア（ａ）を生成させ、
ＩＩ）エチルセルロース、アクリル又はメタクリルポリマー、水溶性可塑剤及び任意的な成分を含む膜組成物でコア（ａ）をコーティングして、半透過性膜を提供し、
ＩＩＩ）半透過性膜中に少なくとも１つの通路を作り出し、そして任意的に
ＩＶ）浸透性製剤に最終加工層を適用するステップを含んで成る。
【００５５】
工程Ｉ）、Ｉａ）及びＩｂ）における生物学的に活性な成分及び他の成分は、それぞれ公知の方法においてブレンドすることができる。ブレンドは、好適には、例えば湿式造粒のための水又はエタノール等のアルコールを用いて、その後に顆粒を乾燥させ、必要に応じて任意のふるい工程にかけることによる、公知の湿式造粒技術によって任意的に造粒される。任意的に造粒された混合は、錠剤化工程によってあらかじめ選定された形にプレスすることができる。少なくとも１つの単独の薬物層及び少なくとも１つの単独の押出層が調製されたならば、これらの層は、図２及び３に説明されるような方法において組合せることができる。
【００５６】
半透過性膜は、半透過性膜のための出発原料にプレス型を成形、吹付け又は浸漬することによって、或いは米国特許第２，７７９，２４１号；J. Am. Pharm. Assoc、第４８巻、４５１〜４５９頁、１９７９；及びｉｂｉｄ、第４９巻、８２〜８４頁、１９６０において記載されているような空気懸濁手順によって、プレス型に適用することができる。他の標準製造手順は、Modern Plastics Encyclopedia、第46巻、62〜70頁、1969；及びMack Publishing Company、Easton、Pennaにより刊行された、RemingtoによるPharmaceutical Sciences、第14版、1626〜1678頁、1970において記載されている。半透過性膜のための出発原料は、エチルセルロース、アクリル又はメタクリルポリマー及び１つ又はそれ以上の任意的な添加剤を除き、典型的には１又はそれ以上の溶媒を含む。溶媒は、広く水性溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、脂環式、芳香族、複素環式溶媒及びその混合物から成る群から選定されたメンバーを含む。典型的な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、四塩化炭素、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼントルエン、ナフサ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム、水及びその混合物を含む(挙げられた溶媒で、有用でないものは除いて下さい)。最適な溶媒は、エタノール等のアルコールである。アセトンの使用は、エチルセルロース、アクリル又はメタクリルポリマー及び水溶性可塑剤を溶解するために、必要とされない。
【００５７】
本発明の好適な態様は、図面を参照して、記載する。
【００５８】
図１は、コア１０２、半透過性膜１０５及び１つ以上の通路１０６を含む浸透性製剤１０１を説明する。
【００５９】
図２は、コア２０２を含む浸透性製剤２０１の好適な態様を説明する。コアは、押出層２０３、及び生物学的に活性な成分２０４を含む薬物層２０７を含んで成る。コアは半透過性膜２０５で覆われている。半透過性膜中の通路２０６は半透過性膜２０５を通過することができないコアの成分を浸透性製剤２０１の外側とつなぐ。
【００６０】
図３はコア３０２を含む浸透性製剤３０１の別の好適な態様を説明する。コアは、押出層３０３及び生物学的に活性な成分（示していない）を含む薬物層３０７から成る。コアは半透過性膜３０５で覆われている。半透過性膜３０５中の通路３０６は半透過性膜３０５を通過することができないコアの成分を浸透性製剤３０１の外側とつなぐ。
【００６１】
浸透性製剤１０１、２０２又は３０１が、水、胃又は腸液等の外部水性流体中に押し出される場合は、水性流体、主に水は、通路１０６、２０６、３０６及び半透過性膜１０５、２０５、３０５を通して、コア１０２、２０２、３０２の中に入り、そして薬物(図２中の２０４、点で示されている)は、任意的に浸透性薬剤（示されていない）の影響下で、部分的に、又は完全に水性流体中(示されていない)に溶解又は懸濁する。コア１０２、好適には押出層２０３、３０３は、水の吸収で膨張し、そして薬物をコア１０２、好適には通路１０６．２０６、３０６を介して薬物層２０７、３０７に押出すことによって、薬物の持続された、又は制御された放出を提供するポリマー膨張剤（示されていない）を含んで成る。
【００６２】
本発明の特に好適な態様を表Ｉに示す。
【００６３】
【表２】
【００６４】
薬物層は、好適にはコアの５〜９５％、より好適には５０〜８０％である。
押出層は、好適にはコアの５〜９５％、より好適には２０〜５０％である。
【実施例】
【００６５】
本発明は、保護の範囲を制限するとは解釈されない、以下の実施例によって更に説明する。他に示されていない限り、全てのパーセント、部及び割当量は、重量基準である。
【００６６】
実施例１〜４及び比較例Ｂ
浸透性製剤は、以下の一般手順に従って調製する。成分及びそれらの量は、表IIに載せる。
【００６７】
薬物層：グリピジド、Ｐｏｌｙｏｘ（商標）ＷＳＲ Ｎ−８０及びＦｅ2Ｏ3をブレンドし、そして６０メッシュのふるいにかける。９５％エタノールを用いて、ブレンドを湿式造粒する。顆粒を２０メッシュのふるいにかける。４０℃のオーブン中で、１２時間顆粒を乾燥させ、そしてその後に製粉にかける。顆粒を１８メッシュのふるいにかけ、そしてステアリン酸マグネシウムとブレンドする。
【００６８】
押出層：Ｐｏｌｙｏｘ（商標）ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ、Ｐｏｌｙｏｘ（商標）ＷＳＲ Ｎ−７５０、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ セルロースエーテル、ＮａＣｌ、及びＦｅ3Ｏ4を混合し、そして６０メッシュのふるいにかける。Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ セルロースエーテルは、米国薬局方におけるＨｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ２９１０であり、且つ約２９％のメトキシ置換、約１０％のヒドロキシプロピル置換及び２０℃で、Ｕｂｂｅｌｏｈｄｅ粘度計を用いて、２重量％の水性溶液として測定される４〜６ｍＰａ.ｓの粘度を有する。９７．５％エタノールを用いて、混合を湿式造粒する。顆粒を２０メッシュのふるいにかける。４０℃のオーブン中で、１２時間顆粒を乾燥させ、その後に製粉にかける。顆粒を１８メッシュのふるいにかけ、そしてステアリン酸マグネシウムとブレンドする。
【００６９】
実施例１〜４の半透過性膜：３０ｇのＥＴＨＯＣＥＬ標準２０エチルセルロースを４００ｍＬの９５％エタノールに溶解する。ＥＴＨＯＣＥＬ標準２０エチルセルロースは、２５℃で、Ｕｂｂｅｌｏｈｄｅ粘度計において５重量％溶液として測定される１８〜２２ｃＰ(ｍＰａ．ｓ)の溶液粘度を有する。溶媒は８０％トルエン及び２０％エタノールである。エトキシ含有量は、４８．０〜４９．５％である。ＥＴＨＯＣＥＬ標準２０エチルセルロースは、The Dow Chemical Companyから商業的に入手可能である。７．５ｇのＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＬ１００は、１００ｍＬの９５％エタノールに溶解する。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＬ１００は第４級アンモニウム基において低い含量を有するアクリル及びメタクリル酸メチル及びエチルエステルのコポリマーとしてである。グリセリンは１００ｍＬの９５％エタノールに溶解する。これらの溶液を混合する。
【００７０】
比較例Ｂの半透過性膜：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＬ １００を使用しないことを除き、実施例１〜４の半透過性膜と同じ方法で比較例Ｂの半透過性膜を調製する。
【００７１】
錠剤調製：薬物層の成分を第一の層にプレスし、そしてその後に押出層の成分を圧縮し、そして引き続き薬物層にプレスする。２．１５ｍＬ／分で、コーティング平鍋中の回転錠剤に１７０ｍＬのコーティング製剤溶液を噴霧する。コーティング条件は、４５〜６０％の相対湿度で維持する。コーティング工程が完了した後に、半透過性膜を貫くレーザーで孔を開ける。孔の直径は２ｍｍ未満であるべきである。
【００７２】
比較例Ａ
比較例Ａは、半透過性膜が酢酸セルロース及びポリエチレングリコールから成る、商業的に入手可能な浸透性製剤である。
【００７３】
【表３】
【００７４】
５４．４ｇのＫＨ2ＰＯ4及び７．１６８ｇのＮａＯＨを８Ｌの水に溶解して、ｐＨ６．８の溶液を生成させることによって調製した緩衝溶液中に、６つの浸透性製剤のサンプルを設置することによって薬物放出を試験する。緩衝溶液の温度は水槽を用いて３７℃で維持する。薬物放出は０時間、２時間、４時間、８時間、１２時間及び１６時間で、２７６ｎｍ及び１ｃｍの路長(キュベット厚)で、ＵＶ分光光度法により測定する。人工腸液における薬物濃度は１、２、４、８、１０、１２及び２０Ｍｇ/ｍＬの濃度で、メタノールにおける一連のグリピジドの標準溶液のＵＶ吸収とＵＶ吸収を比較することによって決定する。
【００７５】
薬物放出試験を３回繰り返して、再現性を試験する。結果は、表IIIに載せる。
【００７６】
【表４】
【００７７】
表IIIの結果は、本発明の浸透性製剤が、半透過性膜中にフィルム形成性ポリマーとして酢酸セルロースを含む比較例Ａと本質的に同一の薬物放出プロファイルを達成するテーラーメイドであり得ることを説明する。実施例１の薬物放出プロファイルは、２〜１２時間のゼロ次放出の要求に対応する。一次フィッティング後、実施例１、試験１のＲ2は、０．９９９であり、実施例１、試験２のＲ2は、０．９９８６であり、且つ実施例１、試験３のＲ2は、０．９９２４であり、且つ比較例ＡのＲ2は、０．９８７８である。
【００７８】
【表５】
【００７９】
実施例４の浸透性製剤は４〜１６時間で、比較例Ａと同等の薬物放出プロファイルを達成し、且つ比較例Ａの浸透性製剤と等しく、浸透性製剤の取り込み及び生物学的に活性な成分の放出の開始の間に有意なずれ時間を有しない。
【００８０】
実施例２〜４の薬物放出プロファイルは、２〜１２時間のゼロ次放出の要求に対応する。一次フィッティングの後の実施例２のＲ2は、０．９７３６であり；実施例３のＲ2は、０．９９８８であり、実施例４のＲ2は、０．９９９９であり、且つ比較例ＡのＲ2は、０．９８７８である。一次フィッティングの後の比較例ＢのＲ2は、０．９８である。
【００８１】
比較例Ｂにおける全ての錠剤は、浸透性製剤が緩衝溶液と接触した時に崩壊することが見出された。これは、浸透性製剤に許容され得ない。
【符号の説明】
【００８２】
参照符号一覧表
１０１ 浸透性製剤
１０２ コア
１０５ 半透過性膜
１０６ 通路
２０１ 浸透性製剤
２０２ コア
２０３ 押出層
２０４ 生物学的に活性な成分
２０５ 半透過性膜
２０６ 通路
２０７ 薬物層
３０１ 浸透性製剤
３０２ コア
３０３ 押出層
３０５ 半透過性膜
３０６ 通路
３０７ 薬物層
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）生物学的に活性な成分を含むコア、
（ｂ）前記コアを覆う半透過性膜及び
（ｃ）前記半透過性膜を通る少なくとも１つの通路、
を含んでなる浸透性製剤であって、前記半透過性膜が、エチルセルロース、アクリル又はメタクリルポリマー及び水溶性可塑剤を含んで前記半透過性膜が、任意的な水溶性可塑剤を除き、水溶性物質を含まないか、又は前記半透過性膜の総乾燥重量に基づき、１５重量％以下含む浸透性製剤。
【請求項２】
前記半透過性膜が、半透過性膜の総重量に基づき、１０〜９０重量％のエチルセルロース及び２〜６０重量％のアクリル又はメタクリルポリマーを含む請求項１に記載の浸透性製剤。
【請求項３】
前記半透過性膜中のエチルセルロースとアクリル又はメタクリルポリマーとの重量比が０．１〜１５:１である請求項１又は２に記載の浸透性製剤。
【請求項４】
前記半透過性膜が２〜７０重量％の前記水溶性可塑剤を含む請求項１〜３のいずれか１項に記載の浸透性製剤。
【請求項５】
前記エチルセルロース、アクリル又はメタクリルポリマー及び水溶性可塑剤の総重量が、前記半透過性膜の総乾燥重量に基づき、８５〜１００％である請求項１〜４のいずれか１項に記載の浸透性製剤。
【請求項６】
前記コア（ａ）が（ｉ）前記生物学的に活性な成分を含む第一の層及び（ｉｉ）ポリマー膨張剤を含む第二の層を含んでなる請求項１〜５のいずれか１項に記載の浸透性製剤。
【請求項７】
前記コア（ａ）が、
（ａｉ）生物学的に活性な成分、任意的に１つ又はそれ以上のエチレンオキサイドポリマー、任意的に１つ又はそれ以上の結合剤、１つ又はそれ以上の浸透性薬剤、任意的に顔料及び任意的に潤滑剤を含んでなる薬物層；
（ａｉｉ）１つ又はそれ以上のエチレンオキサイドポリマー、任意的に１つ又はそれ以上の結合剤、任意的に１つ又はそれ以上の浸透性薬剤、任意的に顔料及び任意的に潤滑剤を含む押出層を含んでなり；且つ
前記半透過性膜（ｂ）がエチルセルロース、アクリル又はメタクリルポリマー並びにクエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール及びグリセロールからなる群から選定される水溶性可塑剤を含んでなるが、前記半透過性膜が、任意の水溶性可塑剤を除き、水溶性物質を含まないか、又は前記半透過性膜の総乾燥重量に基づき、１０重量％以下含む請求項１〜６のいずれか１項に記載の浸透性製剤。
【請求項８】
前記コア（ａ）が、
（ａｉ）薬物層の総重量に基づき、４〜５０重量％の前記生物学的に活性な成分、１５〜９０重量％の１つ又はそれ以上のエチレンオキサイドポリマー、０〜１０重量％のメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンから成る群から選定される１つ又はそれ以上の結合剤、０〜１０重量％の浸透性薬剤、０〜２重量％の顔料並びに０〜１重量％の潤滑剤を含む薬物層；
（ａｉｉ）押出層の総重量に基づき、１５〜６０重量％の１つ又はそれ以上のエチレンオキサイドポリマー、１〜１０重量％のメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンからなる群から選定される１つ又はそれ以上の結合剤、１５〜５０重量％の１つ又はそれ以上の浸透性薬剤、０〜２重量％の顔料並びに０〜１重量％の潤滑剤を含む前記押出層含んでなり；且つ
前記半透過性膜（ｂ）が、前記半透過性膜（ｂ）の総重量に基づき、３０〜７０重量％のエチルセルロース、５〜４０重量％のアクリル又はメタクリルポリマー及び１０〜４０重量％のクエン酸トリエチル、トリアセチン及びグリセロール形態からなる群から選定される水溶性可塑剤を含むが前記半透過性膜が、任意の水溶性可塑剤を除き、水溶性物質を含まないか、又は５重量％以下を含む請求項７に記載の浸透性製剤。
【請求項９】
前記パーセントでの累積薬物放出が、時間ｔが２時間と１２時間との間である場合に、ゼロ次放出の式：
フィッティング試験後に、Ｙ＝１００ｋ（ｔ−Ｔｌａｇ）（ここでＴｌａｇは、２時間のずれ時間であり、Ｙはパーセントでの累積薬物放出であり、且つｋは定数であり、そして一次フィッティング後の相関係数Ｒ2は、＞０．９である）を満たす請求項１〜８のいずれか１項に記載の浸透性製剤。
【請求項１０】
前記浸透性製剤の取り込みと前記生物学的に活性な成分の放出の開始の間に、ずれ時間を有しないことを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の浸透性製剤。
【請求項１１】
Ｉ）前記生物学的に活性な成分及び任意的な成分からコアを形成し、
ＩＩ）エチルセルロース、アクリル又はメタクリルポリマー、水溶性可塑剤及び任意的な成分を含んでなる膜組成物で前記コアをコーティングして半透過性膜を提供し、
ＩＩＩ）前記半透過性膜中に少なくとも１つの通路を作り出し、そして任意的に
ＩＶ）前記浸透性製剤に最終加工層を適用する工程を含んでなる請求項１〜１０のいずれか１項に記載の浸透性製剤の調製方法。
【請求項１２】
Ｉａ）前記生物学的に活性な成分をポリマー懸濁化剤及び１つ又はそれ以上の任意的な成分とブレンドし、そして任意的に前記ブレンドを造粒し、
Ｉｂ）ポリマー膨張剤を１つ又はそれ以上の追加の成分とブレンドし、そして任意的に前記ブレンドを造粒し、
Ｉｃ）前記工程Ｉａ）のブレンド又は顆粒を第一の層に、そして前記工程Ｉｂ）のブレンド又は顆粒を第二の層に組合わせ、そして前記２つの層を組合せて、（ｉ）前記生物学的に活性な成分、前記親水性懸濁化剤及び任意的な成分を含む第一の層並びに（ｉｉ）前記ポリマー膨張剤及び追加の成分を含む第二の層を含んでなるコア（ａ）を生成させ、
ＩＩ）エチルセルロース、アクリル又はメタクリルポリマー、水溶性可塑剤及び任意的な成分を含む膜組成物で前記コア（ａ）をコーティングして、半透過性膜を与え、
ＩＩＩ）前記半透過性膜中に少なくとも１つの通路を作り出し、そして任意的に
ＩＶ）前記浸透性製剤に最終加工層を適用する工程を含んでなる請求項１１に記載の方法。
【請求項１】
（ａ）生物学的に活性な成分を含むコア、
（ｂ）前記コアを覆う半透過性膜及び
（ｃ）前記半透過性膜を通る少なくとも１つの通路、
を含んでなる浸透性製剤であって、前記半透過性膜が、エチルセルロース、アクリル又はメタクリルポリマー及び水溶性可塑剤を含んで前記半透過性膜が、任意的な水溶性可塑剤を除き、水溶性物質を含まないか、又は前記半透過性膜の総乾燥重量に基づき、１５重量％以下含む浸透性製剤。
【請求項２】
前記半透過性膜が、半透過性膜の総重量に基づき、１０〜９０重量％のエチルセルロース及び２〜６０重量％のアクリル又はメタクリルポリマーを含む請求項１に記載の浸透性製剤。
【請求項３】
前記半透過性膜中のエチルセルロースとアクリル又はメタクリルポリマーとの重量比が０．１〜１５:１である請求項１又は２に記載の浸透性製剤。
【請求項４】
前記半透過性膜が２〜７０重量％の前記水溶性可塑剤を含む請求項１〜３のいずれか１項に記載の浸透性製剤。
【請求項５】
前記エチルセルロース、アクリル又はメタクリルポリマー及び水溶性可塑剤の総重量が、前記半透過性膜の総乾燥重量に基づき、８５〜１００％である請求項１〜４のいずれか１項に記載の浸透性製剤。
【請求項６】
前記コア（ａ）が（ｉ）前記生物学的に活性な成分を含む第一の層及び（ｉｉ）ポリマー膨張剤を含む第二の層を含んでなる請求項１〜５のいずれか１項に記載の浸透性製剤。
【請求項７】
前記コア（ａ）が、
（ａｉ）生物学的に活性な成分、任意的に１つ又はそれ以上のエチレンオキサイドポリマー、任意的に１つ又はそれ以上の結合剤、１つ又はそれ以上の浸透性薬剤、任意的に顔料及び任意的に潤滑剤を含んでなる薬物層；
（ａｉｉ）１つ又はそれ以上のエチレンオキサイドポリマー、任意的に１つ又はそれ以上の結合剤、任意的に１つ又はそれ以上の浸透性薬剤、任意的に顔料及び任意的に潤滑剤を含む押出層を含んでなり；且つ
前記半透過性膜（ｂ）がエチルセルロース、アクリル又はメタクリルポリマー並びにクエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール及びグリセロールからなる群から選定される水溶性可塑剤を含んでなるが、前記半透過性膜が、任意の水溶性可塑剤を除き、水溶性物質を含まないか、又は前記半透過性膜の総乾燥重量に基づき、１０重量％以下含む請求項１〜６のいずれか１項に記載の浸透性製剤。
【請求項８】
前記コア（ａ）が、
（ａｉ）薬物層の総重量に基づき、４〜５０重量％の前記生物学的に活性な成分、１５〜９０重量％の１つ又はそれ以上のエチレンオキサイドポリマー、０〜１０重量％のメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンから成る群から選定される１つ又はそれ以上の結合剤、０〜１０重量％の浸透性薬剤、０〜２重量％の顔料並びに０〜１重量％の潤滑剤を含む薬物層；
（ａｉｉ）押出層の総重量に基づき、１５〜６０重量％の１つ又はそれ以上のエチレンオキサイドポリマー、１〜１０重量％のメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンからなる群から選定される１つ又はそれ以上の結合剤、１５〜５０重量％の１つ又はそれ以上の浸透性薬剤、０〜２重量％の顔料並びに０〜１重量％の潤滑剤を含む前記押出層含んでなり；且つ
前記半透過性膜（ｂ）が、前記半透過性膜（ｂ）の総重量に基づき、３０〜７０重量％のエチルセルロース、５〜４０重量％のアクリル又はメタクリルポリマー及び１０〜４０重量％のクエン酸トリエチル、トリアセチン及びグリセロール形態からなる群から選定される水溶性可塑剤を含むが前記半透過性膜が、任意の水溶性可塑剤を除き、水溶性物質を含まないか、又は５重量％以下を含む請求項７に記載の浸透性製剤。
【請求項９】
前記パーセントでの累積薬物放出が、時間ｔが２時間と１２時間との間である場合に、ゼロ次放出の式：
フィッティング試験後に、Ｙ＝１００ｋ（ｔ−Ｔｌａｇ）（ここでＴｌａｇは、２時間のずれ時間であり、Ｙはパーセントでの累積薬物放出であり、且つｋは定数であり、そして一次フィッティング後の相関係数Ｒ2は、＞０．９である）を満たす請求項１〜８のいずれか１項に記載の浸透性製剤。
【請求項１０】
前記浸透性製剤の取り込みと前記生物学的に活性な成分の放出の開始の間に、ずれ時間を有しないことを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の浸透性製剤。
【請求項１１】
Ｉ）前記生物学的に活性な成分及び任意的な成分からコアを形成し、
ＩＩ）エチルセルロース、アクリル又はメタクリルポリマー、水溶性可塑剤及び任意的な成分を含んでなる膜組成物で前記コアをコーティングして半透過性膜を提供し、
ＩＩＩ）前記半透過性膜中に少なくとも１つの通路を作り出し、そして任意的に
ＩＶ）前記浸透性製剤に最終加工層を適用する工程を含んでなる請求項１〜１０のいずれか１項に記載の浸透性製剤の調製方法。
【請求項１２】
Ｉａ）前記生物学的に活性な成分をポリマー懸濁化剤及び１つ又はそれ以上の任意的な成分とブレンドし、そして任意的に前記ブレンドを造粒し、
Ｉｂ）ポリマー膨張剤を１つ又はそれ以上の追加の成分とブレンドし、そして任意的に前記ブレンドを造粒し、
Ｉｃ）前記工程Ｉａ）のブレンド又は顆粒を第一の層に、そして前記工程Ｉｂ）のブレンド又は顆粒を第二の層に組合わせ、そして前記２つの層を組合せて、（ｉ）前記生物学的に活性な成分、前記親水性懸濁化剤及び任意的な成分を含む第一の層並びに（ｉｉ）前記ポリマー膨張剤及び追加の成分を含む第二の層を含んでなるコア（ａ）を生成させ、
ＩＩ）エチルセルロース、アクリル又はメタクリルポリマー、水溶性可塑剤及び任意的な成分を含む膜組成物で前記コア（ａ）をコーティングして、半透過性膜を与え、
ＩＩＩ）前記半透過性膜中に少なくとも１つの通路を作り出し、そして任意的に
ＩＶ）前記浸透性製剤に最終加工層を適用する工程を含んでなる請求項１１に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２０１２−５２８７９９（Ｐ２０１２−５２８７９９Ａ）
【公表日】平成２４年１１月１５日（２０１２．１１．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１３４３８（Ｐ２０１２−５１３４３８）
【出願日】平成２１年６月２日（２００９．６．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００９／０７２０９９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３９１１１
【国際公開日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【出願人】（５０２１４１０５０）ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー (1,383)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１１月１５日（２０１２．１１．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月２日（２００９．６．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００９／０７２０９９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３９１１１
【国際公開日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【出願人】（５０２１４１０５０）ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー (1,383)
【Ｆターム（参考）】
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