感覚受容特性を備えた複数部分口腔内製剤形態
【課題】本発明は、少なくとも１つの薬剤的活性剤または健康促進剤を含む複数部分口腔内製剤形態であって、少なくとも１つの部分が顕著な感覚受容性感覚を生み出すための成分を含む、製剤形態に関する。
【解決手段】ある興味の中には、製剤形態を使用する対象者にとっての概念的な助けとして、感覚性のマーカー／信号を使用することがあり、これにより、感覚受容性感覚は、その感覚／それらの感覚が、対象者がその中の異なる部分を識別したり、またその中の異なる部分を区別したりするのを容易にするようになっている。また、ニコチン、および／または、コチニン、ニコチンＮ’−オキシド、ノルニコチン、（Ｓ）−ニコチン−Ｎ−β−グルクロニド、およびこれらの混合物、異性体、塩、および複合体といったニコチンの代謝産物といった活性剤を送達するための製剤形態、方法およびシステムも企図されており、また、前述の製剤形態の使用および産生も企図されている。
【解決手段】ある興味の中には、製剤形態を使用する対象者にとっての概念的な助けとして、感覚性のマーカー／信号を使用することがあり、これにより、感覚受容性感覚は、その感覚／それらの感覚が、対象者がその中の異なる部分を識別したり、またその中の異なる部分を区別したりするのを容易にするようになっている。また、ニコチン、および／または、コチニン、ニコチンＮ’−オキシド、ノルニコチン、（Ｓ）−ニコチン−Ｎ−β−グルクロニド、およびこれらの混合物、異性体、塩、および複合体といったニコチンの代謝産物といった活性剤を送達するための製剤形態、方法およびシステムも企図されており、また、前述の製剤形態の使用および産生も企図されている。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔発明の分野〕
本発明は、少なくとも１つの薬剤的活性剤または健康促進剤を含む多数部分口腔内製剤形態に関し、この製剤形態において、少なくとも１つの部分は、顕著な感覚受容性感覚を生み出すための成分を含む。
【０００２】
ある興味の中には、製剤形態を使用する対象者にとっての概念的な助けとして、感覚性のマーカー／信号を使用することがあり、これにより、感覚受容性感覚は、その感覚／それらの感覚が、対象者がその中の異なる部分を識別したり、またその中の異なる部分を区別したりするのを容易にするようになっている。また、ニコチン、および／または、コチニン、ニコチンＮ’−オキシド、ノルニコチン、（Ｓ）−ニコチン−Ｎ−β−グルクロニド、およびこれらの混合物、異性体、塩、および複合体といったニコチンの代謝産物といった活性剤を送達するための方法およびシステムも企図されており、また、前述の製剤形態の使用および産生も企図されている。
【０００３】
〔発明の背景〕
タバコの依存症とその減少は望ましいゴールである。近年、タバコ喫煙の有害な影響の認識に伴って、タバコ喫煙の結果起こる不都合な健康上の影響についての情報を広めるために、政府機関および様々な保健グループおよびその他の利害関係を有する組織によって、多数のキャンペーンおよびプログラムが行なわれてきた。その上、また、この有害な影響の認識の結果として、喫煙頻度を減らす試みに向けられた多くのプログラムが行なわれてきた。
【０００４】
ニコチンは、有機化合物であり、タバコの主要なアルカロイドである。ニコチンは、紙巻きタバコ、葉巻、かぎタバコなどに使用されるタバコの主な常習性成分である。ニコチンはまた、常習性の薬物でもあり、喫煙者は特徴的に、いっとき喫煙を首尾よくやめた後で再発するという強い傾向を示す。ニコチンは、コーヒーおよび紅茶からのカフェインに続いて、世界の２番目に最も使用されている薬物である。
【０００５】
タバコ喫煙による主なる問題は、その健康に対する桁外れの影響である。喫煙に関連した疾病が、年間で数３〜４百万の死亡の原因になっているものと推定されている。疾病管理予防センター（Centers for Disease Control and Prevention）のcigarette smoking among adults ‐ United States， 1995． MMWR 1997； 46：1217 ‐ 1220によれば、米国内のおよそ５００，０００の人が、タバコの使用の結果として毎年死亡している。事実、過剰な喫煙は、世界中の主要な健康問題の１つであると今では認識されている。このタバコ喫煙の恐ろしい因果関係が、多くの医学団体および保健当局に、タバコの使用に対する非常に強固な措置をとらせてきた。
【０００６】
タバコ喫煙が今日、多くの先進国で減少しつつあるとしても、社会が世界の２番目に最も使用されている薬物を追い払う方法を見出すことは困難である。喫煙の頻度はなお、多くの国々、特に発展途上国で、上昇しつつある。
【０００７】
重度の喫煙者がすることができる最も有利なことは、喫煙を完全にやめるか、または少なくともその喫煙者の喫煙を減らすことである。しかしながら、多くの場合タバコ喫煙は依存性の障害または欲求につながるため、たいていの喫煙者がこれは非常に困難なことであることがわかっていると、経験が示している。世界保健機関（「ＷＨＯ」）は、その国際疾病分類（International Classification of Disorders）に、タバコ依存症と呼ばれる診断を有している。米国精神医学会（American Psychiatric Association）のような他の機関は、その耽溺をニコチン依存症と呼んでいる。これらの喫煙をやめることの困難性は、それらの重度の喫煙者がニコチンに依存しているという事実によるものであることが一般的に受け入れられている。しかしながら、健康に関連した最も重要な危険因子は、発がん性タール生成物、一酸化炭素、Ｎ−ニトロソアミン、アルデヒド、およびシアン化水素酸といった、タバコの燃焼中に形成される物質である。
【０００８】
＜ニコチンの影響＞
ニコチンは、タバコ植物に由来する常習性アルカロイドＣ５Ｈ４ＮＣ４Ｈ７ＮＣＨ３である。ニコチンはまた、殺虫剤としても使用される。ニコチンの投与（例えば、紙巻きタバコ、葉巻、またはパイプを喫煙する形態で）は、喫煙者に対してよい気持ちを与えることができる。しかしながら、喫煙は、健康上の危険を有しており、それ故、喫煙からの離脱を容易にするために使用されることができる、および／または喫煙のための置換術として使用されることができる、気持ちよく無害な方法でニコチンを投与する代替の術を処方することが望ましい。
【０００９】
紙巻きタバコを喫煙すると、ニコチンは急速に喫煙者の血液へと吸収され、吸入後およそ十秒以内に脳に到達する。このニコチンの急速な取り込みは、消費者に迅速な満足、または刺激を与える。この満足は通常、その紙巻きタバコの喫煙時間の間とその後のある時間の期間、続く。喫煙の有毒な、中毒性かつ発がん性で、常習性の性質は、紙巻きタバコを喫煙する習性を壊すために使用されることができる、方法、組成、および装置を開発するという強い意欲を提供してきた。
【００１０】
＜ニコチン置換製品＞
喫煙を減らすための１つの術は、喫煙による以外の形態または方法でニコチンを提供することであり、いくつかの製品がこの必要性を満たすために開発されてきた。ニコチン含有配合物は現在、タバコ依存症に対する支配的な処置法である。喫煙の頻度の削減に至る成功は、現在知られている製品を使用すると、比較的乏しかった。本技術の現状は、行動性アプローチおよび薬理学的アプローチの両方を包含している。独力で喫煙頻度を減らすためのある行動性または薬理学的アプローチを使用した後、初期に喫煙をやめるタバコ喫煙者の８０％を超える人が一般的に、再発し、約１年間の期間以内に以前の喫煙速度で喫煙する習性に戻る。
【００１１】
喫煙をやめたいと願う人々の助けとして、数種類の、市場で入手可能なニコチン置換製品の術および形態がある。対象者のタバコを使用したいという望みを少なくするための数種類の方法および手段が記述されてきており、これは、例えば米国特許第５，８１０，０１８号（oral nicotine-containing spray）、米国特許第５，９３９，１００号（nicotine- containing micro spheres）、および米国特許第４，９６７，７７３号（nicotine-containing lozenge）に記述されているようなニコチンまたはニコチンの誘導体を対象者に投与するステップを含む。
【００１２】
ニコチン含有点鼻薬が報告されている（RussellらのBritish Medical Journal, Vol. 286, p. 683 (1983)；JarvisらのBrit. J. of Addiction, Vol. 82, p. 983 (1987)）。しかしながら、点鼻薬は投与が難しく、仕事中またはその他の公衆の状況で使用するには都合よくない。米国特許第４，５７９，８５８号、ＤＥ ３２ ４１ ４３７、およびＷＯ９３／１２７６４により、スプレーすることによって鼻腔へと直接送達するニコチンの投与が知られている。しかしながら、経鼻のニコチン配合物の使用に伴って、局所的な鼻の刺激作用が起こる場合がある。投与の困難性はまた、投与されたニコチンの予測できない用量にもつながる。
【００１３】
ニコチンの経皮的な投与のために皮膚パッチを使用することが報告されている（Rose, in Pharmacologic Treatment of Tobacco Dependence, (1986) pp. 158-166, Harvard Univ. Press）。今日広く使用されているニコチン含有皮膚パッチは、局所的な刺激作用を引き起こすことがあり、また、ニコチンの吸収が遅く、皮膚の血流によって影響される。
【００１４】
米国特許第５，１６７，２４２号で示唆されているような、ニコチン蒸気の取り込みのための、紙巻きタバコに似ている吸入用装置もまた、知られている。前述の手段および方法は、ニコチンに対する耽溺に付随する問題に取り組んでいる。
【００１５】
喫煙代用品および／または喫煙休止補助として使用され、ニコチンをベースとする、ある１つの成功した製品は、チューインガムNicorette（登録商標）である。この製品は、食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された初めてのニコチン置換形態の１つであり、今なお最も使用されているニコチン置換製品の１つである。Nicorette（登録商標）チューインガムは、数年間で約６０ヶ国の市場に上ってきた。このチューインガムでは、ニコチンが、ガム基材中に分散している不溶性の陽イオン交換体（ポラクリレックス（polacrilex））との複合体の形態で存在している。ニコチンは、噛むことによってガムからゆっくりと放出され、噛み方（すなわち、ゆっくりと、または活発に）によって約３０分後に紙巻きタバコを喫煙したときと同様の血漿中濃度に到達するようになっている。この製品に関連した特許は、例えば、米国特許第３，８７７，４６８号、米国特許第３，９０１，２４８号、および米国特許第３，８４５，２１７号である。
【００１６】
その他の成功したニコチン置換製品は、Nicorette（登録商標）マイクロタブ（Microtab）とその後継、またはNicorette（登録商標）マイクロタブレモンである。これらのタブレットは、舌下錠であり、対象者がNicorette（登録商標）チューインガムと同様の（生物学的同等性の）ニコチン血漿プロフィールに到達するのを助けるニコチンの緩徐な放出を提供する。
【００１７】
経口投与が意図されている医薬品は典型的には、固体形態で、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、または顆粒剤として提供される。迅速溶解性錠剤は、多くの場合、例えば小児科の患者に、全体を嚥下するための錠剤を提供するのが実際的ではない医薬品の投与で、利用される。本分野のいくらかの研究者が、迅速な崩壊性の錠剤を探索してきた（例えば、米国特許第６，１０６，８６１号および同第６，０２４，９８１号、ならびにＰＣＴ出願第ＷＯ ９９／４７１２６号）。
【００１８】
〔従来技術〕
ＵＳ ５，８７９，７１０は、メラトニンの投与のための、特定の粘膜付着性二層配合物を開示している。
【００１９】
ＵＳ ５，２３６，７１３は、活性剤を間欠的に放出するための、積層調剤を開示している。
【００２０】
ＷＯ １９９２／０１４４５は、口腔粘膜を介したニコチン基材の制御された送達のための浸透圧性装置を開示している。
【００２１】
ＵＳ ２００６００７３１８９Ａ１は、ニコチンの二相性送達のための単層経口調剤を開示している。
【００２２】
ＵＳ ５，６８１，５８３は、活性材料の投与のために嚥下されるべき二層錠剤を開示しており、これにより、一方の層は活性物質を急速に放出し、他方の層はよりゆっくりと活性物質を放出する。嚥下されるべき錠剤は、消化管での活性物質の取り込みが意図されており、口腔内の活性物質の取り込みのための製剤形態とは全く異なるものである。
【００２３】
ＵＳ ２００３０１１８６４８Ａ１は、薬学的活性成分を含む圧縮された環状錠剤により囲まれた成型された倍散部分（moulded triturate portion）を含む医薬品組成物を開示している。
【００２４】
ＷＯ２００１／０３７８１４は、頬側粘膜に付着可能である錠剤を開示しており、これは、多相的に、典型的には、初発性破裂放出に続く長期にわたる制御された放出により、物質を放出する。それにもかかわらず、‘８１４は、この概念の有用性の証拠を何ら含んでいない。
【００２５】
ＵＳ ６，２４８，７６０は、複数層のニコチン含有錠剤を開示しているが、無毒性母材層は、制酸剤を含んでいるものの、ニコチンを含有していない。
【００２６】
いずれにしても、上述した参照文献のいずれも、コンプライアンスおよび効力に十分には取り組んでいない。それらのいずれも、いかに複数部分製剤形態の異なる部分を区別するか、という問題に対するいかなる解決策をも提供していない。
【００２７】
〔発明の詳細な説明〕
＜定義＞
以下の定義は、以下に定義される表現と同様の表現に必要な変更を加えて適用する。
【００２８】
用語「感覚受容性感覚（organoleptic sensation）」は、本明細書中では、限定されるものではないが、香り、冷却、燃焼、加温、加熱、刺痛、バリバリした噛み心地（crunchiness）、砕けやすさ、はげ落ちやすさ、融解、口によだれが溜まること（mouth watering）、色、サイズ、形、聴覚効果、発泡、視覚効果、粘着性、芳香、嗅覚の感覚、泡立ち、起泡、粘性、弾性、レオロジー、肌目（例えば、硬さ、軟らかさ、口への感触、滑らかさ、粗さ、しぼが付いていること（embossing）、およびエングレービング）、および溶解速度の違いといった、対象物の味、口への感触、におい、聞こえること、および／または見た目（vision）のために認識できる本発明の実施形態の特徴を意味するものと意図されている。加えて、「感覚受容性感覚」は、異なる部分において認識できる「感覚受容性感覚」が無いことに由来する特徴である場合もある。感覚受容性感覚は、例えば以下のように得られてもよい。すなわち、ある１つの部分またはいくつかの部分に冷却剤の使用による冷却があり、その他の部分には冷却剤が加えられていない；部分間の組成の違い、および／または部分間の生成の違いによる、１つまたはいくつかの部分間の溶解速度の違い；限定されるものではないが、幾何学形状／形態、硬さ、軟らかさ、口への感触、はげ落ちやすさ、粘着性、バリバリした噛み心地、滑らかさ、粗さ、およびエングレービングといった部分間の違いにつながる、部分間の組成の違い、および／または部分間の生成の違いの使用による肌目および／または形；ある１つの部分またはいくつかの部分に燃焼剤（burning agent/s）の使用による燃焼（burning）があり、ここでは薬剤的活性剤もまた別の燃焼感覚／その燃焼感覚の提供者であってもよく、別の部分には燃焼剤が加えられていない；ある１つの部分またはいくつかの部分に口によだれを溜める薬剤（mouth watering agent/s）の使用による口によだれが溜まる効果（mouth watering）があり、その他の部分にはよだれを溜める薬剤が加えられていない；ある１つの部分またはいくつかの部分に加温剤の使用による加温／加熱があり、ここでは薬剤的活性剤が別の加温／加熱感覚／その加温／加熱感覚の提供者であってもよく、別の部分には加温剤が加えられていない；ある１つの部分またはいくつかの部分に刺痛剤の使用による刺痛があり、その他の部分には刺痛剤が加えられていない；ならびに、これらの組み合わせ、もしくはその他の感覚受容性感覚との組み合わせ、である。
【００２９】
用語「ニコチン模倣成分」は、本明細書中では、いくつかの点で、ニコチンの形態に関係なく、ニコチンの感覚受容性特徴と共有するか、または似ていると見なされ得る成分を意味するものと意図されている。
【００３０】
用語「口腔内製剤形態」および「経口製剤形態」は、本明細書中では、口腔の組織による、活性素因、すなわち薬剤的活性化合物の吸収による、全身性の血液循環への投与のために意図されている製剤形態を意味するものと意図されている。
【００３１】
用語「完全減少」は、本明細書中では、完全な、または実質的に完全な減少を意味するものと意図されている。
【００３２】
用語「制御された放出」は、対象者の口腔中の経口配合物からの医薬品または健康促進剤の放出を意味するものと意図されており、これにより、経口配合物の活発な吸い込みまたはその他の操作が、放出される薬剤の量を制御する。
【００３３】
用語「部分」は、製剤形態の別々の実体を意味するものと意図されている。部分の例としては、例えば、錠剤層、ハードボイルドキャンディ層（hard boiled candy layer）、融解層、カプセル、コーティング、ワインガム（wine gum）、およびチューインガムである。
【００３４】
用語「溶解」は、粒子への一部分の溶解とこれに引き続く可溶化を意味するだけでなく、一部が溶解するか、または一部が融解すること、および液体が広がることをも意味するものと意図されている。
【００３５】
用語「緩徐な放出」は、ある時間の期間、例えば数分間から一時間にわたって、吸い込むか、またはその他の操作により、薬剤的活性剤、例えばニコチンが経口配合物から放出されることを意味するものと意図されている。
【００３６】
用語「ユニット処方（unit formula）」は、１つの複数部分口腔内配合物ユニットを意味するものと意図されている。
【００３７】
用語「一過性」は、永久的ではない変化を意味するものと意図されており、この永久的ではない変化により、関連する状態、例えば生物学的または生理学的な状態が、ある時間の期間の後で前述の変化が起こる前のその値または性質に戻るようになっている。
【００３８】
用語「頬側（buccal）」および「頬側で（buccally）」は、本明細書中では、口腔の組織の全部またはいずれかの部分に属することが意図されている。
【００３９】
用語「圧縮性賦形剤」は、ここでは、さらなる結合剤を追加することなく、圧縮されて製剤形態になることができる成分を意味するものと意図されている。
【００４０】
用語「水膨潤可能な賦形剤」は、ここでは、液体媒体に接触することにより膨潤するか、または液体を運び（wick）、かつ圧縮された錠剤の溶解を助けるように設計されている材料を意味するものと意図されている。
【００４１】
用語「健康促進剤」は、ここでは、対象者の健康および／または満足のいく状態について、直接的または間接的に有利な影響を有するものと予見され得る薬剤を意味するものと意図されており、このような薬剤としては、限定されるものではないが、歯用ホワイトニング剤（tooth whitening agent）、息フレッシュニング剤（breath freshening agent）、口部健康促進剤、抗う蝕剤（anti-caries agent）、唾液分泌増加剤（salivation increasing agent(s)）、および草本抽出物（herbal extract(s)）といった薬剤を含み得る。
【００４２】
＜発明の概要＞
経口の、および／または経口を介した投与が意図されている大抵の薬剤的活性剤および／または健康促進剤に対するコンプライアンスおよび効力の改善について、長期の切実で未だ対処されていない必要性がある。本発明は、少なくとも１つの薬剤的活性剤または健康促進剤を含む複数部分口腔内製剤形態に関連し、この製剤形態において、少なくとも１つの部分は、顕著な感覚受容性感覚を生み出すための成分を含む。
【００４３】
この製剤形態は、例えば、トローチ剤（lozenge）、錠剤、経口フィルム、チューインガム、舌下錠、口内錠（troche）、棒付きキャンディ、ハードボイルドキャンディ、チョコレートレンズ（chocolate lens）、マイクロビーズ（micro bead）、ワインガム、半固体、またはこれらの組み合わせであってもよい。
【００４４】
ある興味の中には、製剤形態を使用する対象者に対する概念的な補助として感覚性のマーカー／信号を使用することがあり、これにより、感覚受容性感覚は、その感覚／それらの感覚が、対象者がその中の異なる部分を区別するのを容易にするようになっている。概念的な補助を提供することにより、本発明の可能性のある実施形態の、ある感覚受容性感覚とある機能性との関連が、製剤形態の機能性および構成物の増大された認識性（awareness）のための手段を提供し、よって投薬に対する患者のコンプライアンスを増大させ、また、新規でより有利な方法で、薬剤的活性剤および／または健康促進剤を組み合わせることにより現行の治療法および効力を改善するための手段を提供するものと予見される。
【００４５】
任意の形態のニコチンおよび／またはニコチン模倣化合物が、製剤形態のある１つの部分またはいくつかの部分に包含されてもよい。
【００４６】
このように、本発明の目的は、効率的で効果的な口腔内製剤形態を提供すること、例えば、ニコチン、および／または、コチニン、ニコチンＮ’−オキシド、ノルニコチン、（Ｓ）−ニコチン−Ｎ−β−グルクロニド、ならびにこれらの混合物、異性体、塩、および複合体といったニコチンの代謝産物、および／または、ニコチン模倣化合物、ならびに、対象者の口腔内のニコチンおよび／またはニコチンの代謝産物ならびにそれらの混合物、異性体、塩、および複合体の粘膜を経た取り込みを得るように対象者に感覚受容性感覚を生み出すための任意的な成分を送達するための方法およびシステムを提供すること、ならびに、前述した口腔内製剤形態を生成するための方法を提供することである。
【００４７】
本発明はまた、タバコ含有材料を喫煙または使用することへの強い衝動の減少を得るため、および／または、喫煙することなく喫煙の満足感を提供するための方法を提供するものであり、この方法は、タバコ含有材料を少なくとも部分的に前述した経口配合物に置き換えるステップと、対象者に対して、ニコチン、および／または、ニコチンの代謝産物、ならびにこれらの混合物、異性体、塩、および複合体を含有する経口配合物を、任意の形態で、対象者の口腔へと投与するステップと、必要により、ニコチン、および／または、コチニン、ニコチンＮ’−オキシド、ノルニコチン、（Ｓ）−ニコチン−Ｎ−β−グルクロニド、ならびにこれらの混合物、異性体、塩、および複合体といったニコチンの代謝産物を、経口配合物の任意の形態で、口腔中の唾液に放出されるようにし、対象者に吸収されるようにするステップと、を含む。
【００４８】
さらには、本発明は、ニコチン、および／または、コチニン、ニコチンＮ’−オキシド、ノルニコチン、（Ｓ）−ニコチン−Ｎ−β−グルクロニド、ならびにこれらの混合物、異性体、塩、および複合体といったニコチンの代謝産物を、任意の形態で、対象者に送達するためのシステムであって、前述の口腔内製剤形態と、タバコを喫煙または使用することへの強い衝動の減少を得るための少なくとも１つのその他の手段とを含む、システム、ならびに、タバコの喫煙あるいは使用することへの強い衝動の減少を得るため、および／または、喫煙することなく、喫煙の満足感を提供するためのシステムであって、前述されたような経口配合物と、タバコを喫煙あるいは使用することへの強い衝動の減少を得るための少なくとも１つのその他の方法と、を含むシステムを提供する。前述のシステムは、少なくとも１つのその他の方法が、経鼻スプレー、経皮性パッチ、吸入用装置、トローチ剤、錠剤を介した投与、ならびに、非経口的方法、皮下方法、粘膜を経ない方法（antransmucousal methods）、あるいはその他のタバコの使用からなる群から選択されるシステムであってもよい。
【００４９】
加えて、本発明はまた、ニコチン、および／または、コチニン、ニコチンＮ’−オキシド、ノルニコチン、（Ｓ）−ニコチン−Ｎ−β−グルクロニド、ならびにこれらの混合物、異性体、塩、および複合体といったニコチンの代謝産物を任意の形態で含む、治療法で使用するための、口腔内製剤形態の生成のために使用されてもよく、ここで、治療法とは、タバコまたはニコチン依存症、アルツハイマー病、クローン病、パーキンソン病、トゥーレット症候群、潰瘍性大腸炎、および喫煙休止後体重制限（post-smoking-cessation weight control）からなる群より選択される疾病の処置法のことである。
【００５０】
本発明のその他の特徴および利点は、発明の詳細な説明、および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【００５１】
＜薬剤的活性剤および健康促進剤＞
したがって、本発明は、例えば限定されるものではないが、１つ以上の薬剤的活性剤および／または健康促進剤が次の中から選択される、実施形態で利用されてもよい。すなわち、抗炎症剤、例えば、ジクロフェナク、ケトロラック、インドメタシン、ロルノキシカム（tornoxicam）、ピロキシカム、テノキシカム、ケトプロフェン、セレコキシブ（celecoxib）、およびロフェコキシブ（roficoxib）；筋弛緩薬、例えば、オルフェナドリン、およびバクロフェン；骨石灰化を起こさせる薬物（drugs affecting bone mineralization）、例えば、アレンドロン酸（alendronic acid）、およびリセドロン酸（risedronic acid）；鎮痛薬、例えば、プロポキシフェン、ブプレノルフィン（buprenorfin）、ケトベミドン（ketobenidon）、ヒドロモルフォン、トラマドール、モルヒネ、およびタペンタドール（tapentadol）；抗片頭痛調剤（antimigraine preparations）、例えば、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、エレトリプタン、ナラトリプタン（naratriptan）、リザトリプタン（rizatriptan）、スマトリプタン、およびゾルミトリプタン；抗パーキンソン薬（anti-Parkinson, drugs）、例えば、レボドパミン（levodopamine）、カルビドパミン（carbidopamine）、プラミペキソール、ロピニロール（ropinirole）、およびセレギリン；抗不安薬、例えば、アルプラゾラム、ジアゼパム、ロラゼパム、およびオキサゼパム；催眠薬、例えば、フルニトラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、トリアゾラム、ザレプロン（zaleplone）、ゾピクロン、ゾルピデム（zolpiderm）、クロメティアゾール（clometiazole）、およびプロピオマジン（propiomazine）；精神刺激薬、例えば、カフェイン；物質依存症対抗性薬物（drugs against substance dependence）、例えば、ブプロピオン（bupropione）、ロベリン、ナルトレキソン、およびメサドン；胃潰瘍治療薬、例えば、ファモチジン；鎮痙薬、例えば、ヒオスシアミン；制吐薬、例えば、メトクロプラミド、オンダンセトロン、スコポラミン、ヒヨスチン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン（procloperazine）、およびハロペリドール；抗糖尿病剤、例えば、ロシグリタゾン、ならびにその他のグリタゾン類（glitazones）；心血管系薬剤（cardiovascular agents）、例えば、エチレフリン、硝酸グリセリン、イソソルビドジニトレート、およびイソソルビドモノニトレート；血圧降下剤、例えば、ヒドララジン；利尿薬、例えば、フロセミド、およびアミロライド；β−レセプター遮断剤、例えば、プロプラノロール、およびチモロール；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、アムロジピン；ＡＣＥ−阻害薬、例えば、カプトプリル（kaptopril）、リシノプリル、およびホシノプリル；血清脂質還元剤（serum lipid reducing agents）、例えば、シンバスタチン；抗乾癬薬（antipsoriatics）、例えば、アシトレチン；抗ぜん息薬、例えば、テルブタリン；鎮咳薬、例えば、コデイン、およびノスカピン、抗ヒスタミン薬、例えば、クレマスチン、クロルフェニラミン、シプロヘプタジン、ロラタジン、セチリジン、およびアクリバスチン；抗うつ薬、および反性的機能障害薬（anti-sexual dysfunctions drugs）、例えば、ダポキセチン（dapoxetine）；反性的機能障害薬、例えば、シルデナフィル（バイアグラ（Viagra））、タダラフィル、バルデナフィル（vardenafil）、カベルゴリン、およびプラミペキソール；抗てんかん薬、例えば、トピラメート、抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、およびドクサピン；口部健康促進剤および抗口臭促進剤（oral health and anti-halitosis promoting agents）、例えば、ラクトバチルス・ロイテリ、および亜鉛；ならびに、口によだれを溜める薬剤、例えば、リンゴ酸である。
【００５２】
複数部分経口製剤形態はまた、クロルヘキシジン、ナイスタチン、アンフォテリシン、ミコナゾール、フェニレフリン、デキストロメトルファン、偽性エフェドリン（pseudoephedrine）、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、カンナビジオール、δ−９−テトラヒドロカンナビノール、ロペラミド、ファモチジン、炭酸カルシウム、シメチコン、偽性エフェドリン、クロルフェニラミン、メトカルバモール（methocarbomal）、クロフェジアノール（chlophedianol）、アスコルビン酸、メントール、チモール、サリチル酸メチル、およびオイカリプトール、ペクチン、ジクロニン（dyclonine）、ベンゾカイン、ロラタジン、テルブタリン、プロプラノロール、ニトログリセリン、ならびに、これらの薬剤的に許容可能な塩および誘導体を含んでもよい。
【００５３】
加えて、実施形態はまた、限定されるものではないが、例えば、エキナセア（Echinacea）（Echinacea augustifolia）、マスチック（Mastic gum）（Pestacia lentiscus）、ラベンダー（Lavandula augustifolia）、セージ（Salvia officinalis）からの抽出物といった草本抽出物、ならびに単離および／または合成された薬剤的活性物質、およびそれらの薬剤的に許容可能な塩、これらの誘導体、複合体、およびプロドラッグを含んでもよい。
【００５４】
治療領域があるならば、その治療領域は、上述された薬学的活性剤、健康促進剤、唾液分泌増加剤、および草本抽出物のために好適な治療領域の非限定的な例として考慮されるべきである。
【００５５】
さらに、薬剤的活性剤および／または健康促進剤および／または草本抽出物は、限定されるものではないが、任意の形態の、ニコチン、および／または、コチニン、ニコチンＮ’−オキシド、ノルニコチン、（Ｓ）−ニコチン−Ｎ−β−グルクロニド、ならびにそれらの混合物、異性体、塩、および複合体といったニコチンの代謝産物、バレニクリン、ブプロピオン、ノルトリプチリン、ドクサピン、フルオキセチン、イミプラミン、モクロベミド、コノトキシンＭＩＩ、エピバチジン（epibatidine）、Ａ−８５３８０、ロベリン、アナバシン、ＳＩＢ−１５０８Ｙ、ＳＩＢ−１５５３Ａ、ＡＢＴ−４１８、ＡＢＴ−５９４、ＡＢＴ−８９４、ＴＣ−２４０３、ＴＣ−２５５９、ＲＪＲ−２４０３、ＳＳＲ１８０７１１、ＧＴＳ−２１、および／または、シチシン、ならびにこれらの薬剤的に許容可能な塩、混入複合体（inclusion complexes）、異性体、ラセミ化合物、およびプロドラッグといった喫煙休止化合物であってもよい。
【００５６】
ある１つの実施形態において、複数部分口腔内製剤形態は、例えばタバコ依存症を処置するために、対象者にニコチンを送達するために使用されてもよい。薬物送達システムは、例えば、喫煙休止を促す薬剤的活性剤のための、潜在的に有利な薬物送達システムを提供し、このシステムでは、１つの部分が、口腔の唾液中の薬剤的活性剤の放出を促し、これにより口部の健康上の利益を提供し、第２の部分が、対象者の体循環への吸収のためにニコチンといった喫煙休止剤の放出を提供する。多くのニコチン置換形態が利用可能であるが、本願の薬物送達システムは、対象者に対して概念的な補助を加えることによる増大されたコンプライアンス、例えば口部健康に関する、対象者に対して加えられる健康上の利益、ならびに初期のニコチン欲求だけでなく、ある時間にわたる欲求を減らし、よってタバコ含有材料を使用することへの強い衝動を減らすことにおける補助といった、喫煙休止製品のいくつかの特徴を改善するための新しい手段を提供し得る。
【００５７】
＜ニコチン＞
ニコチンについては、合成ニコチンも含めた、ニコチン、３−（１−メチル−２−ピロリジニル）−ピリジン（その塩基形態も含め）を含むだけでなく、タバコ植物からのニコチン抽出物、または、タバコ属（genus Nicotiana）単独、もしくは組み合わせといったタバコ植物の一部、あるいは、それらの薬剤的に許容可能な塩、混入複合体、およびプロドラッグを含むものと意図されている。
【００５８】
好ましい実施形態において、任意の形態のニコチンは、ニコチンの遊離塩基形態；ニコチン塩；ニコチン陽イオン交換体、ニコチン混入複合体、もしくは共有結合性結合の無いニコチン（nicotine in any non-covalent binding）といったニコチン誘導体；ゼオライトに結合したニコチン；セルロースもしくはデンプン微小球に結合したニコチン；ならびにこれらの混合物からなる群より選択される。
【００５９】
多数のニコチン塩が知られており、例えば表１に示されている塩、好ましくは、モノ酒石酸塩（monotartrate）、酒石酸水素塩（hydrogen tartrate）（重酒石酸塩または重酒石酸塩二水和物とも呼ばれる）、クエン酸塩、リンゴ酸塩、および／または塩酸塩が使用されてもよい。
【００６０】
【表１】
【００６１】
混入複合体は、活性な薬剤的化合物のシクロデキストリンとの錯化物（complexation）といったシクロデキストリン錯化物を含んでもよく、好ましくは、使用されるシクロデキストリンは、α−、β−、およびγ−シクロデキストリン、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル誘導体、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンといったスルホアルキルエーテルシクロデキストリン、ランダムにメチル化したβ−シクロデキストリンといったアルキル化したシクロデキストリン、ならびに、グルコシル−、およびマルトシル−β−シクロデキストリンといった様々な分岐したシクロデキストリンの中から選択される。
【００６２】
いくつかの好適な陽イオン交換体が以下の表２に与えられており、Ｕ．Ｓ． ３，８４５，２１７でさらに開示されている。Rohm & HaasからのAmberliteコレクションといったポリアクリラートのニコチン陽イオン交換体が好ましい。
【００６３】
【表２】
【００６４】
＜経口配合物中のニコチンの量および分布＞
本発明に従う任意の形態のニコチンは、効果を達成する用量を対象者に提供するように処方される。この効果は、喫煙することなく、喫煙の満足感を提供することであってもよい。任意の形態で投与されるニコチンのその他の効果は、タバコを喫煙または使用することへの強い衝動の減少であってもよい。
【００６５】
効果はまた、前述した強い衝動の減少と、喫煙することなく喫煙の満足感を提供することとの組み合わせであってもよい。ニコチンの量は、対象者にそのような効果を提供するのに十分な量であるべきである。この量はもちろん、個人個人によって変わり得る。
【００６６】
本発明に従うと、経口配合物の実施形態は、任意の形態のニコチンが、経口配合物のユニット用量あたり、ニコチンの遊離塩基形態として算出されて、０．０５〜１２ｍｇの量で存在する実施形態を含む。この量は、異なる実施形態では、ユニット用量あたり、ニコチンの遊離塩基形態として算出されて、０．０５、０．１、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２ｍｇを含んでもよく、ユニット用量あたり、ニコチンの遊離塩基形態として算出されて、好ましくは０．１〜６ｍｇの量にあり、より好ましくは１〜６ｍｇの量にあり、最も好ましくは２〜５ｍｇの量にある。０．５ｍｇ以上のユニット用量が標準的に、医薬品効果を有するものと考えられる。
【００６７】
ニコチンが、異なる実施形態の本願の製剤形態中に分布されてもよい。本願の製剤形態中のニコチンの異なる分布は、異なる道筋での、対象者へのニコチンの投与を意味するであろう。そしてこのことは、対象者のタバコを喫煙または使用することへの強い衝動に依存する異なる対象者の異なるニーズに従って本願の製剤形態の組成を調整するといういくつかの可能性を提供し得る。以下の例において、異なるそのような実施形態が開示される。
【００６８】
＜緩衝剤＞
部分は、ニコチン投与を容易にするための緩衝剤の好適なシステムを含んでもよい。口腔から体循環へのニコチンの吸収は、唾液のｐＨ、血漿のｐＨ、およびニコチンのｐＫａ（約７．８である）に依存する。このように、緩衝剤、または複数の緩衝剤の組み合わせのレベルおよび種類は、唾液のｐＨに影響を与え、それ故、粘膜を介して主に吸収される形態である、遊離塩基形態のニコチンの吸収に影響を与えるであろう。緩衝物質は、経口配合物の融解、溶解、もしくは溶解の間に、対象者の唾液の一過性の緩衝作用を到達するように設計されている。変化は一過性であるので、ｐＨは、ある時間の期間の後、その通常の値に戻るであろう。
【００６９】
緩衝剤は、限定されるものではないが、炭酸塩（炭酸水素塩、またはセスキ炭酸塩を含めた）、トロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール、ならびに、トロメタミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、およびＴＲＩＳとも称される）、グリシネート（glycinate）、異なるリン酸塩系（phosphate systems）、例えば、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムといったもの；および、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、アルカリ金属（たとえば、カリウムもしくはナトリウム、またはアンモニウム）のグリセロリン酸塩もしくはクエン酸塩、例えば、クエン酸三ナトリウムおよびクエン酸三カリウム、異なる水酸化物、アミノ酸、例えば、以下の表３によるもの、ならびにこれらの混合物からなる群からの緩衝剤であってもよい。
【００７０】
【表３】
【００７１】
アミノ酸における表題のデータは、“Handbook of Chemistry and Physics”, 85th editionの表７−１（“20 standard amino acids that are the basic constituents of proteins”）および表７−２（“Amino acids and related compounds of biochemical importance”）から得られる。
【００７２】
＜経口配合物に対する他の添加物＞
他の添加物が、経口配合物に任意的に加えられてもよい。任意的な添加物は、溶媒、たとえばエタノールおよび水といったもの；共溶媒、たとえばプロピレングリコールといったもの；安定剤（stabilisers）、たとえば防腐剤（例えば酸化防止剤）といったもの；軟化剤、たとえばソルビトールおよびグリセリンといったもの；増粘剤／流動性剤（thickening/flowability agents）、たとえばコロイド性二酸化珪素といったもの；結合剤、たとえばキサンタンガムといったもの；充填剤、たとえばマンニトール、イソマルト（isomalt）、ココアパウダー、およびクロスポビドンといったもの；可溶化剤、たとえば、Polysorbat 80およびAtmos 300といったもの；ゴム、脂質バリヤー（lipid barriers）、たとえば、スクロース脂肪酸エステル、および硬化植物油といったもの；フィルム形成剤、たとえば、ゼラチン、プルラン、カラゲナン、ペクチン、イナゴマメガム、およびキサンタンガムといったもの；乳化剤、たとえばペクチン、ダイズレシチン、グリセロールモノステアレート、ヒマシ油、およびポロキサマーといったもの；グライダント（glidants）、たとえば、コロイド性二酸化珪素といったもの；潤滑剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウムといったもの；コーティング剤、たとえば、ヒマシ油およびソルビトールといったもの；融解媒介物（melting vehicles）、たとえば植物油といったもの；甘味料、フレーバー、芳香薬、冷却剤、エンハンサー、着色剤（colouring agents）、ビタミン、ミネラル、フッ素、ブレスフレッシュナー（breath fresheners）、歯用ホワイトニング剤、ならびにこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つ以上の添加物を含む。本発明に従って、少なくとも１つのそのような添加物が任意的に製品に加えられる。
【００７３】
エンハンサーは、口腔からの粘膜を経たニコチンの取り込みを本質的に増加させるために添加され得る。
【００７４】
甘味料は、味を本質的に改善するために添加される。甘味料は、１つ以上の合成または天然の糖、すなわち、甘味料としての使用のために好適な任意の形態の炭水化物だけでなく、サッカリン、サッカリンナトリウム（sodium saccharin）、アスパルターム、例えばNutraSweet（登録商標）、アセスルファム（acesulfame）またはAcesulfame K、アセスルファムカリウム（potassium acesulfame）、タウマチン、グリチルリジン、スクラロース（sucralose）、ジヒドロカルコン（dihydrochalcone）、ミラキュリン、モネリン、ステビサイド（stevside）、ネオテーム（neotame）、Ｎ−置換ＡＰＭ誘導体、シクラミン酸およびその塩、ならびにアリターム（alitame）といった人工甘味料と称されるものを含む。
【００７５】
好適な甘味料は、糖アルコール、たとえば、ソルビトール、キシリトールといったもの、サトウキビおよびテンサイから抽出された糖（スクロース）、デキストロース（グルコースとも称される）、フルクトース（レブロース（leavulose）とも称される）、およびラクトース（乳糖とも称される）を含めた単一糖（single sugars）；ソルビトール、マンニトール、グリセロール、キシリトール、エリスリトール、マルチトールシロップ（または、水素付加デンプン加水分解物（hydrogenated starch hydrolyzate））、イソマルト、ラクチトール；ならびに、グルコースシロップ、例えば、デキストロース、マルトース、および糖合成物（complex sugars）の範囲の混合物を含有するデンプン加水分解産物、転化糖シロップ（invert sugar syrup）、例えば、デキストロースおよびフルクトースの混合物を含有するインベルターゼ（スクラーゼまたはサッカラーゼ（sacchrase）とも称される）により転化されたスクロース、糖高含有シロップ（high sugar content syrups）、たとえば、特定のレブロース、デキストロース、マルトース、ラクチトール、スクロース、樹脂、デキストリン、および高級糖（higher sugar）の混合物を含有する糖蜜およびハチミツといったものを含めた、糖の混合物；ならびに、麦芽もしくは麦芽抽出物からなる群より選択されてもよい。
【００７６】
香りおよび芳香添加物は、１つ以上の、合成もしくは天然の、味マスキング剤、香り付け剤、または芳香化剤を含んでもよく、液体および／または粉末として添加され得る。香りおよび芳香剤は、刻んだ花、葉、果皮、もしくはアルコール、エステル、アルデヒド、およびラクトンの混合物を含むどろどろにした果物全体の蒸留物、溶媒抽出物、または冷圧搾物（cold expressions）を含めた、精油；精油の希釈した溶液か、または果物、例えば、イチゴ、キイチゴ、および黒スグリ（black currant）の天然の香りに合わせてブレンドされた合成化学薬品の混合物のいずれかを含めた、エッセンス；醸造酒および蒸留酒、例えば、コニャック、ウイスキー、ラム、ジン、シェリー、ポートワイン、およびワインの人工および天然フレーバー；タバコ、コーヒー、茶、ココア、およびミント；水洗し、こすり洗いした、レモン、オレンジ、およびライムといった果物からのエクスペルドジュース（expelled juice）を含めた、果物ジュース；オランダハッカ、ペパーミント、ヒメコウジ（wintergreen）、シナモン、カカオ（cacoe）／ココア、バニラ、カンゾウ、メントール、ユーカリ、アニスの果実、ナッツ（例えば、ピーナッツ、ココナツ、ハシバミの実、クリ、クルミ、コーラノキの実）、アーモンド、干しブドウ；ならびに、パウダー、穀粉、または、ニコチンのレベルに有意には寄与しない量の例えばタバコ属（genus Nicotiana）のタバコの一部（tobacco plant parts）ならびにショウガを含めた、植物性材料の一部から選択され得る。
【００７７】
着色用添加物（Colouring additives）は、食品添加物として承認された色素から選択され得る。
【００７８】
安定化用添加物は、ビタミンＥ、すなわちトコフェロール（tocopherole）、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム（sodium pyrosulfite）、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、およびエデト酸塩を含めた、酸化防止剤；ならびに、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、およびソルビン酸を含めた、防腐剤からなる群より選択され得る。好ましい実施形態は、安定剤としての酸化防止剤を含み、さらにより好ましくは、酸化防止剤であるビタミンＥおよび／またはブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含む。
【００７９】
＜圧縮性賦形剤＞
ある１つの実施形態において、少なくとも１つの迅速溶解性錠剤部分は、１つ以上の圧縮性賦形剤を含む。ある１つの実施形態において、少なくとも１つの迅速溶解性口腔内錠剤部分は、そのような圧縮性賦形剤を少なくとも４０重量％含む。ある実施形態において、圧縮性賦形剤は、水和物の形態にあり、デキストロース一水和物、マルトデキストリン、ラクトース一水和物、およびデキストリンといった有機化合物、ならびに、第二リン酸カルシウム二水和物、第二リン酸ナトリウム二水和物、第二リン酸ナトリウム七水化物、第二リン酸ナトリウム十二水化物、リン酸ナトリウム一水和物、およびリン酸ナトリウム二水和物を含めた、無機化合物から選択され得る。ある１つの実施形態において、迅速溶解性錠剤部分は、イソマルト、デキストロース一水和物、水素付加デンプン加水分解産物塩基（hydrogenated starch hydrolysate base）、マルトデキストリン、ラクトース一水和物、デキストリン、マンニトール、ラクチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、スクロース、およびラクトースからなる群より選択される圧縮性賦形剤を含む。
【００８０】
ある１つの実施形態において、圧縮性賦形剤は、約５〜約１５００ミクロンの平均粒子直径を有し、より好ましくは２０〜約１０００ミクロンの粒径を備え、最も好ましくは４０〜６００ミクロンの粒径を備える粒子の形態にある。
【００８１】
ある１つの実施形態において、迅速溶解性部分は、１つ以上の圧縮性賦形剤を約５〜約９０重量パーセント、たとえば約１５〜約７５重量パーセント含む。ある１つの実施形態において、迅速溶解性錠剤部分は、崩壊性錠剤部分の全重量に基づいて、１つ以上の圧縮性賦形剤を少なくとも４０重量パーセント含む。
【００８２】
＜水膨潤可能な賦形剤＞
ある１つの実施形態において、迅速溶解性錠剤部分はさらに、１つ以上の水膨潤可能な賦形剤を含む。水膨潤可能な賦形剤は、クロスポビドン、クロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウム、たとえば微結晶性セルロースといったセルロース化合物、デンプン、アルギン酸、ならびに、たとえばベントナイト、アタパルジャイト、およびケイ酸アルミウニムマグネシウムといった無機粘土、といった超崩壊剤（superdisintegrants）から選択され得る。ある１つの実施形態において、水膨潤可能な賦形剤は、少なくとも部分的に水和されており、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロース、微結晶性セルロース、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびアルギン酸からなる群より選択される。
【００８３】
ある１つの実施形態において、迅速溶解性錠剤部分における水膨潤可能な賦形剤の量は、迅速溶解性錠剤部分の全重量の、約０．１〜約５重量パーセント、たとえば約０．５〜約３重量パーセントである。
【００８４】
ある１つの実施形態において、圧縮性賦形剤は、水膨潤可能な賦形剤よりも多い量で存在する。ある１つの実施形態において、崩壊性錠剤部分における圧縮性賦形剤と水膨潤可能な賦形剤との比率は、約１：１〜約５００：１、より好ましくは５：１〜約２００：１、最も好ましくは１０：１〜約１００：１である。
【００８５】
＜発泡性カップル剤＞
ある１つの実施形態において、崩壊性錠剤部分は、１つ以上の発泡性カップル剤（effervescent couples）を含む。ある１つの特定の実施形態において、発泡性カップル剤は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウムからなる群より選択されるある１つのメンバー、および、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、リン酸、アルギン酸からなる群より選択されるある１つのメンバーを含む。
【００８６】
ある１つの実施形態において、崩壊性錠剤部分における発泡性カップル剤の合わせた量は、崩壊性錠剤部分の全重量の、約０．１〜約２０重量パーセント、たとえば約２〜約１０重量パーセントである。
【００８７】
＜成分についての追加情報＞
迅速溶解性錠剤部分は、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、ラクトース、およびこれらの混合物といった水溶性圧縮性水和物炭水化物を含む、その他のフィラー；ポリビニルピロリドンなどのようなその他の従来の乾燥結合剤；アスパルターム、アセスルファムカリウム、スクラロース、およびサッカリンといった甘味料；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、およびワックスといった潤滑剤；防腐剤；フレーバー；崩壊剤、酸化防止剤；限定されるものではないが、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、およびフマル酸といった酸味料；界面活性物質；ならびに、着色剤（coloring agents）を含めた、従来の成分を含んでもよい。
【００８８】
緩徐溶解性部分は、限定されるものではないが、イソマルト、スクロース、デキストロース、デキストロース一水和物、コーンシロップ（corn syrup）、ラクチトール、リカシン（lycasin）、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、デンプン、ゼラチン化デンプン、マルトデキストリン、ラクトース、ラクトース一水和物、デキストリン、ならびに、これらの混合物および／または誘導体からなる群より選択される賦形剤を含んでもよい。緩徐溶解性部分は、限定されるものではないが、イソマルト、スクロース、デキストロース、コーンシロップ、ラクチトール、およびリカシン、ならびに、これらの混合物および／または誘導体からなる群より選択される賦形剤を含んでもよい。
【００８９】
特に、緩徐溶解性部分は、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、および炭酸ナトリウムからなる群より選択される１つのメンバーと、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、およびアルギン酸からなる群より選択される１つのメンバーとを含む発泡性カップル剤を含んでもよい。
【００９０】
＜さらなる実施形態＞
多くの実施形態が、本発明の概念内で予見可能である。以下のものは、そのような実施形態についての例である。後述されない実施形態もまた、本発明の概念に含まれるとみなされなければならない。
【００９１】
異なる溶解速度を備える部分を有する場合、最も緩徐な溶解性部分のための溶解時間は、最も迅速な溶解性部分の溶解時間よりも、３〜１０倍、好ましくは３〜５倍、長くてもよい。迅速溶解性部分は、発泡性成分を含んでもよい。少なくとも２つの部分が迅速に溶解し得る。これらの少なくとも２つの迅速溶解性部分は、少なくとも１つの緩徐溶解性部分を少なくとも部分的に被覆してもよく、例えば、緩徐溶解性部分が、迅速溶解性部分の表面の少なくとも２０％を被覆するようになっている。
【００９２】
上述したような複数部分口腔内製剤形態において、迅速溶解性部分は、崩壊性錠剤部分の全重量に基づいて、１つ以上の圧縮性賦形剤を、約５〜約９０重量パーセント含み、より好ましくは、迅速溶解性部分は、イソマルト、デキストロース一水和物、マルトデキストリン、ラクトース一水和物、デキストリン、マンニトール、ラクチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、スクロース、またはラクトース、およびこれらの混合物から選択される１つ以上の圧縮性賦形剤を、約１５〜約７５重量パーセント、最も好ましくは、少なくとも４０重量パーセント含む、複数部分口腔内製剤形態。
【００９３】
上述したような複数部分口腔内製剤形態において、少なくとも１つの迅速溶解性部分は、フェニレフリン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、アンブロキソール、クロルフェニラミン、カンナビジオール、δ−９−テトラヒドロカンナビノール、クロフェジアノール、および偽性エフェドリンの群より選択される少なくとも１つの薬剤的活性剤を含み、少なくとも１つの緩徐溶解性部分は、メントール、ニコチン、ジクロニン、ペクチン、ベンゾカイン、チモール、サリチル酸メチル、およびオイカリプトールの群より選択される少なくとも１つの薬剤的活性剤を含む、複数部分口腔内製剤形態。
【００９４】
本発明に従う複数部分口腔内製剤形態において、迅速溶解性部分は、約１５ｋｐ／ｃｍ２未満の硬度を有し、緩徐溶解性部分は、約１５ｋｐ／ｃｍ２を超える硬度を有する、複数部分口腔内製剤形態。
【００９５】
本発明に従う複数部分口腔内製剤形態において、緩徐溶解性部分は、イソマルト、スクロース、デキストロース、コーンシロップ、ラクチトール、およびリカシン、ならびに、これらの混合物および／または誘導体から選択される糖を少なくとも５０重量％含む、複数部分口腔内製剤形態。この実施形態は、変形例（variant）において、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、および炭酸ナトリウムからなる群より選択されるメンバーと、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、およびアルギン酸からなる群より選択される１つのメンバーとを含む発泡性カップル剤をさらに含む、迅速溶解性部分を有してもよい。
【００９６】
本発明に従う複数部分口腔内製剤形態において、薬剤的活性剤が、味マスキングポリマーでさらに被覆された粒子の形態にあり、粒子の平均粒子直径が、約５０ミクロン〜約１０００ミクロンである、複数部分口腔内製剤形態。
【００９７】
本発明に従う複数部分口腔内製剤形態において、緩徐溶解性部分の少なくとも１つが、この部分の表面領域を露出させる複数の開口を含んでいて、迅速溶解性部分の少なくとも１つの表面領域を実質的に被覆しており、これにより、前述の緩徐溶解性部分が、口腔中の液体と接触すると、溶解して迅速溶解性部分の表面領域を露出させるように構成された複数の凹みをさらに含んでいる、複数部分口腔内製剤形態。
【００９８】
前述したような複数部分口腔内製剤形態において、少なくとも１つの迅速溶解性部分が、ニコチンを実質的に含まず、ここで、実質的に含まないとは、ユニット用量あたり０．０５ｍｇ未満である、複数部分口腔内製剤形態。
【００９９】
前述したような複数部分口腔内製剤形態において、少なくとも１つの迅速溶解性部分が、圧縮された部分であり、少なくとも１つの緩徐溶解性部分が、ハードキャンディガラス（hard candy glass）である母材を有する、複数部分口腔内製剤形態。
【０１００】
前述したような複数部分口腔中（inter-oral）製剤形態において、緩徐または迅速溶解性部分が、他方の溶解性部分により充填された凹みおよび／または穴を有する、複数部分口腔中製剤形態。
【０１０１】
前述したような複数部分口腔中製剤形態において、溶解性部分が、その他の溶解性部分により充填された凹みおよび／または穴を有する、複数部分口腔中製剤形態。
【０１０２】
前述に従う複数部分口腔内製剤形態において、迅速溶解性部分内の薬剤的活性剤が、クロルヘキシジン、L. reuteri、ナイスタチン、アンフォテリシン、ミコナゾール、フェニレフリン、デキストロメトルファン、偽性エフェドリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロペラミド、ファモチジン、炭酸カルシウム、シメチコン、偽性エフェドリン、クロルフェニラミン、メトカルバモール、クロフェジアノール、アスコルビン酸、メントール、ペクチン、ジクロニン、ベンゾカイン、メントール、酢酸亜鉛、亜塩素酸ナトリウム、フッ化アミン（amine fluoride）、フッ化スズ、および前述したもの以外の薬剤的に許容可能な塩も含めた、薬剤的に許容可能な塩、非限定的なそれらの複合体を含めた、誘導体からなる群より選択される、複数部分口腔内製剤形態。
【０１０３】
本発明に従う複数部分口腔内製剤形態において、少なくとも１つの部分の面が凸面形状を有し、隣接する部分の面が凹面形状を有する、複数部分口腔内製剤形態。
【０１０４】
本発明に従う複数部分口腔内製剤形態において、球、開いているか、または閉じている長円形物体（open or closed oblong object）、サンドイッチ、ハンバーガー、または円環との幾何的類似性を有する、複数部分口腔内製剤形態。
【０１０５】
本発明に従う複数部分口腔内製剤形態において、食用接着剤状材料（edible adhesive-like material）を含む部分間層を有する、複数部分口腔内製剤形態。ここで、食用接着剤状材料は、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリカプロラクトン、カルナウバ蝋、微晶蝋、オパノール（oppanol）、セラック蝋、および蜜蝋からなる群より選択される成分を含んでよい。
【０１０６】
本発明に従う配合物であって、この配合物は、治療法で使用するための任意の形態にあるニコチンを含み、この治療法は、タバコまたはニコチン依存症、アルツハイマー病、クローン病、パーキンソン病、トゥーレット症候群、潰瘍性大腸炎、および喫煙休止後体重制限からなる群より選択される疾患の処置法である、配合物。
【０１０７】
本発明に従う配合物において、この配合物は、治療法で使用するための任意の形態にある、ニコチン、および／または、コチニン、ニコチンＮ’−オキシド、ノルニコチン、（Ｓ）−ニコチン−Ｎ−β−グルクロニド、ならびにこれらの混合物、異性体、塩、および複合体といったニコチンの代謝産物を含み、その治療法は、タバコまたはニコチン依存症、アルツハイマー病、クローン病、パーキンソン病、トゥーレット症候群、潰瘍性大腸炎、および喫煙休止後体重制限からなる群より選択される疾患の処置法である。
【０１０８】
任意の形態にある、ニコチン、または任意の他の喫煙休止剤、もしくはニコチン模倣剤を対象者に送達するための方法を予見してもよく、この方法は、
ａ）本発明に従う複数部分口腔内製剤形態を対象者に、この対象者の口腔内へと投与するステップと、
ｂ）製剤形態中の、任意の形態の、ニコチン、または任意の他の喫煙休止剤、もしくはニコチン模倣剤を口腔内の唾液中に放出させ、対象者の体循環へと吸収させるステップと、
を含む。
【０１０９】
任意の形態の、ニコチン、または任意の他の喫煙休止剤、もしくはニコチン模倣剤を対象者に送達するための方法を予見してもよく、この方法は、表題の方法、および行動性治療法を含む。
【０１１０】
任意の形態の、ニコチン、または任意の他の喫煙休止剤、もしくはニコチン模倣剤を対象者に送達するためのシステムにおいて、本発明に従う複数部分口腔内製剤形態、およびタバコを喫煙または使用することへの強い衝動の減少を得るための、少なくとも１つの他の手段または方法を含む、システム。
【０１１１】
タバコを喫煙または使用することへの強い衝動の減少を得るため、および／または、喫煙することなく喫煙の満足感を提供するためのシステムにおいて、本発明に従う複数部分口腔内製剤形態、およびタバコを喫煙または使用することへの強い衝動の減少を得るための、少なくとも１つの他の手段または方法を含む、システム。
【０１１２】
前述したようなシステムにおいて、少なくとも１つの他の手段または方法は、経鼻スプレー、経皮性パッチ、吸入用装置、トローチ剤、錠剤、チューインガムを介した投与、および非経口的方法、皮下方法、粘膜を経る方法、タバコの使用、および／または行動性治療法からなる群より選択される、随伴性、または併用性（concurrent）の手段または方法である、システム。このシステムの変形例は、ニコチンの投与を含む、少なくとも他の手段または方法にある。
【０１１３】
本発明に従う複数部分口腔内製剤形態の使用において、タバコを喫煙または使用することへの強い衝動の、迅速な、および／または持続される、および／または完全な減少を得るため、および／または、喫煙することなく喫煙の満足感、および／または離脱症状軽減（withdrawal symptom relief）を提供するため、および／または、ニコチン刺激を生み出すための、使用。
【０１１４】
〔実施例〕
当業者であれば、下記の例に基づいて、本発明のその他の実施形態についても予見し得る。以下の配合物の製造のためのバッチサイズは、実際の要求、および実際の生産設備に従って変更されてもよい。
【０１１５】
＜例１＞
部分間で、香り、冷却強度、および硬さが異なる二部分錠剤（dual portion tablet）を調製する。ここで、迅速溶解性部分は、メントールフレーバーと共に０．５ｍｇのニコチン（ＮＲＣ）を含有し、緩徐溶解性部分は、レモンフレーバーと共に１．５ｍｇのニコチン（ＮＲＣ）を含有する。このように、異なる香りは、加えて異なる速度で放出される薬剤的活性剤の異なる画分に相関する。迅速崩壊性部分（rapidly disintigrating portion）の溶解の終了、およびレモンの香りは、およそ２５％の薬剤的活性剤が放出されたことを対象者に示す。
【０１１６】
製造方法
以下の表Ａ１および表Ａ２に列挙されている成分をふるいにかけ、その後、当分野で既知の方法に従って、例えばダブルコーンブレンダーを用いて、各々別々にブレンドする。ブレンドした材料の２つの部分を次に、直接圧縮により、錠剤になるよう圧縮する。粉末圧縮は、例えば、個別充填ステーションで、両面回転式錠剤プレス機（double-sided rotary tablet press）を用いて実施されてもよく、ここで、２つの部分、すなわち、迅速溶解性錠剤部分および緩徐溶解性部分の各々を、予圧縮（pre-compression）、および主圧縮（main compression）にそれぞれかけて、二部分トローチ剤を形成する。
【０１１７】
【表４】
【０１１８】
【表５】
【０１１９】
＜例２＞
部分間で肌目および香りが異なる二部分錠剤を調製する。ここで、一方の部分は、粗い幾何的なパターンまたは形態もしくは形状を有し、他方の部分は、滑らかな表面を有する。ミントの香りの発生が、対象者に薬剤的活性剤の放出の発生を示す感覚受容性感覚を提供し、一方、対応する部分のシナモンの香りおよび粗い表面の肌目が、薬剤的活性剤の吸収を容易にする緩衝剤の指標となる。この錠剤の調剤はまた、潜在的な適合性の問題を有する薬剤の混入を容易にする。
【０１２０】
製造方法
例１と同じ方法を用いる。しかし、上側パンチが粗い幾何的パターンを有する。
【０１２１】
【表６】
【０１２２】
【表７】
【０１２３】
＜例３＞
部分間で肌目が異なる二部分錠剤を調製する。ここで、一方の部分は、より硬く、粗い幾何的パターンを有し、他方の部分は、より軟らかく、滑らかな表面を有する。
【０１２４】
製造方法
例１と同じ方法および同じ配合物を使用する。しかし、使用された上側パンチが粗い幾何的パターンを有する。さらに、フレーバーを加えない。これによって、部分間のはげ落ちやすさ／砕けやすさの違いが、例１よりもより顕著になる。それ自体の「ニコチンの香り」が、薬剤的活性剤が放出され始めたという対象者への概念的な補助として働き、はげ落ちやすく／砕けやすく、滑らかな表面になった部分の早い溶解が、薬剤的活性剤のおよそ２５％が製剤形態から放出されたという対象者への指標となるであろう。
【０１２５】
＜例４＞
２つの迅速溶解性部分、および１つの緩徐溶解性部分の間で、香りおよび硬さが異なる三部分錠剤を調製する。この錠剤は、２つの迅速溶解性部分であって、一方の部分が１ｍｇのニコチンを含み、他方の部分がシナモンフレーバーを含む、部分と、３ｍｇのニコチンを含む、１つの緩徐溶解性部分とを含む。対象者のレモンの香りの知覚が、およそ７５％の薬剤的活性剤が放出されるべく残っていることを示す感覚受容性感覚を提供する。この調剤はまた、薬剤が、潜在的な適合性の問題、例えばシナモンアルデヒドおよびニコチンを有する場合の、別々の部分における薬剤の混入を容易にする。
【０１２６】
製造方法
前述した例に従う製造原理を使用する。
【０１２７】
【表８】
【０１２８】
【表９】
【０１２９】
【表１０】
【０１３０】
＜例５＞
例１の二部分錠剤を調製するが、予圧縮された緩徐溶解性部分は円環の形状を有し、この円環には迅速溶解性部分の粉末が詰められており、後で主圧縮を行なう。この調剤は、形状、口への感触、香り、および硬さに起因する、部分間の感覚受容性の差異を提供する。迅速崩壊性部分の溶解の終了、およびレモンの香りの感覚が、およそ２５％の薬剤的活性剤が放出されたことを対象者に示す。
【０１３１】
＜例６＞
２ｍｇのニコチンを含有する緩徐溶解性ボイルドシュガー部分（boiled sugar portion）、および迅速溶解性錠剤部分を備えた、二部分錠剤を調製する。この調剤は、口への感触、肌目、硬さ、および香りに起因する、部分間の感覚受容性の差異を提供する。迅速崩壊性部分の溶解の終了、レモンのような香りの感覚、および口への感触の変化が、およそ１２％の薬剤的活性剤が放出されたことを対象者に示す感覚受容性感覚を提供する。
【０１３２】
製造方法
緩徐溶解性ボイルドシュガー部分を調製するための方法は以下のとおりである。すなわち、下記の表Ｄ１に示された乾燥材料をふるいにかける。精製水、イソマルト、およびマルチトール溶液を、ステンレス鋼ビーカーに加える。混合し、水が蒸発するまで連続的に混合している間、約１７０℃に加熱する。加熱を中断し、１３５〜１４０℃に冷却する。ニコチン重酒石酸塩二水和物を加え、完全に分散するまで混合する。緩衝剤成分を加え、分散するまで１２０℃で混合する。その後、フレーバーを加え、均一になるまで混合する。その流動可能な状態にある間に、ハードキャンディ部分ブレンドを、２つの平坦な面を備えた円形ステンレス鋼モールド型に堆積させる。結果として得られたボイルドシュガー部分を冷却し、およそ１５分間、室温で硬化させる。ハードキャンディ部分を次に、ゴムモールド型に置く。およそ３０ミリグラムの粉末化したポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３３５０をハードキャンディ部分の一方の表面上に沿って平らに分散する。
【０１３３】
【表１１】
【０１３４】
平らな面になるよう圧縮された錠剤を、下記の表Ｄ２による構成成分で例１に従って製造する。
【０１３５】
【表１２】
【０１３６】
迅速溶解性錠剤部分を以下のようにボイルドハードキャンディに付加する。前述のように平らな面になるよう圧縮された錠剤を、ハードキャンディ部分の上面に置き、結果として得られた製剤形態を、ＰＥＧ３３５０が融解し、圧縮された錠剤とハードキャンディ部分との間に接着をもたらすほど高い温度を提供するオーブンに入れる。結果として得られた二部分錠剤を次に、３０分間、室温で冷却し、ゴムモールド型から取り出す。
【０１３７】
＜例７＞
緩徐溶解性ハードボイルドキャンディ部分と迅速溶解性メルト錠剤部分（rapidly dissolving melt tablet portion）とを含有する、２ｍｇのニコチン、および２５ｍｇのクエン酸シルデナフィルを備えた二部分錠剤を調製する。このように、この調剤は、硬さ、肌目、香り、および加温によって、部分間の感覚受容性の識別可能性（discernability）を提供する。メルト錠剤部分の分離および溶解と、前述した感覚受容性感覚の変化とが、その部分に包含された薬剤的活性剤がちょうど放出され始めたという対象者への指標を提供する。
【０１３８】
製造方法
緩徐溶解性ハードボイルドキャンディ部分を例６（Ｄ１）に従って調製する。
下記の表Ｅ１による組成を有するメルト錠剤部分を調製するために、硬化ダイズ油の一部をまず融解させる。次に、固体成分、すなわち、ココアパウダー、マンニトール、アセスルファム−Ｋ、および香り付け剤（flavoring agents）を、固体ならば加え、混合する。固体成分の粒径の減少を、ロール精粋機における粉砕により実施する。固体成分がすでに要求される粒径が得られている場合、例えば粉砕による、油分との混合の前に、ロール精粋は不要である。ロール精粋機における処理の後、混合物を融解した脂肪成分の残りと混合するか、または凝固しているならば再融解し、融解した硬化ダイズ油の残りと混合する。融解物（the melt）の混合を好適なミキサーで行なう。液体成分、すなわち、ダイズレシチン、および香り付け剤（液体ならば）をこの段階で加える。
２つの部分、ハードボイルドキャンディおよびメルト錠剤を次に、好適なモールド型で、冷却され硬化されたハードボイルドキャンディ部分の上部に融解物を分配することにより組み合わせる。次に、融解物を２時間、８〜１５℃で冷却することにより凝固させる。そして、完全な二部分製剤形態を、モールド型から取り外し、好適に包装する。
【０１３９】
【表１３】
【０１４０】
＜例８＞
シームレスソフトゲル同心三部分口腔内カプセル（seamless softgel concentric triple portion intra-oral capsules）を調製する。スパイシーなシナモンの香りの感覚が、薬剤的活性剤がもうすぐ放出されるという指標であり、ミント−メントールの香りが、活性物質が実際に放出されていて対象者が吸収することが可能であって、後にタバコ製品を控えるための補助を提供することを示す。
【０１４１】
【表１４】
【０１４２】
製造方法
シームレスソフトゲルカプセルは、前述の表Ｆ１による成分で、２つ以上の同心層からなる液滴を形成することにより製造する。これらの液滴は、同心ノズルを介して異なる液体を供給することにより形成する。最外側のノズルは、ゼラチン、および添加物、例えば可塑剤からなる親水性溶液を供給する。１つ以上の内側ノズルは、親油性液体、例えば、油、およびトリグリセリドを供給し、ここには１つ以上の活性な物質が分散され得る。形成された液滴の親油性の中心と親水性の周囲とが、シェルとコア内容物との間の優れた相分離を確実にする。形成されたカプセルを次に、冷却、乾燥、洗浄、ならびにサイズおよび形状の選択といった経時的な処理ステップに供する。
【０１４３】
＜例９＞
２部分シチシン小型トローチ剤（two portion cytisine mini-lozenge）を調製する。この実施形態は、別々の部分にシチシンおよび亜鉛を含む。この調剤は、香り、硬さ、および口への感触により、対象者が２つの部分間を識別する可能性を提供する。
【０１４４】
【表１５】
【０１４５】
【表１６】
【０１４６】
製造方法
例１と同じ方法を主に使用する。
【０１４７】
＜例１０＞
２ｍｇのニコチンおよび１０ｘ１０６ｃｆｕのラクトバチルス・ロイテリATCC PTA-5289を含有する錠剤の調製
二部分錠剤を調製する。ここで、迅速溶解性部分は、果実フレーバーと共に、口部の健康を改善するためのラクトバチルス・ロイテリを含有し、緩徐溶解性部分は、ミントフレーバーと共に、２．０ｍｇのニコチン（ＮＲＣ）を含有する。このように、部分間の香りおよび硬さの違いが、対象者が異なる薬剤的活性剤の放出を識別することを可能にする感覚受容性感覚を提供する。
【０１４８】
製造方法
例１と同じ方法を使用する。
【０１４９】
【表１７】
【０１５０】
【表１８】
【０１５１】
＜例１１＞
息フレッシュニング剤を含有する迅速溶解性部分を備えた、ニコチン咀嚼錠を調製する。すなわち、咀嚼可能部分の調製には、製造ステップの１つとして、湿式顆粒化（wet granulation）を含む（６００ｍｇのコア重量）。亜鉛を含有する迅速溶解性部分は、口への感触（製剤形態上の吸い込みによりその他の部分から外れる）、およびシナモンの香りにより識別できる。ニコチンの発生が、ミントの香りおよび口への感触により対象者に認識できる（ニコチン含有部分は咀嚼されることが意図されている）。
【０１５２】
【表１９】
【０１５３】
【表２０】
【０１５４】
製造方法：
咀嚼錠に使用される材料を次のように調製する。すなわち、ニコチン酒石酸水素塩およびデキストロース粉末を乾燥ブレンドし、次に、流動床造粒機において水中でＰＶＰの溶液と顆粒化する。次に、顆粒化した材料をふるいにかけ、ＰＥＧと乾燥ブレンドする。迅速溶解性部分の材料をブレンドする。次に、例えば例１で概要を述べたのと類似の方法に従って、二部分錠剤を圧縮する。
【０１５５】
＜例１２＞
息フレッシュニング構成物（breath freshening constituents）を備えた２部分ニコチントローチ剤を調製する。この実施形態は、ニコチンと、商業的に入手可能な口内洗浄剤であるMcNeilにより販売されているListerine（登録商標）の本質的な構成物とを含む。これらの構成物は主に、チモール、サリチル酸メチル、オイカリプトール、およびメントールである。この調剤は、香りおよび硬さにより、対象者が２つの部分を識別する可能性を提供する。
【０１５６】
【表２１】
【０１５７】
【表２２】
【０１５８】
製造方法
例１と同じ方法を主に使用する。
【０１５９】
＜例１３＞
シナモンを備えた２部分ニコチンフィルムを調製する。この実施形態は、ニコチン、および口内洗浄剤Listerine（登録商標）の本質的な構成物、すなわち、チモール、サリチル酸メチル、オイカリプトール、およびメントールを含む。この調剤は、香りにより、対象者が２つの部分を識別する可能性を提供する。この調製は根本的に、ＵＳ ７，０２５，９８３ Ｂ２の技術的手順に従う。
【０１６０】
【表２３】
【０１６１】
製造プロセス：
１． ビーカーＮｏ１において、ニコチンＢＴＤＨをエタノールに溶解する。
２． クルーセル（Klucel）を加え、水和するまで混合する。
３． ビーカーＮｏ２に対して、６０℃の水にプルランおよびFDC Blue #1を加える。混合して水和させる。
４． ビーカーＮｏ２に対して、スクラロースを加え、混合して溶解する。室温まで冷却する。
５． ビーカーＮｏ３に対して、Polysorbate 80およびフレーバーを加え、混合する。ビーカーＮｏ２に移す。全てが均一になるまで混合する。
６． ビーカーＮｏ２からプルラン溶液を所望の厚さの基材上に鋳造し、熱風で乾燥する。
７． ビーカーＮｏ１からクルーセル溶液を所望の厚さの乾燥したプルラン層上に鋳造し、熱風で乾燥する。
８． 所望のサイズになるように切る。例えば、２４ｍｍｘ３３ｍｍのサイズが適している。
また、複数層経口フィルムも予見可能である。
【０１６２】
＜例１４＞
３部分ゴム状体（three portion gummies）を調製する。ここで、ペパーミントの香りは、薬剤活性剤が放出され始めたことを示す。
【０１６３】
【表２４】
【０１６４】
【表２５】
【０１６５】
【表２６】
【０１６６】
製造方法：
１． イソマルトを融点まで加熱し、甘味料を加え、この混合物を冷却させる。
２． 冷却した混合物に対して、ペクチン溶液、Ｌ−アルギニン、およびフレーバーを加える。
３． ニコチン重酒石酸塩二水和物を加え、入念に混合する。
４． 本分野で既知の方法を使用し、デンプンモールド型を用いて所望の形状およびサイズに鋳造する。
５． 凝固する前に、第２の層を加える。
【０１６７】
＜例１５＞
ニコチンおよび酢酸亜鉛を備える２部分トローチ剤を調製する。香り、冷却感覚、溶解速度、および口への感触の変化が、酢酸亜鉛およびニコチンが投与されたことを対象者に示す感覚受容性感覚を提供する。
【０１６８】
【表２７】
【０１６９】
【表２８】
【０１７０】
＜例１６＞
二部分錠剤を調製する。ここで、迅速溶解性部分は、メントールと共に、βアドレナリン作動性アゴニスト気管支拡張薬（beta-adrenergic agonist bronchodilator）として硫酸テルブタリン（５ｍｇ）を含有し、緩徐溶解性部分は、レモンフレーバーと共にロラタジン（１０ｍｇ）を含有する。この錠剤は、香りおよび硬さにより、対象者が２つの薬剤的活性剤を識別する可能性を提供する。
【０１７１】
【表２９】
【０１７２】
【表３０】
【０１７３】
製造方法
例１と同じ方法を主に使用する。
【０１７４】
＜例１７＞
アミトリプチリンＨＣｌを３０ｍｇと、あるいくつかの実施形態における抗コリン薬の副作用を軽減する手段として口によだれが溜まった状態を提供するための２５ｍｇのリンゴ酸とを備えた二部分錠剤を調製する。メントール−ユーカリ（menthol-eucalyptus）の香り、および口への感触が、アミトリプチリンが放出されたことを対象者に示し、レモンの香りの発生が、唾液分泌補助が放出されたことを対象者に伝える合図となる。
【０１７５】
【表３１】
【０１７６】
【表３２】
【０１７７】
製造方法
例１と同じ方法を使用する。
【０１７８】
＜例１８＞
２部分ニコチン小型トローチ剤を調製する。この実施形態は、別々の部分にニコチンおよびシナモンフレーバーを含む。この調剤は、香り、硬さ、および口への感触により、対象者が２つの部分を識別する可能性を提供する。
【０１７９】
【表３３】
【０１８０】
【表３４】
【０１８１】
製造方法
例１と同じ方法を主に使用する。
【０１８２】
＜例１９＞
２ｍｇのニコチン、および１００ｍｇのレボドパと共にカルビドパを２５ｍｇ備えた、二部分錠剤を調製する。ニコチンを含有する部分は、ミントの香り付けがされており、ニコチンの頬側放出および取り込みを提供するために迅速に溶解し、この部分の果物の香りの感覚受容性感覚が、錠剤のその一部を嚥下するためのシグナル合図を提供する。この実施形態は、特許出願ＵＳ２００８０２６０８２５Ａ１に開示されていることに対して有利性を提供する。これは、この出願がニコチンについて第１の高い通過効果（high first passage effect）に伴う深刻な問題に取り組んでいないためである。
【０１８３】
【表３５】
【０１８４】
【表３６】
【０１８５】
製造方法
例１と同じ方法を主に使用する。
【０１８６】
表題の例に示されているもの以外の実施形態もまた本発明により予見可能である。例えば、本発明に従って薬用チューインガムを製造してもよい。
【０１８７】
〔実施の態様〕
（１）少なくとも１つの薬剤的活性剤または健康促進剤を含む複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも２つの部分間に感覚受容性感覚の識別可能な違いがある、複数部分口腔内製剤形態。
（２）実施態様（１）記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記感覚受容性感覚は、前記製剤形態を使用する対象者が、前記製剤形態の異なる部分を区別するのを容易にするようなものである、複数部分口腔内製剤形態。
（３）実施態様（１）または（２）記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記感覚受容性感覚は、香り、冷却、燃焼、加温、加熱、刺痛、バリバリした噛み心地、砕けやすさ、はげ落ちやすさ、融解、口によだれを溜めること、色、サイズ、形、聴覚効果、発泡、視覚効果、粘着性、芳香、嗅覚の感覚、泡立ち、起泡、粘性、弾性、レオロジー、肌目、例えば、硬さ、軟らかさ、口への感触、滑らかさ、粗さ、しぼが付いていること、およびエングレービングの知覚、ならびに溶解速度の違いに関連する、複数部分口腔内製剤形態。
（４）実施態様（１）〜（３）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記感覚受容性感覚が、香りの変化を含む、複数部分口腔内製剤形態。
（５）実施態様（１）〜（４）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記感覚受容性感覚は、ある部分に存在する前記薬剤的活性剤または健康促進剤が、前記部分から放出され始めたことを、前記製剤形態を使用する対象者に伝える信号として、前記部分から送達される、複数部分口腔内製剤形態。
（６）実施態様（１）〜（４）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記感覚受容性感覚は、ある部分に存在する薬剤的活性剤もしくは健康促進剤の全て、または画分が、前記部分から放出されたことを、前記製剤形態を使用する対象者に伝える信号として、前記部分から提供される、複数部分口腔内製剤形態。
（７）実施態様（１）〜（６）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
各部分が、薬剤的活性剤、ｐＨ緩衝成分、ｐＨ調節成分、香り、バリヤー成分、色成分、接着剤成分、味マスキング剤、健康促進剤、例えば、歯用ホワイトニング剤、息フレッシュニング剤、口部健康促進剤、および抗う蝕剤から選択される少なくとも１つの品目を含む、複数部分口腔内製剤形態。
（８）実施態様（７）記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記薬剤的活性剤または健康促進剤が、ニコチン、およびニコチン模倣剤といった、タバコ依存症を処置するための薬剤から選択される、複数部分口腔内製剤形態。
（９）実施態様（１）〜（８）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記部分が、異なる溶解または溶解速度をさらに有する、複数部分口腔内製剤形態。
（１０）実施態様（９）記載の複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも１つの部分が、少なくとも１つの他の部分よりもより迅速に崩壊し、
各部分が、タバコ依存症を処置するための成分、薬剤的活性成分、ニコチン模倣成分、ｐＨ緩衝成分、ｐＨ調節成分、香り、バリヤー成分、色成分、接着剤成分、味マスキング剤、歯用ホワイトニング剤、息フレッシュニング剤、口部健康促進剤、および抗う蝕剤から選択される少なくとも１つの品目を含む、複数部分口腔内製剤形態。
（１１）実施態様（１０）記載の複数部分口腔内製剤形態において、
最も緩徐な溶解性部分のための溶解時間は、最も迅速な溶解性部分よりも少なくとも２倍長い、複数部分口腔内製剤形態。
（１２）実施態様（１０）記載の複数部分口腔内製剤形態において、
チューインガム、または倍散ではない、複数部分口腔内製剤形態。
（１３）実施態様（１０）または（１１）記載の複数部分口腔内製剤形態において、
対象者に投与することにより、前記対象者の唾液のｐＨを０．１〜４ｐＨ単位だけ、好ましくは０．２〜３．５ｐＨ単位だけ、最も好ましくは０．５〜３．０だけ一過性で変化させる、緩衝剤、および／またはｐＨ調整剤をさらに含む、複数部分口腔内製剤形態。
（１４）実施態様（９）〜（１２）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記製剤形態が、香り成分、緩衝剤、および適合性ではない薬剤的活性剤または健康促進剤といった非適合性成分を、そのような成分を別々の部分に処方することにより包含するために提供する、複数部分口腔内製剤形態。
（１５）実施態様（９）〜（１３）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
最も緩徐な溶解性部分のための溶解時間は、最も迅速な溶解性部分よりも３〜１０倍長く、好ましくは３〜５倍長い、複数部分口腔内製剤形態。
（１６）実施態様（９）〜（１５）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記迅速溶解性部分は、発泡性成分を含む、複数部分口腔内製剤形態。
（１７）実施態様（９）〜（１５）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも２つの部分が、迅速溶解性である、複数部分口腔内製剤形態。
（１８）実施態様（９）〜（１６）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記少なくとも２つの迅速溶解性部分が、少なくとも１つの緩徐溶解性部分を少なくとも部分的に被覆している、複数部分口腔内製剤形態。
（１９）実施態様（９）〜（１７）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記緩徐溶解性部分は、前記迅速溶解性部分の表面の少なくとも２０％を被覆している、複数部分口腔内製剤形態。
（２０）実施態様（１）〜（１９）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
トローチ剤、錠剤、経口フィルム、チューインガム、舌下錠、口内錠、棒付きキャンディ、ハードボイルドキャンディ、チョコレートレンズ、マイクロビーズ、ワインガム、半固体、またはこれらの組み合わせである、複数部分口腔内製剤形態。
【０１８８】
（２１）実施態様（１）〜（２０）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
タバコ依存症を処置するための成分であって、任意の形態のニコチンであり、好ましくは、ニコチン塩、ニコチンの遊離塩基形態、ニコチン誘導体、たとえば、ニコチン陽イオン交換体、ニコチン混入複合体、または共有結合性結合の無いニコチンといったもの、ゼオライトに結合したニコチン、および微結晶性セルロースを含めたセルロース、もしくはデンプン微小球に結合したニコチンからなる群より選択される、成分、
を含む、複数部分口腔内製剤形態。
（２２）実施態様（１）〜（２１）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
タバコ依存症を処置するための成分を含み、
任意の形態が、ニコチンプロドラッグ、および／または、コチニン、ニコチンＮ’−オキシド、ノルニコチン、（Ｓ）−ニコチン−Ｎ−β−グルクロニド、もしくはこれらの異性体といったニコチン代謝産物、および／または、これらの混合物を包含する、複数部分口腔内製剤形態。
（２３）実施態様（２１）記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記ニコチン混入複合体は、シクロデキストリン複合体であり、使用される前記シクロデキストリンは、α−、β−、およびγ−シクロデキストリン、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル誘導体、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンといったスルホアルキルエーテルシクロデキストリン、ランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリンといったアルキル化シクロデキストリン、ならびに、グルコシル−、およびマルトシル−β−シクロデキストリンといった分岐したシクロデキストリンの中から選択される、複数部分口腔内製剤形態。
（２４）実施態様（２１）記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記ニコチン陽イオン交換体は、ポリアクリラート陽イオン交換体である、複数部分口腔内製剤形態。
（２５）実施態様（２１）記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記ニコチン塩は、限定されるものではないが、モノ酒石酸塩、酒石酸水素塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、および／または塩酸塩であり得る、複数部分口腔内製剤形態。
（２６）実施態様（２２）〜（２５）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記ニコチン化合物は、ユニット用量あたりのニコチンの遊離塩基形態として算出される、０．０５〜１２ｍｇの量で、好ましくは０．１〜６ｍｇの量で、より好ましくは１〜６ｍｇの量で、最も好ましくは２〜５ｍｇの量で存在する、複数部分口腔内製剤形態。
（２７）実施態様（１）〜（２６）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
バレニクリン、ブプロピオン、ノルトリプチリン、ドクサピン、フルオキセチン、イミプラミン、モクロベミド、コノトキシンＭＩＩ、エピバチジン、Ａ−８５３８０、ロベリン、アナバシン、ＳＩＢ−１５０８Ｙ、ＳＩＢ−１５５３Ａ、ＡＢＴ−４１８、ＡＢＴ−５９４、ＡＢＴ−８９４、ＴＣ−２４０３、ＴＣ−２５５９、ＲＪＲ−２４０３、ＳＳＲ１８０７１１、ＧＴＳ−２１、および／またはシチシンのうちの１つ以上から選択される、タバコ依存症を処置するための成分、
を含む、複数部分口腔内製剤形態。
（２８）対象者に任意の形態にあるニコチンまたはその他の喫煙休止剤もしくはニコチン模倣剤を送達するための方法において、
ａ）実施態様（１）〜（２７）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態を対象者に、前記対象者の口腔へと投与するステップと、
ｂ）前記製剤形態中の任意の形態にある前記ニコチンまたはその他の喫煙休止剤もしくはニコチン模倣剤を前記口腔内の唾液中に放出させて、前記対象者の体循環中に吸収させるステップと、
を含む、方法。
（２９）対象者に任意の形態にあるニコチンまたはその他の喫煙休止剤もしくはニコチン模倣剤を送達するための方法において、
実施態様（２８）記載のステップと、行動性治療法とを含む、方法。
（３０）対象者に任意の形態にあるニコチンまたはその他の喫煙休止剤もしくはニコチン模倣剤を送達するためのシステムにおいて、
実施態様（１）〜（２７）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態と、
タバコを喫煙または使用することへの強い衝動の減少を得るための少なくとも１つの他の手段または方法と、
を含む、システム。
（３１）タバコを喫煙または使用することへの強い衝動の減少を得るため、および／または喫煙することなく喫煙の満足感を提供するためのシステムにおいて、
実施態様（１）〜（２６）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態と、
タバコを喫煙または使用することへの強い衝動の減少を得るための少なくとも１つの他の手段または方法と、
を含む、システム。
（３２）実施態様（２９）または（３０）記載のシステムにおいて、
前記少なくとも１つの他の手段または方法は、経鼻スプレー、経皮性パッチ、吸入用装置、トローチ剤、錠剤、チューインガムを介した投与、および非経口的方法、皮下方法、粘膜を経る方法、タバコの使用、および／または行動性治療法からなる群より選択される随伴性もしくは併用性の手段または方法である、システム。
（３３）実施態様（３１）記載のシステムにおいて、
前記少なくとも他の手段または方法は、ニコチンの投与を含む、システム。
（３４）実施態様（１）〜（２７）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態の使用において、
タバコを喫煙または使用することへの強い衝動の、迅速な、および／または持続される、および／または完全な減少を得るため、および／または、喫煙することなく喫煙の満足感、および／または離脱症状軽減を提供するため、および／または、ニコチン刺激を生み出すための、使用。
（３５）実施態様（１）〜（２６）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも１つの迅速溶解性部分が、イソマルト、デキストロース一水和物、マルトデキストリン、ラクトース一水和物、デキストリン、マンニトール、ラクチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、スクロース、およびラクトース、ならびにこれらの混合物、または誘導体から選択される圧縮性賦形剤を含む、複数部分口腔内製剤形態。
（３６）実施態様（３４）記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記迅速溶解性部分が、前記崩壊性錠剤部分の全重量に基づいて、前記圧縮性賦形剤の１つ以上を約５〜約９０重量パーセント含み、より好ましくは、前記迅速溶解性部分が、イソマルト、デキストロース一水和物、マルトデキストリン、ラクトース一水和物、デキストリン、マンニトール、ラクチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、スクロース、もしくはラクトース、およびこれらの混合物から選択される、前記１つ以上の圧縮性賦形剤を、約１５〜約７５重量パーセント含み、最も好ましくは、少なくとも４０重量パーセント包含する、複数部分口腔内製剤形態。
（３７）実施態様（３５）記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記圧縮性賦形剤は、約５〜約１５００ミクロンの平均粒子直径、より好ましくは２０〜約１０００ミクロンの粒径、最も好ましくは４０〜６００ミクロンの粒径を備えた、粒子の形態にある、複数部分口腔内製剤形態。
（３８）実施態様（１）〜（２７）、（３４）、および（３５）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも１つの迅速溶解性部分が、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロース、微結晶性セルロース、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびアルギン酸から選択される水膨潤可能な賦形剤をさらに含む、複数部分口腔内製剤形態。
（３９）実施態様（３８）記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記圧縮性賦形剤と前記水膨潤可能な賦形剤との重量比が、約１：１〜約５００：１、より好ましくは５：１〜約５００：１、最も好ましくは１０：１〜約２００：１である、複数部分口腔内製剤形態
（４０）実施態様（９）〜（２７）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも１つの迅速溶解性部分が、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム；リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウムを含めた、カリウムもしくはナトリウムといったアルカリ金属、またはアンモニウムの、炭酸水素塩、もしくはセスキ炭酸塩を含めた炭酸塩、グリシネート、リン酸塩、グリセロリン酸塩、またはクエン酸塩、ならびに、水酸化カルシウム、ナトリウムグリシネート、トロメタモール、またはアミノ酸；およびこれらの混合物から選択される、ｐＨ緩衝成分、および／またはｐＨ調整成分をさらに含む、複数部分口腔内製剤形態。
【０１８９】
（４１）実施態様（９）〜（２７）、および（３４）〜（３９）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記迅速溶解性部分が、約１５ｋｐ／ｃｍ２未満の硬度を有し、前記緩徐溶解性部分が、約１５ｋｐ／ｃｍ２を超える硬度を有する、複数部分口腔内製剤形態。
（４２）実施態様（９）〜（２７）、および（３４）〜（４０）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記緩徐溶解性部分が、限定されるものではないが、イソマルト、スクロース、デキストロース、デキストロース一水和物、コーンシロップ、ラクチトール、リカシン、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、デンプン、ゼラチン化デンプン、マルトデキストリン、ラクトース、ラクトース一水和物、デキストリン、ならびに、これらの混合物、および／または誘導体からなる群より選択される賦形剤を含む、複数部分口腔内製剤形態。
（４３）実施態様（９）〜（２７）、および（３４）〜（４１）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記緩徐溶解性部分は、イソマルト、スクロース、デキストロース、コーンシロップ、ラクチトール、およびリカシン、ならびに、これらの混合物、および／または誘導体から選択される糖を少なくとも５０重量％含む、複数部分口腔内製剤形態。
（４４）実施態様（４２）記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記迅速溶解性部分は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、および炭酸ナトリウムからなる群より選択されるメンバーと、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、およびアルギン酸からなる群より選択される１つのメンバーとを含む発泡性カップル剤をさらに含む、複数部分口腔内製剤形態。
（４５）実施態様（９）〜（２７）、および（３４）〜（４３）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記薬剤的活性剤は、味マスキングポリマーでさらに被覆された粒子の形態にあり、前記粒子の平均粒子直径は、約５０ミクロン〜約１０００ミクロンである、複数部分口腔内製剤形態。
（４６）実施態様（９）〜（２７）、および（３４）〜（４４）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記緩徐溶解性部分の少なくとも１つが、この部分の表面領域を露出させる複数の開口を含んでいて、前記迅速溶解性部分の少なくとも１つの表面領域を実質的に被覆しており、これにより、前記緩徐溶解性部分が、前記口腔中の液体と接触すると、溶解して前記迅速溶解性部分の表面領域を露出させるように構成された複数の凹みをさらに含んでいる、複数部分口腔内製剤形態。
（４７）実施態様（９）〜（２７）、および（３４）〜（４５）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
迅速溶解性部分内の薬剤的活性剤が、クロルヘキシジン、L. reuteri、ナイスタチン、アンフォテリシン、ミコナゾール、フェニレフリン、デキストロメトルファン、偽性エフェドリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロペラミド、ファモチジン、炭酸カルシウム、シメチコン、偽性エフェドリン、クロルフェニラミン、メトカルバモール、クロフェジアノール、アスコルビン酸、メントール、ペクチン、ジクロニン、ベンゾカイン、メントール、酢酸亜鉛、亜塩素酸ナトリウム、フッ化アミン、フッ化スズ、および前述したもの以外の薬剤的に許容可能な塩も含めた、薬剤的に許容可能な塩、非限定的なそれらの複合体を含めた、誘導体からなる群より選択される、複数部分口腔内製剤形態。
（４８）実施態様（１）〜（２７）、および（３４）〜（４６）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも１つの部分の面が凸面形状を有し、隣接する部分の面が凹面形状を有する、複数部分口腔内製剤形態。
（４９）実施態様（１）〜（２７）、および（３４）〜（４７）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
球、開いているか、または閉じている長円形物体、サンドイッチ、ハンバーガー、または円環との幾何的類似性を有する、複数部分口腔内製剤形態。
（５０）実施態様（１）〜（２７）、および（３４）〜（４８）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
食用接着剤状材料を含む部分間層を有する、複数部分口腔内製剤形態。
（５１）実施態様（４９）記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記食用接着剤状材料は、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリカプロラクトン、カルナウバ蝋、微晶蝋、オパノール、セラック蝋、および蜜蝋からなる群より選択される成分を含む、複数部分口腔内製剤形態。
（５２）実施態様（９）〜（２７）、および（３４）〜（５０）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも１つの迅速溶解性部分は、フェニレフリン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、アンブロキソール、クロルフェニラミン、カンナビジオール、δ−９−テトラヒドロカンナビノール、クロフェジアノール、および偽性エフェドリンの群より選択される少なくとも１つの薬剤的活性剤を含み、少なくとも１つの緩徐溶解性部分は、メントール、ニコチン、ジクロニン、ペクチン、ベンゾカイン、チモール、サリチル酸メチル、およびオイカリプトールの群より選択される少なくとも１つの薬剤的活性剤を含む、複数部分口腔内製剤形態。
（５３）実施態様（９）〜（２７）、および（３４）〜（５２）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも１つの迅速溶解性部分が、ニコチンを実質的に含まず、実質的に含まないとは、ユニット用量あたり０．０５ｍｇ未満である、複数部分口腔内製剤形態。
（５４）実施態様（９）〜（２７）、および（３４）〜（５３）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも１つの迅速溶解性部分が、圧縮された部分であり、少なくとも１つの緩徐溶解性部分が、ハードキャンディガラスである母材を有する、複数部分口腔内製剤形態。
（５５）実施態様（１）〜（５４）のいずれか記載の複数部分口腔中製剤形態において、
前記緩徐または迅速溶解性部分が、他方の溶解性部分により充填された凹みおよび／または穴を有する、複数部分口腔中製剤形態。
（５６）実施態様（１）〜（５５）のいずれか記載の複数部分口腔中製剤形態において、
前記溶解性部分が、その他の溶解性部分により充填された凹みおよび／または穴を有する、複数部分口腔中製剤形態。
（５７）実施態様（１）〜（２７）、および（３４）〜（５３）のいずれか記載の配合物において、
前記配合物は、治療法で使用するための任意の形態にあるニコチンを含み、前記治療法は、タバコまたはニコチン依存症、アルツハイマー病、クローン病、パーキンソン病、トゥーレット症候群、潰瘍性大腸炎、喫煙休止後体重制限からなる群より選択される疾患の治療である、配合物。
（５８）実施態様（１）〜（２７）、および（３４）〜（５４）のいずれか記載の配合物において、
前記配合物は、治療法で使用するための任意の形態にある、ニコチン、および／または、コチニン、ニコチンＮ’−オキシド、ノルニコチン、（Ｓ）−ニコチン−Ｎ−β−グルクロニド、ならびにこれらの混合物、異性体、塩、および複合体といったニコチンの代謝産物を含み、前記治療法は、タバコまたはニコチン依存症、アルツハイマー病、クローン病、パーキンソン病、トゥーレット症候群、潰瘍性大腸炎、および喫煙休止後体重制限からなる群より選択される疾患の処置法である、配合物。
（５９）実施態様（１）〜（５８）のいずれか記載の配合物において、
前記１つ以上の薬剤的活性剤が、
・抗炎症剤である、ジクロフェナク、ケトロラック、インドメタシン、ロルノキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ケトプロフェン、セレコキシブ、およびロフェコキシブ；
・筋弛緩薬である、オルフェナドリン、およびバクロフェン；
・骨石灰化を起こさせる薬物である、アレンドロン酸、およびリセドロン酸；
・鎮痛薬である、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ケトベミドン、ヒドロモルフォン、トラマドール、モルヒネ、およびタペンタドール；
・抗片頭痛調剤である、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、エレトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、およびゾルミトリプタン；
・抗パーキンソン薬である、プラミペキソール、ロピニロール、レボドパミン、カルビドパミン、およびセレギリン；
・抗不安薬である、アルプラゾラム、ジアゼパム、ロラゼパム、およびオキサゼパム；
・催眠薬である、フルニトラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、トリアゾラム、ザレプロン、ゾピクロン、ゾルピデム、クロメティアゾール、およびプロピオマジン；
・精神刺激薬である、カフェイン；
・物質依存症対抗性薬物である、ブプロピオン、ロベリン、ナルトレキソン、およびメサドン；
・胃潰瘍治療薬である、ファモチジン；
・鎮痙薬である、ヒオスシアミン；
・制吐薬である、メトクロプラミド、オンダンセトロン、スコポラミン、ヒヨスチン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、およびハロペリドール；
・抗糖尿病剤である、ロシグリタゾン；
・心血管系薬剤である、エチレフリン、硝酸グリセリン、イソソルビドジニトレート、およびイソソルビドモノニトレート；
・血圧降下剤である、ヒドララジン；
・利尿薬である、フロセミド、およびアミロライド；
・β−レセプター遮断剤である、プロプラノロール、およびチモロール；
・カルシウムチャネル遮断薬である、アムロジピン；
・ＡＣＥ−阻害薬である、カプトプリル、リシノプリル、およびホシノプリル；
・血清脂質還元剤である、シンバスタチン；
・抗乾癬薬である、アシトレチン；
・抗ぜん息薬である、テルブタリン；
・鎮咳薬である、コデイン、およびノスカピン、ならびに、抗ヒスタミン薬である、クレマスチン、クロルフェニラミン、シプロヘプタジン、ロラタジン、セチリジン、およびアクリバスチン；
・抗うつ薬、および反性的機能障害薬物である、ダポキセチン；
・反性的機能障害薬物である、シルデナフィル（バイアグラ）、タダラフィル、バルデナフィル、カベルゴリン、およびプラミペキソール；
・抗てんかん薬である、トピラメート；
・息フレッシュニング剤、およびウィルソン病を処置するための薬剤、亜鉛、ならびに、
・口部健康促進剤、ラクトバチルス・ロイテリ、
から選択され、
与えられた前記治療領域は、上述の前記薬物のために好適な治療領域の非限定的な例とみなされるべきである、
ことを特徴とする、配合物。
（６０）実施態様（１）〜（５９）のいずれか記載の配合物において、
前記配合物が、ニコチン、およびラクトバチルス・ロイテリを含むことを特徴とする、配合物。
【０１９０】
（６１）実施態様（１）〜（６０）のいずれか記載の配合物において、
前記配合物が、ニコチン、および亜鉛を含み、前記亜鉛が、物理的なものであっても、あるいは化学薬品であってもよい、亜鉛イオン、亜鉛塩、および／または亜鉛複合体の形態にあることを特徴とする、配合物。
（６２）実施態様（１）〜（６１）のいずれか記載の配合物において、
前記配合物が、テルブタリン、およびロラタジンを含むことを特徴とする、配合物。
（６３）実施態様（１）〜（６２）のいずれか記載の配合物において、
前記配合物が、アミトリプチリン、およびリンゴ酸を含むことを特徴とする、配合物。
（６３）実施態様（１）〜（６２）のいずれか記載の配合物において、
前記少なくとも１つの部分が、エキナセア（Echinacea augustifolia）、マスチック（Pestacia lentiscus）、ラベンダー（Lavandula augustifolia）、セージ（Salvia officinalis）からの草本抽出物、ならびに、単離および／または合成された薬剤的活性物質、およびそれらの薬剤的に許容可能な塩、誘導体、複合体、およびプロドラックを含むことを特徴とする、配合物。
（６４）実施態様（１）〜（６３）のいずれか記載の配合物において、
前記配合物が、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルターム、例えば、NutraSweet（登録商標）、アセスルファムまたはAcesulfame K、アセスルファムカリウム、タウマチン、グリチルリジン、スクラロース、ジヒドロカルコン、アリターム、ミラキュリン、モネリン、ステビサイド、ネオテーム、Ｎ−置換ＡＰＭ誘導体、シクラミン酸およびその塩、アリターム、ソルビトール、キシリトール、ならびに、サトウキビおよびテンサイから抽出された糖（スクロース）、デキストロース（グルコースとも称される）、フルクトース（レブロースとも称される）、およびラクトース（乳糖とも称される）を含めた単一糖；ソルビトール、マンニトール、グリセロール、キシリトール、エリスリトール、マルチトールシロップ（または、水素付加デンプン加水分解物）、イソマルト、ラクチトール；および、グルコースシロップ、例えば、デキストロース、マルトース、および糖合成物の範囲の混合物を含有するデンプン加水分解産物、転化糖シロップ、例えば、デキストロースおよびフルクトースの混合物を含有するインベルターゼ（スクラーゼ、またはサッカラーゼとも称される）により転化したスクロース、糖高含有シロップ、たとえば、特定のレブロース、デキストロース、マルトース、ラクチトール、スクロース、樹脂、デキストリン、および高級糖の混合物を含有する糖蜜およびハチミツといったものを含めた糖の混合物；ならびに、麦芽または麦芽抽出物から選択される、１つ以上の甘味料を含むことを特徴とする、配合物。
【開示の内容】
【０００１】
〔発明の分野〕
本発明は、少なくとも１つの薬剤的活性剤または健康促進剤を含む多数部分口腔内製剤形態に関し、この製剤形態において、少なくとも１つの部分は、顕著な感覚受容性感覚を生み出すための成分を含む。
【０００２】
ある興味の中には、製剤形態を使用する対象者にとっての概念的な助けとして、感覚性のマーカー／信号を使用することがあり、これにより、感覚受容性感覚は、その感覚／それらの感覚が、対象者がその中の異なる部分を識別したり、またその中の異なる部分を区別したりするのを容易にするようになっている。また、ニコチン、および／または、コチニン、ニコチンＮ’−オキシド、ノルニコチン、（Ｓ）−ニコチン−Ｎ−β−グルクロニド、およびこれらの混合物、異性体、塩、および複合体といったニコチンの代謝産物といった活性剤を送達するための方法およびシステムも企図されており、また、前述の製剤形態の使用および産生も企図されている。
【０００３】
〔発明の背景〕
タバコの依存症とその減少は望ましいゴールである。近年、タバコ喫煙の有害な影響の認識に伴って、タバコ喫煙の結果起こる不都合な健康上の影響についての情報を広めるために、政府機関および様々な保健グループおよびその他の利害関係を有する組織によって、多数のキャンペーンおよびプログラムが行なわれてきた。その上、また、この有害な影響の認識の結果として、喫煙頻度を減らす試みに向けられた多くのプログラムが行なわれてきた。
【０００４】
ニコチンは、有機化合物であり、タバコの主要なアルカロイドである。ニコチンは、紙巻きタバコ、葉巻、かぎタバコなどに使用されるタバコの主な常習性成分である。ニコチンはまた、常習性の薬物でもあり、喫煙者は特徴的に、いっとき喫煙を首尾よくやめた後で再発するという強い傾向を示す。ニコチンは、コーヒーおよび紅茶からのカフェインに続いて、世界の２番目に最も使用されている薬物である。
【０００５】
タバコ喫煙による主なる問題は、その健康に対する桁外れの影響である。喫煙に関連した疾病が、年間で数３〜４百万の死亡の原因になっているものと推定されている。疾病管理予防センター（Centers for Disease Control and Prevention）のcigarette smoking among adults ‐ United States， 1995． MMWR 1997； 46：1217 ‐ 1220によれば、米国内のおよそ５００，０００の人が、タバコの使用の結果として毎年死亡している。事実、過剰な喫煙は、世界中の主要な健康問題の１つであると今では認識されている。このタバコ喫煙の恐ろしい因果関係が、多くの医学団体および保健当局に、タバコの使用に対する非常に強固な措置をとらせてきた。
【０００６】
タバコ喫煙が今日、多くの先進国で減少しつつあるとしても、社会が世界の２番目に最も使用されている薬物を追い払う方法を見出すことは困難である。喫煙の頻度はなお、多くの国々、特に発展途上国で、上昇しつつある。
【０００７】
重度の喫煙者がすることができる最も有利なことは、喫煙を完全にやめるか、または少なくともその喫煙者の喫煙を減らすことである。しかしながら、多くの場合タバコ喫煙は依存性の障害または欲求につながるため、たいていの喫煙者がこれは非常に困難なことであることがわかっていると、経験が示している。世界保健機関（「ＷＨＯ」）は、その国際疾病分類（International Classification of Disorders）に、タバコ依存症と呼ばれる診断を有している。米国精神医学会（American Psychiatric Association）のような他の機関は、その耽溺をニコチン依存症と呼んでいる。これらの喫煙をやめることの困難性は、それらの重度の喫煙者がニコチンに依存しているという事実によるものであることが一般的に受け入れられている。しかしながら、健康に関連した最も重要な危険因子は、発がん性タール生成物、一酸化炭素、Ｎ−ニトロソアミン、アルデヒド、およびシアン化水素酸といった、タバコの燃焼中に形成される物質である。
【０００８】
＜ニコチンの影響＞
ニコチンは、タバコ植物に由来する常習性アルカロイドＣ５Ｈ４ＮＣ４Ｈ７ＮＣＨ３である。ニコチンはまた、殺虫剤としても使用される。ニコチンの投与（例えば、紙巻きタバコ、葉巻、またはパイプを喫煙する形態で）は、喫煙者に対してよい気持ちを与えることができる。しかしながら、喫煙は、健康上の危険を有しており、それ故、喫煙からの離脱を容易にするために使用されることができる、および／または喫煙のための置換術として使用されることができる、気持ちよく無害な方法でニコチンを投与する代替の術を処方することが望ましい。
【０００９】
紙巻きタバコを喫煙すると、ニコチンは急速に喫煙者の血液へと吸収され、吸入後およそ十秒以内に脳に到達する。このニコチンの急速な取り込みは、消費者に迅速な満足、または刺激を与える。この満足は通常、その紙巻きタバコの喫煙時間の間とその後のある時間の期間、続く。喫煙の有毒な、中毒性かつ発がん性で、常習性の性質は、紙巻きタバコを喫煙する習性を壊すために使用されることができる、方法、組成、および装置を開発するという強い意欲を提供してきた。
【００１０】
＜ニコチン置換製品＞
喫煙を減らすための１つの術は、喫煙による以外の形態または方法でニコチンを提供することであり、いくつかの製品がこの必要性を満たすために開発されてきた。ニコチン含有配合物は現在、タバコ依存症に対する支配的な処置法である。喫煙の頻度の削減に至る成功は、現在知られている製品を使用すると、比較的乏しかった。本技術の現状は、行動性アプローチおよび薬理学的アプローチの両方を包含している。独力で喫煙頻度を減らすためのある行動性または薬理学的アプローチを使用した後、初期に喫煙をやめるタバコ喫煙者の８０％を超える人が一般的に、再発し、約１年間の期間以内に以前の喫煙速度で喫煙する習性に戻る。
【００１１】
喫煙をやめたいと願う人々の助けとして、数種類の、市場で入手可能なニコチン置換製品の術および形態がある。対象者のタバコを使用したいという望みを少なくするための数種類の方法および手段が記述されてきており、これは、例えば米国特許第５，８１０，０１８号（oral nicotine-containing spray）、米国特許第５，９３９，１００号（nicotine- containing micro spheres）、および米国特許第４，９６７，７７３号（nicotine-containing lozenge）に記述されているようなニコチンまたはニコチンの誘導体を対象者に投与するステップを含む。
【００１２】
ニコチン含有点鼻薬が報告されている（RussellらのBritish Medical Journal, Vol. 286, p. 683 (1983)；JarvisらのBrit. J. of Addiction, Vol. 82, p. 983 (1987)）。しかしながら、点鼻薬は投与が難しく、仕事中またはその他の公衆の状況で使用するには都合よくない。米国特許第４，５７９，８５８号、ＤＥ ３２ ４１ ４３７、およびＷＯ９３／１２７６４により、スプレーすることによって鼻腔へと直接送達するニコチンの投与が知られている。しかしながら、経鼻のニコチン配合物の使用に伴って、局所的な鼻の刺激作用が起こる場合がある。投与の困難性はまた、投与されたニコチンの予測できない用量にもつながる。
【００１３】
ニコチンの経皮的な投与のために皮膚パッチを使用することが報告されている（Rose, in Pharmacologic Treatment of Tobacco Dependence, (1986) pp. 158-166, Harvard Univ. Press）。今日広く使用されているニコチン含有皮膚パッチは、局所的な刺激作用を引き起こすことがあり、また、ニコチンの吸収が遅く、皮膚の血流によって影響される。
【００１４】
米国特許第５，１６７，２４２号で示唆されているような、ニコチン蒸気の取り込みのための、紙巻きタバコに似ている吸入用装置もまた、知られている。前述の手段および方法は、ニコチンに対する耽溺に付随する問題に取り組んでいる。
【００１５】
喫煙代用品および／または喫煙休止補助として使用され、ニコチンをベースとする、ある１つの成功した製品は、チューインガムNicorette（登録商標）である。この製品は、食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された初めてのニコチン置換形態の１つであり、今なお最も使用されているニコチン置換製品の１つである。Nicorette（登録商標）チューインガムは、数年間で約６０ヶ国の市場に上ってきた。このチューインガムでは、ニコチンが、ガム基材中に分散している不溶性の陽イオン交換体（ポラクリレックス（polacrilex））との複合体の形態で存在している。ニコチンは、噛むことによってガムからゆっくりと放出され、噛み方（すなわち、ゆっくりと、または活発に）によって約３０分後に紙巻きタバコを喫煙したときと同様の血漿中濃度に到達するようになっている。この製品に関連した特許は、例えば、米国特許第３，８７７，４６８号、米国特許第３，９０１，２４８号、および米国特許第３，８４５，２１７号である。
【００１６】
その他の成功したニコチン置換製品は、Nicorette（登録商標）マイクロタブ（Microtab）とその後継、またはNicorette（登録商標）マイクロタブレモンである。これらのタブレットは、舌下錠であり、対象者がNicorette（登録商標）チューインガムと同様の（生物学的同等性の）ニコチン血漿プロフィールに到達するのを助けるニコチンの緩徐な放出を提供する。
【００１７】
経口投与が意図されている医薬品は典型的には、固体形態で、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、または顆粒剤として提供される。迅速溶解性錠剤は、多くの場合、例えば小児科の患者に、全体を嚥下するための錠剤を提供するのが実際的ではない医薬品の投与で、利用される。本分野のいくらかの研究者が、迅速な崩壊性の錠剤を探索してきた（例えば、米国特許第６，１０６，８６１号および同第６，０２４，９８１号、ならびにＰＣＴ出願第ＷＯ ９９／４７１２６号）。
【００１８】
〔従来技術〕
ＵＳ ５，８７９，７１０は、メラトニンの投与のための、特定の粘膜付着性二層配合物を開示している。
【００１９】
ＵＳ ５，２３６，７１３は、活性剤を間欠的に放出するための、積層調剤を開示している。
【００２０】
ＷＯ １９９２／０１４４５は、口腔粘膜を介したニコチン基材の制御された送達のための浸透圧性装置を開示している。
【００２１】
ＵＳ ２００６００７３１８９Ａ１は、ニコチンの二相性送達のための単層経口調剤を開示している。
【００２２】
ＵＳ ５，６８１，５８３は、活性材料の投与のために嚥下されるべき二層錠剤を開示しており、これにより、一方の層は活性物質を急速に放出し、他方の層はよりゆっくりと活性物質を放出する。嚥下されるべき錠剤は、消化管での活性物質の取り込みが意図されており、口腔内の活性物質の取り込みのための製剤形態とは全く異なるものである。
【００２３】
ＵＳ ２００３０１１８６４８Ａ１は、薬学的活性成分を含む圧縮された環状錠剤により囲まれた成型された倍散部分（moulded triturate portion）を含む医薬品組成物を開示している。
【００２４】
ＷＯ２００１／０３７８１４は、頬側粘膜に付着可能である錠剤を開示しており、これは、多相的に、典型的には、初発性破裂放出に続く長期にわたる制御された放出により、物質を放出する。それにもかかわらず、‘８１４は、この概念の有用性の証拠を何ら含んでいない。
【００２５】
ＵＳ ６，２４８，７６０は、複数層のニコチン含有錠剤を開示しているが、無毒性母材層は、制酸剤を含んでいるものの、ニコチンを含有していない。
【００２６】
いずれにしても、上述した参照文献のいずれも、コンプライアンスおよび効力に十分には取り組んでいない。それらのいずれも、いかに複数部分製剤形態の異なる部分を区別するか、という問題に対するいかなる解決策をも提供していない。
【００２７】
〔発明の詳細な説明〕
＜定義＞
以下の定義は、以下に定義される表現と同様の表現に必要な変更を加えて適用する。
【００２８】
用語「感覚受容性感覚（organoleptic sensation）」は、本明細書中では、限定されるものではないが、香り、冷却、燃焼、加温、加熱、刺痛、バリバリした噛み心地（crunchiness）、砕けやすさ、はげ落ちやすさ、融解、口によだれが溜まること（mouth watering）、色、サイズ、形、聴覚効果、発泡、視覚効果、粘着性、芳香、嗅覚の感覚、泡立ち、起泡、粘性、弾性、レオロジー、肌目（例えば、硬さ、軟らかさ、口への感触、滑らかさ、粗さ、しぼが付いていること（embossing）、およびエングレービング）、および溶解速度の違いといった、対象物の味、口への感触、におい、聞こえること、および／または見た目（vision）のために認識できる本発明の実施形態の特徴を意味するものと意図されている。加えて、「感覚受容性感覚」は、異なる部分において認識できる「感覚受容性感覚」が無いことに由来する特徴である場合もある。感覚受容性感覚は、例えば以下のように得られてもよい。すなわち、ある１つの部分またはいくつかの部分に冷却剤の使用による冷却があり、その他の部分には冷却剤が加えられていない；部分間の組成の違い、および／または部分間の生成の違いによる、１つまたはいくつかの部分間の溶解速度の違い；限定されるものではないが、幾何学形状／形態、硬さ、軟らかさ、口への感触、はげ落ちやすさ、粘着性、バリバリした噛み心地、滑らかさ、粗さ、およびエングレービングといった部分間の違いにつながる、部分間の組成の違い、および／または部分間の生成の違いの使用による肌目および／または形；ある１つの部分またはいくつかの部分に燃焼剤（burning agent/s）の使用による燃焼（burning）があり、ここでは薬剤的活性剤もまた別の燃焼感覚／その燃焼感覚の提供者であってもよく、別の部分には燃焼剤が加えられていない；ある１つの部分またはいくつかの部分に口によだれを溜める薬剤（mouth watering agent/s）の使用による口によだれが溜まる効果（mouth watering）があり、その他の部分にはよだれを溜める薬剤が加えられていない；ある１つの部分またはいくつかの部分に加温剤の使用による加温／加熱があり、ここでは薬剤的活性剤が別の加温／加熱感覚／その加温／加熱感覚の提供者であってもよく、別の部分には加温剤が加えられていない；ある１つの部分またはいくつかの部分に刺痛剤の使用による刺痛があり、その他の部分には刺痛剤が加えられていない；ならびに、これらの組み合わせ、もしくはその他の感覚受容性感覚との組み合わせ、である。
【００２９】
用語「ニコチン模倣成分」は、本明細書中では、いくつかの点で、ニコチンの形態に関係なく、ニコチンの感覚受容性特徴と共有するか、または似ていると見なされ得る成分を意味するものと意図されている。
【００３０】
用語「口腔内製剤形態」および「経口製剤形態」は、本明細書中では、口腔の組織による、活性素因、すなわち薬剤的活性化合物の吸収による、全身性の血液循環への投与のために意図されている製剤形態を意味するものと意図されている。
【００３１】
用語「完全減少」は、本明細書中では、完全な、または実質的に完全な減少を意味するものと意図されている。
【００３２】
用語「制御された放出」は、対象者の口腔中の経口配合物からの医薬品または健康促進剤の放出を意味するものと意図されており、これにより、経口配合物の活発な吸い込みまたはその他の操作が、放出される薬剤の量を制御する。
【００３３】
用語「部分」は、製剤形態の別々の実体を意味するものと意図されている。部分の例としては、例えば、錠剤層、ハードボイルドキャンディ層（hard boiled candy layer）、融解層、カプセル、コーティング、ワインガム（wine gum）、およびチューインガムである。
【００３４】
用語「溶解」は、粒子への一部分の溶解とこれに引き続く可溶化を意味するだけでなく、一部が溶解するか、または一部が融解すること、および液体が広がることをも意味するものと意図されている。
【００３５】
用語「緩徐な放出」は、ある時間の期間、例えば数分間から一時間にわたって、吸い込むか、またはその他の操作により、薬剤的活性剤、例えばニコチンが経口配合物から放出されることを意味するものと意図されている。
【００３６】
用語「ユニット処方（unit formula）」は、１つの複数部分口腔内配合物ユニットを意味するものと意図されている。
【００３７】
用語「一過性」は、永久的ではない変化を意味するものと意図されており、この永久的ではない変化により、関連する状態、例えば生物学的または生理学的な状態が、ある時間の期間の後で前述の変化が起こる前のその値または性質に戻るようになっている。
【００３８】
用語「頬側（buccal）」および「頬側で（buccally）」は、本明細書中では、口腔の組織の全部またはいずれかの部分に属することが意図されている。
【００３９】
用語「圧縮性賦形剤」は、ここでは、さらなる結合剤を追加することなく、圧縮されて製剤形態になることができる成分を意味するものと意図されている。
【００４０】
用語「水膨潤可能な賦形剤」は、ここでは、液体媒体に接触することにより膨潤するか、または液体を運び（wick）、かつ圧縮された錠剤の溶解を助けるように設計されている材料を意味するものと意図されている。
【００４１】
用語「健康促進剤」は、ここでは、対象者の健康および／または満足のいく状態について、直接的または間接的に有利な影響を有するものと予見され得る薬剤を意味するものと意図されており、このような薬剤としては、限定されるものではないが、歯用ホワイトニング剤（tooth whitening agent）、息フレッシュニング剤（breath freshening agent）、口部健康促進剤、抗う蝕剤（anti-caries agent）、唾液分泌増加剤（salivation increasing agent(s)）、および草本抽出物（herbal extract(s)）といった薬剤を含み得る。
【００４２】
＜発明の概要＞
経口の、および／または経口を介した投与が意図されている大抵の薬剤的活性剤および／または健康促進剤に対するコンプライアンスおよび効力の改善について、長期の切実で未だ対処されていない必要性がある。本発明は、少なくとも１つの薬剤的活性剤または健康促進剤を含む複数部分口腔内製剤形態に関連し、この製剤形態において、少なくとも１つの部分は、顕著な感覚受容性感覚を生み出すための成分を含む。
【００４３】
この製剤形態は、例えば、トローチ剤（lozenge）、錠剤、経口フィルム、チューインガム、舌下錠、口内錠（troche）、棒付きキャンディ、ハードボイルドキャンディ、チョコレートレンズ（chocolate lens）、マイクロビーズ（micro bead）、ワインガム、半固体、またはこれらの組み合わせであってもよい。
【００４４】
ある興味の中には、製剤形態を使用する対象者に対する概念的な補助として感覚性のマーカー／信号を使用することがあり、これにより、感覚受容性感覚は、その感覚／それらの感覚が、対象者がその中の異なる部分を区別するのを容易にするようになっている。概念的な補助を提供することにより、本発明の可能性のある実施形態の、ある感覚受容性感覚とある機能性との関連が、製剤形態の機能性および構成物の増大された認識性（awareness）のための手段を提供し、よって投薬に対する患者のコンプライアンスを増大させ、また、新規でより有利な方法で、薬剤的活性剤および／または健康促進剤を組み合わせることにより現行の治療法および効力を改善するための手段を提供するものと予見される。
【００４５】
任意の形態のニコチンおよび／またはニコチン模倣化合物が、製剤形態のある１つの部分またはいくつかの部分に包含されてもよい。
【００４６】
このように、本発明の目的は、効率的で効果的な口腔内製剤形態を提供すること、例えば、ニコチン、および／または、コチニン、ニコチンＮ’−オキシド、ノルニコチン、（Ｓ）−ニコチン−Ｎ−β−グルクロニド、ならびにこれらの混合物、異性体、塩、および複合体といったニコチンの代謝産物、および／または、ニコチン模倣化合物、ならびに、対象者の口腔内のニコチンおよび／またはニコチンの代謝産物ならびにそれらの混合物、異性体、塩、および複合体の粘膜を経た取り込みを得るように対象者に感覚受容性感覚を生み出すための任意的な成分を送達するための方法およびシステムを提供すること、ならびに、前述した口腔内製剤形態を生成するための方法を提供することである。
【００４７】
本発明はまた、タバコ含有材料を喫煙または使用することへの強い衝動の減少を得るため、および／または、喫煙することなく喫煙の満足感を提供するための方法を提供するものであり、この方法は、タバコ含有材料を少なくとも部分的に前述した経口配合物に置き換えるステップと、対象者に対して、ニコチン、および／または、ニコチンの代謝産物、ならびにこれらの混合物、異性体、塩、および複合体を含有する経口配合物を、任意の形態で、対象者の口腔へと投与するステップと、必要により、ニコチン、および／または、コチニン、ニコチンＮ’−オキシド、ノルニコチン、（Ｓ）−ニコチン−Ｎ−β−グルクロニド、ならびにこれらの混合物、異性体、塩、および複合体といったニコチンの代謝産物を、経口配合物の任意の形態で、口腔中の唾液に放出されるようにし、対象者に吸収されるようにするステップと、を含む。
【００４８】
さらには、本発明は、ニコチン、および／または、コチニン、ニコチンＮ’−オキシド、ノルニコチン、（Ｓ）−ニコチン−Ｎ−β−グルクロニド、ならびにこれらの混合物、異性体、塩、および複合体といったニコチンの代謝産物を、任意の形態で、対象者に送達するためのシステムであって、前述の口腔内製剤形態と、タバコを喫煙または使用することへの強い衝動の減少を得るための少なくとも１つのその他の手段とを含む、システム、ならびに、タバコの喫煙あるいは使用することへの強い衝動の減少を得るため、および／または、喫煙することなく、喫煙の満足感を提供するためのシステムであって、前述されたような経口配合物と、タバコを喫煙あるいは使用することへの強い衝動の減少を得るための少なくとも１つのその他の方法と、を含むシステムを提供する。前述のシステムは、少なくとも１つのその他の方法が、経鼻スプレー、経皮性パッチ、吸入用装置、トローチ剤、錠剤を介した投与、ならびに、非経口的方法、皮下方法、粘膜を経ない方法（antransmucousal methods）、あるいはその他のタバコの使用からなる群から選択されるシステムであってもよい。
【００４９】
加えて、本発明はまた、ニコチン、および／または、コチニン、ニコチンＮ’−オキシド、ノルニコチン、（Ｓ）−ニコチン−Ｎ−β−グルクロニド、ならびにこれらの混合物、異性体、塩、および複合体といったニコチンの代謝産物を任意の形態で含む、治療法で使用するための、口腔内製剤形態の生成のために使用されてもよく、ここで、治療法とは、タバコまたはニコチン依存症、アルツハイマー病、クローン病、パーキンソン病、トゥーレット症候群、潰瘍性大腸炎、および喫煙休止後体重制限（post-smoking-cessation weight control）からなる群より選択される疾病の処置法のことである。
【００５０】
本発明のその他の特徴および利点は、発明の詳細な説明、および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【００５１】
＜薬剤的活性剤および健康促進剤＞
したがって、本発明は、例えば限定されるものではないが、１つ以上の薬剤的活性剤および／または健康促進剤が次の中から選択される、実施形態で利用されてもよい。すなわち、抗炎症剤、例えば、ジクロフェナク、ケトロラック、インドメタシン、ロルノキシカム（tornoxicam）、ピロキシカム、テノキシカム、ケトプロフェン、セレコキシブ（celecoxib）、およびロフェコキシブ（roficoxib）；筋弛緩薬、例えば、オルフェナドリン、およびバクロフェン；骨石灰化を起こさせる薬物（drugs affecting bone mineralization）、例えば、アレンドロン酸（alendronic acid）、およびリセドロン酸（risedronic acid）；鎮痛薬、例えば、プロポキシフェン、ブプレノルフィン（buprenorfin）、ケトベミドン（ketobenidon）、ヒドロモルフォン、トラマドール、モルヒネ、およびタペンタドール（tapentadol）；抗片頭痛調剤（antimigraine preparations）、例えば、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、エレトリプタン、ナラトリプタン（naratriptan）、リザトリプタン（rizatriptan）、スマトリプタン、およびゾルミトリプタン；抗パーキンソン薬（anti-Parkinson, drugs）、例えば、レボドパミン（levodopamine）、カルビドパミン（carbidopamine）、プラミペキソール、ロピニロール（ropinirole）、およびセレギリン；抗不安薬、例えば、アルプラゾラム、ジアゼパム、ロラゼパム、およびオキサゼパム；催眠薬、例えば、フルニトラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、トリアゾラム、ザレプロン（zaleplone）、ゾピクロン、ゾルピデム（zolpiderm）、クロメティアゾール（clometiazole）、およびプロピオマジン（propiomazine）；精神刺激薬、例えば、カフェイン；物質依存症対抗性薬物（drugs against substance dependence）、例えば、ブプロピオン（bupropione）、ロベリン、ナルトレキソン、およびメサドン；胃潰瘍治療薬、例えば、ファモチジン；鎮痙薬、例えば、ヒオスシアミン；制吐薬、例えば、メトクロプラミド、オンダンセトロン、スコポラミン、ヒヨスチン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン（procloperazine）、およびハロペリドール；抗糖尿病剤、例えば、ロシグリタゾン、ならびにその他のグリタゾン類（glitazones）；心血管系薬剤（cardiovascular agents）、例えば、エチレフリン、硝酸グリセリン、イソソルビドジニトレート、およびイソソルビドモノニトレート；血圧降下剤、例えば、ヒドララジン；利尿薬、例えば、フロセミド、およびアミロライド；β−レセプター遮断剤、例えば、プロプラノロール、およびチモロール；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、アムロジピン；ＡＣＥ−阻害薬、例えば、カプトプリル（kaptopril）、リシノプリル、およびホシノプリル；血清脂質還元剤（serum lipid reducing agents）、例えば、シンバスタチン；抗乾癬薬（antipsoriatics）、例えば、アシトレチン；抗ぜん息薬、例えば、テルブタリン；鎮咳薬、例えば、コデイン、およびノスカピン、抗ヒスタミン薬、例えば、クレマスチン、クロルフェニラミン、シプロヘプタジン、ロラタジン、セチリジン、およびアクリバスチン；抗うつ薬、および反性的機能障害薬（anti-sexual dysfunctions drugs）、例えば、ダポキセチン（dapoxetine）；反性的機能障害薬、例えば、シルデナフィル（バイアグラ（Viagra））、タダラフィル、バルデナフィル（vardenafil）、カベルゴリン、およびプラミペキソール；抗てんかん薬、例えば、トピラメート、抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、およびドクサピン；口部健康促進剤および抗口臭促進剤（oral health and anti-halitosis promoting agents）、例えば、ラクトバチルス・ロイテリ、および亜鉛；ならびに、口によだれを溜める薬剤、例えば、リンゴ酸である。
【００５２】
複数部分経口製剤形態はまた、クロルヘキシジン、ナイスタチン、アンフォテリシン、ミコナゾール、フェニレフリン、デキストロメトルファン、偽性エフェドリン（pseudoephedrine）、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、カンナビジオール、δ−９−テトラヒドロカンナビノール、ロペラミド、ファモチジン、炭酸カルシウム、シメチコン、偽性エフェドリン、クロルフェニラミン、メトカルバモール（methocarbomal）、クロフェジアノール（chlophedianol）、アスコルビン酸、メントール、チモール、サリチル酸メチル、およびオイカリプトール、ペクチン、ジクロニン（dyclonine）、ベンゾカイン、ロラタジン、テルブタリン、プロプラノロール、ニトログリセリン、ならびに、これらの薬剤的に許容可能な塩および誘導体を含んでもよい。
【００５３】
加えて、実施形態はまた、限定されるものではないが、例えば、エキナセア（Echinacea）（Echinacea augustifolia）、マスチック（Mastic gum）（Pestacia lentiscus）、ラベンダー（Lavandula augustifolia）、セージ（Salvia officinalis）からの抽出物といった草本抽出物、ならびに単離および／または合成された薬剤的活性物質、およびそれらの薬剤的に許容可能な塩、これらの誘導体、複合体、およびプロドラッグを含んでもよい。
【００５４】
治療領域があるならば、その治療領域は、上述された薬学的活性剤、健康促進剤、唾液分泌増加剤、および草本抽出物のために好適な治療領域の非限定的な例として考慮されるべきである。
【００５５】
さらに、薬剤的活性剤および／または健康促進剤および／または草本抽出物は、限定されるものではないが、任意の形態の、ニコチン、および／または、コチニン、ニコチンＮ’−オキシド、ノルニコチン、（Ｓ）−ニコチン−Ｎ−β−グルクロニド、ならびにそれらの混合物、異性体、塩、および複合体といったニコチンの代謝産物、バレニクリン、ブプロピオン、ノルトリプチリン、ドクサピン、フルオキセチン、イミプラミン、モクロベミド、コノトキシンＭＩＩ、エピバチジン（epibatidine）、Ａ−８５３８０、ロベリン、アナバシン、ＳＩＢ−１５０８Ｙ、ＳＩＢ−１５５３Ａ、ＡＢＴ−４１８、ＡＢＴ−５９４、ＡＢＴ−８９４、ＴＣ−２４０３、ＴＣ−２５５９、ＲＪＲ−２４０３、ＳＳＲ１８０７１１、ＧＴＳ−２１、および／または、シチシン、ならびにこれらの薬剤的に許容可能な塩、混入複合体（inclusion complexes）、異性体、ラセミ化合物、およびプロドラッグといった喫煙休止化合物であってもよい。
【００５６】
ある１つの実施形態において、複数部分口腔内製剤形態は、例えばタバコ依存症を処置するために、対象者にニコチンを送達するために使用されてもよい。薬物送達システムは、例えば、喫煙休止を促す薬剤的活性剤のための、潜在的に有利な薬物送達システムを提供し、このシステムでは、１つの部分が、口腔の唾液中の薬剤的活性剤の放出を促し、これにより口部の健康上の利益を提供し、第２の部分が、対象者の体循環への吸収のためにニコチンといった喫煙休止剤の放出を提供する。多くのニコチン置換形態が利用可能であるが、本願の薬物送達システムは、対象者に対して概念的な補助を加えることによる増大されたコンプライアンス、例えば口部健康に関する、対象者に対して加えられる健康上の利益、ならびに初期のニコチン欲求だけでなく、ある時間にわたる欲求を減らし、よってタバコ含有材料を使用することへの強い衝動を減らすことにおける補助といった、喫煙休止製品のいくつかの特徴を改善するための新しい手段を提供し得る。
【００５７】
＜ニコチン＞
ニコチンについては、合成ニコチンも含めた、ニコチン、３−（１−メチル−２−ピロリジニル）−ピリジン（その塩基形態も含め）を含むだけでなく、タバコ植物からのニコチン抽出物、または、タバコ属（genus Nicotiana）単独、もしくは組み合わせといったタバコ植物の一部、あるいは、それらの薬剤的に許容可能な塩、混入複合体、およびプロドラッグを含むものと意図されている。
【００５８】
好ましい実施形態において、任意の形態のニコチンは、ニコチンの遊離塩基形態；ニコチン塩；ニコチン陽イオン交換体、ニコチン混入複合体、もしくは共有結合性結合の無いニコチン（nicotine in any non-covalent binding）といったニコチン誘導体；ゼオライトに結合したニコチン；セルロースもしくはデンプン微小球に結合したニコチン；ならびにこれらの混合物からなる群より選択される。
【００５９】
多数のニコチン塩が知られており、例えば表１に示されている塩、好ましくは、モノ酒石酸塩（monotartrate）、酒石酸水素塩（hydrogen tartrate）（重酒石酸塩または重酒石酸塩二水和物とも呼ばれる）、クエン酸塩、リンゴ酸塩、および／または塩酸塩が使用されてもよい。
【００６０】
【表１】
【００６１】
混入複合体は、活性な薬剤的化合物のシクロデキストリンとの錯化物（complexation）といったシクロデキストリン錯化物を含んでもよく、好ましくは、使用されるシクロデキストリンは、α−、β−、およびγ−シクロデキストリン、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル誘導体、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンといったスルホアルキルエーテルシクロデキストリン、ランダムにメチル化したβ−シクロデキストリンといったアルキル化したシクロデキストリン、ならびに、グルコシル−、およびマルトシル−β−シクロデキストリンといった様々な分岐したシクロデキストリンの中から選択される。
【００６２】
いくつかの好適な陽イオン交換体が以下の表２に与えられており、Ｕ．Ｓ． ３，８４５，２１７でさらに開示されている。Rohm & HaasからのAmberliteコレクションといったポリアクリラートのニコチン陽イオン交換体が好ましい。
【００６３】
【表２】
【００６４】
＜経口配合物中のニコチンの量および分布＞
本発明に従う任意の形態のニコチンは、効果を達成する用量を対象者に提供するように処方される。この効果は、喫煙することなく、喫煙の満足感を提供することであってもよい。任意の形態で投与されるニコチンのその他の効果は、タバコを喫煙または使用することへの強い衝動の減少であってもよい。
【００６５】
効果はまた、前述した強い衝動の減少と、喫煙することなく喫煙の満足感を提供することとの組み合わせであってもよい。ニコチンの量は、対象者にそのような効果を提供するのに十分な量であるべきである。この量はもちろん、個人個人によって変わり得る。
【００６６】
本発明に従うと、経口配合物の実施形態は、任意の形態のニコチンが、経口配合物のユニット用量あたり、ニコチンの遊離塩基形態として算出されて、０．０５〜１２ｍｇの量で存在する実施形態を含む。この量は、異なる実施形態では、ユニット用量あたり、ニコチンの遊離塩基形態として算出されて、０．０５、０．１、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２ｍｇを含んでもよく、ユニット用量あたり、ニコチンの遊離塩基形態として算出されて、好ましくは０．１〜６ｍｇの量にあり、より好ましくは１〜６ｍｇの量にあり、最も好ましくは２〜５ｍｇの量にある。０．５ｍｇ以上のユニット用量が標準的に、医薬品効果を有するものと考えられる。
【００６７】
ニコチンが、異なる実施形態の本願の製剤形態中に分布されてもよい。本願の製剤形態中のニコチンの異なる分布は、異なる道筋での、対象者へのニコチンの投与を意味するであろう。そしてこのことは、対象者のタバコを喫煙または使用することへの強い衝動に依存する異なる対象者の異なるニーズに従って本願の製剤形態の組成を調整するといういくつかの可能性を提供し得る。以下の例において、異なるそのような実施形態が開示される。
【００６８】
＜緩衝剤＞
部分は、ニコチン投与を容易にするための緩衝剤の好適なシステムを含んでもよい。口腔から体循環へのニコチンの吸収は、唾液のｐＨ、血漿のｐＨ、およびニコチンのｐＫａ（約７．８である）に依存する。このように、緩衝剤、または複数の緩衝剤の組み合わせのレベルおよび種類は、唾液のｐＨに影響を与え、それ故、粘膜を介して主に吸収される形態である、遊離塩基形態のニコチンの吸収に影響を与えるであろう。緩衝物質は、経口配合物の融解、溶解、もしくは溶解の間に、対象者の唾液の一過性の緩衝作用を到達するように設計されている。変化は一過性であるので、ｐＨは、ある時間の期間の後、その通常の値に戻るであろう。
【００６９】
緩衝剤は、限定されるものではないが、炭酸塩（炭酸水素塩、またはセスキ炭酸塩を含めた）、トロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール、ならびに、トロメタミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、およびＴＲＩＳとも称される）、グリシネート（glycinate）、異なるリン酸塩系（phosphate systems）、例えば、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムといったもの；および、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、アルカリ金属（たとえば、カリウムもしくはナトリウム、またはアンモニウム）のグリセロリン酸塩もしくはクエン酸塩、例えば、クエン酸三ナトリウムおよびクエン酸三カリウム、異なる水酸化物、アミノ酸、例えば、以下の表３によるもの、ならびにこれらの混合物からなる群からの緩衝剤であってもよい。
【００７０】
【表３】
【００７１】
アミノ酸における表題のデータは、“Handbook of Chemistry and Physics”, 85th editionの表７−１（“20 standard amino acids that are the basic constituents of proteins”）および表７−２（“Amino acids and related compounds of biochemical importance”）から得られる。
【００７２】
＜経口配合物に対する他の添加物＞
他の添加物が、経口配合物に任意的に加えられてもよい。任意的な添加物は、溶媒、たとえばエタノールおよび水といったもの；共溶媒、たとえばプロピレングリコールといったもの；安定剤（stabilisers）、たとえば防腐剤（例えば酸化防止剤）といったもの；軟化剤、たとえばソルビトールおよびグリセリンといったもの；増粘剤／流動性剤（thickening/flowability agents）、たとえばコロイド性二酸化珪素といったもの；結合剤、たとえばキサンタンガムといったもの；充填剤、たとえばマンニトール、イソマルト（isomalt）、ココアパウダー、およびクロスポビドンといったもの；可溶化剤、たとえば、Polysorbat 80およびAtmos 300といったもの；ゴム、脂質バリヤー（lipid barriers）、たとえば、スクロース脂肪酸エステル、および硬化植物油といったもの；フィルム形成剤、たとえば、ゼラチン、プルラン、カラゲナン、ペクチン、イナゴマメガム、およびキサンタンガムといったもの；乳化剤、たとえばペクチン、ダイズレシチン、グリセロールモノステアレート、ヒマシ油、およびポロキサマーといったもの；グライダント（glidants）、たとえば、コロイド性二酸化珪素といったもの；潤滑剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウムといったもの；コーティング剤、たとえば、ヒマシ油およびソルビトールといったもの；融解媒介物（melting vehicles）、たとえば植物油といったもの；甘味料、フレーバー、芳香薬、冷却剤、エンハンサー、着色剤（colouring agents）、ビタミン、ミネラル、フッ素、ブレスフレッシュナー（breath fresheners）、歯用ホワイトニング剤、ならびにこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つ以上の添加物を含む。本発明に従って、少なくとも１つのそのような添加物が任意的に製品に加えられる。
【００７３】
エンハンサーは、口腔からの粘膜を経たニコチンの取り込みを本質的に増加させるために添加され得る。
【００７４】
甘味料は、味を本質的に改善するために添加される。甘味料は、１つ以上の合成または天然の糖、すなわち、甘味料としての使用のために好適な任意の形態の炭水化物だけでなく、サッカリン、サッカリンナトリウム（sodium saccharin）、アスパルターム、例えばNutraSweet（登録商標）、アセスルファム（acesulfame）またはAcesulfame K、アセスルファムカリウム（potassium acesulfame）、タウマチン、グリチルリジン、スクラロース（sucralose）、ジヒドロカルコン（dihydrochalcone）、ミラキュリン、モネリン、ステビサイド（stevside）、ネオテーム（neotame）、Ｎ−置換ＡＰＭ誘導体、シクラミン酸およびその塩、ならびにアリターム（alitame）といった人工甘味料と称されるものを含む。
【００７５】
好適な甘味料は、糖アルコール、たとえば、ソルビトール、キシリトールといったもの、サトウキビおよびテンサイから抽出された糖（スクロース）、デキストロース（グルコースとも称される）、フルクトース（レブロース（leavulose）とも称される）、およびラクトース（乳糖とも称される）を含めた単一糖（single sugars）；ソルビトール、マンニトール、グリセロール、キシリトール、エリスリトール、マルチトールシロップ（または、水素付加デンプン加水分解物（hydrogenated starch hydrolyzate））、イソマルト、ラクチトール；ならびに、グルコースシロップ、例えば、デキストロース、マルトース、および糖合成物（complex sugars）の範囲の混合物を含有するデンプン加水分解産物、転化糖シロップ（invert sugar syrup）、例えば、デキストロースおよびフルクトースの混合物を含有するインベルターゼ（スクラーゼまたはサッカラーゼ（sacchrase）とも称される）により転化されたスクロース、糖高含有シロップ（high sugar content syrups）、たとえば、特定のレブロース、デキストロース、マルトース、ラクチトール、スクロース、樹脂、デキストリン、および高級糖（higher sugar）の混合物を含有する糖蜜およびハチミツといったものを含めた、糖の混合物；ならびに、麦芽もしくは麦芽抽出物からなる群より選択されてもよい。
【００７６】
香りおよび芳香添加物は、１つ以上の、合成もしくは天然の、味マスキング剤、香り付け剤、または芳香化剤を含んでもよく、液体および／または粉末として添加され得る。香りおよび芳香剤は、刻んだ花、葉、果皮、もしくはアルコール、エステル、アルデヒド、およびラクトンの混合物を含むどろどろにした果物全体の蒸留物、溶媒抽出物、または冷圧搾物（cold expressions）を含めた、精油；精油の希釈した溶液か、または果物、例えば、イチゴ、キイチゴ、および黒スグリ（black currant）の天然の香りに合わせてブレンドされた合成化学薬品の混合物のいずれかを含めた、エッセンス；醸造酒および蒸留酒、例えば、コニャック、ウイスキー、ラム、ジン、シェリー、ポートワイン、およびワインの人工および天然フレーバー；タバコ、コーヒー、茶、ココア、およびミント；水洗し、こすり洗いした、レモン、オレンジ、およびライムといった果物からのエクスペルドジュース（expelled juice）を含めた、果物ジュース；オランダハッカ、ペパーミント、ヒメコウジ（wintergreen）、シナモン、カカオ（cacoe）／ココア、バニラ、カンゾウ、メントール、ユーカリ、アニスの果実、ナッツ（例えば、ピーナッツ、ココナツ、ハシバミの実、クリ、クルミ、コーラノキの実）、アーモンド、干しブドウ；ならびに、パウダー、穀粉、または、ニコチンのレベルに有意には寄与しない量の例えばタバコ属（genus Nicotiana）のタバコの一部（tobacco plant parts）ならびにショウガを含めた、植物性材料の一部から選択され得る。
【００７７】
着色用添加物（Colouring additives）は、食品添加物として承認された色素から選択され得る。
【００７８】
安定化用添加物は、ビタミンＥ、すなわちトコフェロール（tocopherole）、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム（sodium pyrosulfite）、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、およびエデト酸塩を含めた、酸化防止剤；ならびに、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、およびソルビン酸を含めた、防腐剤からなる群より選択され得る。好ましい実施形態は、安定剤としての酸化防止剤を含み、さらにより好ましくは、酸化防止剤であるビタミンＥおよび／またはブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含む。
【００７９】
＜圧縮性賦形剤＞
ある１つの実施形態において、少なくとも１つの迅速溶解性錠剤部分は、１つ以上の圧縮性賦形剤を含む。ある１つの実施形態において、少なくとも１つの迅速溶解性口腔内錠剤部分は、そのような圧縮性賦形剤を少なくとも４０重量％含む。ある実施形態において、圧縮性賦形剤は、水和物の形態にあり、デキストロース一水和物、マルトデキストリン、ラクトース一水和物、およびデキストリンといった有機化合物、ならびに、第二リン酸カルシウム二水和物、第二リン酸ナトリウム二水和物、第二リン酸ナトリウム七水化物、第二リン酸ナトリウム十二水化物、リン酸ナトリウム一水和物、およびリン酸ナトリウム二水和物を含めた、無機化合物から選択され得る。ある１つの実施形態において、迅速溶解性錠剤部分は、イソマルト、デキストロース一水和物、水素付加デンプン加水分解産物塩基（hydrogenated starch hydrolysate base）、マルトデキストリン、ラクトース一水和物、デキストリン、マンニトール、ラクチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、スクロース、およびラクトースからなる群より選択される圧縮性賦形剤を含む。
【００８０】
ある１つの実施形態において、圧縮性賦形剤は、約５〜約１５００ミクロンの平均粒子直径を有し、より好ましくは２０〜約１０００ミクロンの粒径を備え、最も好ましくは４０〜６００ミクロンの粒径を備える粒子の形態にある。
【００８１】
ある１つの実施形態において、迅速溶解性部分は、１つ以上の圧縮性賦形剤を約５〜約９０重量パーセント、たとえば約１５〜約７５重量パーセント含む。ある１つの実施形態において、迅速溶解性錠剤部分は、崩壊性錠剤部分の全重量に基づいて、１つ以上の圧縮性賦形剤を少なくとも４０重量パーセント含む。
【００８２】
＜水膨潤可能な賦形剤＞
ある１つの実施形態において、迅速溶解性錠剤部分はさらに、１つ以上の水膨潤可能な賦形剤を含む。水膨潤可能な賦形剤は、クロスポビドン、クロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウム、たとえば微結晶性セルロースといったセルロース化合物、デンプン、アルギン酸、ならびに、たとえばベントナイト、アタパルジャイト、およびケイ酸アルミウニムマグネシウムといった無機粘土、といった超崩壊剤（superdisintegrants）から選択され得る。ある１つの実施形態において、水膨潤可能な賦形剤は、少なくとも部分的に水和されており、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロース、微結晶性セルロース、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびアルギン酸からなる群より選択される。
【００８３】
ある１つの実施形態において、迅速溶解性錠剤部分における水膨潤可能な賦形剤の量は、迅速溶解性錠剤部分の全重量の、約０．１〜約５重量パーセント、たとえば約０．５〜約３重量パーセントである。
【００８４】
ある１つの実施形態において、圧縮性賦形剤は、水膨潤可能な賦形剤よりも多い量で存在する。ある１つの実施形態において、崩壊性錠剤部分における圧縮性賦形剤と水膨潤可能な賦形剤との比率は、約１：１〜約５００：１、より好ましくは５：１〜約２００：１、最も好ましくは１０：１〜約１００：１である。
【００８５】
＜発泡性カップル剤＞
ある１つの実施形態において、崩壊性錠剤部分は、１つ以上の発泡性カップル剤（effervescent couples）を含む。ある１つの特定の実施形態において、発泡性カップル剤は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウムからなる群より選択されるある１つのメンバー、および、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、リン酸、アルギン酸からなる群より選択されるある１つのメンバーを含む。
【００８６】
ある１つの実施形態において、崩壊性錠剤部分における発泡性カップル剤の合わせた量は、崩壊性錠剤部分の全重量の、約０．１〜約２０重量パーセント、たとえば約２〜約１０重量パーセントである。
【００８７】
＜成分についての追加情報＞
迅速溶解性錠剤部分は、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、ラクトース、およびこれらの混合物といった水溶性圧縮性水和物炭水化物を含む、その他のフィラー；ポリビニルピロリドンなどのようなその他の従来の乾燥結合剤；アスパルターム、アセスルファムカリウム、スクラロース、およびサッカリンといった甘味料；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、およびワックスといった潤滑剤；防腐剤；フレーバー；崩壊剤、酸化防止剤；限定されるものではないが、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、およびフマル酸といった酸味料；界面活性物質；ならびに、着色剤（coloring agents）を含めた、従来の成分を含んでもよい。
【００８８】
緩徐溶解性部分は、限定されるものではないが、イソマルト、スクロース、デキストロース、デキストロース一水和物、コーンシロップ（corn syrup）、ラクチトール、リカシン（lycasin）、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、デンプン、ゼラチン化デンプン、マルトデキストリン、ラクトース、ラクトース一水和物、デキストリン、ならびに、これらの混合物および／または誘導体からなる群より選択される賦形剤を含んでもよい。緩徐溶解性部分は、限定されるものではないが、イソマルト、スクロース、デキストロース、コーンシロップ、ラクチトール、およびリカシン、ならびに、これらの混合物および／または誘導体からなる群より選択される賦形剤を含んでもよい。
【００８９】
特に、緩徐溶解性部分は、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、および炭酸ナトリウムからなる群より選択される１つのメンバーと、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、およびアルギン酸からなる群より選択される１つのメンバーとを含む発泡性カップル剤を含んでもよい。
【００９０】
＜さらなる実施形態＞
多くの実施形態が、本発明の概念内で予見可能である。以下のものは、そのような実施形態についての例である。後述されない実施形態もまた、本発明の概念に含まれるとみなされなければならない。
【００９１】
異なる溶解速度を備える部分を有する場合、最も緩徐な溶解性部分のための溶解時間は、最も迅速な溶解性部分の溶解時間よりも、３〜１０倍、好ましくは３〜５倍、長くてもよい。迅速溶解性部分は、発泡性成分を含んでもよい。少なくとも２つの部分が迅速に溶解し得る。これらの少なくとも２つの迅速溶解性部分は、少なくとも１つの緩徐溶解性部分を少なくとも部分的に被覆してもよく、例えば、緩徐溶解性部分が、迅速溶解性部分の表面の少なくとも２０％を被覆するようになっている。
【００９２】
上述したような複数部分口腔内製剤形態において、迅速溶解性部分は、崩壊性錠剤部分の全重量に基づいて、１つ以上の圧縮性賦形剤を、約５〜約９０重量パーセント含み、より好ましくは、迅速溶解性部分は、イソマルト、デキストロース一水和物、マルトデキストリン、ラクトース一水和物、デキストリン、マンニトール、ラクチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、スクロース、またはラクトース、およびこれらの混合物から選択される１つ以上の圧縮性賦形剤を、約１５〜約７５重量パーセント、最も好ましくは、少なくとも４０重量パーセント含む、複数部分口腔内製剤形態。
【００９３】
上述したような複数部分口腔内製剤形態において、少なくとも１つの迅速溶解性部分は、フェニレフリン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、アンブロキソール、クロルフェニラミン、カンナビジオール、δ−９−テトラヒドロカンナビノール、クロフェジアノール、および偽性エフェドリンの群より選択される少なくとも１つの薬剤的活性剤を含み、少なくとも１つの緩徐溶解性部分は、メントール、ニコチン、ジクロニン、ペクチン、ベンゾカイン、チモール、サリチル酸メチル、およびオイカリプトールの群より選択される少なくとも１つの薬剤的活性剤を含む、複数部分口腔内製剤形態。
【００９４】
本発明に従う複数部分口腔内製剤形態において、迅速溶解性部分は、約１５ｋｐ／ｃｍ２未満の硬度を有し、緩徐溶解性部分は、約１５ｋｐ／ｃｍ２を超える硬度を有する、複数部分口腔内製剤形態。
【００９５】
本発明に従う複数部分口腔内製剤形態において、緩徐溶解性部分は、イソマルト、スクロース、デキストロース、コーンシロップ、ラクチトール、およびリカシン、ならびに、これらの混合物および／または誘導体から選択される糖を少なくとも５０重量％含む、複数部分口腔内製剤形態。この実施形態は、変形例（variant）において、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、および炭酸ナトリウムからなる群より選択されるメンバーと、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、およびアルギン酸からなる群より選択される１つのメンバーとを含む発泡性カップル剤をさらに含む、迅速溶解性部分を有してもよい。
【００９６】
本発明に従う複数部分口腔内製剤形態において、薬剤的活性剤が、味マスキングポリマーでさらに被覆された粒子の形態にあり、粒子の平均粒子直径が、約５０ミクロン〜約１０００ミクロンである、複数部分口腔内製剤形態。
【００９７】
本発明に従う複数部分口腔内製剤形態において、緩徐溶解性部分の少なくとも１つが、この部分の表面領域を露出させる複数の開口を含んでいて、迅速溶解性部分の少なくとも１つの表面領域を実質的に被覆しており、これにより、前述の緩徐溶解性部分が、口腔中の液体と接触すると、溶解して迅速溶解性部分の表面領域を露出させるように構成された複数の凹みをさらに含んでいる、複数部分口腔内製剤形態。
【００９８】
前述したような複数部分口腔内製剤形態において、少なくとも１つの迅速溶解性部分が、ニコチンを実質的に含まず、ここで、実質的に含まないとは、ユニット用量あたり０．０５ｍｇ未満である、複数部分口腔内製剤形態。
【００９９】
前述したような複数部分口腔内製剤形態において、少なくとも１つの迅速溶解性部分が、圧縮された部分であり、少なくとも１つの緩徐溶解性部分が、ハードキャンディガラス（hard candy glass）である母材を有する、複数部分口腔内製剤形態。
【０１００】
前述したような複数部分口腔中（inter-oral）製剤形態において、緩徐または迅速溶解性部分が、他方の溶解性部分により充填された凹みおよび／または穴を有する、複数部分口腔中製剤形態。
【０１０１】
前述したような複数部分口腔中製剤形態において、溶解性部分が、その他の溶解性部分により充填された凹みおよび／または穴を有する、複数部分口腔中製剤形態。
【０１０２】
前述に従う複数部分口腔内製剤形態において、迅速溶解性部分内の薬剤的活性剤が、クロルヘキシジン、L. reuteri、ナイスタチン、アンフォテリシン、ミコナゾール、フェニレフリン、デキストロメトルファン、偽性エフェドリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロペラミド、ファモチジン、炭酸カルシウム、シメチコン、偽性エフェドリン、クロルフェニラミン、メトカルバモール、クロフェジアノール、アスコルビン酸、メントール、ペクチン、ジクロニン、ベンゾカイン、メントール、酢酸亜鉛、亜塩素酸ナトリウム、フッ化アミン（amine fluoride）、フッ化スズ、および前述したもの以外の薬剤的に許容可能な塩も含めた、薬剤的に許容可能な塩、非限定的なそれらの複合体を含めた、誘導体からなる群より選択される、複数部分口腔内製剤形態。
【０１０３】
本発明に従う複数部分口腔内製剤形態において、少なくとも１つの部分の面が凸面形状を有し、隣接する部分の面が凹面形状を有する、複数部分口腔内製剤形態。
【０１０４】
本発明に従う複数部分口腔内製剤形態において、球、開いているか、または閉じている長円形物体（open or closed oblong object）、サンドイッチ、ハンバーガー、または円環との幾何的類似性を有する、複数部分口腔内製剤形態。
【０１０５】
本発明に従う複数部分口腔内製剤形態において、食用接着剤状材料（edible adhesive-like material）を含む部分間層を有する、複数部分口腔内製剤形態。ここで、食用接着剤状材料は、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリカプロラクトン、カルナウバ蝋、微晶蝋、オパノール（oppanol）、セラック蝋、および蜜蝋からなる群より選択される成分を含んでよい。
【０１０６】
本発明に従う配合物であって、この配合物は、治療法で使用するための任意の形態にあるニコチンを含み、この治療法は、タバコまたはニコチン依存症、アルツハイマー病、クローン病、パーキンソン病、トゥーレット症候群、潰瘍性大腸炎、および喫煙休止後体重制限からなる群より選択される疾患の処置法である、配合物。
【０１０７】
本発明に従う配合物において、この配合物は、治療法で使用するための任意の形態にある、ニコチン、および／または、コチニン、ニコチンＮ’−オキシド、ノルニコチン、（Ｓ）−ニコチン−Ｎ−β−グルクロニド、ならびにこれらの混合物、異性体、塩、および複合体といったニコチンの代謝産物を含み、その治療法は、タバコまたはニコチン依存症、アルツハイマー病、クローン病、パーキンソン病、トゥーレット症候群、潰瘍性大腸炎、および喫煙休止後体重制限からなる群より選択される疾患の処置法である。
【０１０８】
任意の形態にある、ニコチン、または任意の他の喫煙休止剤、もしくはニコチン模倣剤を対象者に送達するための方法を予見してもよく、この方法は、
ａ）本発明に従う複数部分口腔内製剤形態を対象者に、この対象者の口腔内へと投与するステップと、
ｂ）製剤形態中の、任意の形態の、ニコチン、または任意の他の喫煙休止剤、もしくはニコチン模倣剤を口腔内の唾液中に放出させ、対象者の体循環へと吸収させるステップと、
を含む。
【０１０９】
任意の形態の、ニコチン、または任意の他の喫煙休止剤、もしくはニコチン模倣剤を対象者に送達するための方法を予見してもよく、この方法は、表題の方法、および行動性治療法を含む。
【０１１０】
任意の形態の、ニコチン、または任意の他の喫煙休止剤、もしくはニコチン模倣剤を対象者に送達するためのシステムにおいて、本発明に従う複数部分口腔内製剤形態、およびタバコを喫煙または使用することへの強い衝動の減少を得るための、少なくとも１つの他の手段または方法を含む、システム。
【０１１１】
タバコを喫煙または使用することへの強い衝動の減少を得るため、および／または、喫煙することなく喫煙の満足感を提供するためのシステムにおいて、本発明に従う複数部分口腔内製剤形態、およびタバコを喫煙または使用することへの強い衝動の減少を得るための、少なくとも１つの他の手段または方法を含む、システム。
【０１１２】
前述したようなシステムにおいて、少なくとも１つの他の手段または方法は、経鼻スプレー、経皮性パッチ、吸入用装置、トローチ剤、錠剤、チューインガムを介した投与、および非経口的方法、皮下方法、粘膜を経る方法、タバコの使用、および／または行動性治療法からなる群より選択される、随伴性、または併用性（concurrent）の手段または方法である、システム。このシステムの変形例は、ニコチンの投与を含む、少なくとも他の手段または方法にある。
【０１１３】
本発明に従う複数部分口腔内製剤形態の使用において、タバコを喫煙または使用することへの強い衝動の、迅速な、および／または持続される、および／または完全な減少を得るため、および／または、喫煙することなく喫煙の満足感、および／または離脱症状軽減（withdrawal symptom relief）を提供するため、および／または、ニコチン刺激を生み出すための、使用。
【０１１４】
〔実施例〕
当業者であれば、下記の例に基づいて、本発明のその他の実施形態についても予見し得る。以下の配合物の製造のためのバッチサイズは、実際の要求、および実際の生産設備に従って変更されてもよい。
【０１１５】
＜例１＞
部分間で、香り、冷却強度、および硬さが異なる二部分錠剤（dual portion tablet）を調製する。ここで、迅速溶解性部分は、メントールフレーバーと共に０．５ｍｇのニコチン（ＮＲＣ）を含有し、緩徐溶解性部分は、レモンフレーバーと共に１．５ｍｇのニコチン（ＮＲＣ）を含有する。このように、異なる香りは、加えて異なる速度で放出される薬剤的活性剤の異なる画分に相関する。迅速崩壊性部分（rapidly disintigrating portion）の溶解の終了、およびレモンの香りは、およそ２５％の薬剤的活性剤が放出されたことを対象者に示す。
【０１１６】
製造方法
以下の表Ａ１および表Ａ２に列挙されている成分をふるいにかけ、その後、当分野で既知の方法に従って、例えばダブルコーンブレンダーを用いて、各々別々にブレンドする。ブレンドした材料の２つの部分を次に、直接圧縮により、錠剤になるよう圧縮する。粉末圧縮は、例えば、個別充填ステーションで、両面回転式錠剤プレス機（double-sided rotary tablet press）を用いて実施されてもよく、ここで、２つの部分、すなわち、迅速溶解性錠剤部分および緩徐溶解性部分の各々を、予圧縮（pre-compression）、および主圧縮（main compression）にそれぞれかけて、二部分トローチ剤を形成する。
【０１１７】
【表４】
【０１１８】
【表５】
【０１１９】
＜例２＞
部分間で肌目および香りが異なる二部分錠剤を調製する。ここで、一方の部分は、粗い幾何的なパターンまたは形態もしくは形状を有し、他方の部分は、滑らかな表面を有する。ミントの香りの発生が、対象者に薬剤的活性剤の放出の発生を示す感覚受容性感覚を提供し、一方、対応する部分のシナモンの香りおよび粗い表面の肌目が、薬剤的活性剤の吸収を容易にする緩衝剤の指標となる。この錠剤の調剤はまた、潜在的な適合性の問題を有する薬剤の混入を容易にする。
【０１２０】
製造方法
例１と同じ方法を用いる。しかし、上側パンチが粗い幾何的パターンを有する。
【０１２１】
【表６】
【０１２２】
【表７】
【０１２３】
＜例３＞
部分間で肌目が異なる二部分錠剤を調製する。ここで、一方の部分は、より硬く、粗い幾何的パターンを有し、他方の部分は、より軟らかく、滑らかな表面を有する。
【０１２４】
製造方法
例１と同じ方法および同じ配合物を使用する。しかし、使用された上側パンチが粗い幾何的パターンを有する。さらに、フレーバーを加えない。これによって、部分間のはげ落ちやすさ／砕けやすさの違いが、例１よりもより顕著になる。それ自体の「ニコチンの香り」が、薬剤的活性剤が放出され始めたという対象者への概念的な補助として働き、はげ落ちやすく／砕けやすく、滑らかな表面になった部分の早い溶解が、薬剤的活性剤のおよそ２５％が製剤形態から放出されたという対象者への指標となるであろう。
【０１２５】
＜例４＞
２つの迅速溶解性部分、および１つの緩徐溶解性部分の間で、香りおよび硬さが異なる三部分錠剤を調製する。この錠剤は、２つの迅速溶解性部分であって、一方の部分が１ｍｇのニコチンを含み、他方の部分がシナモンフレーバーを含む、部分と、３ｍｇのニコチンを含む、１つの緩徐溶解性部分とを含む。対象者のレモンの香りの知覚が、およそ７５％の薬剤的活性剤が放出されるべく残っていることを示す感覚受容性感覚を提供する。この調剤はまた、薬剤が、潜在的な適合性の問題、例えばシナモンアルデヒドおよびニコチンを有する場合の、別々の部分における薬剤の混入を容易にする。
【０１２６】
製造方法
前述した例に従う製造原理を使用する。
【０１２７】
【表８】
【０１２８】
【表９】
【０１２９】
【表１０】
【０１３０】
＜例５＞
例１の二部分錠剤を調製するが、予圧縮された緩徐溶解性部分は円環の形状を有し、この円環には迅速溶解性部分の粉末が詰められており、後で主圧縮を行なう。この調剤は、形状、口への感触、香り、および硬さに起因する、部分間の感覚受容性の差異を提供する。迅速崩壊性部分の溶解の終了、およびレモンの香りの感覚が、およそ２５％の薬剤的活性剤が放出されたことを対象者に示す。
【０１３１】
＜例６＞
２ｍｇのニコチンを含有する緩徐溶解性ボイルドシュガー部分（boiled sugar portion）、および迅速溶解性錠剤部分を備えた、二部分錠剤を調製する。この調剤は、口への感触、肌目、硬さ、および香りに起因する、部分間の感覚受容性の差異を提供する。迅速崩壊性部分の溶解の終了、レモンのような香りの感覚、および口への感触の変化が、およそ１２％の薬剤的活性剤が放出されたことを対象者に示す感覚受容性感覚を提供する。
【０１３２】
製造方法
緩徐溶解性ボイルドシュガー部分を調製するための方法は以下のとおりである。すなわち、下記の表Ｄ１に示された乾燥材料をふるいにかける。精製水、イソマルト、およびマルチトール溶液を、ステンレス鋼ビーカーに加える。混合し、水が蒸発するまで連続的に混合している間、約１７０℃に加熱する。加熱を中断し、１３５〜１４０℃に冷却する。ニコチン重酒石酸塩二水和物を加え、完全に分散するまで混合する。緩衝剤成分を加え、分散するまで１２０℃で混合する。その後、フレーバーを加え、均一になるまで混合する。その流動可能な状態にある間に、ハードキャンディ部分ブレンドを、２つの平坦な面を備えた円形ステンレス鋼モールド型に堆積させる。結果として得られたボイルドシュガー部分を冷却し、およそ１５分間、室温で硬化させる。ハードキャンディ部分を次に、ゴムモールド型に置く。およそ３０ミリグラムの粉末化したポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３３５０をハードキャンディ部分の一方の表面上に沿って平らに分散する。
【０１３３】
【表１１】
【０１３４】
平らな面になるよう圧縮された錠剤を、下記の表Ｄ２による構成成分で例１に従って製造する。
【０１３５】
【表１２】
【０１３６】
迅速溶解性錠剤部分を以下のようにボイルドハードキャンディに付加する。前述のように平らな面になるよう圧縮された錠剤を、ハードキャンディ部分の上面に置き、結果として得られた製剤形態を、ＰＥＧ３３５０が融解し、圧縮された錠剤とハードキャンディ部分との間に接着をもたらすほど高い温度を提供するオーブンに入れる。結果として得られた二部分錠剤を次に、３０分間、室温で冷却し、ゴムモールド型から取り出す。
【０１３７】
＜例７＞
緩徐溶解性ハードボイルドキャンディ部分と迅速溶解性メルト錠剤部分（rapidly dissolving melt tablet portion）とを含有する、２ｍｇのニコチン、および２５ｍｇのクエン酸シルデナフィルを備えた二部分錠剤を調製する。このように、この調剤は、硬さ、肌目、香り、および加温によって、部分間の感覚受容性の識別可能性（discernability）を提供する。メルト錠剤部分の分離および溶解と、前述した感覚受容性感覚の変化とが、その部分に包含された薬剤的活性剤がちょうど放出され始めたという対象者への指標を提供する。
【０１３８】
製造方法
緩徐溶解性ハードボイルドキャンディ部分を例６（Ｄ１）に従って調製する。
下記の表Ｅ１による組成を有するメルト錠剤部分を調製するために、硬化ダイズ油の一部をまず融解させる。次に、固体成分、すなわち、ココアパウダー、マンニトール、アセスルファム−Ｋ、および香り付け剤（flavoring agents）を、固体ならば加え、混合する。固体成分の粒径の減少を、ロール精粋機における粉砕により実施する。固体成分がすでに要求される粒径が得られている場合、例えば粉砕による、油分との混合の前に、ロール精粋は不要である。ロール精粋機における処理の後、混合物を融解した脂肪成分の残りと混合するか、または凝固しているならば再融解し、融解した硬化ダイズ油の残りと混合する。融解物（the melt）の混合を好適なミキサーで行なう。液体成分、すなわち、ダイズレシチン、および香り付け剤（液体ならば）をこの段階で加える。
２つの部分、ハードボイルドキャンディおよびメルト錠剤を次に、好適なモールド型で、冷却され硬化されたハードボイルドキャンディ部分の上部に融解物を分配することにより組み合わせる。次に、融解物を２時間、８〜１５℃で冷却することにより凝固させる。そして、完全な二部分製剤形態を、モールド型から取り外し、好適に包装する。
【０１３９】
【表１３】
【０１４０】
＜例８＞
シームレスソフトゲル同心三部分口腔内カプセル（seamless softgel concentric triple portion intra-oral capsules）を調製する。スパイシーなシナモンの香りの感覚が、薬剤的活性剤がもうすぐ放出されるという指標であり、ミント−メントールの香りが、活性物質が実際に放出されていて対象者が吸収することが可能であって、後にタバコ製品を控えるための補助を提供することを示す。
【０１４１】
【表１４】
【０１４２】
製造方法
シームレスソフトゲルカプセルは、前述の表Ｆ１による成分で、２つ以上の同心層からなる液滴を形成することにより製造する。これらの液滴は、同心ノズルを介して異なる液体を供給することにより形成する。最外側のノズルは、ゼラチン、および添加物、例えば可塑剤からなる親水性溶液を供給する。１つ以上の内側ノズルは、親油性液体、例えば、油、およびトリグリセリドを供給し、ここには１つ以上の活性な物質が分散され得る。形成された液滴の親油性の中心と親水性の周囲とが、シェルとコア内容物との間の優れた相分離を確実にする。形成されたカプセルを次に、冷却、乾燥、洗浄、ならびにサイズおよび形状の選択といった経時的な処理ステップに供する。
【０１４３】
＜例９＞
２部分シチシン小型トローチ剤（two portion cytisine mini-lozenge）を調製する。この実施形態は、別々の部分にシチシンおよび亜鉛を含む。この調剤は、香り、硬さ、および口への感触により、対象者が２つの部分間を識別する可能性を提供する。
【０１４４】
【表１５】
【０１４５】
【表１６】
【０１４６】
製造方法
例１と同じ方法を主に使用する。
【０１４７】
＜例１０＞
２ｍｇのニコチンおよび１０ｘ１０６ｃｆｕのラクトバチルス・ロイテリATCC PTA-5289を含有する錠剤の調製
二部分錠剤を調製する。ここで、迅速溶解性部分は、果実フレーバーと共に、口部の健康を改善するためのラクトバチルス・ロイテリを含有し、緩徐溶解性部分は、ミントフレーバーと共に、２．０ｍｇのニコチン（ＮＲＣ）を含有する。このように、部分間の香りおよび硬さの違いが、対象者が異なる薬剤的活性剤の放出を識別することを可能にする感覚受容性感覚を提供する。
【０１４８】
製造方法
例１と同じ方法を使用する。
【０１４９】
【表１７】
【０１５０】
【表１８】
【０１５１】
＜例１１＞
息フレッシュニング剤を含有する迅速溶解性部分を備えた、ニコチン咀嚼錠を調製する。すなわち、咀嚼可能部分の調製には、製造ステップの１つとして、湿式顆粒化（wet granulation）を含む（６００ｍｇのコア重量）。亜鉛を含有する迅速溶解性部分は、口への感触（製剤形態上の吸い込みによりその他の部分から外れる）、およびシナモンの香りにより識別できる。ニコチンの発生が、ミントの香りおよび口への感触により対象者に認識できる（ニコチン含有部分は咀嚼されることが意図されている）。
【０１５２】
【表１９】
【０１５３】
【表２０】
【０１５４】
製造方法：
咀嚼錠に使用される材料を次のように調製する。すなわち、ニコチン酒石酸水素塩およびデキストロース粉末を乾燥ブレンドし、次に、流動床造粒機において水中でＰＶＰの溶液と顆粒化する。次に、顆粒化した材料をふるいにかけ、ＰＥＧと乾燥ブレンドする。迅速溶解性部分の材料をブレンドする。次に、例えば例１で概要を述べたのと類似の方法に従って、二部分錠剤を圧縮する。
【０１５５】
＜例１２＞
息フレッシュニング構成物（breath freshening constituents）を備えた２部分ニコチントローチ剤を調製する。この実施形態は、ニコチンと、商業的に入手可能な口内洗浄剤であるMcNeilにより販売されているListerine（登録商標）の本質的な構成物とを含む。これらの構成物は主に、チモール、サリチル酸メチル、オイカリプトール、およびメントールである。この調剤は、香りおよび硬さにより、対象者が２つの部分を識別する可能性を提供する。
【０１５６】
【表２１】
【０１５７】
【表２２】
【０１５８】
製造方法
例１と同じ方法を主に使用する。
【０１５９】
＜例１３＞
シナモンを備えた２部分ニコチンフィルムを調製する。この実施形態は、ニコチン、および口内洗浄剤Listerine（登録商標）の本質的な構成物、すなわち、チモール、サリチル酸メチル、オイカリプトール、およびメントールを含む。この調剤は、香りにより、対象者が２つの部分を識別する可能性を提供する。この調製は根本的に、ＵＳ ７，０２５，９８３ Ｂ２の技術的手順に従う。
【０１６０】
【表２３】
【０１６１】
製造プロセス：
１． ビーカーＮｏ１において、ニコチンＢＴＤＨをエタノールに溶解する。
２． クルーセル（Klucel）を加え、水和するまで混合する。
３． ビーカーＮｏ２に対して、６０℃の水にプルランおよびFDC Blue #1を加える。混合して水和させる。
４． ビーカーＮｏ２に対して、スクラロースを加え、混合して溶解する。室温まで冷却する。
５． ビーカーＮｏ３に対して、Polysorbate 80およびフレーバーを加え、混合する。ビーカーＮｏ２に移す。全てが均一になるまで混合する。
６． ビーカーＮｏ２からプルラン溶液を所望の厚さの基材上に鋳造し、熱風で乾燥する。
７． ビーカーＮｏ１からクルーセル溶液を所望の厚さの乾燥したプルラン層上に鋳造し、熱風で乾燥する。
８． 所望のサイズになるように切る。例えば、２４ｍｍｘ３３ｍｍのサイズが適している。
また、複数層経口フィルムも予見可能である。
【０１６２】
＜例１４＞
３部分ゴム状体（three portion gummies）を調製する。ここで、ペパーミントの香りは、薬剤活性剤が放出され始めたことを示す。
【０１６３】
【表２４】
【０１６４】
【表２５】
【０１６５】
【表２６】
【０１６６】
製造方法：
１． イソマルトを融点まで加熱し、甘味料を加え、この混合物を冷却させる。
２． 冷却した混合物に対して、ペクチン溶液、Ｌ−アルギニン、およびフレーバーを加える。
３． ニコチン重酒石酸塩二水和物を加え、入念に混合する。
４． 本分野で既知の方法を使用し、デンプンモールド型を用いて所望の形状およびサイズに鋳造する。
５． 凝固する前に、第２の層を加える。
【０１６７】
＜例１５＞
ニコチンおよび酢酸亜鉛を備える２部分トローチ剤を調製する。香り、冷却感覚、溶解速度、および口への感触の変化が、酢酸亜鉛およびニコチンが投与されたことを対象者に示す感覚受容性感覚を提供する。
【０１６８】
【表２７】
【０１６９】
【表２８】
【０１７０】
＜例１６＞
二部分錠剤を調製する。ここで、迅速溶解性部分は、メントールと共に、βアドレナリン作動性アゴニスト気管支拡張薬（beta-adrenergic agonist bronchodilator）として硫酸テルブタリン（５ｍｇ）を含有し、緩徐溶解性部分は、レモンフレーバーと共にロラタジン（１０ｍｇ）を含有する。この錠剤は、香りおよび硬さにより、対象者が２つの薬剤的活性剤を識別する可能性を提供する。
【０１７１】
【表２９】
【０１７２】
【表３０】
【０１７３】
製造方法
例１と同じ方法を主に使用する。
【０１７４】
＜例１７＞
アミトリプチリンＨＣｌを３０ｍｇと、あるいくつかの実施形態における抗コリン薬の副作用を軽減する手段として口によだれが溜まった状態を提供するための２５ｍｇのリンゴ酸とを備えた二部分錠剤を調製する。メントール−ユーカリ（menthol-eucalyptus）の香り、および口への感触が、アミトリプチリンが放出されたことを対象者に示し、レモンの香りの発生が、唾液分泌補助が放出されたことを対象者に伝える合図となる。
【０１７５】
【表３１】
【０１７６】
【表３２】
【０１７７】
製造方法
例１と同じ方法を使用する。
【０１７８】
＜例１８＞
２部分ニコチン小型トローチ剤を調製する。この実施形態は、別々の部分にニコチンおよびシナモンフレーバーを含む。この調剤は、香り、硬さ、および口への感触により、対象者が２つの部分を識別する可能性を提供する。
【０１７９】
【表３３】
【０１８０】
【表３４】
【０１８１】
製造方法
例１と同じ方法を主に使用する。
【０１８２】
＜例１９＞
２ｍｇのニコチン、および１００ｍｇのレボドパと共にカルビドパを２５ｍｇ備えた、二部分錠剤を調製する。ニコチンを含有する部分は、ミントの香り付けがされており、ニコチンの頬側放出および取り込みを提供するために迅速に溶解し、この部分の果物の香りの感覚受容性感覚が、錠剤のその一部を嚥下するためのシグナル合図を提供する。この実施形態は、特許出願ＵＳ２００８０２６０８２５Ａ１に開示されていることに対して有利性を提供する。これは、この出願がニコチンについて第１の高い通過効果（high first passage effect）に伴う深刻な問題に取り組んでいないためである。
【０１８３】
【表３５】
【０１８４】
【表３６】
【０１８５】
製造方法
例１と同じ方法を主に使用する。
【０１８６】
表題の例に示されているもの以外の実施形態もまた本発明により予見可能である。例えば、本発明に従って薬用チューインガムを製造してもよい。
【０１８７】
〔実施の態様〕
（１）少なくとも１つの薬剤的活性剤または健康促進剤を含む複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも２つの部分間に感覚受容性感覚の識別可能な違いがある、複数部分口腔内製剤形態。
（２）実施態様（１）記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記感覚受容性感覚は、前記製剤形態を使用する対象者が、前記製剤形態の異なる部分を区別するのを容易にするようなものである、複数部分口腔内製剤形態。
（３）実施態様（１）または（２）記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記感覚受容性感覚は、香り、冷却、燃焼、加温、加熱、刺痛、バリバリした噛み心地、砕けやすさ、はげ落ちやすさ、融解、口によだれを溜めること、色、サイズ、形、聴覚効果、発泡、視覚効果、粘着性、芳香、嗅覚の感覚、泡立ち、起泡、粘性、弾性、レオロジー、肌目、例えば、硬さ、軟らかさ、口への感触、滑らかさ、粗さ、しぼが付いていること、およびエングレービングの知覚、ならびに溶解速度の違いに関連する、複数部分口腔内製剤形態。
（４）実施態様（１）〜（３）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記感覚受容性感覚が、香りの変化を含む、複数部分口腔内製剤形態。
（５）実施態様（１）〜（４）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記感覚受容性感覚は、ある部分に存在する前記薬剤的活性剤または健康促進剤が、前記部分から放出され始めたことを、前記製剤形態を使用する対象者に伝える信号として、前記部分から送達される、複数部分口腔内製剤形態。
（６）実施態様（１）〜（４）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記感覚受容性感覚は、ある部分に存在する薬剤的活性剤もしくは健康促進剤の全て、または画分が、前記部分から放出されたことを、前記製剤形態を使用する対象者に伝える信号として、前記部分から提供される、複数部分口腔内製剤形態。
（７）実施態様（１）〜（６）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
各部分が、薬剤的活性剤、ｐＨ緩衝成分、ｐＨ調節成分、香り、バリヤー成分、色成分、接着剤成分、味マスキング剤、健康促進剤、例えば、歯用ホワイトニング剤、息フレッシュニング剤、口部健康促進剤、および抗う蝕剤から選択される少なくとも１つの品目を含む、複数部分口腔内製剤形態。
（８）実施態様（７）記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記薬剤的活性剤または健康促進剤が、ニコチン、およびニコチン模倣剤といった、タバコ依存症を処置するための薬剤から選択される、複数部分口腔内製剤形態。
（９）実施態様（１）〜（８）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記部分が、異なる溶解または溶解速度をさらに有する、複数部分口腔内製剤形態。
（１０）実施態様（９）記載の複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも１つの部分が、少なくとも１つの他の部分よりもより迅速に崩壊し、
各部分が、タバコ依存症を処置するための成分、薬剤的活性成分、ニコチン模倣成分、ｐＨ緩衝成分、ｐＨ調節成分、香り、バリヤー成分、色成分、接着剤成分、味マスキング剤、歯用ホワイトニング剤、息フレッシュニング剤、口部健康促進剤、および抗う蝕剤から選択される少なくとも１つの品目を含む、複数部分口腔内製剤形態。
（１１）実施態様（１０）記載の複数部分口腔内製剤形態において、
最も緩徐な溶解性部分のための溶解時間は、最も迅速な溶解性部分よりも少なくとも２倍長い、複数部分口腔内製剤形態。
（１２）実施態様（１０）記載の複数部分口腔内製剤形態において、
チューインガム、または倍散ではない、複数部分口腔内製剤形態。
（１３）実施態様（１０）または（１１）記載の複数部分口腔内製剤形態において、
対象者に投与することにより、前記対象者の唾液のｐＨを０．１〜４ｐＨ単位だけ、好ましくは０．２〜３．５ｐＨ単位だけ、最も好ましくは０．５〜３．０だけ一過性で変化させる、緩衝剤、および／またはｐＨ調整剤をさらに含む、複数部分口腔内製剤形態。
（１４）実施態様（９）〜（１２）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記製剤形態が、香り成分、緩衝剤、および適合性ではない薬剤的活性剤または健康促進剤といった非適合性成分を、そのような成分を別々の部分に処方することにより包含するために提供する、複数部分口腔内製剤形態。
（１５）実施態様（９）〜（１３）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
最も緩徐な溶解性部分のための溶解時間は、最も迅速な溶解性部分よりも３〜１０倍長く、好ましくは３〜５倍長い、複数部分口腔内製剤形態。
（１６）実施態様（９）〜（１５）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記迅速溶解性部分は、発泡性成分を含む、複数部分口腔内製剤形態。
（１７）実施態様（９）〜（１５）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも２つの部分が、迅速溶解性である、複数部分口腔内製剤形態。
（１８）実施態様（９）〜（１６）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記少なくとも２つの迅速溶解性部分が、少なくとも１つの緩徐溶解性部分を少なくとも部分的に被覆している、複数部分口腔内製剤形態。
（１９）実施態様（９）〜（１７）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記緩徐溶解性部分は、前記迅速溶解性部分の表面の少なくとも２０％を被覆している、複数部分口腔内製剤形態。
（２０）実施態様（１）〜（１９）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
トローチ剤、錠剤、経口フィルム、チューインガム、舌下錠、口内錠、棒付きキャンディ、ハードボイルドキャンディ、チョコレートレンズ、マイクロビーズ、ワインガム、半固体、またはこれらの組み合わせである、複数部分口腔内製剤形態。
【０１８８】
（２１）実施態様（１）〜（２０）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
タバコ依存症を処置するための成分であって、任意の形態のニコチンであり、好ましくは、ニコチン塩、ニコチンの遊離塩基形態、ニコチン誘導体、たとえば、ニコチン陽イオン交換体、ニコチン混入複合体、または共有結合性結合の無いニコチンといったもの、ゼオライトに結合したニコチン、および微結晶性セルロースを含めたセルロース、もしくはデンプン微小球に結合したニコチンからなる群より選択される、成分、
を含む、複数部分口腔内製剤形態。
（２２）実施態様（１）〜（２１）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
タバコ依存症を処置するための成分を含み、
任意の形態が、ニコチンプロドラッグ、および／または、コチニン、ニコチンＮ’−オキシド、ノルニコチン、（Ｓ）−ニコチン−Ｎ−β−グルクロニド、もしくはこれらの異性体といったニコチン代謝産物、および／または、これらの混合物を包含する、複数部分口腔内製剤形態。
（２３）実施態様（２１）記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記ニコチン混入複合体は、シクロデキストリン複合体であり、使用される前記シクロデキストリンは、α−、β−、およびγ−シクロデキストリン、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル誘導体、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンといったスルホアルキルエーテルシクロデキストリン、ランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリンといったアルキル化シクロデキストリン、ならびに、グルコシル−、およびマルトシル−β−シクロデキストリンといった分岐したシクロデキストリンの中から選択される、複数部分口腔内製剤形態。
（２４）実施態様（２１）記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記ニコチン陽イオン交換体は、ポリアクリラート陽イオン交換体である、複数部分口腔内製剤形態。
（２５）実施態様（２１）記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記ニコチン塩は、限定されるものではないが、モノ酒石酸塩、酒石酸水素塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、および／または塩酸塩であり得る、複数部分口腔内製剤形態。
（２６）実施態様（２２）〜（２５）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記ニコチン化合物は、ユニット用量あたりのニコチンの遊離塩基形態として算出される、０．０５〜１２ｍｇの量で、好ましくは０．１〜６ｍｇの量で、より好ましくは１〜６ｍｇの量で、最も好ましくは２〜５ｍｇの量で存在する、複数部分口腔内製剤形態。
（２７）実施態様（１）〜（２６）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
バレニクリン、ブプロピオン、ノルトリプチリン、ドクサピン、フルオキセチン、イミプラミン、モクロベミド、コノトキシンＭＩＩ、エピバチジン、Ａ−８５３８０、ロベリン、アナバシン、ＳＩＢ−１５０８Ｙ、ＳＩＢ−１５５３Ａ、ＡＢＴ−４１８、ＡＢＴ−５９４、ＡＢＴ−８９４、ＴＣ−２４０３、ＴＣ−２５５９、ＲＪＲ−２４０３、ＳＳＲ１８０７１１、ＧＴＳ−２１、および／またはシチシンのうちの１つ以上から選択される、タバコ依存症を処置するための成分、
を含む、複数部分口腔内製剤形態。
（２８）対象者に任意の形態にあるニコチンまたはその他の喫煙休止剤もしくはニコチン模倣剤を送達するための方法において、
ａ）実施態様（１）〜（２７）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態を対象者に、前記対象者の口腔へと投与するステップと、
ｂ）前記製剤形態中の任意の形態にある前記ニコチンまたはその他の喫煙休止剤もしくはニコチン模倣剤を前記口腔内の唾液中に放出させて、前記対象者の体循環中に吸収させるステップと、
を含む、方法。
（２９）対象者に任意の形態にあるニコチンまたはその他の喫煙休止剤もしくはニコチン模倣剤を送達するための方法において、
実施態様（２８）記載のステップと、行動性治療法とを含む、方法。
（３０）対象者に任意の形態にあるニコチンまたはその他の喫煙休止剤もしくはニコチン模倣剤を送達するためのシステムにおいて、
実施態様（１）〜（２７）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態と、
タバコを喫煙または使用することへの強い衝動の減少を得るための少なくとも１つの他の手段または方法と、
を含む、システム。
（３１）タバコを喫煙または使用することへの強い衝動の減少を得るため、および／または喫煙することなく喫煙の満足感を提供するためのシステムにおいて、
実施態様（１）〜（２６）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態と、
タバコを喫煙または使用することへの強い衝動の減少を得るための少なくとも１つの他の手段または方法と、
を含む、システム。
（３２）実施態様（２９）または（３０）記載のシステムにおいて、
前記少なくとも１つの他の手段または方法は、経鼻スプレー、経皮性パッチ、吸入用装置、トローチ剤、錠剤、チューインガムを介した投与、および非経口的方法、皮下方法、粘膜を経る方法、タバコの使用、および／または行動性治療法からなる群より選択される随伴性もしくは併用性の手段または方法である、システム。
（３３）実施態様（３１）記載のシステムにおいて、
前記少なくとも他の手段または方法は、ニコチンの投与を含む、システム。
（３４）実施態様（１）〜（２７）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態の使用において、
タバコを喫煙または使用することへの強い衝動の、迅速な、および／または持続される、および／または完全な減少を得るため、および／または、喫煙することなく喫煙の満足感、および／または離脱症状軽減を提供するため、および／または、ニコチン刺激を生み出すための、使用。
（３５）実施態様（１）〜（２６）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも１つの迅速溶解性部分が、イソマルト、デキストロース一水和物、マルトデキストリン、ラクトース一水和物、デキストリン、マンニトール、ラクチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、スクロース、およびラクトース、ならびにこれらの混合物、または誘導体から選択される圧縮性賦形剤を含む、複数部分口腔内製剤形態。
（３６）実施態様（３４）記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記迅速溶解性部分が、前記崩壊性錠剤部分の全重量に基づいて、前記圧縮性賦形剤の１つ以上を約５〜約９０重量パーセント含み、より好ましくは、前記迅速溶解性部分が、イソマルト、デキストロース一水和物、マルトデキストリン、ラクトース一水和物、デキストリン、マンニトール、ラクチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、スクロース、もしくはラクトース、およびこれらの混合物から選択される、前記１つ以上の圧縮性賦形剤を、約１５〜約７５重量パーセント含み、最も好ましくは、少なくとも４０重量パーセント包含する、複数部分口腔内製剤形態。
（３７）実施態様（３５）記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記圧縮性賦形剤は、約５〜約１５００ミクロンの平均粒子直径、より好ましくは２０〜約１０００ミクロンの粒径、最も好ましくは４０〜６００ミクロンの粒径を備えた、粒子の形態にある、複数部分口腔内製剤形態。
（３８）実施態様（１）〜（２７）、（３４）、および（３５）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも１つの迅速溶解性部分が、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロース、微結晶性セルロース、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびアルギン酸から選択される水膨潤可能な賦形剤をさらに含む、複数部分口腔内製剤形態。
（３９）実施態様（３８）記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記圧縮性賦形剤と前記水膨潤可能な賦形剤との重量比が、約１：１〜約５００：１、より好ましくは５：１〜約５００：１、最も好ましくは１０：１〜約２００：１である、複数部分口腔内製剤形態
（４０）実施態様（９）〜（２７）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも１つの迅速溶解性部分が、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム；リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウムを含めた、カリウムもしくはナトリウムといったアルカリ金属、またはアンモニウムの、炭酸水素塩、もしくはセスキ炭酸塩を含めた炭酸塩、グリシネート、リン酸塩、グリセロリン酸塩、またはクエン酸塩、ならびに、水酸化カルシウム、ナトリウムグリシネート、トロメタモール、またはアミノ酸；およびこれらの混合物から選択される、ｐＨ緩衝成分、および／またはｐＨ調整成分をさらに含む、複数部分口腔内製剤形態。
【０１８９】
（４１）実施態様（９）〜（２７）、および（３４）〜（３９）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記迅速溶解性部分が、約１５ｋｐ／ｃｍ２未満の硬度を有し、前記緩徐溶解性部分が、約１５ｋｐ／ｃｍ２を超える硬度を有する、複数部分口腔内製剤形態。
（４２）実施態様（９）〜（２７）、および（３４）〜（４０）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記緩徐溶解性部分が、限定されるものではないが、イソマルト、スクロース、デキストロース、デキストロース一水和物、コーンシロップ、ラクチトール、リカシン、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、デンプン、ゼラチン化デンプン、マルトデキストリン、ラクトース、ラクトース一水和物、デキストリン、ならびに、これらの混合物、および／または誘導体からなる群より選択される賦形剤を含む、複数部分口腔内製剤形態。
（４３）実施態様（９）〜（２７）、および（３４）〜（４１）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記緩徐溶解性部分は、イソマルト、スクロース、デキストロース、コーンシロップ、ラクチトール、およびリカシン、ならびに、これらの混合物、および／または誘導体から選択される糖を少なくとも５０重量％含む、複数部分口腔内製剤形態。
（４４）実施態様（４２）記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記迅速溶解性部分は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、および炭酸ナトリウムからなる群より選択されるメンバーと、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、およびアルギン酸からなる群より選択される１つのメンバーとを含む発泡性カップル剤をさらに含む、複数部分口腔内製剤形態。
（４５）実施態様（９）〜（２７）、および（３４）〜（４３）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記薬剤的活性剤は、味マスキングポリマーでさらに被覆された粒子の形態にあり、前記粒子の平均粒子直径は、約５０ミクロン〜約１０００ミクロンである、複数部分口腔内製剤形態。
（４６）実施態様（９）〜（２７）、および（３４）〜（４４）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記緩徐溶解性部分の少なくとも１つが、この部分の表面領域を露出させる複数の開口を含んでいて、前記迅速溶解性部分の少なくとも１つの表面領域を実質的に被覆しており、これにより、前記緩徐溶解性部分が、前記口腔中の液体と接触すると、溶解して前記迅速溶解性部分の表面領域を露出させるように構成された複数の凹みをさらに含んでいる、複数部分口腔内製剤形態。
（４７）実施態様（９）〜（２７）、および（３４）〜（４５）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
迅速溶解性部分内の薬剤的活性剤が、クロルヘキシジン、L. reuteri、ナイスタチン、アンフォテリシン、ミコナゾール、フェニレフリン、デキストロメトルファン、偽性エフェドリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロペラミド、ファモチジン、炭酸カルシウム、シメチコン、偽性エフェドリン、クロルフェニラミン、メトカルバモール、クロフェジアノール、アスコルビン酸、メントール、ペクチン、ジクロニン、ベンゾカイン、メントール、酢酸亜鉛、亜塩素酸ナトリウム、フッ化アミン、フッ化スズ、および前述したもの以外の薬剤的に許容可能な塩も含めた、薬剤的に許容可能な塩、非限定的なそれらの複合体を含めた、誘導体からなる群より選択される、複数部分口腔内製剤形態。
（４８）実施態様（１）〜（２７）、および（３４）〜（４６）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも１つの部分の面が凸面形状を有し、隣接する部分の面が凹面形状を有する、複数部分口腔内製剤形態。
（４９）実施態様（１）〜（２７）、および（３４）〜（４７）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
球、開いているか、または閉じている長円形物体、サンドイッチ、ハンバーガー、または円環との幾何的類似性を有する、複数部分口腔内製剤形態。
（５０）実施態様（１）〜（２７）、および（３４）〜（４８）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
食用接着剤状材料を含む部分間層を有する、複数部分口腔内製剤形態。
（５１）実施態様（４９）記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記食用接着剤状材料は、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリカプロラクトン、カルナウバ蝋、微晶蝋、オパノール、セラック蝋、および蜜蝋からなる群より選択される成分を含む、複数部分口腔内製剤形態。
（５２）実施態様（９）〜（２７）、および（３４）〜（５０）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも１つの迅速溶解性部分は、フェニレフリン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、アンブロキソール、クロルフェニラミン、カンナビジオール、δ−９−テトラヒドロカンナビノール、クロフェジアノール、および偽性エフェドリンの群より選択される少なくとも１つの薬剤的活性剤を含み、少なくとも１つの緩徐溶解性部分は、メントール、ニコチン、ジクロニン、ペクチン、ベンゾカイン、チモール、サリチル酸メチル、およびオイカリプトールの群より選択される少なくとも１つの薬剤的活性剤を含む、複数部分口腔内製剤形態。
（５３）実施態様（９）〜（２７）、および（３４）〜（５２）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも１つの迅速溶解性部分が、ニコチンを実質的に含まず、実質的に含まないとは、ユニット用量あたり０．０５ｍｇ未満である、複数部分口腔内製剤形態。
（５４）実施態様（９）〜（２７）、および（３４）〜（５３）のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも１つの迅速溶解性部分が、圧縮された部分であり、少なくとも１つの緩徐溶解性部分が、ハードキャンディガラスである母材を有する、複数部分口腔内製剤形態。
（５５）実施態様（１）〜（５４）のいずれか記載の複数部分口腔中製剤形態において、
前記緩徐または迅速溶解性部分が、他方の溶解性部分により充填された凹みおよび／または穴を有する、複数部分口腔中製剤形態。
（５６）実施態様（１）〜（５５）のいずれか記載の複数部分口腔中製剤形態において、
前記溶解性部分が、その他の溶解性部分により充填された凹みおよび／または穴を有する、複数部分口腔中製剤形態。
（５７）実施態様（１）〜（２７）、および（３４）〜（５３）のいずれか記載の配合物において、
前記配合物は、治療法で使用するための任意の形態にあるニコチンを含み、前記治療法は、タバコまたはニコチン依存症、アルツハイマー病、クローン病、パーキンソン病、トゥーレット症候群、潰瘍性大腸炎、喫煙休止後体重制限からなる群より選択される疾患の治療である、配合物。
（５８）実施態様（１）〜（２７）、および（３４）〜（５４）のいずれか記載の配合物において、
前記配合物は、治療法で使用するための任意の形態にある、ニコチン、および／または、コチニン、ニコチンＮ’−オキシド、ノルニコチン、（Ｓ）−ニコチン−Ｎ−β−グルクロニド、ならびにこれらの混合物、異性体、塩、および複合体といったニコチンの代謝産物を含み、前記治療法は、タバコまたはニコチン依存症、アルツハイマー病、クローン病、パーキンソン病、トゥーレット症候群、潰瘍性大腸炎、および喫煙休止後体重制限からなる群より選択される疾患の処置法である、配合物。
（５９）実施態様（１）〜（５８）のいずれか記載の配合物において、
前記１つ以上の薬剤的活性剤が、
・抗炎症剤である、ジクロフェナク、ケトロラック、インドメタシン、ロルノキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ケトプロフェン、セレコキシブ、およびロフェコキシブ；
・筋弛緩薬である、オルフェナドリン、およびバクロフェン；
・骨石灰化を起こさせる薬物である、アレンドロン酸、およびリセドロン酸；
・鎮痛薬である、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ケトベミドン、ヒドロモルフォン、トラマドール、モルヒネ、およびタペンタドール；
・抗片頭痛調剤である、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、エレトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、およびゾルミトリプタン；
・抗パーキンソン薬である、プラミペキソール、ロピニロール、レボドパミン、カルビドパミン、およびセレギリン；
・抗不安薬である、アルプラゾラム、ジアゼパム、ロラゼパム、およびオキサゼパム；
・催眠薬である、フルニトラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、トリアゾラム、ザレプロン、ゾピクロン、ゾルピデム、クロメティアゾール、およびプロピオマジン；
・精神刺激薬である、カフェイン；
・物質依存症対抗性薬物である、ブプロピオン、ロベリン、ナルトレキソン、およびメサドン；
・胃潰瘍治療薬である、ファモチジン；
・鎮痙薬である、ヒオスシアミン；
・制吐薬である、メトクロプラミド、オンダンセトロン、スコポラミン、ヒヨスチン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、およびハロペリドール；
・抗糖尿病剤である、ロシグリタゾン；
・心血管系薬剤である、エチレフリン、硝酸グリセリン、イソソルビドジニトレート、およびイソソルビドモノニトレート；
・血圧降下剤である、ヒドララジン；
・利尿薬である、フロセミド、およびアミロライド；
・β−レセプター遮断剤である、プロプラノロール、およびチモロール；
・カルシウムチャネル遮断薬である、アムロジピン；
・ＡＣＥ−阻害薬である、カプトプリル、リシノプリル、およびホシノプリル；
・血清脂質還元剤である、シンバスタチン；
・抗乾癬薬である、アシトレチン；
・抗ぜん息薬である、テルブタリン；
・鎮咳薬である、コデイン、およびノスカピン、ならびに、抗ヒスタミン薬である、クレマスチン、クロルフェニラミン、シプロヘプタジン、ロラタジン、セチリジン、およびアクリバスチン；
・抗うつ薬、および反性的機能障害薬物である、ダポキセチン；
・反性的機能障害薬物である、シルデナフィル（バイアグラ）、タダラフィル、バルデナフィル、カベルゴリン、およびプラミペキソール；
・抗てんかん薬である、トピラメート；
・息フレッシュニング剤、およびウィルソン病を処置するための薬剤、亜鉛、ならびに、
・口部健康促進剤、ラクトバチルス・ロイテリ、
から選択され、
与えられた前記治療領域は、上述の前記薬物のために好適な治療領域の非限定的な例とみなされるべきである、
ことを特徴とする、配合物。
（６０）実施態様（１）〜（５９）のいずれか記載の配合物において、
前記配合物が、ニコチン、およびラクトバチルス・ロイテリを含むことを特徴とする、配合物。
【０１９０】
（６１）実施態様（１）〜（６０）のいずれか記載の配合物において、
前記配合物が、ニコチン、および亜鉛を含み、前記亜鉛が、物理的なものであっても、あるいは化学薬品であってもよい、亜鉛イオン、亜鉛塩、および／または亜鉛複合体の形態にあることを特徴とする、配合物。
（６２）実施態様（１）〜（６１）のいずれか記載の配合物において、
前記配合物が、テルブタリン、およびロラタジンを含むことを特徴とする、配合物。
（６３）実施態様（１）〜（６２）のいずれか記載の配合物において、
前記配合物が、アミトリプチリン、およびリンゴ酸を含むことを特徴とする、配合物。
（６３）実施態様（１）〜（６２）のいずれか記載の配合物において、
前記少なくとも１つの部分が、エキナセア（Echinacea augustifolia）、マスチック（Pestacia lentiscus）、ラベンダー（Lavandula augustifolia）、セージ（Salvia officinalis）からの草本抽出物、ならびに、単離および／または合成された薬剤的活性物質、およびそれらの薬剤的に許容可能な塩、誘導体、複合体、およびプロドラックを含むことを特徴とする、配合物。
（６４）実施態様（１）〜（６３）のいずれか記載の配合物において、
前記配合物が、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルターム、例えば、NutraSweet（登録商標）、アセスルファムまたはAcesulfame K、アセスルファムカリウム、タウマチン、グリチルリジン、スクラロース、ジヒドロカルコン、アリターム、ミラキュリン、モネリン、ステビサイド、ネオテーム、Ｎ−置換ＡＰＭ誘導体、シクラミン酸およびその塩、アリターム、ソルビトール、キシリトール、ならびに、サトウキビおよびテンサイから抽出された糖（スクロース）、デキストロース（グルコースとも称される）、フルクトース（レブロースとも称される）、およびラクトース（乳糖とも称される）を含めた単一糖；ソルビトール、マンニトール、グリセロール、キシリトール、エリスリトール、マルチトールシロップ（または、水素付加デンプン加水分解物）、イソマルト、ラクチトール；および、グルコースシロップ、例えば、デキストロース、マルトース、および糖合成物の範囲の混合物を含有するデンプン加水分解産物、転化糖シロップ、例えば、デキストロースおよびフルクトースの混合物を含有するインベルターゼ（スクラーゼ、またはサッカラーゼとも称される）により転化したスクロース、糖高含有シロップ、たとえば、特定のレブロース、デキストロース、マルトース、ラクチトール、スクロース、樹脂、デキストリン、および高級糖の混合物を含有する糖蜜およびハチミツといったものを含めた糖の混合物；ならびに、麦芽または麦芽抽出物から選択される、１つ以上の甘味料を含むことを特徴とする、配合物。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの薬剤的活性剤または健康促進剤を含む複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも２つの部分間に感覚受容性感覚の識別可能な違いがある、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項２】
請求項１記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記感覚受容性感覚は、前記製剤形態を使用する対象者が、前記製剤形態の異なる部分を区別するのを容易にするようなものである、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項３】
請求項１または２記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記感覚受容性感覚は、香り、冷却、燃焼、加温、加熱、刺痛、バリバリした噛み心地、砕けやすさ、はげ落ちやすさ、融解、口によだれを溜めること、色、サイズ、形、聴覚効果、発泡、視覚効果、粘着性、芳香、嗅覚の感覚、泡立ち、起泡、粘性、弾性、レオロジー、肌目、例えば、硬さ、軟らかさ、口への感触、滑らかさ、粗さ、しぼが付いていること、およびエングレービングの知覚、ならびに溶解速度の違いに関連する、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記感覚受容性感覚が、香りの変化を含む、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記感覚受容性感覚は、ある部分に存在する前記薬剤的活性剤または健康促進剤が、前記部分から放出され始めたことを、前記製剤形態を使用する対象者に伝える信号として、前記部分から送達される、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記感覚受容性感覚は、ある部分に存在する薬剤的活性剤もしくは健康促進剤の全て、または画分が、前記部分から放出されたことを、前記製剤形態を使用する対象者に伝える信号として、前記部分から提供される、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
各部分が、薬剤的活性剤、ｐＨ緩衝成分、ｐＨ調節成分、香り、バリヤー成分、色成分、接着剤成分、味マスキング剤、健康促進剤、例えば、歯用ホワイトニング剤、息フレッシュニング剤、口部健康促進剤、および抗う蝕剤から選択される少なくとも１つの品目を含む、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項８】
請求項７記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記薬剤的活性剤または健康促進剤が、ニコチン、およびニコチン模倣剤といった、タバコ依存症を処置するための薬剤から選択される、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記部分が、異なる溶解または溶解速度をさらに有する、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項１０】
請求項９記載の複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも１つの部分が、少なくとも１つの他の部分よりもより迅速に崩壊し、
各部分が、タバコ依存症を処置するための成分、薬剤的活性成分、ニコチン模倣成分、ｐＨ緩衝成分、ｐＨ調節成分、香り、バリヤー成分、色成分、接着剤成分、味マスキング剤、歯用ホワイトニング剤、息フレッシュニング剤、口部健康促進剤、および抗う蝕剤から選択される少なくとも１つの品目を含む、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項１１】
請求項１０記載の複数部分口腔内製剤形態において、
最も緩徐な溶解性部分のための溶解時間は、最も迅速な溶解性部分よりも少なくとも２倍長い、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項１２】
請求項１０記載の複数部分口腔内製剤形態において、
チューインガム、または倍散ではない、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項１３】
請求項１０または１１記載の複数部分口腔内製剤形態において、
対象者に投与することにより、前記対象者の唾液のｐＨを０．１〜４ｐＨ単位だけ、好ましくは０．２〜３．５ｐＨ単位だけ、最も好ましくは０．５〜３．０だけ一過性で変化させる、緩衝剤、および／またはｐＨ調整剤をさらに含む、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項１４】
請求項９〜１２のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記製剤形態が、香り成分、緩衝剤、および適合性ではない薬剤的活性剤または健康促進剤といった非適合性成分を、そのような成分を別々の部分に処方することにより包含するために提供する、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項１５】
請求項９〜１３のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
最も緩徐な溶解性部分のための溶解時間は、最も迅速な溶解性部分よりも３〜１０倍長く、好ましくは３〜５倍長い、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項１６】
請求項９〜１５のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記迅速溶解性部分は、発泡性成分を含む、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項１７】
請求項９〜１５のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも２つの部分が、迅速溶解性である、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項１８】
請求項９〜１６のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記少なくとも２つの迅速溶解性部分が、少なくとも１つの緩徐溶解性部分を少なくとも部分的に被覆している、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項１９】
請求項９〜１７のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記緩徐溶解性部分は、前記迅速溶解性部分の表面の少なくとも２０％を被覆している、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
トローチ剤、錠剤、経口フィルム、チューインガム、舌下錠、口内錠、棒付きキャンディ、ハードボイルドキャンディ、チョコレートレンズ、マイクロビーズ、ワインガム、半固体、またはこれらの組み合わせである、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
タバコ依存症を処置するための成分であって、任意の形態のニコチンであり、好ましくは、ニコチン塩、ニコチンの遊離塩基形態、ニコチン誘導体、たとえば、ニコチン陽イオン交換体、ニコチン混入複合体、または共有結合性結合の無いニコチンといったもの、ゼオライトに結合したニコチン、および微結晶性セルロースを含めたセルロース、もしくはデンプン微小球に結合したニコチンからなる群より選択される、成分、
を含む、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
タバコ依存症を処置するための成分を含み、
任意の形態が、ニコチンプロドラッグ、および／または、コチニン、ニコチンＮ’−オキシド、ノルニコチン、（Ｓ）−ニコチン−Ｎ−β−グルクロニド、もしくはこれらの異性体といったニコチン代謝産物、および／または、これらの混合物を包含する、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項２３】
請求項２１記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記ニコチン混入複合体は、シクロデキストリン複合体であり、使用される前記シクロデキストリンは、α−、β−、およびγ−シクロデキストリン、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル誘導体、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンといったスルホアルキルエーテルシクロデキストリン、ランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリンといったアルキル化シクロデキストリン、ならびに、グルコシル−、およびマルトシル−β−シクロデキストリンといった分岐したシクロデキストリンの中から選択される、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項２４】
請求項２１記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記ニコチン陽イオン交換体は、ポリアクリラート陽イオン交換体である、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項２５】
請求項２１記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記ニコチン塩は、限定されるものではないが、モノ酒石酸塩、酒石酸水素塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、および／または塩酸塩であり得る、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項２６】
請求項２２〜２５のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記ニコチン化合物は、ユニット用量あたりのニコチンの遊離塩基形態として算出される、０．０５〜１２ｍｇの量で、好ましくは０．１〜６ｍｇの量で、より好ましくは１〜６ｍｇの量で、最も好ましくは２〜５ｍｇの量で存在する、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
バレニクリン、ブプロピオン、ノルトリプチリン、ドクサピン、フルオキセチン、イミプラミン、モクロベミド、コノトキシンＭＩＩ、エピバチジン、Ａ−８５３８０、ロベリン、アナバシン、ＳＩＢ−１５０８Ｙ、ＳＩＢ−１５５３Ａ、ＡＢＴ−４１８、ＡＢＴ−５９４、ＡＢＴ−８９４、ＴＣ−２４０３、ＴＣ−２５５９、ＲＪＲ−２４０３、ＳＳＲ１８０７１１、ＧＴＳ−２１、および／またはシチシンのうちの１つ以上から選択される、タバコ依存症を処置するための成分、
を含む、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項２８】
対象者に任意の形態にあるニコチンまたはその他の喫煙休止剤もしくはニコチン模倣剤を送達するためのシステムにおいて、
請求項１〜２７のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態と、
タバコを喫煙または使用することへの強い衝動の減少を得るための少なくとも１つの他の手段または方法と、
を含む、システム。
【請求項２９】
タバコを喫煙または使用することへの強い衝動の減少を得るため、および／または喫煙することなく喫煙の満足感を提供するためのシステムにおいて、
請求項１〜２６のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態と、
タバコを喫煙または使用することへの強い衝動の減少を得るための少なくとも１つの他の手段または方法と、
を含む、システム。
【請求項３０】
請求項２８記載のシステムにおいて、
前記少なくとも１つの他の手段または方法は、経鼻スプレー、経皮性パッチ、吸入用装置、トローチ剤、錠剤、チューインガムを介した投与、および非経口的方法、皮下方法、粘膜を経る方法、タバコの使用、および／または行動性治療法からなる群より選択される随伴性もしくは併用性の手段または方法である、システム。
【請求項３１】
請求項２９記載のシステムにおいて、
前記少なくとも他の手段または方法は、ニコチンの投与を含む、システム。
【請求項３２】
請求項１〜２６のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも１つの迅速溶解性部分が、イソマルト、デキストロース一水和物、マルトデキストリン、ラクトース一水和物、デキストリン、マンニトール、ラクチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、スクロース、およびラクトース、ならびにこれらの混合物、または誘導体から選択される圧縮性賦形剤を含む、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項３３】
請求項３２記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記迅速溶解性部分が、前記崩壊性錠剤部分の全重量に基づいて、前記圧縮性賦形剤の１つ以上を約５〜約９０重量パーセント含み、より好ましくは、前記迅速溶解性部分が、イソマルト、デキストロース一水和物、マルトデキストリン、ラクトース一水和物、デキストリン、マンニトール、ラクチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、スクロース、もしくはラクトース、およびこれらの混合物から選択される、前記１つ以上の圧縮性賦形剤を、約１５〜約７５重量パーセント含み、最も好ましくは、少なくとも４０重量パーセント包含する、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項３４】
請求項３２記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記圧縮性賦形剤は、約５〜約１５００ミクロンの平均粒子直径、より好ましくは２０〜約１０００ミクロンの粒径、最も好ましくは４０〜６００ミクロンの粒径を備えた、粒子の形態にある、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項３５】
請求項１〜２７、および３２〜３４のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも１つの迅速溶解性部分が、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロース、微結晶性セルロース、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびアルギン酸から選択される水膨潤可能な賦形剤をさらに含む、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項３６】
請求項３５記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記圧縮性賦形剤と前記水膨潤可能な賦形剤との重量比が、約１：１〜約５００：１、より好ましくは５：１〜約５００：１、最も好ましくは１０：１〜約２００：１である、複数部分口腔内製剤形態
【請求項３７】
請求項９〜２７のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも１つの迅速溶解性部分が、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム；リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウムを含めた、カリウムもしくはナトリウムといったアルカリ金属、またはアンモニウムの、炭酸水素塩、もしくはセスキ炭酸塩を含めた炭酸塩、グリシネート、リン酸塩、グリセロリン酸塩、またはクエン酸塩、ならびに、水酸化カルシウム、ナトリウムグリシネート、トロメタモール、またはアミノ酸；およびこれらの混合物から選択される、ｐＨ緩衝成分、および／またはｐＨ調整成分をさらに含む、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項３８】
請求項９〜２７、および３２〜３６のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記迅速溶解性部分が、約１５ｋｐ／ｃｍ２未満の硬度を有し、前記緩徐溶解性部分が、約１５ｋｐ／ｃｍ２を超える硬度を有する、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項３９】
請求項９〜２７、および３２〜３７のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記緩徐溶解性部分が、限定されるものではないが、イソマルト、スクロース、デキストロース、デキストロース一水和物、コーンシロップ、ラクチトール、リカシン、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、デンプン、ゼラチン化デンプン、マルトデキストリン、ラクトース、ラクトース一水和物、デキストリン、ならびに、これらの混合物、および／または誘導体からなる群より選択される賦形剤を含む、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項４０】
請求項９〜２７、および３２〜３８のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記緩徐溶解性部分は、イソマルト、スクロース、デキストロース、コーンシロップ、ラクチトール、およびリカシン、ならびに、これらの混合物、および／または誘導体から選択される糖を少なくとも５０重量％含む、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項４１】
請求項３９記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記迅速溶解性部分は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、および炭酸ナトリウムからなる群より選択されるメンバーと、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、およびアルギン酸からなる群より選択される１つのメンバーとを含む発泡性カップル剤をさらに含む、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項４２】
請求項９〜２７、および３２〜４０のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記薬剤的活性剤は、味マスキングポリマーでさらに被覆された粒子の形態にあり、前記粒子の平均粒子直径は、約５０ミクロン〜約１０００ミクロンである、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項４３】
請求項９〜２７、および３２〜４１のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記緩徐溶解性部分の少なくとも１つが、この部分の表面領域を露出させる複数の開口を含んでいて、前記迅速溶解性部分の少なくとも１つの表面領域を実質的に被覆しており、これにより、前記緩徐溶解性部分が、前記口腔中の液体と接触すると、溶解して前記迅速溶解性部分の表面領域を露出させるように構成された複数の凹みをさらに含んでいる、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項４４】
請求項９〜２７、および３２〜４２のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
迅速溶解性部分内の薬剤的活性剤が、クロルヘキシジン、L. reuteri、ナイスタチン、アンフォテリシン、ミコナゾール、フェニレフリン、デキストロメトルファン、偽性エフェドリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロペラミド、ファモチジン、炭酸カルシウム、シメチコン、偽性エフェドリン、クロルフェニラミン、メトカルバモール、クロフェジアノール、アスコルビン酸、メントール、ペクチン、ジクロニン、ベンゾカイン、メントール、酢酸亜鉛、亜塩素酸ナトリウム、フッ化アミン、フッ化スズ、および前述したもの以外の薬剤的に許容可能な塩も含めた、薬剤的に許容可能な塩、非限定的なそれらの複合体を含めた、誘導体からなる群より選択される、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項４５】
請求項１〜２７、および３２〜４３のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも１つの部分の面が凸面形状を有し、隣接する部分の面が凹面形状を有する、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項４６】
請求項１〜２７、および３２〜４４のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
球、開いているか、または閉じている長円形物体、サンドイッチ、ハンバーガー、または円環との幾何的類似性を有する、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項４７】
請求項１〜２７、および３２〜４５のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
食用接着剤状材料を含む部分間層を有する、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項４８】
請求項４６記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記食用接着剤状材料は、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリカプロラクトン、カルナウバ蝋、微晶蝋、オパノール、セラック蝋、および蜜蝋からなる群より選択される成分を含む、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項４９】
請求項９〜２７、および３２〜４７のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも１つの迅速溶解性部分は、フェニレフリン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、アンブロキソール、クロルフェニラミン、カンナビジオール、δ−９−テトラヒドロカンナビノール、クロフェジアノール、および偽性エフェドリンの群より選択される少なくとも１つの薬剤的活性剤を含み、少なくとも１つの緩徐溶解性部分は、メントール、ニコチン、ジクロニン、ペクチン、ベンゾカイン、チモール、サリチル酸メチル、およびオイカリプトールの群より選択される少なくとも１つの薬剤的活性剤を含む、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項５０】
請求項９〜２７、および３２〜４９のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも１つの迅速溶解性部分が、ニコチンを実質的に含まず、実質的に含まないとは、ユニット用量あたり０．０５ｍｇ未満である、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項５１】
請求項９〜２７、および３２〜５０のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも１つの迅速溶解性部分が、圧縮された部分であり、少なくとも１つの緩徐溶解性部分が、ハードキャンディガラスである母材を有する、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項５２】
請求項１〜５１のいずれか記載の複数部分口腔中製剤形態において、
前記緩徐または迅速溶解性部分が、他方の溶解性部分により充填された凹みおよび／または穴を有する、複数部分口腔中製剤形態。
【請求項５３】
請求項１〜５２のいずれか記載の複数部分口腔中製剤形態において、
前記溶解性部分が、その他の溶解性部分により充填された凹みおよび／または穴を有する、複数部分口腔中製剤形態。
【請求項５４】
請求項１〜２７、および３２〜５０のいずれか記載の配合物において、
前記配合物は、治療法で使用するための任意の形態にあるニコチンを含み、前記治療法は、タバコまたはニコチン依存症、アルツハイマー病、クローン病、パーキンソン病、トゥーレット症候群、潰瘍性大腸炎、喫煙休止後体重制限からなる群より選択される疾患の治療である、配合物。
【請求項５５】
請求項１〜２７、および３２〜５１のいずれか記載の配合物において、
前記配合物は、治療法で使用するための任意の形態にある、ニコチン、および／または、コチニン、ニコチンＮ’−オキシド、ノルニコチン、（Ｓ）−ニコチン−Ｎ−β−グルクロニド、ならびにこれらの混合物、異性体、塩、および複合体といったニコチンの代謝産物を含み、前記治療法は、タバコまたはニコチン依存症、アルツハイマー病、クローン病、パーキンソン病、トゥーレット症候群、潰瘍性大腸炎、および喫煙休止後体重制限からなる群より選択される疾患の処置法である、配合物。
【請求項５６】
請求項１〜５５のいずれか記載の配合物において、
前記１つ以上の薬剤的活性剤が、
・抗炎症剤である、ジクロフェナク、ケトロラック、インドメタシン、ロルノキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ケトプロフェン、セレコキシブ、およびロフェコキシブ；
・筋弛緩薬である、オルフェナドリン、およびバクロフェン；
・骨石灰化を起こさせる薬物である、アレンドロン酸、およびリセドロン酸；
・鎮痛薬である、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ケトベミドン、ヒドロモルフォン、トラマドール、モルヒネ、およびタペンタドール；
・抗片頭痛調剤である、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、エレトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、およびゾルミトリプタン；
・抗パーキンソン薬である、プラミペキソール、ロピニロール、レボドパミン、カルビドパミン、およびセレギリン；
・抗不安薬である、アルプラゾラム、ジアゼパム、ロラゼパム、およびオキサゼパム；
・催眠薬である、フルニトラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、トリアゾラム、ザレプロン、ゾピクロン、ゾルピデム、クロメティアゾール、およびプロピオマジン；
・精神刺激薬である、カフェイン；
・物質依存症対抗性薬物である、ブプロピオン、ロベリン、ナルトレキソン、およびメサドン；
・胃潰瘍治療薬である、ファモチジン；
・鎮痙薬である、ヒオスシアミン；
・制吐薬である、メトクロプラミド、オンダンセトロン、スコポラミン、ヒヨスチン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、およびハロペリドール；
・抗糖尿病剤である、ロシグリタゾン；
・心血管系薬剤である、エチレフリン、硝酸グリセリン、イソソルビドジニトレート、およびイソソルビドモノニトレート；
・血圧降下剤である、ヒドララジン；
・利尿薬である、フロセミド、およびアミロライド；
・β−レセプター遮断剤である、プロプラノロール、およびチモロール；
・カルシウムチャネル遮断薬である、アムロジピン；
・ＡＣＥ−阻害薬である、カプトプリル、リシノプリル、およびホシノプリル；
・血清脂質還元剤である、シンバスタチン；
・抗乾癬薬である、アシトレチン；
・抗ぜん息薬である、テルブタリン；
・鎮咳薬である、コデイン、およびノスカピン、ならびに、抗ヒスタミン薬である、クレマスチン、クロルフェニラミン、シプロヘプタジン、ロラタジン、セチリジン、およびアクリバスチン；
・抗うつ薬、および反性的機能障害薬物である、ダポキセチン；
・反性的機能障害薬物である、シルデナフィル（バイアグラ）、タダラフィル、バルデナフィル、カベルゴリン、およびプラミペキソール；
・抗てんかん薬である、トピラメート；
・息フレッシュニング剤、およびウィルソン病を処置するための薬剤、亜鉛、ならびに、
・口部健康促進剤、ラクトバチルス・ロイテリ、
から選択され、
与えられた前記治療領域は、上述の前記薬物のために好適な治療領域の非限定的な例とみなされるべきである、
ことを特徴とする、配合物。
【請求項５７】
請求項１〜５６のいずれか記載の配合物において、
前記配合物が、ニコチン、およびラクトバチルス・ロイテリを含むことを特徴とする、配合物。
【請求項５８】
請求項１〜５７のいずれか記載の配合物において、
前記配合物が、ニコチン、および亜鉛を含み、前記亜鉛が、物理的なものであっても、あるいは化学薬品であってもよい、亜鉛イオン、亜鉛塩、および／または亜鉛複合体の形態にあることを特徴とする、配合物。
【請求項５９】
請求項１〜５８のいずれか記載の配合物において、
前記配合物が、テルブタリン、およびロラタジンを含むことを特徴とする、配合物。
【請求項６０】
請求項１〜５９のいずれか記載の配合物において、
前記配合物が、アミトリプチリン、およびリンゴ酸を含むことを特徴とする、配合物。
【請求項６１】
請求項１〜６０のいずれか記載の配合物において、
前記少なくとも１つの部分が、エキナセア（Echinacea augustifolia）、マスチック（Pestacia lentiscus）、ラベンダー（Lavandula augustifolia）、セージ（Salvia officinalis）からの草本抽出物、ならびに、単離および／または合成された薬剤的活性物質、およびそれらの薬剤的に許容可能な塩、誘導体、複合体、およびプロドラックを含むことを特徴とする、配合物。
【請求項６２】
請求項１〜６１のいずれか記載の配合物において、
前記配合物が、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルターム、例えば、NutraSweet（登録商標）、アセスルファムまたはAcesulfame K、アセスルファムカリウム、タウマチン、グリチルリジン、スクラロース、ジヒドロカルコン、アリターム、ミラキュリン、モネリン、ステビサイド、ネオテーム、Ｎ−置換ＡＰＭ誘導体、シクラミン酸およびその塩、アリターム、ソルビトール、キシリトール、ならびに、サトウキビおよびテンサイから抽出された糖（スクロース）、デキストロース（グルコースとも称される）、フルクトース（レブロースとも称される）、およびラクトース（乳糖とも称される）を含めた単一糖；ソルビトール、マンニトール、グリセロール、キシリトール、エリスリトール、マルチトールシロップ（または、水素付加デンプン加水分解物）、イソマルト、ラクチトール；および、グルコースシロップ、例えば、デキストロース、マルトース、および糖合成物の範囲の混合物を含有するデンプン加水分解産物、転化糖シロップ、例えば、デキストロースおよびフルクトースの混合物を含有するインベルターゼ（スクラーゼ、またはサッカラーゼとも称される）により転化したスクロース、糖高含有シロップ、たとえば、特定のレブロース、デキストロース、マルトース、ラクチトール、スクロース、樹脂、デキストリン、および高級糖の混合物を含有する糖蜜およびハチミツといったものを含めた糖の混合物；ならびに、麦芽または麦芽抽出物から選択される、１つ以上の甘味料を含むことを特徴とする、配合物。
【請求項１】
少なくとも１つの薬剤的活性剤または健康促進剤を含む複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも２つの部分間に感覚受容性感覚の識別可能な違いがある、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項２】
請求項１記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記感覚受容性感覚は、前記製剤形態を使用する対象者が、前記製剤形態の異なる部分を区別するのを容易にするようなものである、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項３】
請求項１または２記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記感覚受容性感覚は、香り、冷却、燃焼、加温、加熱、刺痛、バリバリした噛み心地、砕けやすさ、はげ落ちやすさ、融解、口によだれを溜めること、色、サイズ、形、聴覚効果、発泡、視覚効果、粘着性、芳香、嗅覚の感覚、泡立ち、起泡、粘性、弾性、レオロジー、肌目、例えば、硬さ、軟らかさ、口への感触、滑らかさ、粗さ、しぼが付いていること、およびエングレービングの知覚、ならびに溶解速度の違いに関連する、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記感覚受容性感覚が、香りの変化を含む、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記感覚受容性感覚は、ある部分に存在する前記薬剤的活性剤または健康促進剤が、前記部分から放出され始めたことを、前記製剤形態を使用する対象者に伝える信号として、前記部分から送達される、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記感覚受容性感覚は、ある部分に存在する薬剤的活性剤もしくは健康促進剤の全て、または画分が、前記部分から放出されたことを、前記製剤形態を使用する対象者に伝える信号として、前記部分から提供される、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
各部分が、薬剤的活性剤、ｐＨ緩衝成分、ｐＨ調節成分、香り、バリヤー成分、色成分、接着剤成分、味マスキング剤、健康促進剤、例えば、歯用ホワイトニング剤、息フレッシュニング剤、口部健康促進剤、および抗う蝕剤から選択される少なくとも１つの品目を含む、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項８】
請求項７記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記薬剤的活性剤または健康促進剤が、ニコチン、およびニコチン模倣剤といった、タバコ依存症を処置するための薬剤から選択される、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記部分が、異なる溶解または溶解速度をさらに有する、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項１０】
請求項９記載の複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも１つの部分が、少なくとも１つの他の部分よりもより迅速に崩壊し、
各部分が、タバコ依存症を処置するための成分、薬剤的活性成分、ニコチン模倣成分、ｐＨ緩衝成分、ｐＨ調節成分、香り、バリヤー成分、色成分、接着剤成分、味マスキング剤、歯用ホワイトニング剤、息フレッシュニング剤、口部健康促進剤、および抗う蝕剤から選択される少なくとも１つの品目を含む、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項１１】
請求項１０記載の複数部分口腔内製剤形態において、
最も緩徐な溶解性部分のための溶解時間は、最も迅速な溶解性部分よりも少なくとも２倍長い、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項１２】
請求項１０記載の複数部分口腔内製剤形態において、
チューインガム、または倍散ではない、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項１３】
請求項１０または１１記載の複数部分口腔内製剤形態において、
対象者に投与することにより、前記対象者の唾液のｐＨを０．１〜４ｐＨ単位だけ、好ましくは０．２〜３．５ｐＨ単位だけ、最も好ましくは０．５〜３．０だけ一過性で変化させる、緩衝剤、および／またはｐＨ調整剤をさらに含む、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項１４】
請求項９〜１２のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記製剤形態が、香り成分、緩衝剤、および適合性ではない薬剤的活性剤または健康促進剤といった非適合性成分を、そのような成分を別々の部分に処方することにより包含するために提供する、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項１５】
請求項９〜１３のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
最も緩徐な溶解性部分のための溶解時間は、最も迅速な溶解性部分よりも３〜１０倍長く、好ましくは３〜５倍長い、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項１６】
請求項９〜１５のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記迅速溶解性部分は、発泡性成分を含む、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項１７】
請求項９〜１５のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも２つの部分が、迅速溶解性である、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項１８】
請求項９〜１６のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記少なくとも２つの迅速溶解性部分が、少なくとも１つの緩徐溶解性部分を少なくとも部分的に被覆している、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項１９】
請求項９〜１７のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記緩徐溶解性部分は、前記迅速溶解性部分の表面の少なくとも２０％を被覆している、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
トローチ剤、錠剤、経口フィルム、チューインガム、舌下錠、口内錠、棒付きキャンディ、ハードボイルドキャンディ、チョコレートレンズ、マイクロビーズ、ワインガム、半固体、またはこれらの組み合わせである、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
タバコ依存症を処置するための成分であって、任意の形態のニコチンであり、好ましくは、ニコチン塩、ニコチンの遊離塩基形態、ニコチン誘導体、たとえば、ニコチン陽イオン交換体、ニコチン混入複合体、または共有結合性結合の無いニコチンといったもの、ゼオライトに結合したニコチン、および微結晶性セルロースを含めたセルロース、もしくはデンプン微小球に結合したニコチンからなる群より選択される、成分、
を含む、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
タバコ依存症を処置するための成分を含み、
任意の形態が、ニコチンプロドラッグ、および／または、コチニン、ニコチンＮ’−オキシド、ノルニコチン、（Ｓ）−ニコチン−Ｎ−β−グルクロニド、もしくはこれらの異性体といったニコチン代謝産物、および／または、これらの混合物を包含する、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項２３】
請求項２１記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記ニコチン混入複合体は、シクロデキストリン複合体であり、使用される前記シクロデキストリンは、α−、β−、およびγ−シクロデキストリン、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル誘導体、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンといったスルホアルキルエーテルシクロデキストリン、ランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリンといったアルキル化シクロデキストリン、ならびに、グルコシル−、およびマルトシル−β−シクロデキストリンといった分岐したシクロデキストリンの中から選択される、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項２４】
請求項２１記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記ニコチン陽イオン交換体は、ポリアクリラート陽イオン交換体である、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項２５】
請求項２１記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記ニコチン塩は、限定されるものではないが、モノ酒石酸塩、酒石酸水素塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、および／または塩酸塩であり得る、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項２６】
請求項２２〜２５のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記ニコチン化合物は、ユニット用量あたりのニコチンの遊離塩基形態として算出される、０．０５〜１２ｍｇの量で、好ましくは０．１〜６ｍｇの量で、より好ましくは１〜６ｍｇの量で、最も好ましくは２〜５ｍｇの量で存在する、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
バレニクリン、ブプロピオン、ノルトリプチリン、ドクサピン、フルオキセチン、イミプラミン、モクロベミド、コノトキシンＭＩＩ、エピバチジン、Ａ−８５３８０、ロベリン、アナバシン、ＳＩＢ−１５０８Ｙ、ＳＩＢ−１５５３Ａ、ＡＢＴ−４１８、ＡＢＴ−５９４、ＡＢＴ−８９４、ＴＣ−２４０３、ＴＣ−２５５９、ＲＪＲ−２４０３、ＳＳＲ１８０７１１、ＧＴＳ−２１、および／またはシチシンのうちの１つ以上から選択される、タバコ依存症を処置するための成分、
を含む、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項２８】
対象者に任意の形態にあるニコチンまたはその他の喫煙休止剤もしくはニコチン模倣剤を送達するためのシステムにおいて、
請求項１〜２７のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態と、
タバコを喫煙または使用することへの強い衝動の減少を得るための少なくとも１つの他の手段または方法と、
を含む、システム。
【請求項２９】
タバコを喫煙または使用することへの強い衝動の減少を得るため、および／または喫煙することなく喫煙の満足感を提供するためのシステムにおいて、
請求項１〜２６のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態と、
タバコを喫煙または使用することへの強い衝動の減少を得るための少なくとも１つの他の手段または方法と、
を含む、システム。
【請求項３０】
請求項２８記載のシステムにおいて、
前記少なくとも１つの他の手段または方法は、経鼻スプレー、経皮性パッチ、吸入用装置、トローチ剤、錠剤、チューインガムを介した投与、および非経口的方法、皮下方法、粘膜を経る方法、タバコの使用、および／または行動性治療法からなる群より選択される随伴性もしくは併用性の手段または方法である、システム。
【請求項３１】
請求項２９記載のシステムにおいて、
前記少なくとも他の手段または方法は、ニコチンの投与を含む、システム。
【請求項３２】
請求項１〜２６のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも１つの迅速溶解性部分が、イソマルト、デキストロース一水和物、マルトデキストリン、ラクトース一水和物、デキストリン、マンニトール、ラクチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、スクロース、およびラクトース、ならびにこれらの混合物、または誘導体から選択される圧縮性賦形剤を含む、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項３３】
請求項３２記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記迅速溶解性部分が、前記崩壊性錠剤部分の全重量に基づいて、前記圧縮性賦形剤の１つ以上を約５〜約９０重量パーセント含み、より好ましくは、前記迅速溶解性部分が、イソマルト、デキストロース一水和物、マルトデキストリン、ラクトース一水和物、デキストリン、マンニトール、ラクチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、スクロース、もしくはラクトース、およびこれらの混合物から選択される、前記１つ以上の圧縮性賦形剤を、約１５〜約７５重量パーセント含み、最も好ましくは、少なくとも４０重量パーセント包含する、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項３４】
請求項３２記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記圧縮性賦形剤は、約５〜約１５００ミクロンの平均粒子直径、より好ましくは２０〜約１０００ミクロンの粒径、最も好ましくは４０〜６００ミクロンの粒径を備えた、粒子の形態にある、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項３５】
請求項１〜２７、および３２〜３４のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも１つの迅速溶解性部分が、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロース、微結晶性セルロース、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびアルギン酸から選択される水膨潤可能な賦形剤をさらに含む、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項３６】
請求項３５記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記圧縮性賦形剤と前記水膨潤可能な賦形剤との重量比が、約１：１〜約５００：１、より好ましくは５：１〜約５００：１、最も好ましくは１０：１〜約２００：１である、複数部分口腔内製剤形態
【請求項３７】
請求項９〜２７のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも１つの迅速溶解性部分が、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム；リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウムを含めた、カリウムもしくはナトリウムといったアルカリ金属、またはアンモニウムの、炭酸水素塩、もしくはセスキ炭酸塩を含めた炭酸塩、グリシネート、リン酸塩、グリセロリン酸塩、またはクエン酸塩、ならびに、水酸化カルシウム、ナトリウムグリシネート、トロメタモール、またはアミノ酸；およびこれらの混合物から選択される、ｐＨ緩衝成分、および／またはｐＨ調整成分をさらに含む、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項３８】
請求項９〜２７、および３２〜３６のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記迅速溶解性部分が、約１５ｋｐ／ｃｍ２未満の硬度を有し、前記緩徐溶解性部分が、約１５ｋｐ／ｃｍ２を超える硬度を有する、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項３９】
請求項９〜２７、および３２〜３７のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記緩徐溶解性部分が、限定されるものではないが、イソマルト、スクロース、デキストロース、デキストロース一水和物、コーンシロップ、ラクチトール、リカシン、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、デンプン、ゼラチン化デンプン、マルトデキストリン、ラクトース、ラクトース一水和物、デキストリン、ならびに、これらの混合物、および／または誘導体からなる群より選択される賦形剤を含む、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項４０】
請求項９〜２７、および３２〜３８のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記緩徐溶解性部分は、イソマルト、スクロース、デキストロース、コーンシロップ、ラクチトール、およびリカシン、ならびに、これらの混合物、および／または誘導体から選択される糖を少なくとも５０重量％含む、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項４１】
請求項３９記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記迅速溶解性部分は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、および炭酸ナトリウムからなる群より選択されるメンバーと、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、およびアルギン酸からなる群より選択される１つのメンバーとを含む発泡性カップル剤をさらに含む、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項４２】
請求項９〜２７、および３２〜４０のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記薬剤的活性剤は、味マスキングポリマーでさらに被覆された粒子の形態にあり、前記粒子の平均粒子直径は、約５０ミクロン〜約１０００ミクロンである、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項４３】
請求項９〜２７、および３２〜４１のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記緩徐溶解性部分の少なくとも１つが、この部分の表面領域を露出させる複数の開口を含んでいて、前記迅速溶解性部分の少なくとも１つの表面領域を実質的に被覆しており、これにより、前記緩徐溶解性部分が、前記口腔中の液体と接触すると、溶解して前記迅速溶解性部分の表面領域を露出させるように構成された複数の凹みをさらに含んでいる、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項４４】
請求項９〜２７、および３２〜４２のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
迅速溶解性部分内の薬剤的活性剤が、クロルヘキシジン、L. reuteri、ナイスタチン、アンフォテリシン、ミコナゾール、フェニレフリン、デキストロメトルファン、偽性エフェドリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロペラミド、ファモチジン、炭酸カルシウム、シメチコン、偽性エフェドリン、クロルフェニラミン、メトカルバモール、クロフェジアノール、アスコルビン酸、メントール、ペクチン、ジクロニン、ベンゾカイン、メントール、酢酸亜鉛、亜塩素酸ナトリウム、フッ化アミン、フッ化スズ、および前述したもの以外の薬剤的に許容可能な塩も含めた、薬剤的に許容可能な塩、非限定的なそれらの複合体を含めた、誘導体からなる群より選択される、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項４５】
請求項１〜２７、および３２〜４３のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも１つの部分の面が凸面形状を有し、隣接する部分の面が凹面形状を有する、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項４６】
請求項１〜２７、および３２〜４４のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
球、開いているか、または閉じている長円形物体、サンドイッチ、ハンバーガー、または円環との幾何的類似性を有する、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項４７】
請求項１〜２７、および３２〜４５のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
食用接着剤状材料を含む部分間層を有する、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項４８】
請求項４６記載の複数部分口腔内製剤形態において、
前記食用接着剤状材料は、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリカプロラクトン、カルナウバ蝋、微晶蝋、オパノール、セラック蝋、および蜜蝋からなる群より選択される成分を含む、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項４９】
請求項９〜２７、および３２〜４７のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも１つの迅速溶解性部分は、フェニレフリン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、アンブロキソール、クロルフェニラミン、カンナビジオール、δ−９−テトラヒドロカンナビノール、クロフェジアノール、および偽性エフェドリンの群より選択される少なくとも１つの薬剤的活性剤を含み、少なくとも１つの緩徐溶解性部分は、メントール、ニコチン、ジクロニン、ペクチン、ベンゾカイン、チモール、サリチル酸メチル、およびオイカリプトールの群より選択される少なくとも１つの薬剤的活性剤を含む、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項５０】
請求項９〜２７、および３２〜４９のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも１つの迅速溶解性部分が、ニコチンを実質的に含まず、実質的に含まないとは、ユニット用量あたり０．０５ｍｇ未満である、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項５１】
請求項９〜２７、および３２〜５０のいずれか記載の複数部分口腔内製剤形態において、
少なくとも１つの迅速溶解性部分が、圧縮された部分であり、少なくとも１つの緩徐溶解性部分が、ハードキャンディガラスである母材を有する、複数部分口腔内製剤形態。
【請求項５２】
請求項１〜５１のいずれか記載の複数部分口腔中製剤形態において、
前記緩徐または迅速溶解性部分が、他方の溶解性部分により充填された凹みおよび／または穴を有する、複数部分口腔中製剤形態。
【請求項５３】
請求項１〜５２のいずれか記載の複数部分口腔中製剤形態において、
前記溶解性部分が、その他の溶解性部分により充填された凹みおよび／または穴を有する、複数部分口腔中製剤形態。
【請求項５４】
請求項１〜２７、および３２〜５０のいずれか記載の配合物において、
前記配合物は、治療法で使用するための任意の形態にあるニコチンを含み、前記治療法は、タバコまたはニコチン依存症、アルツハイマー病、クローン病、パーキンソン病、トゥーレット症候群、潰瘍性大腸炎、喫煙休止後体重制限からなる群より選択される疾患の治療である、配合物。
【請求項５５】
請求項１〜２７、および３２〜５１のいずれか記載の配合物において、
前記配合物は、治療法で使用するための任意の形態にある、ニコチン、および／または、コチニン、ニコチンＮ’−オキシド、ノルニコチン、（Ｓ）−ニコチン−Ｎ−β−グルクロニド、ならびにこれらの混合物、異性体、塩、および複合体といったニコチンの代謝産物を含み、前記治療法は、タバコまたはニコチン依存症、アルツハイマー病、クローン病、パーキンソン病、トゥーレット症候群、潰瘍性大腸炎、および喫煙休止後体重制限からなる群より選択される疾患の処置法である、配合物。
【請求項５６】
請求項１〜５５のいずれか記載の配合物において、
前記１つ以上の薬剤的活性剤が、
・抗炎症剤である、ジクロフェナク、ケトロラック、インドメタシン、ロルノキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ケトプロフェン、セレコキシブ、およびロフェコキシブ；
・筋弛緩薬である、オルフェナドリン、およびバクロフェン；
・骨石灰化を起こさせる薬物である、アレンドロン酸、およびリセドロン酸；
・鎮痛薬である、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ケトベミドン、ヒドロモルフォン、トラマドール、モルヒネ、およびタペンタドール；
・抗片頭痛調剤である、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、エレトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、およびゾルミトリプタン；
・抗パーキンソン薬である、プラミペキソール、ロピニロール、レボドパミン、カルビドパミン、およびセレギリン；
・抗不安薬である、アルプラゾラム、ジアゼパム、ロラゼパム、およびオキサゼパム；
・催眠薬である、フルニトラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、トリアゾラム、ザレプロン、ゾピクロン、ゾルピデム、クロメティアゾール、およびプロピオマジン；
・精神刺激薬である、カフェイン；
・物質依存症対抗性薬物である、ブプロピオン、ロベリン、ナルトレキソン、およびメサドン；
・胃潰瘍治療薬である、ファモチジン；
・鎮痙薬である、ヒオスシアミン；
・制吐薬である、メトクロプラミド、オンダンセトロン、スコポラミン、ヒヨスチン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、およびハロペリドール；
・抗糖尿病剤である、ロシグリタゾン；
・心血管系薬剤である、エチレフリン、硝酸グリセリン、イソソルビドジニトレート、およびイソソルビドモノニトレート；
・血圧降下剤である、ヒドララジン；
・利尿薬である、フロセミド、およびアミロライド；
・β−レセプター遮断剤である、プロプラノロール、およびチモロール；
・カルシウムチャネル遮断薬である、アムロジピン；
・ＡＣＥ−阻害薬である、カプトプリル、リシノプリル、およびホシノプリル；
・血清脂質還元剤である、シンバスタチン；
・抗乾癬薬である、アシトレチン；
・抗ぜん息薬である、テルブタリン；
・鎮咳薬である、コデイン、およびノスカピン、ならびに、抗ヒスタミン薬である、クレマスチン、クロルフェニラミン、シプロヘプタジン、ロラタジン、セチリジン、およびアクリバスチン；
・抗うつ薬、および反性的機能障害薬物である、ダポキセチン；
・反性的機能障害薬物である、シルデナフィル（バイアグラ）、タダラフィル、バルデナフィル、カベルゴリン、およびプラミペキソール；
・抗てんかん薬である、トピラメート；
・息フレッシュニング剤、およびウィルソン病を処置するための薬剤、亜鉛、ならびに、
・口部健康促進剤、ラクトバチルス・ロイテリ、
から選択され、
与えられた前記治療領域は、上述の前記薬物のために好適な治療領域の非限定的な例とみなされるべきである、
ことを特徴とする、配合物。
【請求項５７】
請求項１〜５６のいずれか記載の配合物において、
前記配合物が、ニコチン、およびラクトバチルス・ロイテリを含むことを特徴とする、配合物。
【請求項５８】
請求項１〜５７のいずれか記載の配合物において、
前記配合物が、ニコチン、および亜鉛を含み、前記亜鉛が、物理的なものであっても、あるいは化学薬品であってもよい、亜鉛イオン、亜鉛塩、および／または亜鉛複合体の形態にあることを特徴とする、配合物。
【請求項５９】
請求項１〜５８のいずれか記載の配合物において、
前記配合物が、テルブタリン、およびロラタジンを含むことを特徴とする、配合物。
【請求項６０】
請求項１〜５９のいずれか記載の配合物において、
前記配合物が、アミトリプチリン、およびリンゴ酸を含むことを特徴とする、配合物。
【請求項６１】
請求項１〜６０のいずれか記載の配合物において、
前記少なくとも１つの部分が、エキナセア（Echinacea augustifolia）、マスチック（Pestacia lentiscus）、ラベンダー（Lavandula augustifolia）、セージ（Salvia officinalis）からの草本抽出物、ならびに、単離および／または合成された薬剤的活性物質、およびそれらの薬剤的に許容可能な塩、誘導体、複合体、およびプロドラックを含むことを特徴とする、配合物。
【請求項６２】
請求項１〜６１のいずれか記載の配合物において、
前記配合物が、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルターム、例えば、NutraSweet（登録商標）、アセスルファムまたはAcesulfame K、アセスルファムカリウム、タウマチン、グリチルリジン、スクラロース、ジヒドロカルコン、アリターム、ミラキュリン、モネリン、ステビサイド、ネオテーム、Ｎ−置換ＡＰＭ誘導体、シクラミン酸およびその塩、アリターム、ソルビトール、キシリトール、ならびに、サトウキビおよびテンサイから抽出された糖（スクロース）、デキストロース（グルコースとも称される）、フルクトース（レブロースとも称される）、およびラクトース（乳糖とも称される）を含めた単一糖；ソルビトール、マンニトール、グリセロール、キシリトール、エリスリトール、マルチトールシロップ（または、水素付加デンプン加水分解物）、イソマルト、ラクチトール；および、グルコースシロップ、例えば、デキストロース、マルトース、および糖合成物の範囲の混合物を含有するデンプン加水分解産物、転化糖シロップ、例えば、デキストロースおよびフルクトースの混合物を含有するインベルターゼ（スクラーゼ、またはサッカラーゼとも称される）により転化したスクロース、糖高含有シロップ、たとえば、特定のレブロース、デキストロース、マルトース、ラクチトール、スクロース、樹脂、デキストリン、および高級糖の混合物を含有する糖蜜およびハチミツといったものを含めた糖の混合物；ならびに、麦芽または麦芽抽出物から選択される、１つ以上の甘味料を含むことを特徴とする、配合物。
【公開番号】特開２０１０−２２９１３１（Ｐ２０１０−２２９１３１Ａ）
【公開日】平成２２年１０月１４日（２０１０．１０．１４）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１０−７１９２６（Ｐ２０１０−７１９２６）
【出願日】平成２２年３月２６日（２０１０．３．２６）
【出願人】（５０７３６２７１９）マクニール アーベー (8)
【氏名又は名称原語表記】ＭＣＮＥＩＬ ＡＢ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１０月１４日（２０１０．１０．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−７１９２６（Ｐ２０１０−７１９２６）
【出願日】平成２２年３月２６日（２０１０．３．２６）
【出願人】（５０７３６２７１９）マクニール アーベー (8)
【氏名又は名称原語表記】ＭＣＮＥＩＬ ＡＢ
【Ｆターム（参考）】
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