手術中の血栓症を予防するためのボロネート医薬
手術中、特に冠動脈バイパス移植 (CABG) 法中の望ましくない凝固を予防するための医薬の製造のための、式 (I)のボロン酸ならびにその塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩の使用、
［式中、Yは、フラグメント −CH(R9)-B(OH)2 とともに、トロンビンの基質結合部位への親和性を有する疎水性部分を含む；および
R9は、1 以上のエーテル結合が介在し、その酸素および炭素原子の総数が3、4、5または6である直鎖アルキル基である、またはR9は、−(CH2)m-W であり、ここでm は 2、3、4または5であり、Wは-OHまたはハロゲン (F、Cl、BrまたはI）である］。
［式中、Yは、フラグメント −CH(R9)-B(OH)2 とともに、トロンビンの基質結合部位への親和性を有する疎水性部分を含む；および
R9は、1 以上のエーテル結合が介在し、その酸素および炭素原子の総数が3、4、5または6である直鎖アルキル基である、またはR9は、−(CH2)m-W であり、ここでm は 2、3、4または5であり、Wは-OHまたはハロゲン (F、Cl、BrまたはI）である］。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
冠動脈バイパス移植 (CABG) 法中の望ましくない凝固を予防するための医薬の製造のための、式 (I)のボロン酸ならびにその塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩の使用：
【化１】
［式中、
Yは、フラグメント −CH(R9)-B(OH)2 とともに、トロンビンの基質結合部位への親和性を有する部分を含む；
R9は、1 以上のエーテル結合が介在し、その酸素および炭素原子の総数が3、4、5または6である直鎖アルキル基である、またはR9は、−(CH2)m-W であり、ここでm は 2、3、4または5であり、Wは-OHまたはハロゲン (F、Cl、BrまたはI）である］。
【請求項２】
R9がアルコキシアルキル基である、請求項１の使用。
【請求項３】
Yが以下を含む、請求項１または２の使用：
構造フラグメント -CH(R9)-B(OH)2に結合したアミノ基、および
該アミノ基に連結し、該構造フラグメントとともに、トロンビンの基質結合部位への親和性を有する疎水性部分。
【請求項４】
ボロン酸が以下の式 (II)を有する、請求項１または２の使用：
【化２】
［式中、
Y’は、アミノボロン酸残基 −NHCH(R9)-B(OH)2 とともに、トロンビンの基質結合部位への親和性を有する疎水性部分を含む；および
R9は、1 以上のエーテル結合が介在し、その酸素および炭素原子の総数が3、4、5または6である直鎖アルキル基である、またはR9は、−(CH2)m-W であり、ここでm は 2、3、4または5であり、Wは-OHまたはハロゲン (F、Cl、BrまたはI）である、
ここでY’CO-がトロンビンのS3およびS2結合部位に結合するN末端保護されていてもよいジペプチドの場合、酸中のペプチド結合は鎖内または環内に窒素、酸素または硫黄を含有してもよく、かつハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい C1-C13ヒドロカルビル基により独立してN置換されていてもよい］。
【請求項５】
Y’CO-がトロンビンのS2サブサイトに結合するアミノ酸を含み、該アミノ酸がトロンビンのS3サブサイトに結合する部分とN末端で連結している、請求項３の使用。
【請求項６】
Y’CO-がトロンビンのS3およびS2結合部位に結合するN末端保護されていてもよいジペプチドである、請求項４または５の使用。
【請求項７】
Y’CO-がN末端保護されている、請求項５の使用。
【請求項８】
S3結合アミノ酸残基が(R)-配置であり、S2結合残基が(S)-配置であり、かつフラグメント−NHCH(R9)-B(OH) が(R)-配置である、請求項６または７の使用。
【請求項９】
ボロン酸のトロンビンに対するKiが約100 nM以下である、前記請求項のいずれかの使用。
【請求項１０】
ボロン酸が式 (III)である、請求項１の使用:
【化３】
［式中、
Xは、H (NH2を形成する) またはアミノ保護基である；
aa1は、20を超えない炭素原子を含有するヒドロカルビル側鎖を有し、かつ13までの炭素原子を有する少なくとも１の環状基を含むアミノ酸である；
aa2は、4〜6員環を有するイミノ酸である；
R1は、式 -(CH2)s-Z の基であり、ここでsは2、3または4であり、Zは-OH、-OMe、-OEtまたはハロゲン (F、Cl、BまたはI)である］。
【請求項１１】
aa1が、Phe、Dpaおよびそれらの全体的または部分的水素化アナログから、所望によりDpa、Phe、DchaおよびChaから選択される、例えば(R)-Pheまたは(R)-Dpaである、請求項１０の使用。
【請求項１２】
aa2が以下の式 (IV) のイミノ酸：
【化４】
［式中、R11 は -CH2-、-CH2-CH2-、-CH2=CH2-、-S-CH2-、-S-C(CH3)2-または −CH2-CH2-CH2-であり、環が5または6員のとき、その基は１以上の-CH2- 基において1〜3のC1-C3 アルキル基により置換されていてもよい］の残基である、および所望により、aa2が(S)-プロリン残基である、例えばaa1-aa2が(R)-Phe-(S)-Proである、請求項１０または１１の使用。
【請求項１３】
aa1が(R)-配置であり、および／またはaa2が(S)-配置であり、および／またはフラグメント -NH-CH(R1)-B(OH)2が(R)-配置である、請求項１０−１２のいずれかの使用。
【請求項１４】
R1 が2-ブロモエチル、2-クロロエチル、2-メトキシエチル、3-ブロモプロピル、3-クロロプロピルまたは3-メトキシプロピルである、例えば3-メトキシプロピルである、請求項１０−１３のいずれかの使用。
【請求項１５】
X がR6-(CH2)p-C(O)-、R6-(CH2)p-S(O)2-、R6-(CH2)p-NH-C(O)-、またはR6-(CH2)p-O-C(O)-であり、ここでpは0、1、2、3、4、5または6であり、R6はHまたは5〜13員環状基であり、該5〜13員環状基は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C5-C6環状基、C1-C4アルキル、および鎖内にOを含有する、および／または該環状基に鎖内のOを介して連結するC1-C4アルキルから選択される1、2または3の置換基に置換されていてもよく、前記アルキル基はハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよびC5-C6環状基から選択される置換基により置換されていてもよい、請求項１０−１４のいずれかの使用、および所望により、該5〜13員環状基が芳香族またはヘテロ芳香族である、例えばフェニルまたは６員ヘテロ芳香族基である、例えばXがベンジルオキシカルボニルである該使用。
【請求項１６】
ボロン酸が以下の式 (VIII)である、請求項１０または１５の使用:
X-(R)-Phe-(S)-Pro-(R)-Mpg-B(OH)2 (VIII)。
【請求項１７】
化合物がコリンまたはアンモニウム塩を含まない、前記請求項のいずれかの使用。
【請求項１８】
化合物がボロン酸の塩基付加塩である、前記請求項のいずれかの使用。
【請求項１９】
医薬がボロン酸とアルカリ金属または強塩基性有機窒素含有化合物(例えばpkb約7以上を有するもの)との塩を含み、所望により強塩基性有機窒素含有化合物がグアニジン、グアニジンアナログまたはアミンである、例えばボロン酸とアルカリ金属、アミノ糖、グアニジン、式 (XI)のアミン:
【化５】
［式中、nは1〜6 であり、R2はH、カルボキシラートまたは誘導体化カルボキシラートであり、R3はH、C1-C4アルキル、または天然もしくは非天然のアミノ酸の残基である］との塩、例えばリジン、アルギニンまたはグルカミンとの塩を含む、請求項１８の使用。
【請求項２０】
医薬がボロン酸と金属との塩を含む、請求項１８の使用。
【請求項２１】
金属がアルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはリチウムを含む、請求項１９の使用。
【請求項２２】
医薬がペプチドボロン酸に由来するボロネートイオンを含み、一価の負電荷を有する該ボロネートイオンに一致する化学量を有する、請求項１８の使用。
【請求項２３】
医薬が静脈内投与のためのものである、例えば投与用溶液として再構成するための微細固体形態の化合物を含む、前記請求項のいずれかの使用。
【請求項２４】
医薬が (i) 請求項１−２２のいずれかに規定される化合物、および (ii) さらなる医薬活性物質、例えば別の心臓血管処置薬、例えば脂質低下薬、フィブラート、ナイアシン、スタチン、CETP阻害薬、および胆汁酸捕捉薬、抗酸化薬、IIb/IIIa アンタゴニスト、アルドステロン阻害薬、A2受容体アンタゴニスト、A3受容体アゴニスト、ベータブロッカー、アセチルサリチル酸、ループ利尿薬、ACE阻害薬、作用機構の異なる抗血栓薬、抗血小板薬、トロンボキサン受容体および／またはシンテターゼ阻害薬、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリンミメティック、ホスホジエステラーゼ阻害薬、およびADP-受容体 (P2 T) アンタゴニスト、血栓溶解薬、心臓保護薬またはCOX-2阻害薬、を含む、前記請求項のいずれかの使用。
【請求項２５】
冠動脈バイパス移植中の血栓症を予防するための静脈内投与用医薬の製造のための、トロンビンS2およびS3サブサイトに結合可能な疎水性部分にペプチド結合により連結しているトロンビンS1サブサイトに結合可能な中性アミノボロン酸残基を有するボロン酸、またはかかる酸の塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩である選択的トロンビン阻害薬の使用。
【請求項２６】
先のいずれかの請求項に規定される化合物を体外血流に導入する手段を含む心肺バイパス装置。
【請求項２７】
回路またはその一部が該化合物でコートされている、請求項２６の心肺バイパス回路。
【請求項２８】
手術中、例えば体外血液回路が関与する手術中、の望ましくない凝固または血栓症を予防するための医薬の製造のための、請求項１−１６のいずれかに規定されるボロン酸ならびにその酸付加塩およびプロドラッグから選択される化合物の使用。
【請求項２９】
CABG法中の望ましくない凝固を予防するための方法であって、治療上有効量の請求項１−２２のいずれかに規定される化合物を、かかる方法を受けている患者またはかかる患者につながれた体外血液回路に投与することを含む方法。
【請求項３０】
体外血液回路が関与する手術および体外血液回路が関与しない手術からなる群から選択される方法中の望ましくない凝固を予防する方法であって、治療上有効量の請求項１−１６のいずれかに規定されるボロン酸ならびにその酸付加塩およびプロドラッグからなる群より選択される化合物を、かかる方法を受けている患者またはかかる患者につながれた体外血液回路に投与することを含む方法。
【請求項１】
冠動脈バイパス移植 (CABG) 法中の望ましくない凝固を予防するための医薬の製造のための、式 (I)のボロン酸ならびにその塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩の使用：
【化１】
［式中、
Yは、フラグメント −CH(R9)-B(OH)2 とともに、トロンビンの基質結合部位への親和性を有する部分を含む；
R9は、1 以上のエーテル結合が介在し、その酸素および炭素原子の総数が3、4、5または6である直鎖アルキル基である、またはR9は、−(CH2)m-W であり、ここでm は 2、3、4または5であり、Wは-OHまたはハロゲン (F、Cl、BrまたはI）である］。
【請求項２】
R9がアルコキシアルキル基である、請求項１の使用。
【請求項３】
Yが以下を含む、請求項１または２の使用：
構造フラグメント -CH(R9)-B(OH)2に結合したアミノ基、および
該アミノ基に連結し、該構造フラグメントとともに、トロンビンの基質結合部位への親和性を有する疎水性部分。
【請求項４】
ボロン酸が以下の式 (II)を有する、請求項１または２の使用：
【化２】
［式中、
Y’は、アミノボロン酸残基 −NHCH(R9)-B(OH)2 とともに、トロンビンの基質結合部位への親和性を有する疎水性部分を含む；および
R9は、1 以上のエーテル結合が介在し、その酸素および炭素原子の総数が3、4、5または6である直鎖アルキル基である、またはR9は、−(CH2)m-W であり、ここでm は 2、3、4または5であり、Wは-OHまたはハロゲン (F、Cl、BrまたはI）である、
ここでY’CO-がトロンビンのS3およびS2結合部位に結合するN末端保護されていてもよいジペプチドの場合、酸中のペプチド結合は鎖内または環内に窒素、酸素または硫黄を含有してもよく、かつハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい C1-C13ヒドロカルビル基により独立してN置換されていてもよい］。
【請求項５】
Y’CO-がトロンビンのS2サブサイトに結合するアミノ酸を含み、該アミノ酸がトロンビンのS3サブサイトに結合する部分とN末端で連結している、請求項３の使用。
【請求項６】
Y’CO-がトロンビンのS3およびS2結合部位に結合するN末端保護されていてもよいジペプチドである、請求項４または５の使用。
【請求項７】
Y’CO-がN末端保護されている、請求項５の使用。
【請求項８】
S3結合アミノ酸残基が(R)-配置であり、S2結合残基が(S)-配置であり、かつフラグメント−NHCH(R9)-B(OH) が(R)-配置である、請求項６または７の使用。
【請求項９】
ボロン酸のトロンビンに対するKiが約100 nM以下である、前記請求項のいずれかの使用。
【請求項１０】
ボロン酸が式 (III)である、請求項１の使用:
【化３】
［式中、
Xは、H (NH2を形成する) またはアミノ保護基である；
aa1は、20を超えない炭素原子を含有するヒドロカルビル側鎖を有し、かつ13までの炭素原子を有する少なくとも１の環状基を含むアミノ酸である；
aa2は、4〜6員環を有するイミノ酸である；
R1は、式 -(CH2)s-Z の基であり、ここでsは2、3または4であり、Zは-OH、-OMe、-OEtまたはハロゲン (F、Cl、BまたはI)である］。
【請求項１１】
aa1が、Phe、Dpaおよびそれらの全体的または部分的水素化アナログから、所望によりDpa、Phe、DchaおよびChaから選択される、例えば(R)-Pheまたは(R)-Dpaである、請求項１０の使用。
【請求項１２】
aa2が以下の式 (IV) のイミノ酸：
【化４】
［式中、R11 は -CH2-、-CH2-CH2-、-CH2=CH2-、-S-CH2-、-S-C(CH3)2-または −CH2-CH2-CH2-であり、環が5または6員のとき、その基は１以上の-CH2- 基において1〜3のC1-C3 アルキル基により置換されていてもよい］の残基である、および所望により、aa2が(S)-プロリン残基である、例えばaa1-aa2が(R)-Phe-(S)-Proである、請求項１０または１１の使用。
【請求項１３】
aa1が(R)-配置であり、および／またはaa2が(S)-配置であり、および／またはフラグメント -NH-CH(R1)-B(OH)2が(R)-配置である、請求項１０−１２のいずれかの使用。
【請求項１４】
R1 が2-ブロモエチル、2-クロロエチル、2-メトキシエチル、3-ブロモプロピル、3-クロロプロピルまたは3-メトキシプロピルである、例えば3-メトキシプロピルである、請求項１０−１３のいずれかの使用。
【請求項１５】
X がR6-(CH2)p-C(O)-、R6-(CH2)p-S(O)2-、R6-(CH2)p-NH-C(O)-、またはR6-(CH2)p-O-C(O)-であり、ここでpは0、1、2、3、4、5または6であり、R6はHまたは5〜13員環状基であり、該5〜13員環状基は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C5-C6環状基、C1-C4アルキル、および鎖内にOを含有する、および／または該環状基に鎖内のOを介して連結するC1-C4アルキルから選択される1、2または3の置換基に置換されていてもよく、前記アルキル基はハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよびC5-C6環状基から選択される置換基により置換されていてもよい、請求項１０−１４のいずれかの使用、および所望により、該5〜13員環状基が芳香族またはヘテロ芳香族である、例えばフェニルまたは６員ヘテロ芳香族基である、例えばXがベンジルオキシカルボニルである該使用。
【請求項１６】
ボロン酸が以下の式 (VIII)である、請求項１０または１５の使用:
X-(R)-Phe-(S)-Pro-(R)-Mpg-B(OH)2 (VIII)。
【請求項１７】
化合物がコリンまたはアンモニウム塩を含まない、前記請求項のいずれかの使用。
【請求項１８】
化合物がボロン酸の塩基付加塩である、前記請求項のいずれかの使用。
【請求項１９】
医薬がボロン酸とアルカリ金属または強塩基性有機窒素含有化合物(例えばpkb約7以上を有するもの)との塩を含み、所望により強塩基性有機窒素含有化合物がグアニジン、グアニジンアナログまたはアミンである、例えばボロン酸とアルカリ金属、アミノ糖、グアニジン、式 (XI)のアミン:
【化５】
［式中、nは1〜6 であり、R2はH、カルボキシラートまたは誘導体化カルボキシラートであり、R3はH、C1-C4アルキル、または天然もしくは非天然のアミノ酸の残基である］との塩、例えばリジン、アルギニンまたはグルカミンとの塩を含む、請求項１８の使用。
【請求項２０】
医薬がボロン酸と金属との塩を含む、請求項１８の使用。
【請求項２１】
金属がアルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはリチウムを含む、請求項１９の使用。
【請求項２２】
医薬がペプチドボロン酸に由来するボロネートイオンを含み、一価の負電荷を有する該ボロネートイオンに一致する化学量を有する、請求項１８の使用。
【請求項２３】
医薬が静脈内投与のためのものである、例えば投与用溶液として再構成するための微細固体形態の化合物を含む、前記請求項のいずれかの使用。
【請求項２４】
医薬が (i) 請求項１−２２のいずれかに規定される化合物、および (ii) さらなる医薬活性物質、例えば別の心臓血管処置薬、例えば脂質低下薬、フィブラート、ナイアシン、スタチン、CETP阻害薬、および胆汁酸捕捉薬、抗酸化薬、IIb/IIIa アンタゴニスト、アルドステロン阻害薬、A2受容体アンタゴニスト、A3受容体アゴニスト、ベータブロッカー、アセチルサリチル酸、ループ利尿薬、ACE阻害薬、作用機構の異なる抗血栓薬、抗血小板薬、トロンボキサン受容体および／またはシンテターゼ阻害薬、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリンミメティック、ホスホジエステラーゼ阻害薬、およびADP-受容体 (P2 T) アンタゴニスト、血栓溶解薬、心臓保護薬またはCOX-2阻害薬、を含む、前記請求項のいずれかの使用。
【請求項２５】
冠動脈バイパス移植中の血栓症を予防するための静脈内投与用医薬の製造のための、トロンビンS2およびS3サブサイトに結合可能な疎水性部分にペプチド結合により連結しているトロンビンS1サブサイトに結合可能な中性アミノボロン酸残基を有するボロン酸、またはかかる酸の塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩である選択的トロンビン阻害薬の使用。
【請求項２６】
先のいずれかの請求項に規定される化合物を体外血流に導入する手段を含む心肺バイパス装置。
【請求項２７】
回路またはその一部が該化合物でコートされている、請求項２６の心肺バイパス回路。
【請求項２８】
手術中、例えば体外血液回路が関与する手術中、の望ましくない凝固または血栓症を予防するための医薬の製造のための、請求項１−１６のいずれかに規定されるボロン酸ならびにその酸付加塩およびプロドラッグから選択される化合物の使用。
【請求項２９】
CABG法中の望ましくない凝固を予防するための方法であって、治療上有効量の請求項１−２２のいずれかに規定される化合物を、かかる方法を受けている患者またはかかる患者につながれた体外血液回路に投与することを含む方法。
【請求項３０】
体外血液回路が関与する手術および体外血液回路が関与しない手術からなる群から選択される方法中の望ましくない凝固を予防する方法であって、治療上有効量の請求項１−１６のいずれかに規定されるボロン酸ならびにその酸付加塩およびプロドラッグからなる群より選択される化合物を、かかる方法を受けている患者またはかかる患者につながれた体外血液回路に投与することを含む方法。
【公表番号】特表２００７−５２８３８２（Ｐ２００７−５２８３８２Ａ）
【公表日】平成１９年１０月１１日（２００７．１０．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０２３９６（Ｐ２００７−５０２３９６）
【出願日】平成１７年３月９日（２００５．３．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０００９０８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８４６８６
【国際公開日】平成１７年９月１５日（２００５．９．１５）
【出願人】（３９９０１３６７２）トライジェン・リミテッド (5)
【氏名又は名称原語表記】ＴＲＩＧＥＮ ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１０月１１日（２００７．１０．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月９日（２００５．３．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０００９０８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８４６８６
【国際公開日】平成１７年９月１５日（２００５．９．１５）
【出願人】（３９９０１３６７２）トライジェン・リミテッド (5)
【氏名又は名称原語表記】ＴＲＩＧＥＮ ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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