抗細菌剤
哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症の治療において有用なナフタレン、キノリン、キノキサリンおよびナフチリジン誘導体が本明細書に記載されている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それらを含有する組成物、それらの製造方法、および抗細菌剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
公知の抗生物質治療に耐性を持つ病原体の出現は、世界的に深刻な医療問題となっている（非特許文献１）。かくして、多剤耐性生物と闘うのに有用な新しい広域抗生物質の発見が必要となっている。重要なことに、この度、ある種の化合物が抗細菌活性を有しており、したがって、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症の治療に有用であり得ることが見出された。
【非特許文献１】Chu, et al., (1996) J. Med. Chem., 39： 3853-3874
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、細菌感染症の治療に有用な、以下に記載する式（Ｉ）で示される化合物を含む。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物である。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法である。本発明また、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症の治療方法である。
【０００４】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体を提供する：
いくつかの態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を記載する：
【化１】
［式中、
Ｚ1、Ｚ3およびＺ4は、独立して、ＮまたはＣＲ1aであり；
Ｚ2、Ｚ5およびＺ6は、各々、ＣＲ1aであり；
Ｒ1およびＲ1aは、各場合において独立して、水素；シアノ；ハロゲン；ヒドロキシ；非置換であるか、(Ｃ1-6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ（いずれも非置換であるか、または１または２個の(Ｃ1-6)アルキル、アシル、(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは(Ｃ1-6)アルキルスルホニルオキシによってＮ置換されている）によって置換されている(Ｃ1-6)アルコキシ；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ1-6)アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ1-6)アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド；または非置換であるか、または１または２個の(Ｃ1-6)アルキル、アシルまたは(Ｃ1-6)アルキルスルホニル基によってＮ置換されているアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基であるか；またはＲ1およびＺ2のＲ1aは一緒になってエチレンジオキシを形成し；
ＡＢは、ＮＲ1b(Ｃ＝Ｏ)；ＮＲ1b；Ｃ(＝Ｏ)ＣＲ2Ｒ3；またはＣＲ2Ｒ3ＣＲ4Ｒ5であり；
Ｒ1bおよびＲ1b'は、各場合において独立して、水素、トリフルオロメチル；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；アリール；アラルキル；(Ｃ3-8)シクロアルキル；ヘテロアリール；ヘテロアラルキル；またはヘテロサイクリルであり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、各場合において独立して、水素；チオール；(Ｃ1-6)アルキルチオ；ハロゲン；トリフルオロメチル；アジド；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；アラルキル；アリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリール；ヘテロサイクリル；ヒドロキシ；アミノ；ＮＲ1cＲ1c'；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；または(Ｃ1-6)アミノスルホニルであり（ここで、アミノ基は、独立して、水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニルまたはアラルキルによって置換されていてもよい）；
Ｒ1cおよびＲ1c'は、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アラルキル；アリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリール；ヘテロサイクリルであるか；またはそれらが結合している窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環（ここで、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環は、ハロゲン、ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；(Ｃ1-6)アルキル；およびアリールから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を形成し；
ｎ、ｎ'および”は、各場合において独立して、０〜２の整数であり；
Ｗ1およびＷ2は、各々、ＣＲ6Ｒ7であり；
Ｒ7は、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；
Ｗ3およびＷ4は、各々、ＣＲ8であり；
Ｒ8は、各場合において独立して、水素；チオール；(Ｃ1-6)アルキルチオ；ハロゲン；トリフルオロメチル；アジド；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；アラルキル；アリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリール；ヘテロサイクリル；ヒドロキシ；アミノ；ＮＲ1cＲ1c'；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；または(Ｃ1-6)アミノスルホニル（ここで、アミノ基は、独立して、水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル；アラルキルによって置換されていてもよい）；またはＲ9であり；
Ｒ9は、ＵＲ1dであり；
Ｕは、(ＣＨ2)nＮＲ1b(ＣＨ2)n'；(ＣＨ2)nＮＲ1bＳ(Ｏ)n'(ＣＨ2)n”；(ＣＨ2)nＮＲ1b(Ｃ＝Ｏ)(ＣＨ2)n'；(ＣＨ2)nＮＲ1bＣ(＝Ｏ)ＮＲ1b'(ＣＨ2)n'；(ＣＨ2)nＮＲ1b(ＣＯ2)(ＣＨ2)n'；(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)n'；または(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)n'であり；
Ｗ5、Ｗ6およびＷ7は、独立して、ＣＲ10Ｒ11またはＮＲ12であり；
Ｒ10は、各場合において独立して、水素；チオール；(Ｃ1-6)アルキルチオ；ハロゲン；トリフルオロメチル；アシルオキシ；アジド；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；アラルキル；アリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリール；ヘテロサイクリル；ヒドロキシ；アミノ；ＮＲ1cＲ1c'；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；または(Ｃ1-6)アミノスルホニル（ここで、アミノ基は、独立して、水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル；またはアラルキルによって置換されていてもよい）であり；
Ｒ11は、各場合において独立して、水素、(Ｃ1-6)アルキル；アリール；ヘテロアリール；またはＲ9であり；
Ｒ12は、各場合において独立して、水素、トリフルオロメチル；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；アリール；アラルキル；(Ｃ3-8)シクロアルキル；ヘテロアリール；ヘテロアラルキル；ヘテロサイクリル；またはＲ13であり；
Ｒ13は、Ｕ'Ｒ1dであり；
Ｕ'は、(ＣＨ2)nまたは(Ｃ＝Ｏ)(ＣＲ2Ｒ3)nであり；
Ｒ1dは、環（ａ）および（ｂ）の少なくとも１つが芳香族である、各環が４個までのヘテロ原子を含有する置換または非置換二環式炭素環系または複素環系（Ａ）：
【化２】
であり；
Ｘ1は、芳香環の一部である場合には、ＣまたはＮであり、非芳香環の一部である場合には、ＣＲ14であり；
Ｘ2は、芳香環または非芳香環の一部である場合には、Ｎ、ＮＲ15、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n、ＣＯまたはＣＲ14であり、非芳香環の一部である場合には、加えて、ＣＲ16Ｒ17であってもよく；
Ｘ3およびＸ5は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ1は、０〜４原子リンカー基であり、その各原子は、芳香環または非芳香環の一部である場合には、独立して、Ｎ、ＮＲ15、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n、ＣＯおよびＣＲ14から選択され、非芳香環の一部である場合には、加えて、ＣＲ16Ｒ17であってもよく、
Ｙ2は、２〜６原子リンカー基であり、Ｙ2の各原子は、芳香環または非芳香環の一部である場合には、独立して、Ｎ、ＮＲ15、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n、ＣＯおよびＣＲ14から選択され、非芳香環の一部である場合には、加えて、ＣＲ16Ｒ17であってもよく；
Ｒ14、Ｒ16およびＲ17は、各場合において独立して、Ｈ；(Ｃ1-4)アルキルチオ；ハロ；(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル；メルカプト(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルコキシ；トリフルオロメトキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；非置換であるか、または(Ｃ1-4)アルキルによって置換されているアミノまたはアミノカルボニルから選択され；
Ｒ15は、各場合において独立して、水素；トリフルオロメチル；非置換であるか、またはヒドロキシ、カルボキシ、(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルによって置換されている(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；またはアミノカルボニルである（ここで、アミノ基は、(Ｃ1-4)アルキルで置換されていてもよい）］
またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物（ただし、式（Ｉ）で示される化合物は、１つのＲ9またはＲ13置換基を含む）。
【０００５】
いくつかの実施態様ては、本発明は、Ｚ1およびＺ4がＮであり；Ｚ3がＣＲ1aである、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
【０００６】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ1がＯＣＨ3である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
【０００７】
さらに別の実施態様では、本発明は、Ｒ1aが、各場合において独立して、水素；ハロゲン；またはシアノである、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
【０００８】
ある実施態様では、本発明は、ＡＢがＣＲ2Ｒ3ＣＲ4Ｒ5である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。ＡＢがＣＲ2Ｒ3ＣＲ4Ｒ5であるいくつかの実施態様では、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、各々、水素である。
【０００９】
本発明のいくつかの実施態様では、Ｒ6が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ7が、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ8が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；ヒドロキシ；またはハロゲンであり；Ｗ5およびＷ7が、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；Ｒ10が水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルキル；アシルオキシ；またはハロゲンであり；Ｒ11が水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；Ｗ6がＮＲ12であり；Ｒ12がＲ13である、式（Ｉ）で示される化合物が記載される。
【００１０】
本発明のさらに別の実施態様では、Ｒ6が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ7が、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｗ3のＲ8が、水素；チオール；(Ｃ1-6)アルキルチオ；ハロゲン；トリフルオロメチル；アジド；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；アラルキル；アリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリール；ヘテロサイクリル；ヒドロキシ；アミノ；ＮＲ1cＲ1c'；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；または(Ｃ1-6)アミノスルホニル（ここで、アミノ基は、独立して、水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル；またはアラルキルによって置換されていてもよい）であり；Ｗ4のＲ8がＲ9であり；Ｗ5、Ｗ6およびＷ7が、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；Ｒ11が水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールである式（Ｉ）で示される化合物が記載される。
【００１１】
ある実施態様では、本発明は、Ｒ6が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ7が、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ8が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；ヒドロキシ；またはハロゲンであり；Ｗ5、Ｗ6およびＷ7が、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；Ｒ10が水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルキル；アシルオキシ；またはハロゲンであり；Ｗ5およびＷ7のＲ11が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；Ｗ6のＲ11がＲ9である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
【００１２】
いくつかの実施態様では、本発明は、Ｒ6が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ7が、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ8が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；ヒドロキシ；またはハロゲンであり；Ｗ5、Ｗ6およびＷ7が、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；Ｒ10が水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルキル；アシルオキシ；またはハロゲンであり；Ｗ5およびＷ6のＲ11が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；Ｗ7のＲ11がＲ9である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
【００１３】
さらにいくつかのさらなる実施態様では、本発明は、Ｒ1dが４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−フロ[２,３−ｃ]ピリジン−５−イル；４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；７−クロロ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]−ピリジン−６−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；７−メチル−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−５−イル；５−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；６−フルオロ−２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシン−７−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル；７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；または８−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルである、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
【００１４】
いくつかの実施態様では、本発明は、Ｚ1およびＺ4がＮであり；Ｚ3がＣＲ1aであり；Ｒ1がＯＣＨ3であり；Ｒ1aが、各場合において独立して、水素；ハロゲン；またはシアノであり；ＡＢがＣＨ2ＣＨ2であり；Ｒ6が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ7が、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ8が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；ヒドロキシ；またはハロゲンであり；Ｗ5、Ｗ6およびＷ7が、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；Ｒ10が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルキル；アシルオキシ；またはハロゲンであり；Ｗ5およびＷ6のＲ11が、各場合において独立して、水素、(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；Ｗ7のＲ11がＲ9である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。Ｚ1およびＺ4がＮであり；Ｚ3がＣＲ1aであり；Ｒ1がＯＣＨ3であり；Ｒ1aが、各場合において独立して、水素；ハロゲン；またはシアノであり；ＡＢがＣＨ2ＣＨ2であり；Ｒ6が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ7が、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ8が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；ヒドロキシ；またはハロゲンであり；Ｗ5、Ｗ6およびＷ7が、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；Ｒ10が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルキル；アシルオキシ；またはハロゲンであり；Ｗ5およびＷ6のＲ11が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；Ｗ7のＲ11がＲ9である本発明のいくつかの実施態様では、Ｕは(ＣＨ2)nＮＲ1b(ＣＨ2)n'であり；Ｒ1bは水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ1dは４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−フロ[２,３−ｃ]ピリジン−５−イル；４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；７−クロロ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]−ピリジン−６−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；７−メチル−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−５−イル；５−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；６−フルオロ−２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシン−７−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル；７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；または８−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルである。
【００１５】
いくつかの実施態様では、本発明は、Ｚ1およびＺ4がＮであり；Ｚ3がＣＲ1aであり；Ｒ1がＯＣＨ3であり；Ｒ1aが、各場合において独立して、水素；ハロゲン；またはシアノであり；ＡＢがＣＨ2ＣＨ2であり；Ｒ6が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ7が、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ8が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；ヒドロキシ；またはハロゲンであり；Ｗ5、Ｗ6およびＷ7が、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；Ｒ10が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルキル；アシルオキシ；またはハロゲンであり；Ｗ5およびＷ7のＲ11が、各場合において独立して、水素、(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；Ｗ6のＲ11がＲ9である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。いくつかの実施態様では、Ｚ1およびＺ4はＮであり；Ｚ3はＣＲ1aであり；Ｒ1はＯＣＨ3であり；Ｒ1aは、各場合において独立して、水素；ハロゲン；またはシアノであり；ＡＢはＣＨ2ＣＨ2であり；Ｒ6は、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ7は、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ8は、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；ヒドロキシ；またはハロゲンであり；Ｗ5、Ｗ6およびＷ7は、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；Ｒ10は、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルキル；アシルオキシ；またはハロゲンであり；Ｗ5およびＷ7のＲ11は、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；Ｗ6のＲ11はＲ9であり；Ｕは(ＣＨ2)nＮＲ1b(ＣＨ2)n'であり；Ｒ1bは水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ1dは４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−フロ[２,３−ｃ]ピリジン−５−イル；４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；７−クロロ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]−ピリジン−６−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；７−メチル−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−５−イル；５−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；６−フルオロ−２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシン−７−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル；７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；または８−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルである。
【００１６】
いくつかの実施態様では、本発明は、Ｚ1およびＺ4がＮであり；Ｚ3がＣＲ1aであり；Ｒ1がＯＣＨ3であり；Ｒ1aが、各場合において独立して、水素；ハロゲン；またはシアノであり；ＡＢがＣＨ2ＣＨ2であり；Ｒ6が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ7が、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｗ3のＲ8が水素；(Ｃ1-6)アルキル；ヒドロキシ；またはハロゲンであり；Ｗ4のＲ8がＲ9であり；Ｗ5、Ｗ6およびＷ7が、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；Ｒ10が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルキル；アシルオキシ；またはハロゲンであり；Ｒ11が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールである、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。いくつかのさらなる実施態様では、本発明は、Ｚ1およびＺ4がＮであり；Ｚ3がＣＲ1aであり；Ｒ1がＯＣＨ3であり；Ｒ1aが、各場合において独立して、水素；ハロゲン；またはシアノであり；ＡＢがＣＨ2ＣＨ2であり；Ｒ6が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ7が、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｗ3のＲ8が水素；(Ｃ1-6)アルキル；ヒドロキシ；またはハロゲンであり；Ｗ4のＲ8がＲ9であり；Ｗ5、Ｗ6およびＷ7が、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；Ｒ10が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルキル；アシルオキシ；またはハロゲンであり；Ｒ11が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールであり、Ｕが(ＣＨ2)nＮＲ1b(ＣＨ2)n'であり；Ｒ1bが水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ1dが４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−フロ[２,３−ｃ]ピリジン−５−イル；４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；７−クロロ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]−ピリジン−６−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；７−メチル−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−５−イル；５−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；６−フルオロ−２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシン−７−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル；７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；または８−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルである、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
【００１７】
いくつかの実施態様では、本発明は、Ｚ1およびＺ4がＮであり；Ｚ3がＣＲ1aであり；Ｒ1がＯＣＨ3であり；Ｒ1aが、各場合において独立して、水素；ハロゲン；またはシアノであり；ＡＢがＣＨ2ＣＨ2であり；Ｒ6が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ7が、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ8が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；ヒドロキシ；またはハロゲンであり；Ｗ5およびＷ7が、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；Ｒ10が、独立して、水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルキル；アシルオキシ；またはハロゲンから選択され；Ｒ11が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；Ｗ6がＮＲ12であり；Ｒ12がＲ13である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。いくつかのさらなる実施態様では、本発明は、Ｚ1およびＺ4がＮであり；Ｚ3がＣＲ1aであり；Ｒ1がＯＣＨ3であり；Ｒ1aが、各場合において独立して、水素；ハロゲン；またはシアノであり；ＡＢがＣＨ2ＣＨ2であり；Ｒ6が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ7が、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ8が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；ヒドロキシ；またはハロゲンであり；Ｗ5およびＷ7が、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；Ｒ10が、独立して、水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルキル；アシルオキシ；またはハロゲンから選択され；Ｒ11が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；Ｗ6がＮＲ12であり；Ｒ12がＲ13であり；Ｕ'が(ＣＨ2)nであり；Ｒ1dが４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−フロ[２,３−ｃ]ピリジン−５−イル；４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；７−クロロ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]−ピリジン−６−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；７−メチル−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−５−イル；５−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；６−フルオロ−２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシン−７−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル；７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；または８−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルである、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
【００１８】
ある態様では、本発明は、(±)−６−｛[((３ａＲ,４Ｒ,６ａＳ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン；(±)−６−｛[((３ａＲ,４Ｓ,６ａＳ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン；６−｛[((３ａＲ,６ａＳ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−５−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン；(±)−６−｛[(３ａＲ,６ａＳ)−５−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝ヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン；または(±)−６−[(｛[(３ａＳ,６ａＲ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−３ａ(１Ｈ)−イル]メチル｝アミノ)メチル]−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン；またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である当該式で示される化合物を記載する。
【００１９】
ある態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物（ここで、ＡＢはＣＲ2Ｒ3ＣＲ4Ｒ5である）の製造方法であって、
（ａ）式（ａ）で示される化合物を式（ｂ）で示される化合物と反応させて式（Ｉ）で示される化合物を得ること
を含む方法を記載する：
【化３】
［式中、Ｘは、ＣＨ＝ＣＨ2またはＡＢ(ＣＨ2)n−Ｌであり；
Ｌは、脱離基であり；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｚ6、Ｒ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4、Ｗ5、Ｗ6、Ｗ7およびｎは、式（Ｉ）における定義と同じである］。
【００２０】
いくつかの実施態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物（ここで、ＡＢはＣＲ2Ｒ3ＣＲ4Ｒ5である）の製造方法であって、
（ａ）式（ａ）で示される化合物を式（ｂ'）で示される化合物と反応させて化合物（ｃ）を形成すること；
（ｂ）（ｃ）からＰ、Ｐ'またはＰ”を除去すること（ここで、Ｐ、Ｐ'またはＰ”は水素ではない）；
（ｃ）式（ｃ）で示される化合物を式（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）で示される化合物と反応させて請求項５の式（Ｉ）で示される化合物を得ること
を含む方法を記載する：
【化４】
［式中、
Ｘは、ＣＨ＝ＣＨ2またはＡＢ(ＣＨ2)n−Ｌであり；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｚ6、ＡＢ、ｎ、ｎ'、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1c'、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ1およびＲ10は、請求項５において記載したとおりであり；
Ｌは、各場合において独立して、脱離基であり；
Ｗ3'およびＷ4'は、ＣＲ8'であり；
Ｒ8'は、各場合において独立して、水素；チオール；(Ｃ1-6)アルキルチオ；ハロゲン；トリフルオロメチル；アジド；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；アラルキル；アリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリール；ヘテロサイクリル；ヒドロキシ；アミノ；ＮＲ1cＲ1c'；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；または(Ｃ1-6)アミノスルホニル（ここで、アミノ基は、独立して水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル；アラルキルによって置換されていてもよい）；またはＲ9'であり；
Ｒ9'は、(ＣＨ2)nＮＲ1bＰ、ＳＰ'またはＯＰ”であり；
Ｐは、水素または窒素保護基であり；
Ｐ'は、水素または硫黄保護基であり；
Ｐ”は、水素または酸素保護基であり；
Ｗ5'、Ｗ6'およびＷ7'は、独立して、ＣＲ10Ｒ11'またはＮＲ12'であり；
Ｒ11'は、水素、(Ｃ1-6)アルキル；アリール；ヘテロアリール；またはＲ9'であり；
Ｒ12は、水素、トリフルオロメチル；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；アリール；アラルキル；(Ｃ3-8)シクロアルキル；ヘテロアリール；ヘテロアラルキル；ヘテロサイクリル；またはＲ13'であり；
Ｒ13'は、水素またはＰであり；
Ｕ”は、(ＣＨ2)n；Ｓ(Ｏ)n(ＣＨ2)n'；(Ｏ＝Ｃ)(ＣＲ2ＣＲ3)n；または(Ｏ＝Ｃ)Ｏ(ＣＨ2)nである］（ただし、式（ｃ）で示される化合物は、明確に１つのＲ9'またはＲ13'置換基を含む）。
【００２１】
いくつかの態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物または本明細書に記載される実施態様のいずれか、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を記載する。
【００２２】
ある実施態様では、本発明は、哺乳動物における感染症の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物または本明細書に記載されるその実施態様のいずれかの有効量を投与することを含む方法を記載する。
【００２３】
本発明の化合物の医薬上許容される付加塩、溶媒和物またはプロドラッグもまた本発明の範囲に含まれる。プロドラッグは、インビボで式（Ｉ）で示される活性親薬物を遊離するいずれもの共有結合キャリアであると考えられる。
【００２４】
他に特に定義がない限り、単独で使用する場合または他の基（例えば、「アルコキシ」基）の一部を形成する場合の「アルキル」なる用語としては、置換または非置換の、所定の範囲の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基が挙げられる。例えば、「(Ｃ1-6)アルキル」なる用語としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチルおよびイソペンチルなどが挙げられる。
【００２５】
「アルケニル」なる用語は、１つの炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合に置き換えられている、置換または非置換の、所定の範囲の炭素原子のアルキル基を意味する。例えば、「(Ｃ2-6)アルケニル」なる用語としては、エチレン、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン、２−ブテンおよびイソブテンなどが挙げられる。シス異性体およびトランス異性体のどちらも包含される。
【００２６】
「シクロアルキル」なる用語は、不飽和炭素−炭素結合を２つまで含むことができる、置換または非置換の、所定の範囲の炭素原子の炭素環系をいう。例えば、「(Ｃ3-7)シクロアルキル」なる用語としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００２７】
「アルコキシ」なる用語は、Ｏ−アルキル基をいい、ここで、アルキル基は所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で定義するとおりである。
【００２８】
「アシル」なる用語は、Ｃ(＝Ｏ)アルキルまたはＣ(＝Ｏ)アリール基をいう。いくつかの実施態様では、該アルキル基は、１３個またはそれ以下の炭素原子；いくつかの実施態様では、１０個またはそれ以下の炭素原子；いくつかの実施態様では、６個またはそれ以下の炭素原子を含有しており；他に定義するとおりである。アリールは、本明細書で定義するとおりである。
【００２９】
「アルキルスルホニル」なる用語は、ＳＯ2アルキル基をいい、ここで、該アルキル基は、所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で定義するとおりである。
【００３０】
「アルキルチオ」なる用語は、Ｓアルキルをいい、ここで、該アルキル基は、所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で定義するとおりである。
【００３１】
「アラルキル」なる用語は、他の箇所で定義するアリール基と結合している、１３個またはそれ以下の炭素原子、より好ましくは、６個またはそれ以下の炭素原子を含有するアルキル基をいう。該アルキル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、該アリール基は、アルキル鎖の第１炭素、第２炭素または第３炭素と結合していてよい。
【００３２】
「ヘテロアラルキル」なる用語は、他の箇所で定義するヘテロアリール基と結合している、１３個またはそれ以下の炭素原子、より好ましくは、６個またはそれ以下の炭素原子を含有するアルキル基をいう。該アルキル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、該ヘテロアリール基は、該アルキル鎖の第１炭素、第２炭素または第３炭素と結合していてよい。
【００３３】
「ヘテロサイクリルチオ」なる用語は、Ｓ−ヘテロサイクリル基をいい、ここで、ヘテロサイクリル部分は本明細書で定義するとおりである。
【００３４】
「ヘテロサイクリルオキシ」なる用語は、Ｏ−ヘテロサイクリル基をいい、ヘテロサイクリルは、本明細書で定義するとおりである。
【００３５】
「アリールチオ」なる用語は、Ｓ−アリール基をいい、ここで、アリールは、本明細書で定義するとおりである。
【００３６】
「アリールオキシ」なる用語は、Ｏ−アリール基をいい、ここで、アリールは、本明細書で定義するとおりである。
【００３７】
「アシルチオ」なる用語は、Ｓ−アシル基をいい、ここで、アシルは、本明細書で定義するとおりである。
【００３８】
「アシルオキシ」なる用語は、Ｏ−アシル基をいい、ここで、アシルは、本明細書で定義するとおりである。
【００３９】
「アルコキシカルボニル」なる用語は、ＣＯ2アルキル基をいい、ここで、アルキル基は、所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で定義するとおりである。
【００４０】
「アルキルスルホニルオキシ」なる用語は、Ｏ−ＳＯ2アルキル基をいい、ここで、アルキル基は、所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で定義するとおりである。
【００４１】
「アリールスルホニル」なる用語は、ＳＯ2アリール基をいい、ここで、アリールは、本明細書で定義するとおりである。
【００４２】
「アリールスルホキシド」なる用語は、ＳＯアリール基をいい、ここで、アリールは、本明細書で定義するとおりである。
【００４３】
他に特に定義がない限り、いずれものアルキル、アルコキシ、アルケニルおよびシクロアルキル基の適当な置換基としては、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、アミジノ、スルホンアミド、非置換(Ｃ1-3)アルコキシ、トリフルオロメチルおよびアシルオキシからなる群から選択される３個までの置換基が挙げられる。
【００４４】
ハロまたはハロゲンとしては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが挙げられる。
【００４５】
「ハロアルキル」なる用語は、さらに１〜３個のハロゲン原子で置換されている、所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で他に定義するとおりであるアルキル基をいう。
【００４６】
「ハロアルコキシ」なる用語は、さらに１〜３個のハロゲン原子で置換されている、所定の範囲の、本明細書で定義するとおりのアルコキシ基をいう。
【００４７】
「ヒドロキシアルキル」なる用語は、さらにヒドロキシ基で置換されている、本明細書で定義するとおりのアルキル基をいう。
【００４８】
他に特に定義がない限り、本明細書では、「複素環」なる用語としては、各環が酸素、窒素および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を含有するのが適当である、置換されていてもよい芳香族および非芳香族の単一のおよび縮合した、単環式または二環式環が挙げられ、該環は、非置換であっても、例えば、(Ｃ1-4)アルキルチオ；ハロ；(Ｃ1-4)ハロアルコキシ；(Ｃ1-4)ハロアルキル；(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)チオアルキル；(Ｃ1-4)アルコキシ；ニトロ；シアノ、カルボキシ；(Ｃ1-4)アルキルスルホニル；(Ｃ2-4)アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここで、アミノ基は、(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよい）から選択される３個までの基によってＣ置換されていてもよい。
【００４９】
各複素環は、適当には、環原子３〜７個、好ましくは５または６個を有する。縮合複素環系は、炭素環を含むことができ、複素環を１個だけは含む必要がある。
【００５０】
ヘテロサイクリル基を含有する本発明の範囲内の化合物は、ヘテロサイクリル基の性質に依存して２種類またはそれ以上の互変異性体で生じることがあり；かかる互変異性体は全て本発明の範囲内に含まれる。
【００５１】
アミノ基が上記にて定義した単一のまたは縮合した非芳香族複素環の一部を形成する場合、かかる置換アミノ基における適当な任意の置換基としては、水素；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい(Ｃ1-4)アルキル；および(Ｃ2-4)アルケニルが挙げられる。
【００５２】
本明細書で使用する場合、「アリール」なる用語としては、置換されていてもよいフェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００５３】
アリール基は、(Ｃ1-4)アルキルチオ；ハロ；(Ｃ1-4)ハロアルコキシ；(Ｃ1-4)ハロアルキル；(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；ヒドロキシ；(Ｃ1-4)ヒドロキシアルキル；(Ｃ1-4)アルキルチオ；(Ｃ1-4)アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；(Ｃ1-4)アルキルによって置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルスルホニル；(Ｃ2-4)アルケニルスルホニルから選択される５個まで、好ましくは３個までの基で置換されていてもよい。
【００５４】
本発明の化合物には、水性または有機溶媒のような溶媒から結晶化または再結晶されるものもある。このような場合、溶媒和物が形成され得る。本発明は、その範囲内に、水和物を含む化学量論的溶媒和物および凍結乾燥のような工程によって生成され得る可変量の水を含有する化合物を包含する。
【００５５】
さらにまた、「式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体」のようなフレーズは、式Ｉで示される化合物、式（Ｉ）の誘導体、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩、式（Ｉ）の溶媒和物、またはこれらのいずれもの医薬上許容される組み合わせを包含することを意図すると理解されるであろう。かくして、例示目的で本明細書で使用される非限定的な一例として、「式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物」としては、さらに溶媒和物として存在する式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩を挙げることができる。
【００５６】
式（Ｉ）で示される化合物は医薬組成物における使用が意図されるものであるので、それらが各々実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも純度６０％、より適当には、少なくとも純度７５％、好ましくは、少なくとも純度８５％、特に、少なくとも純度９８％（％は、重量対重量に基づく）で提供されることは容易に理解されるであろう。当該化合物の不純物を含む調製物は、医薬組成物において使用される、より純粋な形態を製造するために使用することができる；当該化合物のこれらのあまり純粋ではない調製物は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を少なくとも１％、より適当には、少なくとも５％、好ましくは、１０〜５９％含有すべきである。
【００５７】
式（Ｉ）で示される上記化合物の医薬上許容される塩としては、遊離塩基形態またはそれらの酸付加塩もしくは第四アンモニウム塩、例えば、鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸、または有機酸、例えば、酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸とのそれらの塩が挙げられる。式（Ｉ）で示される化合物はまた、Ｎ−オキシドとして製造することもできる。遊離カルボキシ基を有する式（Ｉ）で示される化合物はまた、インビボ加水分解性エステルとして製造することもできる。本発明は、かかる誘導体の全てに及ぶ。本発明の化合物が複数の塩基性部位を含んでいる場合、本発明の化合物が１当量を超える対応する酸または酸の混合物と複合体化した塩として存在し得ることは当業者に認識されるであろう。
【００５８】
医薬上許容される誘導体とは、式（Ｉ）で示される化合物となる少なくとも何らかのインビボ切断を受ける基で共有結合的に修飾された式（Ｉ）で示される化合物をいう。
【００５９】
適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル形成性基の例としては、人体中で容易に分解して親酸またはその塩を遊離するエステルを形成する基が挙げられる。
【００６０】
この種の適当な基としては、部分式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）で示されるものが挙げられる：
【化５】
ここで、Ｒaは、水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、メチルまたはフェニルであり、Ｒbは、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、フェニル、ベンジル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキルオキシ、(Ｃ1-6)アルキル(Ｃ3-7)シクロアルキル、１−アミノ(Ｃ1-6)アルキルまたは１−(Ｃ1-6アルキル)アミノ(Ｃ1-6)アルキルであるか；またはＲaおよびＲbは、一緒になって、１または２個のメトキシ基によって置換されていてもよい１,２−フェニレン基を形成し；Ｒcは、メチルまたはエチル基で置換されていてもよい(Ｃ1-6)アルキレンを表し、ＲdおよびＲeは、独立して、(Ｃ1-6)アルキルを表し；Ｒfは、(Ｃ1-6)アルキルを表し；Ｒgは、水素、またはハロゲン、(Ｃ1-6)アルキルもしくは(Ｃ1-6)アルコキシから選択される３個までの基で置換されていてもよいフェニルを表し；Ｑは、酸素またはＮＨを表し；Ｒhは、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒiは、水素、またはハロゲン、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、アリールもしくはヘテロアリールによって置換されていてもよい(Ｃ1-6)アルキルであるか；またはＲhおよびＲiは一緒になって(Ｃ1-6)アルキレンを形成し；Ｒjは、水素、(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ1-6)アルコキシカルボニルを表し；Ｒkは、(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ(Ｃ1-6)アルコキシまたはアリールを表す。
【００６１】
適当なインビボ加水分解性エステル基の例としては、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシエチル、ピバロイルオキシエチル、１−(シクロヘキシルカルボニルオキシ)プロパ−１−イルおよび(１−アミノエチル)カルボニルオキシメチルのようなアシルオキシ(Ｃ1-6)アルキル基；エトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチルのような(Ｃ1-6)アルコキシカルボニルオキシ(Ｃ1-6)アルキル基；ジ(Ｃ1-6)アルキルアミノ(Ｃ1-6)アルキル、特に、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルキル基、例えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；２−(イソブトキシカルボニル)ペンタ−２−エニルおよび２−(エトキシカルボニル)ブタ−２−エニルのような２−(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル)−２−(Ｃ2-6)アルケニル基；フタリジルおよびジメトキシフタリジルのようなラクトン基が挙げられる。
【００６２】
さらなる適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル形成性基は、式：
【化６】
［式中、Ｒkは、水素、Ｃ1-6アルキルまたはフェニルである］
で示されるものである。
【００６３】
Ｒは、好ましくは、水素である。
【００６４】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、対応するＮ−オキシドとして製造されてもよい。
【００６５】
式（Ｉ）で示される化合物には、光学異性体、例えば、ジアステレオ異性体およびあらゆる比率の異性体混合物、例えば、ラセミ混合物の形態で存在することができるものがある。本発明は、純粋な異性体を包含するかかる形態の全てを包含する。異なる異性体は、慣用的な方法によりお互いに分離または分割することができるか、または、所定のいずれもの異性体は、慣用的な合成法によって、または立体特異的合成法もしくは不斉合成法によって得ることができる。
【００６６】
当業者は、「反応」なる用語が、使われている文脈によって示されるように所望の変換をもたらすために用いられる手段を示すと解すべきである。当業者は、さらに、本発明の目的のための「反応」を構成するものが所望の結果をもたらすのに必要な条件の使用を必要とすることを認識する。したがって、所定の反応の最適化には反応時間、温度、エネルギー源、圧力、光、圧力、使用する溶媒、反応物、試薬、補助試薬および触媒などのような反応パラメーターの何らかのバリエーションを必要とするかもしれないことは当業者であれば容易に理解できる。
【００６７】
本明細書に見られる全ての保護基は、それらの特定の式によって示すことができるか、または、別法として、ＰまたはＰn（ここで、ｎは整数である）によって総称的に記載することができる。当然のことながら、総称的記述子を用いる場合、このような記述子は各場合においてお互いに独立している。かくして、同じ総称的記述子（例えば、Ｐ）を２つ以上もつ化合物は、各Ｐは同一の保護基であることを示しておらず、用いる化学反応に基が適している限りは、それらは、同一であっても異なっていてもよい。保護または脱保護が総称的に記載される場合、他に特に定義しない限り、これが、除去されるべき保護基の除去を可能にするが該分子の他の位置での反応を最小にする適当な条件が用いられることを意味することは当業者に理解されるであろう。Greene, et al. “Protective Groups in Organic Synthesis” (Published by Wiley-Interscience)（出典明示によりその全体として本明細書の記載とする）を含む数多くの参考文献に見ることができる多くの保護基および保護基ストラテジーは、当業者に知られている。
【００６８】
本明細書に見られる全ての脱離基は、特定の化学式によって示すことができるか、または、別法として、ＬまたはＬｎ（ここで、ｎは整数である）として総称的に記載することができる。当然のことながら、総称的な記述子を使用する場合、このような記述子は、各場合においてお互いに独立している。脱離基は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのような単一原子であり得るか、または、ＯＳＯ2ＣＨ3、ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ3、Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＣＦ3およびＯＳＯ2ＣＦ3などのような基であってもよい。脱離基が、一般的に、反応の過程で除去もしくは置換され得るかまたは解離し得る原子または基をいうことは当業者によって容易に確認される。
【００６９】
本発明の抗細菌性化合物は、他の抗細菌剤から類推して、ヒトまたは獣医学において使用するためのいずれもの好都合な方法での投与のために処方することができる。
【００７０】
本発明の医薬組成物としては、経口、局所または非経口使用に適している剤形のものが挙げられ、ヒトを含む哺乳動物における細菌感染症の治療に使用することができる。
【００７１】
該組成物は、どのような経路による投与のためにも処方することができる。該組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、または経口または滅菌非経口液剤または懸濁剤のような液体製剤の剤形であり得る。
【００７２】
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、眼軟膏剤および点眼剤または点耳剤、含浸包帯剤およびエアゾール剤として提供され得、軟膏剤およびクリーム剤においては保存剤、薬物浸透補助溶媒およびエモリエントのような適当な慣用の添加剤を含有することができる。
【００７３】
該製剤はまた、クリーム基剤または軟膏基剤、およびローション剤用のエタノールまたはオレイルアルコールのような適合する慣用の担体を含有することもできる。かかる担体は、該製剤の約１％から約９８％まで存在することができる。より通常には、それらは製剤の約８０％までをなすであろう。
【００７４】
経口投与用錠剤およびカプセル剤は、単位投与剤形であり得、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤用滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウムのような許容される湿潤剤のような慣用の賦形剤を含有することができる。錠剤は、通常の薬務で周知の方法に従ってコーティングすることができる。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であり得るか、または使用前に水または他の適当なビヒクルで戻すための乾燥製剤として提供することができる。かかる液体製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含むことができる）、例えば、扁桃油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸、および、必要に応じて、慣用の香味剤または着色剤のような慣用の添加剤を含有することができる。
【００７５】
坐剤は、慣用の坐剤基剤、例えば、カカオ脂または他のグリセリドを含有するであろう。
【００７６】
非経口投与については、流体単位投与剤形は、当該化合物および滅菌ビヒクル（好ましくは、水）を用いて調製される。当該化合物は、ビヒクルおよび使用濃度に依存して、ビヒクルに懸濁または溶解することができる。液剤の調製では、当該化合物を注射用蒸留水に溶解し、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。
【００７７】
有利には、局部麻酔薬、保存剤および緩衝剤のような薬剤をビヒクルに溶解することができる。安定性を増強するために、組成物をバイアルに充填した後、冷凍し、水分を真空除去することができる。次いで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、添付バイアルの注射用蒸留水を使用前に供給して液体に戻すことができる。非経口懸濁剤は、化合物をビヒクルに溶解する代わりに懸濁すること、および滅菌を濾過によって成し遂げることができないことを除いて、実質的に同一の方法で調製される。化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁する前にエチレンオキシドに曝露させることによって滅菌することができる。有利には、組成物中に界面活性剤または湿潤剤を含有させて化合物の均一分布を容易にすることができる。
【００７８】
組成物は、投与方法に依存して、活性物質を０.１重量％以上、好ましくは、１０〜６０重量％含有することができる。組成物が投与単位を含む場合、各単位は、好ましくは、活性成分５０〜５００ｍｇを含有するであろう。成人の治療に使用される用量は、投与の経路および回数に依存して、好ましくは、１日あたり１００〜３０００ｍｇの範囲、例えば、１日あたり１５００ｍｇであろう。かかる用量は、１日あたり１.５〜５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適当には、用量は、１日あたり５〜２０ｍｇ／ｋｇである。
【００７９】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を上記用量範囲で投与する場合には、毒物学的影響は全く示されない。
【００８０】
式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の組成物中の唯一の治療剤であっても、他の抗細菌剤との組み合わせであってもよい。他の抗細菌剤がβ−ラクタムである場合、β−ラクタマーゼ阻害剤を使用することもできる。
【００８１】
式（Ｉ）で示される化合物は、グラム陰性生物およびグラム陽性生物の両方を含む広範囲に及ぶ生物に対して活性である。
【００８２】
本明細書にて引用する全ての刊行物（特許および特許出願を含むがこれらに限定されるものではない）は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする（そうであることが具体的に明示されているか否かに関係ない）。
【００８３】
式（Ｉ）で示されるある化合物の製造および式（Ｉ）で示されるある化合物の種々の細菌性生物に対する活性を以下に例示する。
【００８４】
本発明の実施例は、スキームＩ〜ＩＶに例示する方法によって製造された。
【００８５】
スキームＩ
【化７】
【００８６】
試薬および条件：
（ａ）ヒドロキシルアミン、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１：１０）、Ｈ2Ｏ中１０％ＮａＯＨ、５０℃；次いで、ＬＡＨ、ＴＨＦ、還流；（ｂ）Ｂｏｃ2Ｏ、ＴＨＦ、２５℃；（ｃ）Ｈ2（５０ｐｓｉ）、３０％Ｐｄ(ＯＨ)2（湿）、ＥｔＯＨ；（ｄ）８−エテニル−７−フルオロ−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン、ＥｔＯＨ、８５℃；（ｅ）ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、２５℃；（ｆ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボアルデヒド、ＤＣＭ−ＥｔＯＨ（１：１）、Ｎａ2ＳＯ4、次いで、ＮａＢＨ4、２５℃。
【００８７】
Achiwa, L.; et al. Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 2762の方法に従って、２−(フェニルメチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４(１Ｈ)−オン（Ｉ−１）を製造した。ヒドロキシルアミン形成および次なる還元によってケトンをアミン（１−２）に変換してジアステレオマーの混合物を得た。各ジアステレオマーのアミンをＢｏｃカルバメートとして保護した。水素化によりベンジル基を除去し、次いで、８−エテニル−７−フルオロ−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジンに該アミンをＭｉｃｈａｅｌ付加して付加化合物（Ｉ−５）を得た。Ｂｏｃ基を除去し、得られた遊離アミン（Ｉ−６）を３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボアルデヒドと反応させて最終化合物（Ｉ−７）を得た。
【００８８】
スキームＩＩ
【化８】
【００８９】
試薬および条件：
（ａ）ＨＣＯ2ＮＨ4、ＮａＣＮＢＨ3、ＭｅＯＨ、２５℃；（ｂ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボアルデヒド、ＤＣＭ−ＥｔＯＨ（１：１）、Ｎａ2ＳＯ4、次いで、ＮａＢＨ4、２５℃；（ｃ）ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、２５℃；（ｄ）８−エテニル−７−フルオロ−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン、ＥｔＯＨ、８５℃。
【００９０】
Becker, D.P.; Flynn, D.L.; Tetrahedron, 1993, 49, 23, 5049に従って、５−オキソヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（ＩＩ−１）を製造した。該ケトンをギ酸アンモニウムで還元アミノ化して、遊離アミン（ＩＩ−２）を形成し、次いで、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボアルデヒドと第２の還元アミノ化を介して反応させて、ＩＩ−３を得た。Ｂｏｃ基を除去し、次いで、スキームＩに記載したようにビニルナフチリジンにＭｉｃｈａｅｌ付加して最終化合物（ＩＩ−５）を得た。
【００９１】
スキームＩＩＩ
【化９】
【００９２】
試薬および条件：
（ａ）[(メチルオキシ)メチル](フェニルメチル)[(トリメチルシリル)メチル]アミン、ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｂ）Ｈ2（５０ｐｓｉ）、１０％Ｐｄ−Ｃ、ＥｔＯＨ；（ｃ）ＬＡＨ、ＴＨＦ、０〜２５℃；（ｄ）８−エテニル−７−フルオロ−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン、ＥｔＯＨ、８５℃；（ｅ）Ｈ2（５０ｐｓｉ）、３０％Ｐｄ(ＯＨ)2（湿）、ＥｔＯＨ；（ｆ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボアルデヒド、ＤＣＭ、Ｎａ2ＳＯ4、次いで、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)3、２５℃。
【００９３】
１−(フェニルメチル)−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオンへのアゾメチンイリド付加環化によりスクシンイミド（ＩＩＩ−２）を得た。水素化分解および続くカルボニル還元を介してスクシンイミドのベンジル基を選択的に除去して遊離アミン（ＩＩＩ−４）を得た。該アミンの８−エテニル−７−フルオロ−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジンへのＭｉｃｈａｅｌ付加により付加化合物（ＩＩＩ−５）を得た。完全な水素化分解により残りの第２アミンを遊離し、次いで、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボアルデヒドでの還元アミノ化により最終化合物（ＩＩＩ−７）を得た。
【００９４】
スキームＩＶ
【化１０】
【００９５】
試薬および条件：
（ａ）[(メチルオキシ)メチル](フェニルメチル)[(トリメチルシリル)メチル]アミン、ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｂ）ＬＡＨ、ＴＨＦ、０℃；（ｃ）Ｈ2（５０ｐｓｉ）、３０％Ｐｄ(ＯＨ)2（湿）、ＥｔＯＨ；（ｄ）８−エテニル−７−フルオロ−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン、ＥｔＯＨ、８５℃；（ｅ）フタルイミド、ＤＥＡＤ、ＰＰｈ3、ＴＨＦ、７０℃；（ｆ）ＮＨ2ＮＨ2、ＥｔＯＨ、還流；（ｇ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボアルデヒド、ＤＣＭ−ＥｔＯＨ（１：１）、Ｎａ2ＳＯ4、次いで、ＮａＢＨ4、２５℃。
【００９６】
１−シクロペンテン−１−カルボン酸メチル（ＩＶ−１）へのアゾメチンイリド付加環化により、２−(フェニルメチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−３ａ(１Ｈ)−カルボン酸メチル（ＩＶ−２）を得た。該エーテルをアルコールに還元し、水素化分解によりベンジル基を除去して遊離アミン（ＩＶ−４）を得た。次いで、８−エテニル−７−フルオロ−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジンへのＭｉｃｈａｅｌ付加により付加化合物（ＩＶ−５）を得た。標準的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件を使用して、ヒドロキシル基をフタルイミドと置き換え、ヒドラジンを使用して第１アミン（ＩＶ−７）を脱保護した。標準的な還元アミノ化条件下にて該アミンを３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボアルデヒドと反応させて最終化合物（ＩＶ−８）を得た。
【００９７】
概要
プロトン核磁気共鳴（1Ｈ ＮＭＲ）スペクトルを４００ＭＨｚで記録し、内部溶媒標準ＣＨＣｌ3またはＭｅＯＨから低磁場側への化学シフトを百万分率（δ）で記録する。ＮＭＲデータについての略語は以下のとおりである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ａｐｐ＝みかけ、ｂｒ＝幅広。Ｊは、ヘルツで測定したＮＭＲ結合定数を示す。ＣＤＣｌ3は、ジュウテリオクロロホルムであり、ＣＤ3ＯＤは、テトラジュウテリオメタノールである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて得た。全ての温度は、摂氏温度で記録する。薄層クロマトグラフィーには、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ−２５４薄層プレートを使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルにて行った。分析ＨＰＬＣは、Ｂｅｃｋｍａｎクロマトグラフィーシステムにて行った。分取ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎクロマトグラフィーシステムを使用して行った。ＯＤＳとは、オクタデシルシリル誘導体化シリカゲルクロマトグラフィー担体をいう。ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ（登録商標）は、ＯＤＳクロマトグラフィー担体であり、日本国京都の株式会社ワイエムシィの登録商標である。ＰＲＰ−１（登録商標）は、高分子(スチレン−ジビニルベンゼン)クロマトグラフィー担体であり、ネバダ州レノのHamilton Co.の登録商標である。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）は、酸洗浄した珪藻土シリカからなる濾過助剤であり、コロラド州デンバーのManville Corp.の登録商標である。
【００９８】
以下に記載の化合物は全て、ラセミ混合物として形成され、示されている立体化学は、単に相対的なものである（ジアステレオマー関係を定義する）。
【００９９】
製造例１
【化１１】
８−エテニル−７−フルオロ−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジンの製造
【０１００】
（ａ）（２−[(６−メトキシピリジン−３−イルアミノ)メチレン]マロン酸ジエチルエステル
５−アミノ−２−メトキシピリジン（Aldrich、１００ｇ、０.８０６モル）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（Aldrich、１６３ｍＬ、０.８０６モル）のＥｔＯＨ（１Ｌ）中溶液を還流させながら４時間加熱し、次いで、室温に冷却した。濃縮乾固して標記化合物（２３８ｇ、定量的）を得た。
【０１０１】
（ｂ）６−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−[１,５]ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
蒸留ヘッドおよび還流冷却器を装着した２Ｌの三つ口フラスコ中でＤｏｗｔｈｅｒｍ Ａ（Fluka、５００ｍＬ）を沸騰させた（２５０℃）。２−[(６−メトキシピリジン−３−イルアミノ)メチレン]マロン酸ジエチルエステル（１００ｇ、０.３４モル）を５分間にわたって滴下した。該溶液を還流させながらさらに１５分間加熱し、いくらかの溶媒を留去した。得られた溶液を２５℃に冷却し、ヘキサン（７５０ｍＬ）で希釈した。該混合物を氷中にて１時間冷却し、次いで、茶色の固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させて、標記化合物（６１.７２ｇ、７３％）を得た。
【０１０２】
（ｃ）４−ブロモ−６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
アルゴン下での６−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−[１,５]ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（７４.５７ｇ、３００ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（２６０ｍＬ）中懸濁液を水浴中にて強く撹拌した（ほぼ室温に維持する − 大規模では軽い氷冷を必要としてもよい）。三臭化リン（３０.０ｍＬ、３１６ミリモル）を１５分間にわたって滴下し、撹拌をさらに３０分間続けた。水（１Ｌ）を添加し、次いで、炭酸ナトリウム飽和溶液を添加してｐＨ７にした。固体を吸引濾過により回収し、水で洗浄し、五酸化リンで真空乾燥させて、標記化合物（８３.５６ｇ、９０％）を得た。
【０１０３】
（ｄ）４−ブロモ−６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−３−カルボン酸
４−ブロモ−６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（８３.５６ｇ、２６８ミリモル）のＴＨＦ（８３５ｍＬ）中撹拌溶液に２Ｎ ＮａＯＨ（３００ｍＬ、６００ミリモル）を３０分間にわたって滴下した。撹拌を一夜続け、その時点で、ＬＣ／ＭＳは、鹸化が完了したことを示した。２Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨ６にし、ＴＨＦを真空除去した。２Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨ２にし、次いで、水（２５０ｍＬ）を添加し、該混合物を氷中にて十分に冷却した。固体を吸引濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて（最初に、ロータリーエバポレーターを５０℃で使用し、次いで、高真空下にて５０℃で一夜使用した）、標記化合物（７６.７ｇ、定量的をわずかに超えた）を得た。この物質をそれ以上精製せずに使用した。
【０１０４】
（ｅ）４−ブロモ−６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−３−イルアミン
４−ブロモ−６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−３−カルボン酸（５０ｇ、１７７ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（６００ｍＬ）中懸濁液をトリエチルアミン（２２２.５ｍＬ、１.６０モル）、tert−ブタノール（２６５ｍＬ、２.７７モル）およびジフェニルホスホリルアジド（４１.７５ｍＬ、１９４ミリモル）で処理した。該反応物をアルゴン下にて１００℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、低容量に濃縮した。酢酸エチルおよび過剰量の炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物を振盪し、いくらかの不溶性固体を濾過した。層を分取し、有機相を水（２×）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。濃縮乾固して、不純物を含む４−ブロモ−６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−３−イルアミン（少量の生成物）および(４−ブロモ−６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−３−イルアミン)カルバミン酸tert−ブチルエステル（多量の生成物）の粗混合物を得た。
【０１０５】
それ以上精製せずに、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）で処理した。該反応物を３時間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。残留物をＣＨＣｌ3と炭酸水素ナトリウム飽和溶液との間で分配させ、層を分取した。水性相をＣＨＣｌ3で抽出し、合わせた有機フラクションを乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、低容量に濃縮した。固体を吸引濾過により回収し、少量のＣＨＣｌ3で洗浄し、真空乾燥させて、標記化合物の一回目の生成物（３１.１４ｇ）を得た。濾液をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー処理（ＣＨＣｌ3中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製してさらなる物質を得た（２.９３ｇ、合計＝３４.０７ｇ、７６％）。別法として、濾液を室温で一夜放置し、次いで、濾過して標記化合物の二回目の生成物（２.５ｇ）を得た。
【０１０６】
（ｆ）テトラフルオロホウ酸４−ブロモ−６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−３−ジアゾニウム
４−ブロモ−６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−３−イルアミン（２５.２ｇ、９９.２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液を−５℃に維持しながら、テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム（１２.９ｇ、１１０ミリモル）を３０分間にわたって滴下した（約２ｇずつ）。該反応を−５℃でさらに１時間続け、その時点で、ＴＬＣ*およびＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。橙色の固体を吸引濾過により回収し、氷冷ＴＨＦで洗浄し、真空乾燥させて標記化合物（３１.４２ｇ、９０％）を得た。
【０１０７】
（ｇ）４−ブロモ−３−フルオロ−６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン
２Ｌのフラスコ*中のテトラフルオロホウ酸４−ブロモ−６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−３−ジアゾニウム（３１.４２ｇ、８９.０ミリモル）のデカリン（異性体混合物、５００ｍＬ）中懸濁液を１８０℃に加熱し、この温度で５分間保持した。該混合物を冷却し、ＣＨＣｌ3（５００ｍＬ、生成物を溶液中に保持するように）で希釈し、得られた混合物を３０分間強く撹拌して、黒色固体の副生成物を分解した。次いで、該混合物をシリカゲルカラムに注ぎ、該カラムをＣＨＣｌ3で溶離してデカリンを除去し、次いで、３％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ3で溶離して標記化合物（９.１６ｇ、４０％）を得た。
【０１０８】
（ｈ）８−エテニル−７−フルオロ−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン
８−ブロモ−７−フルオロ−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン（２.０ｇ、７.８１ミリモル）、炭酸カリウム（１.０８ｇ、７.８１ミリモル）、テトラキス−トリフェニルホスフィン（９０ｍｇ、０.０８ミリモル）のＤＭＥ（６０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２０ｍＬ）中溶液に２,４,６−トリビニルシクロボラン−ピリジン錯体（０.９４ｇ、３.９１ミリモル）を添加した。８５℃で１０時間撹拌した後、反応内容物を濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー処理（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）により精製して、低融点固体（１.４３ｇ、９０％）を得た。
【０１０９】
製造例２
【化１２】
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボキシアルデヒドの製造
【０１１０】
（ａ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボン酸メチル
２−メルカプト酢酸エチル（１.４７３ｍＬ）のＤＭＦ（４８ｍＬ）中溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（油中６０％分散体５４０ｍｇ）で処理した。１時間後、６−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（３ｇ）（T.R. Kelly and F. Lang, J. Org. Chem. 61, 1996, 4623-4633）を添加し、該混合物を室温で１６時間撹拌した。該溶液をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、約１０ｍＬに蒸発させた。該白色固体を濾過し、少量のＥｔＯＡｃで洗浄して、エステル（０.９５ｇ）を得た；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ-）ｍ／ｚ ２２３（[Ｍ−Ｈ]-，１００％）。
【０１１１】
（ｂ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボン酸
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボン酸メチル（７８８ｍｇ）のジオキサン（１２０ｍｌ）／水（３０ｍＬ）中溶液を０.５Ｍ ＮａＯＨ溶液（８ｍＬ）で２時間にわたって滴下処理し、一夜撹拌した。約３ｍｌに蒸発させた後、水（５ｍＬ）を添加し、２Ｍ ＨＣｌを添加してｐＨ４にした。沈殿した固体を濾過し、少量の水で洗浄し、真空乾燥させて、固体（６３６ｍｇ）を得た；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ-）ｍ／ｚ ２０９（[Ｍ−Ｈ]-，５％）、１６５（[Ｍ−ＣＯＯＨ]-，１００％）。
【０１１２】
（ｃ）６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボン酸（５００ｍｇ）のトリエチルアミン（０.３９６ｍＬ）を含むＴＨＦ（２４ｍＬ）中溶液を−１０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（０.３３９ｍｌ）を添加した。２０分後、該懸濁液をキーゼルグール（kieselguhr）で濾過して水素化ホウ素ナトリウム（２７２ｍｇ）の水（８ｍＬ）中氷冷溶液中に加え、該混合物を３０分間撹拌し、希ＨＣｌでｐＨを７に下げた。溶媒を蒸発させ、残留物を水でトリチュレートした。生成物を濾過し、真空乾燥させて白色固体（３４６ｍｇ）を得た；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ-）ｍ／ｚ １９５（[Ｍ−Ｈ]-，５０％）、１６５（１００％）。
【０１１３】
（ｄ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボキシアルデヒド
６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン（３３０ｍｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を二酸化マンガン（７３０ｍｇ）で処理し、室温で撹拌した。さらなる二酸化マンガンを１時間後（７３０ｍｇ）および１６時間後（３００ｍｇ）に添加した。合計２０時間後、該混合物をキーゼルグールで濾過し、濾液を蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）でトリチュレートし、回収して、固体（１８０ｍｇ）を得た；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ-）ｍ／ｚ １９５（[Ｍ−Ｈ]-，９５％）、１６５（１００％）。
【０１１４】
実施例１
(±)−６−｛[((３ａＲ,４Ｒ,６ａＳ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オンの製造
【０１１５】
（ａ）２−(フェニルメチル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−アミン
【化１３】
２−(フェニルメチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４(１Ｈ)−オン（１.４ｇ、６.５ミリモル）のＤＣＭ（２.５ｍＬ）中溶液にヒドロキシルアミン・塩酸塩（６７９ｍｇ、９.８ミリモル）、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（３.８ｍＬ、６.５ミリモル、Ｈ2Ｏ中１０％）を添加した。５０℃で０.５時間加熱した後、得られた溶液を冷却し、濃縮し、ＤＣＭとＨ2Ｏとの間で分配させた。水性相をＤＣＭで数回抽出した。有機フラクションを合わせ、濃縮して、茶色の油状物を得た。該油状物をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＬＡＨ（０.９３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を滴下した。０.５時間還流させた後、該反応混合物を０℃に冷却し、次いで、酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液の滴下によりクエンチした。水性相をＤＣＭで数回抽出し、合わせた有機フラクションを乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー処理（シリカ、クロロホルム（１％ＮＨ4ＯＨ）中０〜１０％ＭｅＯＨ）を使用して、該ジアステレオマーを分取して、白色泡沫体として(３ａＲ,４Ｒ,６ａＳ)−２−(フェニルメチル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−アミン（６１６ｍｇ、４７％）および(３ａＲ,４Ｓ,６ａＳ)−２−(フェニルメチル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−アミン（１７８ｍｇ、１７％）の両方を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２１７ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１１６】
（ｂ）[(３ａＲ,４Ｒ,６ａＳ)−２−(フェニルメチル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−イル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
【化１４】
２５℃での(４Ｒ)−２−(フェニルメチル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−アミン（６１６ｍｇ、２.８５ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液にジ炭酸ビス(１,１−ジメチルエチル)（７４６ｍｇ、３.４２ミリモル）を添加した。２時間後、該溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー処理（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ4ＯＨ）中２％ＭｅＯＨ）によって精製して、オフホワイト色の固体として標記化合物（７００ｍｇ、７８％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３１７ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１１７】
（ｃ）(３ａＲ,４Ｒ,６ａＳ)−オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−イルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル
【化１５】
[(３ａＲ,４Ｒ,６ａＳ)−２−(フェニルメチル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−イル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（７００ｍｇ、２.２２ミリモル）のＥｔＯＨ（２２ｍＬ）中溶液にＰｄ(ＯＨ)2（２８０ｍｇ、３０ｗｔ％）を添加した。該懸濁液を、Ｐａｒｒ振盪器を使用して５０ｐｓｉで水素添加した。５時間後、該混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、ＭｅＯＨで数回洗浄した。該濾液を濃縮して、白色固体として標記化合物（３３０ｍｇ、６６％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２２７ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１１８】
（ｄ）((３ａＲ,４Ｒ,６ａＳ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−イル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
【化１６】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の８−エテニル−７−フルオロ−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン（２４８ｍｇ、１.２２ミリモル）および(３ａＲ,４Ｒ,６ａＳ)−オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−イルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル（２７５ｍｇ、１.２２ミリモル）を８５℃に加熱した。１２時間後、該溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー処理（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ4ＯＨ）中１％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色泡沫体として標記化合物（４１８ｍｇ、８０％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４３１ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１１９】
（ｅ）(３ａＲ,４Ｒ,６ａＳ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−アミン
【化１７】
２５℃での((３ａＲ,４Ｒ,６ａＳ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−イル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（４１８ｍｇ、０.９７２ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液にＨＣｌ溶液（２ｍＬ、８.０ミリモル、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ）を滴下した。１２時間後、該溶液を濃縮して、橙色の残留物を得、これをＤＣＭに溶解し、ＤＩＰＥＡ（０.５ｍＬ）で処理した。該溶液を濃縮し、シリカパッド（ＤＣＭ（１％ＮＨ4ＯＨ）中５％ＭｅＯＨ）を介して洗浄して、橙色の油状物として標記化合物（３００ｍｇ、９４％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３２０ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１２０】
（ｆ）(±)−６−｛[((３ａＲ,４Ｒ,６ａＳ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン
【化１８】
(３ａＲ,４Ｒ,６ａＳ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−アミン（１５０ｍｇ、０.４５５ミリモル）のＤＣＭ：ＥｔＯＨ（５ｍＬ、１：１）中溶液にＮａ2ＳＯ4（９７ｍｇ、０.６８ミリモル）および３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボアルデヒド（８９ｍｇ、０.４５５ミリモル）を添加した。２５℃で１２時間後、ＮａＢＨ4（３４ｍｇ、０.８８ミリモル）を添加した。さらに１時間後、該反応物を濃縮し、残留物をＤＣＭ−Ｈ2Ｏ間で分配させた。水性相をＤＣＭで数回抽出し、合わせた有機フラクションをＭgＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー処理（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ4ＯＨ）中０〜１％ＭｅＯＨ）により精製して、オフホワイト色の固体として標記化合物（１０４ｍｇ、４９％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５０９ (Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００Ｈｚ）δ ８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｓ，３Ｈ）、３.７９（ｓ，２Ｈ）、３.５２（ｓ，２Ｈ）、３.４７−３.４９（ｍ，２Ｈ）、３.２２−３.２９（ｍ，１Ｈ）、３.０９−３.１７（ｍ，１Ｈ）、２.９１−２.９７（ｍ，３Ｈ）、２.７２−２.８３（ｍ，２Ｈ）、２.４６−２.５０（ｍ，１Ｈ）、２.１３−２.１７（ｍ，１Ｈ）、１.８１−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.５−１.５８（ｍ，２Ｈ）。
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として過剰量のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて、黄色固体として標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０１２１】
実施例２
(±)−６−｛[((３ａＲ,４Ｓ,６ａＳ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オンの製造
【化１９】
(３ａＲ,４Ｒ,６ａＳ)−２−(フェニルメチル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−アミンの代わりに(３ａＲ,４Ｓ,６ａＳ)−２−(フェニルメチル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−アミン（１２０ｍｇ、０.３７７ミリモル）を使用した以外は実施例１に従って標記化合物（３５ｍｇ、１８％）を製造した：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５０９ (Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，３Ｈ）、３.８３（ｓ，２Ｈ）、３.５１（ｓ，２Ｈ）、３.４６−３.５０（ｍ，２Ｈ）、３.２４−３.２７（ｍ，２Ｈ）、２.８４−２.９１（ｍ，２Ｈ）、２.６２−２.７７（ｍ，３Ｈ）、２.５６−２.５９（ｍ，１Ｈ）、２.４１−２.４９（ｍ，１Ｈ）、１.９２−２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.４８−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.３１−１.４２（ｍ，１Ｈ）。
この物質をＭｅＯＨ中溶液として過剰量のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０１２２】
実施例３
６−｛[((３ａＲ,６ａＳ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−５−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オンの製造
【０１２３】
（ａ）(３ａＲ,６ａＳ)−５−アミノヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−カルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化２０】
５−オキソヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（１４５ｍｇ、０.６４４ミリモル）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液にギ酸アンモニウム（５０８ｍｇ、８.０５ミリモル）を添加した。２５℃で１５分後、該溶液をＮａＣＮＢＨ3（２０２ｍｇ、３.２ミリモル）で処理した。さらに１２時間後、得られた溶液を濃縮し、ＤＣＭと１Ｎ ＮａＯＨとの間で分配させた。水性相をＤＣＭで数回抽出し、合わせた有機フラクションを濃縮し、カラム精製（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ4ＯＨ）中１〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、茶色の油状物として標記化合物（１１０ｍｇ、７６％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２２７ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１２４】
（ｂ）(３ａＲ,６ａＳ)−５−｛[(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−イル)メチル]アミノ｝ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−カルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化２１】
(３ａＲ,６ａＳ)−５−アミノヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（１２０ｍｇ、０.３５９ミリモル）、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボアルデヒド（５９ｍｇ、０.３５９ミリモル）およびＮａ2ＳＯ4（６０ｍｇ、０.４３１ミリモル）のＤＣＭ−ＥｔＯＨ（４ｍＬ、１：１）中溶液を２５℃で１２時間にわたって撹拌した。ＮａＢＨ4（２４ｍｇ、０.４３１ミリモル）を添加し、該溶液をさらに２時間撹拌し、濃縮し、Ｈ2Ｏ−ＤＣＭ間で分配させた。水性相をＤＣＭで数回洗浄し、合わせた有機フラクションを乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー処理により精製して、オフホワイト色の固体として標記化合物（９２ｍｇ、４６％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４０５ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１２５】
（ｃ）６−｛[(３ａＲ,５ｒ,６ａＳ)−オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−５−イルアミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン
【化２２】
２５℃での(３ａＲ,６ａＳ)−５−｛[(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−イル)メチル]アミノ｝ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（９２ｍｇ、０.２２８ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液にジオキサン中ＨＣｌ（０.２９ｍＬ、１.１４ミリモル、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ）を滴下した。１２時間後、該溶液を濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解し、ＤＩＰＥＡ（０.５ｍＬ）で中和した。該混合物を濃縮し、シリカ（ＤＣＭ（１％ＮＨ4ＯＨ）中５％ＭｅＯＨ）を介して洗浄して、橙色の油状物として標記化合物（７０ｍｇ、定量的）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３０５ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１２６】
（ｄ）６−｛[((３ａＲ,６ａＳ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−５−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン
【化２３】
ＥｔＯＨ（０.１ｍＬ）中の８−エテニル−７−フルオロ−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン（５０ｍｇ、０.２３１ミリモル）および６−｛[(３ａＲ,６ａＳ)−オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−５−イルアミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン（７０ｍｇ、０.２３１ミリモル）を８５℃で１２時間撹拌した。次いで、該溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー処理（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ4ＯＨ）中１％ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（２５ｍｇ、２１％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５０９ (Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.６２（ｓ，２Ｈ）、３.３７（ｓ，２Ｈ）、３.２８−３.３２（ｍ，２Ｈ）、２.８９−２.９４（ｍ，１Ｈ）、２.７３−２.７６（ｍ，２Ｈ）、２.６６−２.６８（ｍ，２Ｈ）、２.４０−２.５２（ｍ，４Ｈ）、２.０５−２.１０（ｍ，２Ｈ）、１.１８−１.２６（ｍ，２Ｈ）。
この物質をＭｅＯＨ中溶液として過剰量のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０１２７】
実施例４
(±)−６−｛[(３ａＲ,６ａＳ)−５−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝ヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オンの製造
【０１２８】
（ａ）２,５−ビス(フェニルメチル)テトラヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−１,３(２Ｈ,３ａＨ)−ジオン
【化２４】
０℃での[(メチルオキシ)メチル](フェニルメチル)[(トリメチルシリル)メチル]アミン（１.２７ｇ、５.３４ミリモル）および１−(フェニルメチル)−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン（０.５ｇ、２.６７ミリモル）のＤＣＭ（１３ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（２１μＬ、０.２６７ミリモル）を添加した。該溶液を３時間にわたって２５℃に加温し、飽和ＮａＨＣＯ3とＤＣＭとの間で分配させた。水性相をＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー処理（シリカ、クロロホルム中０.５％ＭｅＯＨ）により精製して、オフホワイト色の固体として標記化合物（６００ｍｇ、７０％）を得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２１ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１２９】
（ｂ）５−(フェニルメチル)テトラヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−１,３(２Ｈ,３ａＨ)−ジオン
【化２５】
２,５−ビス(フェニルメチル)テトラヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−１,３(２Ｈ,３ａＨ)−ジオン（７３０ｍｇ、２.２８ミリモル）のＥｔＯＨ（２２ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２２０ｍｇ、３０ｗｔ％）を添加した。２５℃で水素バルーンを使用して該懸濁液を水素添加した。１２時間後、該混合物を濾過し、ＭｅＯＨで数回洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー処理（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ4ＯＨ）中２％ＭｅＯＨ）により精製して、オフホワイト色の固体として標記化合物（３６７ｍｇ、７０％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２３１ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１３０】
（ｃ）２−(フェニルメチル)オクタヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール
【化２６】
０℃での５−(フェニルメチル)テトラヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−１,３(２Ｈ,３ａＨ)−ジオン（３６７ｍｇ、１.５９ミリモル）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中溶液にＬＡＨの溶液（７.２ｍＬ、７.２ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。該反応物を２５℃に加温し、さらに１時間４０℃に加熱した。０℃に冷却した後、酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液の滴下により該反応物をクエンチした。水性相をＤＣＭで数回抽出し、合わせた有機フラクションをＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー処理（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ4ＯＨ）中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色油状物として標記化合物（２１２ｍｇ、６６％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２０３ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１３１】
（ｄ）７−フルオロ−２−(メチルオキシ)−８−｛２−[(３ａＲ,６ａＳ)−５−(フェニルメチル)ヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル]エチル｝−１,５−ナフチリジン
【化２７】
８−エテニル−７−フルオロ−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン（２１４ｍｇ、１.０５ミリモル）および２−(フェニルメチル)オクタヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール（２１２ｍｇ、１.０５ミリモル）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中溶液を８０℃で１２時間加熱した。該溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー処理（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ4ＯＨ）中１％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色泡沫体として標記化合物（２６０ｍｇ、６１％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４０７ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１３２】
（ｅ）７−フルオロ−８−｛２−[(３ａＲ,６ａＳ)−ヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル]エチル｝−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン
【化２８】
７−フルオロ−２−(メチルオキシ)−８−｛２−[(３ａＲ,６ａＳ)−５−(フェニルメチル)ヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル]エチル｝−１,５−ナフチリジン（２６０ｍｇ、０.６４ミリモル）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中溶液にＰｄ(ＯＨ)2（７８ｍｇ、３０ｗｔ％）を添加した。該懸濁液を、Ｐａｒｒ振盪器を使用して５０ｐｓｉで水素添加した。１２時間後、該混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＭｅＯＨで数回洗浄した。濾液を濃縮して、黄色油状物として標記化合物（１７２ｍｇ、８５％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３１７ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１３３】
（ｆ）(±)−６−｛[(３ａＲ,６ａＳ)−５−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝ヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン
【化２９】
２５℃での７−フルオロ−８−｛２−[(３ａＲ,６ａＳ)−ヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル]エチル｝−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン（１７７ｍｇ、０.５６ミリモル）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボアルデヒド（１０９ｍｇ、０.５６ミリモル）を添加し、次いで、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)3（１７８ｍｇ、０.８４ミリモル）を添加した。１時間後、該反応物を濃縮し、残留物をＤＣＭとＮａＨＣＯ3の飽和水溶液との間で分配させた。水性相をＤＣＭで数回抽出し、合わせた有機フラクションをＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー処理（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ4ＯＨ）中０〜１.５％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色固体として標記化合物（１７８ｍｇ、６４％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４９５ (Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００Ｈｚ）δ ８.６７（ｓ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，３Ｈ）、３.６２（ｓ，２Ｈ）、３.５３（ｓ，２Ｈ）、３.４７−３.４９（ｍ，２Ｈ）、２.７６−２.９０（ｍ，８Ｈ）、２.５４−２.５７（ｍ，２Ｈ）、２.３９−２.４１（ｍ，２Ｈ）。
この物質をＭｅＯＨ中溶液として過剰量のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて、黄色固体として標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０１３４】
実施例５
(±)−６−[(｛[(３ａＳ,６ａＲ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−３ａ(１Ｈ)−イル]メチル｝アミノ)メチル]−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オンの製造
【０１３５】
（ａ）(３ａＲ)−２−(フェニルメチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−３ａ(１Ｈ)−カルボン酸メチル
【化３０】
１−(フェニルメチル)−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオンの代わりに１−シクロペンテン−１−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、３.９６ミリモル）を使用した以外は実施例４に従って無色の固体として標記化合物（６２０ｍｇ、６０％）を製造した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２６０ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１３６】
（ｂ）[(３ａＲ)−２−(フェニルメチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−３ａ(１Ｈ)−イル]メタノール
【化３１】
０℃での(３ａＲ)−２−(フェニルメチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−３ａ(１Ｈ)−カルボン酸メチル（６２０ｍｇ、２.３９ミリモル）のＴＨＦ（２４ｍＬ）中溶液にＬＡＨの溶液（５.２ｍＬ、５.２ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。０℃で０.５時間後、酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液の滴下により該混合物をクエンチした。水性相をＤＣＭで数回抽出し、合わせた有機フラクションをＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー処理（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ4ＯＨ）中５％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色油状物として標記化合物（５００ｍｇ、９０％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２３１ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１３７】
（ｃ）[(３ａＲ,６ａＲ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−３ａ(１Ｈ)−イル]メタノール
【化３２】
８−エテニル−７−フルオロ−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン（４７５ｍｇ、２.３３ミリモル）および[(３ａＲ)−２−(フェニルメチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−３ａ(１Ｈ)−イル]メタノール（３２８ｍｇ、２.３３ミリモル）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中溶液を８５℃に加熱した。１２時間後、該溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー処理（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ4ＯＨ）中１％ＭｅＯＨ）により精製して透明な油状物として標記化合物（５３０ｍｇ、９３％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２４６ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１３８】
（ｄ）２−｛[(３ａＲ,６ａＲ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−３ａ(１Ｈ)−イル]メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン
【化３３】
２５℃での[(３ａＲ,６ａＲ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−３ａ(１Ｈ)−イル]メタノール（２８０ｍｇ、０.８１ミリモル）およびＤＥＡＤ（０.１４ｍＬ、０.８９ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液をフタルイミド（１１９ｍｇ、０.８１ミリモル）およびＰＰｈ3（２１３ｍｇ、０.８１ミリモル）のＴＨＦ−ジオキサン（３ｍＬ、２：１）中溶液で処理した。７０℃で１２時間後、該溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー処理（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ4ＯＨ）中０.５％ＭｅＯＨ）により精製して黄色泡沫体として標記化合物（３８４ｍｇ、定量的）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４７５ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１３９】
（ｅ）｛[(３ａＳ,６ａＲ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−３ａ(１Ｈ)−イル]メチル｝アミン
【化３４】
２−｛[(３ａＲ,６ａＲ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−３ａ(１Ｈ)−イル]メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（３８５ｍｇ、０.８１２ミリモル）のＥｔＯＨ（４１ｍＬ）中溶液にＮＨ2ＮＨ2・水和物（０.３７９ｍＬ、１２.２ミリモル）を添加した。還流させながら２時間撹拌した後、該溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー処理（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ4ＯＨ）中３％ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（１６０ｍｇ、５７％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３４５ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１４０】
（ｆ）（±)−６−[(｛[(３ａＳ,６ａＲ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−３ａ(１Ｈ)−イル]メチル｝アミノ)メチル]−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン
【化３５】
｛[(３ａＳ,６ａＲ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−３ａ(１Ｈ)−イル]メチル｝アミン（１６０ｍｇ、０.４６５ミリモル）のＤＣＭ／ＥｔＯＨ（７.５ｍＬ、２：１）中溶液にＮａ2ＳＯ4（９９ｍｇ、０.６９８ミリモル）および３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボアルデヒド（９１ｍｇ、０.４７ミリモル）を添加した。２５℃で１２時間後、ＮａＢＨ4（２６ｍｇ、０.６９ミリモル）を添加した。さらに１時間後、反応物を濃縮し、残留物をＤＣＭとＨ2Ｏとの間で分配させた。水性相をＤＣＭで数回抽出し、合わせた有機フラクションをＭgＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー処理（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ4ＯＨ）中０.５〜１％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色固体として標記化合物（１３０ｍｇ、５４％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５２２ (Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００Ｈｚ）δ ８.６３（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｓ，３Ｈ）、３.７６（ｓ，２Ｈ）、３.５２（ｓ，２Ｈ）、３.４１−３.４５（ｍ，２Ｈ）、２.９９−２３.０８（ｍ，２Ｈ）、２.６９−２.８５（ｍ，２Ｈ）、２.６４（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.５４（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.２５−２.２８（ｍ，１Ｈ）、２.１７−２.１９（ｍ，２Ｈ）、１.５７−１.７３（ｍ，５Ｈ）、１.４５−１.４９（ｍ，１Ｈ）。
この物質をＭｅＯＨ中溶液として過剰量のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて、黄色固体として標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０１４１】
【表１】
【０１４２】
実施例６
抗微生物活性アッセイ
米国臨床研究所規格委員会（National Committee for Clinical Laboratory Standards）（ＮＣＣＬＳ）推奨法、Document M7-A6, “Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically”を使用して液体微量希釈により全細胞抗微生物活性を測定した。化合物を０.０１６〜１６ｍｃｇ／ｍＬの範囲の段階倍数希釈にて試験した。
【０１４３】
化合物をスタヒロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）、エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）およびエンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）を含むグラム陽性生物のパネルに対して評価した。
【０１４４】
加えて、化合物をヘモフィルス・インフルエンゼ（Haemophilus influenzae）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、エシェリキア・コリ（Escherichia coli）、シュードモナス・エルジノーザ（Pseudomonas aeruginosa）、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、エンテロバクター・クロアカエ（Enterobacter cloacae）、エンテバクター・エロゲネス（Enterobacter aerogenes）、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）およびステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）を含むグラム陰性株のパネルに対して評価した。
【０１４５】
可視増殖を阻害する化合物の最低濃度として最小阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した。ＭＩＣエンドポイントの測定を補助するためにミラーリーダーを使用した。
【０１４６】
当業者は、２０ｍｇ／ｍＬ未満のＭＩＣを有するいずれの化合物も潜在的なリード化合物であると考えるであろう。例えば、本願において同定された上記実施例（１〜５）は各々、上記生物の少なくとも１つに対してＭＩＣ≦２０ｍｇ／ｍｌを有した。
【０１４７】
本発明は、上記実施態様に限定されるものではなく、権利は例示した実施態様および特許請求の範囲中になる全ての修飾に留保されるものであると理解すべきである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それらを含有する組成物、それらの製造方法、および抗細菌剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
公知の抗生物質治療に耐性を持つ病原体の出現は、世界的に深刻な医療問題となっている（非特許文献１）。かくして、多剤耐性生物と闘うのに有用な新しい広域抗生物質の発見が必要となっている。重要なことに、この度、ある種の化合物が抗細菌活性を有しており、したがって、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症の治療に有用であり得ることが見出された。
【非特許文献１】Chu, et al., (1996) J. Med. Chem., 39： 3853-3874
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、細菌感染症の治療に有用な、以下に記載する式（Ｉ）で示される化合物を含む。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物である。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法である。本発明また、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症の治療方法である。
【０００４】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体を提供する：
いくつかの態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を記載する：
【化１】
［式中、
Ｚ1、Ｚ3およびＺ4は、独立して、ＮまたはＣＲ1aであり；
Ｚ2、Ｚ5およびＺ6は、各々、ＣＲ1aであり；
Ｒ1およびＲ1aは、各場合において独立して、水素；シアノ；ハロゲン；ヒドロキシ；非置換であるか、(Ｃ1-6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ（いずれも非置換であるか、または１または２個の(Ｃ1-6)アルキル、アシル、(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは(Ｃ1-6)アルキルスルホニルオキシによってＮ置換されている）によって置換されている(Ｃ1-6)アルコキシ；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ1-6)アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ1-6)アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド；または非置換であるか、または１または２個の(Ｃ1-6)アルキル、アシルまたは(Ｃ1-6)アルキルスルホニル基によってＮ置換されているアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基であるか；またはＲ1およびＺ2のＲ1aは一緒になってエチレンジオキシを形成し；
ＡＢは、ＮＲ1b(Ｃ＝Ｏ)；ＮＲ1b；Ｃ(＝Ｏ)ＣＲ2Ｒ3；またはＣＲ2Ｒ3ＣＲ4Ｒ5であり；
Ｒ1bおよびＲ1b'は、各場合において独立して、水素、トリフルオロメチル；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；アリール；アラルキル；(Ｃ3-8)シクロアルキル；ヘテロアリール；ヘテロアラルキル；またはヘテロサイクリルであり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、各場合において独立して、水素；チオール；(Ｃ1-6)アルキルチオ；ハロゲン；トリフルオロメチル；アジド；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；アラルキル；アリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリール；ヘテロサイクリル；ヒドロキシ；アミノ；ＮＲ1cＲ1c'；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；または(Ｃ1-6)アミノスルホニルであり（ここで、アミノ基は、独立して、水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニルまたはアラルキルによって置換されていてもよい）；
Ｒ1cおよびＲ1c'は、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アラルキル；アリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリール；ヘテロサイクリルであるか；またはそれらが結合している窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環（ここで、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環は、ハロゲン、ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；(Ｃ1-6)アルキル；およびアリールから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を形成し；
ｎ、ｎ'および”は、各場合において独立して、０〜２の整数であり；
Ｗ1およびＷ2は、各々、ＣＲ6Ｒ7であり；
Ｒ7は、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；
Ｗ3およびＷ4は、各々、ＣＲ8であり；
Ｒ8は、各場合において独立して、水素；チオール；(Ｃ1-6)アルキルチオ；ハロゲン；トリフルオロメチル；アジド；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；アラルキル；アリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリール；ヘテロサイクリル；ヒドロキシ；アミノ；ＮＲ1cＲ1c'；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；または(Ｃ1-6)アミノスルホニル（ここで、アミノ基は、独立して、水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル；アラルキルによって置換されていてもよい）；またはＲ9であり；
Ｒ9は、ＵＲ1dであり；
Ｕは、(ＣＨ2)nＮＲ1b(ＣＨ2)n'；(ＣＨ2)nＮＲ1bＳ(Ｏ)n'(ＣＨ2)n”；(ＣＨ2)nＮＲ1b(Ｃ＝Ｏ)(ＣＨ2)n'；(ＣＨ2)nＮＲ1bＣ(＝Ｏ)ＮＲ1b'(ＣＨ2)n'；(ＣＨ2)nＮＲ1b(ＣＯ2)(ＣＨ2)n'；(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)n'；または(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)n'であり；
Ｗ5、Ｗ6およびＷ7は、独立して、ＣＲ10Ｒ11またはＮＲ12であり；
Ｒ10は、各場合において独立して、水素；チオール；(Ｃ1-6)アルキルチオ；ハロゲン；トリフルオロメチル；アシルオキシ；アジド；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；アラルキル；アリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリール；ヘテロサイクリル；ヒドロキシ；アミノ；ＮＲ1cＲ1c'；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；または(Ｃ1-6)アミノスルホニル（ここで、アミノ基は、独立して、水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル；またはアラルキルによって置換されていてもよい）であり；
Ｒ11は、各場合において独立して、水素、(Ｃ1-6)アルキル；アリール；ヘテロアリール；またはＲ9であり；
Ｒ12は、各場合において独立して、水素、トリフルオロメチル；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；アリール；アラルキル；(Ｃ3-8)シクロアルキル；ヘテロアリール；ヘテロアラルキル；ヘテロサイクリル；またはＲ13であり；
Ｒ13は、Ｕ'Ｒ1dであり；
Ｕ'は、(ＣＨ2)nまたは(Ｃ＝Ｏ)(ＣＲ2Ｒ3)nであり；
Ｒ1dは、環（ａ）および（ｂ）の少なくとも１つが芳香族である、各環が４個までのヘテロ原子を含有する置換または非置換二環式炭素環系または複素環系（Ａ）：
【化２】
であり；
Ｘ1は、芳香環の一部である場合には、ＣまたはＮであり、非芳香環の一部である場合には、ＣＲ14であり；
Ｘ2は、芳香環または非芳香環の一部である場合には、Ｎ、ＮＲ15、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n、ＣＯまたはＣＲ14であり、非芳香環の一部である場合には、加えて、ＣＲ16Ｒ17であってもよく；
Ｘ3およびＸ5は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ1は、０〜４原子リンカー基であり、その各原子は、芳香環または非芳香環の一部である場合には、独立して、Ｎ、ＮＲ15、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n、ＣＯおよびＣＲ14から選択され、非芳香環の一部である場合には、加えて、ＣＲ16Ｒ17であってもよく、
Ｙ2は、２〜６原子リンカー基であり、Ｙ2の各原子は、芳香環または非芳香環の一部である場合には、独立して、Ｎ、ＮＲ15、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n、ＣＯおよびＣＲ14から選択され、非芳香環の一部である場合には、加えて、ＣＲ16Ｒ17であってもよく；
Ｒ14、Ｒ16およびＲ17は、各場合において独立して、Ｈ；(Ｃ1-4)アルキルチオ；ハロ；(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル；メルカプト(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルコキシ；トリフルオロメトキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；非置換であるか、または(Ｃ1-4)アルキルによって置換されているアミノまたはアミノカルボニルから選択され；
Ｒ15は、各場合において独立して、水素；トリフルオロメチル；非置換であるか、またはヒドロキシ、カルボキシ、(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルによって置換されている(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；またはアミノカルボニルである（ここで、アミノ基は、(Ｃ1-4)アルキルで置換されていてもよい）］
またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物（ただし、式（Ｉ）で示される化合物は、１つのＲ9またはＲ13置換基を含む）。
【０００５】
いくつかの実施態様ては、本発明は、Ｚ1およびＺ4がＮであり；Ｚ3がＣＲ1aである、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
【０００６】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ1がＯＣＨ3である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
【０００７】
さらに別の実施態様では、本発明は、Ｒ1aが、各場合において独立して、水素；ハロゲン；またはシアノである、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
【０００８】
ある実施態様では、本発明は、ＡＢがＣＲ2Ｒ3ＣＲ4Ｒ5である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。ＡＢがＣＲ2Ｒ3ＣＲ4Ｒ5であるいくつかの実施態様では、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、各々、水素である。
【０００９】
本発明のいくつかの実施態様では、Ｒ6が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ7が、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ8が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；ヒドロキシ；またはハロゲンであり；Ｗ5およびＷ7が、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；Ｒ10が水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルキル；アシルオキシ；またはハロゲンであり；Ｒ11が水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；Ｗ6がＮＲ12であり；Ｒ12がＲ13である、式（Ｉ）で示される化合物が記載される。
【００１０】
本発明のさらに別の実施態様では、Ｒ6が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ7が、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｗ3のＲ8が、水素；チオール；(Ｃ1-6)アルキルチオ；ハロゲン；トリフルオロメチル；アジド；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；アラルキル；アリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリール；ヘテロサイクリル；ヒドロキシ；アミノ；ＮＲ1cＲ1c'；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；または(Ｃ1-6)アミノスルホニル（ここで、アミノ基は、独立して、水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル；またはアラルキルによって置換されていてもよい）であり；Ｗ4のＲ8がＲ9であり；Ｗ5、Ｗ6およびＷ7が、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；Ｒ11が水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールである式（Ｉ）で示される化合物が記載される。
【００１１】
ある実施態様では、本発明は、Ｒ6が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ7が、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ8が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；ヒドロキシ；またはハロゲンであり；Ｗ5、Ｗ6およびＷ7が、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；Ｒ10が水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルキル；アシルオキシ；またはハロゲンであり；Ｗ5およびＷ7のＲ11が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；Ｗ6のＲ11がＲ9である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
【００１２】
いくつかの実施態様では、本発明は、Ｒ6が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ7が、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ8が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；ヒドロキシ；またはハロゲンであり；Ｗ5、Ｗ6およびＷ7が、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；Ｒ10が水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルキル；アシルオキシ；またはハロゲンであり；Ｗ5およびＷ6のＲ11が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；Ｗ7のＲ11がＲ9である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
【００１３】
さらにいくつかのさらなる実施態様では、本発明は、Ｒ1dが４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−フロ[２,３−ｃ]ピリジン−５−イル；４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；７−クロロ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]−ピリジン−６−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；７−メチル−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−５−イル；５−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；６−フルオロ−２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシン−７−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル；７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；または８−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルである、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
【００１４】
いくつかの実施態様では、本発明は、Ｚ1およびＺ4がＮであり；Ｚ3がＣＲ1aであり；Ｒ1がＯＣＨ3であり；Ｒ1aが、各場合において独立して、水素；ハロゲン；またはシアノであり；ＡＢがＣＨ2ＣＨ2であり；Ｒ6が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ7が、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ8が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；ヒドロキシ；またはハロゲンであり；Ｗ5、Ｗ6およびＷ7が、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；Ｒ10が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルキル；アシルオキシ；またはハロゲンであり；Ｗ5およびＷ6のＲ11が、各場合において独立して、水素、(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；Ｗ7のＲ11がＲ9である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。Ｚ1およびＺ4がＮであり；Ｚ3がＣＲ1aであり；Ｒ1がＯＣＨ3であり；Ｒ1aが、各場合において独立して、水素；ハロゲン；またはシアノであり；ＡＢがＣＨ2ＣＨ2であり；Ｒ6が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ7が、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ8が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；ヒドロキシ；またはハロゲンであり；Ｗ5、Ｗ6およびＷ7が、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；Ｒ10が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルキル；アシルオキシ；またはハロゲンであり；Ｗ5およびＷ6のＲ11が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；Ｗ7のＲ11がＲ9である本発明のいくつかの実施態様では、Ｕは(ＣＨ2)nＮＲ1b(ＣＨ2)n'であり；Ｒ1bは水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ1dは４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−フロ[２,３−ｃ]ピリジン−５−イル；４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；７−クロロ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]−ピリジン−６−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；７−メチル−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−５−イル；５−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；６−フルオロ−２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシン−７−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル；７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；または８−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルである。
【００１５】
いくつかの実施態様では、本発明は、Ｚ1およびＺ4がＮであり；Ｚ3がＣＲ1aであり；Ｒ1がＯＣＨ3であり；Ｒ1aが、各場合において独立して、水素；ハロゲン；またはシアノであり；ＡＢがＣＨ2ＣＨ2であり；Ｒ6が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ7が、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ8が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；ヒドロキシ；またはハロゲンであり；Ｗ5、Ｗ6およびＷ7が、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；Ｒ10が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルキル；アシルオキシ；またはハロゲンであり；Ｗ5およびＷ7のＲ11が、各場合において独立して、水素、(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；Ｗ6のＲ11がＲ9である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。いくつかの実施態様では、Ｚ1およびＺ4はＮであり；Ｚ3はＣＲ1aであり；Ｒ1はＯＣＨ3であり；Ｒ1aは、各場合において独立して、水素；ハロゲン；またはシアノであり；ＡＢはＣＨ2ＣＨ2であり；Ｒ6は、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ7は、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ8は、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；ヒドロキシ；またはハロゲンであり；Ｗ5、Ｗ6およびＷ7は、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；Ｒ10は、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルキル；アシルオキシ；またはハロゲンであり；Ｗ5およびＷ7のＲ11は、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；Ｗ6のＲ11はＲ9であり；Ｕは(ＣＨ2)nＮＲ1b(ＣＨ2)n'であり；Ｒ1bは水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ1dは４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−フロ[２,３−ｃ]ピリジン−５−イル；４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；７−クロロ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]−ピリジン−６−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；７−メチル−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−５−イル；５−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；６−フルオロ−２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシン−７−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル；７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；または８−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルである。
【００１６】
いくつかの実施態様では、本発明は、Ｚ1およびＺ4がＮであり；Ｚ3がＣＲ1aであり；Ｒ1がＯＣＨ3であり；Ｒ1aが、各場合において独立して、水素；ハロゲン；またはシアノであり；ＡＢがＣＨ2ＣＨ2であり；Ｒ6が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ7が、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｗ3のＲ8が水素；(Ｃ1-6)アルキル；ヒドロキシ；またはハロゲンであり；Ｗ4のＲ8がＲ9であり；Ｗ5、Ｗ6およびＷ7が、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；Ｒ10が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルキル；アシルオキシ；またはハロゲンであり；Ｒ11が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールである、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。いくつかのさらなる実施態様では、本発明は、Ｚ1およびＺ4がＮであり；Ｚ3がＣＲ1aであり；Ｒ1がＯＣＨ3であり；Ｒ1aが、各場合において独立して、水素；ハロゲン；またはシアノであり；ＡＢがＣＨ2ＣＨ2であり；Ｒ6が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ7が、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｗ3のＲ8が水素；(Ｃ1-6)アルキル；ヒドロキシ；またはハロゲンであり；Ｗ4のＲ8がＲ9であり；Ｗ5、Ｗ6およびＷ7が、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；Ｒ10が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルキル；アシルオキシ；またはハロゲンであり；Ｒ11が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールであり、Ｕが(ＣＨ2)nＮＲ1b(ＣＨ2)n'であり；Ｒ1bが水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ1dが４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−フロ[２,３−ｃ]ピリジン−５−イル；４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；７−クロロ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]−ピリジン−６−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；７−メチル−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−５−イル；５−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；６−フルオロ−２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシン−７−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル；７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；または８−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルである、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
【００１７】
いくつかの実施態様では、本発明は、Ｚ1およびＺ4がＮであり；Ｚ3がＣＲ1aであり；Ｒ1がＯＣＨ3であり；Ｒ1aが、各場合において独立して、水素；ハロゲン；またはシアノであり；ＡＢがＣＨ2ＣＨ2であり；Ｒ6が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ7が、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ8が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；ヒドロキシ；またはハロゲンであり；Ｗ5およびＷ7が、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；Ｒ10が、独立して、水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルキル；アシルオキシ；またはハロゲンから選択され；Ｒ11が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；Ｗ6がＮＲ12であり；Ｒ12がＲ13である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。いくつかのさらなる実施態様では、本発明は、Ｚ1およびＺ4がＮであり；Ｚ3がＣＲ1aであり；Ｒ1がＯＣＨ3であり；Ｒ1aが、各場合において独立して、水素；ハロゲン；またはシアノであり；ＡＢがＣＨ2ＣＨ2であり；Ｒ6が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ7が、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ8が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；ヒドロキシ；またはハロゲンであり；Ｗ5およびＷ7が、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；Ｒ10が、独立して、水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルキル；アシルオキシ；またはハロゲンから選択され；Ｒ11が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；Ｗ6がＮＲ12であり；Ｒ12がＲ13であり；Ｕ'が(ＣＨ2)nであり；Ｒ1dが４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−フロ[２,３−ｃ]ピリジン−５−イル；４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；７−クロロ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]−ピリジン−６−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；７−メチル−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−５−イル；５−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；６−フルオロ−２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシン−７−イル；２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル；７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；または８−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルである、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
【００１８】
ある態様では、本発明は、(±)−６−｛[((３ａＲ,４Ｒ,６ａＳ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン；(±)−６−｛[((３ａＲ,４Ｓ,６ａＳ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン；６−｛[((３ａＲ,６ａＳ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−５−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン；(±)−６−｛[(３ａＲ,６ａＳ)−５−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝ヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン；または(±)−６−[(｛[(３ａＳ,６ａＲ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−３ａ(１Ｈ)−イル]メチル｝アミノ)メチル]−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン；またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である当該式で示される化合物を記載する。
【００１９】
ある態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物（ここで、ＡＢはＣＲ2Ｒ3ＣＲ4Ｒ5である）の製造方法であって、
（ａ）式（ａ）で示される化合物を式（ｂ）で示される化合物と反応させて式（Ｉ）で示される化合物を得ること
を含む方法を記載する：
【化３】
［式中、Ｘは、ＣＨ＝ＣＨ2またはＡＢ(ＣＨ2)n−Ｌであり；
Ｌは、脱離基であり；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｚ6、Ｒ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4、Ｗ5、Ｗ6、Ｗ7およびｎは、式（Ｉ）における定義と同じである］。
【００２０】
いくつかの実施態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物（ここで、ＡＢはＣＲ2Ｒ3ＣＲ4Ｒ5である）の製造方法であって、
（ａ）式（ａ）で示される化合物を式（ｂ'）で示される化合物と反応させて化合物（ｃ）を形成すること；
（ｂ）（ｃ）からＰ、Ｐ'またはＰ”を除去すること（ここで、Ｐ、Ｐ'またはＰ”は水素ではない）；
（ｃ）式（ｃ）で示される化合物を式（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）で示される化合物と反応させて請求項５の式（Ｉ）で示される化合物を得ること
を含む方法を記載する：
【化４】
［式中、
Ｘは、ＣＨ＝ＣＨ2またはＡＢ(ＣＨ2)n−Ｌであり；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｚ6、ＡＢ、ｎ、ｎ'、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1c'、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ1およびＲ10は、請求項５において記載したとおりであり；
Ｌは、各場合において独立して、脱離基であり；
Ｗ3'およびＷ4'は、ＣＲ8'であり；
Ｒ8'は、各場合において独立して、水素；チオール；(Ｃ1-6)アルキルチオ；ハロゲン；トリフルオロメチル；アジド；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；アラルキル；アリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリール；ヘテロサイクリル；ヒドロキシ；アミノ；ＮＲ1cＲ1c'；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；または(Ｃ1-6)アミノスルホニル（ここで、アミノ基は、独立して水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル；アラルキルによって置換されていてもよい）；またはＲ9'であり；
Ｒ9'は、(ＣＨ2)nＮＲ1bＰ、ＳＰ'またはＯＰ”であり；
Ｐは、水素または窒素保護基であり；
Ｐ'は、水素または硫黄保護基であり；
Ｐ”は、水素または酸素保護基であり；
Ｗ5'、Ｗ6'およびＷ7'は、独立して、ＣＲ10Ｒ11'またはＮＲ12'であり；
Ｒ11'は、水素、(Ｃ1-6)アルキル；アリール；ヘテロアリール；またはＲ9'であり；
Ｒ12は、水素、トリフルオロメチル；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；アリール；アラルキル；(Ｃ3-8)シクロアルキル；ヘテロアリール；ヘテロアラルキル；ヘテロサイクリル；またはＲ13'であり；
Ｒ13'は、水素またはＰであり；
Ｕ”は、(ＣＨ2)n；Ｓ(Ｏ)n(ＣＨ2)n'；(Ｏ＝Ｃ)(ＣＲ2ＣＲ3)n；または(Ｏ＝Ｃ)Ｏ(ＣＨ2)nである］（ただし、式（ｃ）で示される化合物は、明確に１つのＲ9'またはＲ13'置換基を含む）。
【００２１】
いくつかの態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物または本明細書に記載される実施態様のいずれか、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を記載する。
【００２２】
ある実施態様では、本発明は、哺乳動物における感染症の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物または本明細書に記載されるその実施態様のいずれかの有効量を投与することを含む方法を記載する。
【００２３】
本発明の化合物の医薬上許容される付加塩、溶媒和物またはプロドラッグもまた本発明の範囲に含まれる。プロドラッグは、インビボで式（Ｉ）で示される活性親薬物を遊離するいずれもの共有結合キャリアであると考えられる。
【００２４】
他に特に定義がない限り、単独で使用する場合または他の基（例えば、「アルコキシ」基）の一部を形成する場合の「アルキル」なる用語としては、置換または非置換の、所定の範囲の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基が挙げられる。例えば、「(Ｃ1-6)アルキル」なる用語としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチルおよびイソペンチルなどが挙げられる。
【００２５】
「アルケニル」なる用語は、１つの炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合に置き換えられている、置換または非置換の、所定の範囲の炭素原子のアルキル基を意味する。例えば、「(Ｃ2-6)アルケニル」なる用語としては、エチレン、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン、２−ブテンおよびイソブテンなどが挙げられる。シス異性体およびトランス異性体のどちらも包含される。
【００２６】
「シクロアルキル」なる用語は、不飽和炭素−炭素結合を２つまで含むことができる、置換または非置換の、所定の範囲の炭素原子の炭素環系をいう。例えば、「(Ｃ3-7)シクロアルキル」なる用語としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００２７】
「アルコキシ」なる用語は、Ｏ−アルキル基をいい、ここで、アルキル基は所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で定義するとおりである。
【００２８】
「アシル」なる用語は、Ｃ(＝Ｏ)アルキルまたはＣ(＝Ｏ)アリール基をいう。いくつかの実施態様では、該アルキル基は、１３個またはそれ以下の炭素原子；いくつかの実施態様では、１０個またはそれ以下の炭素原子；いくつかの実施態様では、６個またはそれ以下の炭素原子を含有しており；他に定義するとおりである。アリールは、本明細書で定義するとおりである。
【００２９】
「アルキルスルホニル」なる用語は、ＳＯ2アルキル基をいい、ここで、該アルキル基は、所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で定義するとおりである。
【００３０】
「アルキルチオ」なる用語は、Ｓアルキルをいい、ここで、該アルキル基は、所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で定義するとおりである。
【００３１】
「アラルキル」なる用語は、他の箇所で定義するアリール基と結合している、１３個またはそれ以下の炭素原子、より好ましくは、６個またはそれ以下の炭素原子を含有するアルキル基をいう。該アルキル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、該アリール基は、アルキル鎖の第１炭素、第２炭素または第３炭素と結合していてよい。
【００３２】
「ヘテロアラルキル」なる用語は、他の箇所で定義するヘテロアリール基と結合している、１３個またはそれ以下の炭素原子、より好ましくは、６個またはそれ以下の炭素原子を含有するアルキル基をいう。該アルキル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、該ヘテロアリール基は、該アルキル鎖の第１炭素、第２炭素または第３炭素と結合していてよい。
【００３３】
「ヘテロサイクリルチオ」なる用語は、Ｓ−ヘテロサイクリル基をいい、ここで、ヘテロサイクリル部分は本明細書で定義するとおりである。
【００３４】
「ヘテロサイクリルオキシ」なる用語は、Ｏ−ヘテロサイクリル基をいい、ヘテロサイクリルは、本明細書で定義するとおりである。
【００３５】
「アリールチオ」なる用語は、Ｓ−アリール基をいい、ここで、アリールは、本明細書で定義するとおりである。
【００３６】
「アリールオキシ」なる用語は、Ｏ−アリール基をいい、ここで、アリールは、本明細書で定義するとおりである。
【００３７】
「アシルチオ」なる用語は、Ｓ−アシル基をいい、ここで、アシルは、本明細書で定義するとおりである。
【００３８】
「アシルオキシ」なる用語は、Ｏ−アシル基をいい、ここで、アシルは、本明細書で定義するとおりである。
【００３９】
「アルコキシカルボニル」なる用語は、ＣＯ2アルキル基をいい、ここで、アルキル基は、所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で定義するとおりである。
【００４０】
「アルキルスルホニルオキシ」なる用語は、Ｏ−ＳＯ2アルキル基をいい、ここで、アルキル基は、所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で定義するとおりである。
【００４１】
「アリールスルホニル」なる用語は、ＳＯ2アリール基をいい、ここで、アリールは、本明細書で定義するとおりである。
【００４２】
「アリールスルホキシド」なる用語は、ＳＯアリール基をいい、ここで、アリールは、本明細書で定義するとおりである。
【００４３】
他に特に定義がない限り、いずれものアルキル、アルコキシ、アルケニルおよびシクロアルキル基の適当な置換基としては、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、アミジノ、スルホンアミド、非置換(Ｃ1-3)アルコキシ、トリフルオロメチルおよびアシルオキシからなる群から選択される３個までの置換基が挙げられる。
【００４４】
ハロまたはハロゲンとしては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが挙げられる。
【００４５】
「ハロアルキル」なる用語は、さらに１〜３個のハロゲン原子で置換されている、所定の範囲の炭素原子を含有しており、本明細書で他に定義するとおりであるアルキル基をいう。
【００４６】
「ハロアルコキシ」なる用語は、さらに１〜３個のハロゲン原子で置換されている、所定の範囲の、本明細書で定義するとおりのアルコキシ基をいう。
【００４７】
「ヒドロキシアルキル」なる用語は、さらにヒドロキシ基で置換されている、本明細書で定義するとおりのアルキル基をいう。
【００４８】
他に特に定義がない限り、本明細書では、「複素環」なる用語としては、各環が酸素、窒素および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を含有するのが適当である、置換されていてもよい芳香族および非芳香族の単一のおよび縮合した、単環式または二環式環が挙げられ、該環は、非置換であっても、例えば、(Ｃ1-4)アルキルチオ；ハロ；(Ｃ1-4)ハロアルコキシ；(Ｃ1-4)ハロアルキル；(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)チオアルキル；(Ｃ1-4)アルコキシ；ニトロ；シアノ、カルボキシ；(Ｃ1-4)アルキルスルホニル；(Ｃ2-4)アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここで、アミノ基は、(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよい）から選択される３個までの基によってＣ置換されていてもよい。
【００４９】
各複素環は、適当には、環原子３〜７個、好ましくは５または６個を有する。縮合複素環系は、炭素環を含むことができ、複素環を１個だけは含む必要がある。
【００５０】
ヘテロサイクリル基を含有する本発明の範囲内の化合物は、ヘテロサイクリル基の性質に依存して２種類またはそれ以上の互変異性体で生じることがあり；かかる互変異性体は全て本発明の範囲内に含まれる。
【００５１】
アミノ基が上記にて定義した単一のまたは縮合した非芳香族複素環の一部を形成する場合、かかる置換アミノ基における適当な任意の置換基としては、水素；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい(Ｃ1-4)アルキル；および(Ｃ2-4)アルケニルが挙げられる。
【００５２】
本明細書で使用する場合、「アリール」なる用語としては、置換されていてもよいフェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００５３】
アリール基は、(Ｃ1-4)アルキルチオ；ハロ；(Ｃ1-4)ハロアルコキシ；(Ｃ1-4)ハロアルキル；(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；ヒドロキシ；(Ｃ1-4)ヒドロキシアルキル；(Ｃ1-4)アルキルチオ；(Ｃ1-4)アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；(Ｃ1-4)アルキルによって置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルスルホニル；(Ｃ2-4)アルケニルスルホニルから選択される５個まで、好ましくは３個までの基で置換されていてもよい。
【００５４】
本発明の化合物には、水性または有機溶媒のような溶媒から結晶化または再結晶されるものもある。このような場合、溶媒和物が形成され得る。本発明は、その範囲内に、水和物を含む化学量論的溶媒和物および凍結乾燥のような工程によって生成され得る可変量の水を含有する化合物を包含する。
【００５５】
さらにまた、「式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体」のようなフレーズは、式Ｉで示される化合物、式（Ｉ）の誘導体、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩、式（Ｉ）の溶媒和物、またはこれらのいずれもの医薬上許容される組み合わせを包含することを意図すると理解されるであろう。かくして、例示目的で本明細書で使用される非限定的な一例として、「式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物」としては、さらに溶媒和物として存在する式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩を挙げることができる。
【００５６】
式（Ｉ）で示される化合物は医薬組成物における使用が意図されるものであるので、それらが各々実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも純度６０％、より適当には、少なくとも純度７５％、好ましくは、少なくとも純度８５％、特に、少なくとも純度９８％（％は、重量対重量に基づく）で提供されることは容易に理解されるであろう。当該化合物の不純物を含む調製物は、医薬組成物において使用される、より純粋な形態を製造するために使用することができる；当該化合物のこれらのあまり純粋ではない調製物は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を少なくとも１％、より適当には、少なくとも５％、好ましくは、１０〜５９％含有すべきである。
【００５７】
式（Ｉ）で示される上記化合物の医薬上許容される塩としては、遊離塩基形態またはそれらの酸付加塩もしくは第四アンモニウム塩、例えば、鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸、または有機酸、例えば、酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸とのそれらの塩が挙げられる。式（Ｉ）で示される化合物はまた、Ｎ−オキシドとして製造することもできる。遊離カルボキシ基を有する式（Ｉ）で示される化合物はまた、インビボ加水分解性エステルとして製造することもできる。本発明は、かかる誘導体の全てに及ぶ。本発明の化合物が複数の塩基性部位を含んでいる場合、本発明の化合物が１当量を超える対応する酸または酸の混合物と複合体化した塩として存在し得ることは当業者に認識されるであろう。
【００５８】
医薬上許容される誘導体とは、式（Ｉ）で示される化合物となる少なくとも何らかのインビボ切断を受ける基で共有結合的に修飾された式（Ｉ）で示される化合物をいう。
【００５９】
適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル形成性基の例としては、人体中で容易に分解して親酸またはその塩を遊離するエステルを形成する基が挙げられる。
【００６０】
この種の適当な基としては、部分式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）で示されるものが挙げられる：
【化５】
ここで、Ｒaは、水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、メチルまたはフェニルであり、Ｒbは、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、フェニル、ベンジル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキルオキシ、(Ｃ1-6)アルキル(Ｃ3-7)シクロアルキル、１−アミノ(Ｃ1-6)アルキルまたは１−(Ｃ1-6アルキル)アミノ(Ｃ1-6)アルキルであるか；またはＲaおよびＲbは、一緒になって、１または２個のメトキシ基によって置換されていてもよい１,２−フェニレン基を形成し；Ｒcは、メチルまたはエチル基で置換されていてもよい(Ｃ1-6)アルキレンを表し、ＲdおよびＲeは、独立して、(Ｃ1-6)アルキルを表し；Ｒfは、(Ｃ1-6)アルキルを表し；Ｒgは、水素、またはハロゲン、(Ｃ1-6)アルキルもしくは(Ｃ1-6)アルコキシから選択される３個までの基で置換されていてもよいフェニルを表し；Ｑは、酸素またはＮＨを表し；Ｒhは、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒiは、水素、またはハロゲン、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、アリールもしくはヘテロアリールによって置換されていてもよい(Ｃ1-6)アルキルであるか；またはＲhおよびＲiは一緒になって(Ｃ1-6)アルキレンを形成し；Ｒjは、水素、(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ1-6)アルコキシカルボニルを表し；Ｒkは、(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ(Ｃ1-6)アルコキシまたはアリールを表す。
【００６１】
適当なインビボ加水分解性エステル基の例としては、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシエチル、ピバロイルオキシエチル、１−(シクロヘキシルカルボニルオキシ)プロパ−１−イルおよび(１−アミノエチル)カルボニルオキシメチルのようなアシルオキシ(Ｃ1-6)アルキル基；エトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチルのような(Ｃ1-6)アルコキシカルボニルオキシ(Ｃ1-6)アルキル基；ジ(Ｃ1-6)アルキルアミノ(Ｃ1-6)アルキル、特に、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルキル基、例えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；２−(イソブトキシカルボニル)ペンタ−２−エニルおよび２−(エトキシカルボニル)ブタ−２−エニルのような２−(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル)−２−(Ｃ2-6)アルケニル基；フタリジルおよびジメトキシフタリジルのようなラクトン基が挙げられる。
【００６２】
さらなる適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル形成性基は、式：
【化６】
［式中、Ｒkは、水素、Ｃ1-6アルキルまたはフェニルである］
で示されるものである。
【００６３】
Ｒは、好ましくは、水素である。
【００６４】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、対応するＮ−オキシドとして製造されてもよい。
【００６５】
式（Ｉ）で示される化合物には、光学異性体、例えば、ジアステレオ異性体およびあらゆる比率の異性体混合物、例えば、ラセミ混合物の形態で存在することができるものがある。本発明は、純粋な異性体を包含するかかる形態の全てを包含する。異なる異性体は、慣用的な方法によりお互いに分離または分割することができるか、または、所定のいずれもの異性体は、慣用的な合成法によって、または立体特異的合成法もしくは不斉合成法によって得ることができる。
【００６６】
当業者は、「反応」なる用語が、使われている文脈によって示されるように所望の変換をもたらすために用いられる手段を示すと解すべきである。当業者は、さらに、本発明の目的のための「反応」を構成するものが所望の結果をもたらすのに必要な条件の使用を必要とすることを認識する。したがって、所定の反応の最適化には反応時間、温度、エネルギー源、圧力、光、圧力、使用する溶媒、反応物、試薬、補助試薬および触媒などのような反応パラメーターの何らかのバリエーションを必要とするかもしれないことは当業者であれば容易に理解できる。
【００６７】
本明細書に見られる全ての保護基は、それらの特定の式によって示すことができるか、または、別法として、ＰまたはＰn（ここで、ｎは整数である）によって総称的に記載することができる。当然のことながら、総称的記述子を用いる場合、このような記述子は各場合においてお互いに独立している。かくして、同じ総称的記述子（例えば、Ｐ）を２つ以上もつ化合物は、各Ｐは同一の保護基であることを示しておらず、用いる化学反応に基が適している限りは、それらは、同一であっても異なっていてもよい。保護または脱保護が総称的に記載される場合、他に特に定義しない限り、これが、除去されるべき保護基の除去を可能にするが該分子の他の位置での反応を最小にする適当な条件が用いられることを意味することは当業者に理解されるであろう。Greene, et al. “Protective Groups in Organic Synthesis” (Published by Wiley-Interscience)（出典明示によりその全体として本明細書の記載とする）を含む数多くの参考文献に見ることができる多くの保護基および保護基ストラテジーは、当業者に知られている。
【００６８】
本明細書に見られる全ての脱離基は、特定の化学式によって示すことができるか、または、別法として、ＬまたはＬｎ（ここで、ｎは整数である）として総称的に記載することができる。当然のことながら、総称的な記述子を使用する場合、このような記述子は、各場合においてお互いに独立している。脱離基は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのような単一原子であり得るか、または、ＯＳＯ2ＣＨ3、ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ3、Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＣＦ3およびＯＳＯ2ＣＦ3などのような基であってもよい。脱離基が、一般的に、反応の過程で除去もしくは置換され得るかまたは解離し得る原子または基をいうことは当業者によって容易に確認される。
【００６９】
本発明の抗細菌性化合物は、他の抗細菌剤から類推して、ヒトまたは獣医学において使用するためのいずれもの好都合な方法での投与のために処方することができる。
【００７０】
本発明の医薬組成物としては、経口、局所または非経口使用に適している剤形のものが挙げられ、ヒトを含む哺乳動物における細菌感染症の治療に使用することができる。
【００７１】
該組成物は、どのような経路による投与のためにも処方することができる。該組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、または経口または滅菌非経口液剤または懸濁剤のような液体製剤の剤形であり得る。
【００７２】
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、眼軟膏剤および点眼剤または点耳剤、含浸包帯剤およびエアゾール剤として提供され得、軟膏剤およびクリーム剤においては保存剤、薬物浸透補助溶媒およびエモリエントのような適当な慣用の添加剤を含有することができる。
【００７３】
該製剤はまた、クリーム基剤または軟膏基剤、およびローション剤用のエタノールまたはオレイルアルコールのような適合する慣用の担体を含有することもできる。かかる担体は、該製剤の約１％から約９８％まで存在することができる。より通常には、それらは製剤の約８０％までをなすであろう。
【００７４】
経口投与用錠剤およびカプセル剤は、単位投与剤形であり得、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤用滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウムのような許容される湿潤剤のような慣用の賦形剤を含有することができる。錠剤は、通常の薬務で周知の方法に従ってコーティングすることができる。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であり得るか、または使用前に水または他の適当なビヒクルで戻すための乾燥製剤として提供することができる。かかる液体製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含むことができる）、例えば、扁桃油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸、および、必要に応じて、慣用の香味剤または着色剤のような慣用の添加剤を含有することができる。
【００７５】
坐剤は、慣用の坐剤基剤、例えば、カカオ脂または他のグリセリドを含有するであろう。
【００７６】
非経口投与については、流体単位投与剤形は、当該化合物および滅菌ビヒクル（好ましくは、水）を用いて調製される。当該化合物は、ビヒクルおよび使用濃度に依存して、ビヒクルに懸濁または溶解することができる。液剤の調製では、当該化合物を注射用蒸留水に溶解し、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。
【００７７】
有利には、局部麻酔薬、保存剤および緩衝剤のような薬剤をビヒクルに溶解することができる。安定性を増強するために、組成物をバイアルに充填した後、冷凍し、水分を真空除去することができる。次いで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、添付バイアルの注射用蒸留水を使用前に供給して液体に戻すことができる。非経口懸濁剤は、化合物をビヒクルに溶解する代わりに懸濁すること、および滅菌を濾過によって成し遂げることができないことを除いて、実質的に同一の方法で調製される。化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁する前にエチレンオキシドに曝露させることによって滅菌することができる。有利には、組成物中に界面活性剤または湿潤剤を含有させて化合物の均一分布を容易にすることができる。
【００７８】
組成物は、投与方法に依存して、活性物質を０.１重量％以上、好ましくは、１０〜６０重量％含有することができる。組成物が投与単位を含む場合、各単位は、好ましくは、活性成分５０〜５００ｍｇを含有するであろう。成人の治療に使用される用量は、投与の経路および回数に依存して、好ましくは、１日あたり１００〜３０００ｍｇの範囲、例えば、１日あたり１５００ｍｇであろう。かかる用量は、１日あたり１.５〜５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適当には、用量は、１日あたり５〜２０ｍｇ／ｋｇである。
【００７９】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を上記用量範囲で投与する場合には、毒物学的影響は全く示されない。
【００８０】
式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の組成物中の唯一の治療剤であっても、他の抗細菌剤との組み合わせであってもよい。他の抗細菌剤がβ−ラクタムである場合、β−ラクタマーゼ阻害剤を使用することもできる。
【００８１】
式（Ｉ）で示される化合物は、グラム陰性生物およびグラム陽性生物の両方を含む広範囲に及ぶ生物に対して活性である。
【００８２】
本明細書にて引用する全ての刊行物（特許および特許出願を含むがこれらに限定されるものではない）は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする（そうであることが具体的に明示されているか否かに関係ない）。
【００８３】
式（Ｉ）で示されるある化合物の製造および式（Ｉ）で示されるある化合物の種々の細菌性生物に対する活性を以下に例示する。
【００８４】
本発明の実施例は、スキームＩ〜ＩＶに例示する方法によって製造された。
【００８５】
スキームＩ
【化７】
【００８６】
試薬および条件：
（ａ）ヒドロキシルアミン、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１：１０）、Ｈ2Ｏ中１０％ＮａＯＨ、５０℃；次いで、ＬＡＨ、ＴＨＦ、還流；（ｂ）Ｂｏｃ2Ｏ、ＴＨＦ、２５℃；（ｃ）Ｈ2（５０ｐｓｉ）、３０％Ｐｄ(ＯＨ)2（湿）、ＥｔＯＨ；（ｄ）８−エテニル−７−フルオロ−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン、ＥｔＯＨ、８５℃；（ｅ）ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、２５℃；（ｆ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボアルデヒド、ＤＣＭ−ＥｔＯＨ（１：１）、Ｎａ2ＳＯ4、次いで、ＮａＢＨ4、２５℃。
【００８７】
Achiwa, L.; et al. Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 2762の方法に従って、２−(フェニルメチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４(１Ｈ)−オン（Ｉ−１）を製造した。ヒドロキシルアミン形成および次なる還元によってケトンをアミン（１−２）に変換してジアステレオマーの混合物を得た。各ジアステレオマーのアミンをＢｏｃカルバメートとして保護した。水素化によりベンジル基を除去し、次いで、８−エテニル−７−フルオロ−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジンに該アミンをＭｉｃｈａｅｌ付加して付加化合物（Ｉ−５）を得た。Ｂｏｃ基を除去し、得られた遊離アミン（Ｉ−６）を３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボアルデヒドと反応させて最終化合物（Ｉ−７）を得た。
【００８８】
スキームＩＩ
【化８】
【００８９】
試薬および条件：
（ａ）ＨＣＯ2ＮＨ4、ＮａＣＮＢＨ3、ＭｅＯＨ、２５℃；（ｂ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボアルデヒド、ＤＣＭ−ＥｔＯＨ（１：１）、Ｎａ2ＳＯ4、次いで、ＮａＢＨ4、２５℃；（ｃ）ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、２５℃；（ｄ）８−エテニル−７−フルオロ−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン、ＥｔＯＨ、８５℃。
【００９０】
Becker, D.P.; Flynn, D.L.; Tetrahedron, 1993, 49, 23, 5049に従って、５−オキソヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（ＩＩ−１）を製造した。該ケトンをギ酸アンモニウムで還元アミノ化して、遊離アミン（ＩＩ−２）を形成し、次いで、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボアルデヒドと第２の還元アミノ化を介して反応させて、ＩＩ−３を得た。Ｂｏｃ基を除去し、次いで、スキームＩに記載したようにビニルナフチリジンにＭｉｃｈａｅｌ付加して最終化合物（ＩＩ−５）を得た。
【００９１】
スキームＩＩＩ
【化９】
【００９２】
試薬および条件：
（ａ）[(メチルオキシ)メチル](フェニルメチル)[(トリメチルシリル)メチル]アミン、ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｂ）Ｈ2（５０ｐｓｉ）、１０％Ｐｄ−Ｃ、ＥｔＯＨ；（ｃ）ＬＡＨ、ＴＨＦ、０〜２５℃；（ｄ）８−エテニル−７−フルオロ−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン、ＥｔＯＨ、８５℃；（ｅ）Ｈ2（５０ｐｓｉ）、３０％Ｐｄ(ＯＨ)2（湿）、ＥｔＯＨ；（ｆ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボアルデヒド、ＤＣＭ、Ｎａ2ＳＯ4、次いで、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)3、２５℃。
【００９３】
１−(フェニルメチル)−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオンへのアゾメチンイリド付加環化によりスクシンイミド（ＩＩＩ−２）を得た。水素化分解および続くカルボニル還元を介してスクシンイミドのベンジル基を選択的に除去して遊離アミン（ＩＩＩ−４）を得た。該アミンの８−エテニル−７−フルオロ−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジンへのＭｉｃｈａｅｌ付加により付加化合物（ＩＩＩ−５）を得た。完全な水素化分解により残りの第２アミンを遊離し、次いで、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボアルデヒドでの還元アミノ化により最終化合物（ＩＩＩ−７）を得た。
【００９４】
スキームＩＶ
【化１０】
【００９５】
試薬および条件：
（ａ）[(メチルオキシ)メチル](フェニルメチル)[(トリメチルシリル)メチル]アミン、ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｂ）ＬＡＨ、ＴＨＦ、０℃；（ｃ）Ｈ2（５０ｐｓｉ）、３０％Ｐｄ(ＯＨ)2（湿）、ＥｔＯＨ；（ｄ）８−エテニル−７−フルオロ−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン、ＥｔＯＨ、８５℃；（ｅ）フタルイミド、ＤＥＡＤ、ＰＰｈ3、ＴＨＦ、７０℃；（ｆ）ＮＨ2ＮＨ2、ＥｔＯＨ、還流；（ｇ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボアルデヒド、ＤＣＭ−ＥｔＯＨ（１：１）、Ｎａ2ＳＯ4、次いで、ＮａＢＨ4、２５℃。
【００９６】
１−シクロペンテン−１−カルボン酸メチル（ＩＶ−１）へのアゾメチンイリド付加環化により、２−(フェニルメチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−３ａ(１Ｈ)−カルボン酸メチル（ＩＶ−２）を得た。該エーテルをアルコールに還元し、水素化分解によりベンジル基を除去して遊離アミン（ＩＶ−４）を得た。次いで、８−エテニル−７−フルオロ−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジンへのＭｉｃｈａｅｌ付加により付加化合物（ＩＶ−５）を得た。標準的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件を使用して、ヒドロキシル基をフタルイミドと置き換え、ヒドラジンを使用して第１アミン（ＩＶ−７）を脱保護した。標準的な還元アミノ化条件下にて該アミンを３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボアルデヒドと反応させて最終化合物（ＩＶ−８）を得た。
【００９７】
概要
プロトン核磁気共鳴（1Ｈ ＮＭＲ）スペクトルを４００ＭＨｚで記録し、内部溶媒標準ＣＨＣｌ3またはＭｅＯＨから低磁場側への化学シフトを百万分率（δ）で記録する。ＮＭＲデータについての略語は以下のとおりである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ａｐｐ＝みかけ、ｂｒ＝幅広。Ｊは、ヘルツで測定したＮＭＲ結合定数を示す。ＣＤＣｌ3は、ジュウテリオクロロホルムであり、ＣＤ3ＯＤは、テトラジュウテリオメタノールである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて得た。全ての温度は、摂氏温度で記録する。薄層クロマトグラフィーには、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ−２５４薄層プレートを使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルにて行った。分析ＨＰＬＣは、Ｂｅｃｋｍａｎクロマトグラフィーシステムにて行った。分取ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎクロマトグラフィーシステムを使用して行った。ＯＤＳとは、オクタデシルシリル誘導体化シリカゲルクロマトグラフィー担体をいう。ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ（登録商標）は、ＯＤＳクロマトグラフィー担体であり、日本国京都の株式会社ワイエムシィの登録商標である。ＰＲＰ−１（登録商標）は、高分子(スチレン−ジビニルベンゼン)クロマトグラフィー担体であり、ネバダ州レノのHamilton Co.の登録商標である。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）は、酸洗浄した珪藻土シリカからなる濾過助剤であり、コロラド州デンバーのManville Corp.の登録商標である。
【００９８】
以下に記載の化合物は全て、ラセミ混合物として形成され、示されている立体化学は、単に相対的なものである（ジアステレオマー関係を定義する）。
【００９９】
製造例１
【化１１】
８−エテニル−７−フルオロ−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジンの製造
【０１００】
（ａ）（２−[(６−メトキシピリジン−３−イルアミノ)メチレン]マロン酸ジエチルエステル
５−アミノ−２−メトキシピリジン（Aldrich、１００ｇ、０.８０６モル）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（Aldrich、１６３ｍＬ、０.８０６モル）のＥｔＯＨ（１Ｌ）中溶液を還流させながら４時間加熱し、次いで、室温に冷却した。濃縮乾固して標記化合物（２３８ｇ、定量的）を得た。
【０１０１】
（ｂ）６−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−[１,５]ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
蒸留ヘッドおよび還流冷却器を装着した２Ｌの三つ口フラスコ中でＤｏｗｔｈｅｒｍ Ａ（Fluka、５００ｍＬ）を沸騰させた（２５０℃）。２−[(６−メトキシピリジン−３−イルアミノ)メチレン]マロン酸ジエチルエステル（１００ｇ、０.３４モル）を５分間にわたって滴下した。該溶液を還流させながらさらに１５分間加熱し、いくらかの溶媒を留去した。得られた溶液を２５℃に冷却し、ヘキサン（７５０ｍＬ）で希釈した。該混合物を氷中にて１時間冷却し、次いで、茶色の固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させて、標記化合物（６１.７２ｇ、７３％）を得た。
【０１０２】
（ｃ）４−ブロモ−６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
アルゴン下での６−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−[１,５]ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（７４.５７ｇ、３００ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（２６０ｍＬ）中懸濁液を水浴中にて強く撹拌した（ほぼ室温に維持する − 大規模では軽い氷冷を必要としてもよい）。三臭化リン（３０.０ｍＬ、３１６ミリモル）を１５分間にわたって滴下し、撹拌をさらに３０分間続けた。水（１Ｌ）を添加し、次いで、炭酸ナトリウム飽和溶液を添加してｐＨ７にした。固体を吸引濾過により回収し、水で洗浄し、五酸化リンで真空乾燥させて、標記化合物（８３.５６ｇ、９０％）を得た。
【０１０３】
（ｄ）４−ブロモ−６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−３−カルボン酸
４−ブロモ−６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（８３.５６ｇ、２６８ミリモル）のＴＨＦ（８３５ｍＬ）中撹拌溶液に２Ｎ ＮａＯＨ（３００ｍＬ、６００ミリモル）を３０分間にわたって滴下した。撹拌を一夜続け、その時点で、ＬＣ／ＭＳは、鹸化が完了したことを示した。２Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨ６にし、ＴＨＦを真空除去した。２Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨ２にし、次いで、水（２５０ｍＬ）を添加し、該混合物を氷中にて十分に冷却した。固体を吸引濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて（最初に、ロータリーエバポレーターを５０℃で使用し、次いで、高真空下にて５０℃で一夜使用した）、標記化合物（７６.７ｇ、定量的をわずかに超えた）を得た。この物質をそれ以上精製せずに使用した。
【０１０４】
（ｅ）４−ブロモ−６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−３−イルアミン
４−ブロモ−６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−３−カルボン酸（５０ｇ、１７７ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（６００ｍＬ）中懸濁液をトリエチルアミン（２２２.５ｍＬ、１.６０モル）、tert−ブタノール（２６５ｍＬ、２.７７モル）およびジフェニルホスホリルアジド（４１.７５ｍＬ、１９４ミリモル）で処理した。該反応物をアルゴン下にて１００℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、低容量に濃縮した。酢酸エチルおよび過剰量の炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物を振盪し、いくらかの不溶性固体を濾過した。層を分取し、有機相を水（２×）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。濃縮乾固して、不純物を含む４−ブロモ−６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−３−イルアミン（少量の生成物）および(４−ブロモ−６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−３−イルアミン)カルバミン酸tert−ブチルエステル（多量の生成物）の粗混合物を得た。
【０１０５】
それ以上精製せずに、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）で処理した。該反応物を３時間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。残留物をＣＨＣｌ3と炭酸水素ナトリウム飽和溶液との間で分配させ、層を分取した。水性相をＣＨＣｌ3で抽出し、合わせた有機フラクションを乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、低容量に濃縮した。固体を吸引濾過により回収し、少量のＣＨＣｌ3で洗浄し、真空乾燥させて、標記化合物の一回目の生成物（３１.１４ｇ）を得た。濾液をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー処理（ＣＨＣｌ3中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製してさらなる物質を得た（２.９３ｇ、合計＝３４.０７ｇ、７６％）。別法として、濾液を室温で一夜放置し、次いで、濾過して標記化合物の二回目の生成物（２.５ｇ）を得た。
【０１０６】
（ｆ）テトラフルオロホウ酸４−ブロモ−６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−３−ジアゾニウム
４−ブロモ−６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−３−イルアミン（２５.２ｇ、９９.２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液を−５℃に維持しながら、テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム（１２.９ｇ、１１０ミリモル）を３０分間にわたって滴下した（約２ｇずつ）。該反応を−５℃でさらに１時間続け、その時点で、ＴＬＣ*およびＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。橙色の固体を吸引濾過により回収し、氷冷ＴＨＦで洗浄し、真空乾燥させて標記化合物（３１.４２ｇ、９０％）を得た。
【０１０７】
（ｇ）４−ブロモ−３−フルオロ−６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン
２Ｌのフラスコ*中のテトラフルオロホウ酸４−ブロモ−６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−３−ジアゾニウム（３１.４２ｇ、８９.０ミリモル）のデカリン（異性体混合物、５００ｍＬ）中懸濁液を１８０℃に加熱し、この温度で５分間保持した。該混合物を冷却し、ＣＨＣｌ3（５００ｍＬ、生成物を溶液中に保持するように）で希釈し、得られた混合物を３０分間強く撹拌して、黒色固体の副生成物を分解した。次いで、該混合物をシリカゲルカラムに注ぎ、該カラムをＣＨＣｌ3で溶離してデカリンを除去し、次いで、３％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ3で溶離して標記化合物（９.１６ｇ、４０％）を得た。
【０１０８】
（ｈ）８−エテニル−７−フルオロ−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン
８−ブロモ−７−フルオロ−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン（２.０ｇ、７.８１ミリモル）、炭酸カリウム（１.０８ｇ、７.８１ミリモル）、テトラキス−トリフェニルホスフィン（９０ｍｇ、０.０８ミリモル）のＤＭＥ（６０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２０ｍＬ）中溶液に２,４,６−トリビニルシクロボラン−ピリジン錯体（０.９４ｇ、３.９１ミリモル）を添加した。８５℃で１０時間撹拌した後、反応内容物を濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー処理（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）により精製して、低融点固体（１.４３ｇ、９０％）を得た。
【０１０９】
製造例２
【化１２】
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボキシアルデヒドの製造
【０１１０】
（ａ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボン酸メチル
２−メルカプト酢酸エチル（１.４７３ｍＬ）のＤＭＦ（４８ｍＬ）中溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（油中６０％分散体５４０ｍｇ）で処理した。１時間後、６−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（３ｇ）（T.R. Kelly and F. Lang, J. Org. Chem. 61, 1996, 4623-4633）を添加し、該混合物を室温で１６時間撹拌した。該溶液をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、約１０ｍＬに蒸発させた。該白色固体を濾過し、少量のＥｔＯＡｃで洗浄して、エステル（０.９５ｇ）を得た；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ-）ｍ／ｚ ２２３（[Ｍ−Ｈ]-，１００％）。
【０１１１】
（ｂ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボン酸
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボン酸メチル（７８８ｍｇ）のジオキサン（１２０ｍｌ）／水（３０ｍＬ）中溶液を０.５Ｍ ＮａＯＨ溶液（８ｍＬ）で２時間にわたって滴下処理し、一夜撹拌した。約３ｍｌに蒸発させた後、水（５ｍＬ）を添加し、２Ｍ ＨＣｌを添加してｐＨ４にした。沈殿した固体を濾過し、少量の水で洗浄し、真空乾燥させて、固体（６３６ｍｇ）を得た；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ-）ｍ／ｚ ２０９（[Ｍ−Ｈ]-，５％）、１６５（[Ｍ−ＣＯＯＨ]-，１００％）。
【０１１２】
（ｃ）６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボン酸（５００ｍｇ）のトリエチルアミン（０.３９６ｍＬ）を含むＴＨＦ（２４ｍＬ）中溶液を−１０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（０.３３９ｍｌ）を添加した。２０分後、該懸濁液をキーゼルグール（kieselguhr）で濾過して水素化ホウ素ナトリウム（２７２ｍｇ）の水（８ｍＬ）中氷冷溶液中に加え、該混合物を３０分間撹拌し、希ＨＣｌでｐＨを７に下げた。溶媒を蒸発させ、残留物を水でトリチュレートした。生成物を濾過し、真空乾燥させて白色固体（３４６ｍｇ）を得た；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ-）ｍ／ｚ １９５（[Ｍ−Ｈ]-，５０％）、１６５（１００％）。
【０１１３】
（ｄ）３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボキシアルデヒド
６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン（３３０ｍｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を二酸化マンガン（７３０ｍｇ）で処理し、室温で撹拌した。さらなる二酸化マンガンを１時間後（７３０ｍｇ）および１６時間後（３００ｍｇ）に添加した。合計２０時間後、該混合物をキーゼルグールで濾過し、濾液を蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）でトリチュレートし、回収して、固体（１８０ｍｇ）を得た；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ-）ｍ／ｚ １９５（[Ｍ−Ｈ]-，９５％）、１６５（１００％）。
【０１１４】
実施例１
(±)−６−｛[((３ａＲ,４Ｒ,６ａＳ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オンの製造
【０１１５】
（ａ）２−(フェニルメチル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−アミン
【化１３】
２−(フェニルメチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４(１Ｈ)−オン（１.４ｇ、６.５ミリモル）のＤＣＭ（２.５ｍＬ）中溶液にヒドロキシルアミン・塩酸塩（６７９ｍｇ、９.８ミリモル）、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（３.８ｍＬ、６.５ミリモル、Ｈ2Ｏ中１０％）を添加した。５０℃で０.５時間加熱した後、得られた溶液を冷却し、濃縮し、ＤＣＭとＨ2Ｏとの間で分配させた。水性相をＤＣＭで数回抽出した。有機フラクションを合わせ、濃縮して、茶色の油状物を得た。該油状物をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＬＡＨ（０.９３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を滴下した。０.５時間還流させた後、該反応混合物を０℃に冷却し、次いで、酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液の滴下によりクエンチした。水性相をＤＣＭで数回抽出し、合わせた有機フラクションを乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー処理（シリカ、クロロホルム（１％ＮＨ4ＯＨ）中０〜１０％ＭｅＯＨ）を使用して、該ジアステレオマーを分取して、白色泡沫体として(３ａＲ,４Ｒ,６ａＳ)−２−(フェニルメチル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−アミン（６１６ｍｇ、４７％）および(３ａＲ,４Ｓ,６ａＳ)−２−(フェニルメチル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−アミン（１７８ｍｇ、１７％）の両方を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２１７ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１１６】
（ｂ）[(３ａＲ,４Ｒ,６ａＳ)−２−(フェニルメチル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−イル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
【化１４】
２５℃での(４Ｒ)−２−(フェニルメチル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−アミン（６１６ｍｇ、２.８５ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液にジ炭酸ビス(１,１−ジメチルエチル)（７４６ｍｇ、３.４２ミリモル）を添加した。２時間後、該溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー処理（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ4ＯＨ）中２％ＭｅＯＨ）によって精製して、オフホワイト色の固体として標記化合物（７００ｍｇ、７８％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３１７ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１１７】
（ｃ）(３ａＲ,４Ｒ,６ａＳ)−オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−イルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル
【化１５】
[(３ａＲ,４Ｒ,６ａＳ)−２−(フェニルメチル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−イル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（７００ｍｇ、２.２２ミリモル）のＥｔＯＨ（２２ｍＬ）中溶液にＰｄ(ＯＨ)2（２８０ｍｇ、３０ｗｔ％）を添加した。該懸濁液を、Ｐａｒｒ振盪器を使用して５０ｐｓｉで水素添加した。５時間後、該混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、ＭｅＯＨで数回洗浄した。該濾液を濃縮して、白色固体として標記化合物（３３０ｍｇ、６６％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２２７ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１１８】
（ｄ）((３ａＲ,４Ｒ,６ａＳ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−イル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
【化１６】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の８−エテニル−７−フルオロ−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン（２４８ｍｇ、１.２２ミリモル）および(３ａＲ,４Ｒ,６ａＳ)−オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−イルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル（２７５ｍｇ、１.２２ミリモル）を８５℃に加熱した。１２時間後、該溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー処理（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ4ＯＨ）中１％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色泡沫体として標記化合物（４１８ｍｇ、８０％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４３１ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１１９】
（ｅ）(３ａＲ,４Ｒ,６ａＳ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−アミン
【化１７】
２５℃での((３ａＲ,４Ｒ,６ａＳ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−イル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（４１８ｍｇ、０.９７２ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液にＨＣｌ溶液（２ｍＬ、８.０ミリモル、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ）を滴下した。１２時間後、該溶液を濃縮して、橙色の残留物を得、これをＤＣＭに溶解し、ＤＩＰＥＡ（０.５ｍＬ）で処理した。該溶液を濃縮し、シリカパッド（ＤＣＭ（１％ＮＨ4ＯＨ）中５％ＭｅＯＨ）を介して洗浄して、橙色の油状物として標記化合物（３００ｍｇ、９４％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３２０ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１２０】
（ｆ）(±)−６−｛[((３ａＲ,４Ｒ,６ａＳ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン
【化１８】
(３ａＲ,４Ｒ,６ａＳ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−アミン（１５０ｍｇ、０.４５５ミリモル）のＤＣＭ：ＥｔＯＨ（５ｍＬ、１：１）中溶液にＮａ2ＳＯ4（９７ｍｇ、０.６８ミリモル）および３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボアルデヒド（８９ｍｇ、０.４５５ミリモル）を添加した。２５℃で１２時間後、ＮａＢＨ4（３４ｍｇ、０.８８ミリモル）を添加した。さらに１時間後、該反応物を濃縮し、残留物をＤＣＭ−Ｈ2Ｏ間で分配させた。水性相をＤＣＭで数回抽出し、合わせた有機フラクションをＭgＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー処理（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ4ＯＨ）中０〜１％ＭｅＯＨ）により精製して、オフホワイト色の固体として標記化合物（１０４ｍｇ、４９％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５０９ (Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００Ｈｚ）δ ８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｓ，３Ｈ）、３.７９（ｓ，２Ｈ）、３.５２（ｓ，２Ｈ）、３.４７−３.４９（ｍ，２Ｈ）、３.２２−３.２９（ｍ，１Ｈ）、３.０９−３.１７（ｍ，１Ｈ）、２.９１−２.９７（ｍ，３Ｈ）、２.７２−２.８３（ｍ，２Ｈ）、２.４６−２.５０（ｍ，１Ｈ）、２.１３−２.１７（ｍ，１Ｈ）、１.８１−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.５−１.５８（ｍ，２Ｈ）。
この物質をＭｅＯＨ中の溶液として過剰量のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて、黄色固体として標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０１２１】
実施例２
(±)−６−｛[((３ａＲ,４Ｓ,６ａＳ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オンの製造
【化１９】
(３ａＲ,４Ｒ,６ａＳ)−２−(フェニルメチル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−アミンの代わりに(３ａＲ,４Ｓ,６ａＳ)−２−(フェニルメチル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−アミン（１２０ｍｇ、０.３７７ミリモル）を使用した以外は実施例１に従って標記化合物（３５ｍｇ、１８％）を製造した：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５０９ (Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，３Ｈ）、３.８３（ｓ，２Ｈ）、３.５１（ｓ，２Ｈ）、３.４６−３.５０（ｍ，２Ｈ）、３.２４−３.２７（ｍ，２Ｈ）、２.８４−２.９１（ｍ，２Ｈ）、２.６２−２.７７（ｍ，３Ｈ）、２.５６−２.５９（ｍ，１Ｈ）、２.４１−２.４９（ｍ，１Ｈ）、１.９２−２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.４８−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.３１−１.４２（ｍ，１Ｈ）。
この物質をＭｅＯＨ中溶液として過剰量のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０１２２】
実施例３
６−｛[((３ａＲ,６ａＳ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−５−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オンの製造
【０１２３】
（ａ）(３ａＲ,６ａＳ)−５−アミノヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−カルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化２０】
５−オキソヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（１４５ｍｇ、０.６４４ミリモル）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液にギ酸アンモニウム（５０８ｍｇ、８.０５ミリモル）を添加した。２５℃で１５分後、該溶液をＮａＣＮＢＨ3（２０２ｍｇ、３.２ミリモル）で処理した。さらに１２時間後、得られた溶液を濃縮し、ＤＣＭと１Ｎ ＮａＯＨとの間で分配させた。水性相をＤＣＭで数回抽出し、合わせた有機フラクションを濃縮し、カラム精製（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ4ＯＨ）中１〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、茶色の油状物として標記化合物（１１０ｍｇ、７６％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２２７ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１２４】
（ｂ）(３ａＲ,６ａＳ)−５−｛[(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−イル)メチル]アミノ｝ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−カルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化２１】
(３ａＲ,６ａＳ)−５−アミノヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（１２０ｍｇ、０.３５９ミリモル）、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボアルデヒド（５９ｍｇ、０.３５９ミリモル）およびＮａ2ＳＯ4（６０ｍｇ、０.４３１ミリモル）のＤＣＭ−ＥｔＯＨ（４ｍＬ、１：１）中溶液を２５℃で１２時間にわたって撹拌した。ＮａＢＨ4（２４ｍｇ、０.４３１ミリモル）を添加し、該溶液をさらに２時間撹拌し、濃縮し、Ｈ2Ｏ−ＤＣＭ間で分配させた。水性相をＤＣＭで数回洗浄し、合わせた有機フラクションを乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー処理により精製して、オフホワイト色の固体として標記化合物（９２ｍｇ、４６％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４０５ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１２５】
（ｃ）６−｛[(３ａＲ,５ｒ,６ａＳ)−オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−５−イルアミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン
【化２２】
２５℃での(３ａＲ,６ａＳ)−５−｛[(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−イル)メチル]アミノ｝ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（９２ｍｇ、０.２２８ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液にジオキサン中ＨＣｌ（０.２９ｍＬ、１.１４ミリモル、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ）を滴下した。１２時間後、該溶液を濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解し、ＤＩＰＥＡ（０.５ｍＬ）で中和した。該混合物を濃縮し、シリカ（ＤＣＭ（１％ＮＨ4ＯＨ）中５％ＭｅＯＨ）を介して洗浄して、橙色の油状物として標記化合物（７０ｍｇ、定量的）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３０５ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１２６】
（ｄ）６−｛[((３ａＲ,６ａＳ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−５−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン
【化２３】
ＥｔＯＨ（０.１ｍＬ）中の８−エテニル−７−フルオロ−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン（５０ｍｇ、０.２３１ミリモル）および６−｛[(３ａＲ,６ａＳ)−オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−５−イルアミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン（７０ｍｇ、０.２３１ミリモル）を８５℃で１２時間撹拌した。次いで、該溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー処理（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ4ＯＨ）中１％ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（２５ｍｇ、２１％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５０９ (Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.６２（ｓ，２Ｈ）、３.３７（ｓ，２Ｈ）、３.２８−３.３２（ｍ，２Ｈ）、２.８９−２.９４（ｍ，１Ｈ）、２.７３−２.７６（ｍ，２Ｈ）、２.６６−２.６８（ｍ，２Ｈ）、２.４０−２.５２（ｍ，４Ｈ）、２.０５−２.１０（ｍ，２Ｈ）、１.１８−１.２６（ｍ，２Ｈ）。
この物質をＭｅＯＨ中溶液として過剰量のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０１２７】
実施例４
(±)−６−｛[(３ａＲ,６ａＳ)−５−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝ヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オンの製造
【０１２８】
（ａ）２,５−ビス(フェニルメチル)テトラヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−１,３(２Ｈ,３ａＨ)−ジオン
【化２４】
０℃での[(メチルオキシ)メチル](フェニルメチル)[(トリメチルシリル)メチル]アミン（１.２７ｇ、５.３４ミリモル）および１−(フェニルメチル)−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン（０.５ｇ、２.６７ミリモル）のＤＣＭ（１３ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（２１μＬ、０.２６７ミリモル）を添加した。該溶液を３時間にわたって２５℃に加温し、飽和ＮａＨＣＯ3とＤＣＭとの間で分配させた。水性相をＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー処理（シリカ、クロロホルム中０.５％ＭｅＯＨ）により精製して、オフホワイト色の固体として標記化合物（６００ｍｇ、７０％）を得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２１ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１２９】
（ｂ）５−(フェニルメチル)テトラヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−１,３(２Ｈ,３ａＨ)−ジオン
【化２５】
２,５−ビス(フェニルメチル)テトラヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−１,３(２Ｈ,３ａＨ)−ジオン（７３０ｍｇ、２.２８ミリモル）のＥｔＯＨ（２２ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２２０ｍｇ、３０ｗｔ％）を添加した。２５℃で水素バルーンを使用して該懸濁液を水素添加した。１２時間後、該混合物を濾過し、ＭｅＯＨで数回洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー処理（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ4ＯＨ）中２％ＭｅＯＨ）により精製して、オフホワイト色の固体として標記化合物（３６７ｍｇ、７０％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２３１ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１３０】
（ｃ）２−(フェニルメチル)オクタヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール
【化２６】
０℃での５−(フェニルメチル)テトラヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−１,３(２Ｈ,３ａＨ)−ジオン（３６７ｍｇ、１.５９ミリモル）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中溶液にＬＡＨの溶液（７.２ｍＬ、７.２ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。該反応物を２５℃に加温し、さらに１時間４０℃に加熱した。０℃に冷却した後、酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液の滴下により該反応物をクエンチした。水性相をＤＣＭで数回抽出し、合わせた有機フラクションをＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー処理（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ4ＯＨ）中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色油状物として標記化合物（２１２ｍｇ、６６％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２０３ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１３１】
（ｄ）７−フルオロ−２−(メチルオキシ)−８−｛２−[(３ａＲ,６ａＳ)−５−(フェニルメチル)ヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル]エチル｝−１,５−ナフチリジン
【化２７】
８−エテニル−７−フルオロ−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン（２１４ｍｇ、１.０５ミリモル）および２−(フェニルメチル)オクタヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール（２１２ｍｇ、１.０５ミリモル）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中溶液を８０℃で１２時間加熱した。該溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー処理（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ4ＯＨ）中１％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色泡沫体として標記化合物（２６０ｍｇ、６１％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４０７ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１３２】
（ｅ）７−フルオロ−８−｛２−[(３ａＲ,６ａＳ)−ヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル]エチル｝−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン
【化２８】
７−フルオロ−２−(メチルオキシ)−８−｛２−[(３ａＲ,６ａＳ)−５−(フェニルメチル)ヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル]エチル｝−１,５−ナフチリジン（２６０ｍｇ、０.６４ミリモル）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中溶液にＰｄ(ＯＨ)2（７８ｍｇ、３０ｗｔ％）を添加した。該懸濁液を、Ｐａｒｒ振盪器を使用して５０ｐｓｉで水素添加した。１２時間後、該混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＭｅＯＨで数回洗浄した。濾液を濃縮して、黄色油状物として標記化合物（１７２ｍｇ、８５％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３１７ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１３３】
（ｆ）(±)−６−｛[(３ａＲ,６ａＳ)−５−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝ヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン
【化２９】
２５℃での７−フルオロ−８−｛２−[(３ａＲ,６ａＳ)−ヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル]エチル｝−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン（１７７ｍｇ、０.５６ミリモル）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボアルデヒド（１０９ｍｇ、０.５６ミリモル）を添加し、次いで、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)3（１７８ｍｇ、０.８４ミリモル）を添加した。１時間後、該反応物を濃縮し、残留物をＤＣＭとＮａＨＣＯ3の飽和水溶液との間で分配させた。水性相をＤＣＭで数回抽出し、合わせた有機フラクションをＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー処理（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ4ＯＨ）中０〜１.５％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色固体として標記化合物（１７８ｍｇ、６４％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４９５ (Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００Ｈｚ）δ ８.６７（ｓ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，３Ｈ）、３.６２（ｓ，２Ｈ）、３.５３（ｓ，２Ｈ）、３.４７−３.４９（ｍ，２Ｈ）、２.７６−２.９０（ｍ，８Ｈ）、２.５４−２.５７（ｍ，２Ｈ）、２.３９−２.４１（ｍ，２Ｈ）。
この物質をＭｅＯＨ中溶液として過剰量のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて、黄色固体として標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０１３４】
実施例５
(±)−６−[(｛[(３ａＳ,６ａＲ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−３ａ(１Ｈ)−イル]メチル｝アミノ)メチル]−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オンの製造
【０１３５】
（ａ）(３ａＲ)−２−(フェニルメチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−３ａ(１Ｈ)−カルボン酸メチル
【化３０】
１−(フェニルメチル)−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオンの代わりに１−シクロペンテン−１−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、３.９６ミリモル）を使用した以外は実施例４に従って無色の固体として標記化合物（６２０ｍｇ、６０％）を製造した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２６０ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１３６】
（ｂ）[(３ａＲ)−２−(フェニルメチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−３ａ(１Ｈ)−イル]メタノール
【化３１】
０℃での(３ａＲ)−２−(フェニルメチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−３ａ(１Ｈ)−カルボン酸メチル（６２０ｍｇ、２.３９ミリモル）のＴＨＦ（２４ｍＬ）中溶液にＬＡＨの溶液（５.２ｍＬ、５.２ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。０℃で０.５時間後、酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液の滴下により該混合物をクエンチした。水性相をＤＣＭで数回抽出し、合わせた有機フラクションをＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー処理（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ4ＯＨ）中５％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色油状物として標記化合物（５００ｍｇ、９０％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２３１ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１３７】
（ｃ）[(３ａＲ,６ａＲ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−３ａ(１Ｈ)−イル]メタノール
【化３２】
８−エテニル−７−フルオロ−２−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン（４７５ｍｇ、２.３３ミリモル）および[(３ａＲ)−２−(フェニルメチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−３ａ(１Ｈ)−イル]メタノール（３２８ｍｇ、２.３３ミリモル）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中溶液を８５℃に加熱した。１２時間後、該溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー処理（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ4ＯＨ）中１％ＭｅＯＨ）により精製して透明な油状物として標記化合物（５３０ｍｇ、９３％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２４６ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１３８】
（ｄ）２−｛[(３ａＲ,６ａＲ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−３ａ(１Ｈ)−イル]メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン
【化３３】
２５℃での[(３ａＲ,６ａＲ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−３ａ(１Ｈ)−イル]メタノール（２８０ｍｇ、０.８１ミリモル）およびＤＥＡＤ（０.１４ｍＬ、０.８９ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液をフタルイミド（１１９ｍｇ、０.８１ミリモル）およびＰＰｈ3（２１３ｍｇ、０.８１ミリモル）のＴＨＦ−ジオキサン（３ｍＬ、２：１）中溶液で処理した。７０℃で１２時間後、該溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー処理（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ4ＯＨ）中０.５％ＭｅＯＨ）により精製して黄色泡沫体として標記化合物（３８４ｍｇ、定量的）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４７５ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１３９】
（ｅ）｛[(３ａＳ,６ａＲ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−３ａ(１Ｈ)−イル]メチル｝アミン
【化３４】
２−｛[(３ａＲ,６ａＲ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−３ａ(１Ｈ)−イル]メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（３８５ｍｇ、０.８１２ミリモル）のＥｔＯＨ（４１ｍＬ）中溶液にＮＨ2ＮＨ2・水和物（０.３７９ｍＬ、１２.２ミリモル）を添加した。還流させながら２時間撹拌した後、該溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー処理（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ4ＯＨ）中３％ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（１６０ｍｇ、５７％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３４５ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１４０】
（ｆ）（±)−６−[(｛[(３ａＳ,６ａＲ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−３ａ(１Ｈ)−イル]メチル｝アミノ)メチル]−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン
【化３５】
｛[(３ａＳ,６ａＲ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−３ａ(１Ｈ)−イル]メチル｝アミン（１６０ｍｇ、０.４６５ミリモル）のＤＣＭ／ＥｔＯＨ（７.５ｍＬ、２：１）中溶液にＮａ2ＳＯ4（９９ｍｇ、０.６９８ミリモル）および３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボアルデヒド（９１ｍｇ、０.４７ミリモル）を添加した。２５℃で１２時間後、ＮａＢＨ4（２６ｍｇ、０.６９ミリモル）を添加した。さらに１時間後、反応物を濃縮し、残留物をＤＣＭとＨ2Ｏとの間で分配させた。水性相をＤＣＭで数回抽出し、合わせた有機フラクションをＭgＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー処理（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ4ＯＨ）中０.５〜１％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色固体として標記化合物（１３０ｍｇ、５４％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５２２ (Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００Ｈｚ）δ ８.６３（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｓ，３Ｈ）、３.７６（ｓ，２Ｈ）、３.５２（ｓ，２Ｈ）、３.４１−３.４５（ｍ，２Ｈ）、２.９９−２３.０８（ｍ，２Ｈ）、２.６９−２.８５（ｍ，２Ｈ）、２.６４（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.５４（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.２５−２.２８（ｍ，１Ｈ）、２.１７−２.１９（ｍ，２Ｈ）、１.５７−１.７３（ｍ，５Ｈ）、１.４５−１.４９（ｍ，１Ｈ）。
この物質をＭｅＯＨ中溶液として過剰量のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて、黄色固体として標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０１４１】
【表１】
【０１４２】
実施例６
抗微生物活性アッセイ
米国臨床研究所規格委員会（National Committee for Clinical Laboratory Standards）（ＮＣＣＬＳ）推奨法、Document M7-A6, “Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically”を使用して液体微量希釈により全細胞抗微生物活性を測定した。化合物を０.０１６〜１６ｍｃｇ／ｍＬの範囲の段階倍数希釈にて試験した。
【０１４３】
化合物をスタヒロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）、エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）およびエンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）を含むグラム陽性生物のパネルに対して評価した。
【０１４４】
加えて、化合物をヘモフィルス・インフルエンゼ（Haemophilus influenzae）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、エシェリキア・コリ（Escherichia coli）、シュードモナス・エルジノーザ（Pseudomonas aeruginosa）、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、エンテロバクター・クロアカエ（Enterobacter cloacae）、エンテバクター・エロゲネス（Enterobacter aerogenes）、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）およびステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）を含むグラム陰性株のパネルに対して評価した。
【０１４５】
可視増殖を阻害する化合物の最低濃度として最小阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した。ＭＩＣエンドポイントの測定を補助するためにミラーリーダーを使用した。
【０１４６】
当業者は、２０ｍｇ／ｍＬ未満のＭＩＣを有するいずれの化合物も潜在的なリード化合物であると考えるであろう。例えば、本願において同定された上記実施例（１〜５）は各々、上記生物の少なくとも１つに対してＭＩＣ≦２０ｍｇ／ｍｌを有した。
【０１４７】
本発明は、上記実施態様に限定されるものではなく、権利は例示した実施態様および特許請求の範囲中になる全ての修飾に留保されるものであると理解すべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｚ1、Ｚ3およびＺ4は、独立して、ＮまたはＣＲ1aであり；
Ｚ2、Ｚ5およびＺ6は、各々、ＣＲ1aであり；
Ｒ1およびＲ1aは、各場合において独立して、水素；シアノ；ハロゲン；ヒドロキシ；非置換であるか、または(Ｃ1-6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ（いずれも非置換であるか、または１または２個の(Ｃ1-6)アルキル、アシル、(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは(Ｃ1-6)アルキルスルホニルオキシによってＮ置換されている）によって置換されている(Ｃ1-6)アルコキシ；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ1-6)アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ1-6)アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド；または非置換であるか、または１または２個の(Ｃ1-6)アルキル、アシルまたは(Ｃ1-6)アルキルスルホニル基によってＮ置換されているアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基であるか；またはＲ1およびＺ2のＲ1aは一緒になってエチレンジオキシを形成し；
ＡＢは、ＮＲ1b(Ｃ＝Ｏ)；ＮＲ1b；Ｃ(＝Ｏ)ＣＲ2Ｒ3；またはＣＲ2Ｒ3ＣＲ4Ｒ5であり；
Ｒ1bおよびＲ1b'は、各場合において独立して、水素、トリフルオロメチル；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；アリール；アラルキル；(Ｃ3-8)シクロアルキル；ヘテロアリール；ヘテロアラルキル；またはヘテロサイクリルであり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、各場合において独立して、水素；チオール；(Ｃ1-6)アルキルチオ；ハロゲン；トリフルオロメチル；アジド；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；アラルキル；アリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリール；ヘテロサイクリル；ヒドロキシ；アミノ；ＮＲ1cＲ1c'；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；または(Ｃ1-6)アミノスルホニルであり（ここで、アミノ基は、独立して、水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニルまたはアラルキルによって置換されていてもよい）；
Ｒ1cおよびＲ1c'は、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アラルキル；アリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリール；ヘテロサイクリルであるか；またはそれらが結合している窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環（ここで、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環は、ハロゲン、ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；(Ｃ1-6)アルキル；およびアリールから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を形成し；
ｎ、ｎ'およびｎ”は、各場合において独立して、０〜２の整数であり；
Ｗ1およびＷ2は、各々、ＣＲ6Ｒ7であり；
Ｒ7は、各場合において独立して、水素、(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；
Ｗ3およびＷ4は、各々、ＣＲ8であり；
Ｒ8は、各場合において独立して、水素；チオール；(Ｃ1-6)アルキルチオ；ハロゲン；トリフルオロメチル；アジド；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；アラルキル；アリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリール；ヘテロサイクリル；ヒドロキシ；アミノ；ＮＲ1cＲ1c'；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；または(Ｃ1-6)アミノスルホニル（ここで、アミノ基は、独立して、水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル；アラルキルによって置換されていてもよい）；またはＲ9であり；
Ｒ9は、ＵＲ1dであり；
Ｕは、(ＣＨ2)nＮＲ1b(ＣＨ2)n'；(ＣＨ2)nＮＲ1bＳ(Ｏ)n'(ＣＨ2)n”；(ＣＨ2)nＮＲ1b(Ｃ＝Ｏ)(ＣＨ2)n'；(ＣＨ2)nＮＲ1bＣ(＝Ｏ)ＮＲ1b'(ＣＨ2)n'；(ＣＨ2)nＮＲ1b(ＣＯ2)(ＣＨ2)n'；(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)n'；または(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)n'であり；
Ｗ5、Ｗ6およびＷ7は、独立して、ＣＲ10Ｒ11またはＮＲ12であり；
Ｒ10は、各場合において独立して、水素；アシルオキシ；チオール；(Ｃ1-6)アルキルチオ；ハロゲン；トリフルオロメチル；アジド；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；アラルキル；アリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリール；ヘテロサイクリル；ヒドロキシ；アミノ；ＮＲ1cＲ1c'；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；または(Ｃ1-6)アミノスルホニル（ここで、アミノ基は、独立して、水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル；またはアラルキルによって置換されていてもよい）であり；
Ｒ11は、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；ヘテロアリール；またはＲ9であり；
Ｒ12は、各場合において独立して、水素、トリフルオロメチル；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；アリール；アラルキル；(Ｃ3-8)シクロアルキル；ヘテロアリール；ヘテロアラルキル；ヘテロサイクリル；またはＲ13であり；
Ｒ13は、Ｕ'Ｒ1dであり；
Ｕ'は、(ＣＨ2)nまたは(Ｃ＝Ｏ)(ＣＲ2Ｒ3)nであり；
Ｒ1dは、環（ａ）および（ｂ）の少なくとも１つが芳香族である、各環が４個までのヘテロ原子を含有する置換または非置換二環式炭素環系または複素環系（Ａ）：
【化２】
であり；
Ｘ1は、芳香環の一部である場合には、ＣまたはＮであり、非芳香環の一部である場合には、ＣＲ14であり；
Ｘ2は、芳香環または非芳香環の一部である場合には、Ｎ、ＮＲ15、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n、ＣＯまたはＣＲ14であり、非芳香環の一部である場合には、加えて、ＣＲ16Ｒ17であってもよく；
Ｘ3およびＸ5は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ1は、０〜４原子リンカー基であり、その各原子は、芳香環または非芳香環の一部である場合には、独立して、Ｎ、ＮＲ15、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n、ＣＯおよびＣＲ14から選択され、非芳香環の一部である場合には、加えて、ＣＲ16Ｒ17であってもよく；
Ｙ2は、２〜６原子リンカー基であり、Ｙ2の各原子は、芳香環または非芳香環の一部である場合には、独立して、Ｎ、ＮＲ15、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n、ＣＯおよびＣＲ14から選択され、非芳香環の一部である場合には、加えて、ＣＲ16Ｒ17であってもよく；
Ｒ14、Ｒ16およびＲ17は、各場合において独立して、Ｈ；(Ｃ1-4)アルキルチオ；ハロ；(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル；メルカプト(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルコキシ；トリフルオロメトキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；非置換であるか、または(Ｃ1-4)アルキルによって置換されているアミノまたはアミノカルボニルから選択され；
Ｒ15は、各場合において独立して、水素；トリフルオロメチル；非置換であるか、またはヒドロキシ、カルボキシ、(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルによって置換されている(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；またはアミノカルボニルである（ここで、アミノ基は、(Ｃ1-4)アルキルで置換されていてもよい）］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物（ただし、式（Ｉ）で示される化合物は、１つのＲ9またはＲ13置換基を含む）。
【請求項２】
Ｚ1およびＺ4がＮであり；
Ｚ3がＣＲ1aである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がＯＣＨ3である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1aが、各場合において独立して、水素；ハロゲン；またはシアノである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ＡＢがＣＲ2Ｒ3ＣＲ4Ｒ5である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、各々、水素である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ6が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ7が、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ8が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；ヒドロキシ；またはハロゲンであり；
Ｗ5およびＷ7が、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；
Ｒ10が、水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルキル；アシルオキシ；またはハロゲンであり；
Ｒ11が、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；
Ｗ6がＮＲ12であり；
Ｒ12がＲ13である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ6が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ7が、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｗ3のＲ8が、水素；チオール；(Ｃ1-6)アルキルチオ；ハロゲン；トリフルオロメチル；アジド；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；アラルキル；アリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリール；ヘテロサイクリル；ヒドロキシ；アミノ；ＮＲ1cＲ1c'；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；または(Ｃ1-6)アミノスルホニル（ここで、アミノ基は、独立して、水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル；またはアラルキルによって置換されていてもよい）であり；
Ｗ4のＲ8がＲ9であり；
Ｗ5、Ｗ6およびＷ7が、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；
Ｒ11が、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ6が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ7が、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ8が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；ヒドロキシ；またはハロゲンであり；
Ｗ5、Ｗ6およびＷ7が、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；
Ｒ10が、水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルキル；アシルオキシ；またはハロゲンであり；
Ｗ5およびＷ7のＲ11が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；
Ｗ6のＲ11がＲ9である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ6が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ7が、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ8が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；ヒドロキシ；またはハロゲンであり；
Ｗ5、Ｗ6およびＷ7が、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；
Ｒ10が、水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルキル；アシルオキシ；またはハロゲンであり；
Ｗ5およびＷ6のＲ11が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；
Ｗ7のＲ11がＲ9である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1dが
４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；
２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
２,３−ジヒドロ−フロ[２,３−ｃ]ピリジン−５−イル；
４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；
７−クロロ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；
２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]−ピリジン−６−イル；
２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；
７−メチル−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−５−イル；
５−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；
６−フルオロ−２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシン−７−イル；
２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル；
７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；または
８−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚ1およびＺ4がＮであり；
Ｚ3がＣＲ1aであり；
Ｒ1がＯＣＨ3であり；
Ｒ1aが、各場合において独立して、水素；ハロゲン；またはシアノであり；
ＡＢがＣＨ2ＣＨ2であり；
Ｒ6が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ7が、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ8が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；ヒドロキシ；またはハロゲンであり；
Ｗ5、Ｗ6およびＷ7が、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；
Ｒ10が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルキル；アシルオキシ；またはハロゲンであり；
Ｗ5およびＷ6のＲ11が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；
Ｗ7のＲ11がＲ9である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｕが(ＣＨ2)nＮＲ1b(ＣＨ2)n'であり；
Ｒ1bが、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ1dが、４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；
２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
２,３−ジヒドロ−フロ[２,３−ｃ]ピリジン−５−イル；
４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；
７−クロロ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；
２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]−ピリジン−６−イル；
２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；
７−メチル−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−５−イル；
５−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；
６−フルオロ−２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシン−７−イル；
２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル；
７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；または
８−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル
である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚ1およびＺ4がＮであり；
Ｚ3がＣＲ1aであり；
Ｒ1がＯＣＨ3であり；
Ｒ1aが、各場合において独立して、水素；ハロゲン；またはシアノであり；
ＡＢがＣＨ2ＣＨ2であり；
Ｒ6が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ7が、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ8が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；ヒドロキシ；またはハロゲンであり；
Ｗ5、Ｗ6およびＷ7が、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；
Ｒ10が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルキル；アシルオキシ；またはハロゲンであり；
Ｗ5およびＷ7のＲ11が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；
Ｗ6のＲ11がＲ9である、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｕが(ＣＨ2)nＮＲ1b(ＣＨ2)n'であり；
Ｒ1bが、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ1dが、４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；
２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
２,３−ジヒドロ−フロ[２,３−ｃ]ピリジン−５−イル；
４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；
７−クロロ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；
２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]−ピリジン−６−イル；
２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；
７−メチル−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−５−イル；
５−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；
６−フルオロ−２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシン−７−イル；
２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル；
７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；または
８−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル
である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚ1およびＺ4がＮであり；
Ｚ3がＣＲ1aであり；
Ｒ1がＯＣＨ3であり；
Ｒ1aが、各場合において独立して、水素；ハロゲン；またはシアノであり；
ＡＢがＣＨ2ＣＨ2であり；
Ｒ6が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ7が、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｗ3のＲ8が、水素；(Ｃ1-6)アルキル；ヒドロキシ；またはハロゲンであり；
Ｗ4のＲ8がＲ9であり；
Ｗ5、Ｗ6およびＷ7が、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；
Ｒ10が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルキル；アシルオキシ；またはハロゲンであり；
Ｒ11が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｕが(ＣＨ2)nＮＲ1b(ＣＨ2)n'であり；
Ｒ1bが、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ1dが、４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；
２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
２,３−ジヒドロ−フロ[２,３−ｃ]ピリジン−５−イル；
４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；
７−クロロ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；
２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]−ピリジン−６−イル；
２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；
７−メチル−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−５−イル；
５−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；
６−フルオロ−２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシン−７−イル；
２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル；
７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；または
８−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル
である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚ1およびＺ4がＮであり；
Ｚ3がＣＲ1aであり；
Ｒ1がＯＣＨ3であり；
Ｒ1aが、各場合において独立して、水素；ハロゲン；またはシアノであり；
ＡＢがＣＨ2ＣＨ2であり；
Ｒ6が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ7が、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ8が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；ヒドロキシ；またはハロゲンであり；
Ｗ5およびＷ7が、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；
Ｒ10が、独立して、水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルキル；アシルオキシ；またはハロゲンから選択され；
Ｒ11が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；
Ｗ6がＮＲ12であり；
Ｒ12がＲ13である、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｕ'が(ＣＨ2)nであり；
Ｒ1dが、４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；
２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
２,３−ジヒドロ−フロ[２,３−ｃ]ピリジン−５−イル；
４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；
７−クロロ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；
２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]−ピリジン−６−イル；
２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；
７−メチル−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−５−イル；
５−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；
６−フルオロ−２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシン−７−イル；
２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル；
７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；または
８−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル
である、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
化合物が、
ａ）(±)−６−｛[((３ａＲ,４Ｒ,６ａＳ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン；
ｂ）(±)−６−｛[((３ａＲ,４Ｓ,６ａＳ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン；
ｃ）６−｛[((３ａＲ,６ａＳ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−５−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン；
ｄ）(±)−６−｛[(３ａＲ,６ａＳ)−５−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝ヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン；または
ｅ）(±)−６−[(｛[(３ａＳ,６ａＲ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−３ａ(１Ｈ)−イル]メチル｝アミノ)メチル]−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン；または
その医薬上許容される塩もしくは溶媒和物
である、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
請求項５記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ａ）で示される化合物を式（ｂ）で示される化合物と反応させて式（Ｉ）で示される化合物を得ること
を含む方法：
【化３】
［式中、Ｘは、ＣＨ＝ＣＨ2またはＡＢ(ＣＨ2)n−Ｌであり；
Ｌは、脱離基であり；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｚ6、ＡＢ、Ｒ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4、Ｗ5、Ｗ6、Ｗ7、ｎ、ｎ'およびｎ”は、請求項５における定義と同じである］。
【請求項２２】
請求項５記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ａ）で示される化合物を式（ｂ'）で示される化合物と反応させて化合物（ｃ）を形成すること；
（ｂ）（ｃ）からＰ、Ｐ'またはＰ”を除去すること（ここで、Ｐ、Ｐ'またはＰ”は、水素ではない）；
（ｃ）式（ｃ）で示される化合物を式（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）で示される化合物と反応させて請求項５記載の式（Ｉ）で示される化合物を得ること
を含む、方法：
【化４】
［式中、
Ｘは、ＣＨ＝ＣＨ2またはＡＢ(ＣＨ2)n−Ｌであり；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｚ6、ＡＢ、ｎ、ｎ'、ｎ”、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1c'、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ1およびＲ10は、請求項５に記載したとおりであり；
Ｌは、各場合において独立して、脱離基であり；
Ｗ3'およびＷ4'は、ＣＲ8'であり；
Ｒ8'は、各場合において独立して、水素；チオール；(Ｃ1-6)アルキルチオ；ハロゲン；トリフルオロメチル；アジド；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；アラルキル；アリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリール；ヘテロサイクリル；ヒドロキシ；アミノ；ＮＲ1cＲ1c'；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；または(Ｃ1-6)アミノスルホニル（ここで、アミノ基は、独立して、水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル；アラルキルによって置換されていてもよい）；またはＲ9'であり；
Ｒ9'は、(ＣＨ2)nＮＲ1bＰ、ＳＰ'またはＯＰ”であり；
Ｐは、水素または窒素保護基であり；
Ｐ'は、水素または硫黄保護基であり；
Ｐ”は、水素または酸素保護基であり；
Ｗ5'、Ｗ6'およびＷ7'は、独立して、ＣＲ10Ｒ11'またはＮＲ12'であり；
Ｒ11'は、水素、(Ｃ1-6)アルキル；アリール；ヘテロアリール；またはＲ9'であり；
Ｒ12は、水素、トリフルオロメチル；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；アリール；アラルキル；(Ｃ3-8)シクロアルキル；ヘテロアリール；ヘテロアラルキル；ヘテロサイクリル；またはＲ13'であり；
Ｒ13'は、水素またはＰであり；
Ｕ”は、(ＣＨ2)n；Ｓ(Ｏ)n(ＣＨ2)n'；(Ｏ＝Ｃ)Ｏ(ＣＨ2)n；または(Ｏ＝Ｃ)(ＣＲ2Ｒ3)nである］（ただし、式（ｃ）で示される化合物は、１つのＲ9'またはＲ13'置換基を含む）。
【請求項２３】
請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
哺乳動物における細菌感染症の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に請求項１記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｚ1、Ｚ3およびＺ4は、独立して、ＮまたはＣＲ1aであり；
Ｚ2、Ｚ5およびＺ6は、各々、ＣＲ1aであり；
Ｒ1およびＲ1aは、各場合において独立して、水素；シアノ；ハロゲン；ヒドロキシ；非置換であるか、または(Ｃ1-6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ（いずれも非置換であるか、または１または２個の(Ｃ1-6)アルキル、アシル、(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは(Ｃ1-6)アルキルスルホニルオキシによってＮ置換されている）によって置換されている(Ｃ1-6)アルコキシ；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ1-6)アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ1-6)アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド；または非置換であるか、または１または２個の(Ｃ1-6)アルキル、アシルまたは(Ｃ1-6)アルキルスルホニル基によってＮ置換されているアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基であるか；またはＲ1およびＺ2のＲ1aは一緒になってエチレンジオキシを形成し；
ＡＢは、ＮＲ1b(Ｃ＝Ｏ)；ＮＲ1b；Ｃ(＝Ｏ)ＣＲ2Ｒ3；またはＣＲ2Ｒ3ＣＲ4Ｒ5であり；
Ｒ1bおよびＲ1b'は、各場合において独立して、水素、トリフルオロメチル；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；アリール；アラルキル；(Ｃ3-8)シクロアルキル；ヘテロアリール；ヘテロアラルキル；またはヘテロサイクリルであり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、各場合において独立して、水素；チオール；(Ｃ1-6)アルキルチオ；ハロゲン；トリフルオロメチル；アジド；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；アラルキル；アリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリール；ヘテロサイクリル；ヒドロキシ；アミノ；ＮＲ1cＲ1c'；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；または(Ｃ1-6)アミノスルホニルであり（ここで、アミノ基は、独立して、水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニルまたはアラルキルによって置換されていてもよい）；
Ｒ1cおよびＲ1c'は、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アラルキル；アリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリール；ヘテロサイクリルであるか；またはそれらが結合している窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環（ここで、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環は、ハロゲン、ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；(Ｃ1-6)アルキル；およびアリールから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を形成し；
ｎ、ｎ'およびｎ”は、各場合において独立して、０〜２の整数であり；
Ｗ1およびＷ2は、各々、ＣＲ6Ｒ7であり；
Ｒ7は、各場合において独立して、水素、(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；
Ｗ3およびＷ4は、各々、ＣＲ8であり；
Ｒ8は、各場合において独立して、水素；チオール；(Ｃ1-6)アルキルチオ；ハロゲン；トリフルオロメチル；アジド；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；アラルキル；アリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリール；ヘテロサイクリル；ヒドロキシ；アミノ；ＮＲ1cＲ1c'；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；または(Ｃ1-6)アミノスルホニル（ここで、アミノ基は、独立して、水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル；アラルキルによって置換されていてもよい）；またはＲ9であり；
Ｒ9は、ＵＲ1dであり；
Ｕは、(ＣＨ2)nＮＲ1b(ＣＨ2)n'；(ＣＨ2)nＮＲ1bＳ(Ｏ)n'(ＣＨ2)n”；(ＣＨ2)nＮＲ1b(Ｃ＝Ｏ)(ＣＨ2)n'；(ＣＨ2)nＮＲ1bＣ(＝Ｏ)ＮＲ1b'(ＣＨ2)n'；(ＣＨ2)nＮＲ1b(ＣＯ2)(ＣＨ2)n'；(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)n'；または(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)n'であり；
Ｗ5、Ｗ6およびＷ7は、独立して、ＣＲ10Ｒ11またはＮＲ12であり；
Ｒ10は、各場合において独立して、水素；アシルオキシ；チオール；(Ｃ1-6)アルキルチオ；ハロゲン；トリフルオロメチル；アジド；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；アラルキル；アリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリール；ヘテロサイクリル；ヒドロキシ；アミノ；ＮＲ1cＲ1c'；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；または(Ｃ1-6)アミノスルホニル（ここで、アミノ基は、独立して、水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル；またはアラルキルによって置換されていてもよい）であり；
Ｒ11は、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；ヘテロアリール；またはＲ9であり；
Ｒ12は、各場合において独立して、水素、トリフルオロメチル；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；アリール；アラルキル；(Ｃ3-8)シクロアルキル；ヘテロアリール；ヘテロアラルキル；ヘテロサイクリル；またはＲ13であり；
Ｒ13は、Ｕ'Ｒ1dであり；
Ｕ'は、(ＣＨ2)nまたは(Ｃ＝Ｏ)(ＣＲ2Ｒ3)nであり；
Ｒ1dは、環（ａ）および（ｂ）の少なくとも１つが芳香族である、各環が４個までのヘテロ原子を含有する置換または非置換二環式炭素環系または複素環系（Ａ）：
【化２】
であり；
Ｘ1は、芳香環の一部である場合には、ＣまたはＮであり、非芳香環の一部である場合には、ＣＲ14であり；
Ｘ2は、芳香環または非芳香環の一部である場合には、Ｎ、ＮＲ15、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n、ＣＯまたはＣＲ14であり、非芳香環の一部である場合には、加えて、ＣＲ16Ｒ17であってもよく；
Ｘ3およびＸ5は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ1は、０〜４原子リンカー基であり、その各原子は、芳香環または非芳香環の一部である場合には、独立して、Ｎ、ＮＲ15、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n、ＣＯおよびＣＲ14から選択され、非芳香環の一部である場合には、加えて、ＣＲ16Ｒ17であってもよく；
Ｙ2は、２〜６原子リンカー基であり、Ｙ2の各原子は、芳香環または非芳香環の一部である場合には、独立して、Ｎ、ＮＲ15、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n、ＣＯおよびＣＲ14から選択され、非芳香環の一部である場合には、加えて、ＣＲ16Ｒ17であってもよく；
Ｒ14、Ｒ16およびＲ17は、各場合において独立して、Ｈ；(Ｃ1-4)アルキルチオ；ハロ；(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル；メルカプト(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルコキシ；トリフルオロメトキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；非置換であるか、または(Ｃ1-4)アルキルによって置換されているアミノまたはアミノカルボニルから選択され；
Ｒ15は、各場合において独立して、水素；トリフルオロメチル；非置換であるか、またはヒドロキシ、カルボキシ、(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルによって置換されている(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；またはアミノカルボニルである（ここで、アミノ基は、(Ｃ1-4)アルキルで置換されていてもよい）］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物（ただし、式（Ｉ）で示される化合物は、１つのＲ9またはＲ13置換基を含む）。
【請求項２】
Ｚ1およびＺ4がＮであり；
Ｚ3がＣＲ1aである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がＯＣＨ3である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1aが、各場合において独立して、水素；ハロゲン；またはシアノである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ＡＢがＣＲ2Ｒ3ＣＲ4Ｒ5である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、各々、水素である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ6が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ7が、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ8が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；ヒドロキシ；またはハロゲンであり；
Ｗ5およびＷ7が、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；
Ｒ10が、水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルキル；アシルオキシ；またはハロゲンであり；
Ｒ11が、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；
Ｗ6がＮＲ12であり；
Ｒ12がＲ13である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ6が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ7が、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｗ3のＲ8が、水素；チオール；(Ｃ1-6)アルキルチオ；ハロゲン；トリフルオロメチル；アジド；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；アラルキル；アリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリール；ヘテロサイクリル；ヒドロキシ；アミノ；ＮＲ1cＲ1c'；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；または(Ｃ1-6)アミノスルホニル（ここで、アミノ基は、独立して、水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル；またはアラルキルによって置換されていてもよい）であり；
Ｗ4のＲ8がＲ9であり；
Ｗ5、Ｗ6およびＷ7が、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；
Ｒ11が、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ6が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ7が、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ8が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；ヒドロキシ；またはハロゲンであり；
Ｗ5、Ｗ6およびＷ7が、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；
Ｒ10が、水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルキル；アシルオキシ；またはハロゲンであり；
Ｗ5およびＷ7のＲ11が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；
Ｗ6のＲ11がＲ9である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ6が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ7が、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ8が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；ヒドロキシ；またはハロゲンであり；
Ｗ5、Ｗ6およびＷ7が、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；
Ｒ10が、水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルキル；アシルオキシ；またはハロゲンであり；
Ｗ5およびＷ6のＲ11が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；
Ｗ7のＲ11がＲ9である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1dが
４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；
２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
２,３−ジヒドロ−フロ[２,３−ｃ]ピリジン−５−イル；
４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；
７−クロロ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；
２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]−ピリジン−６−イル；
２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；
７−メチル−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−５−イル；
５−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；
６−フルオロ−２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシン−７−イル；
２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル；
７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；または
８−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚ1およびＺ4がＮであり；
Ｚ3がＣＲ1aであり；
Ｒ1がＯＣＨ3であり；
Ｒ1aが、各場合において独立して、水素；ハロゲン；またはシアノであり；
ＡＢがＣＨ2ＣＨ2であり；
Ｒ6が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ7が、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ8が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；ヒドロキシ；またはハロゲンであり；
Ｗ5、Ｗ6およびＷ7が、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；
Ｒ10が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルキル；アシルオキシ；またはハロゲンであり；
Ｗ5およびＷ6のＲ11が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；
Ｗ7のＲ11がＲ9である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｕが(ＣＨ2)nＮＲ1b(ＣＨ2)n'であり；
Ｒ1bが、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ1dが、４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；
２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
２,３−ジヒドロ−フロ[２,３−ｃ]ピリジン−５−イル；
４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；
７−クロロ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；
２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]−ピリジン−６−イル；
２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；
７−メチル−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−５−イル；
５−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；
６−フルオロ−２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシン−７−イル；
２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル；
７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；または
８−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル
である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚ1およびＺ4がＮであり；
Ｚ3がＣＲ1aであり；
Ｒ1がＯＣＨ3であり；
Ｒ1aが、各場合において独立して、水素；ハロゲン；またはシアノであり；
ＡＢがＣＨ2ＣＨ2であり；
Ｒ6が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ7が、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ8が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；ヒドロキシ；またはハロゲンであり；
Ｗ5、Ｗ6およびＷ7が、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；
Ｒ10が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルキル；アシルオキシ；またはハロゲンであり；
Ｗ5およびＷ7のＲ11が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；
Ｗ6のＲ11がＲ9である、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｕが(ＣＨ2)nＮＲ1b(ＣＨ2)n'であり；
Ｒ1bが、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ1dが、４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；
２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
２,３−ジヒドロ−フロ[２,３−ｃ]ピリジン−５−イル；
４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；
７−クロロ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；
２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]−ピリジン−６−イル；
２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；
７−メチル−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−５−イル；
５−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；
６−フルオロ−２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシン−７−イル；
２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル；
７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；または
８−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル
である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚ1およびＺ4がＮであり；
Ｚ3がＣＲ1aであり；
Ｒ1がＯＣＨ3であり；
Ｒ1aが、各場合において独立して、水素；ハロゲン；またはシアノであり；
ＡＢがＣＨ2ＣＨ2であり；
Ｒ6が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ7が、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｗ3のＲ8が、水素；(Ｃ1-6)アルキル；ヒドロキシ；またはハロゲンであり；
Ｗ4のＲ8がＲ9であり；
Ｗ5、Ｗ6およびＷ7が、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；
Ｒ10が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルキル；アシルオキシ；またはハロゲンであり；
Ｒ11が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｕが(ＣＨ2)nＮＲ1b(ＣＨ2)n'であり；
Ｒ1bが、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ1dが、４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；
２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
２,３−ジヒドロ−フロ[２,３−ｃ]ピリジン−５−イル；
４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；
７−クロロ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；
２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]−ピリジン−６−イル；
２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；
７−メチル−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−５−イル；
５−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；
６−フルオロ−２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシン−７−イル；
２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル；
７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；または
８−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル
である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚ1およびＺ4がＮであり；
Ｚ3がＣＲ1aであり；
Ｒ1がＯＣＨ3であり；
Ｒ1aが、各場合において独立して、水素；ハロゲン；またはシアノであり；
ＡＢがＣＨ2ＣＨ2であり；
Ｒ6が、各場合において独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；または(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ7が、各場合において独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ8が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；ヒドロキシ；またはハロゲンであり；
Ｗ5およびＷ7が、各々、ＣＲ10Ｒ11であり；
Ｒ10が、独立して、水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルキル；アシルオキシ；またはハロゲンから選択され；
Ｒ11が、各場合において独立して、水素；(Ｃ1-6)アルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；
Ｗ6がＮＲ12であり；
Ｒ12がＲ13である、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｕ'が(ＣＨ2)nであり；
Ｒ1dが、４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；
２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
２,３−ジヒドロ−フロ[２,３−ｃ]ピリジン−５−イル；
４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；
７−クロロ−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]オキサジン−３−オキソ−６−イル；
２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]−ピリジン−６−イル；
２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；
７−メチル−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−５−イル；
５−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；
６−フルオロ−２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシン−７−イル；
２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル；
７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オキソ−６−イル；または
８−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル
である、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
化合物が、
ａ）(±)−６−｛[((３ａＲ,４Ｒ,６ａＳ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン；
ｂ）(±)−６−｛[((３ａＲ,４Ｓ,６ａＳ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−４−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン；
ｃ）６−｛[((３ａＲ,６ａＳ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−５−イル)アミノ]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン；
ｄ）(±)−６−｛[(３ａＲ,６ａＳ)−５−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝ヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル]メチル｝−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン；または
ｅ）(±)−６−[(｛[(３ａＳ,６ａＲ)−２−｛２−[３−フルオロ−６−(メチルオキシ)−１,５−ナフチリジン−４−イル]エチル｝ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−３ａ(１Ｈ)−イル]メチル｝アミノ)メチル]−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン；または
その医薬上許容される塩もしくは溶媒和物
である、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
請求項５記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ａ）で示される化合物を式（ｂ）で示される化合物と反応させて式（Ｉ）で示される化合物を得ること
を含む方法：
【化３】
［式中、Ｘは、ＣＨ＝ＣＨ2またはＡＢ(ＣＨ2)n−Ｌであり；
Ｌは、脱離基であり；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｚ6、ＡＢ、Ｒ1、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4、Ｗ5、Ｗ6、Ｗ7、ｎ、ｎ'およびｎ”は、請求項５における定義と同じである］。
【請求項２２】
請求項５記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ａ）で示される化合物を式（ｂ'）で示される化合物と反応させて化合物（ｃ）を形成すること；
（ｂ）（ｃ）からＰ、Ｐ'またはＰ”を除去すること（ここで、Ｐ、Ｐ'またはＰ”は、水素ではない）；
（ｃ）式（ｃ）で示される化合物を式（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）で示される化合物と反応させて請求項５記載の式（Ｉ）で示される化合物を得ること
を含む、方法：
【化４】
［式中、
Ｘは、ＣＨ＝ＣＨ2またはＡＢ(ＣＨ2)n−Ｌであり；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｚ6、ＡＢ、ｎ、ｎ'、ｎ”、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1c'、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ1およびＲ10は、請求項５に記載したとおりであり；
Ｌは、各場合において独立して、脱離基であり；
Ｗ3'およびＷ4'は、ＣＲ8'であり；
Ｒ8'は、各場合において独立して、水素；チオール；(Ｃ1-6)アルキルチオ；ハロゲン；トリフルオロメチル；アジド；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；アラルキル；アリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリール；ヘテロサイクリル；ヒドロキシ；アミノ；ＮＲ1cＲ1c'；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル；または(Ｃ1-6)アミノスルホニル（ここで、アミノ基は、独立して、水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル；アラルキルによって置換されていてもよい）；またはＲ9'であり；
Ｒ9'は、(ＣＨ2)nＮＲ1bＰ、ＳＰ'またはＯＰ”であり；
Ｐは、水素または窒素保護基であり；
Ｐ'は、水素または硫黄保護基であり；
Ｐ”は、水素または酸素保護基であり；
Ｗ5'、Ｗ6'およびＷ7'は、独立して、ＣＲ10Ｒ11'またはＮＲ12'であり；
Ｒ11'は、水素、(Ｃ1-6)アルキル；アリール；ヘテロアリール；またはＲ9'であり；
Ｒ12は、水素、トリフルオロメチル；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-6)アルキルカルボニル；(Ｃ2-6)アルケニルオキシカルボニル；アリール；アラルキル；(Ｃ3-8)シクロアルキル；ヘテロアリール；ヘテロアラルキル；ヘテロサイクリル；またはＲ13'であり；
Ｒ13'は、水素またはＰであり；
Ｕ”は、(ＣＨ2)n；Ｓ(Ｏ)n(ＣＨ2)n'；(Ｏ＝Ｃ)Ｏ(ＣＨ2)n；または(Ｏ＝Ｃ)(ＣＲ2Ｒ3)nである］（ただし、式（ｃ）で示される化合物は、１つのＲ9'またはＲ13'置換基を含む）。
【請求項２３】
請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
哺乳動物における細菌感染症の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に請求項１記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【公表番号】特表２００８−５０７５４３（Ｐ２００８−５０７５４３Ａ）
【公表日】平成２０年３月１３日（２００８．３．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２２７３７（Ｐ２００７−５２２７３７）
【出願日】平成１７年７月２１日（２００５．７．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２５８４３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１２３９６
【国際公開日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年３月１３日（２００８．３．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月２１日（２００５．７．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２５８４３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１２３９６
【国際公開日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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