抗ＩＬ−２０抗体および結合パートナーならびに炎症において用いる方法
本発明は、IL-20ポリペプチド分子の活性を遮断することに関する。IL-20は、炎症プロセスおよびヒト疾患に関係するサイトカインである。IL-20RA/IL-20RBがIL20の通常の受容体である。本発明には、抗IL-20抗体および結合パートナー、ならびにそのような抗体および結合パートナーを用いてIL-20に拮抗する方法が含まれる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の段階を含む、ポリペプチドに対する抗体を産生する方法：
以下からなる群より選択されるポリペプチドを動物に接種する段階であって：
a）配列番号：2のアミノ酸残基42（Ile）〜102（Asp）からなるポリペプチド；
b）配列番号：2のアミノ酸残基42（Ile）〜60（Ile）からなるポリペプチド；
c）配列番号：2のアミノ酸残基42（Ile）〜69（Glu）からなるポリペプチド；
d）配列番号：2のアミノ酸残基42（Ile）〜81（Cys）からなるポリペプチド；
e）配列番号：2のアミノ酸残基42（Ile）〜96（Lys）からなるポリペプチド；
f）配列番号：2のアミノ酸残基42（Ile）〜102（Asp）からなるポリペプチド；
g）配列番号：2のアミノ酸残基60（Ile）〜69（Glu）からなるポリペプチド；
h）配列番号：2のアミノ酸残基60（Ile）〜81（Cys）からなるポリペプチド；
i）配列番号：2のアミノ酸残基60（Ile）〜96（Lys）からなるポリペプチド；
j）配列番号：2のアミノ酸残基60（Ile）〜102（Asp）からなるポリペプチド；
k）配列番号：2のアミノ酸残基69（Glu）〜81（Cys）からなるポリペプチド；
l）配列番号：2のアミノ酸残基69（Glu）〜96（Lys）からなるポリペプチド；
m）配列番号：2のアミノ酸残基69（Glu）〜102（Asp）からなるポリペプチド；
n）配列番号：2のアミノ酸残基81（Cys）〜96（Lys）からなるポリペプチド；
o）配列番号：2のアミノ酸残基81（Cys）〜102（Asp）からなるポリペプチド；
p）配列番号：2のアミノ酸残基96（Lys）〜102（Asp）からなるポリペプチド、
ここで、ポリペプチドが、動物において抗体を産生させるように免疫応答を誘発する段階と、
抗体を動物から単離する段階であって、ここで、抗体が、IL-20ポリペプチド（配列番号：2または配列番号：3）に特異的に結合する段階。
【請求項２】
産生された抗体が、IL-20の炎症誘発性活性を阻害する、請求項1記載の方法。
【請求項３】
産生された抗体が、IL-20のそのレセプターとの相互作用を中和する、請求項1記載の方法。
【請求項４】
抗体による中和が、インビトロでの細胞に基づくアッセイにおいて中和を示すことによって測定される、請求項3記載の方法。
【請求項５】
産生された抗体が、IL-20の炎症誘発性活性を減少させる、請求項1記載の方法。
【請求項６】
配列番号：2または配列番号：3のポリペプチドに結合する、請求項1記載の方法によって産生された抗体。
【請求項７】
（a）ポリクローナル抗体、（b）マウスモノクローナル抗体、（c）（b）に由来するヒト化抗体、（d）抗体断片、および（e）ヒトモノクローナル抗体からなる群より選択される、請求項6記載の抗体。
【請求項８】
放射性核種、酵素、基質、共因子、蛍光マーカー、化学発光マーカー、ペプチドタグ、磁気粒子、薬物、または毒素をさらに含む、請求項7記載の抗体。
【請求項９】
PEG化をさらに含む、請求項7記載の抗体。
【請求項１０】
配列番号：2に示されるアミノ酸残基の配列を含むポリペプチドに結合し；かつIL-20の炎症誘発性活性を阻害する、抗体または抗体断片。
【請求項１１】
IL-20の炎症誘発性活性を減少させる、配列番号：2に示されるアミノ酸残基の配列を含むポリペプチドに結合する、抗体または抗体断片。
【請求項１２】
放射性核種、酵素、基質、共因子、蛍光マーカー、化学発光マーカー、ペプチドタグ、磁気粒子、薬物、または毒素をさらに含む、請求項10記載の抗体。
【請求項１３】
PEG化をさらに含む、請求項10記載の抗体。
【請求項１４】
放射性核種、酵素、基質、共因子、蛍光マーカー、化学発光マーカー、ペプチドタグ、磁気粒子、薬物、または毒素をさらに含む、請求項11記載の抗体。
【請求項１５】
PEG化をさらに含む、請求項11記載の抗体。
【請求項１６】
可溶性サイトカインレセプターの非存在下で培養した骨髄または末梢血細胞と比較して、骨髄または末梢血細胞における造血細胞の増殖または分化を減少させるために十分な量の請求項3記載の抗体を含む組成物と共に、骨髄または末梢血細胞を培養する段階を含む、造血細胞および造血前駆細胞の、IL-20誘導性の増殖または分化を減少または阻害する方法。
【請求項１７】
造血細胞および造血前駆細胞がリンパ様細胞である、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
リンパ様細胞がマクロファージまたはT細胞である、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
炎症を減少させるために十分な量の請求項3記載の抗体を含む組成物を、炎症を有する哺乳動物に投与する段階を含む、IL-20誘導性の炎症を減少させる方法。
【請求項２０】
炎症を減少させるために十分な量の請求項10記載の抗体または抗体断片を含む組成物を、炎症を有する哺乳動物に投与する段階を含む、IL-20誘導性の炎症を減少させる方法。
【請求項２１】
以下の段階を含む、炎症を有する哺乳動物における炎症反応を抑制する方法：
（1）血清アミロイドAタンパク質のレベルを決定する段階；
（2）許容される薬学的媒体において、請求項3記載の抗体を含む組成物を投与する段階；
（3）血清アミロイドAタンパク質の投与後のレベルを決定する段階；
（4）段階（1）における血清アミロイドAタンパク質のレベルを段階（3）における血清アミロイドAタンパク質のレベルと比較する段階、
ここで、血清アミロイドAタンパク質レベルが増加しないか、または減少すれば、炎症反応を抑制することが示される。
【請求項２２】
ヒトIL-20（配列番号：8）の炎症誘発性活性を減少または中和する抗体であって、以下からなる群より選択されるヒトIL-20（配列番号：2または3）のエピトープに結合するモノクローナル抗体を含む抗体：
（a）配列番号：2のアミノ酸残基42（Ile）〜102（Asp）のアミノ酸配列からなるポリペプチド；
（b）配列番号：2のアミノ酸残基42（Ile）〜60（Ile）のアミノ酸配列からなるポリペプチド；
（c）配列番号：2のアミノ酸残基42（Ile）〜69（Glu）のアミノ酸配列からなるポリペプチド；
（d）配列番号：2のアミノ酸残基42（Ile）〜81（Cys）のアミノ酸配列からなるポリペプチド；
（e）配列番号：2のアミノ酸残基42（Ile）〜96（Lys）のアミノ酸配列からなるポリペプチド；
（f）配列番号：2のアミノ酸残基42（Ile）〜102（Asp）のアミノ酸配列からなるポリペプチド；
（g）配列番号：2のアミノ酸残基60（Ile）〜69（Glu）のアミノ酸配列からなるポリペプチド；
（h）配列番号：2のアミノ酸残基60（Ile）〜81（Cys）のアミノ酸配列からなるポリペプチド；
（i）配列番号：2のアミノ酸残基60（Ile）〜96（Lys）のアミノ酸配列からなるポリペプチド；
（j）配列番号：2のアミノ酸残基60（Ile）〜102（Asp）のアミノ酸配列からなるポリペプチド；
（k）配列番号：2のアミノ酸残基69（Glu）〜81（Cys）のアミノ酸配列からなるポリペプチド；
（l）配列番号：2のアミノ酸残基69（Glu）〜96（Lys）のアミノ酸配列からなるポリペプチド；
（m）配列番号：2のアミノ酸残基69（Glu）〜102（Asp）のアミノ酸配列からなるポリペプチド；
（n）配列番号：2のアミノ酸残基81（Cys）〜96（Lys）のアミノ酸配列からなるポリペプチド；
（o）配列番号：2のアミノ酸残基81（Cys）〜102（Asp）のアミノ酸配列からなるポリペプチド；
（p）配列番号：2のアミノ酸残基96（Lys）〜102（Asp）のアミノ酸配列からなるポリペプチド。
【請求項２３】
放射性核種、酵素、基質、共因子、蛍光マーカー、化学発光マーカー、ペプチドタグ、磁気粒子、薬物、または毒素をさらに含む、請求項22記載の抗体。
【請求項２４】
（a）マウスモノクローナル抗体、（b）（a）に由来するヒト化抗体、（c）抗体断片、および（d）ヒトモノクローナル抗体、からなる群より選択される、請求項22記載の抗体。
【請求項２５】
請求項22記載の抗体の有効量を投与して、それによって病態を処置する段階を含む、被験者におけるIL-20活性に関連した病態を処置する方法。
【請求項２６】
病態が慢性炎症病態である、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
慢性炎症疾患が、
（a）炎症性腸疾患；
（b）潰瘍性大腸炎；
（c）クローン病；
（d）関節炎；および
（e）乾癬
からなる群より選択される、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
病態が急性炎症病態である、請求項25記載の方法。
【請求項２９】
急性炎症疾患が、
（a）内毒素血症；
（b）敗血症；
（c）毒性ショック症候群；および
（d）感染疾患
からなる群より選択される、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
以下の段階を含む、IL-20が役割を果たす炎症疾患に罹患した哺乳動物を処置する方法：
IL-20のアンタゴニストを、炎症が減少するように哺乳動物に投与する段階、
ここで、アンタゴニストが、（i）IL-20のポリペプチドもしくはポリペプチド断片に特異的に結合する抗体、抗体断片、もしくは結合ポリペプチドを含むか、または（ii）IL-20のポリペプチドもしくはポリペプチド断片を含み；IL-20の炎症活性が減少する。
【請求項３１】
疾患が慢性炎症疾患である、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
疾患が、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節炎、アトピー性皮膚炎、または乾癬を含む慢性炎症疾患である、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
疾患が急性炎症疾患である、請求項30記載の方法。
【請求項３４】
疾患が、内毒素血症、敗血症、毒性ショック症候群、または感染疾患を含む急性炎症疾患である、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
抗体が（a）ポリクローナル抗体、（b）マウスモノクローナル抗体、（c）（b）に由来するヒト化抗体、（d）抗体断片、および（e）ヒトモノクローナル抗体、からなる群より選択される、請求項30記載の方法。
【請求項３６】
抗体、抗体断片、または結合ポリペプチドが、さらに放射性核種、酵素、基質、共因子、蛍光マーカー、化学発光マーカー、ペプチドタグ、磁気粒子、薬物、または毒素を含む、請求項30記載の方法。
【請求項３７】
抗体がPEG化をさらに含む、請求項30記載の方法。
【請求項３８】
炎症を減少させるために十分な量の請求項22記載の抗体を含む組成物を、炎症を有する哺乳動物に投与する段階を含む、炎症を減少させる方法。
【請求項１】
以下の段階を含む、ポリペプチドに対する抗体を産生する方法：
以下からなる群より選択されるポリペプチドを動物に接種する段階であって：
a）配列番号：2のアミノ酸残基42（Ile）〜102（Asp）からなるポリペプチド；
b）配列番号：2のアミノ酸残基42（Ile）〜60（Ile）からなるポリペプチド；
c）配列番号：2のアミノ酸残基42（Ile）〜69（Glu）からなるポリペプチド；
d）配列番号：2のアミノ酸残基42（Ile）〜81（Cys）からなるポリペプチド；
e）配列番号：2のアミノ酸残基42（Ile）〜96（Lys）からなるポリペプチド；
f）配列番号：2のアミノ酸残基42（Ile）〜102（Asp）からなるポリペプチド；
g）配列番号：2のアミノ酸残基60（Ile）〜69（Glu）からなるポリペプチド；
h）配列番号：2のアミノ酸残基60（Ile）〜81（Cys）からなるポリペプチド；
i）配列番号：2のアミノ酸残基60（Ile）〜96（Lys）からなるポリペプチド；
j）配列番号：2のアミノ酸残基60（Ile）〜102（Asp）からなるポリペプチド；
k）配列番号：2のアミノ酸残基69（Glu）〜81（Cys）からなるポリペプチド；
l）配列番号：2のアミノ酸残基69（Glu）〜96（Lys）からなるポリペプチド；
m）配列番号：2のアミノ酸残基69（Glu）〜102（Asp）からなるポリペプチド；
n）配列番号：2のアミノ酸残基81（Cys）〜96（Lys）からなるポリペプチド；
o）配列番号：2のアミノ酸残基81（Cys）〜102（Asp）からなるポリペプチド；
p）配列番号：2のアミノ酸残基96（Lys）〜102（Asp）からなるポリペプチド、
ここで、ポリペプチドが、動物において抗体を産生させるように免疫応答を誘発する段階と、
抗体を動物から単離する段階であって、ここで、抗体が、IL-20ポリペプチド（配列番号：2または配列番号：3）に特異的に結合する段階。
【請求項２】
産生された抗体が、IL-20の炎症誘発性活性を阻害する、請求項1記載の方法。
【請求項３】
産生された抗体が、IL-20のそのレセプターとの相互作用を中和する、請求項1記載の方法。
【請求項４】
抗体による中和が、インビトロでの細胞に基づくアッセイにおいて中和を示すことによって測定される、請求項3記載の方法。
【請求項５】
産生された抗体が、IL-20の炎症誘発性活性を減少させる、請求項1記載の方法。
【請求項６】
配列番号：2または配列番号：3のポリペプチドに結合する、請求項1記載の方法によって産生された抗体。
【請求項７】
（a）ポリクローナル抗体、（b）マウスモノクローナル抗体、（c）（b）に由来するヒト化抗体、（d）抗体断片、および（e）ヒトモノクローナル抗体からなる群より選択される、請求項6記載の抗体。
【請求項８】
放射性核種、酵素、基質、共因子、蛍光マーカー、化学発光マーカー、ペプチドタグ、磁気粒子、薬物、または毒素をさらに含む、請求項7記載の抗体。
【請求項９】
PEG化をさらに含む、請求項7記載の抗体。
【請求項１０】
配列番号：2に示されるアミノ酸残基の配列を含むポリペプチドに結合し；かつIL-20の炎症誘発性活性を阻害する、抗体または抗体断片。
【請求項１１】
IL-20の炎症誘発性活性を減少させる、配列番号：2に示されるアミノ酸残基の配列を含むポリペプチドに結合する、抗体または抗体断片。
【請求項１２】
放射性核種、酵素、基質、共因子、蛍光マーカー、化学発光マーカー、ペプチドタグ、磁気粒子、薬物、または毒素をさらに含む、請求項10記載の抗体。
【請求項１３】
PEG化をさらに含む、請求項10記載の抗体。
【請求項１４】
放射性核種、酵素、基質、共因子、蛍光マーカー、化学発光マーカー、ペプチドタグ、磁気粒子、薬物、または毒素をさらに含む、請求項11記載の抗体。
【請求項１５】
PEG化をさらに含む、請求項11記載の抗体。
【請求項１６】
可溶性サイトカインレセプターの非存在下で培養した骨髄または末梢血細胞と比較して、骨髄または末梢血細胞における造血細胞の増殖または分化を減少させるために十分な量の請求項3記載の抗体を含む組成物と共に、骨髄または末梢血細胞を培養する段階を含む、造血細胞および造血前駆細胞の、IL-20誘導性の増殖または分化を減少または阻害する方法。
【請求項１７】
造血細胞および造血前駆細胞がリンパ様細胞である、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
リンパ様細胞がマクロファージまたはT細胞である、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
炎症を減少させるために十分な量の請求項3記載の抗体を含む組成物を、炎症を有する哺乳動物に投与する段階を含む、IL-20誘導性の炎症を減少させる方法。
【請求項２０】
炎症を減少させるために十分な量の請求項10記載の抗体または抗体断片を含む組成物を、炎症を有する哺乳動物に投与する段階を含む、IL-20誘導性の炎症を減少させる方法。
【請求項２１】
以下の段階を含む、炎症を有する哺乳動物における炎症反応を抑制する方法：
（1）血清アミロイドAタンパク質のレベルを決定する段階；
（2）許容される薬学的媒体において、請求項3記載の抗体を含む組成物を投与する段階；
（3）血清アミロイドAタンパク質の投与後のレベルを決定する段階；
（4）段階（1）における血清アミロイドAタンパク質のレベルを段階（3）における血清アミロイドAタンパク質のレベルと比較する段階、
ここで、血清アミロイドAタンパク質レベルが増加しないか、または減少すれば、炎症反応を抑制することが示される。
【請求項２２】
ヒトIL-20（配列番号：8）の炎症誘発性活性を減少または中和する抗体であって、以下からなる群より選択されるヒトIL-20（配列番号：2または3）のエピトープに結合するモノクローナル抗体を含む抗体：
（a）配列番号：2のアミノ酸残基42（Ile）〜102（Asp）のアミノ酸配列からなるポリペプチド；
（b）配列番号：2のアミノ酸残基42（Ile）〜60（Ile）のアミノ酸配列からなるポリペプチド；
（c）配列番号：2のアミノ酸残基42（Ile）〜69（Glu）のアミノ酸配列からなるポリペプチド；
（d）配列番号：2のアミノ酸残基42（Ile）〜81（Cys）のアミノ酸配列からなるポリペプチド；
（e）配列番号：2のアミノ酸残基42（Ile）〜96（Lys）のアミノ酸配列からなるポリペプチド；
（f）配列番号：2のアミノ酸残基42（Ile）〜102（Asp）のアミノ酸配列からなるポリペプチド；
（g）配列番号：2のアミノ酸残基60（Ile）〜69（Glu）のアミノ酸配列からなるポリペプチド；
（h）配列番号：2のアミノ酸残基60（Ile）〜81（Cys）のアミノ酸配列からなるポリペプチド；
（i）配列番号：2のアミノ酸残基60（Ile）〜96（Lys）のアミノ酸配列からなるポリペプチド；
（j）配列番号：2のアミノ酸残基60（Ile）〜102（Asp）のアミノ酸配列からなるポリペプチド；
（k）配列番号：2のアミノ酸残基69（Glu）〜81（Cys）のアミノ酸配列からなるポリペプチド；
（l）配列番号：2のアミノ酸残基69（Glu）〜96（Lys）のアミノ酸配列からなるポリペプチド；
（m）配列番号：2のアミノ酸残基69（Glu）〜102（Asp）のアミノ酸配列からなるポリペプチド；
（n）配列番号：2のアミノ酸残基81（Cys）〜96（Lys）のアミノ酸配列からなるポリペプチド；
（o）配列番号：2のアミノ酸残基81（Cys）〜102（Asp）のアミノ酸配列からなるポリペプチド；
（p）配列番号：2のアミノ酸残基96（Lys）〜102（Asp）のアミノ酸配列からなるポリペプチド。
【請求項２３】
放射性核種、酵素、基質、共因子、蛍光マーカー、化学発光マーカー、ペプチドタグ、磁気粒子、薬物、または毒素をさらに含む、請求項22記載の抗体。
【請求項２４】
（a）マウスモノクローナル抗体、（b）（a）に由来するヒト化抗体、（c）抗体断片、および（d）ヒトモノクローナル抗体、からなる群より選択される、請求項22記載の抗体。
【請求項２５】
請求項22記載の抗体の有効量を投与して、それによって病態を処置する段階を含む、被験者におけるIL-20活性に関連した病態を処置する方法。
【請求項２６】
病態が慢性炎症病態である、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
慢性炎症疾患が、
（a）炎症性腸疾患；
（b）潰瘍性大腸炎；
（c）クローン病；
（d）関節炎；および
（e）乾癬
からなる群より選択される、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
病態が急性炎症病態である、請求項25記載の方法。
【請求項２９】
急性炎症疾患が、
（a）内毒素血症；
（b）敗血症；
（c）毒性ショック症候群；および
（d）感染疾患
からなる群より選択される、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
以下の段階を含む、IL-20が役割を果たす炎症疾患に罹患した哺乳動物を処置する方法：
IL-20のアンタゴニストを、炎症が減少するように哺乳動物に投与する段階、
ここで、アンタゴニストが、（i）IL-20のポリペプチドもしくはポリペプチド断片に特異的に結合する抗体、抗体断片、もしくは結合ポリペプチドを含むか、または（ii）IL-20のポリペプチドもしくはポリペプチド断片を含み；IL-20の炎症活性が減少する。
【請求項３１】
疾患が慢性炎症疾患である、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
疾患が、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節炎、アトピー性皮膚炎、または乾癬を含む慢性炎症疾患である、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
疾患が急性炎症疾患である、請求項30記載の方法。
【請求項３４】
疾患が、内毒素血症、敗血症、毒性ショック症候群、または感染疾患を含む急性炎症疾患である、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
抗体が（a）ポリクローナル抗体、（b）マウスモノクローナル抗体、（c）（b）に由来するヒト化抗体、（d）抗体断片、および（e）ヒトモノクローナル抗体、からなる群より選択される、請求項30記載の方法。
【請求項３６】
抗体、抗体断片、または結合ポリペプチドが、さらに放射性核種、酵素、基質、共因子、蛍光マーカー、化学発光マーカー、ペプチドタグ、磁気粒子、薬物、または毒素を含む、請求項30記載の方法。
【請求項３７】
抗体がPEG化をさらに含む、請求項30記載の方法。
【請求項３８】
炎症を減少させるために十分な量の請求項22記載の抗体を含む組成物を、炎症を有する哺乳動物に投与する段階を含む、炎症を減少させる方法。
【公表番号】特表２００７−５３５４９０（Ｐ２００７−５３５４９０Ａ）
【公表日】平成１９年１２月６日（２００７．１２．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４１５８８（Ｐ２００６−５４１５８８）
【出願日】平成１６年１１月１９日（２００４．１１．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３９０７１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５２０００
【国際公開日】平成１７年６月９日（２００５．６．９）
【出願人】（５０５２２２６４６）ザイモジェネティクス， インコーポレイテッド (72)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１２月６日（２００７．１２．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１１月１９日（２００４．１１．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３９０７１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５２０００
【国際公開日】平成１７年６月９日（２００５．６．９）
【出願人】（５０５２２２６４６）ザイモジェネティクス， インコーポレイテッド (72)
【Ｆターム（参考）】
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