改善された抗ＴＮＦＲ１ポリペプチド、抗体可変ドメインおよびアンタゴニスト
本発明は、抗ＴＮＦＲ１ポリペプチド、抗体単一可変ドメイン（ｄＡｂ）、アンタゴニストおよび多重特異性リガンド、ならびにこれらの方法および使用に関する。抗ＴＮＦＲ１ポリペプチド、抗体単一可変ドメイン（ｄＡｂ）、アンタゴニストおよび多重特異性リガンドは、炎症性疾患（関節炎またはＣＯＰＤ等）の治療および／もしくは予防ならびに肺（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ）投与、経口投与、患者の肺（ｌｕｎｇ）送達および消化管送達のために有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）免疫グロブリン単一可変ドメインであって、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１５６（配列番号１）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−７２（配列番号２）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１０９（配列番号３）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３８（配列番号４）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１６２（配列番号５）またはＤＯＭ１ｈ−５７４−１８０（配列番号６）のアミノ酸配列と少なくとも９５％等しいアミノ酸配列を含む、単一可変ドメイン。
【請求項２】
抗ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）免疫グロブリン単一可変ドメインであって、前記単一可変ドメインは、以下の変異（Ｋａｂａｔによるナンバリング）；
３０位が、ＬもしくはＦであり、
５２位が、ＡもしくはＴであり、
５２ａ位が、ＤもしくはＥであり、
５４位が、ＡもしくはＲであり、
５７位が、Ｒ、ＫもしくはＡであり、
６０位が、Ｄ、Ｓ、ＴもしくはＫであり、
６１位が、Ｅ、ＨもしくはＧであり、
６２位が、ＡもしくはＴであり、
１００位は、Ｒ、Ｇ、Ｎ、Ｋ、Ｑ、Ｖ、Ａ、Ｄ、ＳもしくはＶである、ならびに
１０１位は、Ａ、Ｑ、Ｎ、Ｅ、Ｖ、ＨもしくはＫである
を１つまたは複数含む、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１４（配列番号１０）の変異体である、単一可変ドメイン。
【請求項３】
１０１位（Ｋａｂａｔによるナンバリング）にバリンを含む、抗ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）免疫グロブリン重鎖単一可変ドメイン。
【請求項４】
可変ドメインが請求項１に定義されている、請求項３に記載の単一可変ドメイン。
【請求項５】
３０Ｇ、４４Ｄ、４５Ｐ、５５Ｄ、５６Ｒ、９４Ｉおよび９８Ｒ（ナンバリングはＫａｂａｔによる）のうち１つまたは複数を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の単一可変ドメイン。
【請求項６】
３０Ｇ、４４Ｄ、４５Ｐ、５５Ｄ、５６Ｒ、９４Ｉおよび９８Ｒ（ナンバリングはＫａｂａｔによる）のうち１つまたは複数を含む抗ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）免疫グロブリン単一可変ドメインであり、前記単一可変ドメインのアミノ酸配列はその他の点ではＤＯＭ１ｈ−５７４（配列番号１１；図５）のアミノ酸配列と等しい、単一可変ドメイン。
【請求項７】
４５Ｐ、５５Ｄ、５６Ｒ、９４Ｉおよび９８Ｒ（ナンバリングはＫａｂａｔによる）を含む、請求項５または６に記載の免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項８】
ＤＯＭ１ｈ−５７４−１５６（配列番号１）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−７２（配列番号２）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１０９（配列番号３）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３２（配列番号７）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３５（配列番号８）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３８（配列番号４）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１６２（配列番号９）またはＤＯＭ１ｈ−５７４−１８０（配列番号６）のアミノ酸配列と少なくとも９５％等しいアミノ酸配列を含む、抗ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項９】
ＤＯＭ１ｈ−５７４−１０９（配列番号３）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−９３（配列番号１２）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１２３（配列番号１３）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１２５（配列番号１４）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１２６（配列番号１５）またはＤＯＭ１ｈ−５７４−１２９（配列番号１６）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３３（配列番号１７）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３７（配列番号１８）またはＤＯＭ１ｈ−５７４−１６０（配列番号１９）のアミノ酸配列と少なくとも９４％等しいアミノ酸配列を含む、抗ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項１０】
ＤＯＭ１ｈ−５７４−１５６（配列番号１）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−７２（配列番号２）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１０９（配列番号３）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１２５（配列番号１４）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１２６（配列番号１５）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３３（配列番号１７）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３５（配列番号８）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３８（配列番号４）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３９（配列番号２０）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１５５（配列番号２１）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１６２（配列番号５）またはＤＯＭ１ｈ−５７４−１８０（配列番号６）のアミノ酸配列と少なくとも９５％等しいアミノ酸配列を含む、抗ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項１１】
単一可変ドメインが、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１５６（配列番号２２）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−７２（配列番号２３）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１０９（配列番号１０９）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３８（配列番号２５）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１６２（配列番号２６）またはＤＯＭ１ｈ−５７４−１８０（配列番号２７）のヌクレオチド配列と少なくとも８０％等しいヌクレオチド配列によりコードされる、ヒト、マウスまたはカニクイザルＴＮＦＲ１に対して結合する抗ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項１２】
単一可変ドメインが、表面プラズモン共鳴で測定した解離定数（ＫＤ）５００ｐＭ以下でヒトＴＮＦＲ１に特異的に結合する結合部位を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の単一可変ドメイン。
【請求項１３】
単一可変ドメインが、表面プラズモン共鳴で測定した解離速度定数（Ｋｏｆｆ）２×１０−４ｓ−１以下でヒトＴＮＦＲ１に特異的に結合する結合部位を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の単一可変ドメイン。
【請求項１４】
単一可変ドメインが、ヒト、カニクイザルおよび任意にイヌＴＮＦＲ１に特異的に結合する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の単一可変ドメイン。
【請求項１５】
単一可変ドメインが、マウスＴＮＦＲ１と結合する、請求項１４に記載の単一可変ドメイン。
【請求項１６】
単一可変ドメインが、ヒト、カニクイザルおよび任意にイヌＴＮＦＲ１のＤＯＭ１ｈ−５７４−１５６（配列番号１）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−７２（配列番号２）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１０９（配列番号３）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３８（配列番号４）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１６２（配列番号５）またはＤＯＭ１ｈ−５７４−１８０（配列番号６）への結合を阻害する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の単一可変ドメイン。
【請求項１７】
単一可変ドメインが、ヒト、マウス、カニクイザルおよび任意にイヌＴＮＦＲ１のＤＯＭ１ｈ−５７４−１５６（配列番号１）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−７２（配列番号２）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１０９（配列番号３）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３８（配列番号４）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１６２（配列番号５）またはＤＯＭ１ｈ−５７４−１８０（配列番号６）への結合を阻害する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の単一可変ドメイン。
【請求項１８】
単一可変ドメインが、標準的ＭＲＣ５アッセイ法においてＴＮＦα誘発性ＩＬ−８分泌の阻害により測定したＮＤ５０約５ｎＭ以下でＴＮＦＲ１を中和する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の単一可変ドメイン。
【請求項１９】
単一可変ドメインが、標準的Ｌ９２９アッセイ法においてＴＮＦα誘発性細胞毒の阻害により測定したＮＤ５０約１５０ｎＭ以下でＴＮＦＲ１を中和する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の単一可変ドメイン。
【請求項２０】
単一可変ドメインが、標準的カニクイザルＫＩアッセイ法においてＴＮＦα誘発性ＩＬ−８分泌の阻害により測定したＮＤ５０約５ｎＭ以下でＴＮＦＲ１を中和する、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の単一可変ドメイン。
【請求項２１】
単一可変ドメインが、ＴＮＦＲ１の非競合阻害剤である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の単一可変ドメイン。
【請求項２２】
単一可変ドメインが、ヒトＴＮＦＲ１のドメイン１に特異的に結合する、請求項２１に記載の単一可変ドメイン。
【請求項２３】
単一可変ドメインが、ヒトＴＮＦＲ１のＰＬＡＤドメインに対して特異的である、請求項２１または２２に記載の単一可変ドメイン。
【請求項２４】
単一可変ドメインが、末端、任意にＣ末端にシステイン残基を含む、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項２５】
単一可変ドメインが、ポリアルキレングリコール部分、任意にポリエチレングリコール部分に結合している、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項２６】
ＤＯＭ１ｈ−５７４−１５６（配列番号１）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−７２（配列番号２）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１０９（配列番号３）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３８（配列番号４）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１６２（配列番号５）またはＤＯＭ１ｈ−５７４−１８０（配列番号６）のアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列と等しいアミノ酸配列を含むか、または選択されたアミノ酸配列と２５以下のアミノ酸位置が異なり、前記の選択されたアミノ酸配列のＣＤＲ１配列と少なくとも５０％等しいＣＤＲ１配列を有するアミノ酸配列を含む、抗ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項２７】
ＤＯＭ１ｈ−５７４−１５６（配列番号１）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−７２（配列番号２）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１０９（配列番号３）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３８（配列番号４）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１６２（配列番号５）またはＤＯＭ１ｈ−５７４−１８０（配列番号６）のアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列と等しいアミノ酸配列を含むか、または選択されたアミノ酸配列と２５以下のアミノ酸位置が異なり、前記の選択されたアミノ酸配列のＣＤＲ２配列と少なくとも５０％等しいＣＤＲ２配列を有するアミノ酸配列を含む、抗ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項２８】
ＤＯＭ１ｈ−５７４−１５６（配列番号１）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−７２（配列番号２）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１０９（配列番号３）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３８（配列番号４）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１６２（配列番号５）またはＤＯＭ１ｈ−５７４−１８０（配列番号６）のアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列と等しいアミノ酸配列を含むか、または選択されたアミノ酸配列と２５以下のアミノ酸位置が異なり、前記の選択されたアミノ酸配列のＣＤＲ３配列と少なくとも５０％等しいＣＤＲ３配列を有するアミノ酸配列を含む、抗ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項２９】
前記選択されたアミノ酸配列のＣＤＲ２配列と少なくとも５０％等しいＣＤＲ２配列を含む、請求項２６に記載の抗ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項３０】
前記選択されたアミノ酸配列のＣＤＲ３配列と少なくとも５０％等しいＣＤＲ３配列を含む、請求項２６に記載の抗ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項３１】
前記選択されたアミノ酸配列のＣＤＲ３配列と少なくとも５０％等しいＣＤＲ３配列を含む、請求項２７に記載の抗ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項３２】
ＤＯＭ１ｈ−５７４−７２（配列番号２）のＣＤＲ１配列と少なくとも５０％等しいＣＤＲ１配列を含む、請求項３１に記載の抗ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項３３】
プロテアーゼ耐性抗ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）免疫グロブリン単一可変ドメインであって、
（ｉ）少なくとも１０μｇ／ｍｌプロテアーゼの濃度（ｃ）、３７℃で、少なくとも１時間の時間（ｔ）、または
（ｉｉ）少なくとも４０μｇ／ｍｌプロテアーゼの濃度（ｃ’）、３０℃で、少なくとも１時間の時間（ｔ）
でインキュベート時にプロテアーゼ耐性であり、
ＤＯＭ１ｈ−５７４−１２６（配列番号１５）またはＤＯＭ１ｈ−５７４−１３３（配列番号１７）のアミノ酸配列と少なくとも９４％等しいアミノ酸配列を含み、任意選択として、１０１位（Ｋａｂａｔナンバリング）にバリンを含む、単一可変ドメイン。
【請求項３４】
単一可変ドメインが、少なくとも５０℃のＴｍを有する、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の単一可変ドメイン。
【請求項３５】
請求項１〜３４のいずれか１項に記載の免疫グロブリン単一可変ドメインおよび抗体定常ドメイン、任意に抗体Ｆｃ領域、ここで任意にＦｃのＮ末端が可変ドメインのＣ末端に結合（任意に直接結合）している、を含むポリペプチド。
【請求項３６】
請求項１〜３５のいずれか１項に記載の免疫グロブリン単一可変ドメインと、任意に血清アルブミン（ＳＡ）に特異的に結合する少なくとも１つの免疫グロブリン単一可変ドメインとを含む、多重特異性リガンド。
【請求項３７】
抗ＳＡ単一可変ドメインが、ＤＯＭ７ｈ−１１（配列番号２８）、ＤＯＭ７ｈ−１１−３（配列番号２９）、ＤＯＭ７ｈ−１１−１２（配列番号３０）、ＤＯＭ７ｈ−１１−１５（配列番号３１）、ＤＯＭ７ｈ−１４（配列番号３２）、ＤＯＭ７ｈ−１４−１０（配列番号３３）、ＤＯＭ７ｈ−１４−１８（配列番号３４）またはＤＯＭ７ｍ−１６（配列番号３５）の配列と少なくとも８０％等しいアミノ酸配列を含む、請求項３６に記載の多重特異性リガンド。
【請求項３８】
リンカーが抗ＴＮＦＲ１単一可変ドメインと抗ＳＡ単一可変ドメイン間に提供され、アミノ酸配列ＡＳＴ、任意にＡＳＴＳＧＰＳを含む、請求項３６または３７に記載の多重特異性リガンド。
【請求項３９】
（ｉ）ＤＯＭ１ｈ−５７４−１５６（配列番号１）のアミノ酸配列と少なくとも９３％等しいアミノ酸配列を含む抗ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）免疫グロブリン単一可変ドメインと、（ｉｉ）血清アルブミン（ＳＡ）に特異的に結合する少なくとも１つの抗ＳＡ免疫グロブリン単一可変ドメインであって、ＤＯＭ７ｈ−１１−３（配列番号２９）の配列と少なくとも８０％等しいアミノ酸配列を含む抗ＳＡ単一可変ドメインと、（ｉｉｉ）任意に、抗ＴＮＦＲ１単一可変ドメインと抗ＳＡ単一可変ドメイン間に提供されたリンカーであって、アミノ酸配列ＡＳＴ、任意にＡＳＴＳＧＰＳを含むリンカーとを含む、多重特異性リガンド。
【請求項４０】
（ｉ）ＤＯＭ１ｈ−５７４−１５６（配列番号１）のアミノ酸配列と少なくとも９３％等しいアミノ酸配列を含む抗ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）免疫グロブリン単一可変ドメインと、（ｉｉ）血清アルブミン（ＳＡ）に特異的に結合する少なくとも１つの抗ＳＡ免疫グロブリン単一可変ドメインであって、ＤＯＭ７ｈ−１４−１０（配列番号３３）の配列と少なくとも８０％等しいアミノ酸配列を含む抗ＳＡ単一可変ドメインと、（ｉｉｉ）任意に、抗ＴＮＦＲ１単一可変ドメインと抗ＳＡ単一可変ドメイン間に提供されたリンカーであって、アミノ酸配列ＡＳＴ、任意にＡＳＴＳＧＰＳを含むリンカーとを含む、多重特異性リガンド。
【請求項４１】
請求項１〜４０のいずれか１項に記載の単一可変ドメイン、ポリペプチドまたは多重特異性リガンドを含む、ＴＮＦＲ１アンタゴニスト。
【請求項４２】
経口送達、患者の消化管送達、肺（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ）送達、患者の肺（ｌｕｎｇ）への送達または全身送達のための請求項３３に記載の可変ドメインを含む、ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）アンタゴニスト。
【請求項４３】
アンタゴニストが、ＤＯＭ１ｈ−５７４−７２（配列番号２）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１０９（配列番号３）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３８（配列番号４）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１５６（配列番号１）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１６２（配列番号５）またはＤＯＭ１ｈ−５７４−１８０（配列番号６）のＣＤＲ１配列と少なくとも５０％等しいＣＤＲ１配列を有する、ヒト、マウスまたはカニクイザルＴＮＦＲ１と結合するＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）アンタゴニスト。
【請求項４４】
アンタゴニストが、ＤＯＭ１ｈ−５７４−７２（配列番号２）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１０９（配列番号３）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３８（配列番号４）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１５６（配列番号１）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１６２（配列番号５）またはＤＯＭ１ｈ−５７４−１８０（配列番号６）のＣＤＲ２配列と少なくとも５０％等しいＣＤＲ２配列を有する、ヒト、マウスまたはカニクイザルＴＮＦＲ１に結合するＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）アンタゴニスト。
【請求項４５】
アンタゴニストが、ＤＯＭ１ｈ−５７４−７２（配列番号２）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１０９（配列番号３）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３８（配列番号４）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１５６（配列番号１）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１６２（配列番号５）またはＤＯＭ１ｈ−５７４−１８０（配列番号６）のＣＤＲ３配列と少なくとも５０％等しいＣＤＲ３配列を有する、ヒト、マウスまたはカニクイザルＴＮＦＲ１に結合する、ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）アンタゴニスト。
【請求項４６】
前記選択された配列のＣＤＲ２配列と少なくとも５０％等しいＣＤＲ２配列を有する、請求項４３に記載のＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）アンタゴニスト。
【請求項４７】
前記選択された配列のＣＤＲ３配列と少なくとも５０％等しいＣＤＲ３配列を有する、請求項４３に記載のＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）アンタゴニスト。
【請求項４８】
前記選択された配列のＣＤＲ３配列と少なくとも５０％等しいＣＤＲ３配列を有する、請求項４６に記載のＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）アンタゴニスト。
【請求項４９】
前記選択された配列のＣＤＲ３配列と少なくとも５０％等しいＣＤＲ３配列を有する、請求項４４に記載のＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）アンタゴニスト。
【請求項５０】
アンタゴニストが、ＤＯＭ１ｈ−５７４−７２（配列番号２）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１０９（配列番号３）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３８（配列番号４）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１５６（配列番号１）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１６２（配列番号５）およびＤＯＭ１ｈ−５７４−１８０（配列番号６）から選択される単一可変ドメインのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／またはＣＤＲ３配列を含む免疫グロブリン単一可変ドメインを含む、ヒト、マウスまたはカニクイザルＴＮＦＲ１に結合するＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）アンタゴニスト。
【請求項５１】
炎症状態の治療および／または予防のための、請求項４１〜５０のいずれか１項に記載のＴＮＦＲ１アンタゴニスト。
【請求項５２】
炎症状態の治療および／または予防のための医薬品の製造における、請求項４１〜５０のいずれか１項に記載のＴＮＦＲ１アンタゴニストの使用。
【請求項５３】
前記状態が関節炎、多発性硬化症、炎症腸疾患および慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される、請求項５１に記載のアンタゴニストまたは請求項５２に記載の使用。
【請求項５４】
前記の関節炎が関節リウマチまたは若年性関節リウマチである、請求項５３に記載のアンタゴニストまたは使用。
【請求項５５】
前記の炎症腸疾患がクローン病および潰瘍性大腸炎からなる群から選択される、請求項５３に記載のアンタゴニストまたは使用。
【請求項５６】
前記の慢性閉塞性肺疾患が、慢性気管支炎、慢性閉塞気管支炎および気腫からなる群から選択される、請求項５３に記載のアンタゴニストまたは使用。
【請求項５７】
前記の肺炎が細菌性肺炎である、請求項５３に記載のアンタゴニストまたは使用。
【請求項５８】
前記の細菌性肺炎がブドウ球菌性肺炎である、請求項５７に記載のアンタゴニストまたは使用。
【請求項５９】
呼吸疾患の治療および／または予防のための、請求項４１〜５０のいずれか１項に記載のＴＮＦＲ１アンタゴニスト。
【請求項６０】
呼吸疾患の治療および／または予防のための医薬品の製造における、請求項４１〜５０のいずれか１項に記載のＴＮＦＲ１アンタゴニストの使用。
【請求項６１】
前記呼吸疾患が、肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺炎、過敏性肺炎、好酸球増加を伴う肺湿潤物、環境性肺疾患、肺炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、原発性肺高血圧症、肺血栓塞栓症、胸膜障害、縦隔障害、隔膜障害、換気低下、過呼吸、睡眠時無呼吸、急性呼吸促迫症候群、中皮腫、肉腫、移植片拒絶、移植片対宿主病、肺癌、アレルギー性鼻炎、アレルギー、石綿症、アスペルギルス腫、アスペルギルス症、気管支拡張症、慢性気管支炎、肺気腫、好球性肺炎、特発性肺線維症、浸潤性肺炎球菌疾患、インフルエンザ、非結核性抗酸菌、胸水、塵肺症、ニューモシスチス症、肺炎、肺放線菌症、肺胞タンパク症、肺炭疽、肺水腫、肺塞栓症、肺炎症、肺ヒスチオサイトーシスＸ、肺高血圧、肺ノカルジア症、肺結核症、肺静脈の閉塞性疾患、リウマチ性肺疾患、サルコイドーシス、ウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択された、請求項５９に記載のアンタゴニスト、または請求項６０に記載の使用。
【請求項６２】
ＮＳＩＣＣＴＫＣＨＫＧＴＹＬＹ、ＮＳＩＣＣＴＫＣＨＫＧＴＹＬ、ＣＲＫＮＱＹＲＨＹＷＳＥＮＬＦおよびＮＱＹＲＨＹＷＳＥＮＬＦＱＣＦからなる群から選択されるＴＮＦＲ１のエピトープ配列の１つまたは複数を標的とする、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の抗ＴＮＦＲ１アンタゴニスト、単一可変ドメイン、ポリペプチドまたは多重特異性リガンド。
【請求項６３】
請求項５１〜６２のいずれか１項に指定の状態または疾患を治療および／または予防するための、ＮＳＩＣＣＴＫＣＨＫＧＴＹＬＹ、ＮＳＩＣＣＴＫＣＨＫＧＴＹＬ、ＣＲＫＮＱＹＲＨＹＷＳＥＮＬＦおよびＮＱＹＲＨＹＷＳＥＮＬＦＱＣＦからなる群から選択されるＴＮＦＲ１のエピトープ配列の１つまたは複数を標的とする、請求項６２に記載の抗ＴＮＦＲ１アンタゴニスト、単一可変ドメイン、ポリペプチドまたは多重特異性リガンド。
【請求項６４】
患者のＮＳＩＣＣＴＫＣＨＫＧＴＹＬＹ、ＮＳＩＣＣＴＫＣＨＫＧＴＹＬ、ＣＲＫＮＱＹＲＨＹＷＳＥＮＬＦおよびＮＱＹＲＨＹＷＳＥＮＬＦＱＣＦからなる群から選択されるＴＮＦＲ１のエピトープ配列の１つまたは複数を標的とする、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の抗ＴＮＦＲ１アンタゴニスト、単一可変ドメイン、ポリペプチドまたは多重特異性リガンドを患者に投与することを含む、請求項５１〜６２のいずれか１項に指定の患者の状態または疾患を治療および／または予防する方法。
【請求項６５】
核酸が、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１５６（配列番号１）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−７２（配列番号２）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１０９（配列番号３）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３８（配列番号４）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１６２（配列番号５）またはＤＯＭ１ｈ−５７４−１８０（配列番号６）のヌクレオチド配列と少なくとも８０％等しいヌクレオチド配列を含み、核酸がＴＮＦＲ１に特異的に結合する、免疫グロブリン単一可変ドメインを含むポリペプチドをコードする単離、または組換え型核酸。
【請求項６６】
抗ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）免疫グロブリン単一可変ドメインおよび血清アルブミン（ＳＡ）に特異的に結合する少なくとも１つの免疫グロブリン単一可変ドメインを含む多重特異性リガンドであり、
（ａ）抗ＴＮＦＲ１単一可変ドメインは、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１５６（配列番号１）、ＤＯＭ１ｍ−１５−１２（配列番号３６）またはＤＯＭ１ｍ−２１−２３（配列番号３７）のアミノ酸配列と少なくとも８０％等しいアミノ酸を含み、
（ｂ）抗ＳＡ単一可変ドメインは、ＤＯＭ７ｈ−１１−１２（配列番号３０）またはＤＯＭ７ｈ−１１−１２ｄｈ（配列番号３８）のアミノ酸配列と少なくとも８０％等しいアミノ酸を含み、
（ｃ）リガンドは、前記可変ドメイン間にリンカーを含み、前記リンカーはアミノ酸配列ＡＳまたはＡＳＴを含む、
多重特異性リガンド。
【請求項６７】
ＤＭＳ５５３７（配列番号３９）、ＤＭＳ５５３８（配列番号４０）、ＤＭＳ５５３９（配列番号４１）またはＤＭＳ５５４０（配列番号４２）を含むまたはそれらからなる、多重特異性リガンド。
【請求項６８】
請求項６６または６７に記載の多重特異性リガンドをコードする核酸。
【請求項６９】
ＤＭＳ５５３７（配列番号４３）、ＤＭＳ５５３８（配列番号４４）、ＤＭＳ５５３９（配列番号３８）またはＤＭＳ５５４０（配列番号９）のヌクレオチド配列と少なくとも８０％等しいヌクレオチド配列を含む、核酸。
【請求項７０】
請求項６８または６９に記載の核酸を含む、ベクター。
【請求項７１】
請求項７０に記載のベクターを含む、宿主細胞、任意に非ヒト胚細胞。
【請求項１】
抗ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）免疫グロブリン単一可変ドメインであって、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１５６（配列番号１）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−７２（配列番号２）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１０９（配列番号３）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３８（配列番号４）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１６２（配列番号５）またはＤＯＭ１ｈ−５７４−１８０（配列番号６）のアミノ酸配列と少なくとも９５％等しいアミノ酸配列を含む、単一可変ドメイン。
【請求項２】
抗ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）免疫グロブリン単一可変ドメインであって、前記単一可変ドメインは、以下の変異（Ｋａｂａｔによるナンバリング）；
３０位が、ＬもしくはＦであり、
５２位が、ＡもしくはＴであり、
５２ａ位が、ＤもしくはＥであり、
５４位が、ＡもしくはＲであり、
５７位が、Ｒ、ＫもしくはＡであり、
６０位が、Ｄ、Ｓ、ＴもしくはＫであり、
６１位が、Ｅ、ＨもしくはＧであり、
６２位が、ＡもしくはＴであり、
１００位は、Ｒ、Ｇ、Ｎ、Ｋ、Ｑ、Ｖ、Ａ、Ｄ、ＳもしくはＶである、ならびに
１０１位は、Ａ、Ｑ、Ｎ、Ｅ、Ｖ、ＨもしくはＫである
を１つまたは複数含む、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１４（配列番号１０）の変異体である、単一可変ドメイン。
【請求項３】
１０１位（Ｋａｂａｔによるナンバリング）にバリンを含む、抗ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）免疫グロブリン重鎖単一可変ドメイン。
【請求項４】
可変ドメインが請求項１に定義されている、請求項３に記載の単一可変ドメイン。
【請求項５】
３０Ｇ、４４Ｄ、４５Ｐ、５５Ｄ、５６Ｒ、９４Ｉおよび９８Ｒ（ナンバリングはＫａｂａｔによる）のうち１つまたは複数を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の単一可変ドメイン。
【請求項６】
３０Ｇ、４４Ｄ、４５Ｐ、５５Ｄ、５６Ｒ、９４Ｉおよび９８Ｒ（ナンバリングはＫａｂａｔによる）のうち１つまたは複数を含む抗ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）免疫グロブリン単一可変ドメインであり、前記単一可変ドメインのアミノ酸配列はその他の点ではＤＯＭ１ｈ−５７４（配列番号１１；図５）のアミノ酸配列と等しい、単一可変ドメイン。
【請求項７】
４５Ｐ、５５Ｄ、５６Ｒ、９４Ｉおよび９８Ｒ（ナンバリングはＫａｂａｔによる）を含む、請求項５または６に記載の免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項８】
ＤＯＭ１ｈ−５７４−１５６（配列番号１）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−７２（配列番号２）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１０９（配列番号３）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３２（配列番号７）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３５（配列番号８）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３８（配列番号４）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１６２（配列番号９）またはＤＯＭ１ｈ−５７４−１８０（配列番号６）のアミノ酸配列と少なくとも９５％等しいアミノ酸配列を含む、抗ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項９】
ＤＯＭ１ｈ−５７４−１０９（配列番号３）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−９３（配列番号１２）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１２３（配列番号１３）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１２５（配列番号１４）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１２６（配列番号１５）またはＤＯＭ１ｈ−５７４−１２９（配列番号１６）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３３（配列番号１７）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３７（配列番号１８）またはＤＯＭ１ｈ−５７４−１６０（配列番号１９）のアミノ酸配列と少なくとも９４％等しいアミノ酸配列を含む、抗ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項１０】
ＤＯＭ１ｈ−５７４−１５６（配列番号１）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−７２（配列番号２）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１０９（配列番号３）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１２５（配列番号１４）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１２６（配列番号１５）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３３（配列番号１７）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３５（配列番号８）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３８（配列番号４）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３９（配列番号２０）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１５５（配列番号２１）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１６２（配列番号５）またはＤＯＭ１ｈ−５７４−１８０（配列番号６）のアミノ酸配列と少なくとも９５％等しいアミノ酸配列を含む、抗ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項１１】
単一可変ドメインが、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１５６（配列番号２２）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−７２（配列番号２３）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１０９（配列番号１０９）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３８（配列番号２５）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１６２（配列番号２６）またはＤＯＭ１ｈ−５７４−１８０（配列番号２７）のヌクレオチド配列と少なくとも８０％等しいヌクレオチド配列によりコードされる、ヒト、マウスまたはカニクイザルＴＮＦＲ１に対して結合する抗ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項１２】
単一可変ドメインが、表面プラズモン共鳴で測定した解離定数（ＫＤ）５００ｐＭ以下でヒトＴＮＦＲ１に特異的に結合する結合部位を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の単一可変ドメイン。
【請求項１３】
単一可変ドメインが、表面プラズモン共鳴で測定した解離速度定数（Ｋｏｆｆ）２×１０−４ｓ−１以下でヒトＴＮＦＲ１に特異的に結合する結合部位を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の単一可変ドメイン。
【請求項１４】
単一可変ドメインが、ヒト、カニクイザルおよび任意にイヌＴＮＦＲ１に特異的に結合する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の単一可変ドメイン。
【請求項１５】
単一可変ドメインが、マウスＴＮＦＲ１と結合する、請求項１４に記載の単一可変ドメイン。
【請求項１６】
単一可変ドメインが、ヒト、カニクイザルおよび任意にイヌＴＮＦＲ１のＤＯＭ１ｈ−５７４−１５６（配列番号１）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−７２（配列番号２）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１０９（配列番号３）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３８（配列番号４）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１６２（配列番号５）またはＤＯＭ１ｈ−５７４−１８０（配列番号６）への結合を阻害する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の単一可変ドメイン。
【請求項１７】
単一可変ドメインが、ヒト、マウス、カニクイザルおよび任意にイヌＴＮＦＲ１のＤＯＭ１ｈ−５７４−１５６（配列番号１）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−７２（配列番号２）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１０９（配列番号３）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３８（配列番号４）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１６２（配列番号５）またはＤＯＭ１ｈ−５７４−１８０（配列番号６）への結合を阻害する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の単一可変ドメイン。
【請求項１８】
単一可変ドメインが、標準的ＭＲＣ５アッセイ法においてＴＮＦα誘発性ＩＬ−８分泌の阻害により測定したＮＤ５０約５ｎＭ以下でＴＮＦＲ１を中和する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の単一可変ドメイン。
【請求項１９】
単一可変ドメインが、標準的Ｌ９２９アッセイ法においてＴＮＦα誘発性細胞毒の阻害により測定したＮＤ５０約１５０ｎＭ以下でＴＮＦＲ１を中和する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の単一可変ドメイン。
【請求項２０】
単一可変ドメインが、標準的カニクイザルＫＩアッセイ法においてＴＮＦα誘発性ＩＬ−８分泌の阻害により測定したＮＤ５０約５ｎＭ以下でＴＮＦＲ１を中和する、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の単一可変ドメイン。
【請求項２１】
単一可変ドメインが、ＴＮＦＲ１の非競合阻害剤である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の単一可変ドメイン。
【請求項２２】
単一可変ドメインが、ヒトＴＮＦＲ１のドメイン１に特異的に結合する、請求項２１に記載の単一可変ドメイン。
【請求項２３】
単一可変ドメインが、ヒトＴＮＦＲ１のＰＬＡＤドメインに対して特異的である、請求項２１または２２に記載の単一可変ドメイン。
【請求項２４】
単一可変ドメインが、末端、任意にＣ末端にシステイン残基を含む、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項２５】
単一可変ドメインが、ポリアルキレングリコール部分、任意にポリエチレングリコール部分に結合している、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項２６】
ＤＯＭ１ｈ−５７４−１５６（配列番号１）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−７２（配列番号２）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１０９（配列番号３）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３８（配列番号４）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１６２（配列番号５）またはＤＯＭ１ｈ−５７４−１８０（配列番号６）のアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列と等しいアミノ酸配列を含むか、または選択されたアミノ酸配列と２５以下のアミノ酸位置が異なり、前記の選択されたアミノ酸配列のＣＤＲ１配列と少なくとも５０％等しいＣＤＲ１配列を有するアミノ酸配列を含む、抗ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項２７】
ＤＯＭ１ｈ−５７４−１５６（配列番号１）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−７２（配列番号２）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１０９（配列番号３）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３８（配列番号４）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１６２（配列番号５）またはＤＯＭ１ｈ−５７４−１８０（配列番号６）のアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列と等しいアミノ酸配列を含むか、または選択されたアミノ酸配列と２５以下のアミノ酸位置が異なり、前記の選択されたアミノ酸配列のＣＤＲ２配列と少なくとも５０％等しいＣＤＲ２配列を有するアミノ酸配列を含む、抗ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項２８】
ＤＯＭ１ｈ−５７４−１５６（配列番号１）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−７２（配列番号２）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１０９（配列番号３）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３８（配列番号４）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１６２（配列番号５）またはＤＯＭ１ｈ−５７４−１８０（配列番号６）のアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列と等しいアミノ酸配列を含むか、または選択されたアミノ酸配列と２５以下のアミノ酸位置が異なり、前記の選択されたアミノ酸配列のＣＤＲ３配列と少なくとも５０％等しいＣＤＲ３配列を有するアミノ酸配列を含む、抗ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項２９】
前記選択されたアミノ酸配列のＣＤＲ２配列と少なくとも５０％等しいＣＤＲ２配列を含む、請求項２６に記載の抗ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項３０】
前記選択されたアミノ酸配列のＣＤＲ３配列と少なくとも５０％等しいＣＤＲ３配列を含む、請求項２６に記載の抗ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項３１】
前記選択されたアミノ酸配列のＣＤＲ３配列と少なくとも５０％等しいＣＤＲ３配列を含む、請求項２７に記載の抗ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項３２】
ＤＯＭ１ｈ−５７４−７２（配列番号２）のＣＤＲ１配列と少なくとも５０％等しいＣＤＲ１配列を含む、請求項３１に記載の抗ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項３３】
プロテアーゼ耐性抗ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）免疫グロブリン単一可変ドメインであって、
（ｉ）少なくとも１０μｇ／ｍｌプロテアーゼの濃度（ｃ）、３７℃で、少なくとも１時間の時間（ｔ）、または
（ｉｉ）少なくとも４０μｇ／ｍｌプロテアーゼの濃度（ｃ’）、３０℃で、少なくとも１時間の時間（ｔ）
でインキュベート時にプロテアーゼ耐性であり、
ＤＯＭ１ｈ−５７４−１２６（配列番号１５）またはＤＯＭ１ｈ−５７４−１３３（配列番号１７）のアミノ酸配列と少なくとも９４％等しいアミノ酸配列を含み、任意選択として、１０１位（Ｋａｂａｔナンバリング）にバリンを含む、単一可変ドメイン。
【請求項３４】
単一可変ドメインが、少なくとも５０℃のＴｍを有する、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の単一可変ドメイン。
【請求項３５】
請求項１〜３４のいずれか１項に記載の免疫グロブリン単一可変ドメインおよび抗体定常ドメイン、任意に抗体Ｆｃ領域、ここで任意にＦｃのＮ末端が可変ドメインのＣ末端に結合（任意に直接結合）している、を含むポリペプチド。
【請求項３６】
請求項１〜３５のいずれか１項に記載の免疫グロブリン単一可変ドメインと、任意に血清アルブミン（ＳＡ）に特異的に結合する少なくとも１つの免疫グロブリン単一可変ドメインとを含む、多重特異性リガンド。
【請求項３７】
抗ＳＡ単一可変ドメインが、ＤＯＭ７ｈ−１１（配列番号２８）、ＤＯＭ７ｈ−１１−３（配列番号２９）、ＤＯＭ７ｈ−１１−１２（配列番号３０）、ＤＯＭ７ｈ−１１−１５（配列番号３１）、ＤＯＭ７ｈ−１４（配列番号３２）、ＤＯＭ７ｈ−１４−１０（配列番号３３）、ＤＯＭ７ｈ−１４−１８（配列番号３４）またはＤＯＭ７ｍ−１６（配列番号３５）の配列と少なくとも８０％等しいアミノ酸配列を含む、請求項３６に記載の多重特異性リガンド。
【請求項３８】
リンカーが抗ＴＮＦＲ１単一可変ドメインと抗ＳＡ単一可変ドメイン間に提供され、アミノ酸配列ＡＳＴ、任意にＡＳＴＳＧＰＳを含む、請求項３６または３７に記載の多重特異性リガンド。
【請求項３９】
（ｉ）ＤＯＭ１ｈ−５７４−１５６（配列番号１）のアミノ酸配列と少なくとも９３％等しいアミノ酸配列を含む抗ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）免疫グロブリン単一可変ドメインと、（ｉｉ）血清アルブミン（ＳＡ）に特異的に結合する少なくとも１つの抗ＳＡ免疫グロブリン単一可変ドメインであって、ＤＯＭ７ｈ−１１−３（配列番号２９）の配列と少なくとも８０％等しいアミノ酸配列を含む抗ＳＡ単一可変ドメインと、（ｉｉｉ）任意に、抗ＴＮＦＲ１単一可変ドメインと抗ＳＡ単一可変ドメイン間に提供されたリンカーであって、アミノ酸配列ＡＳＴ、任意にＡＳＴＳＧＰＳを含むリンカーとを含む、多重特異性リガンド。
【請求項４０】
（ｉ）ＤＯＭ１ｈ−５７４−１５６（配列番号１）のアミノ酸配列と少なくとも９３％等しいアミノ酸配列を含む抗ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）免疫グロブリン単一可変ドメインと、（ｉｉ）血清アルブミン（ＳＡ）に特異的に結合する少なくとも１つの抗ＳＡ免疫グロブリン単一可変ドメインであって、ＤＯＭ７ｈ−１４−１０（配列番号３３）の配列と少なくとも８０％等しいアミノ酸配列を含む抗ＳＡ単一可変ドメインと、（ｉｉｉ）任意に、抗ＴＮＦＲ１単一可変ドメインと抗ＳＡ単一可変ドメイン間に提供されたリンカーであって、アミノ酸配列ＡＳＴ、任意にＡＳＴＳＧＰＳを含むリンカーとを含む、多重特異性リガンド。
【請求項４１】
請求項１〜４０のいずれか１項に記載の単一可変ドメイン、ポリペプチドまたは多重特異性リガンドを含む、ＴＮＦＲ１アンタゴニスト。
【請求項４２】
経口送達、患者の消化管送達、肺（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ）送達、患者の肺（ｌｕｎｇ）への送達または全身送達のための請求項３３に記載の可変ドメインを含む、ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）アンタゴニスト。
【請求項４３】
アンタゴニストが、ＤＯＭ１ｈ−５７４−７２（配列番号２）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１０９（配列番号３）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３８（配列番号４）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１５６（配列番号１）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１６２（配列番号５）またはＤＯＭ１ｈ−５７４−１８０（配列番号６）のＣＤＲ１配列と少なくとも５０％等しいＣＤＲ１配列を有する、ヒト、マウスまたはカニクイザルＴＮＦＲ１と結合するＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）アンタゴニスト。
【請求項４４】
アンタゴニストが、ＤＯＭ１ｈ−５７４−７２（配列番号２）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１０９（配列番号３）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３８（配列番号４）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１５６（配列番号１）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１６２（配列番号５）またはＤＯＭ１ｈ−５７４−１８０（配列番号６）のＣＤＲ２配列と少なくとも５０％等しいＣＤＲ２配列を有する、ヒト、マウスまたはカニクイザルＴＮＦＲ１に結合するＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）アンタゴニスト。
【請求項４５】
アンタゴニストが、ＤＯＭ１ｈ−５７４−７２（配列番号２）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１０９（配列番号３）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３８（配列番号４）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１５６（配列番号１）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１６２（配列番号５）またはＤＯＭ１ｈ−５７４−１８０（配列番号６）のＣＤＲ３配列と少なくとも５０％等しいＣＤＲ３配列を有する、ヒト、マウスまたはカニクイザルＴＮＦＲ１に結合する、ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）アンタゴニスト。
【請求項４６】
前記選択された配列のＣＤＲ２配列と少なくとも５０％等しいＣＤＲ２配列を有する、請求項４３に記載のＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）アンタゴニスト。
【請求項４７】
前記選択された配列のＣＤＲ３配列と少なくとも５０％等しいＣＤＲ３配列を有する、請求項４３に記載のＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）アンタゴニスト。
【請求項４８】
前記選択された配列のＣＤＲ３配列と少なくとも５０％等しいＣＤＲ３配列を有する、請求項４６に記載のＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）アンタゴニスト。
【請求項４９】
前記選択された配列のＣＤＲ３配列と少なくとも５０％等しいＣＤＲ３配列を有する、請求項４４に記載のＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）アンタゴニスト。
【請求項５０】
アンタゴニストが、ＤＯＭ１ｈ−５７４−７２（配列番号２）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１０９（配列番号３）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３８（配列番号４）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１５６（配列番号１）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１６２（配列番号５）およびＤＯＭ１ｈ−５７４−１８０（配列番号６）から選択される単一可変ドメインのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／またはＣＤＲ３配列を含む免疫グロブリン単一可変ドメインを含む、ヒト、マウスまたはカニクイザルＴＮＦＲ１に結合するＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）アンタゴニスト。
【請求項５１】
炎症状態の治療および／または予防のための、請求項４１〜５０のいずれか１項に記載のＴＮＦＲ１アンタゴニスト。
【請求項５２】
炎症状態の治療および／または予防のための医薬品の製造における、請求項４１〜５０のいずれか１項に記載のＴＮＦＲ１アンタゴニストの使用。
【請求項５３】
前記状態が関節炎、多発性硬化症、炎症腸疾患および慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される、請求項５１に記載のアンタゴニストまたは請求項５２に記載の使用。
【請求項５４】
前記の関節炎が関節リウマチまたは若年性関節リウマチである、請求項５３に記載のアンタゴニストまたは使用。
【請求項５５】
前記の炎症腸疾患がクローン病および潰瘍性大腸炎からなる群から選択される、請求項５３に記載のアンタゴニストまたは使用。
【請求項５６】
前記の慢性閉塞性肺疾患が、慢性気管支炎、慢性閉塞気管支炎および気腫からなる群から選択される、請求項５３に記載のアンタゴニストまたは使用。
【請求項５７】
前記の肺炎が細菌性肺炎である、請求項５３に記載のアンタゴニストまたは使用。
【請求項５８】
前記の細菌性肺炎がブドウ球菌性肺炎である、請求項５７に記載のアンタゴニストまたは使用。
【請求項５９】
呼吸疾患の治療および／または予防のための、請求項４１〜５０のいずれか１項に記載のＴＮＦＲ１アンタゴニスト。
【請求項６０】
呼吸疾患の治療および／または予防のための医薬品の製造における、請求項４１〜５０のいずれか１項に記載のＴＮＦＲ１アンタゴニストの使用。
【請求項６１】
前記呼吸疾患が、肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺炎、過敏性肺炎、好酸球増加を伴う肺湿潤物、環境性肺疾患、肺炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、原発性肺高血圧症、肺血栓塞栓症、胸膜障害、縦隔障害、隔膜障害、換気低下、過呼吸、睡眠時無呼吸、急性呼吸促迫症候群、中皮腫、肉腫、移植片拒絶、移植片対宿主病、肺癌、アレルギー性鼻炎、アレルギー、石綿症、アスペルギルス腫、アスペルギルス症、気管支拡張症、慢性気管支炎、肺気腫、好球性肺炎、特発性肺線維症、浸潤性肺炎球菌疾患、インフルエンザ、非結核性抗酸菌、胸水、塵肺症、ニューモシスチス症、肺炎、肺放線菌症、肺胞タンパク症、肺炭疽、肺水腫、肺塞栓症、肺炎症、肺ヒスチオサイトーシスＸ、肺高血圧、肺ノカルジア症、肺結核症、肺静脈の閉塞性疾患、リウマチ性肺疾患、サルコイドーシス、ウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択された、請求項５９に記載のアンタゴニスト、または請求項６０に記載の使用。
【請求項６２】
ＮＳＩＣＣＴＫＣＨＫＧＴＹＬＹ、ＮＳＩＣＣＴＫＣＨＫＧＴＹＬ、ＣＲＫＮＱＹＲＨＹＷＳＥＮＬＦおよびＮＱＹＲＨＹＷＳＥＮＬＦＱＣＦからなる群から選択されるＴＮＦＲ１のエピトープ配列の１つまたは複数を標的とする、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の抗ＴＮＦＲ１アンタゴニスト、単一可変ドメイン、ポリペプチドまたは多重特異性リガンド。
【請求項６３】
請求項５１〜６２のいずれか１項に指定の状態または疾患を治療および／または予防するための、ＮＳＩＣＣＴＫＣＨＫＧＴＹＬＹ、ＮＳＩＣＣＴＫＣＨＫＧＴＹＬ、ＣＲＫＮＱＹＲＨＹＷＳＥＮＬＦおよびＮＱＹＲＨＹＷＳＥＮＬＦＱＣＦからなる群から選択されるＴＮＦＲ１のエピトープ配列の１つまたは複数を標的とする、請求項６２に記載の抗ＴＮＦＲ１アンタゴニスト、単一可変ドメイン、ポリペプチドまたは多重特異性リガンド。
【請求項６４】
患者のＮＳＩＣＣＴＫＣＨＫＧＴＹＬＹ、ＮＳＩＣＣＴＫＣＨＫＧＴＹＬ、ＣＲＫＮＱＹＲＨＹＷＳＥＮＬＦおよびＮＱＹＲＨＹＷＳＥＮＬＦＱＣＦからなる群から選択されるＴＮＦＲ１のエピトープ配列の１つまたは複数を標的とする、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の抗ＴＮＦＲ１アンタゴニスト、単一可変ドメイン、ポリペプチドまたは多重特異性リガンドを患者に投与することを含む、請求項５１〜６２のいずれか１項に指定の患者の状態または疾患を治療および／または予防する方法。
【請求項６５】
核酸が、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１５６（配列番号１）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−７２（配列番号２）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１０９（配列番号３）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１３８（配列番号４）、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１６２（配列番号５）またはＤＯＭ１ｈ−５７４−１８０（配列番号６）のヌクレオチド配列と少なくとも８０％等しいヌクレオチド配列を含み、核酸がＴＮＦＲ１に特異的に結合する、免疫グロブリン単一可変ドメインを含むポリペプチドをコードする単離、または組換え型核酸。
【請求項６６】
抗ＴＮＦα受容体１型（ＴＮＦＲ１；ｐ５５）免疫グロブリン単一可変ドメインおよび血清アルブミン（ＳＡ）に特異的に結合する少なくとも１つの免疫グロブリン単一可変ドメインを含む多重特異性リガンドであり、
（ａ）抗ＴＮＦＲ１単一可変ドメインは、ＤＯＭ１ｈ−５７４−１５６（配列番号１）、ＤＯＭ１ｍ−１５−１２（配列番号３６）またはＤＯＭ１ｍ−２１−２３（配列番号３７）のアミノ酸配列と少なくとも８０％等しいアミノ酸を含み、
（ｂ）抗ＳＡ単一可変ドメインは、ＤＯＭ７ｈ−１１−１２（配列番号３０）またはＤＯＭ７ｈ−１１−１２ｄｈ（配列番号３８）のアミノ酸配列と少なくとも８０％等しいアミノ酸を含み、
（ｃ）リガンドは、前記可変ドメイン間にリンカーを含み、前記リンカーはアミノ酸配列ＡＳまたはＡＳＴを含む、
多重特異性リガンド。
【請求項６７】
ＤＭＳ５５３７（配列番号３９）、ＤＭＳ５５３８（配列番号４０）、ＤＭＳ５５３９（配列番号４１）またはＤＭＳ５５４０（配列番号４２）を含むまたはそれらからなる、多重特異性リガンド。
【請求項６８】
請求項６６または６７に記載の多重特異性リガンドをコードする核酸。
【請求項６９】
ＤＭＳ５５３７（配列番号４３）、ＤＭＳ５５３８（配列番号４４）、ＤＭＳ５５３９（配列番号３８）またはＤＭＳ５５４０（配列番号９）のヌクレオチド配列と少なくとも８０％等しいヌクレオチド配列を含む、核酸。
【請求項７０】
請求項６８または６９に記載の核酸を含む、ベクター。
【請求項７１】
請求項７０に記載のベクターを含む、宿主細胞、任意に非ヒト胚細胞。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１１Ｃ】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１２Ｃ】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１３Ｃ】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１１Ｃ】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１２Ｃ】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１３Ｃ】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【公表番号】特表２０１２−５１７８１８（Ｐ２０１２−５１７８１８Ａ）
【公表日】平成２４年８月９日（２０１２．８．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５５０５５２（Ｐ２０１１−５５０５５２）
【出願日】平成２２年２月１７日（２０１０．２．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５２００５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０９４７２０
【国際公開日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年８月９日（２０１２．８．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月１７日（２０１０．２．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５２００５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０９４７２０
【国際公開日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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