説明

改善された有効性を示すリン酸塩緩衝眼科用溶液

本発明は、pHが約6〜約8であり、約50〜約1000ppmの過酸化水素及び少なくとも1種のリン酸塩緩衝剤を含む、眼科用組成物に関する。本発明の眼科用組成物は、カンジタアルビカンス及びフザリウムソラニを含む、真菌に対する改善された抗真菌有効性を示す。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
(関連出願の相互参照)
本出願は、本明細書にその全体を参考として組み込む米国特許仮出願第61/037894号の優先権を主張する。
(発明の分野)
【背景技術】
【0002】
多くの市販の眼科用溶液が存在する。コンタクトレンズ等の眼科用デバイスの洗浄及びケアに用いられる溶液は、眼、及びコンタクトレンズ等の眼に存在するデバイスと接触する恐れのある種々の細菌及び真菌を殺菌すべきである。溶液は、溶液の使用期限中、汚染物質を含まない状態を保たなければならない。この要件を満たすために、溶液は防腐剤成分を含有する、又は1回に使用する用量が無菌でパッケージ化される。コンタクトレンズの洗浄及びケア用溶液、並びに店頭販売の点眼剤では、複数回用量の容器が一般的である。これらの溶液は、防腐剤の含有(点眼剤の場合)、及び組成物の殺菌(コンタクトレンズの洗浄及びケア用溶液の場合)を必要とする。
【0003】
過酸化水素は、眼科用溶液の殺菌剤又は防腐剤として用いられている。しかしながら、過酸化水素は安定ではなく、目を痛める程の濃度を含まなければならない、又は溶液は過酸化水素を安定化するための追加の成分を含有しなければならない。過酸化物の安定剤として有用であることが開示されている化合物としては、ホスホン酸塩、リン酸塩、及びスズ酸塩が挙げられ、具体例としては、ジエチレントリアミンペンタメチレンホスホン酸のような、ホスホン酸の生理学的に適合性のある塩が挙げられる。エチレンジアミン四酢酸のような、アミノポリカルボン酸キレート剤も開示されている。
【0004】
ジエチレントリアミンペンタメチレンホスホン酸(PTPPA)及びエチレンジアミン四酢酸(EDTA)は、比較的低濃度で細胞傷害性であり、pHが低い。したがって、これらの安定剤は、少量しか含むことができず、中和剤を添加して、人間の目と適合性のある溶液を提供する必要がある。
【0005】
これらの溶液の多くは、保管及び使用中、所望のpHを維持するのを補助するために緩衝されている。多くの緩衝溶液が、眼科用溶液で有用であることが知られている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
したがって、目に直接滴下される溶液の場合、又はレンズを目に入れる前にすすぎ落とす必要のないコンタクトレンズの洗浄及びケア用溶液の場合、過酸化水素安定化剤を追加することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明は、pHが約6〜約8であり、少なくとも1種のリン酸塩緩衝剤と、約50〜約1000ppmの過酸化水素と、を含む眼科用組成物に関する。別の実施形態では、本発明は、pHが約6〜約8であり、少なくとも1種のリン酸塩緩衝剤と、約50〜約1,000ppmの過酸化水素と、約50ppm〜約1,500ppmの少なくとも1種のジエチレントリアミン五酢酸と、を含む眼科用組成物に関する。
【0008】
別の実施形態では、本発明は、pHが約6〜約8であり、少なくとも1種のリン酸塩緩衝剤と、約50〜約1,000ppmの過酸化水素と、約100ppm〜約2000ppmの少なくとも1種の亜塩素酸塩化合物と、を含む眼科用組成物に関する。更に別の実施形態では、本発明は、pHが約6〜約8であり、少なくとも1種のリン酸塩緩衝剤と、約50〜約1,000ppmの過酸化水素と、約100〜約2,000ppmの少なくとも1種の亜塩素酸塩化合物と、約20〜100ppmの少なくとも1種の飽和ポリマー性クオタニウム塩と、を含む眼科用組成物に関する。
【0009】
本発明は更に、表1に列挙する量の、表1に列挙する成分を含む眼科用溶液に関する。
【発明を実施するための形態】
【0010】
本発明は、低濃度の過酸化水素及びリン酸塩緩衝剤を含む新規眼科用溶液に関する。本発明は更に、保管安定性であり、細菌及び真菌に対して有効である少濃度の過酸化水素を含む眼科用溶液に関する。
【0011】
本明細書で使用するとき、保管安定性とは、約40℃未満の温度のような保管条件下で、溶液が30日間を超えても前記溶液中の過酸化水素の30%未満しか、いくつかの実施形態では、30日間で約25%未満しか失われないことを意味する。
【0012】
眼科用組成物は、目に直接滴下することができる、又は、目の中、若しくは上で用い、定置することができる任意の眼科用デバイスを浸漬、洗浄、すすぎ、保管又は処理するために用いることができる、任意の組成物である。眼科用組成物の例としては、眼科用デバイスの梱包用(packing)溶液、洗浄溶液、調整溶液、保管溶液、点眼剤、洗眼剤、並びに眼科用懸濁液、ゲル及び軟膏等が挙げられる。本発明の1つの実施形態では、眼科用組成物は、眼科用溶液である。
【0013】
眼科用デバイスとしては、目の上、又は眼瞼下若しくは涙点内等であるが、これらに限定されない、目の任意の部分に定置することができる任意のデバイスが挙げられる。眼科用デバイスの例としては、コンタクトレンズ、眼帯、眼科用挿入物、涙点用プラグ等が挙げられる。
【0014】
本発明の眼科用組成物は、約50〜約1000ppmの過酸化水素を含む。いくつかの実施形態では、過酸化水素は、約100〜約500ppm、他の実施形態では、約100〜約300ppmの濃度で存在する。
【0015】
あるいは、組成物は過酸化水素源を含んでもよい。好適な過酸化水素源は既知であり、水中で加水分解されたペルオキシ化合物が挙げられる。過酸化水素源の例としては、過ホウ酸ナトリウム及び過炭酸ナトリウム等の、アルカリ金属の過ホウ酸塩又は過炭酸塩が挙げられる。
【0016】
本発明の組成物はまた、少なくとも1種のリン酸塩緩衝剤を含む。好適なリン酸塩緩衝剤は、リン酸、及びKOH、NaOH、又はリン酸のカリウム若しくはナトリウム塩から選択される塩基、及びこれらの混合物等に由来する。好適な塩としては、二塩基性及び一塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸カリウム、並びにこれらの混合物が挙げられる。緩衝溶液の合計リン酸塩濃度としては、約5〜約100mmol、いくつかの実施形態では約25〜約50mmolが挙げられる。リン酸及び塩基又は塩の濃度は、所望のpHを得るために変動してもよい。本発明の溶液は約6〜約8のpHを有し、好ましくは約7である。これらの溶液では、リン酸塩緩衝溶液は、約0.05重量%〜約0.4重量%の一塩基性リン酸塩、及び約0.1重量%〜約0.8重量%の二塩基性リン酸塩を含む。本発明の眼科用組成物中に存在する合計リン酸塩緩衝剤は、水を含む組成物中の全ての成分の重量に基づいて、約0.15〜約1重量%の量で存在する。
【0017】
驚くべきことに、過酸化水素を含む眼科用溶液をホウ酸塩緩衝剤の代わりにリン酸塩緩衝剤を用いて処方するとき、得られる溶液はカンジタアルビカンス及びフザリウムソラニ等の真菌に対して予想外に改善された有効性を示すことが見出されている。リン酸塩緩衝溶液の化学的安定性は、同じ成分を有するホウ酸塩緩衝溶液に比べて初期の改善は少ないことが見出されていたため、これは特に驚くべきことであった。また、ホウ酸塩緩衝溶液は、従来静菌性であると考えられるが、一方リン酸塩は微生物の栄養素であると考えられていた。本発明は全く逆の効果を示した。
【0018】
上記量の過酸化水素を含む眼科用組成物は、約0.005重量%(50ppm)〜約0.15重量%(1,500ppm)、いくつかの実施形態では約100〜約1000ppmの少なくとも1種の眼科的に適合性のある安定剤、例えばリン酸塩緩衝剤に可溶性である少なくとも1種の眼科的に適合性のある塩を含む少なくとも1種のジエチレントリアミン五酢酸塩を含むことにより安定化され得る。好適な塩としては、ジエチレントリアミン五酢酸の一カルシウム塩又は亜鉛塩が挙げられる。例としては、DTPAの一カルシウム塩、DTPAの一亜鉛塩、これらの混合物等が挙げられる。本発明の塩は更に、前記塩がリン酸塩緩衝剤に可溶性である限り、ナトリウム、マグネシウム、これらの組み合わせ等のような任意の追加の眼科的に適合性のあるカチオンを含んでもよい。1つの実施形態では、DTPA塩はDTPA一カルシウムを含む。ジエチレントリアミン五酢酸塩の濃度は、約50〜約1000ppmである。
【0019】
DTPA塩は、別々に形成し、溶液に添加してもよく、ペンテト酸(ジエチレントリアミン五酢酸)及び所望のカチオンの水酸化物塩を化学量論的量で溶液に添加して、その場で所望のDTPA塩を形成してもよい。
【0020】
本発明の眼科用組成物はまた、約6〜8のpHを有し、いくつかの実施形態では約6.5〜約7.5のpHを有する。これにより、本発明の組成物を眼に直接滴下し、眼球環境に置かれる眼科用デバイス上で用いることが可能になる。
【0021】
眼科用組成物は、少なくとも1種の追加の過酸化物安定剤を更に含んでもよい。使用する濃度で細胞傷害性ではなく、他の眼科用組成物の成分と適合性である限り、任意の既知の過酸化物安定剤を用いてもよい。例えば、追加の過酸化物安定剤は、組成物中に含まれる任意の他の成分の機能を干渉すべきではなく、また任意の他の成分と反応すべきではない。好適な追加の過酸化物安定剤の例としては、ホスホン酸塩、リン酸塩、エチレンジアミン四酢酸、ニトリロ三酢酸、任意の前述の眼科的に適合性である水溶性塩、これらの混合物等が挙げられる。1つの実施形態では、追加の過酸化物安定剤は、DTPPA又は少なくとも1種のDTPPAの薬剤として許容される塩を含む。
【0022】
少なくとも1種の追加の過酸化物安定剤は、約1000ppm以下、いくつかの実施形態では約100〜約500ppmの濃度で存在してもよい。追加の過酸化物安定剤がDTPPA又は少なくとも1種のDTPPAの薬剤として許容される塩を含むとき、それは約1000ppm以下、いくつかの実施形態では約100〜約500ppmの濃度で存在する。
【0023】
本発明の眼科用組成物は、pH調整剤、張度調整剤、緩衝剤、活性剤、潤滑剤、殺菌剤、粘度調整剤、界面活性剤及びこれらの混合物等であるが、これらに限定されない追加の成分を更に含んでもよい。眼科用組成物が眼科用溶液であるとき、本発明の眼科用溶液中の全ての成分は水溶性であるべきである。本明細書で使用するとき、水溶性とは、成分が、単独で又は他の成分と組み合わせて、選択された濃度で、眼科用溶液の製造、滅菌及び保管に一般的な、温度及びpHレジメ(regime)にわたって、人間の目に見える沈殿又はゲル粒子を形成しないことを意味する。
【0024】
眼科用組成物のpHは、塩酸等であるが、これらに限定されない鉱酸、及び水酸化ナトリウムのような塩基のような、酸及び塩基を用いて調整してもよい。
【0025】
眼科用組成物の張度は、張度調整剤を含むことにより調整できる。いくつかの実施形態では、眼科用組成物は、正常な人間の涙と等張又はほぼ等張であることが望ましい。好適な張度調整剤は当該技術分野において既知であり、アルカリ金属ハロゲン化物、リン酸塩、リン酸水素及びホウ酸塩が挙げられる。張度調整剤の具体例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、これらの組み合わせ等が挙げられる。
【0026】
眼科用組成物は、ジエチレントリアミン五酢酸塩と適合性である、少なくとも1種の緩衝剤を更に含んでもよい。好適な緩衝剤の例としては、ホウ酸塩緩衝剤、リン酸塩緩衝剤、硫酸塩緩衝剤、これらの組み合わせ等が挙げられる。1つの実施形態では、緩衝剤はホウ酸塩緩衝剤を含む。別の実施形態では、緩衝剤はリン酸塩緩衝剤を含む。具体例としては、ホウ酸緩衝生理食塩水及びリン酸緩衝生理食塩水が挙げられる。
【0027】
眼科用組成物はまた、過酸化水素に加えて、少なくとも1種の殺菌剤を含んでもよい。殺菌剤は、使用濃度で目を痛める又は損傷を与えるべきではなく、他の組成物成分に対して不活性であるべきである。好適な殺菌成分としては、高分子ビグアニド、高分子四級アンモニウム化合物、亜塩素酸塩、ビスビグアニド、四級アンモニウム化合物及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【0028】
1つの実施形態では、殺菌成分は、少なくとも1種の亜塩素酸塩化合物を含む。好適な亜塩素酸塩化合物としては、水溶性アルカリ金属亜塩素酸塩、水溶性アルカリ金属亜塩素酸塩及びこれらの混合物が挙げられる。亜塩素酸塩化合物の具体例としては、亜塩素酸カリウム、亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸カルシウム、亜塩素酸マグネシウム及びこれらの混合物が挙げられる。1つの実施形態では、亜塩素酸塩化合物は、亜塩素酸ナトリウムを含む。
【0029】
亜塩素酸塩化合物の好適な濃度としては、約100〜約2000ppm、いくつかの実施形態では、約100〜約1000ppm、他の実施形態では、約100〜約500ppm、他の実施形態では、約200〜約500ppmの濃度が挙げられる。
【0030】
好適な過酸化物/亜塩素酸塩殺菌剤の組み合わせは、米国特許第6,488,965号、同第6,592,907号、米国特許出願公開第20060127497号、同第2004/0037891号、同第2007/0104798号に開示されている。これらの特許、及び本明細書に開示されている全ての他の特許は、その全体を参考として本明細書に組み込む。
【0031】
本発明の眼科用組成物は更に、米国特許第5,300,296号及び同第5,380,303号に開示されている、ポリ[オキシエチレン(−ジメチルイミノ)エチレン−(ジメチルイミノ)エチレンジクロリド(CAS登録番号31512−74−0、本明細書では「ポリクオタニウム−42」と称する)等の、完全に飽和しているポリマー性クオタニウム塩からなる群から選択される、少なくとも1種の追加の殺菌化合物を含んでもよい。ポリマー性クオタニウム塩は、望ましくは、過酸化水素の存在下で確実に安定であるために、完全に飽和している。完全に飽和しているポリマー性クオタニウム塩は、約10〜約100ppm、いくつかの実施形態では約25〜約100ppmの量で溶液中に存在してもよい。ポリクオタニウム−42等の、少なくとも1種の完全に飽和しているポリマー性クオタニウム塩が、過酸化水素及び亜塩素酸水素とともに眼科用溶液中に含まれるとき、得られる溶液は、驚くべきことに、特にフザリウムソラニ(fusariumsolani)に対する、改善された抗真菌特性を示すことが見出されている。
【0032】
1種又はそれ以上の潤滑剤を眼科用組成物に含んでもよい。潤滑剤としては、水溶性セルロース性化合物、ヒアルロン酸及びヒアルロン酸誘導体、キトサン、水溶性ポリウレタンを含む水溶性有機ポリマー、ポリエチレングリコール、これらの組み合わせ等が挙げられる。好適な潤滑剤の具体例としては、ポリビニルピロリドン(「PVP」)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、グリセロール、プロピレングリコール、1,3−プロパンジオール、ポリエチレングリコール、これらの混合物等が挙げられる。一般的に、潤滑剤は、100,000を超える分子量を有する。グリセロール、プロピレングリコール、及び1,3−プロパンジオールを潤滑剤として用いるとき、それらの分子量は100,000未満である。
【0033】
潤滑剤を用いるとき、それは約5重量%以下、いくつかの実施形態では約100ppm〜約2重量%の量含まれてもよい。
【0034】
1種又はそれ以上の活性剤を眼科用組成物に組み込んでもよい。選択された活性剤が過酸化物の存在下で不活性である限り、広範な治療剤を用いてもよい。好適な治療剤としては、目の前部及び後部を含む、眼球環境の任意の部分を治療する又は標的とするものが挙げられ、医薬品、ビタミン、栄養補助食品、これらの組み合わせ等が挙げられる。活性剤の好適な部類としては、抗ヒスタミン剤、抗生物質、緑内障の治療薬、炭酸脱水酵素阻害薬、抗ウイルス剤、抗炎症剤、非ステロイド抗炎症薬、抗真菌薬、麻酔薬、縮瞳剤、散瞳剤、免疫抑制剤、駆虫薬、抗原生動物薬、これらの組み合わせ等が挙げられる。活性剤が含まれるとき、それは所望の治療結果を得るのに十分な量(「治療的有効量」)含まれる。
【0035】
本発明の眼科用組成物はまた、1種又はそれ以上の界面活性剤又は洗剤を含んでもよい。好適な例としては、BASFから市販されている、チロキサポール、ポロキソマー(ポリ(エチレンオキシド)−b−ポリ(プロピレンオキシド)−b−ポリ(エチレンオキシド))型界面活性剤及び、ポロキサミン型界面活性剤(BASFから商品名Tetronicとして市販されている、一級ヒドロキシル基で終端する、エチレンオキシド/ポリプロピレンオキシドに基づく、非イオン性、四官能性ブロックコポリマー)が挙げられる。具体例は、Pluronic F−147及びTetronic 1304である。界面活性剤は、約5重量%以下、いくつかの実施形態では約2重量%以下の量を用いてもよい。チロキサポールは、非イオン性、低分子量界面活性剤であり、本発明の組成物中に含まれるリン酸塩緩衝剤に完全に可溶性である。チロキサポールは、Pressure Chemical Companyから市販されている洗剤である。チロキサポールが含まれている実施形態では、それは約500〜約2000ppmの量含まれる。
【0036】
いくつかの界面活性剤はまた、殺菌剤増強剤として作用してもよい。本出願の溶液用の殺菌剤増強剤としては、C5〜20ポリオール、例えば1,2−オクタンジオール(カプリリルグリコール)、グリセロールモノカプリレート、ソルビタンモノラウレート(TWEEN 80)、これらの組み合わせ等が挙げられる。殺菌剤増強剤は、約50〜約2000ppmの量存在してもよい。
【0037】
本発明の組成物はまた、キレート剤、鎮痛剤、保湿剤等のような追加の任意成分を含んでもよい。例としては、クエン酸塩、コハク酸塩、セルロース性物質、両性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、これらの混合物等が挙げられる。
【0038】
更に、眼科用組成物は、1種又はそれ以上の粘度調整剤又は増粘剤を含んでもよい。好適な粘度調整剤は当該技術分野において既知であり、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、グアーガム、これらの組み合わせ等が挙げられる。粘度調整剤は、所望の粘度を実現するのに必要な量で用いてもよい。
【0039】
本明細書で使用される濃度において、全ての成分は、緩衝溶液に可溶性であり、他の溶液成分と適合性であり、眼球の痛み又は損傷を引き起こさないことが理解されよう。
【0040】
本発明による眼科用溶液の例を表1に開示する。
【表1】

【0041】
本発明の眼科用溶液は、選択された成分を水と混合することにより形成できる。他の眼科用組成物は、選択された成分を好適なキャリアと混合することにより形成できる。
【0042】
本発明を説明するために以下の実施例を記載する。これらの実施例は本発明を限定するものではない。これらの実施例は本発明を実施する方法を提案することのみを目的としたものである。コンタクトレンズ及び他の専門分野の当業者であれば、本発明を実施する他の方法を見出すことが可能である。しかしながら、それらの方法は本発明の範囲内に含まれるものと見なされる。
【実施例】
【0043】
(実施例1〜8)
様々な緩衝剤(高緩衝剤濃度及び低緩衝剤濃度のホウ酸塩緩衝剤及びリン酸塩緩衝剤)を用いて一連の溶液を以下のように作製した。各溶液について、1.5gmのPVP K90(ISP)及び4.5gmのポロキサマーF−172(BASF)を約100mLの脱イオン水に計り入れ、穏やかに加熱して、材料全てを溶解させた。PVP溶液を冷却し、更に〜500mLの脱イオン水を添加した。
【0044】
塩化ナトリウム及び緩衝剤成分(ホウ酸及びホウ酸ナトリウム十水和物又は一塩基性リン酸カリウム及びリン酸一水素二ナトリウム二水和物)を、表2に列挙する量で各溶液に添加した。表2に列挙するDTPAの塩(ISP Columbus)を表2に列挙する量で添加した。全ての成分が完全に溶解するまで、溶液を十分に混合した。溶液を、pHが7.2〜7.4になるまで、NaOH溶液(0.1N)で滴定した。
【0045】
脱イオン水を添加して、合計をおよそ950mLにした。pHを検査し、必要に応じて7.2〜7.4に修正した。亜塩素酸ナトリウム(0.63gm、Acros)及び0.7gmの過酸化水素(30%;Fisher Scientific)を添加し、十分に混合した。pHを再検査し、必要に応じてNaOH溶液で中和し、0.16gmのPQ−42を添加した。脱イオン水を添加して、合計1000gにした。
【0046】
溶液を不透明なポリプロピレン又は高密度ポリエチレンの容器に保管した。
【表2】

【0047】
実施例1〜8の各溶液の100gのアリコートを、不透明なプラスチック溶液に入れ、ラベルを貼った。各容器から5mLのサンプルを取り出し、Talanta,vol.66,issue 1,pg 86〜91,March 31,2005に開示されている方法に従って、メタバナジン酸比色分析法を用いて過酸化水素を分析した。これは、以下の表3の4列目に報告する、基準(t=0)の過酸化水素濃度である。各容器を計量し、基準の重量を記録した。容器を40℃で保管した。表3に示した各間隔で、各容器を計量し、上記過酸化水素測定のために5mLのサンプルを取り出した。結果を表3に示す。そのサンプルの元の過酸化水素濃度から、表4に示す時点で測定された各溶液中の過酸化水素濃度を減じることにより、Δppmの値を算出した。表3に示す時点で測定された各溶液中の過酸化水素の濃度を、そのサンプルの元の過酸化水素濃度で除することにより、Δ%を算出した。
【表3】

【0048】
リン酸塩緩衝溶液は、3週間の試験期間にわたって、ホウ酸塩緩衝溶液と同程度、又はわずかに良好な安定性を示す。
【0049】
(実施例8〜14)
以下の表4に列挙する成分を表4に列挙する量用いたことを除き、実施例5を繰り返した。実施例5で用いた他の成分を全て(過酸化水素、亜塩素酸ナトリウム、PVP、ポロキサマー147(Poxamer 147))を、実施例5で指定する量用いた。
【表4】

【0050】
実施例8〜14のコンタクトレンズ殺菌溶液を、ISO 14729に記載されているスタンドアロン手順を用いて抗微生物有効性について試験した。Opti−Free Replenish(Alconから市販されている、ポリクオタニウム1(PQ−1)及び殺菌成分としてのミリスタミドプロピルジメチルアミン(Aldox)、及びホウ酸塩緩衝剤を含有している)及びAquaSoft(AquaSoft,LLCから市販されている、殺菌成分としてのポリアミノプロピルビグアニド(0.0001%)及びリン酸塩緩衝剤を含有している)多目的溶液についても比較のために試験した。各溶液を、5種の異なる生物に曝露した。用いた細菌は、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、及び霊菌であった。用いた真菌は、カンジタアルビカンス及びフザリウムソラニであった。試験生物は、ISO 14729に記載されているように代表的なATCC菌株から培養した。
【0051】
試験コンタクトレンズ殺菌溶液の10ミリリットルのアリコートを、滅菌ホウケイ酸塩硝子又はポリプロピレンねじ口試験管内に入れた。この溶液に、有機土中の代表的な試験生物の懸濁液の0.01〜0.1ミリリットルのアリコートを添加した。試験生物のこの初期接種材料は、試験溶液で希釈したとき、1×10〜1×10CFU/mLであった。溶液のアリコートは、6時間の最低推奨殺菌時間(MRDT)の25%、50%、75%、及び100%で取り出した。各アリコートの残りの殺菌活性を中和し、溶液を微生物計数のためにプレーティングした。各生物のlog減少を、初期接種材料から残りの生存生物を減じることにより、試験した各時点に対して算出した。微生物減少の第1の判断基準は、最低推奨殺菌時間内で、細菌では3.0log(99.9%)、真菌では1.0 log(90.0%)である。
【0052】
結果を以下の表5に示す。
【表5】

PQ−42−ポリクオタニウム−42
PA−緑膿菌(pseudomonas aeruginosa)
SA−黄色ブドウ球菌(staph aureus)
SM−霊菌(serratia marcescens)
CA−カンジタアルビカンス(candida albicans)
FS−フザリウムソラニ(fusarium solani)
【0053】
リン酸塩緩衝剤を含有する本発明の溶液、実施例8〜13は、実施例14のホウ酸塩緩衝溶液(0.7log減少)と比べて、カンジタアルビカンスに対して著しく改善された有効性(1.4〜2.2log減少)を示す。緩衝剤の変更が、溶液の殺菌能の有効性を2〜3倍増加させるであろうことを予想する理由はない。更に、AquaSoft溶液(リン酸塩緩衝溶液を用いている)がわずか0.3log減少しか示さないように、カンジタアルビカンスに対する有効性の改善に関与するのはリン酸塩緩衝剤だけではないことが明らかである。実施例9〜11及び13はまた、チロキサポール及びクエン酸ナトリウム等の追加成分を、真菌又は抗微生物有効性を全く減少させることなく、本発明の眼科用組成物に添加できることも示す。
【0054】
〔実施の態様〕
(1) pHが約6〜約8であり、約50〜約1000ppmの過酸化水素、リン酸塩緩衝剤を含む、眼科用組成物。
(2) 前記リン酸塩緩衝剤が、約5〜約100mmolの合計リン酸塩濃度を含む、実施態様1に記載の眼科用組成物。
(3) 前記リン酸塩緩衝剤が、約25〜約50mmolの合計リン酸塩濃度を含む、実施態様1に記載の眼科用組成物。
(4) 前記リン酸塩緩衝剤が、約0.05重量%〜約0.4重量%の一塩基性リン酸塩、及び約0.1重量%〜約0.8重量%の二塩基性リン酸塩を含む、実施態様1に記載の眼科用組成物。
(5) 溶液中の全ての成分の重量に基づいて、約0.15〜約0.5重量%のリン酸塩緩衝剤を含む、実施態様1に記載の眼科用組成物。
(6) 前記過酸化水素が、約100〜約500ppmの濃度で存在する、実施態様1に記載の組成物。
(7) 前記過酸化水素が、約100〜約300ppmの濃度で存在する、実施態様1に記載の組成物。
(8) 前記pHが約6.5〜約7.5である、実施態様1に記載の組成物。
(9) 約100ppm〜約2000ppmの少なくとも1種の亜塩素酸塩化合物を更に含む、実施態様1に記載の組成物。
(10) 約10〜100ppmの少なくとも1種の飽和ポリマー性クオタニウム塩を更に含む、実施態様1又は9に記載の組成物。
【0055】
(11) 少なくとも1種の安定剤を更に含む、実施態様1に記載の組成物。
(12) 前記少なくとも1種の安定剤が、ジエチレントリアミン五酢酸の一カルシウム塩又は亜鉛塩及びこれらの混合物からなる群から選択される、ジエチレントリアミン五酢酸塩からなる群から選択される、実施態様11に記載の組成物。
(13) 前記ジエチレントリアミン五酢酸塩が、約50〜約1,500ppmの濃度で存在する、実施態様11に記載の組成物。
(14) 前記ジエチレントリアミン五酢酸塩が、約100〜約1,000ppmの濃度で存在する、実施態様11に記載の組成物。
(15) 水を更に含む、実施態様1に記載の組成物。
(16) ジエチレントリアミンペンタメチレンホスホン酸塩を含む少なくとも1種の安定剤を更に含む、実施態様1又は12に記載の組成物。
(17) 前記ジエチレントリアミンペンタメチレンホスホン酸塩が、約1000ppm以下の濃度で存在する、実施態様16に記載の組成物。
(18) 前記ジエチレントリアミンペンタメチレンホスホン酸塩が、約100ppm〜約1000ppmの濃度で存在する、実施態様16に記載の組成物。
(19) 少なくとも2種の安定剤を含む、実施態様11に記載の組成物。
(20) 張度調整剤、活性剤、潤滑剤、殺菌剤、界面活性剤及びこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1種の追加成分を更に含む、実施態様1に記載の組成物。
【0056】
(21) 前記少なくとも1種の飽和ポリマー性クオタニウム塩が、ポリ[オキシエチレン(−ジメチルイミノ)エチレン−(ジメチルイミノ)エチレンジクロリドを含む、実施態様10に記載の組成物。
(22) 前記少なくとも1種の亜塩素酸塩化合物が、約100ppm〜約1000ppmの量で存在する、実施態様10に記載の組成物。
(23) 前記亜塩素酸塩化合物が、水溶性アルカリ金属亜塩素酸塩、水溶性アルカリ金属亜塩素酸塩及びこれらの混合物からなる群から選択される、実施態様22に記載の組成物。
(24) 前記亜塩素酸塩化合物が、亜塩素酸カリウム、亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸カルシウム、亜塩素酸マグネシウム及びこれらの混合物からなる群から選択される、実施態様22に記載の組成物。
(25) 前記亜塩素酸塩化合物が亜塩素酸ナトリウムを含む、実施態様22に記載の組成物。
(26) 前記亜塩素酸塩化合物が、約100〜約500ppmの量で存在する、実施態様22に記載の組成物。
(27) 前記亜塩素酸塩化合物が、約200〜約500ppmの量で存在する、実施態様25に記載の組成物。
(28) 約0.1〜約1重量%の、少なくとも1種の潤滑剤を更に含む、実施態様1に記載の組成物。
(29) 前記組成物が眼科用溶液である、実施態様1に記載の組成物。
(30) 前記潤滑剤がポリビニルピロリドンを含む、実施態様28に記載の組成物。
【0057】
(31) 少なくとも1種の殺菌剤増強剤を更に含む、実施態様1に記載の組成物。
(32) 前記少なくとも1種の殺菌剤増強剤が、C5〜20ポリオールからなる群から選択される、実施態様31に記載の組成物。
(33) 前記少なくとも1種の殺菌剤増強剤が、約50ppm〜約2000ppmの量で存在し、1,2−オクタンジオール、グリセロールモノカプリレート、ソルビタンモノラウレート(TWEEN 80)、及びこれらの混合物からなる群から選択される、実施態様31に記載の組成物。
(34) 前記殺菌剤増強剤がチロキサポールを含む、実施態様31に記載の組成物。
(35) 少なくとも1種の亜塩素酸塩化合物、少なくとも1種の飽和ポリマー性クオタニウム塩、PVP、少なくとも1種のジエチレントリアミン五酢酸塩、及び少なくとも1種の界面活性剤を更に含む、実施態様1に記載の眼科用組成物。
(36) クエン酸ナトリウム、チロキサポール、ポロキサミン型界面活性剤、及び少なくとも1種の殺菌剤増強剤を更に含む、実施態様1に記載の眼科用組成物。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
pHが約6〜約8であり、約50〜約1000ppmの過酸化水素、リン酸塩緩衝剤を含む、眼科用組成物。
【請求項2】
前記リン酸塩緩衝剤が、約5〜約100mmolの合計リン酸塩濃度を含む、請求項1に記載の眼科用組成物。
【請求項3】
前記リン酸塩緩衝剤が、約25〜約50mmolの合計リン酸塩濃度を含む、請求項1に記載の眼科用組成物。
【請求項4】
前記リン酸塩緩衝剤が、約0.05重量%〜約0.4重量%の一塩基性リン酸塩、及び約0.1重量%〜約0.8重量%の二塩基性リン酸塩を含む、請求項1に記載の眼科用組成物。
【請求項5】
溶液中の全ての成分の重量に基づいて、約0.15〜約0.5重量%のリン酸塩緩衝剤を含む、請求項1に記載の眼科用組成物。
【請求項6】
前記過酸化水素が、約100〜約500ppmの濃度で存在する、請求項1に記載の組成物。
【請求項7】
前記過酸化水素が、約100〜約300ppmの濃度で存在する、請求項1に記載の組成物。
【請求項8】
前記pHが約6.5〜約7.5である、請求項1に記載の組成物。
【請求項9】
約100ppm〜約2000ppmの少なくとも1種の亜塩素酸塩化合物を更に含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項10】
約10〜100ppmの少なくとも1種の飽和ポリマー性クオタニウム塩を更に含む、請求項1又は9に記載の組成物。
【請求項11】
少なくとも1種の安定剤を更に含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項12】
前記少なくとも1種の安定剤が、ジエチレントリアミン五酢酸の一カルシウム塩又は亜鉛塩及びこれらの混合物からなる群から選択される、ジエチレントリアミン五酢酸塩からなる群から選択される、請求項11に記載の組成物。
【請求項13】
前記ジエチレントリアミン五酢酸塩が、約50〜約1,500ppmの濃度で存在する、請求項11に記載の組成物。
【請求項14】
前記ジエチレントリアミン五酢酸塩が、約100〜約1,000ppmの濃度で存在する、請求項11に記載の組成物。
【請求項15】
水を更に含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項16】
ジエチレントリアミンペンタメチレンホスホン酸塩を含む少なくとも1種の安定剤を更に含む、請求項1又は12に記載の組成物。
【請求項17】
前記ジエチレントリアミンペンタメチレンホスホン酸塩が、約1000ppm以下の濃度で存在する、請求項16に記載の組成物。
【請求項18】
前記ジエチレントリアミンペンタメチレンホスホン酸塩が、約100ppm〜約1000ppmの濃度で存在する、請求項16に記載の組成物。
【請求項19】
少なくとも2種の安定剤を含む、請求項11に記載の組成物。
【請求項20】
張度調整剤、活性剤、潤滑剤、殺菌剤、界面活性剤及びこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1種の追加成分を更に含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項21】
前記少なくとも1種の飽和ポリマー性クオタニウム塩が、ポリ[オキシエチレン(−ジメチルイミノ)エチレン−(ジメチルイミノ)エチレンジクロリドを含む、請求項10に記載の組成物。
【請求項22】
前記少なくとも1種の亜塩素酸塩化合物が、約100ppm〜約1000ppmの量で存在する、請求項10に記載の組成物。
【請求項23】
前記亜塩素酸塩化合物が、水溶性アルカリ金属亜塩素酸塩、水溶性アルカリ金属亜塩素酸塩及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項22に記載の組成物。
【請求項24】
前記亜塩素酸塩化合物が、亜塩素酸カリウム、亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸カルシウム、亜塩素酸マグネシウム及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項22に記載の組成物。
【請求項25】
前記亜塩素酸塩化合物が亜塩素酸ナトリウムを含む、請求項22に記載の組成物。
【請求項26】
前記亜塩素酸塩化合物が、約100〜約500ppmの量で存在する、請求項22に記載の組成物。
【請求項27】
前記亜塩素酸塩化合物が、約200〜約500ppmの量で存在する、請求項25に記載の組成物。
【請求項28】
約0.1〜約1重量%の、少なくとも1種の潤滑剤を更に含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項29】
前記組成物が眼科用溶液である、請求項1に記載の組成物。
【請求項30】
前記潤滑剤がポリビニルピロリドンを含む、請求項28に記載の組成物。
【請求項31】
少なくとも1種の殺菌剤増強剤を更に含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項32】
前記少なくとも1種の殺菌剤増強剤が、C5〜20ポリオールからなる群から選択される、請求項31に記載の組成物。
【請求項33】
前記少なくとも1種の殺菌剤増強剤が、約50ppm〜約2000ppmの量で存在し、1,2−オクタンジオール、グリセロールモノカプリレート、ソルビタンモノラウレート(TWEEN 80)、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項31に記載の組成物。
【請求項34】
前記殺菌剤増強剤がチロキサポールを含む、請求項31に記載の組成物。
【請求項35】
少なくとも1種の亜塩素酸塩化合物、少なくとも1種の飽和ポリマー性クオタニウム塩、PVP、少なくとも1種のジエチレントリアミン五酢酸塩、及び少なくとも1種の界面活性剤を更に含む、請求項1に記載の眼科用組成物。
【請求項36】
クエン酸ナトリウム、チロキサポール、ポロキサミン型界面活性剤、及び少なくとも1種の殺菌剤増強剤を更に含む、請求項1に記載の眼科用組成物。

【公表番号】特表2011−515393(P2011−515393A)
【公表日】平成23年5月19日(2011.5.19)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−500771(P2011−500771)
【出願日】平成21年3月9日(2009.3.9)
【国際出願番号】PCT/US2009/001495
【国際公開番号】WO2009/117056
【国際公開日】平成21年9月24日(2009.9.24)
【出願人】(500092561)ジョンソン・アンド・ジョンソン・ビジョン・ケア・インコーポレイテッド (153)
【氏名又は名称原語表記】Johnson & Johnson Vision Care, Inc.
【Fターム(参考)】