新規なモルヒネ誘導体
本発明は、新規なモルヒネ−６−グルクロニド誘導体、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの使用に関する。該誘導体は以下の構造：
【化１】
［式中、置換基Ｘを除くペンチット（Ｐｅｎｔｉｔｅ）基（Ａ）はＭＲ３６Ｇ−ＮＲ１Ｒ２−Ｓ−と呼ばれ、
Ｒ１は、飽和または不飽和の線状または分岐Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基であり、アルキル鎖がＯ、Ｓ、およびＮから選択される１個以上のヘテロ原子によって中断されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、飽和または不飽和の線状または分岐Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、あるいはアリール、ヘテロアリール、または（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアリール基であり、
Ｒ３はＹ（Ｃ＝Ｚ）ＲまたはＹＲであり、ＹおよびＺが独立してＯまたはＳであり、Ｒ３がＯ−ＣＨ３でない場合、Ｒは飽和または不飽和の線状または分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｘは、Ｈ、−Ｓ−Ｒ４−Ｗ基、またはＭＲ３６Ｇ−ＮＲ１Ｒ２−Ｓ基であり、Ｒ４がアミド、エステル、エーテル結合を含んでもよい飽和または不飽和の線状または分岐Ｃ１〜Ｃ８アルキル基であり、
Ｗは、δ受容体アンタゴニストまたはκ受容体アンタゴニストのどちらかである。］
を有するか、あるいはその薬学的に許容できる塩である。
【化１】
［式中、置換基Ｘを除くペンチット（Ｐｅｎｔｉｔｅ）基（Ａ）はＭＲ３６Ｇ−ＮＲ１Ｒ２−Ｓ−と呼ばれ、
Ｒ１は、飽和または不飽和の線状または分岐Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基であり、アルキル鎖がＯ、Ｓ、およびＮから選択される１個以上のヘテロ原子によって中断されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、飽和または不飽和の線状または分岐Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、あるいはアリール、ヘテロアリール、または（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアリール基であり、
Ｒ３はＹ（Ｃ＝Ｚ）ＲまたはＹＲであり、ＹおよびＺが独立してＯまたはＳであり、Ｒ３がＯ−ＣＨ３でない場合、Ｒは飽和または不飽和の線状または分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｘは、Ｈ、−Ｓ−Ｒ４−Ｗ基、またはＭＲ３６Ｇ−ＮＲ１Ｒ２−Ｓ基であり、Ｒ４がアミド、エステル、エーテル結合を含んでもよい飽和または不飽和の線状または分岐Ｃ１〜Ｃ８アルキル基であり、
Ｗは、δ受容体アンタゴニストまたはκ受容体アンタゴニストのどちらかである。］
を有するか、あるいはその薬学的に許容できる塩である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なモルヒネ誘導体、上記新規なモルヒネ誘導体を含有する医薬品、ならびにペインマネジメントおよび性機能障害用にそれらを使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
現在モルヒネは、その疼痛の激しさを問わず急性の疼痛を治療するために選択される薬物である。このオピオイド薬物は、術後の急性疼痛の事例の約８０％に使用されている。高い有効性にもかかわらずモルヒネの使用は、呼吸障害、悪心、嘔吐、腸管運動の抑制、中毒、および耐性などのオピオイドに特異的な数々の副作用を伴う（非特許文献１）。
【０００３】
主なオピオイド受容体には、ミュー（μ）、カッパ（κ）、およびデルタ（δ）の３種類があり、これらはすべてＧタンパク質結合受容体の科に属する。ウェスタンブロット分析、ＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｅｎｅｒｇｙ Ｔｒａｎｓｆｅｒ））、およびＢＲＥＴ（生物発光共鳴エネルギー移動（Ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｅｎｅｒｇｙ Ｔｒａｎｓｆｅｒ））により、これら３種類の受容体の単量体および二量体が明らかになった（非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４）。二量体は、ホモ二量体またはヘテロ二量体のいずれかであることができる。このオリゴマー化はオピオイド受容体の生理学的役割を妨げ、高い可能性を有する新しい治療の取組み方を構成する。
【０００４】
実際に、オピオイド誘導体はいったん二量体形状下で合成されると、μ、δ、およびκ受容体に対して単量体よりもすぐれた親和性を示し、より有効である（非特許文献５）。静脈投与後のそれらの鎮痛作用はより大きく、かつそれらの持続時間はより長い（特許文献１）。この最後の特性は、より短い作用持続時間を示すモルヒネなどの単量体および他のオピオイドと比べた場合、最も効果的な鎮痛作用を維持しながら投与回数を減らすことを可能にする。
【０００５】
さらに数々の研究（非特許文献４）は、一方でμおよびδ受容体の共局在、また他方でδおよびκ受容体の共局在を示しており、これはヘテロ二量体受容体の存在を生理学的に可能にする。このような仮説は、ＦＲＥＴ分析、イムノプレシピテーション、および結合特性によって確かめられている（非特許文献６）。
【０００６】
薬理学的観点からは分子とオピオイド受容体の相互作用は、副作用だけでなく多かれ少なかれ重要な鎮痛作用をもたらす。
【０００７】
例えば、μ受容体との結合が、その分子の鎮痛作用に大きく関与している。μ受容体の２種類のサブタイプ、すなわち強い親和性と弱い能力を有するサブタイプμ１および弱い親和性と強い能力を有するサブタイプμ２が存在する（非特許文献７）。μ１受容体との相互作用がアセチルコリンの代謝回転の低下と相まって鎮痛棘上反応を引き起こすのに対して、μ２受容体の相互作用は一般に呼吸障害および腸管運動抑制作用を生ずることが知られている鎮痛棘上作用を引き起こす。
【０００８】
κおよびδ受容体は、特に腸管易動性および鎮痛作用において役割を果たす。さらにそれらの抑制は、依存症および呼吸障害の現象を低減するのに寄与する（非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２）。
【０００９】
これらの受容体は中枢神経系中、特に脊髄の後角段階、かつまた末梢段階に存在する（非特許文献１３、非特許文献１４）。
【００１０】
呼吸障害、悪心、依存症、および中毒などの大部分の特定された副作用は、中枢効果である。鎮痛作用を維持しつつ望ましくない効果を制限する方法は、末梢系と相互に作用し、かつ脳内にゆっくり拡散するオピオイドを設計することである（非特許文献１５、非特許文献１６、非特許文献１７、非特許文献１８、非特許文献１９、非特許文献２０、非特許文献２１）。実際に、中枢神経系のオピオイド受容体を活性化することが、モルヒネで得られるものと同等の無痛覚を得る最も効果的な方法を存続させるように見える。
【００１１】
幾種類かの二価配位子が、μ／δヘテロ二量体と相互作用するように設計され、合成された。これに関してダニエルズ（Ｄａｎｉｅｌｓ）らは、δ受容体アンタゴニストのナルトリンドールと結合したμ受容体アゴニストのオキシモルホンからなる配位子を研究した（非特許文献２２、特許文献２）。ナルトリンドールは、特異的なδ受容体アンタゴニストとして文献中でよく知られている。ダニエルズらは、脳室内投与によってオキシモルホンと同等の二量体に対する鎮痛作用と、耐性および身体依存の現象の顕著な低下とを得た。さらにこれらの二量体は中枢段階で作用するらしい。実際にそれらのＥＤ５０とモルヒネのＥＤ５０は、静脈内および脳室内（ｉ．ｃ．ｖ）投与後に同等であるように見える。
【００１２】
モルヒネはモルヒネ−６−グルクロニド（Ｍ６Ｇ）の形成につながる重要な代謝を受けることが一般に知られている。この代謝産物は、その親水性のために脳の中にあまり入らない。その鎮痛作用は、中枢に投与された場合、モルヒネによって引き起こされるものよりも強いように見えるのに対して、悪心および嘔吐は低減する（非特許文献２３、非特許文献２４）。しかしそれはモルヒネと同様に中毒の症候群を誘発する恐れがある。さらにそれはすべての代謝産物と同様にその生物体によって迅速に排泄される。Ｍ６Ｇは、モルヒネが示す親和性よりも高いμ親和性（または研究によっては同等の親和性）を示すのに対して、κ親和性はより低い（非特許文献２５）。
【００１３】
したがって、Ｍ６Ｇはモルヒネの望ましくない副作用のない、モルヒネと同様に有効なオピオイドを設計するための興味深い基本原理であるように見える。
【００１４】
Ｍ６Ｇは、１９６８年（非特許文献２６）以降、合成手段によって生産されており、その鎮痛特性は数々の刊行物（例えば、非特許文献２７、非特許文献２８）中で明らかにされた。特許文献３および特許文献４は、Ｍ６ＧおよびＭ６Ｇの特に３位での誘導体の合成について記載しており、また特許文献５は、Ｍ６Ｇのβアノマーの合成の選択的過程に関するものである。特許文献６の出願内容は、疼痛を治療するためにＭ６Ｇを経口投与により使用することに関するものである。
【００１５】
Ｍ６Ｇ誘導体についても記載されてきた。例えば特許文献７の特許は、特に炭素７−８の原子間の結合が飽和しているＭ６Ｇ誘導体の保護について特許請求している。特許文献８の出願内容は、チオール官能基またはイオウ原子を運ぶ基による置換による硫化（ｓｕｌｆｕｒｅｄ）Ｍ６Ｇ誘導体について記載している。これらのイオウ誘導体は、高い鎮痛作用と少ない副作用を示す。
【００１６】
Ｍ６Ｇおよびその誘導体に代わる、炭水化物と接合したオピオイド誘導体が、特許文献９の特許出願に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】国際公開第２００５／０６３２６３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００６／０７３３９６号パンフレット
【特許文献３】欧州特許第５９７ ９１５Ｂ１号明細書
【特許文献４】米国特許第６０４６ ３１３号明細書
【特許文献５】欧州特許第１０８６１１４Ｂ１号明細書
【特許文献６】国際公開第９５／０５８３１号パンフレット
【特許文献７】欧州特許第９７５ ６４８Ｂ１号明細書
【特許文献８】国際公開第２００５／０６３２６３号パンフレット
【特許文献９】欧州特許第８１６ ３７５号明細書
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】ミノル・ナリアタ（Ｍｉｎｏｒｕ Ｎａｒｉａｔａ）らの論文、２００１，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ｅｔ Ｔｈｅｒ，８９，１〜１５）
【非特許文献２】ジョージ・ＳＲ（Ｇｅｏｇｅ ＳＲ）らの論文、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２０００，２７５：２６１２８〜２６１３５
【非特許文献３】ジョーダン・ＢＡ（Ｊｏｒｄａｎ ＢＡ）らの論文、Ｎａｔｕｒｅ １９９９，３９９：６９７〜７００
【非特許文献４】ゴメス・Ｉ（Ｇｏｍｅｓ Ｉ）らの論文、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０００，２０：ＲＣ１１０
【非特許文献５】ハズム（Ｈａｚｕｍ）らの論文、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ １９８２，１０４：３４７〜３５３
【非特許文献６】リオス（Ｒｉｏｓ）らの論文、Ｐｈａｒｍ ＆ Ｔｈｅｒ ２００１，９２：７１〜８７
【非特許文献７】パステルナク（Ｐａｓｔｅｒｎａｋ）およびウッド（Ｗｏｏｄ）の論文、１９８６、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ３８：１８８９〜１８９８
【非特許文献８】ロスマン（Ｒｏｔｈｍａｎ）らの論文、２０００，Ｊ Ｓｕｂｓｔ Ａｂｕｓｅ Ｔｒｅａｔ １９：２７７〜２８１
【非特許文献９】シュック（Ｓｈｏｏｋ）らの論文、１９９０，Ａｍ Ｒｅｖ Ｒｅｐｉｒ Ｄｉｓ １４２：８９５〜９０９
【非特許文献１０】Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００５ Ｍａｒ ２３；２５（１２）：３２２９〜３３
【非特許文献１１】Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００１ Ｍａｙ；２９７（２）：５９７〜６０５
【非特許文献１２】Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．１９９８ Ｄｅｃ；２８７（３）：８１５〜２３
【非特許文献１３】スタイン（Ｓｔｅｉｎ）らの論文、１９９５、Ａｎｎ Ｍｅｄ，２７（２）：２１９〜２１
【非特許文献１４】ヤンソ（Ｊａｎｓｏ）、スタイン（Ｓｔｅｉｎ）の論文、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００１，１（１）：６２〜６５
【非特許文献１５】Ｃ・スタイン（Ｃ．Ｓｔｅｉｎ）の論文、１９９０，Ｊ ｏｆ Ｐａｉｎ ａｎｄ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ６（３）：１１９〜１２４
【非特許文献１６】ザジャクゾウスカ・Ｒ（Ｚａｊａｃｚｏｗｓｋａ Ｒ）の論文、Ｒｅｇ Ａｎｅｓｔｈ Ｐａｉｎ Ｍｅｄ，２００４，２９（５）：４２４〜４２９
【非特許文献１７】リカー（Ｌｉｋａｒ）らの論文、１９９８，Ｐａｉｎ ７６（１〜２）：１４５〜５０
【非特許文献１８】トクヤマ（Ｔｏｋｕｙａｍａ）らの論文、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．１９９８，６２（１７〜１８）：１６７７〜８１
【非特許文献１９】ジュニアン（Ｊｕｎｉｅｎ）の論文、Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ，１９９５，９（２）：１１７〜２６
【非特許文献２０】ディヘイブ−ハドキンス（Ｄｅｈａｖｅ−Ｈｕｄｋｉｎｓ）らの論文、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ，１９９９，２８９（１）：４９４〜５０２
【非特許文献２１】スタイン（Ｓｔｅｉｎ）らの論文、Ｎ Ｅｎｇ／ｌ Ｊ Ｍｅｄ，１９９１，３２５：１１２３〜１１２６
【非特許文献２２】ダニエルズ（Ｄａｎｉｅｌｓ）らの論文、ＰＮＡＳ ２００５，１０２（５２）：１９２０８
【非特許文献２３】ポール（Ｐａｕｌ）らの論文、１９８９、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２５１：４７７〜４８３
【非特許文献２４】フランシス（Ｆｒａｎｃｅｓ）らの論文、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６２：２５〜３１
【非特許文献２５】Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，５，５８５〜５９４
【非特許文献２６】ヒデトシ（Ｈｉｄｅｔｏｓｈｉ）らの論文、１９６８
【非特許文献２７】フランシス（Ｆｕｒａｎｃｅｓ）らの論文（１９８２）
【非特許文献２８】キルパトリック（Ｋｉｌｐａｔｒｉｃｋ）らの論文
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
しかし、より高い鎮痛作用およびより低い副作用を示すモルヒネ誘導体を開発する必要性は依然として残っている。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明の主な目的は、強い鎮痛作用と、現在使用されているオピオイドよりも長時間の活性および少ない副作用とを示す新規なＭ６Ｇ誘導体、好ましくは二量体のまたは二価の配位子である。これらの誘導体は、
構築される化学修飾部の疎水性を調節することによって中枢段階でゆっくり拡散するように、
ホモ二量体オピオイドまたはヘテロ二量体オピオイドのいずれかを受容体と相互作用させるように、
一部の副作用を少なくするようにκおよび／またはδ受容体を抑制しつつ、μ受容体に対して強い親和性を示すように、
設計された。
【００２１】
本発明者らは、Ｍ６Ｇグルクロニド基のカルボン酸上へチオール官能基を運ぶ基を加えること、および３位におけるヒドロキシル（ｈｙｄｒｏｘｉｌｅ）の修飾、特にエーテル官能基による修飾が、強いμおよびκ親和性と強い鎮痛作用との両方を示す化合物を得ることを可能にすることになることを確証した。これらの特性は、チオール官能基の酸化、次いでジスルフィド架橋の形成によって得られる二量体化化合物または二価配位子に関しては特に間違いない。
【００２２】
文献は、ジスルフィド結合が活性分子のｉｎ ｖｉｖｏ特性を改善することができ、血漿中で比較的安定なこれら結合は細胞中で切断されることを示している（Ｇ・サイトー（Ｇ．Ｓａｉｔｏ）らの論文、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００３，５５，１９９〜２１５）。
【００２３】
これら置換の意図する効果は、すでに知られているＭ６Ｇ誘導体と比べて薬理学的特性を改変することである。
【００２４】
３位における基は、Ｍ６Ｇの脂肪親和性を増す目的で、およびそれが血液脳関門（ＢＢＢ）を通過するのを助けることによってその中枢鎮痛作用を改善する目的で選択される。しかし文献は、モルヒネ部分の３位におけるヒドロキシルの一部の修飾が鎮痛作用の減損、またさらには毒性を誘発することを示した（アブダルガニ・Ａ・フーディ（Ａｂｄｕｌｇｈａｎｉ Ａ Ｈｏｕｄｉ）らの論文、１９９６，Ｐｈａｒｍ Ｂｉｏｃｈｅｍ ａｎｄ Ｂｅｈ，５３（３）６６５〜６７１、サルバテラ（Ｓａｌｖａｔｅｌｌａ）らの論文、２００４，Ｂｉｉｏｒｇ ＆ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍｌｅｔｔ．，１４，９０５〜９０８）。本発明者らは、３位でのメトキシ基による置換（６−コデイン−グルクロニドの誘導体）が不活性かつ毒性の化合物を生じさせることを示した（実施例１参照）。したがって本発明によるこれら化合物について得られた結果は予想外である。
【００２５】
これらＭ６Ｇ誘導体の第二の用途は性機能障害、特に男性の早漏に関係がある。実際に文献（エレジャム（Ｅｌｅｄｊａｍ）およびサファリネジャド（Ｓａｆａｒｉｎｅｊａｄ）らの論文）中には、早漏を治療するための鎮痛剤投与の有効性、例えばリドカイン、トラマドール注射（サファリネジャドらの米国特許第２３ １８６ ８７２Ａ号明細書）、またさらにはバイアグラ／δオピオイド受容体アゴニストの混合物を含有する医薬製剤の使用（米国特許第０６ ９７４ ８３９号明細書）などの鎮痛剤の局所施用が示されている。
【００２６】
したがって本発明は、式（Ａ）
【化１】
［式中、置換基Ｘを除く全体（Ａ）はＭＲ３６Ｇ−ＮＲ１Ｒ２−Ｓと称され、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基（アルキル鎖はＯ、Ｓ、およびＮから選択される１個または数個のヘテロ原子によって中断されていてもよい）を表し、
Ｒ２は、水素、飽和または不飽和の線状または分岐Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、あるいはアリール、ヘテロアリール、または（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアリール基を表し、
Ｒ３は、Ｙ（Ｃ＝Ｚ）ＲまたはＹＲ基（ＹおよびＺは独立して酸素またはイオウを表し、Ｒ３がＯ−ＣＨ３と異なる場合、Ｒは線状または分岐、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である）を表し、
Ｘは、水素、基−Ｓ−Ｒ４−Ｗ、または基ＭＲ３６Ｇ−ＮＲ１Ｒ２−Ｓ（Ｒ４はアミド、エステル、エーテル結合を含有することができるＣ１〜Ｃ８アルキル基である）を表し、
Ｗは、δ受容体アンタゴニストまたはκ受容体アンタゴニストのどちらかである。］
で表される化合物およびその薬学的に許容できるいずれかの塩に関する。
【００２７】
Ｒ１が置換アルキルである場合、その置換基は飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、アミノ基、ＣＯＯＲ５基、ＣＯＮＲ５Ｒ６基（Ｒ５およびＲ６は独立して水素、飽和または不飽和の、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキル基、アリール、ヘテロアリール、好ましくはＣ１〜Ｃ１０にアルデヒド官能基および／またはケトンを有するＣ１〜Ｃ２０アルキル基を表す）からなる群から選択することができる。
【００２８】
Ｒ２が置換される場合、その置換基は飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であることができる。
【００２９】
Ｗがδ受容体アンタゴニストである場合、好ましくはそれはナルトリンドール、ナルトリベン、７−ベンジリデンナルトレキソン（ＢＮＴＸ）、および７−（５’，６’−ベンゾ−２’−スピロ−インダニル）ナルトレキソン（ＢＳＩＮＴＸ）からなる群から選択される。
【００３０】
Ｗがκ受容体アンタゴニストである場合、それは５’−グアニジノナルトリンドールおよびノル−ビナルトルフィミン（ｎｏｒ−ＢＮＩ）からなる群から選択される。基Ｗは、その鎮痛作用を保持するように基ＷをＲ４と結合させる。
【００３１】
Ｘが、基ＭＲ３６Ｇ−ＮＲ１Ｒ２−Ｓを表わす場合、両方の基ＭＲ３６Ｇ−ＮＲ１Ｒ２−Ｓ上の基Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は類似していても異なっていてもよい。
【００３２】
アルキルとは、線状または分岐、置換または非置換の、飽和または不飽和炭酸水素基（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎａｔｅｄ ｒａｄｉｃａｌ）を指す。Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基は、１個から１０個の炭素原子を与える上記で定義したものなどの基を指し、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルから選択される基である。Ｃ１〜Ｃ５アルキル基は、１個から５個の炭素原子を与える上記で定義したものなどの基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびペンチルから選択される基を指す。Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、１個から４個の炭素原子を与える上記で定義したものなどの基、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される基を指す。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、１個から６個の炭素原子を与える上記で定義したものなどの基、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシル（ｈｅｘｙｌｅ）から選択される基を指す。Ｃ２〜Ｃ６アルキル基は、２個から６個の炭素原子を与える上記で定義したものなどの基、特にエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルから選択される基を指す。Ｃ１〜Ｃ８アルキル基は、１個から８個の炭素原子を与える上記で定義したものなどの基、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルから選択される基を指す。Ｃ１〜Ｃ３アルキル基は、１個から３個の炭素原子を与える上記で定義したものなどの基、好ましくはメチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される基を指す。Ｃ２〜Ｃ３アルキル基は、２個から３個の炭素原子を与える上記で定義したものなどの基、好ましくはエチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される基を指す。Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、１個から４個の炭素原子を与える上記で定義したものなどの基、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される基を指す。
【００３３】
単語「アリール」は、好ましくは６個から１４個の炭素原子を有する置換または置換されていない芳香族炭化水素基を指す。好ましくは本発明によるアリール基は、ペンチル、ナフチル（例えば、１−ナフチルまたは２−ナフチル）、ビフェニル（例えば、２−、３−、または４−ビフェニル）、アントリル、またはフルオレニルから選択される。置換または置換されていないフェニル基が特に好ましい。
【００３４】
単語「ヘテロアリール」は、窒素、イオウ、酸素などの１個または数個のヘテロ原子を含み、好ましくは６個から１４個の炭素原子を有する置換または置換されていない芳香族炭化水素基を指す。例えば、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３）−および（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、またはキサゾリルなどを挙げることができる。
【００３５】
単語「アルキルアリール」は、アルキル基で置換されたアリール型基を指す。単語「アルキル」および「アリール」は、さきに詳述した定義と一致する。アルキルアリール基の例は、トリル、メシチル（ｍｅｓｙｔｈｙｌ）、キシリル（ｘｙｌｙｌｅ）である。
【００３６】
より正確には、本発明は式（Ｂ）、（Ｃ）、および（Ｄ）
【化２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＷは、式（Ａ）により定義され、両方の基ＭＲ３６Ｇ−ＮＲ１Ｒ２−Ｓ上の基Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は同じか、または異なる。］
で表わされるモルヒネ誘導体およびそれらの薬学的に許容できるいずれかの塩に関する。
【００３７】
好ましい実施形態において、基Ｒ３中のＹおよびＺは酸素である。別の好ましい実施形態において基Ｒ３中のＲは、分岐または非分岐、飽和または不飽和Ｃ２〜Ｃ６アルキル、好ましくは分岐または非分岐、飽和または不飽和、好ましくは飽和Ｃ２〜Ｃ３アルキルである。ある特定の実施形態においてＲ３はＹ（Ｃ＝Ｚ）Ｒ（Ｒは飽和または不飽和の線状または分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ３のもの）である。別の特定の実施形態においてＲ３はＹＲ（Ｒは飽和または不飽和の線状または分岐Ｃ２〜Ｃ６アルキル基、好ましくはＣ２〜Ｃ３のもの）である。
【００３８】
好ましい実施形態において、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基または−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−を表し、式中でｎは１と８の間、好ましくは１と４の間に含まれる整数である。
【００３９】
本発明による好ましい化合物は、
そのＲ３基が−ＯＲ（特にＲはエチルまたはイソプロピルである）を表し、および／または
Ｒ２が水素であり、および／または
Ｒ１が線状アルキル−（ＣＨ２）２−基であり、および／または
Ｒ４が−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基であり、および／または
Ｗがナルトリンドールである、
のうちの１つまたは幾つかの特徴を提示する式（Ａ）から（Ｄ）の化合物である。
【００４０】
特に本発明は、式（Ａ）から（Ｄ）の化合物において
Ｒ２が水素であり、またＲ１が線状アルキル−（ＣＨ２）２−基であり、および／または
Ｒ２が水素であり、またＲ３が−ＯＲ（Ｒは、特にエチルまたはイソプロピルである）を表し、および／または
Ｒ４が−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基であり、またＷがナルトリンドールであり、および／または
Ｒ１が線状アルキル−（ＣＨ２）２−基であり、またＲ３が−ＯＲ（Ｒは、特にエチルまたはイソプロピルである）を表し、および／または
Ｒ１が線状アルキル−（ＣＨ２）２−基であり、Ｒ２が水素であり、またＲ３が−ＯＲ（Ｒは、特にエチルまたはイソプロピルである）を表す、
化合物に関する。
【００４１】
ある特定の実施形態において、化合物は式（Ｂ）を有し、両方のＲ２が水素であり、また両方のＲ１が線状アルキル−（ＣＨ２）２−である。別の特定の実施形態において化合物は式（Ｃ）を有し、Ｒ２が水素であり、Ｒ１が線状アルキル−（ＣＨ２）２−基であり、またＲ４が−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基である。
【００４２】
式（Ａ）から（Ｄ）中に含まれる不斉炭素は、ＲまたはＳ配置のものであることができる。
【００４３】
二量体の好ましい化合物は、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）で表わされる。
【化３】
（Ｉ）：Ｍ３ｉＰｒｏ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３ｉＰｒｏ−６Ｇ
【化４】
（ＩＩ）：Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ
【化５】
（ＩＩＩ）：Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−３ＭＰ−ＮＴＩ
で表わされる。
【００４４】
このエチル基をメチルで置換して化合物Ｃ６Ｇ−ｃｙａ−３ＭＰ−ＮＴＩを得ることができる。
【００４５】
本発明の化合物は、当業者が知っている方法を用いて調製することができる。
【００４６】
本発明は、薬物としての本発明による化合物に関する。
【００４７】
本発明はまた、上記化合物の１つ、あるいはその薬学的に許容できる塩の１つ、例えば限定的でない酢酸塩、硫酸塩、または塩酸塩などを活性成分として含有する医薬組成物に関する。
【００４８】
本発明による医薬組成物は、投与の経路、すなわち、
例えば皮下注射または静脈内注射または筋内注射による注射可能な製剤を介する非経口投与、
即時放出または持続放出、またさらには遅延放出のいずれかを伴う、例えば丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、経口液剤、または懸濁剤を介する経口投与、
例えばパッチ剤、軟膏剤、またはゲル剤を介する局所投与、特に経皮的投与、
エアゾール剤およびスプレー剤を介する鼻腔内投与、
例えば坐剤を介する直腸投与、
経舌投与、
眼内投与
に応じて適切な形態で登場することになる。
【００４９】
薬学的に便利な担体を、それぞれの投与様式に対して現在使用されている担体のなかから選択することができる。
【００５０】
ある実施形態では、組成物は別の活性成分を含むことができる。
【００５１】
本発明は、疼痛、具体的には急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、筋肉痛、骨痛、術後疼痛、片頭痛、癌性疼痛、腰痛、関節痛、糖尿病に関連した疼痛、またはＡＩＤＳに関連した疼痛の治療に使われる薬物の製造のために式（Ａ）から（Ｄ）および（Ｉ）から（ＩＩＩ）のなかから選択される式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の１つを使用することに関する。本発明はまた、性機能障害、特に早漏の治療に使われる薬物の製造のために式（Ａ）から（Ｄ）および（Ｉ）から（ＩＩＩ）のなかから選択される式の化合物、またはその薬学的に許容できるいずれかの塩を使用することに関する。
【００５２】
本発明は、式（Ａ）から（Ｄ）および（Ｉ）から（ＩＩＩ）のなかから選択される式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の１つの治療に有効な用量を投与することを含む、患者の疼痛の治療方法に関する。具体的には疼痛は、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、筋肉痛、骨痛、術後疼痛、片頭痛、癌性疼痛、腰痛、関節痛、糖尿病に関連した疼痛、またはＡＩＤＳに関連した疼痛である。これに加えて本発明は、式（Ａ）から（Ｄ）および（Ｉ）から（ＩＩＩ）のなかから選択される式の化合物またはその薬学的に許容できるいずれかの塩の治療に有効な用量を投与することを含む、患者の性機能障害、特に早漏の治療方法に関する。
【００５３】
本発明はさらに、疼痛の治療または性機能障害の治療用の式（Ａ）から（Ｄ）および（Ｉ）から（ＩＩＩ）のなかから選択される式の化合物またはその薬学的に許容できる塩の１つに関する。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】図１Ａ〜１Ｃは、Ｃ６Ｇ−Ｃｙａ、Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−Ｃｙａ、Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−Ｃｙａ−Ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ、Ｎ３ｉＰｒｏ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３ｉＰｒｏ−６Ｇ、およびＭ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−３ＭＰ−ＮＴＩの合成を示す図である。
【図２】テイルフリック試験における化合物の鎮痛作用を示す図である。
【図３】ホットプレート試験における化合物の鎮痛作用を示す図である。
【図４】腸管運動に及ぼす化合物の影響を示す図である。
【００５５】
本発明を下記の実施例により例示するが、限定するものではない。
【実施例】
【００５６】
Ａ．合成
検討用生成物を得るために実行される合成の様々な方法を下記に詳述する。反応経路を図１に示す。
【００５７】
反応に続いて逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析法が行われた。生成物を同定し、それらの純度を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および質量分析法により求めた。
【００５８】
実施例１：Ｃ６Ｇ−ｃｙａの合成
反応器中で、２モル当量のシステアミンを、１モル当量の市販のコデイン−６−グルクロニドと共に１３８ｇ／ｌの無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解した。無水ＤＭＦ中への溶解後に４７ｇ／ｌのＴＦＡを加えた。
【００５９】
４モル当量のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を加え、反応器を氷浴（０℃）中に入れた。ＤＭＦ中に２２５ｇ／ｌで予め可溶化させた１．２モル当量のベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）をこの反応混合物中に滴下し、次いで室温で３時間撹拌した。
【００６０】
次いで、水／０．１％ＴＦＡ中に２１４ｇ／ｌで予め可溶化させた２．５モル当量のトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）を加えることによってジスルフィド架橋を還元した。反応の２時間後、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
【００６１】
凍結乾燥後、１０．３ｍｇのＣ６Ｇ−ｃｙａが得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５、ＭＴＦＡ＝６４８、純度９８％、収率＝９３％。
【００６２】
実施例２：Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａの合成
Ｍ３Ｅｔ−６Ｇの合成：
反応器中で、１モル当量のモルヒネ−６−グルクロニド・２Ｈ２Ｏ（Ｍ６Ｇ）を水中に１００ｇ／ｌで注ぎ可溶化させた。５当量の炭酸セシウムを加え、その混合物を室温で５分間撹拌した。
【００６３】
水の体積に等しいジクロロメタンの体積をこの混合物に加えた。５当量のブロモメタンおよび２当量の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＨＳ）を連続して加えた。室温で７２時間撹拌を維持した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
【００６４】
プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）による核オーバーハウザー効果（ＮＯＥ）実験は、モルヒネ誘導体の３位でエチル基が酸素原子によって運ばれたことを示した。実際にエチル基の制御照射は、フェノールの芳香族プロトンのシグナルを乱した。
【００６５】
４５．８ｍｇのＭ３Ｅｔ−６Ｇが得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０、ＭＴＦＡ＝６０３、純度９３％、収率＝５５％。
【００６６】
Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａの合成：
反応器中で、２モル当量のシステアミンジヒドロクロリドをＤＭＦ中に７１ｇ／ｌで可溶化させた。ＤＭＦ中に９６ｇ／ｌで予め可溶化させた１当量のＭ３Ｅｔ−６Ｇを加えた。この混合物をＤＭＦで希釈し、４モル当量のＤＩＥＡを加えた。反応器を０℃に冷却し、ＤＭＦ中に２３ｇ／ｌで予め可溶化させた１．２モル当量のＰｙＢＯＰを滴下した。
【００６７】
室温で３時間撹拌を維持し、次いで水／０．１％ＴＦＡ中に２１ｇ／ｌで可溶化させた２．５モル当量のＴＣＥＰを加えた。４時間の撹拌後、還元が終了した。その生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
【００６８】
４６．９ｍｇのＭ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａが得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９、ＭＴＦＡ＝６６２、純度９５％、収率＝８９％。
【００６９】
実施例３：Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇの合成
反応器中で、１モル当量のシステアミンジヒドロクロリドをＤＭＦ中に８６ｇ／ｌで可溶化させた。ＤＭＦ中に９７ｇ／ｌで予め可溶化させた２モル当量のＭ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａを加えた。次いで５モル当量の純粋なＤＩＥＡを導入し、その混合物を氷浴中で０℃に冷却した。ＤＭＦ中に２２．９ｇ／ｌで可溶化させた２．４モル当量のＰｙＢＯＰを滴下した。室温で３時間撹拌を維持した。次いでその生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
【００７０】
４０．５ｍｇのＭ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ二量体が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０９６、ＭＴＦＡ＝１３２２、純度９５％、収率＝８１％。
【００７１】
実施例４：Ｍ３ｉＰｒｏ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３ｉＰｒｏ−６Ｇの合成
Ｍ３ｉＰｒｏ−６Ｇの合成：
１０ｍｌのフラスコ中で、１モル当量のＭ６Ｇを水中に１００ｇ／ｌで可溶性にする。５モル当量の炭酸セシウム、２モル当量のＴＢＡＨＳ、１ｍｌのジクロロメタン、および５モル当量のブロモイソプロパンを加える。この混合物を４５℃で撹拌し、ジクロロメタンを一晩還流させる。
【００７２】
ジクロロメタンを蒸発させ、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
【００７３】
６１．７ｍｇのＭ３ｉＰｒｏ６Ｇが得られる。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４、ＭＴＦＡ＝６１７、純度９５％、収率＝６３％。
【００７４】
Ｍ３ｉＰｒｏ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３ｉＰｒｏ−６Ｇの合成：
ファルコンチューブ（Ｆａｌｃｏｎ ｔｕｂｅ）中で、１モル当量のシステアミンジヒドロクロリドをＤＭＦ中に１１．２ｇ／ｌで可溶化させる。ＤＭＦ中に１００ｇ／ｌで予め可溶化させた２モル当量のＭ３ｉＰｒｏ−６Ｇを加える。次いで５モル当量の純粋なＤＩＥＡを導入し、その混合物を０℃に冷却し、５分間撹拌する。次いでＤＭＦ中に２４０ｇ／ｌで予め可溶化させた２．４モル当量のＰｙＢＯＰを加え、その混合物を室温で１時間撹拌する。
【００７５】
二量体を分取ＨＰＬＣにより精製する。
【００７６】
４６．４ｍｇのＭ３ｉＰｒｏ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３ｉＰｒｏ−６Ｇが得られる。［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１２３、ＭＴＦＡ＝１３５０、純度９５％、収率＝８５％。
【００７７】
実施例５：Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−３ＭＰ−ＮＴＩの合成
７’−ニトロナルトリンドールの合成：
フラスコ中で、１モル当量のナルトレキソン・ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏおよび１モル当量の（２−ニトロフェニル）−ヒドラジンを、３７％塩酸と氷酢酸の５０／５０混合物中に５７ｇ／ｌで導入する。この混合物を８５℃で６時間３０分撹拌し、次いで０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、酢酸エチルで３回抽出する。有機相をプールし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させる。次いで得られる固体を分取ＨＰＬＣにより精製する。
【００７８】
９０ｍｇの７’−ニトロナルトリンドールが得られる。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０、ＭＴＦＡ＝５７３、純度９２％、収率＝４３％。
【００７９】
７’−アミノナルトリンドールの合成：
エタノール中に３４．６ｇ／ｌで可溶化させた１モル当量の７’−ニトロナルトリンドールを、５０ｍｌのファルコンチューブ中へ導入する。過剰量のラニーニッケル（水懸濁液中５０％）および１０モル当量の水性ヒドラジンを滴下する。１時間の反応後、その混合物を遠心分離し、アルコール相を回収し、エタノールを減圧下で蒸発させる。得られた残渣を水（ＴＦＡの０．１％）／アセトニトリル（ＴＦＡの０．１％）５０／５０の最少量中に再度可溶化させ、分取ＨＰＬＣ中に注入する。
【００８０】
４４．１ｍｇの生成物が得られる。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０、ＭＴＦＡ＝６５７、純度９５％、収率＝４３％。
【００８１】
Ｆｍｏｃ−システアミン−３ＭＰの合成：
フラスコ中で、２モル当量のＦｍｏｃ−ＯＳｕを、アセトン中に３２０ｇ／ｌで可溶化させる。そのアセトンと等体積の水と共に１モル当量のシスタミン・２ＨＣｌおよび１．６モル当量の炭酸ナトリウムを加える。この混合物は硬化する。混合物／水（５０／５０）を加えて溶媒体積を２倍にする。
【００８２】
室温で２時間３０分の撹拌後、アセトンをロータベーパ（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）を用いて蒸発させ、得られた懸濁物をジクロロメタン中に可溶化する。水性相をジクロロメタンにより抽出し、それら有機相をＫＨＳＯ３および飽和ＮａＣｌで連続的に洗浄する。
【００８３】
次いで最終有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて２．５３ｇのＦｍｏｃ−シスタミンが得られる。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９８、純度９５％、収率＝９６％。
【００８４】
ジスルフィド架橋の還元は、１モル当量のＦｍｏｃ−シスタミンをＤＭＦ中に２５ｇ／ｌで可溶化させ、水（０．１％ＴＦＡ）中に４００ｇ／ｌで予め可溶化させた２．５モル当量のトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）を加えることによって行う。室温での１時間の撹拌後、大過剰量の水を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出する。それら有機相をプールし、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ガラス濾過板上で濾過する。ジクロロメタンを蒸発させる。次いで水（０．１％ＴＦＡ）を加えることによって生成物を沈殿させ、ガラス濾過板上で濾過し、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）（２５／７５）の混合物中に可溶化させ、次いで凍結乾燥する。
【００８５】
２５２ｍｇの生成物が得られる。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００、純度９５％、収率＝５０％。
【００８６】
ジクロロメタン中に１２２ｇ／ｌで可溶化させた３モル当量の２，２’−ジチオジピリジンを０℃で冷却する。
【００８７】
ジクロロメタン中に１８ｇ／ｌで予め可溶化させた１モル当量のＦｍｏｃ−システアミンを１０分間滴下する。
【００８８】
室温での３時間の反応の後、その混合物を０℃で冷却し、ジクロロメタン中に１８μｌ／ｍｌで希釈した５．５モル当量のｄ３−メルカプトプロピオン酸を２０分間滴下する。室温で一晩反応させた後、ジクロロメタンを減圧下で蒸発させる。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
【００８９】
２３１ｍｇのＦｍｏｃ−システアミン−３ＭＰが得られる。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００、純度９５％、収率＝６８％。
【００９０】
システアミン−３ＭＰ−７’−アミノナルトリンドールの合成：
１モル当量の７’−アミノナルトリンドールをＤＭＦ中に７０ｇ／ｌで可溶化させる。ＤＭＦ中に６６ｇ／ｌで可溶化させた２．１モル当量のＦｍｏｃ−システアミン−３ＭＰと、６モル当量の純粋なＤＩＥＡとを加える。この混合物を撹拌することなく０℃で冷却する。ＤＭＦ中に２００ｇ／ｌで予め可溶化させた１．１モル当量のＰｙＢＯＰを滴下する。反応の６０分後、その混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。２２．５ｍｇのＦｍｏｃ−システアミン−３ＭＰ−７’−アミノナルトリンドールが得られる。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１５、ＭＴＦＡ＝９２８、純度９４％、収率＝３６％。
【００９１】
１モル当量のＦｍｏｃ−システアミン−３ＭＰ−７’−アミノナルトリンドールをＤＭＦ中に１５ｇ／ｌで可溶化させる。２０モル当量の純粋なＤＥＡを加え、その混合物を室温で３０分間撹拌する。
【００９２】
この混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
【００９３】
９．３ｍｇのシステアミン−３ＭＰ−７’−アミノナルトリンドールが得られる。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９３、ＭＴＦＡ＝８２０、純度８１％、収率＝４３％。
【００９４】
Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−３ＭＰ−ＮＴＩの合成：
１モル当量のＣｙａ−３ＭＰ−７’−アミノナルトリンドールをＤＭＰ中に７０ｇ／ｌで可溶化させる。ＤＭＰ中に７０ｇ／ｌで可溶化させ１モル当量のＭ３Ｅｔ−６Ｇを５モル当量のＤＩＥＡと共に加える。この混合物を０℃で冷却し、ＤＭＰ中に２００ｇ／ｌで可溶化させた１．２モル当量のＰｙＢＯＰをその混合物中に滴下する。室温で４５分間撹拌した後、その混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
【００９５】
１１ｍｇのキメラが得られる。［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０６４、ＭＴＦＡ＝１２９１、純度９５％、収率＝６７％。
【００９６】
Ｂ．オピオイド受容体の親和性の検討
Ｂ．１ 実験手順
Ｍ６ＧのＣ６Ｇ−ｃｙａ、Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ、およびＭ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ誘導体との親和性を、μ、δ、およびκオピオイド受容体の３種類のサブタイプのそれぞれについて比較した。
【００９７】
μ受容体に対する親和性を判定するために細胞膜のホモジネート（ＨＥＫ−２９３細胞上にトランスフェクトされたヒトμ受容体）を、本発明による化合物の１つが存在する場合または存在しない場合のいずれかで、０．５ｎＭの［３Ｈ］［Ｄ−Ａｌａ，Ｎ−ＭｅＰｈｅ，Ｇ／ｌｙ（ｏｌ）］エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）と共に、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）および５ｍＭ ＭｇＣｌ２を含有する緩衝液中で２２℃において１２０分間インキュベートした。
【００９８】
κ受容体に対する親和性を判定するためにテンジクネズミ小脳のホモジネート（タンパク質２５０μｇ）を、本発明による化合物の１つが存在する場合または存在しない場合のいずれかで、０．７ｎＭの［３Ｈ］Ｕ−６９５９３と共に、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、および１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する緩衝液中で２２℃において８０分間インキュベートした。
【００９９】
δ受容体に対する親和性を判定するために細胞膜のホモジネート（ＣＨＯ細胞上にトランスフェクトされたヒトミュー受容体）を、本発明による化合物の１つが存在する場合または存在しない場合のいずれかで、０．５ｎＭの［３Ｈ］ＤＡＤＬＥと共に、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）および５ｍＭ ＭｇＣｌ２を含有する緩衝液中で２２℃において１２０分間インキュベートした。
【０１００】
その非特異的結合を１０μＭのナルトレキソンの存在下で求めた。インキュベーションの後、試料は、ガラス繊維（ＧＦ／Ｂ、パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ））（予め０．３％のポリエチレンイミンと共にインキュベートし、「９６試料細胞ハーベスター」（ユニフィルター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）、パッカード）を用いて５０ｍＭの冷トリス−ＨＣｌで３回洗い流したもの）を通して迅速に濾過された。その後、フィルターを乾燥し、放射能を計数した。
【０１０１】
本発明による化合物のκ受容体に対するアゴニスト／アンタゴニスト活性は、引き伸ばし、１ミリ秒間の０．１Ｈｚの電流により刺激したウサギ輸精管の前立腺部分を使用することによって評価した。
【０１０２】
アゴニスト活性を試験するために、特異的κ受容体アゴニストであるＵ−６９５９３の高濃度（０．１μＭ）に組織を曝すことによって応答制御（組織の収縮のピーク）を得た。
【０１０３】
次いで組織を、本発明による化合物の増大させた複数濃度、または特異的アゴニストに曝した。様々な濃度が積み上げられ、安定な応答が得られるまでか、または最大１５分間、各濃度を組織と接触させた状態に保った。
【０１０４】
アゴニストが特徴的応答（すなわち収縮の阻害）を示した場合、比較対照のアンタゴニストのノル−ビナルトルフィミン（ｎｏｒ−ＢＮＩ、０．００１μＭ）が、本発明による化合物のその最高濃度において試験し、応答におけるκ受容体の役割を確認した。
【０１０５】
アンタゴニスト活性を試験するために、高濃度（０．１μＭ）の特異的アゴニストＵ−６９５９３に組織を曝すことによって応答制御（組織の収縮のピーク）を得た。
【０１０６】
次いで組織を、本発明による化合物の増大させた複数濃度、または特異的アゴニストに曝した。様々な濃度が積み上げられ、安定な応答が得られるまで、または１５分まで、各濃度を組織と接触させた状態に保った。
【０１０７】
アンタゴニスト応答は、電気的刺激によって引き起こされる収縮のピークの大きさがｎｏｒ−ＢＮＩで観察されるものと同じ場合に観察された。
【０１０８】
測定されたパラメータは、その化合物の様々な濃度に関して電気的刺激によって引き起こされた収縮のピークの大きさの最大変化である。
【０１０９】
Ｂ．２ 結果
μ、δ、およびκ受容体に対する親和性の結果を下記の表１に詳述する。
【０１１０】
【表１】
【０１１１】
結果は、
本発明による化合物のμ受容体に対するモルヒネに似た親和性、
モルヒネと比べた場合の、本発明による化合物のδ受容体に対する親和性の減損、
κ受容体に対するＣ６Ｇ−ｃｙａおよびＭ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ単量体化合物のモルヒネの親和性と似た親和性、ならびにＭ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ二量体の親和性の改良（因子６）、
を示す。
【０１１２】
化合物Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇのアゴニスト／アンタゴニスト活性を上記（Ｂ１）と同様に測定した。本発明による化合物はκ受容体アンタゴニストのような挙動を示す。
【０１１３】
アゴニスト／アンタゴニスト活性の結果を下記の表２に示す。
【０１１４】
【表２】
【０１１５】
応答は、Ｕ−６９５９３における応答制御の％（収縮の大きさの低下）で示す。
【０１１６】
Ｃ．鎮痛作用の検討
Ｃ．１ 実施方法
鎮痛作用は、「テイルフリック」試験および「ホットプレート」試験の両方により求めた。
【０１１７】
「テイルフリック」試験（ドムール（Ｄ’Ａｍｏｕｒ）およびスミス（Ｓｍｉｔｈ）の試験、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ．Ｔｈｅ；７２：７４〜７９）は、生成物の投与後にマウスの尾を、侵害刺激（表面温度５５℃）を引き起こすように赤外線源の前に置くことにある。マウスの反応時間（ＲＴ）（光線の発射とマウスがその尾を引っ込める瞬間との間の待ち時間）を、生成物の投与後１５分から４８０分に広がる時間の８点において２回繰り返して測定した。動物の組織の損傷を避けるために最大反応時間として最長１０秒の期間を選択した。
【０１１８】
生成物は０．５から８ｍｇ／ｋｇの間に含まれる用量で静脈内に投与された（群ごとに８匹のマウス）。
【０１１９】
ベースラインを確立するために生成物を投与する前に反応時間の２回の測定を各マウスについて実現した。
【０１２０】
「ホットプレート」試験は、マウスを５４℃のホットプレート上に載せ、下記の挙動の出現を測定することにある。すなわち
４本の足の少なくとも１本が関係するジャンプ、
前足または後足をなめること、
ホットプレート上で３０秒間を超えること、
移動の速度が活発になること。
【０１２１】
引込める時間を、生成物の注射後１５分から３６０分に広がる時間の様々な点において２回繰り返して測定した。
【０１２２】
試験される生成物の投与前にベースラインを各マウスについて求めた。
【０１２３】
生成物は０．５から８ｍｇ／ｋｇの間に含まれる用量で静脈内に投与された（群ごとに８匹のマウス）。
【０１２４】
Ｃ．２ 結果
テイルフリック試験に関しては、モルヒネ、Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ、Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ、Ｃ６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｃ６Ｇ、Ｍ３ｉＰｒｏ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３ｉＰｒｏ−６Ｇ、およびＭ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−３ＭＰ−ＮＴＩ−ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇについての得られた結果を、ＭＰＥ±Ｓ．Ｅ．Ｍ（％）の群ごとの平均として表示し、図２に示す。
【０１２５】
ＭＰＥ（％）は、考え得る最大効果の百分率を表し、式
【数１】
に対応する。
【０１２６】
各生成物についてＥＤ５０（動物の５０％に対して活性な用量）およびＡＵＣ（曲線の下側の面積）を計算し、下記の表３（ＥＤ５０）および表４（ＡＵＣ）に表わした。
【０１２７】
【表３】
【０１２８】
【表４】
【０１２９】
ホットプレート試験に関しては、モルヒネ、Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ、およびＭ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇについて得られた結果を、ＭＰＥ±Ｓ．Ｅ．Ｍ（％）の群ごとの平均として表示し、図３に示す。
【０１３０】
各生成物についてＥＤ５０（動物の５０％に対して活性な用量）およびＡＵＣ（曲線の下側の面積）を計算し、下記の表５（ＥＤ５０）および表６（ＡＵＣ）に表わした。
【０１３１】
【表５】
【０１３２】
【表６】
【０１３３】
結果は、本発明による化合物が、モルヒネが示す鎮痛作用よりも少なくともすぐれた鎮痛作用を有することを示す。実際にこれらのＥＤ５０は、モルヒネの３．３ｍｇ／ｋｇと比べて１．３から２ｍｇ／ｋｇの間に含まれる。
【０１３４】
さらに鎮痛作用の持続時間が、化合物Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａおよびＭ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇについてはモルヒネよりもずっと長い。実際に本発明による化合物は、モルヒネよりも少なくとも２倍長く留まる。
【０１３５】
Ｄ．マウスにおける腸管運動の検討
Ｄ．１ 実施方法
目覚めているマウスに強制食餌を１ｍｌシリンジにより栄養管の食道に導入することによって行う。６００μｌの強制飼養ペースト（特に活性炭から構成される）をゆっくり導入する。強制食餌の３０分後、動物を屠殺する。腹壁を切開した後、腸をその長さ全体にわたって露出させる。噴門と直腸の間の間隔および噴門とマーカー最前部の間の間隔を測定（全長）する。
【０１３６】
ＥＤ５０でｉｖ注射した後の最高の作用において便秘に及ぼす化合物Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇの影響を測定し、同じ条件下のモルヒネの影響と比較した。
【０１３７】
患者が数時間のあいだ鎮痛作用を必要とする術後疼痛の臨床的事例により近づくために下記のプロトコルを用いる。すなわち
ＥＤ５０の２倍の化合物Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇおよびモルヒネを注射する。
【０１３８】
６時間３０分のあいだ最大の無痛覚を維持するために、場合によっては病院のモルヒネポンプによるモルヒネの用量に数時間ごとに影響を与える。その活性は少なくとも６時間のあいだ最大であるので追加用量のＭ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇの注射は必要でない。
【０１３９】
次いで腸管運動をマウスの強制食餌の３０分後から投与後６時間まで測定する。
【０１４０】
二回目の測定を最後のモルヒネ注射の２時間３０分後またはＭ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇの注射の８時間３０分後に行う。最後に、正常な腸管運動への復帰速度を評価するために測定をＭ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇの注射の１０時間および１２時間後に行う。
【０１４１】
Ｄ．２ 結果
腸管運動の百分率を、
マーカーの間隔×１００／全長
として計算する。
【０１４２】
データを図４に示す。
【０１４３】
ＥＤ５０で注射した後の最大鎮痛効果における化合物Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇとモルヒネの間には腸管運動に関して顕著な違いは見られない（約９０％の腸管運動抑制作用）。
【０１４４】
６時間３０分のあいだ最大の無痛覚を維持する場合、腸管運動抑制作用はモルヒネ（８２％）と比べて化合物Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇでは低い（５２〜５６％）。
【０１４５】
モルヒネで鎮痛作用を最大に維持する場合、腸管運動は完全に停止する。モルヒネ注射を停止すると、鎮痛作用の低下を伴って腸管運動は再開する。
【０１４６】
化合物Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇの場合、腸管運動が減速するだけであり、鎮痛作用は最大のままである。腸管運動速度は、５０％の無痛覚の状態で１０から１２時間の間に正常になる。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なモルヒネ誘導体、上記新規なモルヒネ誘導体を含有する医薬品、ならびにペインマネジメントおよび性機能障害用にそれらを使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
現在モルヒネは、その疼痛の激しさを問わず急性の疼痛を治療するために選択される薬物である。このオピオイド薬物は、術後の急性疼痛の事例の約８０％に使用されている。高い有効性にもかかわらずモルヒネの使用は、呼吸障害、悪心、嘔吐、腸管運動の抑制、中毒、および耐性などのオピオイドに特異的な数々の副作用を伴う（非特許文献１）。
【０００３】
主なオピオイド受容体には、ミュー（μ）、カッパ（κ）、およびデルタ（δ）の３種類があり、これらはすべてＧタンパク質結合受容体の科に属する。ウェスタンブロット分析、ＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｅｎｅｒｇｙ Ｔｒａｎｓｆｅｒ））、およびＢＲＥＴ（生物発光共鳴エネルギー移動（Ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｅｎｅｒｇｙ Ｔｒａｎｓｆｅｒ））により、これら３種類の受容体の単量体および二量体が明らかになった（非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４）。二量体は、ホモ二量体またはヘテロ二量体のいずれかであることができる。このオリゴマー化はオピオイド受容体の生理学的役割を妨げ、高い可能性を有する新しい治療の取組み方を構成する。
【０００４】
実際に、オピオイド誘導体はいったん二量体形状下で合成されると、μ、δ、およびκ受容体に対して単量体よりもすぐれた親和性を示し、より有効である（非特許文献５）。静脈投与後のそれらの鎮痛作用はより大きく、かつそれらの持続時間はより長い（特許文献１）。この最後の特性は、より短い作用持続時間を示すモルヒネなどの単量体および他のオピオイドと比べた場合、最も効果的な鎮痛作用を維持しながら投与回数を減らすことを可能にする。
【０００５】
さらに数々の研究（非特許文献４）は、一方でμおよびδ受容体の共局在、また他方でδおよびκ受容体の共局在を示しており、これはヘテロ二量体受容体の存在を生理学的に可能にする。このような仮説は、ＦＲＥＴ分析、イムノプレシピテーション、および結合特性によって確かめられている（非特許文献６）。
【０００６】
薬理学的観点からは分子とオピオイド受容体の相互作用は、副作用だけでなく多かれ少なかれ重要な鎮痛作用をもたらす。
【０００７】
例えば、μ受容体との結合が、その分子の鎮痛作用に大きく関与している。μ受容体の２種類のサブタイプ、すなわち強い親和性と弱い能力を有するサブタイプμ１および弱い親和性と強い能力を有するサブタイプμ２が存在する（非特許文献７）。μ１受容体との相互作用がアセチルコリンの代謝回転の低下と相まって鎮痛棘上反応を引き起こすのに対して、μ２受容体の相互作用は一般に呼吸障害および腸管運動抑制作用を生ずることが知られている鎮痛棘上作用を引き起こす。
【０００８】
κおよびδ受容体は、特に腸管易動性および鎮痛作用において役割を果たす。さらにそれらの抑制は、依存症および呼吸障害の現象を低減するのに寄与する（非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２）。
【０００９】
これらの受容体は中枢神経系中、特に脊髄の後角段階、かつまた末梢段階に存在する（非特許文献１３、非特許文献１４）。
【００１０】
呼吸障害、悪心、依存症、および中毒などの大部分の特定された副作用は、中枢効果である。鎮痛作用を維持しつつ望ましくない効果を制限する方法は、末梢系と相互に作用し、かつ脳内にゆっくり拡散するオピオイドを設計することである（非特許文献１５、非特許文献１６、非特許文献１７、非特許文献１８、非特許文献１９、非特許文献２０、非特許文献２１）。実際に、中枢神経系のオピオイド受容体を活性化することが、モルヒネで得られるものと同等の無痛覚を得る最も効果的な方法を存続させるように見える。
【００１１】
幾種類かの二価配位子が、μ／δヘテロ二量体と相互作用するように設計され、合成された。これに関してダニエルズ（Ｄａｎｉｅｌｓ）らは、δ受容体アンタゴニストのナルトリンドールと結合したμ受容体アゴニストのオキシモルホンからなる配位子を研究した（非特許文献２２、特許文献２）。ナルトリンドールは、特異的なδ受容体アンタゴニストとして文献中でよく知られている。ダニエルズらは、脳室内投与によってオキシモルホンと同等の二量体に対する鎮痛作用と、耐性および身体依存の現象の顕著な低下とを得た。さらにこれらの二量体は中枢段階で作用するらしい。実際にそれらのＥＤ５０とモルヒネのＥＤ５０は、静脈内および脳室内（ｉ．ｃ．ｖ）投与後に同等であるように見える。
【００１２】
モルヒネはモルヒネ−６−グルクロニド（Ｍ６Ｇ）の形成につながる重要な代謝を受けることが一般に知られている。この代謝産物は、その親水性のために脳の中にあまり入らない。その鎮痛作用は、中枢に投与された場合、モルヒネによって引き起こされるものよりも強いように見えるのに対して、悪心および嘔吐は低減する（非特許文献２３、非特許文献２４）。しかしそれはモルヒネと同様に中毒の症候群を誘発する恐れがある。さらにそれはすべての代謝産物と同様にその生物体によって迅速に排泄される。Ｍ６Ｇは、モルヒネが示す親和性よりも高いμ親和性（または研究によっては同等の親和性）を示すのに対して、κ親和性はより低い（非特許文献２５）。
【００１３】
したがって、Ｍ６Ｇはモルヒネの望ましくない副作用のない、モルヒネと同様に有効なオピオイドを設計するための興味深い基本原理であるように見える。
【００１４】
Ｍ６Ｇは、１９６８年（非特許文献２６）以降、合成手段によって生産されており、その鎮痛特性は数々の刊行物（例えば、非特許文献２７、非特許文献２８）中で明らかにされた。特許文献３および特許文献４は、Ｍ６ＧおよびＭ６Ｇの特に３位での誘導体の合成について記載しており、また特許文献５は、Ｍ６Ｇのβアノマーの合成の選択的過程に関するものである。特許文献６の出願内容は、疼痛を治療するためにＭ６Ｇを経口投与により使用することに関するものである。
【００１５】
Ｍ６Ｇ誘導体についても記載されてきた。例えば特許文献７の特許は、特に炭素７−８の原子間の結合が飽和しているＭ６Ｇ誘導体の保護について特許請求している。特許文献８の出願内容は、チオール官能基またはイオウ原子を運ぶ基による置換による硫化（ｓｕｌｆｕｒｅｄ）Ｍ６Ｇ誘導体について記載している。これらのイオウ誘導体は、高い鎮痛作用と少ない副作用を示す。
【００１６】
Ｍ６Ｇおよびその誘導体に代わる、炭水化物と接合したオピオイド誘導体が、特許文献９の特許出願に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】国際公開第２００５／０６３２６３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００６／０７３３９６号パンフレット
【特許文献３】欧州特許第５９７ ９１５Ｂ１号明細書
【特許文献４】米国特許第６０４６ ３１３号明細書
【特許文献５】欧州特許第１０８６１１４Ｂ１号明細書
【特許文献６】国際公開第９５／０５８３１号パンフレット
【特許文献７】欧州特許第９７５ ６４８Ｂ１号明細書
【特許文献８】国際公開第２００５／０６３２６３号パンフレット
【特許文献９】欧州特許第８１６ ３７５号明細書
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】ミノル・ナリアタ（Ｍｉｎｏｒｕ Ｎａｒｉａｔａ）らの論文、２００１，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ｅｔ Ｔｈｅｒ，８９，１〜１５）
【非特許文献２】ジョージ・ＳＲ（Ｇｅｏｇｅ ＳＲ）らの論文、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２０００，２７５：２６１２８〜２６１３５
【非特許文献３】ジョーダン・ＢＡ（Ｊｏｒｄａｎ ＢＡ）らの論文、Ｎａｔｕｒｅ １９９９，３９９：６９７〜７００
【非特許文献４】ゴメス・Ｉ（Ｇｏｍｅｓ Ｉ）らの論文、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０００，２０：ＲＣ１１０
【非特許文献５】ハズム（Ｈａｚｕｍ）らの論文、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ １９８２，１０４：３４７〜３５３
【非特許文献６】リオス（Ｒｉｏｓ）らの論文、Ｐｈａｒｍ ＆ Ｔｈｅｒ ２００１，９２：７１〜８７
【非特許文献７】パステルナク（Ｐａｓｔｅｒｎａｋ）およびウッド（Ｗｏｏｄ）の論文、１９８６、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ３８：１８８９〜１８９８
【非特許文献８】ロスマン（Ｒｏｔｈｍａｎ）らの論文、２０００，Ｊ Ｓｕｂｓｔ Ａｂｕｓｅ Ｔｒｅａｔ １９：２７７〜２８１
【非特許文献９】シュック（Ｓｈｏｏｋ）らの論文、１９９０，Ａｍ Ｒｅｖ Ｒｅｐｉｒ Ｄｉｓ １４２：８９５〜９０９
【非特許文献１０】Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００５ Ｍａｒ ２３；２５（１２）：３２２９〜３３
【非特許文献１１】Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００１ Ｍａｙ；２９７（２）：５９７〜６０５
【非特許文献１２】Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．１９９８ Ｄｅｃ；２８７（３）：８１５〜２３
【非特許文献１３】スタイン（Ｓｔｅｉｎ）らの論文、１９９５、Ａｎｎ Ｍｅｄ，２７（２）：２１９〜２１
【非特許文献１４】ヤンソ（Ｊａｎｓｏ）、スタイン（Ｓｔｅｉｎ）の論文、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００１，１（１）：６２〜６５
【非特許文献１５】Ｃ・スタイン（Ｃ．Ｓｔｅｉｎ）の論文、１９９０，Ｊ ｏｆ Ｐａｉｎ ａｎｄ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ６（３）：１１９〜１２４
【非特許文献１６】ザジャクゾウスカ・Ｒ（Ｚａｊａｃｚｏｗｓｋａ Ｒ）の論文、Ｒｅｇ Ａｎｅｓｔｈ Ｐａｉｎ Ｍｅｄ，２００４，２９（５）：４２４〜４２９
【非特許文献１７】リカー（Ｌｉｋａｒ）らの論文、１９９８，Ｐａｉｎ ７６（１〜２）：１４５〜５０
【非特許文献１８】トクヤマ（Ｔｏｋｕｙａｍａ）らの論文、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．１９９８，６２（１７〜１８）：１６７７〜８１
【非特許文献１９】ジュニアン（Ｊｕｎｉｅｎ）の論文、Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ，１９９５，９（２）：１１７〜２６
【非特許文献２０】ディヘイブ−ハドキンス（Ｄｅｈａｖｅ−Ｈｕｄｋｉｎｓ）らの論文、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ，１９９９，２８９（１）：４９４〜５０２
【非特許文献２１】スタイン（Ｓｔｅｉｎ）らの論文、Ｎ Ｅｎｇ／ｌ Ｊ Ｍｅｄ，１９９１，３２５：１１２３〜１１２６
【非特許文献２２】ダニエルズ（Ｄａｎｉｅｌｓ）らの論文、ＰＮＡＳ ２００５，１０２（５２）：１９２０８
【非特許文献２３】ポール（Ｐａｕｌ）らの論文、１９８９、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２５１：４７７〜４８３
【非特許文献２４】フランシス（Ｆｒａｎｃｅｓ）らの論文、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６２：２５〜３１
【非特許文献２５】Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，５，５８５〜５９４
【非特許文献２６】ヒデトシ（Ｈｉｄｅｔｏｓｈｉ）らの論文、１９６８
【非特許文献２７】フランシス（Ｆｕｒａｎｃｅｓ）らの論文（１９８２）
【非特許文献２８】キルパトリック（Ｋｉｌｐａｔｒｉｃｋ）らの論文
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
しかし、より高い鎮痛作用およびより低い副作用を示すモルヒネ誘導体を開発する必要性は依然として残っている。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明の主な目的は、強い鎮痛作用と、現在使用されているオピオイドよりも長時間の活性および少ない副作用とを示す新規なＭ６Ｇ誘導体、好ましくは二量体のまたは二価の配位子である。これらの誘導体は、
構築される化学修飾部の疎水性を調節することによって中枢段階でゆっくり拡散するように、
ホモ二量体オピオイドまたはヘテロ二量体オピオイドのいずれかを受容体と相互作用させるように、
一部の副作用を少なくするようにκおよび／またはδ受容体を抑制しつつ、μ受容体に対して強い親和性を示すように、
設計された。
【００２１】
本発明者らは、Ｍ６Ｇグルクロニド基のカルボン酸上へチオール官能基を運ぶ基を加えること、および３位におけるヒドロキシル（ｈｙｄｒｏｘｉｌｅ）の修飾、特にエーテル官能基による修飾が、強いμおよびκ親和性と強い鎮痛作用との両方を示す化合物を得ることを可能にすることになることを確証した。これらの特性は、チオール官能基の酸化、次いでジスルフィド架橋の形成によって得られる二量体化化合物または二価配位子に関しては特に間違いない。
【００２２】
文献は、ジスルフィド結合が活性分子のｉｎ ｖｉｖｏ特性を改善することができ、血漿中で比較的安定なこれら結合は細胞中で切断されることを示している（Ｇ・サイトー（Ｇ．Ｓａｉｔｏ）らの論文、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００３，５５，１９９〜２１５）。
【００２３】
これら置換の意図する効果は、すでに知られているＭ６Ｇ誘導体と比べて薬理学的特性を改変することである。
【００２４】
３位における基は、Ｍ６Ｇの脂肪親和性を増す目的で、およびそれが血液脳関門（ＢＢＢ）を通過するのを助けることによってその中枢鎮痛作用を改善する目的で選択される。しかし文献は、モルヒネ部分の３位におけるヒドロキシルの一部の修飾が鎮痛作用の減損、またさらには毒性を誘発することを示した（アブダルガニ・Ａ・フーディ（Ａｂｄｕｌｇｈａｎｉ Ａ Ｈｏｕｄｉ）らの論文、１９９６，Ｐｈａｒｍ Ｂｉｏｃｈｅｍ ａｎｄ Ｂｅｈ，５３（３）６６５〜６７１、サルバテラ（Ｓａｌｖａｔｅｌｌａ）らの論文、２００４，Ｂｉｉｏｒｇ ＆ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍｌｅｔｔ．，１４，９０５〜９０８）。本発明者らは、３位でのメトキシ基による置換（６−コデイン−グルクロニドの誘導体）が不活性かつ毒性の化合物を生じさせることを示した（実施例１参照）。したがって本発明によるこれら化合物について得られた結果は予想外である。
【００２５】
これらＭ６Ｇ誘導体の第二の用途は性機能障害、特に男性の早漏に関係がある。実際に文献（エレジャム（Ｅｌｅｄｊａｍ）およびサファリネジャド（Ｓａｆａｒｉｎｅｊａｄ）らの論文）中には、早漏を治療するための鎮痛剤投与の有効性、例えばリドカイン、トラマドール注射（サファリネジャドらの米国特許第２３ １８６ ８７２Ａ号明細書）、またさらにはバイアグラ／δオピオイド受容体アゴニストの混合物を含有する医薬製剤の使用（米国特許第０６ ９７４ ８３９号明細書）などの鎮痛剤の局所施用が示されている。
【００２６】
したがって本発明は、式（Ａ）
【化１】
［式中、置換基Ｘを除く全体（Ａ）はＭＲ３６Ｇ−ＮＲ１Ｒ２−Ｓと称され、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基（アルキル鎖はＯ、Ｓ、およびＮから選択される１個または数個のヘテロ原子によって中断されていてもよい）を表し、
Ｒ２は、水素、飽和または不飽和の線状または分岐Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、あるいはアリール、ヘテロアリール、または（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアリール基を表し、
Ｒ３は、Ｙ（Ｃ＝Ｚ）ＲまたはＹＲ基（ＹおよびＺは独立して酸素またはイオウを表し、Ｒ３がＯ−ＣＨ３と異なる場合、Ｒは線状または分岐、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である）を表し、
Ｘは、水素、基−Ｓ−Ｒ４−Ｗ、または基ＭＲ３６Ｇ−ＮＲ１Ｒ２−Ｓ（Ｒ４はアミド、エステル、エーテル結合を含有することができるＣ１〜Ｃ８アルキル基である）を表し、
Ｗは、δ受容体アンタゴニストまたはκ受容体アンタゴニストのどちらかである。］
で表される化合物およびその薬学的に許容できるいずれかの塩に関する。
【００２７】
Ｒ１が置換アルキルである場合、その置換基は飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、アミノ基、ＣＯＯＲ５基、ＣＯＮＲ５Ｒ６基（Ｒ５およびＲ６は独立して水素、飽和または不飽和の、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０アルキル基、アリール、ヘテロアリール、好ましくはＣ１〜Ｃ１０にアルデヒド官能基および／またはケトンを有するＣ１〜Ｃ２０アルキル基を表す）からなる群から選択することができる。
【００２８】
Ｒ２が置換される場合、その置換基は飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であることができる。
【００２９】
Ｗがδ受容体アンタゴニストである場合、好ましくはそれはナルトリンドール、ナルトリベン、７−ベンジリデンナルトレキソン（ＢＮＴＸ）、および７−（５’，６’−ベンゾ−２’−スピロ−インダニル）ナルトレキソン（ＢＳＩＮＴＸ）からなる群から選択される。
【００３０】
Ｗがκ受容体アンタゴニストである場合、それは５’−グアニジノナルトリンドールおよびノル−ビナルトルフィミン（ｎｏｒ−ＢＮＩ）からなる群から選択される。基Ｗは、その鎮痛作用を保持するように基ＷをＲ４と結合させる。
【００３１】
Ｘが、基ＭＲ３６Ｇ−ＮＲ１Ｒ２−Ｓを表わす場合、両方の基ＭＲ３６Ｇ−ＮＲ１Ｒ２−Ｓ上の基Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は類似していても異なっていてもよい。
【００３２】
アルキルとは、線状または分岐、置換または非置換の、飽和または不飽和炭酸水素基（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎａｔｅｄ ｒａｄｉｃａｌ）を指す。Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基は、１個から１０個の炭素原子を与える上記で定義したものなどの基を指し、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルから選択される基である。Ｃ１〜Ｃ５アルキル基は、１個から５個の炭素原子を与える上記で定義したものなどの基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびペンチルから選択される基を指す。Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、１個から４個の炭素原子を与える上記で定義したものなどの基、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される基を指す。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、１個から６個の炭素原子を与える上記で定義したものなどの基、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシル（ｈｅｘｙｌｅ）から選択される基を指す。Ｃ２〜Ｃ６アルキル基は、２個から６個の炭素原子を与える上記で定義したものなどの基、特にエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルから選択される基を指す。Ｃ１〜Ｃ８アルキル基は、１個から８個の炭素原子を与える上記で定義したものなどの基、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルから選択される基を指す。Ｃ１〜Ｃ３アルキル基は、１個から３個の炭素原子を与える上記で定義したものなどの基、好ましくはメチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される基を指す。Ｃ２〜Ｃ３アルキル基は、２個から３個の炭素原子を与える上記で定義したものなどの基、好ましくはエチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される基を指す。Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、１個から４個の炭素原子を与える上記で定義したものなどの基、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される基を指す。
【００３３】
単語「アリール」は、好ましくは６個から１４個の炭素原子を有する置換または置換されていない芳香族炭化水素基を指す。好ましくは本発明によるアリール基は、ペンチル、ナフチル（例えば、１−ナフチルまたは２−ナフチル）、ビフェニル（例えば、２−、３−、または４−ビフェニル）、アントリル、またはフルオレニルから選択される。置換または置換されていないフェニル基が特に好ましい。
【００３４】
単語「ヘテロアリール」は、窒素、イオウ、酸素などの１個または数個のヘテロ原子を含み、好ましくは６個から１４個の炭素原子を有する置換または置換されていない芳香族炭化水素基を指す。例えば、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３）−および（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、またはキサゾリルなどを挙げることができる。
【００３５】
単語「アルキルアリール」は、アルキル基で置換されたアリール型基を指す。単語「アルキル」および「アリール」は、さきに詳述した定義と一致する。アルキルアリール基の例は、トリル、メシチル（ｍｅｓｙｔｈｙｌ）、キシリル（ｘｙｌｙｌｅ）である。
【００３６】
より正確には、本発明は式（Ｂ）、（Ｃ）、および（Ｄ）
【化２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＷは、式（Ａ）により定義され、両方の基ＭＲ３６Ｇ−ＮＲ１Ｒ２−Ｓ上の基Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は同じか、または異なる。］
で表わされるモルヒネ誘導体およびそれらの薬学的に許容できるいずれかの塩に関する。
【００３７】
好ましい実施形態において、基Ｒ３中のＹおよびＺは酸素である。別の好ましい実施形態において基Ｒ３中のＲは、分岐または非分岐、飽和または不飽和Ｃ２〜Ｃ６アルキル、好ましくは分岐または非分岐、飽和または不飽和、好ましくは飽和Ｃ２〜Ｃ３アルキルである。ある特定の実施形態においてＲ３はＹ（Ｃ＝Ｚ）Ｒ（Ｒは飽和または不飽和の線状または分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ３のもの）である。別の特定の実施形態においてＲ３はＹＲ（Ｒは飽和または不飽和の線状または分岐Ｃ２〜Ｃ６アルキル基、好ましくはＣ２〜Ｃ３のもの）である。
【００３８】
好ましい実施形態において、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基または−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−を表し、式中でｎは１と８の間、好ましくは１と４の間に含まれる整数である。
【００３９】
本発明による好ましい化合物は、
そのＲ３基が−ＯＲ（特にＲはエチルまたはイソプロピルである）を表し、および／または
Ｒ２が水素であり、および／または
Ｒ１が線状アルキル−（ＣＨ２）２−基であり、および／または
Ｒ４が−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基であり、および／または
Ｗがナルトリンドールである、
のうちの１つまたは幾つかの特徴を提示する式（Ａ）から（Ｄ）の化合物である。
【００４０】
特に本発明は、式（Ａ）から（Ｄ）の化合物において
Ｒ２が水素であり、またＲ１が線状アルキル−（ＣＨ２）２−基であり、および／または
Ｒ２が水素であり、またＲ３が−ＯＲ（Ｒは、特にエチルまたはイソプロピルである）を表し、および／または
Ｒ４が−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基であり、またＷがナルトリンドールであり、および／または
Ｒ１が線状アルキル−（ＣＨ２）２−基であり、またＲ３が−ＯＲ（Ｒは、特にエチルまたはイソプロピルである）を表し、および／または
Ｒ１が線状アルキル−（ＣＨ２）２−基であり、Ｒ２が水素であり、またＲ３が−ＯＲ（Ｒは、特にエチルまたはイソプロピルである）を表す、
化合物に関する。
【００４１】
ある特定の実施形態において、化合物は式（Ｂ）を有し、両方のＲ２が水素であり、また両方のＲ１が線状アルキル−（ＣＨ２）２−である。別の特定の実施形態において化合物は式（Ｃ）を有し、Ｒ２が水素であり、Ｒ１が線状アルキル−（ＣＨ２）２−基であり、またＲ４が−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基である。
【００４２】
式（Ａ）から（Ｄ）中に含まれる不斉炭素は、ＲまたはＳ配置のものであることができる。
【００４３】
二量体の好ましい化合物は、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）で表わされる。
【化３】
（Ｉ）：Ｍ３ｉＰｒｏ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３ｉＰｒｏ−６Ｇ
【化４】
（ＩＩ）：Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ
【化５】
（ＩＩＩ）：Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−３ＭＰ−ＮＴＩ
で表わされる。
【００４４】
このエチル基をメチルで置換して化合物Ｃ６Ｇ−ｃｙａ−３ＭＰ−ＮＴＩを得ることができる。
【００４５】
本発明の化合物は、当業者が知っている方法を用いて調製することができる。
【００４６】
本発明は、薬物としての本発明による化合物に関する。
【００４７】
本発明はまた、上記化合物の１つ、あるいはその薬学的に許容できる塩の１つ、例えば限定的でない酢酸塩、硫酸塩、または塩酸塩などを活性成分として含有する医薬組成物に関する。
【００４８】
本発明による医薬組成物は、投与の経路、すなわち、
例えば皮下注射または静脈内注射または筋内注射による注射可能な製剤を介する非経口投与、
即時放出または持続放出、またさらには遅延放出のいずれかを伴う、例えば丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、経口液剤、または懸濁剤を介する経口投与、
例えばパッチ剤、軟膏剤、またはゲル剤を介する局所投与、特に経皮的投与、
エアゾール剤およびスプレー剤を介する鼻腔内投与、
例えば坐剤を介する直腸投与、
経舌投与、
眼内投与
に応じて適切な形態で登場することになる。
【００４９】
薬学的に便利な担体を、それぞれの投与様式に対して現在使用されている担体のなかから選択することができる。
【００５０】
ある実施形態では、組成物は別の活性成分を含むことができる。
【００５１】
本発明は、疼痛、具体的には急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、筋肉痛、骨痛、術後疼痛、片頭痛、癌性疼痛、腰痛、関節痛、糖尿病に関連した疼痛、またはＡＩＤＳに関連した疼痛の治療に使われる薬物の製造のために式（Ａ）から（Ｄ）および（Ｉ）から（ＩＩＩ）のなかから選択される式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の１つを使用することに関する。本発明はまた、性機能障害、特に早漏の治療に使われる薬物の製造のために式（Ａ）から（Ｄ）および（Ｉ）から（ＩＩＩ）のなかから選択される式の化合物、またはその薬学的に許容できるいずれかの塩を使用することに関する。
【００５２】
本発明は、式（Ａ）から（Ｄ）および（Ｉ）から（ＩＩＩ）のなかから選択される式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の１つの治療に有効な用量を投与することを含む、患者の疼痛の治療方法に関する。具体的には疼痛は、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、筋肉痛、骨痛、術後疼痛、片頭痛、癌性疼痛、腰痛、関節痛、糖尿病に関連した疼痛、またはＡＩＤＳに関連した疼痛である。これに加えて本発明は、式（Ａ）から（Ｄ）および（Ｉ）から（ＩＩＩ）のなかから選択される式の化合物またはその薬学的に許容できるいずれかの塩の治療に有効な用量を投与することを含む、患者の性機能障害、特に早漏の治療方法に関する。
【００５３】
本発明はさらに、疼痛の治療または性機能障害の治療用の式（Ａ）から（Ｄ）および（Ｉ）から（ＩＩＩ）のなかから選択される式の化合物またはその薬学的に許容できる塩の１つに関する。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】図１Ａ〜１Ｃは、Ｃ６Ｇ−Ｃｙａ、Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−Ｃｙａ、Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−Ｃｙａ−Ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ、Ｎ３ｉＰｒｏ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３ｉＰｒｏ−６Ｇ、およびＭ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−３ＭＰ−ＮＴＩの合成を示す図である。
【図２】テイルフリック試験における化合物の鎮痛作用を示す図である。
【図３】ホットプレート試験における化合物の鎮痛作用を示す図である。
【図４】腸管運動に及ぼす化合物の影響を示す図である。
【００５５】
本発明を下記の実施例により例示するが、限定するものではない。
【実施例】
【００５６】
Ａ．合成
検討用生成物を得るために実行される合成の様々な方法を下記に詳述する。反応経路を図１に示す。
【００５７】
反応に続いて逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析法が行われた。生成物を同定し、それらの純度を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および質量分析法により求めた。
【００５８】
実施例１：Ｃ６Ｇ−ｃｙａの合成
反応器中で、２モル当量のシステアミンを、１モル当量の市販のコデイン−６−グルクロニドと共に１３８ｇ／ｌの無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解した。無水ＤＭＦ中への溶解後に４７ｇ／ｌのＴＦＡを加えた。
【００５９】
４モル当量のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を加え、反応器を氷浴（０℃）中に入れた。ＤＭＦ中に２２５ｇ／ｌで予め可溶化させた１．２モル当量のベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）をこの反応混合物中に滴下し、次いで室温で３時間撹拌した。
【００６０】
次いで、水／０．１％ＴＦＡ中に２１４ｇ／ｌで予め可溶化させた２．５モル当量のトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）を加えることによってジスルフィド架橋を還元した。反応の２時間後、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
【００６１】
凍結乾燥後、１０．３ｍｇのＣ６Ｇ−ｃｙａが得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５、ＭＴＦＡ＝６４８、純度９８％、収率＝９３％。
【００６２】
実施例２：Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａの合成
Ｍ３Ｅｔ−６Ｇの合成：
反応器中で、１モル当量のモルヒネ−６−グルクロニド・２Ｈ２Ｏ（Ｍ６Ｇ）を水中に１００ｇ／ｌで注ぎ可溶化させた。５当量の炭酸セシウムを加え、その混合物を室温で５分間撹拌した。
【００６３】
水の体積に等しいジクロロメタンの体積をこの混合物に加えた。５当量のブロモメタンおよび２当量の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＨＳ）を連続して加えた。室温で７２時間撹拌を維持した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
【００６４】
プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）による核オーバーハウザー効果（ＮＯＥ）実験は、モルヒネ誘導体の３位でエチル基が酸素原子によって運ばれたことを示した。実際にエチル基の制御照射は、フェノールの芳香族プロトンのシグナルを乱した。
【００６５】
４５．８ｍｇのＭ３Ｅｔ−６Ｇが得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０、ＭＴＦＡ＝６０３、純度９３％、収率＝５５％。
【００６６】
Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａの合成：
反応器中で、２モル当量のシステアミンジヒドロクロリドをＤＭＦ中に７１ｇ／ｌで可溶化させた。ＤＭＦ中に９６ｇ／ｌで予め可溶化させた１当量のＭ３Ｅｔ−６Ｇを加えた。この混合物をＤＭＦで希釈し、４モル当量のＤＩＥＡを加えた。反応器を０℃に冷却し、ＤＭＦ中に２３ｇ／ｌで予め可溶化させた１．２モル当量のＰｙＢＯＰを滴下した。
【００６７】
室温で３時間撹拌を維持し、次いで水／０．１％ＴＦＡ中に２１ｇ／ｌで可溶化させた２．５モル当量のＴＣＥＰを加えた。４時間の撹拌後、還元が終了した。その生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
【００６８】
４６．９ｍｇのＭ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａが得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９、ＭＴＦＡ＝６６２、純度９５％、収率＝８９％。
【００６９】
実施例３：Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇの合成
反応器中で、１モル当量のシステアミンジヒドロクロリドをＤＭＦ中に８６ｇ／ｌで可溶化させた。ＤＭＦ中に９７ｇ／ｌで予め可溶化させた２モル当量のＭ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａを加えた。次いで５モル当量の純粋なＤＩＥＡを導入し、その混合物を氷浴中で０℃に冷却した。ＤＭＦ中に２２．９ｇ／ｌで可溶化させた２．４モル当量のＰｙＢＯＰを滴下した。室温で３時間撹拌を維持した。次いでその生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
【００７０】
４０．５ｍｇのＭ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ二量体が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０９６、ＭＴＦＡ＝１３２２、純度９５％、収率＝８１％。
【００７１】
実施例４：Ｍ３ｉＰｒｏ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３ｉＰｒｏ−６Ｇの合成
Ｍ３ｉＰｒｏ−６Ｇの合成：
１０ｍｌのフラスコ中で、１モル当量のＭ６Ｇを水中に１００ｇ／ｌで可溶性にする。５モル当量の炭酸セシウム、２モル当量のＴＢＡＨＳ、１ｍｌのジクロロメタン、および５モル当量のブロモイソプロパンを加える。この混合物を４５℃で撹拌し、ジクロロメタンを一晩還流させる。
【００７２】
ジクロロメタンを蒸発させ、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
【００７３】
６１．７ｍｇのＭ３ｉＰｒｏ６Ｇが得られる。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４、ＭＴＦＡ＝６１７、純度９５％、収率＝６３％。
【００７４】
Ｍ３ｉＰｒｏ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３ｉＰｒｏ−６Ｇの合成：
ファルコンチューブ（Ｆａｌｃｏｎ ｔｕｂｅ）中で、１モル当量のシステアミンジヒドロクロリドをＤＭＦ中に１１．２ｇ／ｌで可溶化させる。ＤＭＦ中に１００ｇ／ｌで予め可溶化させた２モル当量のＭ３ｉＰｒｏ−６Ｇを加える。次いで５モル当量の純粋なＤＩＥＡを導入し、その混合物を０℃に冷却し、５分間撹拌する。次いでＤＭＦ中に２４０ｇ／ｌで予め可溶化させた２．４モル当量のＰｙＢＯＰを加え、その混合物を室温で１時間撹拌する。
【００７５】
二量体を分取ＨＰＬＣにより精製する。
【００７６】
４６．４ｍｇのＭ３ｉＰｒｏ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３ｉＰｒｏ−６Ｇが得られる。［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１２３、ＭＴＦＡ＝１３５０、純度９５％、収率＝８５％。
【００７７】
実施例５：Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−３ＭＰ−ＮＴＩの合成
７’−ニトロナルトリンドールの合成：
フラスコ中で、１モル当量のナルトレキソン・ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏおよび１モル当量の（２−ニトロフェニル）−ヒドラジンを、３７％塩酸と氷酢酸の５０／５０混合物中に５７ｇ／ｌで導入する。この混合物を８５℃で６時間３０分撹拌し、次いで０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、酢酸エチルで３回抽出する。有機相をプールし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させる。次いで得られる固体を分取ＨＰＬＣにより精製する。
【００７８】
９０ｍｇの７’−ニトロナルトリンドールが得られる。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０、ＭＴＦＡ＝５７３、純度９２％、収率＝４３％。
【００７９】
７’−アミノナルトリンドールの合成：
エタノール中に３４．６ｇ／ｌで可溶化させた１モル当量の７’−ニトロナルトリンドールを、５０ｍｌのファルコンチューブ中へ導入する。過剰量のラニーニッケル（水懸濁液中５０％）および１０モル当量の水性ヒドラジンを滴下する。１時間の反応後、その混合物を遠心分離し、アルコール相を回収し、エタノールを減圧下で蒸発させる。得られた残渣を水（ＴＦＡの０．１％）／アセトニトリル（ＴＦＡの０．１％）５０／５０の最少量中に再度可溶化させ、分取ＨＰＬＣ中に注入する。
【００８０】
４４．１ｍｇの生成物が得られる。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０、ＭＴＦＡ＝６５７、純度９５％、収率＝４３％。
【００８１】
Ｆｍｏｃ−システアミン−３ＭＰの合成：
フラスコ中で、２モル当量のＦｍｏｃ−ＯＳｕを、アセトン中に３２０ｇ／ｌで可溶化させる。そのアセトンと等体積の水と共に１モル当量のシスタミン・２ＨＣｌおよび１．６モル当量の炭酸ナトリウムを加える。この混合物は硬化する。混合物／水（５０／５０）を加えて溶媒体積を２倍にする。
【００８２】
室温で２時間３０分の撹拌後、アセトンをロータベーパ（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）を用いて蒸発させ、得られた懸濁物をジクロロメタン中に可溶化する。水性相をジクロロメタンにより抽出し、それら有機相をＫＨＳＯ３および飽和ＮａＣｌで連続的に洗浄する。
【００８３】
次いで最終有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて２．５３ｇのＦｍｏｃ−シスタミンが得られる。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９８、純度９５％、収率＝９６％。
【００８４】
ジスルフィド架橋の還元は、１モル当量のＦｍｏｃ−シスタミンをＤＭＦ中に２５ｇ／ｌで可溶化させ、水（０．１％ＴＦＡ）中に４００ｇ／ｌで予め可溶化させた２．５モル当量のトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）を加えることによって行う。室温での１時間の撹拌後、大過剰量の水を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出する。それら有機相をプールし、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ガラス濾過板上で濾過する。ジクロロメタンを蒸発させる。次いで水（０．１％ＴＦＡ）を加えることによって生成物を沈殿させ、ガラス濾過板上で濾過し、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）（２５／７５）の混合物中に可溶化させ、次いで凍結乾燥する。
【００８５】
２５２ｍｇの生成物が得られる。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００、純度９５％、収率＝５０％。
【００８６】
ジクロロメタン中に１２２ｇ／ｌで可溶化させた３モル当量の２，２’−ジチオジピリジンを０℃で冷却する。
【００８７】
ジクロロメタン中に１８ｇ／ｌで予め可溶化させた１モル当量のＦｍｏｃ−システアミンを１０分間滴下する。
【００８８】
室温での３時間の反応の後、その混合物を０℃で冷却し、ジクロロメタン中に１８μｌ／ｍｌで希釈した５．５モル当量のｄ３−メルカプトプロピオン酸を２０分間滴下する。室温で一晩反応させた後、ジクロロメタンを減圧下で蒸発させる。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
【００８９】
２３１ｍｇのＦｍｏｃ−システアミン−３ＭＰが得られる。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００、純度９５％、収率＝６８％。
【００９０】
システアミン−３ＭＰ−７’−アミノナルトリンドールの合成：
１モル当量の７’−アミノナルトリンドールをＤＭＦ中に７０ｇ／ｌで可溶化させる。ＤＭＦ中に６６ｇ／ｌで可溶化させた２．１モル当量のＦｍｏｃ−システアミン−３ＭＰと、６モル当量の純粋なＤＩＥＡとを加える。この混合物を撹拌することなく０℃で冷却する。ＤＭＦ中に２００ｇ／ｌで予め可溶化させた１．１モル当量のＰｙＢＯＰを滴下する。反応の６０分後、その混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。２２．５ｍｇのＦｍｏｃ−システアミン−３ＭＰ−７’−アミノナルトリンドールが得られる。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１５、ＭＴＦＡ＝９２８、純度９４％、収率＝３６％。
【００９１】
１モル当量のＦｍｏｃ−システアミン−３ＭＰ−７’−アミノナルトリンドールをＤＭＦ中に１５ｇ／ｌで可溶化させる。２０モル当量の純粋なＤＥＡを加え、その混合物を室温で３０分間撹拌する。
【００９２】
この混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
【００９３】
９．３ｍｇのシステアミン−３ＭＰ−７’−アミノナルトリンドールが得られる。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９３、ＭＴＦＡ＝８２０、純度８１％、収率＝４３％。
【００９４】
Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−３ＭＰ−ＮＴＩの合成：
１モル当量のＣｙａ−３ＭＰ−７’−アミノナルトリンドールをＤＭＰ中に７０ｇ／ｌで可溶化させる。ＤＭＰ中に７０ｇ／ｌで可溶化させ１モル当量のＭ３Ｅｔ−６Ｇを５モル当量のＤＩＥＡと共に加える。この混合物を０℃で冷却し、ＤＭＰ中に２００ｇ／ｌで可溶化させた１．２モル当量のＰｙＢＯＰをその混合物中に滴下する。室温で４５分間撹拌した後、その混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
【００９５】
１１ｍｇのキメラが得られる。［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０６４、ＭＴＦＡ＝１２９１、純度９５％、収率＝６７％。
【００９６】
Ｂ．オピオイド受容体の親和性の検討
Ｂ．１ 実験手順
Ｍ６ＧのＣ６Ｇ−ｃｙａ、Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ、およびＭ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ誘導体との親和性を、μ、δ、およびκオピオイド受容体の３種類のサブタイプのそれぞれについて比較した。
【００９７】
μ受容体に対する親和性を判定するために細胞膜のホモジネート（ＨＥＫ−２９３細胞上にトランスフェクトされたヒトμ受容体）を、本発明による化合物の１つが存在する場合または存在しない場合のいずれかで、０．５ｎＭの［３Ｈ］［Ｄ−Ａｌａ，Ｎ−ＭｅＰｈｅ，Ｇ／ｌｙ（ｏｌ）］エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）と共に、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）および５ｍＭ ＭｇＣｌ２を含有する緩衝液中で２２℃において１２０分間インキュベートした。
【００９８】
κ受容体に対する親和性を判定するためにテンジクネズミ小脳のホモジネート（タンパク質２５０μｇ）を、本発明による化合物の１つが存在する場合または存在しない場合のいずれかで、０．７ｎＭの［３Ｈ］Ｕ−６９５９３と共に、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、および１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する緩衝液中で２２℃において８０分間インキュベートした。
【００９９】
δ受容体に対する親和性を判定するために細胞膜のホモジネート（ＣＨＯ細胞上にトランスフェクトされたヒトミュー受容体）を、本発明による化合物の１つが存在する場合または存在しない場合のいずれかで、０．５ｎＭの［３Ｈ］ＤＡＤＬＥと共に、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）および５ｍＭ ＭｇＣｌ２を含有する緩衝液中で２２℃において１２０分間インキュベートした。
【０１００】
その非特異的結合を１０μＭのナルトレキソンの存在下で求めた。インキュベーションの後、試料は、ガラス繊維（ＧＦ／Ｂ、パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ））（予め０．３％のポリエチレンイミンと共にインキュベートし、「９６試料細胞ハーベスター」（ユニフィルター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）、パッカード）を用いて５０ｍＭの冷トリス−ＨＣｌで３回洗い流したもの）を通して迅速に濾過された。その後、フィルターを乾燥し、放射能を計数した。
【０１０１】
本発明による化合物のκ受容体に対するアゴニスト／アンタゴニスト活性は、引き伸ばし、１ミリ秒間の０．１Ｈｚの電流により刺激したウサギ輸精管の前立腺部分を使用することによって評価した。
【０１０２】
アゴニスト活性を試験するために、特異的κ受容体アゴニストであるＵ−６９５９３の高濃度（０．１μＭ）に組織を曝すことによって応答制御（組織の収縮のピーク）を得た。
【０１０３】
次いで組織を、本発明による化合物の増大させた複数濃度、または特異的アゴニストに曝した。様々な濃度が積み上げられ、安定な応答が得られるまでか、または最大１５分間、各濃度を組織と接触させた状態に保った。
【０１０４】
アゴニストが特徴的応答（すなわち収縮の阻害）を示した場合、比較対照のアンタゴニストのノル−ビナルトルフィミン（ｎｏｒ−ＢＮＩ、０．００１μＭ）が、本発明による化合物のその最高濃度において試験し、応答におけるκ受容体の役割を確認した。
【０１０５】
アンタゴニスト活性を試験するために、高濃度（０．１μＭ）の特異的アゴニストＵ−６９５９３に組織を曝すことによって応答制御（組織の収縮のピーク）を得た。
【０１０６】
次いで組織を、本発明による化合物の増大させた複数濃度、または特異的アゴニストに曝した。様々な濃度が積み上げられ、安定な応答が得られるまで、または１５分まで、各濃度を組織と接触させた状態に保った。
【０１０７】
アンタゴニスト応答は、電気的刺激によって引き起こされる収縮のピークの大きさがｎｏｒ−ＢＮＩで観察されるものと同じ場合に観察された。
【０１０８】
測定されたパラメータは、その化合物の様々な濃度に関して電気的刺激によって引き起こされた収縮のピークの大きさの最大変化である。
【０１０９】
Ｂ．２ 結果
μ、δ、およびκ受容体に対する親和性の結果を下記の表１に詳述する。
【０１１０】
【表１】
【０１１１】
結果は、
本発明による化合物のμ受容体に対するモルヒネに似た親和性、
モルヒネと比べた場合の、本発明による化合物のδ受容体に対する親和性の減損、
κ受容体に対するＣ６Ｇ−ｃｙａおよびＭ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ単量体化合物のモルヒネの親和性と似た親和性、ならびにＭ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ二量体の親和性の改良（因子６）、
を示す。
【０１１２】
化合物Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇのアゴニスト／アンタゴニスト活性を上記（Ｂ１）と同様に測定した。本発明による化合物はκ受容体アンタゴニストのような挙動を示す。
【０１１３】
アゴニスト／アンタゴニスト活性の結果を下記の表２に示す。
【０１１４】
【表２】
【０１１５】
応答は、Ｕ−６９５９３における応答制御の％（収縮の大きさの低下）で示す。
【０１１６】
Ｃ．鎮痛作用の検討
Ｃ．１ 実施方法
鎮痛作用は、「テイルフリック」試験および「ホットプレート」試験の両方により求めた。
【０１１７】
「テイルフリック」試験（ドムール（Ｄ’Ａｍｏｕｒ）およびスミス（Ｓｍｉｔｈ）の試験、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ．Ｔｈｅ；７２：７４〜７９）は、生成物の投与後にマウスの尾を、侵害刺激（表面温度５５℃）を引き起こすように赤外線源の前に置くことにある。マウスの反応時間（ＲＴ）（光線の発射とマウスがその尾を引っ込める瞬間との間の待ち時間）を、生成物の投与後１５分から４８０分に広がる時間の８点において２回繰り返して測定した。動物の組織の損傷を避けるために最大反応時間として最長１０秒の期間を選択した。
【０１１８】
生成物は０．５から８ｍｇ／ｋｇの間に含まれる用量で静脈内に投与された（群ごとに８匹のマウス）。
【０１１９】
ベースラインを確立するために生成物を投与する前に反応時間の２回の測定を各マウスについて実現した。
【０１２０】
「ホットプレート」試験は、マウスを５４℃のホットプレート上に載せ、下記の挙動の出現を測定することにある。すなわち
４本の足の少なくとも１本が関係するジャンプ、
前足または後足をなめること、
ホットプレート上で３０秒間を超えること、
移動の速度が活発になること。
【０１２１】
引込める時間を、生成物の注射後１５分から３６０分に広がる時間の様々な点において２回繰り返して測定した。
【０１２２】
試験される生成物の投与前にベースラインを各マウスについて求めた。
【０１２３】
生成物は０．５から８ｍｇ／ｋｇの間に含まれる用量で静脈内に投与された（群ごとに８匹のマウス）。
【０１２４】
Ｃ．２ 結果
テイルフリック試験に関しては、モルヒネ、Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ、Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ、Ｃ６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｃ６Ｇ、Ｍ３ｉＰｒｏ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３ｉＰｒｏ−６Ｇ、およびＭ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−３ＭＰ−ＮＴＩ−ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇについての得られた結果を、ＭＰＥ±Ｓ．Ｅ．Ｍ（％）の群ごとの平均として表示し、図２に示す。
【０１２５】
ＭＰＥ（％）は、考え得る最大効果の百分率を表し、式
【数１】
に対応する。
【０１２６】
各生成物についてＥＤ５０（動物の５０％に対して活性な用量）およびＡＵＣ（曲線の下側の面積）を計算し、下記の表３（ＥＤ５０）および表４（ＡＵＣ）に表わした。
【０１２７】
【表３】
【０１２８】
【表４】
【０１２９】
ホットプレート試験に関しては、モルヒネ、Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ、およびＭ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇについて得られた結果を、ＭＰＥ±Ｓ．Ｅ．Ｍ（％）の群ごとの平均として表示し、図３に示す。
【０１３０】
各生成物についてＥＤ５０（動物の５０％に対して活性な用量）およびＡＵＣ（曲線の下側の面積）を計算し、下記の表５（ＥＤ５０）および表６（ＡＵＣ）に表わした。
【０１３１】
【表５】
【０１３２】
【表６】
【０１３３】
結果は、本発明による化合物が、モルヒネが示す鎮痛作用よりも少なくともすぐれた鎮痛作用を有することを示す。実際にこれらのＥＤ５０は、モルヒネの３．３ｍｇ／ｋｇと比べて１．３から２ｍｇ／ｋｇの間に含まれる。
【０１３４】
さらに鎮痛作用の持続時間が、化合物Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａおよびＭ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇについてはモルヒネよりもずっと長い。実際に本発明による化合物は、モルヒネよりも少なくとも２倍長く留まる。
【０１３５】
Ｄ．マウスにおける腸管運動の検討
Ｄ．１ 実施方法
目覚めているマウスに強制食餌を１ｍｌシリンジにより栄養管の食道に導入することによって行う。６００μｌの強制飼養ペースト（特に活性炭から構成される）をゆっくり導入する。強制食餌の３０分後、動物を屠殺する。腹壁を切開した後、腸をその長さ全体にわたって露出させる。噴門と直腸の間の間隔および噴門とマーカー最前部の間の間隔を測定（全長）する。
【０１３６】
ＥＤ５０でｉｖ注射した後の最高の作用において便秘に及ぼす化合物Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇの影響を測定し、同じ条件下のモルヒネの影響と比較した。
【０１３７】
患者が数時間のあいだ鎮痛作用を必要とする術後疼痛の臨床的事例により近づくために下記のプロトコルを用いる。すなわち
ＥＤ５０の２倍の化合物Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇおよびモルヒネを注射する。
【０１３８】
６時間３０分のあいだ最大の無痛覚を維持するために、場合によっては病院のモルヒネポンプによるモルヒネの用量に数時間ごとに影響を与える。その活性は少なくとも６時間のあいだ最大であるので追加用量のＭ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇの注射は必要でない。
【０１３９】
次いで腸管運動をマウスの強制食餌の３０分後から投与後６時間まで測定する。
【０１４０】
二回目の測定を最後のモルヒネ注射の２時間３０分後またはＭ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇの注射の８時間３０分後に行う。最後に、正常な腸管運動への復帰速度を評価するために測定をＭ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇの注射の１０時間および１２時間後に行う。
【０１４１】
Ｄ．２ 結果
腸管運動の百分率を、
マーカーの間隔×１００／全長
として計算する。
【０１４２】
データを図４に示す。
【０１４３】
ＥＤ５０で注射した後の最大鎮痛効果における化合物Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇとモルヒネの間には腸管運動に関して顕著な違いは見られない（約９０％の腸管運動抑制作用）。
【０１４４】
６時間３０分のあいだ最大の無痛覚を維持する場合、腸管運動抑制作用はモルヒネ（８２％）と比べて化合物Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇでは低い（５２〜５６％）。
【０１４５】
モルヒネで鎮痛作用を最大に維持する場合、腸管運動は完全に停止する。モルヒネ注射を停止すると、鎮痛作用の低下を伴って腸管運動は再開する。
【０１４６】
化合物Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇの場合、腸管運動が減速するだけであり、鎮痛作用は最大のままである。腸管運動速度は、５０％の無痛覚の状態で１０から１２時間の間に正常になる。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）
【化１】
［式中、置換基Ｘを除く全体（Ａ）はＭＲ３６Ｇ−ＮＲ１Ｒ２−Ｓと称され、
Ｒ１は、線状または分岐した、１個または数個の不飽和部分によって置換された、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基であり、前記アルキル鎖がＯ、Ｓ、およびＮから選択される１個または数個のヘテロ原子によって中断されていてもよく、
Ｒ２は、水素、飽和または不飽和の線状または分岐Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、あるいはアリール、ヘテロアリール、または（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアリール基であり、
Ｒ３はＹ（Ｃ＝Ｚ）ＲまたはＹＲ基であり、ＹおよびＺが独立して酸素またはイオウを表し、Ｒ３がＯ−ＣＨ３でない場合、Ｒは線状または分岐した飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｘは、水素、基−Ｓ−Ｒ４−Ｗ、または基ＭＲ３６Ｇ−ＮＲ１Ｒ２−Ｓであり、Ｒ４がアミド、エステル、エーテル結合を含んでもよい飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル基であり、
Ｗは、δ受容体アンタゴニストまたはκ受容体アンタゴニストのどちらかである。］
で表される化合物あるいはその薬学的に許容できるいずれかの塩。
【請求項２】
Ｗがδ受容体アンタゴニストである場合、Ｗはナルトリンドール、ナルトリベン、７−ベンジリデンナルトレキソン（ＢＮＴＸ）、および７−（５’，６’−ベンゾ−２’−スピロ−インダニル）ナルトレキソン（ＢＳＩＮＴＸ）からなる群から選択され、Ｗがκ受容体アンタゴニストである場合、Ｗは５’−グアニジノナルトリンドールおよびノル−ビナルトルフィミン（ｎｏｒ−ＢＮＩ）からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が置換アルキルであり、前記置換基が、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、アミノ基、ＣＯＯＲ５基、ＣＯＮＲ５Ｒ６基からなる群から選択され、Ｒ５およびＲ６が独立して水素、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、アリール、ヘテロアリール、好ましくはＣ１〜Ｃ１０にアルデヒドおよび／またはケトン官能基を有するＣ１〜Ｃ２０アルキル基である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が置換され、前記置換基が飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ４アルキルであることができる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
基Ｒ３中のＹおよびＺが酸素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がＹ（Ｃ＝Ｚ）Ｒであり、Ｒは、好ましくはＣ１〜Ｃ３が飽和または不飽和の線状または分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がＹＲであり、Ｒは、好ましくはＣ２〜Ｃ３が飽和または不飽和の線状または分岐Ｃ２〜Ｃ６アルキル基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基または−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、式中ｎが１と８の間、好ましくは１と４の間に含まれる整数である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、
前記Ｒ３基が−ＯＲであり、式中Ｒが特にエチルまたはイソプロピルであり、および／または
Ｒ２が水素であり、および／または
Ｒ１が線状アルキル−（ＣＨ２）２−基であり、および／または
Ｒ４が−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基であり、および／または
Ｗがナルトリンドールである、
の１つまたは幾つかの特徴を示す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが基−Ｓ−Ｒ４−Ｗまたは基ＭＲ３６Ｇ−ＮＲ１Ｒ２−Ｓであり、両方の基ＭＲ３６Ｇ−ＮＲ１Ｒ２−Ｓ上の基Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が同一であるか、または異なる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）
【化２】
（Ｉ）：Ｍ３ｉＰｒｏ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３ｉＰｒｏ−６Ｇ
【化３】
（ＩＩ）：Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ
【化４】
（ＩＩＩ）：Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−３ＭＰ−ＮＴＩ
からなる群から選択される式を示す、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
薬物としての請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
疼痛の治療用の薬物の調製のために請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用、または請求項１３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１５】
性機能障害の治療用の薬物の調製のために請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用、または請求項１３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１６】
疼痛の治療用の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
性機能障害の治療用の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１】
式（Ａ）
【化１】
［式中、置換基Ｘを除く全体（Ａ）はＭＲ３６Ｇ−ＮＲ１Ｒ２−Ｓと称され、
Ｒ１は、線状または分岐した、１個または数個の不飽和部分によって置換された、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基であり、前記アルキル鎖がＯ、Ｓ、およびＮから選択される１個または数個のヘテロ原子によって中断されていてもよく、
Ｒ２は、水素、飽和または不飽和の線状または分岐Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、あるいはアリール、ヘテロアリール、または（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアリール基であり、
Ｒ３はＹ（Ｃ＝Ｚ）ＲまたはＹＲ基であり、ＹおよびＺが独立して酸素またはイオウを表し、Ｒ３がＯ−ＣＨ３でない場合、Ｒは線状または分岐した飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｘは、水素、基−Ｓ−Ｒ４−Ｗ、または基ＭＲ３６Ｇ−ＮＲ１Ｒ２−Ｓであり、Ｒ４がアミド、エステル、エーテル結合を含んでもよい飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル基であり、
Ｗは、δ受容体アンタゴニストまたはκ受容体アンタゴニストのどちらかである。］
で表される化合物あるいはその薬学的に許容できるいずれかの塩。
【請求項２】
Ｗがδ受容体アンタゴニストである場合、Ｗはナルトリンドール、ナルトリベン、７−ベンジリデンナルトレキソン（ＢＮＴＸ）、および７−（５’，６’−ベンゾ−２’−スピロ−インダニル）ナルトレキソン（ＢＳＩＮＴＸ）からなる群から選択され、Ｗがκ受容体アンタゴニストである場合、Ｗは５’−グアニジノナルトリンドールおよびノル−ビナルトルフィミン（ｎｏｒ−ＢＮＩ）からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が置換アルキルであり、前記置換基が、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、アミノ基、ＣＯＯＲ５基、ＣＯＮＲ５Ｒ６基からなる群から選択され、Ｒ５およびＲ６が独立して水素、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、アリール、ヘテロアリール、好ましくはＣ１〜Ｃ１０にアルデヒドおよび／またはケトン官能基を有するＣ１〜Ｃ２０アルキル基である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が置換され、前記置換基が飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ４アルキルであることができる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
基Ｒ３中のＹおよびＺが酸素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がＹ（Ｃ＝Ｚ）Ｒであり、Ｒは、好ましくはＣ１〜Ｃ３が飽和または不飽和の線状または分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がＹＲであり、Ｒは、好ましくはＣ２〜Ｃ３が飽和または不飽和の線状または分岐Ｃ２〜Ｃ６アルキル基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基または−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、式中ｎが１と８の間、好ましくは１と４の間に含まれる整数である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、
前記Ｒ３基が−ＯＲであり、式中Ｒが特にエチルまたはイソプロピルであり、および／または
Ｒ２が水素であり、および／または
Ｒ１が線状アルキル−（ＣＨ２）２−基であり、および／または
Ｒ４が−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基であり、および／または
Ｗがナルトリンドールである、
の１つまたは幾つかの特徴を示す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが基−Ｓ−Ｒ４−Ｗまたは基ＭＲ３６Ｇ−ＮＲ１Ｒ２−Ｓであり、両方の基ＭＲ３６Ｇ−ＮＲ１Ｒ２−Ｓ上の基Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が同一であるか、または異なる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）
【化２】
（Ｉ）：Ｍ３ｉＰｒｏ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３ｉＰｒｏ−６Ｇ
【化３】
（ＩＩ）：Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−ｃｙａ−Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ
【化４】
（ＩＩＩ）：Ｍ３Ｅｔ−６Ｇ−ｃｙａ−３ＭＰ−ＮＴＩ
からなる群から選択される式を示す、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
薬物としての請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
疼痛の治療用の薬物の調製のために請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用、または請求項１３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１５】
性機能障害の治療用の薬物の調製のために請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用、または請求項１３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１６】
疼痛の治療用の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
性機能障害の治療用の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【公表番号】特表２０１０−５０５９２３（Ｐ２０１０−５０５９２３Ａ）
【公表日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３１８８７（Ｐ２００９−５３１８８７）
【出願日】平成１９年１０月１１日（２００７．１０．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００７／０５２１２２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０４３９６２
【国際公開日】平成２０年４月１７日（２００８．４．１７）
【出願人】（５０９１０３６６８）
【氏名又は名称原語表記】ＮＥＯＲＰＨＹＳ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月１１日（２００７．１０．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００７／０５２１２２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０４３９６２
【国際公開日】平成２０年４月１７日（２００８．４．１７）
【出願人】（５０９１０３６６８）
【氏名又は名称原語表記】ＮＥＯＲＰＨＹＳ
【Ｆターム（参考）】
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