式(I)の化合物医薬としてのこれらの使用、及び関連した局面。
【化１】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物、及びその生理的に機能的な誘導体
【化１】

式中
X^aは、結合、又はCH₂を表し；
R₂は、-CH₃、-CH₂CH₃、又は-CH₂CH=CH₂を表し；
R₃は、H₂、又は=Oを表し；
R₁は、以下からなる群から選択され
【化２】

式中、R₁₀、R₁₁、及びR₁₂は、H、F、Cl、OR₁₃、SR₁₃、及びNHR₁₃から独立して選択され、かつR₁₃は、H、C₁-C₄アルキル、及びC₁-C₄アシルから選択され；
及び
【化３】

式中、Aは、O、S、及びNR_13aから選択され、R_13aは、H、C₁-C₄アルキル、又はC₁-C₄アシルを表し、R₁₄、及びR₁₅は、H、C₁-C₄アルキル、OR₁₆、SR₁₆、及びNHR₁₆から独立して選択され、R₁₆は、C₁-C₄アルキル、又はC₁-C₄アシルを表し、X^bは、結合、又はCH₂を表し、X^bが結合であるとき、R₁₇は、Hを表し、かつX^bがCH₂であるとき、R₁₇は、H、F、Cl、OH、SH、C₁-C₄アルキル、OR_16a、SR_16a、又はNHR_16aを表し、かつR_16aは、C₁-C₄アルキル、又はC₁-C₄アシルを表し；
及び
【化４】

式中Aは、O、S、又はNR_13bを表し、R_13bは、H、C₁-C₄アルキル、又はC₁-C₄アシルを表し、R_14aは、C₁-C₄アルキル、OR₁₆、SR₁₆、又はNHR₁₆を表し、R₁₆はC₁-C₄アルキル、又はC₁-C₄アシルを表し、R₁₈は、H、F、Cl、OH、SH、C₁-C₄アルキル、OR_16a、SR_16a、又はNHR_16aを表し、R_16aは、C₁-C₄アルキル、又はC₁-C₄アシルを表し、X^c、及びX^dは、結合、又はCH₂を独立して表し、但し、X^cとX^dの両者がCH₂を表すことはなく、かつX^cが結合であるときに、R_17aは、Hを表し、かつX^cがCH₂であるときに、R_17aは、H、F、Cl、OH、SH、C₁-C₄アルキル、OR_16b、SR_16b、又はNHR_16bを表し、R_16bは、C₁-C₄アルキル、又はC₁-C₄アシルを表し、かつX^dが結合であるときに、R₁₉は、Hを表し、かつX^dがCH₂を表すときに、R₁₉は、H、F、Cl、OH、SH、C₁-C₄アルキル、OR_16c、SR_16c、又はNHR_16cを表し、かつR_16cは、C₁-C₄アルキル、又はC₁-C₄アシルを表し；
及び
【化５】

式中、R_19b、及びR₂₀は、H、F、Cl、OH、SH、C₁-C₄アルキル、OR_16d、SR_16d、又はNHR_16dを独立して表し、かつR_16dは、C₁-C₄アルキル、又はC₁-C₄アシルを表し；
及び
【化６】

式中、R_19cは、H、F、Cl、OH、SH、C₁-C₄アルキル、OR_16e、SR_16e、又はNHR_16eを表し、かつR_16eは、C₁-C₄アルキル、又はC₁-C₄アシルを表し；
及び
【化７】

式中、R_19d、及びR_20aは、H、F、Cl、OH、SH、C₁-C₄アルキル、OR_16f、SR_16f、又はNHR_16fを独立して表し、かつR_16fは、C₁-C₄アルキル、又はC₁-C₄アシルを表し；
及び
【化８】

式中、R_18a、R_19e、及びR_20bは、H、F、Cl、OH、SH、C₁-C₄アルキル、OR_16g、SR_16g、又はNHR_16gを独立して表し、かつR_16gは、C₁-C₄アルキル、又はC₁-C₄アシルを表し；
及び
【化９】

式中R₂₁、R₂₂、及びR₂₃は、H、F、Cl、OR₂₆、SR₂₆、C₁-C₄アルキル、又はCNを独立して表し、R₂₆は、H、C₁-C₄アルキル、又はC₁-C₄アシルを表し、R₂₄、及びR₂₅は、H、F、Cl、OH、SH、又はC₁-C₄アルキルを独立して表し、但しR₂₁、R₂₂、及びR₂₃の少なくとも1つは、H、又はC₁-C₄アルキルでないことを条件とし；
及び
【化１０】

式中R_21a、R_22a、及びR_23aは、H、F、Cl、OR_26a、SR_26a、C₁-C₄アルキル、及びCNから独立して選択され、R_26aは、H、C₁-C₄アルキル、又はC₁-C₄アシルを表し、R_24a、及びR_25aは、H、F、Cl、OH、SH、又はC₁-C₄アルキルを独立して表し、かつ但しR_21a、R_22a、及びR_23aの少なくとも1つは、H、又はC₁-C₄アルキルを表さないことを条件とする。
【請求項２】
R₂が-CH₂CH=CH₂を表す、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R₂が-CH₂CH₃を表す、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R₃が=Oを表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
X^aが結合を表す、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
X^aがCH₂を表す、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
R₁が[G］を表す、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
R₁が[J］を表す、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
R₁が[B］を表す、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
R₁が[E］を表す、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１】
R₁が[D］を表す、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１２】
R₁が[A］を表す、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１３】
以下から選択される請求項1記載の化合物、及びその生理的に機能的な誘導体：
【化１１】



。
【請求項１４】
以下から選択される請求項1記載の化合物、及びその生理的に機能的な誘導体：
【化１２】



。
【請求項１５】
医薬品として使用するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１６】
1つ以上の生理的に許容し得る希釈剤、又は担体と共に請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１７】
移植後の器官拒絶反応、自己免疫疾患、真菌感染、癌、神経変性、乾癬、リウマチ様関節炎、線維症、及び／又はその他の高増殖性障害の治療、又は予防に使用するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１８】
移植後の器官拒絶反応、自己免疫疾患、真菌感染、癌、神経変性、乾癬、リウマチ様関節炎、線維症、及び／又はその他の高増殖性障害の治療、又は予防のための医薬の製造における請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
移植後の器官拒絶反応、自己免疫疾患、真菌感染、癌、神経変性、乾癬、リウマチ様関節炎、線維症、及び／又はその他の高増殖性障害の治療、又は予防の方法であって、その必要のある対象に請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物の治療上有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項２０】
FK506、又はFK520産生株に適切な非天然のスターター酸を供給すること、該株を培養すること、及びその後で任意に化合物を単離することを含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物を産生する方法。
【請求項２１】
（a）FK506、及びFK520類似体合成に関与するポリペプチドをコードする生合成クラスターを含む、FK506、又はFK520産生宿主の組換え株を産生する工程であって、少なくとも１つの前駆体供給遺伝子は、欠失され、若しくは不活性化されているか、又は天然のローディングモジュールは、アベルメクチン、若しくはアベルメクチン様PKSからのローディングモジュールによって置換されている、前記産生する工程；及び、
（b）前記組換え株に対して非天然のスターター単位を供給する工程；
（c）前記株を培養する工程；及び、
（d）任意に式（I）の化合物を単離する工程
を含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の式（I）の化合物を産生する方法。
【請求項２２】
（a）FK506、及びFK520類似体合成に関与するポリペプチドをコードする生合成クラスターを含む、FK506、又はFK520産生宿主の組換え株に非天然のスターター単位を供給する工程であって、少なくとも１つの前駆体供給遺伝子は、欠失され、若しくは不活性化されているか、又は天然のローディングモジュールは、アベルメクチン、若しくはアベルメクチン様PKSからのローディングモジュールによって置換されている、前記供給する工程；
（b）前記株を培養する工程；及び、
（c）任意に式（I）の化合物を単離する工程
を含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の式（I）の化合物を産生する方法。
【請求項２３】
欠失され、又は不活性化されている前駆体供給遺伝子がfkbOである、請求項21、又は22に記載の方法。
【請求項２４】
（a）FK506、及びFK520類似体合成に関与するポリペプチドをコードする生合成クラスターを含む、非FK506、又はFK520産生宿主の組換え株を産生する工程であって、少なくとも１つの前駆体供給遺伝子は、存在せず、若しくは非機能的であるか、又は天然のローディングモジュールは、アベルメクチン、若しくはアベルメクチン様PKSからのローディングモジュールによって置換されている、前記産生する工程；及び、
（b）前記組換え株に対して非天然のスターター単位を供給する工程；
（c）前記株を培養する工程；及び、
（d）任意に式（I）の化合物を単離する工程、
を含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の式（I）の化合物を産生する方法。
【請求項２５】
（a）FK506、及びFK520類似体合成に関与するポリペプチドをコードする生合成クラスターを含む、非FK506、又はFK520産生宿主の組換え株に非天然のスターター単位を供給する工程であって、少なくとも１つの前駆体供給遺伝子は、存在せず、若しくは非機能的であるか、又は天然のローディングモジュールは、アベルメクチン、若しくはアベルメクチン様PKSからのローディングモジュールによって置換されている、前記供給する工程；
（b）前記株を培養する工程；及び、
（c）任意に式（I）の化合物を単離する工程
を含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の式（I）の化合物を産生する方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【公表番号】特表２０１１−５２４４１３（Ｐ２０１１−５２４４１３Ａ）
【公表日】平成２３年９月１日（２０１１．９．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１４１３１（Ｐ２０１１−５１４１３１）
【出願日】平成２１年６月１７日（２００９．６．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０５０６８９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／００４３０４
【国際公開日】平成２２年１月１４日（２０１０．１．１４）
【出願人】（５０５０１２９７７）バイオチカ　テクノロジー　リミテッド (14)
【Ｆターム（参考）】