新規環状ペプチド化合物
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスレプリコンのＲＮＡ複製に対する阻害活性に基づく抗Ｃ型肝炎ウイルス活性を有している新規環状ペプチド化合物またはその塩に関するものであり、弱酸性条件下においての転位反応、およびその後のアミノ酸変換反応などを含む、その製造のためのプロセスに関するものであり、同化合物を含む医薬組成物に関するものであり、およびヒトまたは動物におけるＣ型肝炎の予防的および／または治療的処置の方法に関するものである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（これ以降ＨＣＶと表記）レプリコンのＲＮＡ複製に対して阻害活性を有する新規環状ペプチド化合物またはその塩に関する。詳細には、本発明は新規環状ペプチド化合物またはその塩、その製造のためのプロセス、新規ペプチド化合物またはその塩を含む医薬組成物、およびヒトまたは動物におけるＣ型肝炎の予防的および／または治療的処置の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＣＶキャリアの概算数は全世界で約１億７千万人（約３％）であり、日本では約１５０万人である。治療の第一選択肢として利用可能であるインターフェロン（これ以降ＩＦＮと表記）およびリバビリン（ビラゾール）を用いた複合療法であっても、そのすべてのＨＣＶ型に対する有効性は４０％である。さらに、日本で特に多く確認されるＩＦＮ耐性ウイルス（遺伝子型１ｂ）に対するその有効性はわずかに１５から２０％である。その一方で、複合療法には高頻度の副作用がみられる。したがって、現在利用できる治療法によってウイルスを完全に駆除することは困難である。慢性肝炎が完全に治癒できない場合は、肝炎は確実に肝炎性肝硬変（３０％）または肝細胞癌（２５％）に進行する。欧州および米国では、Ｃ型肝炎は肝臓移植の主要な適応症である。しかし、移植肝においてもＨＣＶの再発は頻繁に発生する。これらの理由により、有効性および安全性について改善され、より高い抗ウイルス作用を有しかつＣ型肝炎を防止することのできる新規薬剤に対するニーズは社会において非常に高い。
【０００３】
ＨＣＶは遺伝子としてプラス鎖型ＲＮＡを有するウイルスであり、遺伝子の塩基配列の分析結果に従ってＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅと分類される。「Ｆｉｅｌｄｓ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ第４版」，Ｄ．Ｋｎｉｐｅ他編、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ ２００１，１１２７−１１６１によると、ＨＣＶの存在は１９７０年代に予測されていたものの、ＨＣＶの発見は非常に困難であった。ＨＣＶは長年非Ａ非Ｂ型肝炎ウイルスと呼ばれていた。Ｃｈｏｏ Ｑ−Ｌらにより、１９８９年に感染した実験動物の血清よりこのウイルスの遺伝子の一部がクローニングされ(非特許文献１)、そのｃＤＮＡ配列が同定および確認されたことにより、そのウイルスは「ＨＣＶ」と命名された。
【非特許文献１】Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８９年、２４４、pp.３５９−３６２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
シクロスポリンＡは臓器移植のための免疫抑制剤として用いられる。Ｍ．Ｔｈａｌｉ他、Ｎａｔｕｒｅ ３７２，３６３−３６５（１９９４）は、シクロスポリンＡはシクロスポリンＡとヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）のタンパク質を形成するウイルス粒子との相互作用を阻害することによって抗ＨＩＶ活性を有することを報告した。Ｒ．Ｍ．Ｗｅｎｇｅｒらは、国際公開番号第ＷＯ００／０１７１５号においてその新規シクロスポリンが抗ＨＩＶ活性を示すことを報告した。さらに、Ｋ．Ｉｎｏｕｅ他、６ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ，３−６ Ｊｕｎｅ（２０００） Ｂｅｔｈｅｓｄａ（米国メリーランド州）において、シクロスポリンＡは抗ＨＩＶ活性を有すると報告したものの、現在までこの所見を裏付ける報告は他のグループより報告されていない。またＨｉｊｉｋａｔａらは、国際公開番号第ＷＯ２００５／０２１０２８号においてその修飾シクロスポリンが抗ＨＩＶ活性を示すことを報告した。
【０００５】
Ｍ． Ｂｅｒｅｎｇｕｅｒ他、Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ ３２，６７３−６８４（２０００）は、免疫抑制剤として作用するシクロスポリンＡの臨床使用によってＨＣＶが移植患者で増殖したことを報告した。
【０００６】
したがって、上述の理由により、たとえばシクロスポリンＡと比較して、活性、血中移行性、選択性および副作用が改善された抗C型肝炎薬剤が要請されている。
【０００７】
さらに、シクロスポリン化合物の骨格を変換するためには、高温または高圧などのいくつかの厳しい条件を必要とする。その一方で、本発明における転位反応による出発化合物（化合物ＦＲ９０１４５９）から我々の化合物への変換は、出発化合物の２位の水酸基のために、弱酸性条件を必要とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明における目標環状ペプチド化合物は新規化合物であり、以下の一般式（Ｉ）：
【０００９】
【化３３】
（式中、
Ｘが
【００１０】
【化３４】
または
【００１１】
【化３５】
であり、
Ｒ1が水素または低級アルキルであり；
Ｒ2が水素、以下からなる群から選択される１個の適切な置換基で置換されてもよいアリールまたは低級アルキル：
ヒドロキシ、シクロ（低級）アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリール（低級）アルコキシ、置換されてもよいカルバモイルオキシ、および置換されてもよいアミノ
であり；
【００１２】
【化３６】
がＮを含む複素環基であり；
Ｙが
【００１３】
【化３７】
または
【００１４】
【化３８】
であり、
Ｒ3がシクロ（低級）アルキル、アリール、置換されてもよい複素環基または以下からなる群から選択される１個の適切な置換基によって置換されてもよい低級アルキル：
ヒドロキシ、シクロ（低級）アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリール（低級）アルコキシ、低級アルコキシ（低級）アルコキシ、置換されてもよいアミノおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6およびＲ7がそれぞれ独立に水素または低級アルキルであるか、またはその代わりにＲ6およびＲ7がその結合する窒素原子と一緒になって、低級アルキルで置換されてもよいＮを含む複素環基を表す）
であり；
Ｒ4およびＲ5がそれぞれ独立に水素または低級アルキルであり；
----が単結合または二重結合を表す）
またはその塩で表すことができる。
（ただし、
Ｒ2が水素である場合、Ｒ3がシクロ（低級）アルキル、アリール、置換されてもよい複素環基、低級アルコキシメチル、アリール（低級）アルキル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル、またはヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール（低級）アルコキシ、低級アルコキシ（低級）アルコキシ、置換されてもよいアミノおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6およびＲ7がそれぞれ上記の通り定義される）からなる群より選択される１個の適切な置換基によって置換されるエチルである。）
【００１５】
目標化合物（Ｉ）の好ましい実施形態は以下の通りである。
【００１６】
（１）
Ｘが
【００１７】
【化３９】
であり、
Ｒ1が水素または低級アルキルであり；
Ｒ2が以下からなる群より選択される１個の適切な置換基で置換されてもよいアリールまたは低級アルキル：
ヒドロキシ、シクロ（低級）アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリール（低級）アルコキシ、ジ（低級）アルキルカルバモイルオキシ、および以下からなる群から選択される１個また２個の適切な置換基によって置換されてもよいアミノ；
低級アルキル、ベンジルオキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニル；
であり；
Ｙが
【００１８】
【化４０】
または
【００１９】
【化４１】
であり、
Ｒ3が以下からなる群より選択される１個の適切な置換基で置換されてもよいシクロ（低級）アルキル、アリールまたは低級アルキルであり：
ヒドロキシ、低級アルコキシおよびアリール（低級）アルコキシ
Ｒ4が水素であり；
Ｒ5が低級アルキルである；
一般式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【００２０】
（２）
Ｒ1が低級アルキルであり；
Ｒ2が低級アルキルであり；
Ｙが
【００２１】
【化４２】
であり、
Ｒ3がヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されてもよいアリールまたは低級アルキルであり；
Ｒ4が水素であり；
Ｒ5が低級アルキルであり；
----部分が二重結合である、
（１）の化合物、またはその塩。
【００２２】
（３）
Ｒ3がヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されてもよい低級アルキルである（２）の化合物、またはその塩。
【００２３】
（４）
Ｘが
【００２４】
【化４３】
であり、
Ｒ1が低級アルキルであり；
Ｒ2が水素であり；
Ｙが
【００２５】
【化４４】
または
【００２６】
【化４５】
であり、
Ｒ3がシクロ（低級）アルキル、アリール、低級アルコキシカルボニル、（低級）アルコキシ（低級）アルキル、アリール（低級）アルキル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロ（低級）アルキル（低級）アルキルで置換されてもよい複素環基、または以下からなる群から選択される１個の適切な置換基によって置換されるエチル：
ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール（低級）アルコキシ、低級アルコキシ（低級）アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6およびＲ7がそれぞれ独立に水素または低級アルキルであるか、またはその代わりにＲ6およびＲ7が、その結合する窒素原子と一緒になって、低級アルキルで置換されてもよいＮを含む複素環基を表す）、および以下からなる群から選択される１個または２個の適切な置換基によって置換されてもよいアミノ：
低級アルキルおよびベンジルオキシカルボニル
であり；
Ｒ4およびＲ5がそれぞれ独立に水素または低級アルキルである；
一般式（Ｉ）の化合物、またはその塩。
【００２７】
（５）
Ｙが
【００２８】
【化４６】
であり、
Ｒ3がシクロ（低級）アルキル、アリール、低級アルコキシカルボニル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルによって置換されてもよい複素環基、または以下からなる群から選択される１個の適切な置換基によって置換されるエチル：
ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール（低級）アルコキシ、低級アルコキシ（低級）アルコキシ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6およびＲ7がそれぞれ独立に水素または低級アルキルであるか、またはその代わりにＲ6およびＲ7が、その結合する窒素原子と一緒になって、低級アルキルで置換されてもよいＮを含む複素環基を表す）
であり；
Ｒ4が水素であり；
Ｒ5が低級アルキルであり；
----部分が二重結合である、
（４）の化合物、またはその塩。
【００２９】
（６）
Ｘが
【００３０】
【化４７】
および
Ｙが
【００３１】
【化４８】
であり、
Ｒ3が低級アルキルであり；
Ｒ4およびＲ5がそれぞれ独立に水素または低級アルキルである；
一般式（Ｉ）の化合物、またはその塩。
【００３２】
（７）
Ｘが
【００３３】
【化４９】
または
【００３４】
【化５０】
であり；
Ｒ4が水素であり；
Ｒ5が低級アルキルであり；
----部分が二重結合である、
（６）の化合物、またはその塩。
【００３５】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は以下の反応スキームで例示するようなプロセスで製造することができる。
【００３６】
（プロセス１）
【化５１】
【００３７】
【化５２】
【００３８】
（プロセス２）
【化５３】
【００３９】
【化５４】
【００４０】
（プロセス３）
【化５５】
【００４１】
【化５６】
【００４２】
（プロセス４）
【化５７】
【００４３】
本発明の出発化合物またはその塩は、たとえば以下の反応スキームで例示するようなプロセスによって調製することができる。
【００４４】
（プロセスＡ）
【化５８】
【００４５】
【化５９】
【００４６】
（プロセスＢ）
【化６０】
【００４７】
【化６１】
（式中、
ＸおよびＹが上記に定義するとおりであり、
Ｌが脱離基であり、
Ｐがアミノ保護基であり、
Ｒ’がメトキシまたは
【化６２】
であり、
Ｒ”がＨまたは
【化６３】
であり、
「ｎ回」のｎが２または３である。）
【００４８】
目標化合物および出発化合物の製造のためのプロセスは以下に記載するとおりである。
【００４９】
（プロセス１）
目標化合物（Ｉａ）またはその塩は化合物（ＩＩａ）またはその塩から以下のプロセスにより製造することができる。
【００５０】
（ａ）保護されたアミノ酸の導入
この反応は化合物（Ｖ）による化合物（ＩＩａ）のアミド化である。
【００５１】
通常、化合物（Ｖ）はカルボン酸（ＬがＯＨ）またはその反応性誘導体（ハロゲン化アシル（例：塩化カルボニル、臭化カルボニルなど）、酸無水物、活性化エステル（例：ビニルエステル、プロパルギルエステル、２，４-ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、メタンスルホニルフェニルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ｐ-ニトロフェニルチオエステル、Ｎ−ヒドロキシ化合物との活性化エステル（Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなど）など）などを含む）である。
【００５２】
化合物（Ｖ）が遊離カルボン酸化合物である場合、反応は好ましくは縮合剤（カルボジイミド（例：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドなど）、ジフェニルホスフィン酸アジド、ジフェニルホスホン酸クロリドなどを含む）の存在下で実施される。
【００５３】
また通常は、本発明のこの反応はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリドなどの添加剤の存在下で実施される。
【００５４】
反応はアルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどの有機または無機塩基の存在下で実施してもよい。
【００５５】
通常、反応は水、アセトン、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、または反応に好ましくない影響を及ぼさない他のあらゆる有機溶媒またはその混合物などの通常の溶媒中で実施される。
【００５６】
反応温度は限定されず、また反応は通常は冷却または加熱下で実施される。
【００５７】
（ｂ）脱保護
この反応は化合物（ＩＩＩａ）またはその塩のアミノ保護基の脱離反応である。またこの反応は化合物（ＩＩＩａ）またはその塩のメチルエステル基とカルボン酸の反応でもある。
【００５８】
これら２つの反応は反応基質または反応条件に応じて同時に（たとえば後述の製造例６８または１６１を参照）、または２つに分けた反応で（たとえば後述の製造例７および１７１または１５３および１６９を参照）実施する。
【００５９】
（ｃ）環化
この環化は化合物（ＩＶａ）のアミド化によって実施されるので、この反応は前述のプロセス１−ａ）におけるものと同じ方法によって実施することができ、従って使用する試薬および反応条件（例：溶媒、反応温度など）はプロセス１−ａ）のそれを参照することができる。
【００６０】
（プロセス２）
目標化合物（Ｉｂ）またはその塩は前記に例示された保護されたアミノ酸の導入、脱保護および環化を含む一連の反応によって化合物（ＩＩｂ）より製造することができる。また各反応は前述のプロセス１と同じ方法によって実施することができるので、使用する試薬および反応条件（例：溶媒、反応温度など）はプロセス１のそれを参照することができる。
【００６１】
（プロセス３）
目標化合物（Ｉｃ）またはその塩は前記に例示されたような保護されたアミノ酸の導入および脱保護反応をそれぞれ２回、および環化を含む一連の反応によって化合物（ＩＩｃ）から製造することができる。また各反応は前述のプロセス１と同じ方法によって実施することができるので、使用する試薬および反応条件（例：溶媒、反応温度など）はプロセス１のそれを参照することができる。
【００６２】
（プロセス４）
目標化合物（Ｉｄ）またはその塩は化合物（Ｉｃ）に触媒水素化を施すことによって製造することができる。
【００６３】
触媒水素化において使用する適切な触媒は白金触媒（例：白金板、海綿状白金、白金ブロック、コロイド状白金、酸化白金、白金ワイヤなど）、パラジウム触媒（例：海綿状パラジウム、パラジウムブラック、酸化パラジウム、パラジウム坦持炭素、水酸化パラジウム坦持炭素、コロイド状パラジウム、パラジウム坦持硫酸バリウム、パラジウム坦持炭酸バリウムなど）などの通常のものである。
【００６４】
通常、水素化は水、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは反応に好ましくない影響を与えない他の有機溶媒またはその混合物などの通常の溶媒中で実施される。
【００６５】
反応温度は重要ではなく、また反応は冷却または加温下で通常実施される。
【００６６】
（プロセスＡ）
化合物（ＩＸ）またはその塩は化合物（ＶＩＩ）またはその塩から以下のプロセスにより製造することができる。
【００６７】
（ａ）転位
この反応は化合物（ＶＩＩ）の転位である。
【００６８】
反応は、通常は酸（トリフルオロ酢酸、硫酸、メタンスルホン酸など）の存在下で実施される。
【００６９】
反応は、通常は水、アセトン、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、または反応に好ましくない影響を与えない他のあらゆる有機溶媒またはその混合物などの通常の溶媒中で実施される。
【００７０】
反応温度は限定されずまた反応は通常は冷却から加熱下で実施される。
【００７１】
本発明のこの反応は、基質のために、弱酸（ｐ−トルエンスルホン酸）および穏やかな温度（環境温度から加温）といった穏やかな条件で実施して選択的転位反応を受けた化合物を得ることができる。
【００７２】
（ｂ）アミノ保護
この反応は、転位反応によって消失するアミノ基の保護である。
【００７３】
反応は、通常は水、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、または反応に好ましくない影響を与えない他のあらゆる有機溶媒またはその混合物などの通常の溶媒中で実施される。
【００７４】
反応温度は限定されず、また反応は通常は冷却から加熱下で実施される。
【００７５】
これらの一連の反応（ａ）転位およびｂ）アミノ保護）は後述の製造例１５６に開示された方法またはこれと同様の方法によって実施することができる。
【００７６】
（ｃ）加水分解
化合物（ＩＸ）またはその塩は化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩から加水分解により製造することができる。
【００７７】
加水分解は、好ましくは塩基（アルカリ金属（例：ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（例：マグネシウム、カルシウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩または重炭酸塩、トリアルキルアミン（例：トリメチルアミンなど）、ヒドラジン、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの無機塩基および有機塩基を含む）または酸（有機酸（例：ギ酸、酢酸、プロパン酸、トリフルオロ酢酸など）、無機酸（例：臭化水素酸、硫酸、塩酸など）およびルイス酸（三臭化ホウ素、塩化アルミニウム、三塩化チタンなど）を含む）の存在下で実施される。
【００７８】
反応は、通常は水、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、または反応に好ましくない影響を与えない他のあらゆる有機溶媒またはその混合物などの通常の溶媒中で実施される。
【００７９】
液状塩基または酸も溶媒として用いることができる。
【００８０】
反応温度は限定されずまた反応は通常は冷却から加熱下で実施される。
【００８１】
この反応は後述の製造例１６７に開示された方法またはこれと同様の方法によって実施することができる。
【００８２】
（プロセスＢ）
化合物（ＩＩ）またはその塩は化合物（ＩＸ）またはその塩から以下のプロセスにより製造することができる。
【００８３】
（ａ）（Ｘ）との反応
この反応は化合物（Ｘ）による化合物（ＩＸ）のアミド化であるので、この反応は前述のプロセス１−ａ）におけるものと同じ方法によって実施することができ、従って使用する試薬および反応条件（例：溶媒、反応温度など）はプロセス１−ａ）のそれを参照することができる。
【００８４】
この反応は後述の製造例９０に開示された方法またはこれと同様の方法によって実施することができる。
【００８５】
（ｂ）脱保護
この反応は前述のプロセス１−ｂ）と同じ方法によって実施することができるので、使用する試薬および反応条件（例：溶媒、反応温度など）はプロセス１−ｂ）のそれを参照することができる。
【００８６】
この反応は後述の製造例１５２に開示された方法またはこれと同様の方法によって実施することができる。
【００８７】
（ｃ）エドマン分解法（ｎ回）
反応は、通常は水、アセトニトリル、アセトン、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、または反応に好ましくない影響を与えない他のあらゆる有機溶媒またはその混合物などの通常の溶媒中で実施される。
【００８８】
反応温度は限定されずまた反応は通常は冷却から加熱下で実施される。
【００８９】
また反応は目標化合物が得られるまで繰り返し実施することができる。
【００９０】
この反応は後述の製造例１３８、一連の２および３などに開示の方法またはこれと同様の方法によって実施することができる（例：この種のエドマン分解法について報告したＭ．Ｋ．Ｅｂｅｒｌｅ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５９，７２４９−７２５８（１９９４））。
【００９１】
化合物（ＶＩＩ）またはその塩（ＦＲ９０１４５９化合物）は、たとえば日本国公開特許出願特開平５−２７１２６７などに記載の方法にしたがって、真菌（Ｓｔａｃｈｙｂｏｔｒｙｓ ｃｈａｒｔａｒｕｍ Ｎｏ．１９３９２：寄託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−３３６４号）の発酵によって製造することができる。
【００９２】
より具体的には、目標化合物は本明細書の実施例に記載のプロセスまたは同様のプロセスによって製造することができる。
【００９３】
上述のプロセス１から４およびＡおよびＢで得られる化合物は、粉末化、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、再沈殿法および脱イオン樹脂カラムクロマトグラフィーなどの通常の方法で分離および精製することができる。
【００９４】
目標化合物の適切な塩（Ｉ）は、通常の製薬上許容でき、かつ無毒性の塩であり、かつたとえば無機塩基塩（ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類塩、アンモニウム塩）、有機塩基塩（トリエチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ’Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩など）、無機酸付加塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）、有機カルボン酸またはスルホン酸付加塩（ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、塩基性または酸性アミノ酸塩（アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）などの塩基塩または酸付加塩であってもよい。
【００９５】
本明細書の上述のおよびこれに続く記載において、本発明の範囲に含まれる多様な定義の適切な実施例および例示は以下で詳細に説明する。
【００９６】
用語「低級」は、特に示さない限り１から６個、好ましくは１から４個を有する基を意図する。
【００９７】
「低級アルキル」および「低級アルキル」基の適切な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどの、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝基を含んでもよい。
【００９８】
「低級アルコキシ」および「低級アルコキシ」基の適切な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシなどの、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝基を含んでもよい。
【００９９】
「シクロ（低級）アルキル」の適切な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの、３から６個の炭素原子を有する環状アルキルを含んでもよい。
【０１００】
「アリール」および「アリール」基の適切な例は低級アルキルで置換されていてもよいフェニル（例：フェニル、メシチル、トシルなど）、ナフチル、アントリル、テトラヒドロナフチル、インデニル、テトラヒドロインデニルなどを含んでもよい。
【０１０１】
「置換されてもよいアミノ」の適切な例は、低級アルキル、アミノ保護基（例：ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）など）などの１または２個の適切な置換基によって置換されてもよいアミノを含んでもよい。
【０１０２】
「置換されてもよいカルバモイルオキシ」の適切な例は、低級アルキル、アミノ保護基（例：ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）など）などの１または２個の適切な置換基によって置換されてもよいカルバモイルオキシを含んでもよい。
【０１０３】
「複素環基」の適切な例は：
たとえばピロリル、ピロリニル、イミダソリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例：４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、など）、テトラゾリル（例：１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）、アゼピニルなどの１から４個の窒素原子を含む３から８員（より好ましくは５または６員）不飽和複素単環基；
たとえばアジリジニル、アゼチニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、２，５−メタノピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、などの１から４個の窒素原子を含む３から８員（より好ましくは５から６員）飽和複素単環基；
たとえばインドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロインドリル、ジヒドロインダゾリルなどの１から４個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基；
たとえばオキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル（例：１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）などの１または２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む３から８員（より好ましくは５から６員）不飽和複素単環基；
たとえばモルホリニル、シドノニルなどの１または２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む３から８員（より好ましくは５から６員）飽和複素単環基；
たとえばベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリルなどの１または２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基；
たとえばチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、（例：１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）、ジヒドロチアジニルなどの１または２個のイオウ原子および１から３個の窒素原子を含む３から８員（より好ましくは５から６員）不飽和複素単環基；
たとえばチアゾリジニルなどの１または２個のイオウ原子および１から３個の窒素原子を含む３から８員（より好ましくは５から６員）飽和複素単環基；
たとえばチエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニルなどの１または２個のイオウ原子を含む３から８員（より好ましくは５から６員）不飽和複素単環基；
たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアジアゾリルなどの１または２個のイオウ原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基；
たとえばフリルなどの１個の酸素原子を含む３から８員（より好ましくは５から６員）不飽和複素単環基；
たとえばオキシラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルなどの１または２個の酸素原子を含む３から８員（より好ましくは５から６員）飽和複素単環基；
たとえばジヒドロオキサチイニルなどの１個の酸素原子および１または２個のイオウ原子を含む３から８員（より好ましくは５から６員）不飽和複素単環基；
たとえばベンゾチエニル、ベンゾジチイニルなどの１または２個のイオウ原子を含む不飽和縮合複素環基；および
たとえばベンゾオキサチイニルなどの１個の酸素原子および１または２個のイオウ原子を含む不飽和縮合複素環基；
たとえばテトラヒドロピリドピロリジニルなどの１から３個の窒素原子を含む飽和縮合複素環基；
などを含んでもよい。
【０１０４】
適切な「Ｎを含む複素環基」は上記のものを参照してもよく、その複素環基はピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリルなどのような少なくとも１個の窒素原子を含む。
【０１０５】
適切な「置換されてもよい複素環基」は、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アミノ、低級アルコキシカルボニルなどの１個の適切な置換基で置換されてもよい上述の複素環基を含んでもよい。
【０１０６】
用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【０１０７】
Ｖ．Ｌｏｈｍａｎｎ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８５，１１０−１１３（１９９９）は、ＨＣＶ ＲＮＡサブゲノム分子が導入されたヒト肝細胞癌細胞系（Ｈｕｈ−７）を製造し、細胞内でＨＣＶ ＲＮＡサブゲノムが高率で複製されることを確認したと報告した。これらの細胞系におけるＨＣＶ ＲＮＡサブゲノムの複製メカニズムはＨＣＶ感染肝細胞におけるＨＣＶ ＲＮＡゲノムの全長の複製と非常に類似していると考えられる。したがって、本発明によるＲＮＡ複製阻害に対する化合物（Ｉ）の活性を評価する方法は、ＨＣＶ ＲＮＡサブゲノムを導入したＨｕｈ−７細胞を用いた細胞分析法に基づく。
【０１０８】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩の有用性を示すために、本明細書の代表的化合物の薬理試験実施例を以下に示す。
【０１０９】
（試験実施例）
（１．ＨＣＶレプリコンレポーター分析）
Ｙｏｋｏｔａ他、ＥＭＢＯ ４：６０２−６０８（２００３）によって報告された、レプリコン系においてコードされるレポーター遺伝子産物であるルシフェラーゼの活性を定量することにより、被験化合物のＨＣＶレプリコン複製に対する阻害活性を評価した。Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ（登録商標）ルシフェラーゼ測定システム（Ｐｒｏｍｅｇａ）の技術マニュアルに従って酵素分析を実施した。レプリコン測定はＬｏｈｍａｎｎ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８５：１１０（１９９９）によって報告された変法により実施した。詳細を以下に記載する。
【０１１０】
（１）細胞への試薬の添加
ウシ胎児血清を５％含有するＤ−ＭＥＭ培地中のＨＣＶレプリコン細胞６×１０3個を９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ．）の各ウェルに播種した。細胞を５％ＣＯ2中、３７℃で１６時間培養した後、被験化合物を添加した。
【０１１１】
（２）ルシフェラーゼ測定手順
さらに２日間培養した後、培地を取り除いてＧｌｏ−Ｌｙｓｉｓ緩衝液２５μＬを各ウェルに添加し、５分間培養した。溶解を発生させ、Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ（登録商標）測定試薬２５μＬを各ウェルに加えた。５分間培養した後、Ｍｉｔｈｒａｓ ＬＢ９４０（ＢＥＲＴＨＯＬＤ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ）照度計を用いメーカーの指示に従って発光を測定した。
【０１１２】
（３）試験結果
各濃度の化合物で処理したレプリコン細胞のルシフェラーゼ活性を用いて、対照（無薬物群、ＤＭＳＯのみを含有）に対して５０％の酵素活性レベルを示す化合物濃度を示す、各化合物のＥＣ50値を算出した。
【０１１３】
【表１】
【０１１４】
上述の試験例の結果より、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は抗Ｃ型肝炎ウイルス活性を有することが認識される。
【０１１５】
有効成分として化合物（Ｉ）またはその塩を含む本発明の抗−ＨＣＶ薬は、経口；舌下；バッカル；鼻腔内；呼吸器；非経口（皮内、臓器内、皮下、真皮内、筋肉内、関節内、中心静脈、肝静脈、末梢静脈、リンパ系、心血管系、動脈、眼の周囲での注射または眼の周囲での点滴を含む眼）；眼球、眼球構造または眼球層内への静脈点滴；耳道、乳頭室、外耳道および内耳道、鼓膜、鼓室を含む耳、蝸牛管らせん器神経節、迷路などを含む内耳を含む聴覚器；腸；直腸；膣；尿管および膀胱への投与に適した有機または無機担体または賦形剤と混合された、たとえば固形、半固形または液状の医薬製剤の形態で使用することができる。子宮内および周産期適応病については、母体の血管、または子宮、子宮頸部および膣を含む母体臓器などの空隙；胎児胚、胎児、新生児および複合組織；および羊膜、臍帯、臍動脈および臍静脈；胎盤などにおいて投与が実施されるので、非経口投与が好ましい。これらの経路の使用は各患者の状態に応じて変更される。
【０１１６】
化合物（Ｉ）またはその塩は治療薬として独立に用いられることもあれば、処方薬の一部として用いることが望まれることもある。本発明による「抗ＨＣＶ薬」は、少なくとも１つまたはいくつかの適切な有機または無機担体または賦形剤、又は他の薬理学的治療薬と混合して、たとえば固形、半固形または液状形態の医薬製剤の形態で用いることができる。有効成分は、たとえば顆粒剤、錠剤、ペレット、トローチ、カプセルまたは坐剤；クリーム；軟膏；エアロゾル；吸用散剤などの固形；注射；経口服用；点眼用の溶液、乳液、懸濁液などの液状、および使用に適した他のあらゆる形態で通常の薬理学的に許容でき、かつ無毒性の担体に配合することができる。また、必要であれば、上述の製剤に安定化剤、増粘剤、湿潤剤、硬化剤および着色料、香料または緩衝化剤、または一般的に用いられる他の添加剤などの補助的物質を含めてもよい。
【０１１７】
化合物（Ｉ）または製薬上許容できるその塩は、疾患の過程または状態に対して所望の抗Ｃ型肝炎効果をもたらすのに十分な量で医薬組成物に含まれる。
【０１１８】
ＩＦＮおよび／またはリバビリンと化合物（Ｉ）またはその塩の複合使用はＣ型肝炎に対して有効である。
【０１１９】
ヒトに対して組成物を適用するには、静脈内、筋肉内、肺、経口投与、点眼投与または吸入によって適用することが好ましい。治療的に有効な量の化合物（Ｉ）の用量は治療を受ける各患者の年齢および状態により幅があると共に、これに応じて変化し、静脈内投与の場合、化合物（Ｉ）の１日用量０．００１〜４００ｍｇ／ｋｇヒト体重であり筋肉内投与の場合、化合物（Ｉ）の１日用量０．１〜２０ｍｇ／ｋｇヒト体重であり、経口投与の場合、化合物（Ｉ）の１日用量０．５〜５０ｍｇ／ｋｇヒト体重をＣ型肝炎の治療または予防のために一般的に投与する。しかし、これらの用量は治療的結果を得るためにその限界を超える必要があることもある。
【０１２０】
本発明の単独用量単位の組成物に含まれるリポペプチド化合物（Ｉ）または製薬上許容できるその塩の量は、０．１から４００ｍｇ、より好ましくは１から２００ｍｇ、より好ましくは５から１００ｍｇ、具体的には５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５および１００ｍｇである。
【０１２１】
本発明は、包装材料および前記包装材料に収容される上記に特定される化合物（Ｉ）を含み、前記化合物（Ｉ）がＣ型肝炎の予防または治療について治療的に有効であり、かつ前記包装材料が前記化合物（Ｉ）をＣ型肝炎の予防または治療のために用いることができるかまたは用いるべきであることを示すラベルまたは文書を含んでもよい。
【０１２２】
本発明は、上記に特定される化合物（Ｉ）を含む医薬組成物およびこれに関連する文書を含み、文書が化合物（Ｉ）をＣ型肝炎の予防または治療のために用いることができるかまたは用いるべきであると記載する商品包装を含んでもよい。
【０１２３】
化合物（Ｉ）またはその塩は、不斉炭素原子および二重結合による光学異性体および幾何異性体などの１つまたはそれ以上の立体異性体を含んでもよいこと、およびこのような異性体およびその混合物はすべて本発明の範囲内に含まれることに留意すべきである。
【０１２４】
化合物（Ｉ）またはその塩は溶媒和化合物（例：水和物、エタノラートなど）を含んでもよい。
【０１２５】
化合物（Ｉ）またはその塩は結晶型および非結晶型の両者を含んでもよい。
【０１２６】
化合物（Ｉ）またはその塩はプロドラッグ型を含んでもよい。
【０１２７】
本明細書に引用する特許明細書および出版物はその全文を参照文献として本明細書に含める。
【０１２８】
以下の製造例および実施例は本発明を例示する目的で提供される。しかし、本発明はこれらの製造例および実施例に限定されない。
【０１２９】
以下の実施例１から８３において使用される出発化合物および得られる目標化合物は以下に示すように得られる。
【０１３０】
本明細書の上記およびその後に続く記載（表を含む）における製造例、実施例、および化学式で用いられる略語、記号、および用語は以下の意味を有する。
ＡｃＯＥｔ 酢酸エチル
Ｂｏｐ−Ｃｌ ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド
ＣＨＣｌ3 クロロホルム
ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン
Ｅｔ2Ｏ ジエチルエーテル
ＨＣｌ 塩酸
ＨＯＡｔ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｇＳＯ4 硫酸マグネシウム
ＮａＨＣＯ3 炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
Ｎａ2ＳＯ4 硫酸ナトリウム
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＷＳＣＤ １−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド
nＢｕ ｎ−ブチル
iＢｕ イソブチル
tＢｕ ｔｅｒｔ−ブチル
Ｃｙ．Ｈｅｘ． シクロヘキシル
Ｅｔ エチル
Ｍｅ メチル
Ｐｈ フェニル
iＰｒ イソプロピル
Ｂｎ ベンジル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｆｍｏｃ ９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル
Ｅｘ． 実施例番号
Ｐｒｅｐ． 製造例番号
ＭＳ 質量分析データ
【０１３１】
（製造例１）
下記の製造例１５８の目標化合物（未精製７８ｇ、理論値７６．９ｇ）のＭｅＣＮ（５５５ｍＬ）溶液に氷浴冷却下で１Ｎ ＨＣｌ（５５５ｍＬ）を加えた。混合物を３０℃に加温し、３０℃で３時間攪拌した。生成した混合物をＮａ2ＣＯ3溶液（Ｈ2Ｏ ３００ｍＬ中で２９．４８ｇ）で中和し、減圧濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で残留溶液のｐＨ値を８に調節し、溶液をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ）−３０−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２７−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−３，６，９，１８，２１−ペンタイソブチル−２４−イソプロピル−８，１２，１５，１７，２３，２６−ヘキサメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−デカアザヘントリアコンタン−３１−酸メチル（未精製７０ｇ、理論値６５．５ｇ）を淡褐色粉末として得た。得られた粗生成物はさらに精製せずに次の反応に用いた。
【０１３２】
（製造例２）
製造例１の目標化合物（未精製７０ｇ、理論値６５．５ｇ）のＡｃＯＥｔ溶液（６６０ｍＬ）にイソチオシアナトベンゼン（１０ｍＬ）を環境温度で加え、ジイソプロピルエチルアミンで混合物のｐＨ値を７．５に高めた。反応混合物を環境温度で１．５時間攪拌した。生成した溶液にＮ，Ｎ−ジメチルプロパンジアミン（９．１ｇ）を加え、５分間攪拌した。反応混合物を０．５Ｎ ＨＣｌ（１Ｌ）に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を０．５Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をヘキサン：ＡｃＯＥｔ（２：１〜１：１〜１：２）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ）−１−アニリノ−３０−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２７−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−３，６，９，１８，２１−ペンタイソブチル−２４−イソプロピル−２，８，１２，１５，１７，２３，２６−ヘプタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナオキソ−１−チオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−デカアザヘントリアコンタン−３１−酸メチル（４４．３ｇ）を淡黄色粉末として得た。
【０１３３】
（製造例３）
製造例２の目標化合物（４４．３ｇ）のＭｅＣＮ（３３７ｍＬ）溶液に１Ｎ ＨＣｌ（３３７ｍＬ）を加え、混合物を３０℃で２時間攪拌した。生成した混合物をＮａ2ＣＯ3水溶液（Ｈ2Ｏ ３００ｍＬ中５８．５ｇ）で中和し、減圧濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で残留溶液のｐＨ値を８に調節し、溶液をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（１００：０〜９７：３）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ）−２６−アミノ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−５−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１１，１４，２３−トリイソブチル−８−イソプロピル−６，９，１５，１７，２０，２４，２８−ヘプタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタオキソ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタアザノナコサン−１−酸メチル（２９．１ｇ）を淡黄色の形態として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，δｐｐｍ）：１０．２７（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３８（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．００（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９３（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８４（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８０（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．１４−５．５１（５Ｈ，ｍ），４．８６−５．０４（１Ｈ，ｍ），４．６６−４．８１（２Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｍ），３．７６（１．５Ｈ，ｓ），３．７５（１．５Ｈ，ｓ），３．２５（１．５Ｈ，ｓ），３．１４（１．５Ｈ，ｓ），３．０６（１．５Ｈ，ｓ），３．０２（１．５Ｈ，ｓ），３．０１（１．５Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），２．７１（１．５Ｈ，ｓ），２．３５（２Ｈ，ｍ），２．０３−１．２４（６１Ｈ，ｍ）
【０１３４】
（製造例４）
下記の製造例５９の目標化合物（３．２ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（３８．５ｍＬ）溶液に氷浴冷却下でＴＦＡ（９．６ｍＬ）を加え、混合物を氷浴冷却下で２時間攪拌した。混合物にＴＦＡ（７ｍＬ）を加え、混合物を氷浴冷却下でさらに１時間攪拌した。生成した混合物をＮａ2ＣＯ3水溶液（Ｈ2Ｏ １００ｍＬ中６．６ｇ）で氷浴冷却下で中和し、減圧濃縮した。残留溶液に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加えてｐＨ＝８に調節し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、ＮａＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ）−３−ｓｅｃ−ブチル−３０−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２７−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−６，９，１８，２１−テトライソブチル−２４−イソプロピル−８，１２，１５，１７，２３，２６−ヘキサメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−デカアザヘントリアコンタン−３１−酸メチル（３．０ｇ）を無色固形物として得た。
【０１３５】
製造例５〜１９の化合物は製造例４と同様の方法で得られた。
【０１３６】
（製造例２０）
下記の製造例２０８の目標化合物（１．２０ｇ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に氷浴冷却下で１Ｎ ＬｉＯＨ（３．１ｍＬ）を加えた。同じ温度で３時間攪拌した後、５％クエン酸で溶液を酸性化してｐＨ５とし、減圧濃縮してジオキサンを除去し、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。生成した残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−３３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３０−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−９，１２，２１，２４−テトライソブチル−２７−イソプロピル−３，５，１１，１５，１８，２０，２６，２９−オクタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカアザテトラトリアコンタン−３４−酸（７９０ｍｇ）を固形物として得た。
【０１３７】
製造例２１〜２４の化合物は製造例２０と同様の方法で得られた。
【０１３８】
（製造例２５）
製造例４の目標化合物（８１ｍｇ）の溶液に、氷浴冷却下で（２Ｒ）−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸（３３．５ｍｇ）、Ｂｏｐ−Ｃｌ（２６．２ｍｇ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３６μＬ）を加えた。混合物を環境温度で１３時間攪拌し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９０：１０）で精製して（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｒ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３２Ｓ，３５Ｓ）−８−ｓｅｃ−ブチル−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３２−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１１，１４，２３，２６−テトライソブチル−２９−イソプロピル−４，５，７，１３，１７，２０，２２，２８，３１−ノナメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−２−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４−ウンデカアザヘキサトリアコンタン−３６−酸メチル（７４ｍｇ）を無色固形物として得た。
【０１３９】
製造例２６〜４０の化合物は製造例２５と同様の方法で得られた。
【０１４０】
（製造例４１）
製造例２５の目標化合物（７３ｍｇ）のジオキサン（１．９ｍＬ）溶液に環境温度で１Ｎ ＮａＯＨ（０．４９ｍＬ）を加え、混合物を２時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加えてｐＨ＝４に調節し、溶液をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−６−ｓｅｃ−ブチル−３３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３０−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−９，１２，２１，２４−テトライソブチル−２７−イソプロピル−３，５，１１，１５，１８，２０，２６，２９−オクタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカアザテトラトリアコンタン−３４−酸（５６ｍｇ）を無色粉末として得た。
【０１４１】
製造例４２〜５６の化合物は製造例４１と同様の方法で得られた。
【０１４２】
（製造例５７）
下記の製造例９３の目標化合物（１．６０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）溶液に室温でピペリジン（１．１ｍＬ）を加えた。同じ温度で２時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（６０ｍＬ）に溶解し、溶液を５％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（溶離液：２％ＭｅＯＨ含有ＣＨＣｌ3）で精製して（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−５−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１１，１４，２３，２６−テトライソブチル−８−イソプロピル−６，９，１５，１７，２０，２４，３０，３２，３２−ノナメチル−２９−（メチルアミノ）−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナオキソ−３１−オキサ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７−ノナアザトリトリアコンタン−１−酸メチル（１．３４ｇ）を粉末として得た。
【０１４３】
製造例５８の化合物は製造例５７と同様の方法で得られた。
【０１４４】
（製造例５９）
製造例３の目標化合物（３．０ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）溶液に氷浴冷却下で（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−３−メチルペンタン酸（８３９ｍｇ）およびＨＯＡｔ（４６６ｍｇ）およびＷＳＣＤ（５３１ｍｇ）を加え、混合物を氷浴冷却下で１．５時間攪拌した。生成した混合物を減圧濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−６−ｓｅｃ−ブチル−３３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３０−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−９，１２，２１，２４−テトライソブチル−２７−イソプロピル−２，２，５，１１，１５，１８，２０，２６，２９−ノナメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−デカアザテトラトリアコンタン−３４−酸メチル（３．２２ｇ）を淡黄色粉末として得た。得られた生成物はさらに精製せずに次の反応に用いた。
【０１４５】
製造例６０〜６７の化合物は製造例５９と同様の方法で得られた。
【０１４６】
（製造例６８）
（６Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−６−ｓｅｃ−ブチル−３３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３０−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−９，１２，２１，２４−テトライソブチル−２７−イソプロピル−２，２，１１，１５，１８，２０，２６，２９，３５−ノナメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４−ウンデカオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ウンデカアザヘプタトリアコンタン−３７−酸メチル（８０ｍｇ）を氷浴冷却下で２０％ＴＦＡ/ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）に溶解した。同じ温度で４時間攪拌した後、溶液に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加えてｐＨ８とした。混合物をＣＨＣｌ3（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。生成した残渣をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解した。氷浴冷却下で溶液に１Ｎ ＬｉＯＨ（０．６０ｍＬ）を加えた。同じ温度で１時間攪拌した後、５％クエン酸水溶液で溶液を酸性化してｐＨ５とし、減圧濃縮してＭｅＯＨを除去し、ＣＨＣｌ3（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。生成した残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｒ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３２Ｒ）−３２−アミノ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−８−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１４，１７，２６，２９−テトライソブチル−１１−イソプロピル−３，９，１２，１８，２０，２３，２７，３３−オクタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−デカアザペンタトリアコンタン−１−酸（４５ｍｇ）を固形物として得た。
【０１４７】
製造例６９〜７４の化合物は製造例６８と同様の方法で得られた。
【０１４８】
（製造例７５）
下記の製造例１９３の目標化合物（５３ｍｇ）のジオキサン（０．６４ｍＬ）溶液に環境温度で１Ｎ ＮａＯＨ（０．１６ｍＬ）を加え、混合物を２時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加えてｐＨ＝４に調節し、溶液をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−３３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３０−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−３，６，９，１２，２１，２４−ヘキサイソブチル−２７−イソプロピル−５，１１，１５，１８，２０，２６，２９−ヘプタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカアザテトラトリアコンタン−３４−酸（１８ｍｇ）を無色粉末として得た。
【０１４９】
製造例７６〜８９の化合物は製造例７５と同様の方法で得られた。
【０１５０】
（製造例９０）
下記の製造例１６７の目標化合物（５．４０ｇ）、｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタノイル］（メチル）アミノ｝酢酸メチル塩酸塩（１．４６ｇ）およびＨＯＡｔ（０．５５０ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍｌ）溶液に、氷浴冷却下でＷＳＣＤ（０．６２７ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）を加えた。同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）に溶解し、溶液を０．５Ｎ ＨＣｌ、１Ｍ ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮して（６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｒ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ，３６Ｓ，３９Ｓ）−６，３９−ビス［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３６−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１２，１５，１８，２７，３０−ペンタイソブチル−３３−イソプロピル−２，２，８，１１，１７，２１，２４，２６，３２，３５，４１−ウンデカメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０−トリデカオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１−トリデカアザトリテトラコンタン−４３−酸メチル（６．００ｇ）を粉末として得た。
【０１５１】
（製造例９１）
製造例３の目標化合物（１２０ｍｇ）、（２Ｓ）−２−［｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロパノイル｝（エチル）アミノ］−３−メチルペンタン酸（５９ｍｇ）およびＨＯＡｔ（１９ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下でＷＳＣＤ（２１ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）溶液を加えた。同じ温度で１時間、室温で５時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）に溶解し、溶液を０．５Ｎ ＨＣｌ、１Ｍ ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮して（６Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｒ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ，３６Ｓ）−９−ｓｅｃ−ブチル−８−エチル−３６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３３−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１２，１５，２４，２７−テトライソブチル−３０−イソプロピル−２，２，５，６，１４，１８，２１，２３，２９，３２−デカメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４−ウンデカオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ウンデカアザヘプタトリアコンタン−３７−酸メチル（１５５ｍｇ）を非晶質粉末として得た。
【０１５２】
製造例９２の化合物は製造例９１と同様の方法で得られた。
【０１５３】
（製造例９３）
製造例３の目標化合物（１．２０ｇ）、（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝ブタン酸（５１６ｍｇ）およびＨＯＡｔ（１７１ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下でＷＳＣＤ（１９５ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）溶液を加えた。同じ温度で１時間、室温で4時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）に溶解し、溶液を０．５Ｎ ＨＣｌ、１Ｍ ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮して（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３２Ｓ）−５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−８，１１，２０，２３−テトライソブチル−２６−イソプロピル−４，１０，１４，１７，１９，２５，２８−ヘプタメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−デカオキソ−２−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカアザトリトリアコンタン−３３−酸メチル（１．６ｇ）を非晶質粉末として得た。
【０１５４】
製造例９４の化合物は製造例９３と同様の方法で得られた。
【０１５５】
（製造例９５）
下記の製造例１６６の目標化合物（１．２０ｇ）、（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝ブタン酸（５２７ｍｇ）およびＨＯＡｔ（１７４ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下でＷＳＣＤ（１９９ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）溶液を加えた。同じ温度で１時間、室温で4時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）に溶解し、溶液を０．５Ｎ ＨＣｌ、１Ｍ ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。生成した残渣をシリカゲルカラム（溶離液：２％ＭｅＯＨ含有ＣＨＣｌ3）で精製して（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３２Ｓ）−５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−８，１１，２０，２３−テトライソブチル−２６−イソプロピル−４，１０，１４，１７，１９，２５，２８，３４−オクタメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−２−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４−ウンデカアザヘキサトリアコンタン−３６−酸メチル（１．５８ｇ）を非結晶性粉末として得た。
【０１５６】
製造例９６〜１０９および１１１〜１１６の化合物は製造例９５と同様の方法で得られた。
【０１５７】
（製造例１１０）
下記の実施例２５の目標化合物（１９０ｍｇ）のピリジン（１．２ｍＬ）溶液に無水酢酸（２８０μＬ）を加えた。混合物を一晩攪拌した後、混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液およびＮａＨＣＯ3水溶液で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した後、濃縮した。 残渣にシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１/４の後、ＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ＝９／１）を実施して酢酸（１Ｒ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｒ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３２Ｓ）−８−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−３２−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチルへキサ−４−エン１−イル］−１１，１４，２３，２６−テトライソブチル−２９−イソプロピル−４，５，７，１３，１７，２０，２２，２８，３１−ノナメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル｝エチル（１９３ｍｇ）を得た。
【０１５８】
（製造例１１７）
下記の製造例１５４の目標化合物（未精製８４ｇ、理論値８２．５ｇ）のＭｅＣＮ（１Ｌ）溶液に氷浴冷却下で１Ｎ ＨＣｌ（１．１１Ｌ）を加えた。混合物を３０℃に加温し、３０℃で４時間攪拌した。生成した混合物をＮａ2ＣＯ3溶液（Ｈ2Ｏ ３００ｍＬ中５８．８ｇ）で中和し、減圧濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で残留溶液のｐＨ値を８に調節し、溶液をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−３３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３０−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−６，９，１２，２１，２４−ペンタイソブチル−２７−イソプロピル−５，１１，１５，１８，２０，２６，２９−ヘプタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカアザテトラトリアコンタン−３４−酸メチル（未精製７８ｇ、理論値６９．４ｇ）を淡褐色粉末として得た。得られた粗生成物はさらに精製せずに次の反応に用いた。
【０１５９】
（製造例１１８）
製造例４の目標化合物（１００ｍｇ）の溶液に、氷浴冷却下で（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブタン酸（２７．６ｍｇ）、Ｂｏｐ−Ｃｌ（４３．２ｍｇ）、およびジイソプロピルエチルアミン（５９μＬ）を加えた。混合物を環境温度で１３時間攪拌し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９０：１０）で精製して（６Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｒ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ，３６Ｓ）−９−ｓｅｃ−ブチル−６−エチル−３６−（１−ヒドロキシエチル）−３３−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１２，１５，２４，２７−テトライソブチル−３０−イソプロピル−２，２，５，８，１４，１８，２１，２３，２９，３２−デカメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４−ウンデカオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ウンデカアザヘプタトリアコンタン−３７−酸メチル（６４．８ｍｇ）を無色固形物として得た。
【０１６０】
製造例１１９〜１２７の化合物は製造例１１８と同様の方法で得られた。
【０１６１】
（製造例１２８）
製造例１１８の目標化合物（６４．８ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１．２ｍＬ）溶液に氷浴冷却下でＴＦＡ（０．３６ｍＬ）を加え、混合物を氷浴冷却下で２時間攪拌した。生成した溶液に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加えてｐＨ＝８に調節した。混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗った。減圧下で溶媒を除去し、（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−６−ｓｅｃ−ブチル−３−エチル−３３−（１−ヒドロキシエチル）−３０−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−９，１２，２１，２４−テトライソブチル−２７−イソプロピル−５，１１，１５，１８，２０，２６，２９−ヘプタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカアザテトラトリアコンタン−３４−酸メチル（５８．６ｍｇ）を得た。得られた生成物はさらに精製せずに次の反応に用いた。
【０１６２】
製造例１２９〜１３７の化合物は製造例１２８と同様の方法で得られた。
【０１６３】
（製造例１３８）
下記の製造例１６８の目標化合物（３．７０ｇ）のＡｃＯＥｔ（４０ｍＬ）溶液に室温でイソチオシアナトベンゼン（７５７ｍｇ）のＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）溶液を加えた。同じ温度で３０分間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミン（７５２ｍｇ）を溶液に加えた。 溶液を１５分間攪拌し、０．２Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮して粉末を得た。生成した粉末をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（６０ｍＬ）を氷浴冷却下で加えた。室温で６時間攪拌した後、１Ｎ Ｎａ2ＣＯ3（５０ｍＬ）で溶液を中和し、減圧濃縮してＭｅＣＮを除去し、ＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ3および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶離液：２％ＭｅＯＨ含有ＣＨＣｌ3）で精製して（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ）−３０−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２７−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−３，６，９，１８，２１−ペンタイソブチル−２４−イソプロピル−８，１２，１５，１７，２３，２６，３２−ヘプタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカアザテトラトリアコンタン−３４−酸メチル（３．１９ｇ）を粉末として得た。
【０１６４】
（製造例１３９）
製造例１２８の目標化合物（５８．６ｍｇ）のＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）溶液に環境温度で１Ｎ ＮａＯＨ（０．２３ｍＬ）を加え、混合物を２時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加えてｐＨ＝４に調節し、溶液をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−６−ｓｅｃ−ブチル−３−エチル−３３−（１−ヒドロキシエチル）−３０−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−９，１２，２１，２４−テトライソブチル−２７−イソプロピル−５，１１，１５，１８，２０，２６，２９−ヘプタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカアザテトラトリアコンタン−３４−酸（５８．６ｍｇ）を無色粉末として得た。
【０１６５】
製造例１４０〜１４８の化合物は製造例１３９と同様の方法で得られた。
【０１６６】
（製造例１４９）
（６Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｒ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ，３６Ｓ）−９−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−６−エチル−３６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３３−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１２，１５，２４，２７−テトライソブチル−３０−イソプロピル−２，２，５，８，１４，１８，２１，２３，２９，３２−デカメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４−ウンデカオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ウンデカアザヘプタトリアコンタン−３７−酸メチル（１１０ｍｇ）を氷浴冷却下で２０％ＴＦＡ/ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）に溶解した。同じ温度で４時間攪拌した後、溶液に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加えてｐＨ８とした。混合物をＣＨＣｌ3（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。生成した残渣をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解した。氷浴冷却下で溶液に１Ｎ ＬｉＯＨ（０．７７ｍＬ）を加えた。同じ温度で１時間攪拌した後、５％クエン酸水溶液で溶液を酸性化してｐＨ５とし、減圧濃縮してＭｅＯＨを除去し、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。生成した残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−３−エチル−３３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（１−ヒドロキシエチル）−３０−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−９，１２，２１，２４−テトライソブチル−２７−イソプロピル−５，１１，１５，１８，２０，２６，２９−ヘプタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカアザテトラトリアコンタン−３４−酸（７０ｍｇ）を固形物として得た。
【０１６７】
製造例１５０および１５１の化合物は製造例１４９と同様の方法で得られた。
【０１６８】
（製造例１５２）
製造例９０の目標化合物（６．００ｇ）を氷浴冷却下で２０％ＴＦＡ含有ＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍＬ）に溶解し、混合物を同じ温度で４時間攪拌した。溶液に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加えてｐＨ＝８とし、混合物をＣＨＣｌ3（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｒ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３２Ｓ，３８Ｓ，３９Ｒ）−３８−アミノ−３９−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−８−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１４，１７，２６，２９，３２−ペンタイソブチル−１１−イソプロピル−３，９，１２，１８，２０，２３，２７，３３，３６−ノナメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７−ドデカオキソ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６−ドデカアザテトラコンタン−１−酸メチル（５．７０ｇ）を非晶質粉末として得た。
【０１６９】
製造例１５３の化合物は製造例１５２と同様の方法で得られた。
【０１７０】
（製造例１５４）
下記の製造例１５５の目標化合物（未精製７５．０ｇ、理論値７１．８ｇ）の混合溶媒（ＡｃＯＥｔ ７５ｍＬおよびピリジン６７．５ｍＬ）溶液にイソチオシアナトベンゼン（１９．８ｍＬ）を加え、混合物を１３時間攪拌した。混合物にピリジン（６７．５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物のｐＨ値を８に調節した。混合物を３時間攪拌した。生成した溶液にＮ，Ｎ−ジメチルプロパンジアミン（１９．８ｇ）を加え、５分間攪拌した。反応混合物を０．５Ｎ ＨＣｌ（１Ｌ）に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を０．５Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、（３Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｒ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ，３６Ｓ）−１−アニリノ−３，３６−ビス［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３３−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−９，１２，１５，２４，２７−ペンタイソブチル−３０−イソプロピル−５，８，１４，１８，２１，２３，２９，３２−オクタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４−ウンデカオキソ−１−チオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカアザヘプタトリアコンタン−３７−酸メチル（未精製８４ｇ、理論値８２．５ｇ）を褐色の形態で得た。得られた粗生成物はさらに精製せずに次の反応に用いた。
【０１７１】
（製造例１５５）
下記の製造例１５７の目標化合物（未精製８０．２ｇ、理論値７７．１ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液に氷浴冷却下でＴＦＡ（２０５ｍＬ）を加えた。混合物を氷浴冷却下で２時間攪拌した。氷浴冷却下で、溶液のｐＨ値をＮａ2ＣＯ3溶液（１４７ｇ／５００ｍＬ Ｈ2Ｏ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で調節した。生成した溶液をＣＨＣｌ3で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３５Ｓ，３６Ｒ）−３５−アミノ−３６−ヒドロキシ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−５−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１１，１４，２３，２６，２９−ペンタイソブチル−８−イソプロピル−６，９，１５，１７，２０，２４，３０，３３−オクタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４−ウンデカオキソ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカアザヘプタトリアコンタン−１−酸メチル（７５ｇ、未精製）を褐色粉末として得た。得られた粗生成物はさらに精製せずに次の反応に用いた。
【０１７２】
（製造例１５６）
（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−３０−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３３−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−６，９，１８，２１，２４−ペンタイソブチル−３−イソプロピル−１，４，１０，１２，１５，１９，２５，２８−オクタメチル−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデコン（１００ｇ）のテトラヒドロフラン（１Ｌ）溶液に４−メチルベンゼンスルホン酸（７０．６ｇ）を加え、混合物を５０℃で１４時間攪拌した。氷浴冷却下で混合物に１Ｎ ＮａＯＨを加えて中和し、Ｂｏｃ2Ｏ（１７．９ｇ）を加えた。氷浴冷却下で１Ｎ ＮａＯＨにより混合物のｐＨ値を８に調節した。混合物を環境温度で２．５時間攪拌した。生成した混合物を減圧濃縮し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、０．１Ｎ ＨＣｌおよび食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、｛（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３３Ｓ，３４Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−９，１２，２１，２４，２７−ペンタイソブチル−６−イソプロピル−４，７，１３，１５，１８，２２，２８，３１，３４−ノナメチル−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキソ−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカアザシクロテトラトリアコンタン−３３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６７．２ｇ）を褐色の形態で得た。得られた粗生成物はさらに精製せずに次の反応に用いた。
【０１７３】
（製造例１５７）
下記の製造例１６７の目標化合物（７１．０ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１Ｌ）溶液に環境温度で（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸メチル塩酸塩（１０．８ｇ）およびＨＯＡｔ（１０．８ｇ）を加えた。氷浴冷却下で混合物にＷＳＣＤ（９．９ｇ）を加えた。混合物を環境温度で１．５時間攪拌した。生成した混合物を減圧濃縮し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を０．５Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、（６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｒ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ，３６Ｓ，３９Ｓ）−６，３９−ビス［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３６−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１２，１５，１８，２７，３０−ペンタイソブチル−３３−イソプロピル−２，２，８，１１，１７，２１，２４，２６，３２，３５−デカメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７−ドデカオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８−ドデカアザテトラコンタン−４０−酸メチル（８０．２ｇ、未精製）を褐色形態として得た。得られた粗生成物はさらに精製せずに次の反応に用いた。
【０１７４】
（製造例１５８）
製造例１１７の目標化合物（未精製７８ｇ、理論値６９．４ｇ）のＡｃＯＥｔ（６９０ｍＬ）溶液に環境温度でイソチオシアナトベンゼン（１１．３ｇ）を加え、混合物を１時間攪拌した。溶液にジイソプロピルエチルアミン（５ｍＬ）を加え、混合物をさらに１．５時間攪拌した。生成した溶液にＮ，Ｎ−ジメチルプロパンジアミン（９．１ｇ）を加え、５分間攪拌した。反応混合物を０．５Ｎ ＨＣｌ（１Ｌ）に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を０．５Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−１−アニリノ−３３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３０−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−６，９，１２，２１，２４−ペンタイソブチル−２７−イソプロピル−２，５，１１，１５，１８，２０，２６，２９−オクタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−１−チオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカアザテトラトリアコンタン−３４−酸メチル（未精製７８ｇ、理論値７６．９ｇ）を褐色の形態で得た。得られた粗生成物はさらに精製せずに次の反応に用いた。
【０１７５】
（製造例１５９）
製造例１の目標化合物（８７ｍｇ）の溶液に、氷浴冷却下で（２Ｒ）−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸（３６ｍｇ）、Ｂｏｐ−Ｃｌ（２８．２ｍｇ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３９μＬ）を加えた。混合物を環境温度で１３時間攪拌し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９０：１０）で精製して（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｒ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３２Ｓ，３５Ｓ）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３２−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−８，１１，１４，２３，２６−ペンタイソブチル−２９−イソプロピル−４，５，７，１３，１７，２０，２２，２８，３１−ノナメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−２−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４−ウンデカアザヘキサトリアコンタン−３６−酸メチル（１１０ｍｇ）を無色固形物として得た。
【０１７６】
製造例１６０の化合物は製造例１５９と同様の方法で得られた。
【０１７７】
（製造例１６１）
製造例９５の目標化合物（１．５５ｇ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液に氷浴冷却下で１Ｎ ＬｉＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。同じ温度で３時間攪拌した後、５％クエン酸で溶液を酸性化してｐＨ５とし、減圧濃縮してジオキサンを除去し、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。生成した残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｒ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３２Ｓ）−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−８−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１４，１７，２６，２９−テトライソブチル−１１−イソプロピル−３，９，１２，１８，２０，２３，２７，３３，３５，３５−デカメチル−３２−（メチルアミノ）−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−３４−オキサ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−デカアザヘキサトリアコンタン−１−酸を固形物として得た。
【０１７８】
製造例１６２〜１６５の化合物は製造例１６１と同様の方法で得られた。
【０１７９】
（製造例１６６）
製造例１３８の目標化合物（３．１５ｇ）のＡｃＯＥｔ（４０ｍＬ）溶液に室温でイソチオシアナトベンゼン（５１１ｍｇ）のＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）溶液を加えた。同じ温度で３０分間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミン（５２７ｍｇ）を溶液に加えた。溶液を１５分間攪拌し、０．２Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮して粉末を得た。生成した粉末をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を氷浴冷却下で加えた。室温で６時間攪拌した後、１Ｎ Ｎａ2ＣＯ3（２５ｍＬ）で溶液を中和し、減圧濃縮してＭｅＣＮを除去し、ＡｃＯＥｔ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ3および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶離液：２％ＭｅＯＨ含有ＣＨＣｌ3）で精製して（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｒ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ）−２９−アミノ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−８−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１４，１７，２６−トリイソブチル−１１−イソプロピル−３，９，１２，１８，２０，２３，２７，３１−オクタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナオキソ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７−ノナアザドトリアコンタン−１−酸メチル（２．７２ｇ）を粉末として得た。
【０１８０】
（製造例１６７）
製造例１５６の目標化合物（未精製１６７ｇ、理論値１０８ｇ）のＭｅＯＨ（１Ｌ）溶液に氷浴冷却下で１Ｎ ＮａＯＨ（８１９ｍＬ）を加えた。混合物を環境温度で８時間攪拌した。混合物に１Ｎ ＮａＯＨ（８２ｍＬ）を加え、混合物を２時間攪拌した。生成した混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、減圧濃縮した。生成した溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し（ＰＨ＝３）、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を０．１Ｎ ＨＣｌおよび食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去した。生成した油状物質をＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝４５０ｍＬ：１５００ｍＬで粉末化し、（６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｒ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ，３６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３６−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１２，１５，１８，２７，３０−ペンタイソブチル−３３−イソプロピル−２，２，８，１１，１７，２１，２４，２６，３２，３５−デカメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４−ウンデカオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ウンデカアザヘプタトリアコンタン−３７−酸（８０．４ｇ）を得た。
【０１８１】
（製造例１６８）
製造例１５２の目標化合物（５．７０ｇ）のＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）溶液に室温でイソチオシアナトベンゼン（１．０８ｇ）のＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）溶液を加えた。同じ温度で２時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミン（８２０ｍｇ）を溶液に加えた。溶液を１５分間攪拌し、０．２Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮して粉末を得た。生成した粉末をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を氷浴冷却下で加えた。室温で６時間攪拌した後、１Ｎ Ｎａ2ＣＯ3（５０ｍＬ）で溶液を中和し、減圧濃縮してＭｅＣＮを除去し、ＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ3および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶離液：２％ＭｅＯＨ含有ＣＨＣｌ3）で精製して（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−３３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３０−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−６，９，１２，２１，２４−ペンタイソブチル−２７−イソプロピル−５，１１，１５，１８，２０，２６，２９，３５−オクタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４−ウンデカオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカアザヘプタトリアコンタン−３７−酸メチル（３．７７ｇ）を粉末として得た。
【０１８２】
（製造例１６９）
（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ）−３−ｓｅｃ−ブチル−３０−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２７−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−６，９，１８，２１−テトライソブチル−２４−イソプロピル−８，１２，１５，１７，２３，２６，３２−ヘプタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカアザテトラトリアコンタン−３４−酸メチル（２３０ｍｇ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に氷浴冷却下で１Ｎ ＬｉＯＨ（１．８４ｍＬ）を加えた。同じ温度で１時間攪拌した後、５％クエン酸で溶液を酸性化してｐＨ５とし、減圧濃縮してＭｅＯＨを除去し、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。生成した残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ）−３−ｓｅｃ−ブチル−３０−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２７−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−６，９，１８，２１−テトライソブチル−２４−イソプロピル−８，１２，１５，１７，２３，２６，３２−ヘプタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカアザテトラトリアコンタン−３４−酸（１８８ｍｇ）を固形物として得た。
【０１８３】
製造例１７０〜１７７の化合物は製造例１６９と同様の方法で得られた。
【０１８４】
（製造例１７８）
製造例１の目標化合物（６６ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（２．５ｍＬ）溶液に氷浴冷却下で（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−４−メチルペンタン酸（１６．５ｍｇ）およびＨＯＡｔ（９．１ｍｇ）、およびＷＳＣＤ（１０．４ｍｇ）を加え、混合物を氷浴冷却下で１．５時間攪拌した。生成した混合物を減圧濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、（６Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｒ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ，３６Ｓ）−３６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３３−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−６，９，１２，１５，２４，２７−ヘキサイソブチル−３０−イソプロピル−２，２，５，８，１４，１８，２１，２３，２９，３２−デカメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４−ウンデカオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ウンデカアザヘプタトリアコンタン−３７−酸メチル（５７ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。得られた生成物はさらに精製せずに次の反応に用いた。
【０１８５】
製造例１７９〜１９２の化合物は製造例１７８と同様の方法で得られた。
【０１８６】
（製造例１９３）
製造例１７８の目標化合物（５７ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１．２ｍＬ）溶液に氷浴冷却下でＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加え、混合物を氷浴冷却下で２時間攪拌した。生成した混合物を氷浴冷却下でＮａＨＣＯ3水溶液（Ｈ2Ｏ ２０ｍＬ中４３０ｍｇ）で中和し、減圧濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を残留溶液に加えてｐＨ＝８に調節し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、ＮａＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−３３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３０−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−３，６，９，１２，２１，２４−ヘキサイソブチル−２７−イソプロピル−５，１１，１５，１８，２０，２６，２９−ヘプタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカアザテトラトリアコンタン−３４−酸メチル（５３ｍｇ）を無色固形物として得た。
【０１８７】
製造例１９４〜２０７の化合物は製造例１９３と同様の方法で得られた。
【０１８８】
（製造例２０８）
製造例５７の目標化合物（１．００ｇ）、（２Ｓ）−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸（３９９ｍｇ）、およびＢｏｐ−Ｃｌ（４１６ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下でＮ−エチル−Ｎ−イソプロピル−２−プロパンアミン（４２２ｍｇ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）に溶解し、溶液を０．５Ｎ ＨＣｌ、１Ｍ ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。生成した残渣をシリカゲルカラム（溶離液：２％ＭｅＯＨ含有ＣＨＣｌ3）で精製して（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｒ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３２Ｓ，３５Ｓ）−８−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３２−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１１，１４，２３，２６−テトライソブチル−２９−イソプロピル−４，５，７，１３，１７，２０，２２，２８，３１−ノナメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−２−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４−ウンデカアザヘキサトリアコンタン−３６−酸メチル（１．２５ｇ）を非晶質粉末として得た。
【０１８９】
製造例２０９〜２１２の化合物は製造例２０８と同様の方法で得られた。
【０１９０】
（製造例２１３）
製造例１５９の目標化合物（１１０ｍｇ）のジオキサン（２．４ｍＬ）溶液に環境温度で１Ｎ ＮａＯＨ（０．６ｍＬ）を加え、混合物を２時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加えてｐＨ＝４に調節し、溶液をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−３３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３０−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−６，９，１２，２１，２４−ペンタイソブチル−２７−イソプロピル−３，５，１１，１５，１８，２０，２６，２９−オクタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカアザテトラトリアコンタン−３４−酸（７９ｍｇ）を無色粉末として得た。
【０１９１】
製造例２１４の化合物は製造例２１３と同様の方法で得られた。
【０１９２】
（製造例２１５）
製造例１１０の目標化合物（１９３ｍｇ）を氷浴冷却下で１０％ＴＦＡ含有ＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。同じ温度で２時間攪拌した後、反応液に１Ｍ ＮａＨＣＯ3水溶液を加えてｐＨ＝８とした。反応混合物をＣＨＣｌ3（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。生成した残渣をシリカゲルカラム（溶離液：２％ＭｅＯＨ含有ＣＨＣｌ3）で精製して酢酸（１Ｒ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｒ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３２Ｓ）−８−（１−ヒドロキシエチル）−３２−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチルへキサ−４−エン１−イル］−１１，１４，２３，２６−テトライソブチル−２９−イソプロピル−４，５，７，１３，１７，２０，２２，２８，３１−ノナメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル｝エチル（１８３ｍｇ）を非晶質粉末として得た。
【０１９３】
（製造例２１６）
製造例２１５の目標化合物（１８７ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１．２ｍＬ）溶液にクロロギ酸４−ニトロフェニル（５４ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリン（２９μＬ）を加えた。混合物を一晩攪拌した後、さらにクロロギ酸４−ニトロフェニル（５４ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリン（２９μＬ）を３回に分けて１時間ずつ間隔をおいて加えた。出発化合物が消費された後、混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液およびＮａＨＣＯ3水溶液で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣にシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１/４の後、ＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ＝９／１）を実施して酢酸（１Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｒ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３２Ｓ）−３２−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチルへキサ−４−エン１−イル］−１１，１４，２３，２６−テトライソブチル−２９−イソプロピル−４，５，７，１３，１７，２０，２２，２８，３１−ノナメチル−８−（１−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］エチル（８７ｍｇ）を得た。
【０１９４】
（製造例２１７）
製造例２１６の目標化合物（２７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液にモルホリン（４．９μＬ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。残渣にシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９７／３から９０／１０）を実施して１−｛（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｒ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３２Ｒ）−２９−［（１Ｒ）−１−アセトキシエチル］−２６−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチルへキサ−４−エン１−イル］−５，８，１７，２０−テトライソブチル−２３−イソプロピル−１，７，１１，１４，１６，２２，２５，３１，３２−ノナメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル｝エチル＝モルホリン−４−カルボキシラート（２２ｍｇ）を得た。
【０１９５】
製造例２１８〜２２０の化合物は製造例２１７と同様の方法で得られ、また実施例１の化合物は製造例４と同様の方法で得られた。
【０１９６】
（実施例２）
製造例１３９の目標化合物（４２．７ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（４３ｍＬ）溶液に氷浴冷却下でＨＯＡｔ（５．５ｍｇ）およびＷＳＣＤ（６．３ｍｇ）を加え、混合物を５℃で１３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＨ2Ｏ、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９５：５）で精製して（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｒ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−３３−ｓｅｃ−ブチル−３−エチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１５，１８，２７，３０−テトライソブチル−１２−イソプロピル−１，４，１０，１３，１９，２１，２４，２８−オクタメチル−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデコン（２９ｍｇ）を無色粉末として得た。
【０１９７】
実施例３〜１１の化合物は実施例２と同様の方法で得られた。
【０１９８】
（実施例１２）
下記の実施例２５の目標化合物（１．００ｇ）を氷浴冷却下で１０％ＴＦＡ含有ＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。同じ温度で２時間攪拌した後、反応液に１Ｍ ＮａＨＣＯ3水溶液を加えてｐＨ８とした。反応混合物をＣＨＣｌ3（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。生成した残渣をシリカゲルカラム（溶離液：２％ＭｅＯＨ含有ＣＨＣｌ3）で精製して（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｒ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３３−（１−ヒドロキシエチル）−９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１５，１８，２７，３０−テトライソブチル−１２−イソプロピル−１，３，４，１０，１３，１９，２１，２４，２８−ノナメチル−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデコン（６２５ｍｇ）を非晶質粉末として得た。
【０１９９】
実施例１３の化合物は製造例１２と同様の方法で得られた。
【０２００】
（実施例１４）
製造例４１の目標化合物（４２．７ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（４８ｍＬ）溶液に氷浴冷却下でＨＯＡｔ（７．３ｍｇ）およびＷＳＣＤ（８．３ｍｇ）を加え、混合物を５℃で１３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＨ2Ｏ、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９５：５）で精製して（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｒ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−３３−ｓｅｃ−ブチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１５，１８，２７，３０−テトライソブチル−１２−イソプロピル−１，３，４，１０，１３，１９，２１，２４，２８−ノナメチル−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデコン（２９ｍｇ）を無色粉末として得た。
【０２０１】
実施例１５〜２４の化合物は実施例１４と同様の方法で得られた。
【０２０２】
（実施例２５）
製造例２０の目標化合物（７８５ｍｇ）およびＨＯＡｔ（９９ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（７８５ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下でＷＳＣＤ（１１３ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）を３時間かけて加えた。５℃で一晩攪拌した後、溶液を減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（４０ｍＬ）−Ｈ2Ｏ（４０ｍＬ）に溶解し、溶液を０．２Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮して粉末を得た。粗粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：アセトン、２：１）で精製して（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｒ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−３３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１５，１８，２７，３０−テトライソブチル−１２−イソプロピル−１，３，４，１０，１３，１９，２１，２４，２８−ノナメチル−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデコン（３６５ｍｇ）を非晶質粉末として得た。
【０２０３】
実施例２６〜３５の化合物は実施例２５と同様の方法で得られた。
【０２０４】
（実施例３６）
製造例７５の目標化合物（４８ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（３７ｍＬ）溶液に氷浴冷却下でＨＯＡｔ（６．０ｍｇ）およびＷＳＣＤ（６．９ｍｇ）を加え、混合物を５℃で１３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＨ2Ｏ、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９５：５）で精製して（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｒ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−３，１５，１８，２７，３０，３３−ヘキサイソブチル−１２−イソプロピル−１，４，１０，１３，１９，２１，２４，２８−オクタメチル−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデコン（３４ｍｇ）を無色粉末として得た。
【０２０５】
実施例３７〜５１の化合物は実施例３６と同様の方法で得られた。
【０２０６】
（実施例５２）
製造例１６１の目標化合物（９２０ｍｇ）およびＨＯＡｔ（４８９ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０００ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下でＷＳＣＤ（５５８ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）を加え、混合物を氷浴冷却下で攪拌した。５℃で一晩攪拌した後、溶液を減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）−Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を０．２Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮して粉末を得た。粗粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：４％ＭｅＯＨ含有ＣＨＣｌ3）で精製して（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−２４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−３０−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３３−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−６，９，１８，２１−テトライソブチル−３−イソプロピル−１，４，１０，１２，１５，１９，２５，２８−オクタメチル−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデコン（４４８ｍｇ）を非晶質粉末として得た。
【０２０７】
実施例５３〜７３の化合物は実施例５２と同様の方法で得られた。
【０２０８】
（実施例７４）
製造例２１３の目標化合物（７９ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（６３ｍＬ）溶液に氷浴冷却下でＨＯＡｔ（１０．３ｍｇ）およびＷＳＣＤ（１１．７ｍｇ）を加え、混合物を５℃で１３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＨ2Ｏ、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９５：５）で精製して（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｒ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１５，１８，２７，３０，３３−ペンタイソブチル−１２−イソプロピル−１，３，４，１０，１３，１９，２１，２４，２８−ノナメチル−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデコン（４３ｍｇ）を無色粉末として得た。
【０２０９】
（実施例７５）
（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｒ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−９−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルヘキシル］−１５，１８，２７，３０，３３−ペンタイソブチル−１２−イソプロピル−１，４，１０，１３，１９，２１，２４，２８−オクタメチル−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデコン（２２ｍｇ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、５％Ｐｄ坦持活性炭を用いて室温および大気圧で水素化した。２時間後、触媒を濾取し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン、１：１）で精製して（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｒ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−９−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルヘキシル］−１５，１８，２７，３０，３３−ペンタイソブチル−１２−イソプロピル−１，４，１０，１３，１９，２１，２４，２８−オクタメチル−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデコン（１８ｍｇ）を得た。
【０２１０】
（実施例７６）
（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｒ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−ｙｌ］−１５，１８，２７，３０−テトライソブチル−１２−イソプロピル−３３−（１−メトキシエチル）−１，４，１０，１３，１９，２１，２４，２８−オクタメチル−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデコン（２０ｍｇ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ坦持活性炭を用いて室温および大気圧で水素化した。４０分後、触媒を濾取し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９５：５）で精製して（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｒ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−９−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルヘキシル］−１５，１８，２７，３０−テトライソブチル−１２−イソプロピル−３３−（１−メトキシエチル）−１，４，１０，１３，１９，２１，２４，２８−オクタメチル−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデコン（１２ｍｇ）を無色の粉末として得た。
【０２１１】
（実施例７７）
製造例２１７の目標化合物（１１．５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液にナトリウムメタノラート（２５μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物にＯＤＳ精製を実施して１−｛（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｒ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３２Ｒ）−２９−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２６−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチルへキサ−４−エン１−イル］−５，８，１７，２０−テトライソブチル−２３−イソプロピル−１，７，１１，１４，１６，２２，２５，３１，３２−ノナメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル｝エチル−モルホリン−４−カルボキシラート（９ｍｇ）を得た。
【０２１２】
実施例７８〜８０の化合物は実施例７７と同様の方法で得られた。
【０２１３】
（実施例８１）
（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｒ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチルへキサ−４−エン１−イル］−１５，１８，２７，３０−テトライソブチル−１２−イソプロピル−３３−（１−メトキシエチル）−１，３，４，１０，１３，１９，２１，２４，２８−ノナメチル−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデコン（６０ｍｇ）のＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）溶液を、２０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤；３０ｍｇ）を用いて室温で２時間水素化した。混合物をろ過し、濾液を濃縮した。残留物を蒸発させて（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｒ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−９−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルヘキシル］−１５，１８，２７，３０−テトライソブチル−１２−イソプロピル−３３−（１−メトキシエチル）−１，３，４，１０，１３，１９，２１，２４，２８−ノナメチル−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデコン（５６ｍｇ）を得た。
【０２１４】
製造例８２および８３の化合物は実施例８１と同様の方法で得られた。
【０２１５】
実施例および製造例化合物についての構造および質量スペクトルデータ（特に示さない限りＥＳＩ−ＭＳ［（Ｍ＋Ｈ）+］）をテーブル１〜４２に示し、また実施例の化合物の1Ｈ−ＮＭＲデータのピークδｐｐｍ（クロロホルム−ｄ、ＴＭＳ内部標準）を表４４（テーブル４３）に示す。
【０２１６】
表２から１３（テーブル１〜１１）：以下の式で表される実施例化合物
【化６４】
【０２１７】
【表２】
【０２１８】
【表３】
【０２１９】
【表４】
【０２２０】
【表５】
【０２２１】
【表６】
【０２２２】
【表７】
【０２２３】
【表８】
【０２２４】
【表９】
【０２２５】
【表１０】
【０２２６】
【表１１】
【０２２７】
【表１２】
【０２２８】
【表１３】
【０２２９】
表１４から２３（テーブル13 〜 22） :次式で示されるタイプ１の製造例化合物
【０２３０】
【化６５】
【０２３１】
【表１４】
【０２３２】
【表１５】
【０２３３】
【表１６】
【０２３４】
【表１７】
【０２３５】
【表１８】
【０２３６】
【表１９】
【０２３７】
【表２０】
【０２３８】
【表２１】
【０２３９】
【表２２】
【０２４０】
【表２３】
【０２４１】
表２４から３２（テーブル23 〜 31）: 次式で表されるタイプ2の製造例化合物
【化６６】
【０２４２】
【表２４】
【表２５】
【０２４３】
【表２６】
【０２４４】
【表２７】
【０２４５】
【表２８】
【０２４６】
【表２９】
【０２４７】
【表３０】
【０２４８】
【表３１】
【０２４９】
【表３２】
【０２５０】
表３３から表３７（テーブル32 〜 36）:次式で表されるタイプ３の製造例化合物
【化６７】
【０２５１】
【表３３】
【０２５２】
【表３４】
【０２５３】
【表３５】
【０２５４】
【表３６】
【０２５５】
【表３７】
【０２５６】
表３８から表４１（テーブル 37 〜 40） :式で表されるタイプ４の製造例化合物
【０２５７】
【化６８】
【０２５８】
【表３８】
【０２５９】
【表３９】
【０２６０】
【表４０】
【０２６１】
【表４１】
【０２６２】
次式で表される他のタイプの製造例化合物(表４２＝テーブル４１)
【０２６３】
【表４２】
【０２６４】
次式で表される別のタイプの製造例化合物(表４３＝テーブル４２)
【０２６５】
【表４３】
【０２６６】
本発明の化合物の構造を以下の表４４に示す。これらの化合物は上述の製造方法、実施例または製造例に記載された方法、または当業者に周知の方法またはその変法によって容易に製造することができる。
【表４４】
【０２６７】
【０２６８】
【０２６９】
【０２７０】
【０２７１】
【０２７２】
【０２７３】
【０２７４】
【０２７５】
【０２７６】
【０２７７】
【０２７８】
【０２７９】
【０２８０】
【０２８１】
【０２８２】
【０２８３】
【０２８４】
【０２８５】
【０２８６】
【０２８７】
【表４５】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（これ以降ＨＣＶと表記）レプリコンのＲＮＡ複製に対して阻害活性を有する新規環状ペプチド化合物またはその塩に関する。詳細には、本発明は新規環状ペプチド化合物またはその塩、その製造のためのプロセス、新規ペプチド化合物またはその塩を含む医薬組成物、およびヒトまたは動物におけるＣ型肝炎の予防的および／または治療的処置の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＣＶキャリアの概算数は全世界で約１億７千万人（約３％）であり、日本では約１５０万人である。治療の第一選択肢として利用可能であるインターフェロン（これ以降ＩＦＮと表記）およびリバビリン（ビラゾール）を用いた複合療法であっても、そのすべてのＨＣＶ型に対する有効性は４０％である。さらに、日本で特に多く確認されるＩＦＮ耐性ウイルス（遺伝子型１ｂ）に対するその有効性はわずかに１５から２０％である。その一方で、複合療法には高頻度の副作用がみられる。したがって、現在利用できる治療法によってウイルスを完全に駆除することは困難である。慢性肝炎が完全に治癒できない場合は、肝炎は確実に肝炎性肝硬変（３０％）または肝細胞癌（２５％）に進行する。欧州および米国では、Ｃ型肝炎は肝臓移植の主要な適応症である。しかし、移植肝においてもＨＣＶの再発は頻繁に発生する。これらの理由により、有効性および安全性について改善され、より高い抗ウイルス作用を有しかつＣ型肝炎を防止することのできる新規薬剤に対するニーズは社会において非常に高い。
【０００３】
ＨＣＶは遺伝子としてプラス鎖型ＲＮＡを有するウイルスであり、遺伝子の塩基配列の分析結果に従ってＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅと分類される。「Ｆｉｅｌｄｓ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ第４版」，Ｄ．Ｋｎｉｐｅ他編、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ ２００１，１１２７−１１６１によると、ＨＣＶの存在は１９７０年代に予測されていたものの、ＨＣＶの発見は非常に困難であった。ＨＣＶは長年非Ａ非Ｂ型肝炎ウイルスと呼ばれていた。Ｃｈｏｏ Ｑ−Ｌらにより、１９８９年に感染した実験動物の血清よりこのウイルスの遺伝子の一部がクローニングされ(非特許文献１)、そのｃＤＮＡ配列が同定および確認されたことにより、そのウイルスは「ＨＣＶ」と命名された。
【非特許文献１】Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８９年、２４４、pp.３５９−３６２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
シクロスポリンＡは臓器移植のための免疫抑制剤として用いられる。Ｍ．Ｔｈａｌｉ他、Ｎａｔｕｒｅ ３７２，３６３−３６５（１９９４）は、シクロスポリンＡはシクロスポリンＡとヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）のタンパク質を形成するウイルス粒子との相互作用を阻害することによって抗ＨＩＶ活性を有することを報告した。Ｒ．Ｍ．Ｗｅｎｇｅｒらは、国際公開番号第ＷＯ００／０１７１５号においてその新規シクロスポリンが抗ＨＩＶ活性を示すことを報告した。さらに、Ｋ．Ｉｎｏｕｅ他、６ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ，３−６ Ｊｕｎｅ（２０００） Ｂｅｔｈｅｓｄａ（米国メリーランド州）において、シクロスポリンＡは抗ＨＩＶ活性を有すると報告したものの、現在までこの所見を裏付ける報告は他のグループより報告されていない。またＨｉｊｉｋａｔａらは、国際公開番号第ＷＯ２００５／０２１０２８号においてその修飾シクロスポリンが抗ＨＩＶ活性を示すことを報告した。
【０００５】
Ｍ． Ｂｅｒｅｎｇｕｅｒ他、Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ ３２，６７３−６８４（２０００）は、免疫抑制剤として作用するシクロスポリンＡの臨床使用によってＨＣＶが移植患者で増殖したことを報告した。
【０００６】
したがって、上述の理由により、たとえばシクロスポリンＡと比較して、活性、血中移行性、選択性および副作用が改善された抗C型肝炎薬剤が要請されている。
【０００７】
さらに、シクロスポリン化合物の骨格を変換するためには、高温または高圧などのいくつかの厳しい条件を必要とする。その一方で、本発明における転位反応による出発化合物（化合物ＦＲ９０１４５９）から我々の化合物への変換は、出発化合物の２位の水酸基のために、弱酸性条件を必要とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明における目標環状ペプチド化合物は新規化合物であり、以下の一般式（Ｉ）：
【０００９】
【化３３】
（式中、
Ｘが
【００１０】
【化３４】
または
【００１１】
【化３５】
であり、
Ｒ1が水素または低級アルキルであり；
Ｒ2が水素、以下からなる群から選択される１個の適切な置換基で置換されてもよいアリールまたは低級アルキル：
ヒドロキシ、シクロ（低級）アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリール（低級）アルコキシ、置換されてもよいカルバモイルオキシ、および置換されてもよいアミノ
であり；
【００１２】
【化３６】
がＮを含む複素環基であり；
Ｙが
【００１３】
【化３７】
または
【００１４】
【化３８】
であり、
Ｒ3がシクロ（低級）アルキル、アリール、置換されてもよい複素環基または以下からなる群から選択される１個の適切な置換基によって置換されてもよい低級アルキル：
ヒドロキシ、シクロ（低級）アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリール（低級）アルコキシ、低級アルコキシ（低級）アルコキシ、置換されてもよいアミノおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6およびＲ7がそれぞれ独立に水素または低級アルキルであるか、またはその代わりにＲ6およびＲ7がその結合する窒素原子と一緒になって、低級アルキルで置換されてもよいＮを含む複素環基を表す）
であり；
Ｒ4およびＲ5がそれぞれ独立に水素または低級アルキルであり；
----が単結合または二重結合を表す）
またはその塩で表すことができる。
（ただし、
Ｒ2が水素である場合、Ｒ3がシクロ（低級）アルキル、アリール、置換されてもよい複素環基、低級アルコキシメチル、アリール（低級）アルキル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル、またはヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール（低級）アルコキシ、低級アルコキシ（低級）アルコキシ、置換されてもよいアミノおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6およびＲ7がそれぞれ上記の通り定義される）からなる群より選択される１個の適切な置換基によって置換されるエチルである。）
【００１５】
目標化合物（Ｉ）の好ましい実施形態は以下の通りである。
【００１６】
（１）
Ｘが
【００１７】
【化３９】
であり、
Ｒ1が水素または低級アルキルであり；
Ｒ2が以下からなる群より選択される１個の適切な置換基で置換されてもよいアリールまたは低級アルキル：
ヒドロキシ、シクロ（低級）アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリール（低級）アルコキシ、ジ（低級）アルキルカルバモイルオキシ、および以下からなる群から選択される１個また２個の適切な置換基によって置換されてもよいアミノ；
低級アルキル、ベンジルオキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニル；
であり；
Ｙが
【００１８】
【化４０】
または
【００１９】
【化４１】
であり、
Ｒ3が以下からなる群より選択される１個の適切な置換基で置換されてもよいシクロ（低級）アルキル、アリールまたは低級アルキルであり：
ヒドロキシ、低級アルコキシおよびアリール（低級）アルコキシ
Ｒ4が水素であり；
Ｒ5が低級アルキルである；
一般式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【００２０】
（２）
Ｒ1が低級アルキルであり；
Ｒ2が低級アルキルであり；
Ｙが
【００２１】
【化４２】
であり、
Ｒ3がヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されてもよいアリールまたは低級アルキルであり；
Ｒ4が水素であり；
Ｒ5が低級アルキルであり；
----部分が二重結合である、
（１）の化合物、またはその塩。
【００２２】
（３）
Ｒ3がヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されてもよい低級アルキルである（２）の化合物、またはその塩。
【００２３】
（４）
Ｘが
【００２４】
【化４３】
であり、
Ｒ1が低級アルキルであり；
Ｒ2が水素であり；
Ｙが
【００２５】
【化４４】
または
【００２６】
【化４５】
であり、
Ｒ3がシクロ（低級）アルキル、アリール、低級アルコキシカルボニル、（低級）アルコキシ（低級）アルキル、アリール（低級）アルキル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロ（低級）アルキル（低級）アルキルで置換されてもよい複素環基、または以下からなる群から選択される１個の適切な置換基によって置換されるエチル：
ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール（低級）アルコキシ、低級アルコキシ（低級）アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6およびＲ7がそれぞれ独立に水素または低級アルキルであるか、またはその代わりにＲ6およびＲ7が、その結合する窒素原子と一緒になって、低級アルキルで置換されてもよいＮを含む複素環基を表す）、および以下からなる群から選択される１個または２個の適切な置換基によって置換されてもよいアミノ：
低級アルキルおよびベンジルオキシカルボニル
であり；
Ｒ4およびＲ5がそれぞれ独立に水素または低級アルキルである；
一般式（Ｉ）の化合物、またはその塩。
【００２７】
（５）
Ｙが
【００２８】
【化４６】
であり、
Ｒ3がシクロ（低級）アルキル、アリール、低級アルコキシカルボニル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルによって置換されてもよい複素環基、または以下からなる群から選択される１個の適切な置換基によって置換されるエチル：
ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール（低級）アルコキシ、低級アルコキシ（低級）アルコキシ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6およびＲ7がそれぞれ独立に水素または低級アルキルであるか、またはその代わりにＲ6およびＲ7が、その結合する窒素原子と一緒になって、低級アルキルで置換されてもよいＮを含む複素環基を表す）
であり；
Ｒ4が水素であり；
Ｒ5が低級アルキルであり；
----部分が二重結合である、
（４）の化合物、またはその塩。
【００２９】
（６）
Ｘが
【００３０】
【化４７】
および
Ｙが
【００３１】
【化４８】
であり、
Ｒ3が低級アルキルであり；
Ｒ4およびＲ5がそれぞれ独立に水素または低級アルキルである；
一般式（Ｉ）の化合物、またはその塩。
【００３２】
（７）
Ｘが
【００３３】
【化４９】
または
【００３４】
【化５０】
であり；
Ｒ4が水素であり；
Ｒ5が低級アルキルであり；
----部分が二重結合である、
（６）の化合物、またはその塩。
【００３５】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は以下の反応スキームで例示するようなプロセスで製造することができる。
【００３６】
（プロセス１）
【化５１】
【００３７】
【化５２】
【００３８】
（プロセス２）
【化５３】
【００３９】
【化５４】
【００４０】
（プロセス３）
【化５５】
【００４１】
【化５６】
【００４２】
（プロセス４）
【化５７】
【００４３】
本発明の出発化合物またはその塩は、たとえば以下の反応スキームで例示するようなプロセスによって調製することができる。
【００４４】
（プロセスＡ）
【化５８】
【００４５】
【化５９】
【００４６】
（プロセスＢ）
【化６０】
【００４７】
【化６１】
（式中、
ＸおよびＹが上記に定義するとおりであり、
Ｌが脱離基であり、
Ｐがアミノ保護基であり、
Ｒ’がメトキシまたは
【化６２】
であり、
Ｒ”がＨまたは
【化６３】
であり、
「ｎ回」のｎが２または３である。）
【００４８】
目標化合物および出発化合物の製造のためのプロセスは以下に記載するとおりである。
【００４９】
（プロセス１）
目標化合物（Ｉａ）またはその塩は化合物（ＩＩａ）またはその塩から以下のプロセスにより製造することができる。
【００５０】
（ａ）保護されたアミノ酸の導入
この反応は化合物（Ｖ）による化合物（ＩＩａ）のアミド化である。
【００５１】
通常、化合物（Ｖ）はカルボン酸（ＬがＯＨ）またはその反応性誘導体（ハロゲン化アシル（例：塩化カルボニル、臭化カルボニルなど）、酸無水物、活性化エステル（例：ビニルエステル、プロパルギルエステル、２，４-ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、メタンスルホニルフェニルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ｐ-ニトロフェニルチオエステル、Ｎ−ヒドロキシ化合物との活性化エステル（Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなど）など）などを含む）である。
【００５２】
化合物（Ｖ）が遊離カルボン酸化合物である場合、反応は好ましくは縮合剤（カルボジイミド（例：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドなど）、ジフェニルホスフィン酸アジド、ジフェニルホスホン酸クロリドなどを含む）の存在下で実施される。
【００５３】
また通常は、本発明のこの反応はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリドなどの添加剤の存在下で実施される。
【００５４】
反応はアルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどの有機または無機塩基の存在下で実施してもよい。
【００５５】
通常、反応は水、アセトン、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、または反応に好ましくない影響を及ぼさない他のあらゆる有機溶媒またはその混合物などの通常の溶媒中で実施される。
【００５６】
反応温度は限定されず、また反応は通常は冷却または加熱下で実施される。
【００５７】
（ｂ）脱保護
この反応は化合物（ＩＩＩａ）またはその塩のアミノ保護基の脱離反応である。またこの反応は化合物（ＩＩＩａ）またはその塩のメチルエステル基とカルボン酸の反応でもある。
【００５８】
これら２つの反応は反応基質または反応条件に応じて同時に（たとえば後述の製造例６８または１６１を参照）、または２つに分けた反応で（たとえば後述の製造例７および１７１または１５３および１６９を参照）実施する。
【００５９】
（ｃ）環化
この環化は化合物（ＩＶａ）のアミド化によって実施されるので、この反応は前述のプロセス１−ａ）におけるものと同じ方法によって実施することができ、従って使用する試薬および反応条件（例：溶媒、反応温度など）はプロセス１−ａ）のそれを参照することができる。
【００６０】
（プロセス２）
目標化合物（Ｉｂ）またはその塩は前記に例示された保護されたアミノ酸の導入、脱保護および環化を含む一連の反応によって化合物（ＩＩｂ）より製造することができる。また各反応は前述のプロセス１と同じ方法によって実施することができるので、使用する試薬および反応条件（例：溶媒、反応温度など）はプロセス１のそれを参照することができる。
【００６１】
（プロセス３）
目標化合物（Ｉｃ）またはその塩は前記に例示されたような保護されたアミノ酸の導入および脱保護反応をそれぞれ２回、および環化を含む一連の反応によって化合物（ＩＩｃ）から製造することができる。また各反応は前述のプロセス１と同じ方法によって実施することができるので、使用する試薬および反応条件（例：溶媒、反応温度など）はプロセス１のそれを参照することができる。
【００６２】
（プロセス４）
目標化合物（Ｉｄ）またはその塩は化合物（Ｉｃ）に触媒水素化を施すことによって製造することができる。
【００６３】
触媒水素化において使用する適切な触媒は白金触媒（例：白金板、海綿状白金、白金ブロック、コロイド状白金、酸化白金、白金ワイヤなど）、パラジウム触媒（例：海綿状パラジウム、パラジウムブラック、酸化パラジウム、パラジウム坦持炭素、水酸化パラジウム坦持炭素、コロイド状パラジウム、パラジウム坦持硫酸バリウム、パラジウム坦持炭酸バリウムなど）などの通常のものである。
【００６４】
通常、水素化は水、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは反応に好ましくない影響を与えない他の有機溶媒またはその混合物などの通常の溶媒中で実施される。
【００６５】
反応温度は重要ではなく、また反応は冷却または加温下で通常実施される。
【００６６】
（プロセスＡ）
化合物（ＩＸ）またはその塩は化合物（ＶＩＩ）またはその塩から以下のプロセスにより製造することができる。
【００６７】
（ａ）転位
この反応は化合物（ＶＩＩ）の転位である。
【００６８】
反応は、通常は酸（トリフルオロ酢酸、硫酸、メタンスルホン酸など）の存在下で実施される。
【００６９】
反応は、通常は水、アセトン、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、または反応に好ましくない影響を与えない他のあらゆる有機溶媒またはその混合物などの通常の溶媒中で実施される。
【００７０】
反応温度は限定されずまた反応は通常は冷却から加熱下で実施される。
【００７１】
本発明のこの反応は、基質のために、弱酸（ｐ−トルエンスルホン酸）および穏やかな温度（環境温度から加温）といった穏やかな条件で実施して選択的転位反応を受けた化合物を得ることができる。
【００７２】
（ｂ）アミノ保護
この反応は、転位反応によって消失するアミノ基の保護である。
【００７３】
反応は、通常は水、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、または反応に好ましくない影響を与えない他のあらゆる有機溶媒またはその混合物などの通常の溶媒中で実施される。
【００７４】
反応温度は限定されず、また反応は通常は冷却から加熱下で実施される。
【００７５】
これらの一連の反応（ａ）転位およびｂ）アミノ保護）は後述の製造例１５６に開示された方法またはこれと同様の方法によって実施することができる。
【００７６】
（ｃ）加水分解
化合物（ＩＸ）またはその塩は化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩から加水分解により製造することができる。
【００７７】
加水分解は、好ましくは塩基（アルカリ金属（例：ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（例：マグネシウム、カルシウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩または重炭酸塩、トリアルキルアミン（例：トリメチルアミンなど）、ヒドラジン、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの無機塩基および有機塩基を含む）または酸（有機酸（例：ギ酸、酢酸、プロパン酸、トリフルオロ酢酸など）、無機酸（例：臭化水素酸、硫酸、塩酸など）およびルイス酸（三臭化ホウ素、塩化アルミニウム、三塩化チタンなど）を含む）の存在下で実施される。
【００７８】
反応は、通常は水、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、または反応に好ましくない影響を与えない他のあらゆる有機溶媒またはその混合物などの通常の溶媒中で実施される。
【００７９】
液状塩基または酸も溶媒として用いることができる。
【００８０】
反応温度は限定されずまた反応は通常は冷却から加熱下で実施される。
【００８１】
この反応は後述の製造例１６７に開示された方法またはこれと同様の方法によって実施することができる。
【００８２】
（プロセスＢ）
化合物（ＩＩ）またはその塩は化合物（ＩＸ）またはその塩から以下のプロセスにより製造することができる。
【００８３】
（ａ）（Ｘ）との反応
この反応は化合物（Ｘ）による化合物（ＩＸ）のアミド化であるので、この反応は前述のプロセス１−ａ）におけるものと同じ方法によって実施することができ、従って使用する試薬および反応条件（例：溶媒、反応温度など）はプロセス１−ａ）のそれを参照することができる。
【００８４】
この反応は後述の製造例９０に開示された方法またはこれと同様の方法によって実施することができる。
【００８５】
（ｂ）脱保護
この反応は前述のプロセス１−ｂ）と同じ方法によって実施することができるので、使用する試薬および反応条件（例：溶媒、反応温度など）はプロセス１−ｂ）のそれを参照することができる。
【００８６】
この反応は後述の製造例１５２に開示された方法またはこれと同様の方法によって実施することができる。
【００８７】
（ｃ）エドマン分解法（ｎ回）
反応は、通常は水、アセトニトリル、アセトン、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、または反応に好ましくない影響を与えない他のあらゆる有機溶媒またはその混合物などの通常の溶媒中で実施される。
【００８８】
反応温度は限定されずまた反応は通常は冷却から加熱下で実施される。
【００８９】
また反応は目標化合物が得られるまで繰り返し実施することができる。
【００９０】
この反応は後述の製造例１３８、一連の２および３などに開示の方法またはこれと同様の方法によって実施することができる（例：この種のエドマン分解法について報告したＭ．Ｋ．Ｅｂｅｒｌｅ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５９，７２４９−７２５８（１９９４））。
【００９１】
化合物（ＶＩＩ）またはその塩（ＦＲ９０１４５９化合物）は、たとえば日本国公開特許出願特開平５−２７１２６７などに記載の方法にしたがって、真菌（Ｓｔａｃｈｙｂｏｔｒｙｓ ｃｈａｒｔａｒｕｍ Ｎｏ．１９３９２：寄託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−３３６４号）の発酵によって製造することができる。
【００９２】
より具体的には、目標化合物は本明細書の実施例に記載のプロセスまたは同様のプロセスによって製造することができる。
【００９３】
上述のプロセス１から４およびＡおよびＢで得られる化合物は、粉末化、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、再沈殿法および脱イオン樹脂カラムクロマトグラフィーなどの通常の方法で分離および精製することができる。
【００９４】
目標化合物の適切な塩（Ｉ）は、通常の製薬上許容でき、かつ無毒性の塩であり、かつたとえば無機塩基塩（ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類塩、アンモニウム塩）、有機塩基塩（トリエチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ’Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩など）、無機酸付加塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）、有機カルボン酸またはスルホン酸付加塩（ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、塩基性または酸性アミノ酸塩（アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）などの塩基塩または酸付加塩であってもよい。
【００９５】
本明細書の上述のおよびこれに続く記載において、本発明の範囲に含まれる多様な定義の適切な実施例および例示は以下で詳細に説明する。
【００９６】
用語「低級」は、特に示さない限り１から６個、好ましくは１から４個を有する基を意図する。
【００９７】
「低級アルキル」および「低級アルキル」基の適切な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどの、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝基を含んでもよい。
【００９８】
「低級アルコキシ」および「低級アルコキシ」基の適切な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシなどの、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝基を含んでもよい。
【００９９】
「シクロ（低級）アルキル」の適切な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの、３から６個の炭素原子を有する環状アルキルを含んでもよい。
【０１００】
「アリール」および「アリール」基の適切な例は低級アルキルで置換されていてもよいフェニル（例：フェニル、メシチル、トシルなど）、ナフチル、アントリル、テトラヒドロナフチル、インデニル、テトラヒドロインデニルなどを含んでもよい。
【０１０１】
「置換されてもよいアミノ」の適切な例は、低級アルキル、アミノ保護基（例：ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）など）などの１または２個の適切な置換基によって置換されてもよいアミノを含んでもよい。
【０１０２】
「置換されてもよいカルバモイルオキシ」の適切な例は、低級アルキル、アミノ保護基（例：ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）など）などの１または２個の適切な置換基によって置換されてもよいカルバモイルオキシを含んでもよい。
【０１０３】
「複素環基」の適切な例は：
たとえばピロリル、ピロリニル、イミダソリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例：４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、など）、テトラゾリル（例：１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）、アゼピニルなどの１から４個の窒素原子を含む３から８員（より好ましくは５または６員）不飽和複素単環基；
たとえばアジリジニル、アゼチニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、２，５−メタノピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、などの１から４個の窒素原子を含む３から８員（より好ましくは５から６員）飽和複素単環基；
たとえばインドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロインドリル、ジヒドロインダゾリルなどの１から４個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基；
たとえばオキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル（例：１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）などの１または２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む３から８員（より好ましくは５から６員）不飽和複素単環基；
たとえばモルホリニル、シドノニルなどの１または２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む３から８員（より好ましくは５から６員）飽和複素単環基；
たとえばベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリルなどの１または２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基；
たとえばチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、（例：１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）、ジヒドロチアジニルなどの１または２個のイオウ原子および１から３個の窒素原子を含む３から８員（より好ましくは５から６員）不飽和複素単環基；
たとえばチアゾリジニルなどの１または２個のイオウ原子および１から３個の窒素原子を含む３から８員（より好ましくは５から６員）飽和複素単環基；
たとえばチエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニルなどの１または２個のイオウ原子を含む３から８員（より好ましくは５から６員）不飽和複素単環基；
たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアジアゾリルなどの１または２個のイオウ原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基；
たとえばフリルなどの１個の酸素原子を含む３から８員（より好ましくは５から６員）不飽和複素単環基；
たとえばオキシラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルなどの１または２個の酸素原子を含む３から８員（より好ましくは５から６員）飽和複素単環基；
たとえばジヒドロオキサチイニルなどの１個の酸素原子および１または２個のイオウ原子を含む３から８員（より好ましくは５から６員）不飽和複素単環基；
たとえばベンゾチエニル、ベンゾジチイニルなどの１または２個のイオウ原子を含む不飽和縮合複素環基；および
たとえばベンゾオキサチイニルなどの１個の酸素原子および１または２個のイオウ原子を含む不飽和縮合複素環基；
たとえばテトラヒドロピリドピロリジニルなどの１から３個の窒素原子を含む飽和縮合複素環基；
などを含んでもよい。
【０１０４】
適切な「Ｎを含む複素環基」は上記のものを参照してもよく、その複素環基はピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリルなどのような少なくとも１個の窒素原子を含む。
【０１０５】
適切な「置換されてもよい複素環基」は、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アミノ、低級アルコキシカルボニルなどの１個の適切な置換基で置換されてもよい上述の複素環基を含んでもよい。
【０１０６】
用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【０１０７】
Ｖ．Ｌｏｈｍａｎｎ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８５，１１０−１１３（１９９９）は、ＨＣＶ ＲＮＡサブゲノム分子が導入されたヒト肝細胞癌細胞系（Ｈｕｈ−７）を製造し、細胞内でＨＣＶ ＲＮＡサブゲノムが高率で複製されることを確認したと報告した。これらの細胞系におけるＨＣＶ ＲＮＡサブゲノムの複製メカニズムはＨＣＶ感染肝細胞におけるＨＣＶ ＲＮＡゲノムの全長の複製と非常に類似していると考えられる。したがって、本発明によるＲＮＡ複製阻害に対する化合物（Ｉ）の活性を評価する方法は、ＨＣＶ ＲＮＡサブゲノムを導入したＨｕｈ−７細胞を用いた細胞分析法に基づく。
【０１０８】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩の有用性を示すために、本明細書の代表的化合物の薬理試験実施例を以下に示す。
【０１０９】
（試験実施例）
（１．ＨＣＶレプリコンレポーター分析）
Ｙｏｋｏｔａ他、ＥＭＢＯ ４：６０２−６０８（２００３）によって報告された、レプリコン系においてコードされるレポーター遺伝子産物であるルシフェラーゼの活性を定量することにより、被験化合物のＨＣＶレプリコン複製に対する阻害活性を評価した。Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ（登録商標）ルシフェラーゼ測定システム（Ｐｒｏｍｅｇａ）の技術マニュアルに従って酵素分析を実施した。レプリコン測定はＬｏｈｍａｎｎ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８５：１１０（１９９９）によって報告された変法により実施した。詳細を以下に記載する。
【０１１０】
（１）細胞への試薬の添加
ウシ胎児血清を５％含有するＤ−ＭＥＭ培地中のＨＣＶレプリコン細胞６×１０3個を９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ．）の各ウェルに播種した。細胞を５％ＣＯ2中、３７℃で１６時間培養した後、被験化合物を添加した。
【０１１１】
（２）ルシフェラーゼ測定手順
さらに２日間培養した後、培地を取り除いてＧｌｏ−Ｌｙｓｉｓ緩衝液２５μＬを各ウェルに添加し、５分間培養した。溶解を発生させ、Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ（登録商標）測定試薬２５μＬを各ウェルに加えた。５分間培養した後、Ｍｉｔｈｒａｓ ＬＢ９４０（ＢＥＲＴＨＯＬＤ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ）照度計を用いメーカーの指示に従って発光を測定した。
【０１１２】
（３）試験結果
各濃度の化合物で処理したレプリコン細胞のルシフェラーゼ活性を用いて、対照（無薬物群、ＤＭＳＯのみを含有）に対して５０％の酵素活性レベルを示す化合物濃度を示す、各化合物のＥＣ50値を算出した。
【０１１３】
【表１】
【０１１４】
上述の試験例の結果より、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は抗Ｃ型肝炎ウイルス活性を有することが認識される。
【０１１５】
有効成分として化合物（Ｉ）またはその塩を含む本発明の抗−ＨＣＶ薬は、経口；舌下；バッカル；鼻腔内；呼吸器；非経口（皮内、臓器内、皮下、真皮内、筋肉内、関節内、中心静脈、肝静脈、末梢静脈、リンパ系、心血管系、動脈、眼の周囲での注射または眼の周囲での点滴を含む眼）；眼球、眼球構造または眼球層内への静脈点滴；耳道、乳頭室、外耳道および内耳道、鼓膜、鼓室を含む耳、蝸牛管らせん器神経節、迷路などを含む内耳を含む聴覚器；腸；直腸；膣；尿管および膀胱への投与に適した有機または無機担体または賦形剤と混合された、たとえば固形、半固形または液状の医薬製剤の形態で使用することができる。子宮内および周産期適応病については、母体の血管、または子宮、子宮頸部および膣を含む母体臓器などの空隙；胎児胚、胎児、新生児および複合組織；および羊膜、臍帯、臍動脈および臍静脈；胎盤などにおいて投与が実施されるので、非経口投与が好ましい。これらの経路の使用は各患者の状態に応じて変更される。
【０１１６】
化合物（Ｉ）またはその塩は治療薬として独立に用いられることもあれば、処方薬の一部として用いることが望まれることもある。本発明による「抗ＨＣＶ薬」は、少なくとも１つまたはいくつかの適切な有機または無機担体または賦形剤、又は他の薬理学的治療薬と混合して、たとえば固形、半固形または液状形態の医薬製剤の形態で用いることができる。有効成分は、たとえば顆粒剤、錠剤、ペレット、トローチ、カプセルまたは坐剤；クリーム；軟膏；エアロゾル；吸用散剤などの固形；注射；経口服用；点眼用の溶液、乳液、懸濁液などの液状、および使用に適した他のあらゆる形態で通常の薬理学的に許容でき、かつ無毒性の担体に配合することができる。また、必要であれば、上述の製剤に安定化剤、増粘剤、湿潤剤、硬化剤および着色料、香料または緩衝化剤、または一般的に用いられる他の添加剤などの補助的物質を含めてもよい。
【０１１７】
化合物（Ｉ）または製薬上許容できるその塩は、疾患の過程または状態に対して所望の抗Ｃ型肝炎効果をもたらすのに十分な量で医薬組成物に含まれる。
【０１１８】
ＩＦＮおよび／またはリバビリンと化合物（Ｉ）またはその塩の複合使用はＣ型肝炎に対して有効である。
【０１１９】
ヒトに対して組成物を適用するには、静脈内、筋肉内、肺、経口投与、点眼投与または吸入によって適用することが好ましい。治療的に有効な量の化合物（Ｉ）の用量は治療を受ける各患者の年齢および状態により幅があると共に、これに応じて変化し、静脈内投与の場合、化合物（Ｉ）の１日用量０．００１〜４００ｍｇ／ｋｇヒト体重であり筋肉内投与の場合、化合物（Ｉ）の１日用量０．１〜２０ｍｇ／ｋｇヒト体重であり、経口投与の場合、化合物（Ｉ）の１日用量０．５〜５０ｍｇ／ｋｇヒト体重をＣ型肝炎の治療または予防のために一般的に投与する。しかし、これらの用量は治療的結果を得るためにその限界を超える必要があることもある。
【０１２０】
本発明の単独用量単位の組成物に含まれるリポペプチド化合物（Ｉ）または製薬上許容できるその塩の量は、０．１から４００ｍｇ、より好ましくは１から２００ｍｇ、より好ましくは５から１００ｍｇ、具体的には５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５および１００ｍｇである。
【０１２１】
本発明は、包装材料および前記包装材料に収容される上記に特定される化合物（Ｉ）を含み、前記化合物（Ｉ）がＣ型肝炎の予防または治療について治療的に有効であり、かつ前記包装材料が前記化合物（Ｉ）をＣ型肝炎の予防または治療のために用いることができるかまたは用いるべきであることを示すラベルまたは文書を含んでもよい。
【０１２２】
本発明は、上記に特定される化合物（Ｉ）を含む医薬組成物およびこれに関連する文書を含み、文書が化合物（Ｉ）をＣ型肝炎の予防または治療のために用いることができるかまたは用いるべきであると記載する商品包装を含んでもよい。
【０１２３】
化合物（Ｉ）またはその塩は、不斉炭素原子および二重結合による光学異性体および幾何異性体などの１つまたはそれ以上の立体異性体を含んでもよいこと、およびこのような異性体およびその混合物はすべて本発明の範囲内に含まれることに留意すべきである。
【０１２４】
化合物（Ｉ）またはその塩は溶媒和化合物（例：水和物、エタノラートなど）を含んでもよい。
【０１２５】
化合物（Ｉ）またはその塩は結晶型および非結晶型の両者を含んでもよい。
【０１２６】
化合物（Ｉ）またはその塩はプロドラッグ型を含んでもよい。
【０１２７】
本明細書に引用する特許明細書および出版物はその全文を参照文献として本明細書に含める。
【０１２８】
以下の製造例および実施例は本発明を例示する目的で提供される。しかし、本発明はこれらの製造例および実施例に限定されない。
【０１２９】
以下の実施例１から８３において使用される出発化合物および得られる目標化合物は以下に示すように得られる。
【０１３０】
本明細書の上記およびその後に続く記載（表を含む）における製造例、実施例、および化学式で用いられる略語、記号、および用語は以下の意味を有する。
ＡｃＯＥｔ 酢酸エチル
Ｂｏｐ−Ｃｌ ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド
ＣＨＣｌ3 クロロホルム
ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン
Ｅｔ2Ｏ ジエチルエーテル
ＨＣｌ 塩酸
ＨＯＡｔ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｇＳＯ4 硫酸マグネシウム
ＮａＨＣＯ3 炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
Ｎａ2ＳＯ4 硫酸ナトリウム
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＷＳＣＤ １−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド
nＢｕ ｎ−ブチル
iＢｕ イソブチル
tＢｕ ｔｅｒｔ−ブチル
Ｃｙ．Ｈｅｘ． シクロヘキシル
Ｅｔ エチル
Ｍｅ メチル
Ｐｈ フェニル
iＰｒ イソプロピル
Ｂｎ ベンジル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｆｍｏｃ ９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル
Ｅｘ． 実施例番号
Ｐｒｅｐ． 製造例番号
ＭＳ 質量分析データ
【０１３１】
（製造例１）
下記の製造例１５８の目標化合物（未精製７８ｇ、理論値７６．９ｇ）のＭｅＣＮ（５５５ｍＬ）溶液に氷浴冷却下で１Ｎ ＨＣｌ（５５５ｍＬ）を加えた。混合物を３０℃に加温し、３０℃で３時間攪拌した。生成した混合物をＮａ2ＣＯ3溶液（Ｈ2Ｏ ３００ｍＬ中で２９．４８ｇ）で中和し、減圧濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で残留溶液のｐＨ値を８に調節し、溶液をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ）−３０−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２７−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−３，６，９，１８，２１−ペンタイソブチル−２４−イソプロピル−８，１２，１５，１７，２３，２６−ヘキサメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−デカアザヘントリアコンタン−３１−酸メチル（未精製７０ｇ、理論値６５．５ｇ）を淡褐色粉末として得た。得られた粗生成物はさらに精製せずに次の反応に用いた。
【０１３２】
（製造例２）
製造例１の目標化合物（未精製７０ｇ、理論値６５．５ｇ）のＡｃＯＥｔ溶液（６６０ｍＬ）にイソチオシアナトベンゼン（１０ｍＬ）を環境温度で加え、ジイソプロピルエチルアミンで混合物のｐＨ値を７．５に高めた。反応混合物を環境温度で１．５時間攪拌した。生成した溶液にＮ，Ｎ−ジメチルプロパンジアミン（９．１ｇ）を加え、５分間攪拌した。反応混合物を０．５Ｎ ＨＣｌ（１Ｌ）に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を０．５Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をヘキサン：ＡｃＯＥｔ（２：１〜１：１〜１：２）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ）−１−アニリノ−３０−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２７−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−３，６，９，１８，２１−ペンタイソブチル−２４−イソプロピル−２，８，１２，１５，１７，２３，２６−ヘプタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナオキソ−１−チオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−デカアザヘントリアコンタン−３１−酸メチル（４４．３ｇ）を淡黄色粉末として得た。
【０１３３】
（製造例３）
製造例２の目標化合物（４４．３ｇ）のＭｅＣＮ（３３７ｍＬ）溶液に１Ｎ ＨＣｌ（３３７ｍＬ）を加え、混合物を３０℃で２時間攪拌した。生成した混合物をＮａ2ＣＯ3水溶液（Ｈ2Ｏ ３００ｍＬ中５８．５ｇ）で中和し、減圧濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で残留溶液のｐＨ値を８に調節し、溶液をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（１００：０〜９７：３）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ）−２６−アミノ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−５−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１１，１４，２３−トリイソブチル−８−イソプロピル−６，９，１５，１７，２０，２４，２８−ヘプタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタオキソ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタアザノナコサン−１−酸メチル（２９．１ｇ）を淡黄色の形態として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，δｐｐｍ）：１０．２７（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３８（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．００（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９３（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８４（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８０（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．１４−５．５１（５Ｈ，ｍ），４．８６−５．０４（１Ｈ，ｍ），４．６６−４．８１（２Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｍ），３．７６（１．５Ｈ，ｓ），３．７５（１．５Ｈ，ｓ），３．２５（１．５Ｈ，ｓ），３．１４（１．５Ｈ，ｓ），３．０６（１．５Ｈ，ｓ），３．０２（１．５Ｈ，ｓ），３．０１（１．５Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），２．７１（１．５Ｈ，ｓ），２．３５（２Ｈ，ｍ），２．０３−１．２４（６１Ｈ，ｍ）
【０１３４】
（製造例４）
下記の製造例５９の目標化合物（３．２ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（３８．５ｍＬ）溶液に氷浴冷却下でＴＦＡ（９．６ｍＬ）を加え、混合物を氷浴冷却下で２時間攪拌した。混合物にＴＦＡ（７ｍＬ）を加え、混合物を氷浴冷却下でさらに１時間攪拌した。生成した混合物をＮａ2ＣＯ3水溶液（Ｈ2Ｏ １００ｍＬ中６．６ｇ）で氷浴冷却下で中和し、減圧濃縮した。残留溶液に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加えてｐＨ＝８に調節し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、ＮａＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ）−３−ｓｅｃ−ブチル−３０−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２７−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−６，９，１８，２１−テトライソブチル−２４−イソプロピル−８，１２，１５，１７，２３，２６−ヘキサメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−デカアザヘントリアコンタン−３１−酸メチル（３．０ｇ）を無色固形物として得た。
【０１３５】
製造例５〜１９の化合物は製造例４と同様の方法で得られた。
【０１３６】
（製造例２０）
下記の製造例２０８の目標化合物（１．２０ｇ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に氷浴冷却下で１Ｎ ＬｉＯＨ（３．１ｍＬ）を加えた。同じ温度で３時間攪拌した後、５％クエン酸で溶液を酸性化してｐＨ５とし、減圧濃縮してジオキサンを除去し、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。生成した残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−３３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３０−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−９，１２，２１，２４−テトライソブチル−２７−イソプロピル−３，５，１１，１５，１８，２０，２６，２９−オクタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカアザテトラトリアコンタン−３４−酸（７９０ｍｇ）を固形物として得た。
【０１３７】
製造例２１〜２４の化合物は製造例２０と同様の方法で得られた。
【０１３８】
（製造例２５）
製造例４の目標化合物（８１ｍｇ）の溶液に、氷浴冷却下で（２Ｒ）−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸（３３．５ｍｇ）、Ｂｏｐ−Ｃｌ（２６．２ｍｇ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３６μＬ）を加えた。混合物を環境温度で１３時間攪拌し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９０：１０）で精製して（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｒ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３２Ｓ，３５Ｓ）−８−ｓｅｃ−ブチル−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３２−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１１，１４，２３，２６−テトライソブチル−２９−イソプロピル−４，５，７，１３，１７，２０，２２，２８，３１−ノナメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−２−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４−ウンデカアザヘキサトリアコンタン−３６−酸メチル（７４ｍｇ）を無色固形物として得た。
【０１３９】
製造例２６〜４０の化合物は製造例２５と同様の方法で得られた。
【０１４０】
（製造例４１）
製造例２５の目標化合物（７３ｍｇ）のジオキサン（１．９ｍＬ）溶液に環境温度で１Ｎ ＮａＯＨ（０．４９ｍＬ）を加え、混合物を２時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加えてｐＨ＝４に調節し、溶液をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−６−ｓｅｃ−ブチル−３３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３０−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−９，１２，２１，２４−テトライソブチル−２７−イソプロピル−３，５，１１，１５，１８，２０，２６，２９−オクタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカアザテトラトリアコンタン−３４−酸（５６ｍｇ）を無色粉末として得た。
【０１４１】
製造例４２〜５６の化合物は製造例４１と同様の方法で得られた。
【０１４２】
（製造例５７）
下記の製造例９３の目標化合物（１．６０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）溶液に室温でピペリジン（１．１ｍＬ）を加えた。同じ温度で２時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（６０ｍＬ）に溶解し、溶液を５％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（溶離液：２％ＭｅＯＨ含有ＣＨＣｌ3）で精製して（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−５−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１１，１４，２３，２６−テトライソブチル−８−イソプロピル−６，９，１５，１７，２０，２４，３０，３２，３２−ノナメチル−２９−（メチルアミノ）−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナオキソ−３１−オキサ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７−ノナアザトリトリアコンタン−１−酸メチル（１．３４ｇ）を粉末として得た。
【０１４３】
製造例５８の化合物は製造例５７と同様の方法で得られた。
【０１４４】
（製造例５９）
製造例３の目標化合物（３．０ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）溶液に氷浴冷却下で（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−３−メチルペンタン酸（８３９ｍｇ）およびＨＯＡｔ（４６６ｍｇ）およびＷＳＣＤ（５３１ｍｇ）を加え、混合物を氷浴冷却下で１．５時間攪拌した。生成した混合物を減圧濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−６−ｓｅｃ−ブチル−３３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３０−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−９，１２，２１，２４−テトライソブチル−２７−イソプロピル−２，２，５，１１，１５，１８，２０，２６，２９−ノナメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−デカアザテトラトリアコンタン−３４−酸メチル（３．２２ｇ）を淡黄色粉末として得た。得られた生成物はさらに精製せずに次の反応に用いた。
【０１４５】
製造例６０〜６７の化合物は製造例５９と同様の方法で得られた。
【０１４６】
（製造例６８）
（６Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−６−ｓｅｃ−ブチル−３３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３０−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−９，１２，２１，２４−テトライソブチル−２７−イソプロピル−２，２，１１，１５，１８，２０，２６，２９，３５−ノナメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４−ウンデカオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ウンデカアザヘプタトリアコンタン−３７−酸メチル（８０ｍｇ）を氷浴冷却下で２０％ＴＦＡ/ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）に溶解した。同じ温度で４時間攪拌した後、溶液に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加えてｐＨ８とした。混合物をＣＨＣｌ3（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。生成した残渣をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解した。氷浴冷却下で溶液に１Ｎ ＬｉＯＨ（０．６０ｍＬ）を加えた。同じ温度で１時間攪拌した後、５％クエン酸水溶液で溶液を酸性化してｐＨ５とし、減圧濃縮してＭｅＯＨを除去し、ＣＨＣｌ3（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。生成した残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｒ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３２Ｒ）−３２−アミノ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−８−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１４，１７，２６，２９−テトライソブチル−１１−イソプロピル−３，９，１２，１８，２０，２３，２７，３３−オクタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−デカアザペンタトリアコンタン−１−酸（４５ｍｇ）を固形物として得た。
【０１４７】
製造例６９〜７４の化合物は製造例６８と同様の方法で得られた。
【０１４８】
（製造例７５）
下記の製造例１９３の目標化合物（５３ｍｇ）のジオキサン（０．６４ｍＬ）溶液に環境温度で１Ｎ ＮａＯＨ（０．１６ｍＬ）を加え、混合物を２時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加えてｐＨ＝４に調節し、溶液をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−３３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３０−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−３，６，９，１２，２１，２４−ヘキサイソブチル−２７−イソプロピル−５，１１，１５，１８，２０，２６，２９−ヘプタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカアザテトラトリアコンタン−３４−酸（１８ｍｇ）を無色粉末として得た。
【０１４９】
製造例７６〜８９の化合物は製造例７５と同様の方法で得られた。
【０１５０】
（製造例９０）
下記の製造例１６７の目標化合物（５．４０ｇ）、｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタノイル］（メチル）アミノ｝酢酸メチル塩酸塩（１．４６ｇ）およびＨＯＡｔ（０．５５０ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍｌ）溶液に、氷浴冷却下でＷＳＣＤ（０．６２７ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）を加えた。同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）に溶解し、溶液を０．５Ｎ ＨＣｌ、１Ｍ ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮して（６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｒ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ，３６Ｓ，３９Ｓ）−６，３９−ビス［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３６−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１２，１５，１８，２７，３０−ペンタイソブチル−３３−イソプロピル−２，２，８，１１，１７，２１，２４，２６，３２，３５，４１−ウンデカメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０−トリデカオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１−トリデカアザトリテトラコンタン−４３−酸メチル（６．００ｇ）を粉末として得た。
【０１５１】
（製造例９１）
製造例３の目標化合物（１２０ｍｇ）、（２Ｓ）−２−［｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロパノイル｝（エチル）アミノ］−３−メチルペンタン酸（５９ｍｇ）およびＨＯＡｔ（１９ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下でＷＳＣＤ（２１ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）溶液を加えた。同じ温度で１時間、室温で５時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）に溶解し、溶液を０．５Ｎ ＨＣｌ、１Ｍ ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮して（６Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｒ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ，３６Ｓ）−９−ｓｅｃ−ブチル−８−エチル−３６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３３−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１２，１５，２４，２７−テトライソブチル−３０−イソプロピル−２，２，５，６，１４，１８，２１，２３，２９，３２−デカメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４−ウンデカオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ウンデカアザヘプタトリアコンタン−３７−酸メチル（１５５ｍｇ）を非晶質粉末として得た。
【０１５２】
製造例９２の化合物は製造例９１と同様の方法で得られた。
【０１５３】
（製造例９３）
製造例３の目標化合物（１．２０ｇ）、（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝ブタン酸（５１６ｍｇ）およびＨＯＡｔ（１７１ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下でＷＳＣＤ（１９５ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）溶液を加えた。同じ温度で１時間、室温で4時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）に溶解し、溶液を０．５Ｎ ＨＣｌ、１Ｍ ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮して（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３２Ｓ）−５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−８，１１，２０，２３−テトライソブチル−２６−イソプロピル−４，１０，１４，１７，１９，２５，２８−ヘプタメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−デカオキソ−２−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカアザトリトリアコンタン−３３−酸メチル（１．６ｇ）を非晶質粉末として得た。
【０１５４】
製造例９４の化合物は製造例９３と同様の方法で得られた。
【０１５５】
（製造例９５）
下記の製造例１６６の目標化合物（１．２０ｇ）、（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝ブタン酸（５２７ｍｇ）およびＨＯＡｔ（１７４ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下でＷＳＣＤ（１９９ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）溶液を加えた。同じ温度で１時間、室温で4時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）に溶解し、溶液を０．５Ｎ ＨＣｌ、１Ｍ ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。生成した残渣をシリカゲルカラム（溶離液：２％ＭｅＯＨ含有ＣＨＣｌ3）で精製して（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３２Ｓ）−５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−８，１１，２０，２３−テトライソブチル−２６−イソプロピル−４，１０，１４，１７，１９，２５，２８，３４−オクタメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−２−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４−ウンデカアザヘキサトリアコンタン−３６−酸メチル（１．５８ｇ）を非結晶性粉末として得た。
【０１５６】
製造例９６〜１０９および１１１〜１１６の化合物は製造例９５と同様の方法で得られた。
【０１５７】
（製造例１１０）
下記の実施例２５の目標化合物（１９０ｍｇ）のピリジン（１．２ｍＬ）溶液に無水酢酸（２８０μＬ）を加えた。混合物を一晩攪拌した後、混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液およびＮａＨＣＯ3水溶液で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した後、濃縮した。 残渣にシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１/４の後、ＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ＝９／１）を実施して酢酸（１Ｒ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｒ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３２Ｓ）−８−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−３２−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチルへキサ−４−エン１−イル］−１１，１４，２３，２６−テトライソブチル−２９−イソプロピル−４，５，７，１３，１７，２０，２２，２８，３１−ノナメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル｝エチル（１９３ｍｇ）を得た。
【０１５８】
（製造例１１７）
下記の製造例１５４の目標化合物（未精製８４ｇ、理論値８２．５ｇ）のＭｅＣＮ（１Ｌ）溶液に氷浴冷却下で１Ｎ ＨＣｌ（１．１１Ｌ）を加えた。混合物を３０℃に加温し、３０℃で４時間攪拌した。生成した混合物をＮａ2ＣＯ3溶液（Ｈ2Ｏ ３００ｍＬ中５８．８ｇ）で中和し、減圧濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で残留溶液のｐＨ値を８に調節し、溶液をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−３３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３０−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−６，９，１２，２１，２４−ペンタイソブチル−２７−イソプロピル−５，１１，１５，１８，２０，２６，２９−ヘプタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカアザテトラトリアコンタン−３４−酸メチル（未精製７８ｇ、理論値６９．４ｇ）を淡褐色粉末として得た。得られた粗生成物はさらに精製せずに次の反応に用いた。
【０１５９】
（製造例１１８）
製造例４の目標化合物（１００ｍｇ）の溶液に、氷浴冷却下で（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブタン酸（２７．６ｍｇ）、Ｂｏｐ−Ｃｌ（４３．２ｍｇ）、およびジイソプロピルエチルアミン（５９μＬ）を加えた。混合物を環境温度で１３時間攪拌し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９０：１０）で精製して（６Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｒ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ，３６Ｓ）−９−ｓｅｃ−ブチル−６−エチル−３６−（１−ヒドロキシエチル）−３３−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１２，１５，２４，２７−テトライソブチル−３０−イソプロピル−２，２，５，８，１４，１８，２１，２３，２９，３２−デカメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４−ウンデカオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ウンデカアザヘプタトリアコンタン−３７−酸メチル（６４．８ｍｇ）を無色固形物として得た。
【０１６０】
製造例１１９〜１２７の化合物は製造例１１８と同様の方法で得られた。
【０１６１】
（製造例１２８）
製造例１１８の目標化合物（６４．８ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１．２ｍＬ）溶液に氷浴冷却下でＴＦＡ（０．３６ｍＬ）を加え、混合物を氷浴冷却下で２時間攪拌した。生成した溶液に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加えてｐＨ＝８に調節した。混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗った。減圧下で溶媒を除去し、（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−６−ｓｅｃ−ブチル−３−エチル−３３−（１−ヒドロキシエチル）−３０−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−９，１２，２１，２４−テトライソブチル−２７−イソプロピル−５，１１，１５，１８，２０，２６，２９−ヘプタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカアザテトラトリアコンタン−３４−酸メチル（５８．６ｍｇ）を得た。得られた生成物はさらに精製せずに次の反応に用いた。
【０１６２】
製造例１２９〜１３７の化合物は製造例１２８と同様の方法で得られた。
【０１６３】
（製造例１３８）
下記の製造例１６８の目標化合物（３．７０ｇ）のＡｃＯＥｔ（４０ｍＬ）溶液に室温でイソチオシアナトベンゼン（７５７ｍｇ）のＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）溶液を加えた。同じ温度で３０分間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミン（７５２ｍｇ）を溶液に加えた。 溶液を１５分間攪拌し、０．２Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮して粉末を得た。生成した粉末をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（６０ｍＬ）を氷浴冷却下で加えた。室温で６時間攪拌した後、１Ｎ Ｎａ2ＣＯ3（５０ｍＬ）で溶液を中和し、減圧濃縮してＭｅＣＮを除去し、ＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ3および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶離液：２％ＭｅＯＨ含有ＣＨＣｌ3）で精製して（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ）−３０−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２７−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−３，６，９，１８，２１−ペンタイソブチル−２４−イソプロピル−８，１２，１５，１７，２３，２６，３２−ヘプタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカアザテトラトリアコンタン−３４−酸メチル（３．１９ｇ）を粉末として得た。
【０１６４】
（製造例１３９）
製造例１２８の目標化合物（５８．６ｍｇ）のＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）溶液に環境温度で１Ｎ ＮａＯＨ（０．２３ｍＬ）を加え、混合物を２時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加えてｐＨ＝４に調節し、溶液をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−６−ｓｅｃ−ブチル−３−エチル−３３−（１−ヒドロキシエチル）−３０−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−９，１２，２１，２４−テトライソブチル−２７−イソプロピル−５，１１，１５，１８，２０，２６，２９−ヘプタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカアザテトラトリアコンタン−３４−酸（５８．６ｍｇ）を無色粉末として得た。
【０１６５】
製造例１４０〜１４８の化合物は製造例１３９と同様の方法で得られた。
【０１６６】
（製造例１４９）
（６Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｒ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ，３６Ｓ）−９−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−６−エチル−３６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３３−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１２，１５，２４，２７−テトライソブチル−３０−イソプロピル−２，２，５，８，１４，１８，２１，２３，２９，３２−デカメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４−ウンデカオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ウンデカアザヘプタトリアコンタン−３７−酸メチル（１１０ｍｇ）を氷浴冷却下で２０％ＴＦＡ/ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）に溶解した。同じ温度で４時間攪拌した後、溶液に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加えてｐＨ８とした。混合物をＣＨＣｌ3（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。生成した残渣をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解した。氷浴冷却下で溶液に１Ｎ ＬｉＯＨ（０．７７ｍＬ）を加えた。同じ温度で１時間攪拌した後、５％クエン酸水溶液で溶液を酸性化してｐＨ５とし、減圧濃縮してＭｅＯＨを除去し、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。生成した残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−３−エチル−３３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（１−ヒドロキシエチル）−３０−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−９，１２，２１，２４−テトライソブチル−２７−イソプロピル−５，１１，１５，１８，２０，２６，２９−ヘプタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカアザテトラトリアコンタン−３４−酸（７０ｍｇ）を固形物として得た。
【０１６７】
製造例１５０および１５１の化合物は製造例１４９と同様の方法で得られた。
【０１６８】
（製造例１５２）
製造例９０の目標化合物（６．００ｇ）を氷浴冷却下で２０％ＴＦＡ含有ＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍＬ）に溶解し、混合物を同じ温度で４時間攪拌した。溶液に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加えてｐＨ＝８とし、混合物をＣＨＣｌ3（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｒ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３２Ｓ，３８Ｓ，３９Ｒ）−３８−アミノ−３９−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−８−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１４，１７，２６，２９，３２−ペンタイソブチル−１１−イソプロピル−３，９，１２，１８，２０，２３，２７，３３，３６−ノナメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７−ドデカオキソ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６−ドデカアザテトラコンタン−１−酸メチル（５．７０ｇ）を非晶質粉末として得た。
【０１６９】
製造例１５３の化合物は製造例１５２と同様の方法で得られた。
【０１７０】
（製造例１５４）
下記の製造例１５５の目標化合物（未精製７５．０ｇ、理論値７１．８ｇ）の混合溶媒（ＡｃＯＥｔ ７５ｍＬおよびピリジン６７．５ｍＬ）溶液にイソチオシアナトベンゼン（１９．８ｍＬ）を加え、混合物を１３時間攪拌した。混合物にピリジン（６７．５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物のｐＨ値を８に調節した。混合物を３時間攪拌した。生成した溶液にＮ，Ｎ−ジメチルプロパンジアミン（１９．８ｇ）を加え、５分間攪拌した。反応混合物を０．５Ｎ ＨＣｌ（１Ｌ）に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を０．５Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、（３Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｒ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ，３６Ｓ）−１−アニリノ−３，３６−ビス［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３３−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−９，１２，１５，２４，２７−ペンタイソブチル−３０−イソプロピル−５，８，１４，１８，２１，２３，２９，３２−オクタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４−ウンデカオキソ−１−チオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカアザヘプタトリアコンタン−３７−酸メチル（未精製８４ｇ、理論値８２．５ｇ）を褐色の形態で得た。得られた粗生成物はさらに精製せずに次の反応に用いた。
【０１７１】
（製造例１５５）
下記の製造例１５７の目標化合物（未精製８０．２ｇ、理論値７７．１ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液に氷浴冷却下でＴＦＡ（２０５ｍＬ）を加えた。混合物を氷浴冷却下で２時間攪拌した。氷浴冷却下で、溶液のｐＨ値をＮａ2ＣＯ3溶液（１４７ｇ／５００ｍＬ Ｈ2Ｏ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で調節した。生成した溶液をＣＨＣｌ3で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３５Ｓ，３６Ｒ）−３５−アミノ−３６−ヒドロキシ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−５−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１１，１４，２３，２６，２９−ペンタイソブチル−８−イソプロピル−６，９，１５，１７，２０，２４，３０，３３−オクタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４−ウンデカオキソ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカアザヘプタトリアコンタン−１−酸メチル（７５ｇ、未精製）を褐色粉末として得た。得られた粗生成物はさらに精製せずに次の反応に用いた。
【０１７２】
（製造例１５６）
（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−３０−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３３−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−６，９，１８，２１，２４−ペンタイソブチル−３−イソプロピル−１，４，１０，１２，１５，１９，２５，２８−オクタメチル−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデコン（１００ｇ）のテトラヒドロフラン（１Ｌ）溶液に４−メチルベンゼンスルホン酸（７０．６ｇ）を加え、混合物を５０℃で１４時間攪拌した。氷浴冷却下で混合物に１Ｎ ＮａＯＨを加えて中和し、Ｂｏｃ2Ｏ（１７．９ｇ）を加えた。氷浴冷却下で１Ｎ ＮａＯＨにより混合物のｐＨ値を８に調節した。混合物を環境温度で２．５時間攪拌した。生成した混合物を減圧濃縮し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、０．１Ｎ ＨＣｌおよび食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、｛（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３３Ｓ，３４Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−９，１２，２１，２４，２７−ペンタイソブチル−６−イソプロピル−４，７，１３，１５，１８，２２，２８，３１，３４−ノナメチル−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキソ−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカアザシクロテトラトリアコンタン−３３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６７．２ｇ）を褐色の形態で得た。得られた粗生成物はさらに精製せずに次の反応に用いた。
【０１７３】
（製造例１５７）
下記の製造例１６７の目標化合物（７１．０ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１Ｌ）溶液に環境温度で（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸メチル塩酸塩（１０．８ｇ）およびＨＯＡｔ（１０．８ｇ）を加えた。氷浴冷却下で混合物にＷＳＣＤ（９．９ｇ）を加えた。混合物を環境温度で１．５時間攪拌した。生成した混合物を減圧濃縮し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を０．５Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、（６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｒ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ，３６Ｓ，３９Ｓ）−６，３９−ビス［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３６−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１２，１５，１８，２７，３０−ペンタイソブチル−３３−イソプロピル−２，２，８，１１，１７，２１，２４，２６，３２，３５−デカメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７−ドデカオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８−ドデカアザテトラコンタン−４０−酸メチル（８０．２ｇ、未精製）を褐色形態として得た。得られた粗生成物はさらに精製せずに次の反応に用いた。
【０１７４】
（製造例１５８）
製造例１１７の目標化合物（未精製７８ｇ、理論値６９．４ｇ）のＡｃＯＥｔ（６９０ｍＬ）溶液に環境温度でイソチオシアナトベンゼン（１１．３ｇ）を加え、混合物を１時間攪拌した。溶液にジイソプロピルエチルアミン（５ｍＬ）を加え、混合物をさらに１．５時間攪拌した。生成した溶液にＮ，Ｎ−ジメチルプロパンジアミン（９．１ｇ）を加え、５分間攪拌した。反応混合物を０．５Ｎ ＨＣｌ（１Ｌ）に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を０．５Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−１−アニリノ−３３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３０−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−６，９，１２，２１，２４−ペンタイソブチル−２７−イソプロピル−２，５，１１，１５，１８，２０，２６，２９−オクタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−１−チオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカアザテトラトリアコンタン−３４−酸メチル（未精製７８ｇ、理論値７６．９ｇ）を褐色の形態で得た。得られた粗生成物はさらに精製せずに次の反応に用いた。
【０１７５】
（製造例１５９）
製造例１の目標化合物（８７ｍｇ）の溶液に、氷浴冷却下で（２Ｒ）−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸（３６ｍｇ）、Ｂｏｐ−Ｃｌ（２８．２ｍｇ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３９μＬ）を加えた。混合物を環境温度で１３時間攪拌し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９０：１０）で精製して（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｒ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３２Ｓ，３５Ｓ）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３２−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−８，１１，１４，２３，２６−ペンタイソブチル−２９−イソプロピル−４，５，７，１３，１７，２０，２２，２８，３１−ノナメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−２−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４−ウンデカアザヘキサトリアコンタン−３６−酸メチル（１１０ｍｇ）を無色固形物として得た。
【０１７６】
製造例１６０の化合物は製造例１５９と同様の方法で得られた。
【０１７７】
（製造例１６１）
製造例９５の目標化合物（１．５５ｇ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液に氷浴冷却下で１Ｎ ＬｉＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。同じ温度で３時間攪拌した後、５％クエン酸で溶液を酸性化してｐＨ５とし、減圧濃縮してジオキサンを除去し、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。生成した残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｒ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３２Ｓ）−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−８−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１４，１７，２６，２９−テトライソブチル−１１−イソプロピル−３，９，１２，１８，２０，２３，２７，３３，３５，３５−デカメチル−３２−（メチルアミノ）−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−３４−オキサ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−デカアザヘキサトリアコンタン−１−酸を固形物として得た。
【０１７８】
製造例１６２〜１６５の化合物は製造例１６１と同様の方法で得られた。
【０１７９】
（製造例１６６）
製造例１３８の目標化合物（３．１５ｇ）のＡｃＯＥｔ（４０ｍＬ）溶液に室温でイソチオシアナトベンゼン（５１１ｍｇ）のＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）溶液を加えた。同じ温度で３０分間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミン（５２７ｍｇ）を溶液に加えた。溶液を１５分間攪拌し、０．２Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮して粉末を得た。生成した粉末をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を氷浴冷却下で加えた。室温で６時間攪拌した後、１Ｎ Ｎａ2ＣＯ3（２５ｍＬ）で溶液を中和し、減圧濃縮してＭｅＣＮを除去し、ＡｃＯＥｔ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ3および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶離液：２％ＭｅＯＨ含有ＣＨＣｌ3）で精製して（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｒ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ）−２９−アミノ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−８−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１４，１７，２６−トリイソブチル−１１−イソプロピル−３，９，１２，１８，２０，２３，２７，３１−オクタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナオキソ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７−ノナアザドトリアコンタン−１−酸メチル（２．７２ｇ）を粉末として得た。
【０１８０】
（製造例１６７）
製造例１５６の目標化合物（未精製１６７ｇ、理論値１０８ｇ）のＭｅＯＨ（１Ｌ）溶液に氷浴冷却下で１Ｎ ＮａＯＨ（８１９ｍＬ）を加えた。混合物を環境温度で８時間攪拌した。混合物に１Ｎ ＮａＯＨ（８２ｍＬ）を加え、混合物を２時間攪拌した。生成した混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、減圧濃縮した。生成した溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し（ＰＨ＝３）、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を０．１Ｎ ＨＣｌおよび食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去した。生成した油状物質をＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝４５０ｍＬ：１５００ｍＬで粉末化し、（６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｒ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ，３６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３６−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１２，１５，１８，２７，３０−ペンタイソブチル−３３−イソプロピル−２，２，８，１１，１７，２１，２４，２６，３２，３５−デカメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４−ウンデカオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ウンデカアザヘプタトリアコンタン−３７−酸（８０．４ｇ）を得た。
【０１８１】
（製造例１６８）
製造例１５２の目標化合物（５．７０ｇ）のＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）溶液に室温でイソチオシアナトベンゼン（１．０８ｇ）のＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）溶液を加えた。同じ温度で２時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミン（８２０ｍｇ）を溶液に加えた。溶液を１５分間攪拌し、０．２Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮して粉末を得た。生成した粉末をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を氷浴冷却下で加えた。室温で６時間攪拌した後、１Ｎ Ｎａ2ＣＯ3（５０ｍＬ）で溶液を中和し、減圧濃縮してＭｅＣＮを除去し、ＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ3および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶離液：２％ＭｅＯＨ含有ＣＨＣｌ3）で精製して（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−３３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３０−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−６，９，１２，２１，２４−ペンタイソブチル−２７−イソプロピル−５，１１，１５，１８，２０，２６，２９，３５−オクタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４−ウンデカオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカアザヘプタトリアコンタン−３７−酸メチル（３．７７ｇ）を粉末として得た。
【０１８２】
（製造例１６９）
（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ）−３−ｓｅｃ−ブチル−３０−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２７−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−６，９，１８，２１−テトライソブチル−２４−イソプロピル−８，１２，１５，１７，２３，２６，３２−ヘプタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカアザテトラトリアコンタン−３４−酸メチル（２３０ｍｇ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に氷浴冷却下で１Ｎ ＬｉＯＨ（１．８４ｍＬ）を加えた。同じ温度で１時間攪拌した後、５％クエン酸で溶液を酸性化してｐＨ５とし、減圧濃縮してＭｅＯＨを除去し、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。生成した残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ）−３−ｓｅｃ−ブチル−３０−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２７−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−６，９，１８，２１−テトライソブチル−２４−イソプロピル−８，１２，１５，１７，２３，２６，３２−ヘプタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカアザテトラトリアコンタン−３４−酸（１８８ｍｇ）を固形物として得た。
【０１８３】
製造例１７０〜１７７の化合物は製造例１６９と同様の方法で得られた。
【０１８４】
（製造例１７８）
製造例１の目標化合物（６６ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（２．５ｍＬ）溶液に氷浴冷却下で（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−４−メチルペンタン酸（１６．５ｍｇ）およびＨＯＡｔ（９．１ｍｇ）、およびＷＳＣＤ（１０．４ｍｇ）を加え、混合物を氷浴冷却下で１．５時間攪拌した。生成した混合物を減圧濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、（６Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｒ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ，３６Ｓ）−３６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３３−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−６，９，１２，１５，２４，２７−ヘキサイソブチル−３０−イソプロピル−２，２，５，８，１４，１８，２１，２３，２９，３２−デカメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４−ウンデカオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ウンデカアザヘプタトリアコンタン−３７−酸メチル（５７ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。得られた生成物はさらに精製せずに次の反応に用いた。
【０１８５】
製造例１７９〜１９２の化合物は製造例１７８と同様の方法で得られた。
【０１８６】
（製造例１９３）
製造例１７８の目標化合物（５７ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１．２ｍＬ）溶液に氷浴冷却下でＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加え、混合物を氷浴冷却下で２時間攪拌した。生成した混合物を氷浴冷却下でＮａＨＣＯ3水溶液（Ｈ2Ｏ ２０ｍＬ中４３０ｍｇ）で中和し、減圧濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を残留溶液に加えてｐＨ＝８に調節し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、ＮａＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−３３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３０−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−３，６，９，１２，２１，２４−ヘキサイソブチル−２７−イソプロピル−５，１１，１５，１８，２０，２６，２９−ヘプタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカアザテトラトリアコンタン−３４−酸メチル（５３ｍｇ）を無色固形物として得た。
【０１８７】
製造例１９４〜２０７の化合物は製造例１９３と同様の方法で得られた。
【０１８８】
（製造例２０８）
製造例５７の目標化合物（１．００ｇ）、（２Ｓ）−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸（３９９ｍｇ）、およびＢｏｐ−Ｃｌ（４１６ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下でＮ−エチル−Ｎ−イソプロピル−２−プロパンアミン（４２２ｍｇ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）に溶解し、溶液を０．５Ｎ ＨＣｌ、１Ｍ ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。生成した残渣をシリカゲルカラム（溶離液：２％ＭｅＯＨ含有ＣＨＣｌ3）で精製して（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｒ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３２Ｓ，３５Ｓ）−８−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３２−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１１，１４，２３，２６−テトライソブチル−２９−イソプロピル−４，５，７，１３，１７，２０，２２，２８，３１−ノナメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−２−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４−ウンデカアザヘキサトリアコンタン−３６−酸メチル（１．２５ｇ）を非晶質粉末として得た。
【０１８９】
製造例２０９〜２１２の化合物は製造例２０８と同様の方法で得られた。
【０１９０】
（製造例２１３）
製造例１５９の目標化合物（１１０ｍｇ）のジオキサン（２．４ｍＬ）溶液に環境温度で１Ｎ ＮａＯＨ（０．６ｍＬ）を加え、混合物を２時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加えてｐＨ＝４に調節し、溶液をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−３３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３０−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−６，９，１２，２１，２４−ペンタイソブチル−２７−イソプロピル−３，５，１１，１５，１８，２０，２６，２９−オクタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカアザテトラトリアコンタン−３４−酸（７９ｍｇ）を無色粉末として得た。
【０１９１】
製造例２１４の化合物は製造例２１３と同様の方法で得られた。
【０１９２】
（製造例２１５）
製造例１１０の目標化合物（１９３ｍｇ）を氷浴冷却下で１０％ＴＦＡ含有ＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。同じ温度で２時間攪拌した後、反応液に１Ｍ ＮａＨＣＯ3水溶液を加えてｐＨ＝８とした。反応混合物をＣＨＣｌ3（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。生成した残渣をシリカゲルカラム（溶離液：２％ＭｅＯＨ含有ＣＨＣｌ3）で精製して酢酸（１Ｒ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｒ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３２Ｓ）−８−（１−ヒドロキシエチル）−３２−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチルへキサ−４−エン１−イル］−１１，１４，２３，２６−テトライソブチル−２９−イソプロピル−４，５，７，１３，１７，２０，２２，２８，３１−ノナメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル｝エチル（１８３ｍｇ）を非晶質粉末として得た。
【０１９３】
（製造例２１６）
製造例２１５の目標化合物（１８７ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１．２ｍＬ）溶液にクロロギ酸４−ニトロフェニル（５４ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリン（２９μＬ）を加えた。混合物を一晩攪拌した後、さらにクロロギ酸４−ニトロフェニル（５４ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリン（２９μＬ）を３回に分けて１時間ずつ間隔をおいて加えた。出発化合物が消費された後、混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液およびＮａＨＣＯ3水溶液で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣にシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１/４の後、ＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ＝９／１）を実施して酢酸（１Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｒ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３２Ｓ）−３２−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチルへキサ−４−エン１−イル］−１１，１４，２３，２６−テトライソブチル−２９−イソプロピル−４，５，７，１３，１７，２０，２２，２８，３１−ノナメチル−８−（１−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝エチル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］エチル（８７ｍｇ）を得た。
【０１９４】
（製造例２１７）
製造例２１６の目標化合物（２７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液にモルホリン（４．９μＬ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。残渣にシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９７／３から９０／１０）を実施して１−｛（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｒ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３２Ｒ）−２９−［（１Ｒ）−１−アセトキシエチル］−２６−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチルへキサ−４−エン１−イル］−５，８，１７，２０−テトライソブチル−２３−イソプロピル−１，７，１１，１４，１６，２２，２５，３１，３２−ノナメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル｝エチル＝モルホリン−４−カルボキシラート（２２ｍｇ）を得た。
【０１９５】
製造例２１８〜２２０の化合物は製造例２１７と同様の方法で得られ、また実施例１の化合物は製造例４と同様の方法で得られた。
【０１９６】
（実施例２）
製造例１３９の目標化合物（４２．７ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（４３ｍＬ）溶液に氷浴冷却下でＨＯＡｔ（５．５ｍｇ）およびＷＳＣＤ（６．３ｍｇ）を加え、混合物を５℃で１３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＨ2Ｏ、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９５：５）で精製して（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｒ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−３３−ｓｅｃ−ブチル−３−エチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１５，１８，２７，３０−テトライソブチル−１２−イソプロピル−１，４，１０，１３，１９，２１，２４，２８−オクタメチル−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデコン（２９ｍｇ）を無色粉末として得た。
【０１９７】
実施例３〜１１の化合物は実施例２と同様の方法で得られた。
【０１９８】
（実施例１２）
下記の実施例２５の目標化合物（１．００ｇ）を氷浴冷却下で１０％ＴＦＡ含有ＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。同じ温度で２時間攪拌した後、反応液に１Ｍ ＮａＨＣＯ3水溶液を加えてｐＨ８とした。反応混合物をＣＨＣｌ3（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。生成した残渣をシリカゲルカラム（溶離液：２％ＭｅＯＨ含有ＣＨＣｌ3）で精製して（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｒ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３３−（１−ヒドロキシエチル）−９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１５，１８，２７，３０−テトライソブチル−１２−イソプロピル−１，３，４，１０，１３，１９，２１，２４，２８−ノナメチル−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデコン（６２５ｍｇ）を非晶質粉末として得た。
【０１９９】
実施例１３の化合物は製造例１２と同様の方法で得られた。
【０２００】
（実施例１４）
製造例４１の目標化合物（４２．７ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（４８ｍＬ）溶液に氷浴冷却下でＨＯＡｔ（７．３ｍｇ）およびＷＳＣＤ（８．３ｍｇ）を加え、混合物を５℃で１３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＨ2Ｏ、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９５：５）で精製して（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｒ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−３３−ｓｅｃ−ブチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１５，１８，２７，３０−テトライソブチル−１２−イソプロピル−１，３，４，１０，１３，１９，２１，２４，２８−ノナメチル−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデコン（２９ｍｇ）を無色粉末として得た。
【０２０１】
実施例１５〜２４の化合物は実施例１４と同様の方法で得られた。
【０２０２】
（実施例２５）
製造例２０の目標化合物（７８５ｍｇ）およびＨＯＡｔ（９９ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（７８５ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下でＷＳＣＤ（１１３ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）を３時間かけて加えた。５℃で一晩攪拌した後、溶液を減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（４０ｍＬ）−Ｈ2Ｏ（４０ｍＬ）に溶解し、溶液を０．２Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮して粉末を得た。粗粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：アセトン、２：１）で精製して（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｒ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−３３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１５，１８，２７，３０−テトライソブチル−１２−イソプロピル−１，３，４，１０，１３，１９，２１，２４，２８−ノナメチル−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデコン（３６５ｍｇ）を非晶質粉末として得た。
【０２０３】
実施例２６〜３５の化合物は実施例２５と同様の方法で得られた。
【０２０４】
（実施例３６）
製造例７５の目標化合物（４８ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（３７ｍＬ）溶液に氷浴冷却下でＨＯＡｔ（６．０ｍｇ）およびＷＳＣＤ（６．９ｍｇ）を加え、混合物を５℃で１３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＨ2Ｏ、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９５：５）で精製して（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｒ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−３，１５，１８，２７，３０，３３−ヘキサイソブチル−１２−イソプロピル−１，４，１０，１３，１９，２１，２４，２８−オクタメチル−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデコン（３４ｍｇ）を無色粉末として得た。
【０２０５】
実施例３７〜５１の化合物は実施例３６と同様の方法で得られた。
【０２０６】
（実施例５２）
製造例１６１の目標化合物（９２０ｍｇ）およびＨＯＡｔ（４８９ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０００ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下でＷＳＣＤ（５５８ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）を加え、混合物を氷浴冷却下で攪拌した。５℃で一晩攪拌した後、溶液を減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）−Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を０．２Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮して粉末を得た。粗粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：４％ＭｅＯＨ含有ＣＨＣｌ3）で精製して（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−２４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−３０−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３３−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−６，９，１８，２１−テトライソブチル−３−イソプロピル−１，４，１０，１２，１５，１９，２５，２８−オクタメチル−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデコン（４４８ｍｇ）を非晶質粉末として得た。
【０２０７】
実施例５３〜７３の化合物は実施例５２と同様の方法で得られた。
【０２０８】
（実施例７４）
製造例２１３の目標化合物（７９ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（６３ｍＬ）溶液に氷浴冷却下でＨＯＡｔ（１０．３ｍｇ）およびＷＳＣＤ（１１．７ｍｇ）を加え、混合物を５℃で１３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＨ2Ｏ、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９５：５）で精製して（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｒ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−イル］−１５，１８，２７，３０，３３−ペンタイソブチル−１２−イソプロピル−１，３，４，１０，１３，１９，２１，２４，２８−ノナメチル−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデコン（４３ｍｇ）を無色粉末として得た。
【０２０９】
（実施例７５）
（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｒ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−９−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルヘキシル］−１５，１８，２７，３０，３３−ペンタイソブチル−１２−イソプロピル−１，４，１０，１３，１９，２１，２４，２８−オクタメチル−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデコン（２２ｍｇ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、５％Ｐｄ坦持活性炭を用いて室温および大気圧で水素化した。２時間後、触媒を濾取し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン、１：１）で精製して（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｒ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−９−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルヘキシル］−１５，１８，２７，３０，３３−ペンタイソブチル−１２−イソプロピル−１，４，１０，１３，１９，２１，２４，２８−オクタメチル−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデコン（１８ｍｇ）を得た。
【０２１０】
（実施例７６）
（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｒ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−ｙｌ］−１５，１８，２７，３０−テトライソブチル−１２−イソプロピル−３３−（１−メトキシエチル）−１，４，１０，１３，１９，２１，２４，２８−オクタメチル−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデコン（２０ｍｇ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ坦持活性炭を用いて室温および大気圧で水素化した。４０分後、触媒を濾取し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９５：５）で精製して（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｒ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−９−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルヘキシル］−１５，１８，２７，３０−テトライソブチル−１２−イソプロピル−３３−（１−メトキシエチル）−１，４，１０，１３，１９，２１，２４，２８−オクタメチル−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデコン（１２ｍｇ）を無色の粉末として得た。
【０２１１】
（実施例７７）
製造例２１７の目標化合物（１１．５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液にナトリウムメタノラート（２５μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物にＯＤＳ精製を実施して１−｛（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｒ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３２Ｒ）−２９−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２６−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチルへキサ−４−エン１−イル］−５，８，１７，２０−テトライソブチル−２３−イソプロピル−１，７，１１，１４，１６，２２，２５，３１，３２−ノナメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル｝エチル−モルホリン−４−カルボキシラート（９ｍｇ）を得た。
【０２１２】
実施例７８〜８０の化合物は実施例７７と同様の方法で得られた。
【０２１３】
（実施例８１）
（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｒ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチルへキサ−４−エン１−イル］−１５，１８，２７，３０−テトライソブチル−１２−イソプロピル−３３−（１−メトキシエチル）−１，３，４，１０，１３，１９，２１，２４，２８−ノナメチル−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデコン（６０ｍｇ）のＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）溶液を、２０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤；３０ｍｇ）を用いて室温で２時間水素化した。混合物をろ過し、濾液を濃縮した。残留物を蒸発させて（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｒ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−９−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルヘキシル］−１５，１８，２７，３０−テトライソブチル−１２−イソプロピル−３３−（１−メトキシエチル）−１，３，４，１０，１３，１９，２１，２４，２８−ノナメチル−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデコン（５６ｍｇ）を得た。
【０２１４】
製造例８２および８３の化合物は実施例８１と同様の方法で得られた。
【０２１５】
実施例および製造例化合物についての構造および質量スペクトルデータ（特に示さない限りＥＳＩ−ＭＳ［（Ｍ＋Ｈ）+］）をテーブル１〜４２に示し、また実施例の化合物の1Ｈ−ＮＭＲデータのピークδｐｐｍ（クロロホルム−ｄ、ＴＭＳ内部標準）を表４４（テーブル４３）に示す。
【０２１６】
表２から１３（テーブル１〜１１）：以下の式で表される実施例化合物
【化６４】
【０２１７】
【表２】
【０２１８】
【表３】
【０２１９】
【表４】
【０２２０】
【表５】
【０２２１】
【表６】
【０２２２】
【表７】
【０２２３】
【表８】
【０２２４】
【表９】
【０２２５】
【表１０】
【０２２６】
【表１１】
【０２２７】
【表１２】
【０２２８】
【表１３】
【０２２９】
表１４から２３（テーブル13 〜 22） :次式で示されるタイプ１の製造例化合物
【０２３０】
【化６５】
【０２３１】
【表１４】
【０２３２】
【表１５】
【０２３３】
【表１６】
【０２３４】
【表１７】
【０２３５】
【表１８】
【０２３６】
【表１９】
【０２３７】
【表２０】
【０２３８】
【表２１】
【０２３９】
【表２２】
【０２４０】
【表２３】
【０２４１】
表２４から３２（テーブル23 〜 31）: 次式で表されるタイプ2の製造例化合物
【化６６】
【０２４２】
【表２４】
【表２５】
【０２４３】
【表２６】
【０２４４】
【表２７】
【０２４５】
【表２８】
【０２４６】
【表２９】
【０２４７】
【表３０】
【０２４８】
【表３１】
【０２４９】
【表３２】
【０２５０】
表３３から表３７（テーブル32 〜 36）:次式で表されるタイプ３の製造例化合物
【化６７】
【０２５１】
【表３３】
【０２５２】
【表３４】
【０２５３】
【表３５】
【０２５４】
【表３６】
【０２５５】
【表３７】
【０２５６】
表３８から表４１（テーブル 37 〜 40） :式で表されるタイプ４の製造例化合物
【０２５７】
【化６８】
【０２５８】
【表３８】
【０２５９】
【表３９】
【０２６０】
【表４０】
【０２６１】
【表４１】
【０２６２】
次式で表される他のタイプの製造例化合物(表４２＝テーブル４１)
【０２６３】
【表４２】
【０２６４】
次式で表される別のタイプの製造例化合物(表４３＝テーブル４２)
【０２６５】
【表４３】
【０２６６】
本発明の化合物の構造を以下の表４４に示す。これらの化合物は上述の製造方法、実施例または製造例に記載された方法、または当業者に周知の方法またはその変法によって容易に製造することができる。
【表４４】
【０２６７】
【０２６８】
【０２６９】
【０２７０】
【０２７１】
【０２７２】
【０２７３】
【０２７４】
【０２７５】
【０２７６】
【０２７７】
【０２７８】
【０２７９】
【０２８０】
【０２８１】
【０２８２】
【０２８３】
【０２８４】
【０２８５】
【０２８６】
【０２８７】
【表４５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）を有する環状ペプチド化合物：
【化１】
（式中、
Ｘが
【化２】
または
【化３】
であり、
Ｒ1が水素または低級アルキルであり；
Ｒ2が水素、アリールまたは、以下からなる群から選択される１個の適切な置換基で置換されてもよい低級アルキル：
ヒドロキシ、シクロ（低級）アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリール（低級）アルコキシ、置換されてもよいカルバモイルオキシ、および置換されてもよいアミノ
であり；
【化４】
がＮを含む複素環基であり；
Ｙが
【化５】
または
【化６】
であり、
Ｒ3がシクロ（低級）アルキル、アリール、置換されてもよい複素環基または以下からなる群から選択される１個の適切な置換基によって置換されてもよい低級アルキル：
ヒドロキシ、シクロ（低級）アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリール（低級）アルコキシ、低級アルコキシ（低級）アルコキシ、置換されてもよいアミノおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6およびＲ7がそれぞれ独立に水素または低級アルキルであるか、または、その代わりにＲ6およびＲ7がその結合する窒素原子と一緒になって、低級アルキルで置換されてもよいＮを含む複素環基を表す）
であり；かつ
Ｒ4およびＲ5がそれぞれ独立に水素または低級アルキルであり；
----が単結合または二重結合を表す）
またはその塩。
（ただし、
Ｒ2が水素である場合、Ｒ3がシクロ（低級）アルキル、アリール、置換されてもよい複素環基、低級アルコキシメチル、アリール（低級）アルキル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル、またはヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール（低級）アルコキシ、低級アルコキシ（低級）アルコキシ、置換されてもよいアミノおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6およびＲ7がそれぞれ上記の定義通り）からなる群より選択される１個の適切な置換基によって置換されるエチルである。）
【請求項２】
Ｘが
【化７】
であり、
Ｒ1が水素または低級アルキルであり；
Ｒ2がアリールまたは、以下からなる群より選択される１個の適切な置換基で置換されてもよい低級アルキル：
ヒドロキシ、シクロ（低級）アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリール（低級）アルコキシ、ジ（低級）アルキルカルバモイルオキシ、および以下からなる群から選択される１個または２個の適切な置換基によって置換されてもよいアミノ：
低級アルキル、ベンジルオキシカルボニル、およびｔ−ブトキシカルボニル
であり；
Ｙが
【化８】
または
【化９】
であり、
Ｒ3がシクロ（低級）アルキル、アリールまたは、以下からなる群から選択される１個の適切な置換基で置換されてもよい低級アルキル：
ヒドロキシ、低級アルコキシおよびアリール（低級）アルコキシ
であり；
Ｒ4が水素であり；
Ｒ5が低級アルキルである、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ1が低級アルキルであり；
Ｒ2が低級アルキルであり；
Ｙが
【化１０】
であり、
Ｒ3がアリールまたは、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されてもよい低級アルキルであり；
Ｒ4が水素であり；
Ｒ5が低級アルキルであり；
----部分が二重結合である、
請求項２に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４】
Ｒ3がヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されてもよい低級アルキルである請求項３に記載の化合物、またはその塩。
【請求項５】
Ｘが
【化１１】
であり、
Ｒ1が低級アルキルであり；
Ｒ2が水素であり；
Ｙが
【化１２】
または
【化１３】
であり、
Ｒ3がシクロ（低級）アルキル、アリール、低級アルコキシカルボニル、（低級）アルコキシ（低級）アルキル、アリール（低級）アルキル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロ（低級）アルキル（低級）アルキルで置換されてもよい複素環基、または以下からなる群から選択される１個の適切な置換基によって置換されるエチル：
ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール（低級）アルコキシ、低級アルコキシ（低級）アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6およびＲ7がそれぞれ独立に水素または低級アルキルであるか、またはその代わりにＲ6およびＲ7が、その結合する窒素原子と一緒になって、低級アルキルで置換されてもよいＮを含む複素環基を表す）、および以下からなる群から選択される１個または２個の適切な置換基によって置換されてもよいアミノ：
低級アルキルおよびベンジルオキシカルボニル；
であり、
Ｒ4およびＲ5がそれぞれ独立に水素または低級アルキルである；
請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項６】
Ｙが
【化１４】
であり、
Ｒ3がシクロ（低級）アルキル、アリール、低級アルコキシカルボニル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルによって置換されてもよい複素環基、または以下からなる群から選択される１個の適切な置換基によって置換されるエチル：
ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール（低級）アルコキシ、低級アルコキシ（低級）アルコキシ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6およびＲ7がそれぞれ独立に水素または低級アルキルであるか、またはその代わりにＲ6およびＲ7が、その結合する窒素原子と一緒になって、低級アルキルで置換されてもよいＮを含む複素環基を表す）であり；
Ｒ4が水素であり、
Ｒ5が低級アルキルであり；
----部分が二重結合である、
請求項５に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｘが
【化１５】
であり；
【化１６】
であり、
Ｒ3が低級アルキルであり；
Ｒ4およびＲ5がそれぞれ独立に水素または低級アルキルである
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｘが
【化１７】
または
【化１８】
であり；
Ｒ4が水素であり；
Ｒ5が低級アルキルであり；
----部分が二重結合である、
請求項７に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
ｉ）以下の式の化合物（ＩＩａ）：
【化１９】
またはその塩に以下の式の化合物（Ｖ）：
【化２０】
（式中、Ｙは請求項１に定義され、
Ｐはアミノ保護基であり、
Ｌは脱離基である）
またはその塩との反応、およびこれに続いてアミノ保護基の脱保護反応、およびさらにこれに続いて環化反応を施して以下の式の化合物（Ｉａ）：
【化２１】
（式中、Ｙは請求項１に定義される）
またはその塩を得ること、
ｉｉ）以下の式の化合物（ＩＩｂ）：
【化２２】
またはその塩に、以下の式の化合物（ＶＩ）：
【化２３】
（式中、Ｘは請求項１に定義され、
ＬおよびＰが上記に定義するとおりである）
またはその塩との反応、およびこれに続いてアミノ保護基の脱保護反応、およびさらにこれに続いて環化反応を施して以下の式の化合物（Ｉｂ）：
【化２４】
（式中、Ｘは請求項１に定義される）またはその塩を得ること、
ｉｉｉ）以下の式の化合物（ＩＩｃ）：
【化２５】
またはその塩に上記の化合物（Ｖ）またはその塩との反応、およびこれに続いてアミノ保護基の脱保護反応、およびさらにこれに続いて上記の化合物（ＶＩ）またはその塩との反応、脱保護反応および環化反応の一連の反応を施して以下の式の化合物（Ｉｃ）：
【化２６】
（式中、ＸおよびＹは請求項１に定義される）またはその塩を得ること、
ｉｖ）上記の化合物（Ｉｃ）またはその塩に水素化反応を施して以下の式の化合物（Ｉｄ）：
【化２７】
（式中、ＸおよびＹはそれぞれ請求項１に定義される）またはその塩を得ることを含む、請求項１に記載の化合物またはその塩を製造するためのプロセス。
【請求項１０】
以下の式の化合物（ＩＩ）
【化２８】
（式中、
Ｒ’がメトキシまたは
【化２９】
であり、
Ｒ’’が水素または
【化３０】
である）またはその塩を製造するプロセスであって、
以下の式の化合物（ＶＩＩ）：
【化３１】
またはその塩に転位反応、およびこれに続いてアミノ保護反応、およびその後の加水分解反応、さらに次に続いて以下の式の化合物（Ｘ）：
【化３２】
（式中、Ｒ’は上記の定義のとおりである）またはその塩との反応、さらに続いてアミノ保護基の脱保護反応、さらに最終的にエドマン分解法を２または３回施すプロセス。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物または製薬上許容できるその塩を、主成分として、製薬上許容できる担体または賦形剤と混合して含む医薬組成物。
【請求項１２】
治療薬の製造のための請求項１に記載の化合物または製薬上許容できるその塩の使用。
【請求項１３】
治療薬として使用するための請求項１に記載の化合物または製薬上許容できるその塩。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物または製薬上許容できるその塩をヒトまたは動物に投与することを含む、Ｃ型肝炎の予防的および／または治療的処置の方法。
【請求項１５】
請求項１１に記載の前記医薬組成物およびこれに関連する文書を含み、前記文書が前記医薬組成物をＣ型肝炎の予防または治療のために用いることができるかまたは用いるべきであると記載する商品包装。
【請求項１６】
包装材料および前記包装材料に収容される請求項１に特定される前記化合物（Ｉ）を含み、前記化合物（Ｉ）がＣ型肝炎の予防または治療について治療的に有効であり、かつ前記包装材料が前記化合物（Ｉ）をＣ型肝炎の予防または治療のために用いることができるかまたは用いるべきであることを示すラベルまたは文書を含む製造物。
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）を有する環状ペプチド化合物：
【化１】
（式中、
Ｘが
【化２】
または
【化３】
であり、
Ｒ1が水素または低級アルキルであり；
Ｒ2が水素、アリールまたは、以下からなる群から選択される１個の適切な置換基で置換されてもよい低級アルキル：
ヒドロキシ、シクロ（低級）アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリール（低級）アルコキシ、置換されてもよいカルバモイルオキシ、および置換されてもよいアミノ
であり；
【化４】
がＮを含む複素環基であり；
Ｙが
【化５】
または
【化６】
であり、
Ｒ3がシクロ（低級）アルキル、アリール、置換されてもよい複素環基または以下からなる群から選択される１個の適切な置換基によって置換されてもよい低級アルキル：
ヒドロキシ、シクロ（低級）アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリール（低級）アルコキシ、低級アルコキシ（低級）アルコキシ、置換されてもよいアミノおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6およびＲ7がそれぞれ独立に水素または低級アルキルであるか、または、その代わりにＲ6およびＲ7がその結合する窒素原子と一緒になって、低級アルキルで置換されてもよいＮを含む複素環基を表す）
であり；かつ
Ｒ4およびＲ5がそれぞれ独立に水素または低級アルキルであり；
----が単結合または二重結合を表す）
またはその塩。
（ただし、
Ｒ2が水素である場合、Ｒ3がシクロ（低級）アルキル、アリール、置換されてもよい複素環基、低級アルコキシメチル、アリール（低級）アルキル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル、またはヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール（低級）アルコキシ、低級アルコキシ（低級）アルコキシ、置換されてもよいアミノおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6およびＲ7がそれぞれ上記の定義通り）からなる群より選択される１個の適切な置換基によって置換されるエチルである。）
【請求項２】
Ｘが
【化７】
であり、
Ｒ1が水素または低級アルキルであり；
Ｒ2がアリールまたは、以下からなる群より選択される１個の適切な置換基で置換されてもよい低級アルキル：
ヒドロキシ、シクロ（低級）アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリール（低級）アルコキシ、ジ（低級）アルキルカルバモイルオキシ、および以下からなる群から選択される１個または２個の適切な置換基によって置換されてもよいアミノ：
低級アルキル、ベンジルオキシカルボニル、およびｔ−ブトキシカルボニル
であり；
Ｙが
【化８】
または
【化９】
であり、
Ｒ3がシクロ（低級）アルキル、アリールまたは、以下からなる群から選択される１個の適切な置換基で置換されてもよい低級アルキル：
ヒドロキシ、低級アルコキシおよびアリール（低級）アルコキシ
であり；
Ｒ4が水素であり；
Ｒ5が低級アルキルである、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ1が低級アルキルであり；
Ｒ2が低級アルキルであり；
Ｙが
【化１０】
であり、
Ｒ3がアリールまたは、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されてもよい低級アルキルであり；
Ｒ4が水素であり；
Ｒ5が低級アルキルであり；
----部分が二重結合である、
請求項２に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４】
Ｒ3がヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されてもよい低級アルキルである請求項３に記載の化合物、またはその塩。
【請求項５】
Ｘが
【化１１】
であり、
Ｒ1が低級アルキルであり；
Ｒ2が水素であり；
Ｙが
【化１２】
または
【化１３】
であり、
Ｒ3がシクロ（低級）アルキル、アリール、低級アルコキシカルボニル、（低級）アルコキシ（低級）アルキル、アリール（低級）アルキル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロ（低級）アルキル（低級）アルキルで置換されてもよい複素環基、または以下からなる群から選択される１個の適切な置換基によって置換されるエチル：
ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール（低級）アルコキシ、低級アルコキシ（低級）アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6およびＲ7がそれぞれ独立に水素または低級アルキルであるか、またはその代わりにＲ6およびＲ7が、その結合する窒素原子と一緒になって、低級アルキルで置換されてもよいＮを含む複素環基を表す）、および以下からなる群から選択される１個または２個の適切な置換基によって置換されてもよいアミノ：
低級アルキルおよびベンジルオキシカルボニル；
であり、
Ｒ4およびＲ5がそれぞれ独立に水素または低級アルキルである；
請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項６】
Ｙが
【化１４】
であり、
Ｒ3がシクロ（低級）アルキル、アリール、低級アルコキシカルボニル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルによって置換されてもよい複素環基、または以下からなる群から選択される１個の適切な置換基によって置換されるエチル：
ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール（低級）アルコキシ、低級アルコキシ（低級）アルコキシ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6およびＲ7がそれぞれ独立に水素または低級アルキルであるか、またはその代わりにＲ6およびＲ7が、その結合する窒素原子と一緒になって、低級アルキルで置換されてもよいＮを含む複素環基を表す）であり；
Ｒ4が水素であり、
Ｒ5が低級アルキルであり；
----部分が二重結合である、
請求項５に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｘが
【化１５】
であり；
【化１６】
であり、
Ｒ3が低級アルキルであり；
Ｒ4およびＲ5がそれぞれ独立に水素または低級アルキルである
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｘが
【化１７】
または
【化１８】
であり；
Ｒ4が水素であり；
Ｒ5が低級アルキルであり；
----部分が二重結合である、
請求項７に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
ｉ）以下の式の化合物（ＩＩａ）：
【化１９】
またはその塩に以下の式の化合物（Ｖ）：
【化２０】
（式中、Ｙは請求項１に定義され、
Ｐはアミノ保護基であり、
Ｌは脱離基である）
またはその塩との反応、およびこれに続いてアミノ保護基の脱保護反応、およびさらにこれに続いて環化反応を施して以下の式の化合物（Ｉａ）：
【化２１】
（式中、Ｙは請求項１に定義される）
またはその塩を得ること、
ｉｉ）以下の式の化合物（ＩＩｂ）：
【化２２】
またはその塩に、以下の式の化合物（ＶＩ）：
【化２３】
（式中、Ｘは請求項１に定義され、
ＬおよびＰが上記に定義するとおりである）
またはその塩との反応、およびこれに続いてアミノ保護基の脱保護反応、およびさらにこれに続いて環化反応を施して以下の式の化合物（Ｉｂ）：
【化２４】
（式中、Ｘは請求項１に定義される）またはその塩を得ること、
ｉｉｉ）以下の式の化合物（ＩＩｃ）：
【化２５】
またはその塩に上記の化合物（Ｖ）またはその塩との反応、およびこれに続いてアミノ保護基の脱保護反応、およびさらにこれに続いて上記の化合物（ＶＩ）またはその塩との反応、脱保護反応および環化反応の一連の反応を施して以下の式の化合物（Ｉｃ）：
【化２６】
（式中、ＸおよびＹは請求項１に定義される）またはその塩を得ること、
ｉｖ）上記の化合物（Ｉｃ）またはその塩に水素化反応を施して以下の式の化合物（Ｉｄ）：
【化２７】
（式中、ＸおよびＹはそれぞれ請求項１に定義される）またはその塩を得ることを含む、請求項１に記載の化合物またはその塩を製造するためのプロセス。
【請求項１０】
以下の式の化合物（ＩＩ）
【化２８】
（式中、
Ｒ’がメトキシまたは
【化２９】
であり、
Ｒ’’が水素または
【化３０】
である）またはその塩を製造するプロセスであって、
以下の式の化合物（ＶＩＩ）：
【化３１】
またはその塩に転位反応、およびこれに続いてアミノ保護反応、およびその後の加水分解反応、さらに次に続いて以下の式の化合物（Ｘ）：
【化３２】
（式中、Ｒ’は上記の定義のとおりである）またはその塩との反応、さらに続いてアミノ保護基の脱保護反応、さらに最終的にエドマン分解法を２または３回施すプロセス。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物または製薬上許容できるその塩を、主成分として、製薬上許容できる担体または賦形剤と混合して含む医薬組成物。
【請求項１２】
治療薬の製造のための請求項１に記載の化合物または製薬上許容できるその塩の使用。
【請求項１３】
治療薬として使用するための請求項１に記載の化合物または製薬上許容できるその塩。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物または製薬上許容できるその塩をヒトまたは動物に投与することを含む、Ｃ型肝炎の予防的および／または治療的処置の方法。
【請求項１５】
請求項１１に記載の前記医薬組成物およびこれに関連する文書を含み、前記文書が前記医薬組成物をＣ型肝炎の予防または治療のために用いることができるかまたは用いるべきであると記載する商品包装。
【請求項１６】
包装材料および前記包装材料に収容される請求項１に特定される前記化合物（Ｉ）を含み、前記化合物（Ｉ）がＣ型肝炎の予防または治療について治療的に有効であり、かつ前記包装材料が前記化合物（Ｉ）をＣ型肝炎の予防または治療のために用いることができるかまたは用いるべきであることを示すラベルまたは文書を含む製造物。
【公表番号】特表２００９−５１３５６２（Ｐ２００９−５１３５６２Ａ）
【公表日】平成２１年４月２日（２００９．４．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２１４６３（Ｐ２００８−５２１４６３）
【出願日】平成１８年１０月２６日（２００６．１０．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３２１９２４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４９８０３
【国際公開日】平成１９年５月３日（２００７．５．３）
【出願人】（０００００６６７７）アステラス製薬株式会社 (274)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月２日（２００９．４．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月２６日（２００６．１０．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３２１９２４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４９８０３
【国際公開日】平成１９年５月３日（２００７．５．３）
【出願人】（０００００６６７７）アステラス製薬株式会社 (274)
【Ｆターム（参考）】
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