新規２環式アミノピラジノン化合物、その製造法及びそれを含む薬学的組成物
【課題】 血栓症等の処置に有効な物質の提供。
【解決手段】 次式の化合物、その異性体、又は薬学的に許容される酸若しくは塩基との付加塩。
【化２５】
（式中、Ｒ1は、水素原子、場合により、アルキル、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル基、又は式（Ｇ）（式中、Ａ1は、単結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−若しくは−Ｎ（ＣＨ3）−基、又は酸素若しくはイオウ原子を表し、そして同一であるか又は異なるＸ1及びＸ2は、それぞれ炭素又は窒素原子を表す）を表し、Ｒは、水素原子又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、式（Ａ）は、４〜７員環を有する飽和環を表し、ｎは、１〜６の整数を表し、Ａｒは、アリール又はヘテロアリール基を表す）
【解決手段】 次式の化合物、その異性体、又は薬学的に許容される酸若しくは塩基との付加塩。
【化２５】
（式中、Ｒ1は、水素原子、場合により、アルキル、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル基、又は式（Ｇ）（式中、Ａ1は、単結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−若しくは−Ｎ（ＣＨ3）−基、又は酸素若しくはイオウ原子を表し、そして同一であるか又は異なるＸ1及びＸ2は、それぞれ炭素又は窒素原子を表す）を表し、Ｒは、水素原子又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、式（Ａ）は、４〜７員環を有する飽和環を表し、ｎは、１〜６の整数を表し、Ａｒは、アリール又はヘテロアリール基を表す）
【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規の２環アミノピラジノン化合物、その製造法、それらを含む薬学的組成物、及びトリプシン関連セリンプロテアーゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】セリンプロテアーゼの１種であるトロンビンは、凝固のための主要酵素であり、特にその凝固カスケードの自動増幅を惹起する顕著な能力ゆえに、静脈及び動脈の血栓症の病状において中心的な役割を果たす（F. Toti et al., Sang, Thrombose, Vaisseaux (Blood, Thrombosis, Vessels)1992, 4,483-494 及び T.M.Reilly et al., Blood Coagulation and Fibrinolysis 1992, 3, 513-517)。
【０００３】凝固の直接的及び特異的な阻害は、より効果的であり、出血リスクはヘパリン処置より少ない。トロンビンの直接的阻害剤は現存するが、それらのペプチド物質の不都合は、経口経路で投与した場合には、有効でないことにある。
【０００４】経口抗凝固活性を有する擬ペプチド化合物は、すでに文献に記載されている。それらは、例えば、特許明細書ＥＰ２９３８８１、ＥＰ４７１６５１及びＥＰ７９２８８３に記載されるホウ酸化合、また特許明細書ＷＯ９４ ２９３３６及びＷＯ９５ ２３６０９に記載される化合物を含む。
【０００５】それゆえ、文献にすでに記載された化合物の有効性及び選択性を増進するために、新規セリンプロテアーゼ阻害剤を合成することが、特に有益である。
【０００６】これら新規化合物の活性は、種々の凝固時間の増加により証明されている。
【０００７】本化合物は、更に、経口経路による投与の場合にも有効である。
【０００８】より具体的には、本発明は 式（Ｉ）
【０００９】
【化１３】
【００１０】〔式中、Ｒ1は、水素原子、又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（場合により、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボキシ、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、及びカルバモイル基から選択される１個以上の、同一であるか又は異なる置換基で置換されている）、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又は式（Ｇ）：
【００１１】
【化１４】
【００１２】（式中、Ａ1は、単結合、−ＣＨ2−基、−ＣＨ2−ＣＨ2−基若しくは−Ｎ（ＣＨ3）−基、又は酸素原子若しくはイオウ原子を表し、そして同一であるか又は異なることができるＸ1及びＸ2は、それぞれ炭素原子又は窒素原子を表す）の基を表し、Ｒは、水素原子、又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、下記式
【００１３】
【化１５】
【００１４】は、窒素原子に加えて、Ｏ及びＳから選択される、１個若しくは２個のヘテロ原子、又は−Ｎ（Ｒ2）基（Ｒ2は、水素原子、又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）を含むことができる、４〜７員環を有する飽和環を表し、ｎは、１〜６の整数を表し、Ａｒは、アリール基又はヘテロアリール基を表す〕の化合物、その異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容される酸若しくは塩基との付加塩に関する。
【００１５】薬学的に許容し得る酸の中では、非制限的な例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマール酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファー酸等を挙げることができる。
【００１６】薬学的に許容し得る塩基の中では、非制限的な例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミン等を挙げることができる。
【００１７】“アリール基”は、フェニル、ビフェニリル又はナフチル（それらの基のそれぞれが、場合により、１個以上のハロゲン原子で置換されている、及び／又は、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（場合により、ヒドロキシ若しくはカルボキシ基で置換されているか、又はカルバモイル基（それ自身場合により、１個若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されている）で置換されている）、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、トリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐である）、トリハロゲノアルコキシ（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐である）、アミノ（場合により、１個若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されている）、直鎖若しくは分岐のアルキルカルボニルオキシ基、カルボキシメトキシ及びカルバモイルメトキシ（場合により、１個若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基でＮ−置換されている）から選択される、１個以上の、同一であるか又は異なる基で置換されている）を意味すると理解される。
【００１８】“ヘテロアリール基”は、５〜１２員環を有し、そして酸素原子、窒素原子及びイオウ原子から選択される、２個又は３個のヘテロ原子を含む、単環又は２環の、芳香族基を意味すると理解され、ヘテロアリールは、場合により、１個以上のハロゲン原子で置換されることができる、及び／又は、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（場合により、ヒドロキシ基若しくはカルボキシ基、又はカルバモイル基（それ自身、場合により、１個若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されている）で置換されている）、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐である）、フェニル、アミノ（場合により、１個以上の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基でＮ−置換されている）、カルボキシメトキシ、及びカルバモイルメトキシ（場合により１個又は２個の直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されている）で置換されることができると理解される。
【００１９】ヘテロアリール基の中では、非制限的な例として、チエニル、ピリジル、フリル、ピロロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニル基を記すことができる。
【００２０】“シクロアルキル基”は、飽和又は不飽和の、３〜１２員環を有する、単環又は２環の炭化水素基を意味すると理解され、環系は、場合により、１個以上のハロゲン原子で置換されている、及び／又は、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、トリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐である）、アミノ（場合により、１個以上の直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されている）及びアリールから選択される、１個以上の、同一であるか又は異なる基で置換されることができると理解される。
【００２１】シクロアルキル基の中では、非制限的な例として、シクロペンチル、シクロヘキシル、インダニル及びテトラヒドロナフチル基を記すことができる。
【００２２】“ヘテロシクロアルキル基”は、４〜１２員環を有し、そして酸素、窒素及びイオウから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、飽和若しくは不飽和の、単環若しくは２環基を意味すると理解され、ヘテロ環は、場合により、１個以上のハロゲン原子で置換されている、及び／又は、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、トリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐である）、アミノ（場合により、１個以上の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されている）、アリール及びジアリールメチルから選択される、１個以上の、同一であるか若しくは異なる基で置換されることができると理解される。
【００２３】ヘテロシクロアルキル基の中では、非制限的な例として、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル及びジヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピリジル基を記すことができる。
【００２４】好ましい式（Ｉ）の化合物は、ｎが１である化合物である。
【００２５】式（Ｉ）と同義の、下記環
【００２６】
【化１６】
【００２７】は、好ましくはピロリジニル基である。
【００２８】式（Ｉ）と同義であるＡｒは、好ましくは、フェニル基又はピリジル基（それらの基のそれぞれが、場合により、１個以上のハロゲン原子で置換されている、及び／又は、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（場合により、ヒドロキシ基若しくはカルボキシ基で置換されているか、又はカルバモイル基（それ自身、場合により、１個若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されている）で置換されている）、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、トリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐である）、アミノ（場合により、１個若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されている）、カルボキシメチル及びカルバモイルメトキシ（場合により、１個若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基でＮ−置換されている）から選択される１個以上の同一であるか又は異なる基である）である。
【００２９】本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造法にも関し、式（II）
【００３０】
【化１７】
【００３１】（式中、Ａは、式（Ｉ）と同義であり、Ｐ1はアミノ基保護基を表し、そしてＢｎはベンジル基を表す）で示される化合物を適切な還元剤を用いて還元し、式（III）
【００３２】
【化１８】
【００３３】（式中、Ａ、Ｐ1及びＢｎは、上記と同義である）の化合物を得、式（III）の化合物のヒドロキシ基を、メトキシ基に変換し、次に慣用の有機化学反応によってシアノ基に変換し、アミノ基の脱保護後、式（IV）
【００３４】
【化１９】
【００３５】（式中、Ａ及びＢｎは、上記と同義である）の化合物を得、式（IV）の化合物を、オキサリルクロリドと反応させ、式（Ｖ）
【００３６】
【化２０】
【００３７】（式中、Ａ及びＢｎは、上記と同義である）の化合物を得、式（Ｖ）の化合物を、式（VI）
【００３８】Ｒ1−ＮＨ2 （VI）
【００３９】（式中、Ｒ1は、式（Ｉ）と同義である）の化合物と反応させ、式（VII）
【００４０】
【化２１】
【００４１】（式中、Ａ、Ｂｎ及びＲ1は、上記と同義である）の化合物を得、式（VII）の化合物を、次に、触媒的水素化によって式（VIII）
【００４２】
【化２２】
【００４３】（式中、Ａ及びＲ1は、上記と同義である）の化合物に変換し、式（VIII）の化合物を、次に、アルキル媒体中で、触媒的水素化によって式（IX）
【００４４】
【化２３】
【００４５】（式中、Ａ及びＲ1は、上記と同義である）の化合物に変換し、式（IX）の化合物を、式（Ｘ）
【００４６】
【化２４】
【００４７】（式中、ｎ及びＡｒは、式（Ｉ）と同義である）の化合物と反応させ、適切ならば、脱保護後、式（I）の化合物を得、要すれば、式（Ｉ）の化合物を慣用の手技にしたがって精製し、所望すれば、慣用の手技にしたがって分離し、所望すれば、薬学的に許容される酸又は塩基との付加塩に変換することを特徴とする方法にも関する。
【００４８】式（II）の化合物を、対応する酸のベンジル化によって得る。
【００４９】本発明の化合物は新規であるという事実に加えて、それらは特に有益な薬学的性質を有している。
【００５０】それらは、トリプシン関連セリンプロテアーゼの強力な阻害剤であり、その他の血液凝固及び繊維素溶解セリンプロテアーゼと比べるとトロンビンについては明らかな選択性を示す。
【００５１】これらの特性により、安定性若しくは不安定性狭心症、血栓性由来障害及び／又は血栓性合併症の原因となる障害の処置、心筋梗塞、及び静脈若しくは動脈血栓症の、処置若しくは予防、アテローム性動脈硬化症、動脈炎、静脈障害のような血管性や心血管性疾病の処置、ならびにトロンビン形成及び／又は活性に関するいかなる障害の処置にも有用である。
【００５２】それらは、血栓溶解に関連する治療において使用することもできる。
【００５３】本発明は、１種以上の、適切な、不活性な、無毒の賦形剤と一緒に、式（Ｉ）の化合物を活性成分として含む薬学的組成物にも関する。本発明による薬学的組成物の中では、経口投与、非経口投与（静脈内若しくは皮下）、又は経鼻投与により特に適したものとして、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル、トローチ、座薬、クリーム、軟膏、皮膚用ゲル、注射用製剤、飲用懸濁剤等を示すことができる。
【００５４】有効投与量は、障害の性質及び重篤さ、投与経路及び患者の年齢や体重に適合させることができる。投与量は、１回以上の投与で、一日当たり１〜５００mgの範囲で変動する。
【００５５】
【実施例】以下の実施例は、本発明を例示するが、いかなる方法でもそれを限定するものではない。
【００５６】立体配置（２α）又は（２β）の化合物は、（２Ｒ）及び（２Ｓ）ステレオイソマーから選択される化合物を意味すると理解され、（２α）化合物が（２Ｒ）又は（２Ｓ）ステレオイソマーの一方を示すとき、（２β）化合物は、もう一方のステレオイソマーを示し、２の位置の炭素原子の絶対的立体配置は不確定である。
【００５７】用いた出発物質は既知であるか、又は既知の方法にしたがって調製した。
【００５８】調製Ａ〜Ｇは、本発明の化合物の製造における使用のための合成中間体として得た。
【００５９】実施例に記載される化合物の構造を、慣用の分光光度的手法（赤外線、ＮＭＲ、質量分析）にしたがって決定した。
【００６０】調製Ａ：３−アミノメチル−６−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−メチルピリジン工程Ａ：６−アミノ−３−シアノ−２−メチルピリジン銅（Ｉ）シアニド（１２mmol）を、６−アミノ−３−ブロモ−２−メチルピリジン１０mmolをジメチルホルムアミドに溶解したものに加えた。混合物を１０時間還流し、次に８０℃まで冷却し、ナトリウムシアニド（４０mmol）を水に含む溶液に注いだ。室温で１時間攪拌後、混合物をエチルアセタートで抽出した。有機相を洗浄し、次に乾燥し、そして蒸発させて、黄土色固体の形態で目的生成物を得た。
【００６１】工程Ｂ：６−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−シアノ−２−メチルピリジン１Nの水酸化ナトリウム（１１mmol）及びジ−tert−ブチルジカーボナート（１１mmol）を、前記工程に記載した化合物１０mmolをtert−ブタノールに溶解したものに加えた。１時間攪拌後、溶媒を蒸発させて除去し、残査をエチルアセタートに取り、有機相を洗浄し、乾燥し、次いで蒸発させ目的生成物を得た。
【００６２】工程Ｃ：６−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−アミノメチル−２−メチルピリジン前記工程に記載した化合物（１０mmol）のエタノール溶液を、ラネーニッケルの存在下で水素下に一晩置いた。濾過により触媒を除去した後、溶媒を蒸発させて除去し、目的生成物を得た。
【００６３】調製Ｂ：３−アミノメチル−６−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−２，５−ジメチルピリジン６−アミノ−３−ブロモ−２，５−ジメチルピリジンから出発して、調製Ａに記載された方法にしたがって目的生成物を得た。
【００６４】調製Ｃ：３−アミノメチル−６−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−２，４−ジメチルピリジン６−アミノ−３−ブロモ−２，４−ジメチルピリジンから出発して、調製Ａに記載された方法にしたがって目的生成物を得た。
【００６５】調製Ｄ：３−アミノメチル−６−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−エチルピリジン６−アミノ−３−ブロモ−２−エチルピリジンから出発して、調製Ａに記載された方法にしたがって目的生成物を得た。
【００６６】調製Ｅ：２−〔２−（アミノメチル）フェノキシ〕−Ｎ−エチルアセトアミド工程Ａ：２−（２−シアノフェノキシ）エチルアセタート炭酸カリウム（３０mmol）次いでエチルアセタート（１１mmol）を、２−ヒドロキシベンゾニトリル（１０mmol）をアセトニトリルに含む溶液に加えた。一晩攪拌後、溶液を濾過し、蒸発させ、残査をエチルアセタートに取り、次いで有機相を洗浄し、乾燥し次に蒸発させ、目的生成物を得た。
【００６７】工程Ｂ：２−〔２−シアノフェノキシ〕酢酸１N水酸化ナトリウム（１１mmol）を、上記工程で得られた化合物（１０mmol）をテトラヒドロフランに含む溶液に、０℃で加えた。一晩攪拌後、混合物を蒸発させ、次いで残査を水に取った。有機相をエチルアセタートで洗浄し、４Nの塩酸によって酸性にした。得られた沈殿を濾過し、次いで乾燥した。
【００６８】工程Ｃ：２−〔２−シアノフェノキシ〕−Ｎ−エチルアセトアミドＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１１mmol）及びＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１１mmol）を、上記工程に記載した化合物（１０mmol）をジメチルホルムアミドに含む溶液に加えた。室温で２時間攪拌後、エチルアミン（１１mmol）を加えた。一晩攪拌後、混合物を蒸発させ、濾過し、エチルアセタートに取った。有機相を水で洗浄し、乾燥した。目的生成物を蒸発後得た。
【００６９】工程Ｄ：２−〔２−（アミノメチル）フェノキシ〕−Ｎ−エチルアセトアミド目的生成物を、上記工程で得られた化合物から出発して、調製Ａの工程Ｃに記載された方法にしたがって得た。
【００７０】調製Ｆ：２−〔２−（アミノメチル）−４−クロロフェノキシ〕−Ｎ−エチルアセトアミド目的生成物を、２−ヒドロキシベンゾニトリルを５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリルに換えて、調製Ｅに記載した方法にしたがって得た。
【００７１】調製Ｇ：３−アミノメチル−６−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチルピリジン目的生成物を、６−アミノ−３−ブロモ−２−ヒドロキシメチルピリジンから出発して、調製Ａに記載の方法にしたがって得た。
【００７２】実施例１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−（２−フェネチルアミノ）−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド工程Ａ：ベンジル（２Ｓ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−５−オキソプロリナートジメチルアミノピリジン１１mmol及びジ−tert−ブチルジカルボナート１１mmolを、ベンジル（２Ｓ）−５−オキソプロリナート（その製造法が E. Campaigne et alにより記載されている（J. Heterocycl. Chem. 1975, 12, 391））のジクロロメタン溶液１０mmolに、０℃で加えた。室温で２４時間攪拌後、反応混合物を洗浄し、次に乾燥し、蒸発させ、目的生成物を粘性油状物の形態で得た。
【００７３】工程Ｂ：ベンジル（２Ｓ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシプロリナート１Mのジイソブチルアルミニウムヒドリド１８mmolのヘキサン溶液を、上記工程で得られた化合物１０mmolをテトラヒドロフランに溶解したものに、アルゴン下−７８℃で加えた。−７８℃で２０分間攪拌後、水性飽和アンモニウムクロリド溶液次に水性１０％炭酸ナトリウムを加えた。室温で一晩攪拌後、反応混合物を濾過し、次いで濾液を蒸発させ、そしてジクロロメタンに取った。有機相を洗浄し、乾燥し、次に蒸発させた。残査を、溶出液としてジクロロメタン／エチルアセタート（９５／５）混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。目的生成物を黄色油状物の形態で得た。
【００７４】工程Ｃ：ベンジル（２Ｓ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−５−メトキシプロリナート０．１％パラ−トルエンスルホン酸を無水メタノール（８８mL）に含む溶液を、上記工程で得られた化合物１０mmolに加えた。０．５時間攪拌後、水性１０％炭酸ナトリウム溶液を加え、生成物をジクロロメタンで抽出した。目的生成物を微黄色油状物の形態で得た。
【００７５】工程Ｄ：ベンジル（２Ｓ）−５−シアノプロリナートヒドロクロリド４塩化スズを５％ｖ／ｖ水性ジクロロメタン（７．１mL）に含む溶液、次にトリメチルシリルシアニド（２０．６mmol）を、上記工程で得られた化合物１０mmolに、アルゴン下−４０℃で加えた。−４０℃で２時間攪拌後、水性１０％炭酸ナトリウム溶液を加え、水性相をジクロロメタンで抽出し、次いで有機相を洗浄し、乾燥し、次に蒸発させた。得られた残査をジクロロメタン／エチルアセタート混合物（９５／５）を溶出液として、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られた黄色油状物をエチルアセタートに溶解し、次に塩化水素ガスを３０分間０℃で通した。室温で一晩攪拌後、形成した沈殿を濾過し、エチルアセタートで洗浄し、次いでデシケーターを用いて真空中で乾燥した。
【００７６】工程Ｅ：ベンジル（６Ｓ）−１，３−ジクロロ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシラートオキサリルクロリド（４０mmol）を、上記工程で得られた化合物１０mmolをｏｒｔｈｏ−ジクロロベンゼンに溶解したものに加えた。１００℃で１５時間攪拌後、混合物を室温に戻し、次いで溶媒を蒸発させて除去した。得られた残査をジクロロメタン／エチルアセタート混合物（９５／５）を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。目的生成物をベージュ固体の形態で得た。
【００７７】工程Ｆ：ベンジル（６Ｓ）−１−クロロ−４−オキソ−３−（２−フェネチルアミノ）−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシラート２−フェネチルアミン３０mmolを、上記工程で得られた化合物１０mmolをエチルアセタート中に溶解したものに加えた。還流下に２時間攪拌後、反応混合物を室温に戻し、エチルアセタートを加えた。有機相を洗浄し、乾燥し、次に蒸発させた。得られた残査を、ジクロロメタン／エチルアセタートの混合物を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生じた生成物を、白色固体の形態で得た。
【００７８】工程Ｇ：（６Ｓ）−１−クロロ−４−オキソ−３−（２−フェネチルアミノ）−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボン酸１０％Ｐｄ／Ｃの４２mgを、上記工程で得られた化合物１０mmolをジオキサン中に溶解したものに加えた。混合物を、周囲圧力及び周囲温度で５時間、水素下に置いた。濾過により触媒を除去した後、溶媒を蒸発により除去し、白色固体の形態で目的生成物を得た。
【００７９】工程Ｈ：（６Ｓ）−４−オキソ−３−（２−フェネチルアミノ）−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボン酸１N水酸化ナトリウム溶液（２０mmol）を、上記工程で得られた化合物１０mmolをジオキサン中に溶解したものに加えた。混合物を１０％Ｐｄ／Ｃ（４２mg）の存在下に、周囲圧力及び周囲温度で、一晩水素下に置いた。濾過により触媒を除去した後、溶媒を蒸発により除去し、次いで残査を水に溶解し、次にＫＨＳＯ4で酸性にした。沈殿を濾取し、次にＰ2Ｏ5存在下でデシケーターを用いて真空中で乾燥した。白色固体の形態で目的生成物を得た。
【００８０】工程Ｉ：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−（２−フェネチルアミノ）−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリドＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート１１mmol及びジイソプロピルエチルアミン１１mmolを、上記工程で得られた化合物１０mmol及び調製Ａに記載された化合物１１mmolをジメチルホルムアミドに溶解したものに加えた。室温で一晩攪拌後、溶媒を蒸発させて除去した。得られた残査を、エチルアセタートに取った。有機相を洗浄し、乾燥し、次に蒸発させた。得られた残査をエチルアセタートに溶解し、次に塩化水素ガスを０℃で３０分間通した。室温で一晩攪拌後、形成した沈殿を濾取し、エチルアセタートで洗浄し、次にデシケーターを用いて真空中で乾燥した。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ５６．２２ ５．７４ １７．１０ １４．４３実測値： ５６．９３ ５．７３ １７．３４ １４．６０
【００８１】実施例２：（６Ｒ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−（２−フェネチルアミノ）−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、ベンジル（２Ｒ）−５−オキソプロリナートから出発して、実施例１に記載の方法にしたがって得た。
【００８２】実施例３：Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−（２−フェネチルアミノ）−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、ベンジル（±）−５−オキソプロリナートから出発して、実施例１に記載の方法にしたがって得た。
【００８３】実施例４：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−（２−フェネチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕−ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、ベンジル（２Ｓ）−６−オキソ−ピペリジンカルボキラートから出発して、実施例１に記載の方法にしたがって得た。
【００８４】実施例５：（３Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−５−オキソ−６−（２−フェネチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−〔１，３〕チアゾロ〔３，２−ａ〕ピラジン−３−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、ベンジル（４Ｒ）−２−オキソ−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシラートから出発して、実施例１に記載の方法にしたがって得た。
【００８５】実施例６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（２，２−ジフェニルエチル）−アミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ジフェニルエチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ６１．３８ ５．６８ １４．８１ １２．４９実測値： ６１．９７ ５．７６ １５．１０ １２．４１
【００８６】実施例７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（３，４−ジメトキシフェネチル）−アミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリドモノヒドラート目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、３，４−ジメトキシフェネチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ５２．７３ ６．０２ １４．７６ １２．４５実測値： ５３．３９ ６．２６ １４．７０ １３．００
【００８７】実施例８：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２−（４−ピリジル）エチル）アミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、４−（２−アミノエチル）ピリジン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【００８８】実施例９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（２−シクロヘキシル−エチル）アミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−シクロヘキシルエチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【００８９】実施例１０：（２Ｒ）−Ｎ−〔（６Ｓ）−６−｛５〔（（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル）アミノ〕−カルボニル｝−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン３−イル〕−フェニルアラニンヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｒ）−フェニルアラニンtert−ブチルエステル及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【００９０】実施例１１：（３Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル）〕−５−オキソ−６−（２−フェネチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−〔１，３〕オキサゾロ〔３，２−ａ〕ピラジン−３−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、その製造法がTet. Lett. 1995, 36(37), 6595-6598に記載されているベンジル（４Ｒ）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−カルボキシラートから出発して、実施例１に記載の方法にしたがって得た。
【００９１】実施例１２：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−ベンジルアミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、ベンジルアミド及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ５５．３５ ５．４９ １７．６０ １４．８５実測値： ５５．９７ ５．３３ １７．６２ １４．４７
【００９２】実施例１３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−（３−フェニルプロピルアミノ）−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、３−フェニルプロピルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ５７．０３ ５．９８ １６．６３ １４．０３実測値： ５７．２３ ５．９４ １６．４５ １４．３２
【００９３】実施例１４：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−ジフェニル−メチルアミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、ジフェニルメチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ６０．７６ ５．４６ １５．１８ １２．８１実測値： ６０．５９ ５．５３ １５．１１ １３．６２
【００９４】実施例１５：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔２−（２−ピリジル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−（２−ピリジル）−エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ４９．９６ ５．３４ １８．５４ ２０．１１実測値： ５０．２７ ５．２３ １８．４６ ２０．０８
【００９５】実施例１６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔２−（３−ピリジル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−（３−ピリジル）−エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ４９．９６ ５．３４ １８．５４ ２０．１１実測値： ４９．１３ ５．３２ １８．０８ ２０．００
【００９６】実施例１７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−（インダン−２−イル−メチルアミノ）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、インダン−２−イル−メチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ５８．０３ ５．８４ １６．２４ １３．７０実測値： ５７．９０ ５．６９ １６．２０ １３．０５
【００９７】実施例１８：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（１，１′−ビフェニル）−４−イル−メチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（１，１′−ビフェニル）−４−イル−メチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【００９８】実施例１９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−（２−メチル−２−フェニル−プロピルアミノ）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−メチル−２−フェニルプロピルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ５７．８０ ６．２１ １６．１８ １３．６５実測値： ５７．２９ ６．４９ １５．９３ １４．２２
【００９９】実施例２０：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２α）−２−（２−ピリジル）−２−フェネチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド工程Ａ：（２α）−２−（２−ピリジル）−２−フェネチルアミン目的生成物を、Ｄ−ジベンゾイル−酒石酸を用いる（±）−２−（２−ピリジル）−２−フェネチルアミン（J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 5542に記載されている）の分割により得た。
【０１００】工程Ｂ：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２α）−２−（２−ピリジル）−２−フェネチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、上記工程で得られた化合物及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ５５．５９ ５．３３ １６．２１ １７．５８実測値： ５４．８３ ５．４６ １５．８３ １８．４１
【０１０１】実施例２１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２β）−２−（２−ピリジル）−２−フェネチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２β）−２−（２−ピリジル）−２−フェネチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１０２】実施例２２：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，２−ジ−（２−ピリジル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドテトラヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ジ−（２−ピリジル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ５０．４８ ５．０２ １７．４４ ２２．０７実測値： ５０．７３ ５．１８ １７．２８ ２２．５６
【０１０３】実施例２３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ビス−（４−メトキシフェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１０４】実施例２４：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ビス−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１０５】実施例２５：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，２−ビス−（４−クロロフェニル）エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ビス−（４−クロロフェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１０６】実施例２６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，２−ジ−（ｐ−トリル）エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ジ−（ｐ−トリル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１０７】実施例２７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，２−ビス−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ビス−（４−フルオロフェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１０８】実施例２８：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，２−ジシクロヘキシル−エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ジシクロヘキシルエチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ６０．１０ ７．６５ １４．３９ １２．２３実測値： ６０．２７ ７．６７ １４．５０ １２．２９
【０１０９】実施例２９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ビス−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１１０】実施例３０：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，２−ビス−（２，６−ジメチルフェニル）エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ビス−（２，６−ジメチルフェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１１１】実施例３１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，２−ビス−（６−エチル−２−ピリジル）エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドテトラヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ビス−（６−エチル−２−ピリジル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１１２】実施例３２：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（１−ナフチル）−２−（２−ピリジル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｒ）−２−（１−ナフチル）−２−（２−ピリジル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１１３】実施例３３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（１−ナフチル）−２−（２−ピリジル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｓ）−２−（１−ナフチル）−２−（２−ピリジル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１１４】実施例３４：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（２−ナフチル）−２−（２−ピリジル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｒ）−２−（２−ナフチル）−２−（２−ピリジル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１１５】実施例３５：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（２−ナフチル）−２−（２−ピリジル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｓ）−２−（２−ナフチル）−２−（２−ピリジル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１１６】実施例３６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（２−ピリジル）−２−フェニルブチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｒ）−２−（２−ピリジル）−２−フェニルブチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１１７】実施例３７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（２−ピリジル）−２−フェニルブチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｓ）−２−（２−ピリジル）−２−フェニルブチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１１８】実施例３８：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−メチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１１９】実施例３９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（９，１０−ジヒドロ−９−アントリル）メチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（９，１０−ジヒドロ−９−アントリル）メチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１２０】実施例４０：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）メチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）メチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ６２．７３ ５．７７ １４．１６ １１．９５実測値： ６３．０２ ５．８３ １４．０９ １１．４９
【０１２１】実施例４１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（９Ｈ−キサンテン−９−イル）メチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（９Ｈ−キサンテン−９−イル）メチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１２２】実施例４２：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（９Ｈ−チオキサンテン−９−イル）メチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（９Ｈ−チオキサンテン−９−イル）メチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１２３】実施例４３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（１０−メチル−９，１０−ジヒドロ−９−アクリジニル）メチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（１０−メチル−９，１０−ジヒドロ−９−アクリジニル）メチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１２４】実施例４４：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（９Ｈ−インデノ−〔２，１−ｂ〕ピリジン−９−イル）メチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（９Ｈ−インデノ−〔２，１−ｂ〕ピリジン−９−イル）メチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１２５】実施例４５：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（５，１０−ジヒドロ−ベンゾ〔ｇ〕キノリン−１０−イル）メチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（５，１０−ジヒドロベンゾ〔ｇ〕キノリン−１０−イル）メチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１２６】実施例４６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジン−１１−イル）メチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジン−１１−イル）メチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１２７】実施例４７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（１０，１１−ジヒドロ−４，６−ジアザ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）メチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（１０，１１−ジヒドロ−４，６−ジアザ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）メチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１２８】実施例４８：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔２−（５−フェニル−２−ピリジル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−（５−フェニル−２−ピリジル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１２９】実施例４９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔２−（５−ブチル−２−ピリジル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−（５−ブチル−２−ピリジル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１３０】実施例５０：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２−（１−ナフチル）エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−（１−ナフチル）−エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ５９．８９ ５．５８ １５．５２ １３．０９実測値： ６０．４７ ５．８４ １５．５７ １２．７６
【０１３１】実施例５１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２−（２−ナフチル）エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−（２−ナフチル）−エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ５９．８９ ５．５８ １５．５２ １３．０９実測値： ６０．６６ ５．７１ １５．６５ １２．５８
【０１３２】実施例５２：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔２−（５−エトキシ−６−メチル−２−ピリジル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−（５−エトキシ−６−メチル−２−ピリジル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ５４．５５ ６．０４ １７．８１ １２．８８実測値： ５５．７０ ６．１３ １７．７１ １３．１８
【０１３３】実施例５３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕ピリジン−２−イル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕ピリジン−２−イル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１３４】実施例５４：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔１，３−ジ−（２−ピリジル）−２−プロパンアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドテトラヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、１，３−ジ−（２−ピリジル）−２−プロパンアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１３５】実施例５５：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔１，３−ジフェニル−２−プロパンアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、１，３−ジフェニル−２−プロパンアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１３６】実施例５６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（２α）−３，３，３−トリフルオロ−２−フェニル−１−プロパンアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２α）−３，３，３−トリフルオロ−２−フェニル−１−プロパンアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１３７】実施例５７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（２β）−３，３，３−トリフルオロ−２−フェニル−１−プロパンアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２β）−３，３，３−トリフルオロ−２−フェニル−１−プロパンアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１３８】実施例５８：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−シクロヘキシル−１−プロパンアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−シクロヘキシル−１−プロパンアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１３９】実施例５９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−シクロヘキシル−１−プロパンアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−シクロヘキシル−１−プロパンアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１４０】実施例６０：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−（２−インダンアミノ）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−インダンアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ５７．２６ ５．６１ １６．６９ １４．０８実測値： ５７．７５ ５．５４ １６．７２ １４．０７
【０１４１】実施例６１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−（１−フェニル−３−アゼチジンアミノ）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、１−フェニル−３−アゼチジンアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１４２】実施例６２：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−（１−ベンズヒドリル−３−アゼチジンアミノ）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、１−ベンズヒドリル−３−アゼチジンアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１４３】実施例６３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−（１−（２−ナフチル）−３−アゼチジンアミノ）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、１−（２−ナフチル）−３−アゼチジンアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１４４】実施例６４：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−（４，４−ジフェニル−シクロヘキシルアミノ）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、４，４−ジフェニルシクロヘキシルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１４５】実施例６５：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２，５−ジメチル−３−ピリジル）メチル〕−３−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ジフェニル−エチルアミン及び調製Ｂに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１４６】実施例６６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２，４−ジメチル−３−ピリジル）メチル〕−３−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ジフェニル−エチルアミン及び調製Ｃに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１４７】実施例６７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−エチル−３−ピリジル）メチル〕−３−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ジフェニル−エチルアミン及び調製Ｄに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１４８】実施例６８：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２，５−ジメチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２−（２−ピリジル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−（２−ピリジル）−エチルアミン及び調製Ｂに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ４９．８８ ５．５３ １７．７１ ２１．１２実測値： ５０．０７ ５．６５ １７．６８ ２０．９９
【０１４９】実施例６９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２，４−ジメチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２−（２−ピリジル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−（２−ピリジル）−エチルアミン及び調製Ｃに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１５０】実施例７０：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−エチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２−（２−ピリジル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−（２−ピリジル）−エチルアミン及び調製Ｄに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１５１】実施例７１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（２−エチルカルバモイルモトキシ）ベンジル〕−４−オキソ−３−（２−フェネチルアミノ）−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−フェネチルアミン及び調製Ｅに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１５２】実施例７２：（６Ｓ）−Ｎ−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル〕−４−オキソ−３−（２，２−ジフェニルエチルアミノ）−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ジフェニルエチルアミン及びLiebigs Ann. Chem. 1992, 317-323に記載の３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルアミンから出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ６１．３４ ５．８６ １５．３３ １１．６４実測値： ６１．４３ ５．８３ １４．９１ １１．９７
【０１５３】実施例７３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，２−ビス（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ビス−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１５４】実施例７４：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，２−ビス（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ビス−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１５５】実施例７５：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，２−ビス（２−フルオロ−ｐ−トリル）エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ビス−（２−フルオロ−ｐ−トリル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１５６】実施例７６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｒ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１５７】実施例７７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｓ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１５８】実施例７８：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（２−ピリジル）−２−（３，４−ジメチルフェニル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｒ）−２−（２−ピリジル）−２−（３，４−ジメチルフェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１５９】実施例７９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（２−ピリジル）−２−（３，４−ジメチルフェニル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｓ）−２−（２−ピリジル）−２−（３，４−ジメチルフェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１６０】実施例８０：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（２−ピリジル）−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｒ）−２−（２−ピリジル）−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１６１】実施例８１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（２−ピリジル）−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｓ）−２−（２−ピリジル）−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１６２】実施例８２：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（２−ピリジル）−２−（４−エチルフェニル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｒ）−２−（２−ピリジル）−２−（４−エチルフェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１６３】実施例８３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（２−ピリジル）−２−（４−エチルフェニル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｓ）−２−（２−ピリジル）−２−（４−エチルフェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１６４】実施例８４：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，２−ビス（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ビス（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１６５】実施例８５：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，２−ビス（２，４−ジメトキシフェニル）エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ビス（２，４−ジメトキシフェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１６６】実施例８６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（２−エチルカルバモイルメトキシ）ベンジル〕−４−オキソ−３−〔２−（２−ピリジル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−（２−ピリジル）−エチルアミン及び調製Ｅに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１６７】実施例８７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（５−クロロ−２−エチルカルバモイルメトキシ）ベンジル〕−４−オキソ−３−〔２−（２−ピリジル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−（２−ピリジル）−エチルアミン及び調製Ｆに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１６８】実施例８８：（６Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３−〔２−（２−ピリジル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−（２−ピリジル）−エチルアミン及び２，５−ジクロロベンジルアミンから出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１６９】実施例８９：（６Ｓ，８Ｒ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（２，２−ジフェニルエチル）アミノ〕−８−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド工程Ａ：ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２−ピロリジンカルボキシラート目的生成物を、J. Org. Chem. 1996, 61(14), 4838-41に記載の方法にしたがって得た。工程Ｂ：（６Ｓ，８Ｒ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（２，２−ジフェニルエチル）−アミノ〕−８−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒロドクロリド目的生成物を、上記工程で得られた化合物、２，２−ジフェニルエチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１に記載の方法にしたがって得た。
【０１７０】実施例９０：（６Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（２，２−ジフェニルエチル）アミノ〕−８−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド工程Ａ：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２−ピロリジンカルボキシラート目的生成物を、J. Org. Chem. 1996, 61(14), 4838-41に記載の方法にしたがって得た。工程Ｂ：（６Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（２，２−ジフェニルエチル）−アミノ〕−８−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒロドクロリド目的生成物を、上記工程で得られた化合物、２，２−ジフェニルエチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１に記載の方法にしたがって得た。
【０１７１】実施例９１：（６Ｓ，８Ｒ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（２，２−ジフェニルエチル）アミノ〕−８−メトキシ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド工程Ａ：ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−５−オキソ−２−ピロリジンカルボキシラート目的生成物を、実施例８９の工程Ａに記載の化合物から出発し、Indian. J. Chem.(B) 1996, 35(11), 1221-24に記載の方法にしたがって得た。
工程Ｂ：（６Ｓ，８Ｒ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（２，２−ジフェニルエチル）−アミノ〕−８−メトキシ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒロドクロリド目的生成物を、上記工程で得られた化合物、２，２−ジフェニルエチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１に記載の方法にしたがって得た。
【０１７２】実施例９２：（６Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（２，２−ジフェニルエチル）アミノ〕−８−メトキシ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド工程Ａ：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−５−オキソ−２−ピロリジンカルボキシラート目的生成物を、実施例９０の工程Ａに記載の化合物から出発し、Indian. J. Chem.(B) 1996, 35(11), 1221-24に記載の方法にしたがって得た。
工程Ｂ：（６Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（２，２−ジフェニルエチル）−アミノ〕−８−メトキシ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒロドクロリド目的生成物を、上記工程で得られた化合物、２，２−ジフェニルエチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１に記載の方法にしたがって得た。
【０１７３】実施例９３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−ヒドロキシメチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（２，２−ジフェニルエチル）アミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ジフェニルエチルアミン及び調製Ｇに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１７４】実施例９４：（３Ｒ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−６−〔（２，２−ジフェニルエチル）アミノ〕−１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピラジン−３−カルボキシアミドジヒドロクロリド工程Ａ：ベンジル（４Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキシラート目的生成物を、Synth. Commun. 1996, 26(11), 2165-75に記載の方法にしたがって得た。
工程Ｂ：（３Ｒ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−６−〔（２，２−ジフェニルエチル）−アミノ〕−１−メチル−５−オキソ１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピラジン−３−カルボキシアミドジヒロドクロリド目的生成物を、上記工程で得られた化合物、２，２−ジフェニルエチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１に記載の方法にしたがって得た。
【０１７５】実施例９５：（８Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−２−オキソ−３−（２−フェネチルアミノ）−１，４−ジアザビシクロ〔４．２．０〕オクタ−３，５−ジエン−８−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、ベンジル（２Ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジンカルボキシラート、２−フェネチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１に記載の方法にしたがって得た。
【０１７６】実施例９６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−（２−フェネチルアミノ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、ベンジル（２Ｓ）−７−オキソ−２−アゼパンカルボキシラート、２−フェネチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１に記載の方法にしたがって得た。
【０１７７】実施例９７：（６Ｒ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，２−ビス（４−メトキシフェニル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、ベンジル（２Ｒ）−５−オキソプロリナート、２，２−ビス−（４−メトキシフェニル）−エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１に記載の方法にしたがって得た。
【０１７８】実施例９８：Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，２−ビス（４−メトキシフェニル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、ベンジル（±）−５−オキソプロリナート、２，２−ビス−（４−メトキシフェニル）−エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１に記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ５９．３３ ５．７８ １３．３９ １１．３０実測値： ６０．１９ ５．７０ １３．５０ １１．６１
【０１７９】実施例９９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｒ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１８０】実施例１００：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｓ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１８１】実施例１０１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−アミノ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、ジ−（tert−ブチル）イミドジカルボナート及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１８２】実施例１０２：（４Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−１−メチル−６−オキソ−７−（２−フェネチルアミノ）−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、ベンジル（４Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−４−ピリミジンカルボキシラート、２−フェネチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１に記載の方法にしたがって得た。
【０１８３】実施例１０３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（２−エチルカルバモイルメトキシ）−ベンジル〕−４−オキソ−３−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−ジフェニルエチルアミン及び調製Ｅに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ６５．８３ ６．０３ １１．６３ ５．８９実測値： ６５．８２ ６．００ １１．５７ ５．６４
【０１８４】実施例１０４：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２−フェニル−シクロプロピル）アミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２−フェニル−シクロプロピル）アミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１８５】実施例１０５：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２，２−ジフェニル−シクロプロピル）アミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２，２−ジフェニル−シクロプロピル）アミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１８６】実施例１０６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−２−（５−エチル−２−ピリミジニル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−２−（５−エチル−２−ピリミジニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１８７】実施例１０７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−２−（５−エチル−２−ピリミジニル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｓ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−２−（５−エチル−２−ピリミジニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１８８】実施例１０８：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（ｐ−トリル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｒ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（ｐ−トリル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１８９】実施例１０９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（ｐ−トリル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｓ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（ｐ−トリル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１９０】実施例１１０：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（５−メトキシ−２−ピリジル）−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｒ）−２−（５−メトキシ−２−ピリジル）−２−（４−メトキシフェニル）−エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１９１】実施例１１１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（５−メトキシ−２−ピリジル）−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｓ）−２−（５−メトキシ−２−ピリジル）−２−（４−メトキシフェニル）−エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１９２】実施例１１２：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（５−メトキシ−２−ピリジル）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｒ）−２−（５−メトキシ−２−ピリジル）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１９３】実施例１１３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（５−メトキシ−２−ピリジル）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｓ）−２−（５−メトキシ−２−ピリジル）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１９４】下記の実施例は、対応する出発物質を用いて実施例１に記載の方法にしたがって製造した。
【０１９５】実施例１１４：Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−〔（２，２−ジフェニル−エチル）アミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ６１．３８ ５．６８ １４，８１ １２．４９実測値： ６１．９７ ５．７６ １５．１０ １２．４１
【０１９６】実施例１１５：（６Ｒ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−〔（２，２−ジフェニルエチル）アミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド
【０１９７】実施例１１６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（２−ピリジル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド
【０１９８】実施例１１７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（２−ピリジル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド
【０１９９】実施例１１８：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）−２−（４−メトキシフェニル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド
【０２００】実施例１１９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）−２−（４−メトキシフェニル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド
【０２０１】実施例１２０：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド
【０２０２】実施例１２１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド
【０２０３】実施例１２２：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（５−メトキシ−２−ピリジル）−２−（２，６−ジメチル−４−メトキシフェニル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド
【０２０４】実施例１２３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（５−メトキシ−２−ピリジル）−２−（２，６−ジメチル−４−メトキシフェニル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド
【０２０５】実施例１２４：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）−２−（４−メチル−２−メトキシフェニル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド
【０２０６】実施例１２５：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）−２−（４−メチル−２−メトキシフェニル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド
【０２０７】実施例１２６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−〔２，２−ビス（４−ジメチルアミノ−フェニル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドテトラヒドロクロリド
【０２０８】実施例１２７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−〔２，２−ビス（２−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド
【０２０９】実施例１２８：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−〔２，２−ビス（２−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド
【０２１０】実施例１２９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−〔２，２−ビス（２−クロロ−フェニル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド
【０２１１】実施例１３０：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−〔２，２−ビス（２−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド
【０２１２】実施例１３１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−〔２，２−ビス（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド
【０２１３】実施例１３２：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−〔２，２−ビス（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド
【０２１４】実施例１３３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−〔２，２−ビス（３−クロロ−フェニル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド
【０２１５】実施例１３４：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−〔２，２−ビス（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド
【０２１６】実施例１３５：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−２−（２−ベンゾ〔ｃ〕ピリジル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド
【０２１７】実施例１３６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−２−（２−ベンゾ〔ｃ〕ピリジル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド
【０２１８】実施例１３７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−〔２，２−ビス−（２−チエニル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド
【０２１９】実施例１３８：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−フェニル−２−フェネチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミド、カルボキシアミドジヒドロクロリド
【０２２０】実施例１３９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−フェニル−２−フェネチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミド、カルボキシアミドジヒドロクロリド
【０２２１】実施例１４０：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−フェネチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミド、カルボキシアミドジヒドロクロリド
【０２２２】実施例１４１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−フェネチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミド、カルボキシアミドジヒドロクロリド
【０２２３】実施例１４２：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔Ｎ−メチル−２−フェニル−２−フェネチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド
【０２２４】実施例１４３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔Ｎ−メチル−２−（２−ピリジル）−２−フェネチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド
【０２２５】実施例１４４：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジルオキシド）−メチル〕−３−〔（２，２−ジフェネチル）アミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド
【０２２６】実施例１４５：（６Ｓ）−Ｎ−〔（４，６−ジメチル−２−エチルアミノカルボニルメトキシ−３−ピリジル）−メチル〕−３−〔（２，２−ジフェニルエチル）アミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド
【０２２７】実施例１４６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（２−エチルカルバモイルメトキシ）−ベンジル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（ｐ−トリル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド
【０２２８】実施例１４７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（２−エチルカルバモイルメトキシ）−ベンジル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（ｐ−トリル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド
【０２２９】実施例１４８：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２，５−ジメチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−〔（２Ｒ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（ｐ−トリル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド
【０２３０】実施例１４９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２，５−ジメチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−〔（２Ｓ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（ｐ−トリル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド
【０２３１】実施例１５０：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（４−メチル−２−メトキシフェニル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド
【０２３２】実施例１５１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（４−メチル−２−メトキシフェニル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド
【０２３３】実施例１５２：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド
【０２３４】実施例１５３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド
【０２３５】本発明の化合物の薬学的研究実施例１５４：抗血液凝固活性、ヒトにおけるトロンビン時間及び活性化ケファリン時間の測定本発明の化合物の抗血液凝固活性を評価するために、トロンビン時間（ＴＴ）及び活性化セファリン時間（ＡＣＴ）をヒト血漿試料で測定した。ＳＴ4凝固計（Diagnostica Stago, France）を用いた。血小板欠乏性で、そして凍結乾燥した血漿を蒸留水に取った。プレストトロンビン（Prest Thrombin）試薬を用いてＴＴを、そしてＰＴＴ自動化セファリン（Automate Cephalin）試薬を用いてＡＣＴを得た。阻害剤又は溶媒（１０μL）を、血漿（９０μL）に加え、次に３７℃で２分間インキュベートした。プレストトロンビン（ＴＴ）又はＰＴＴ自動化セファリン（ＡＣＴ）を加えると同時にストップウォッチをスタートした。
【０２３６】それらの条件下では、ＴＴは１８秒台であり、ＡＣＴは１２秒台であった。アンタゴニスト活性を、コントロールに対応する、ＴＴ及びＡＣＴ時間の延長能力で測定した。阻害剤の効果を、血液凝固時間を倍加する濃度（Ｃｔｔ2、μM）で表した。
【０２３７】本発明の化合物は、血液凝固時間の極めて有意な延長を引き起こし、そしてＣｔｔ2を実施例として下記表１に示した。
【０２３８】
【表１】
【０２３９】実施例１５５：トロンビン及び繊維素溶解セリンプロテアーゼの阻害ヒトトロンビン（Sigma, 比活性３２３０ ＵＮＩＨ／mg）への本発明の生成物の阻害活性の生体外（in vitro）測定のために、精製ヒトフィブリノーゲン（４mM、Stago）（Ｆｇ）を、予め試験すべき阻害剤の存在下又は不在下でインキュベートした（２０℃、１０分間）、所定量のトロンビン（０．７nM）に加えた。プラスミンに対する生成物の選択性の生体外評価のために、同一のプロトコールを、パラニトロアニリド含有ペプチド（Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ｐＮＡ（０．５０mM、Ｓ２４０３，Kabi））を基質として用いて、精製ヒトプラスミン（２nM、Stago）に適用した。
【０２４０】阻害剤、酵素及び基質は、同一のバッファー（０．０１Mリン酸バッファー、pH７．４，０．１２M塩化ナトリウム及び０．０５％ウシ血清アルブミンを含有する）で希釈し、その後５０μLの容量でポリスチレンマイクロタイタープレートに分注した。
【０２４１】トロンビンによってか、又はセリンプロテアーゼの作用によって遊離したパラニトロアニリドによって形成されたフィブリンを、２０℃で１５〜３０分間反応させた後、４０５nmで分光光度計を用いて測定した。
【０２４２】下記表２は、生成物不在のコントロールと比較したトロンビンの酵素活性を、５０％阻害する化合物の濃度（ＩＣ50）をnMで示した。得られた結果は、本発明の化合物は、ヒトフィブリノーゲンに関するヒトトロンビンの有力な阻害剤であることを示した。
【０２４３】
【表２】
【０２４４】下記表３は、繊維素溶解プロテアーゼの酵素活性を５０％阻害する化合物の濃度（ＩＣ50）をnMで示した。得られた結果は、本発明の化合物は、繊維素溶解セリンプロテアーゼに対する極めて有意な選択性を有することを示した。
【０２４５】
【表３】
【０２４６】実施例１５６：イヌへの経口投与後の抗血液凝固活性体重が１１〜２８kgの、雄又は雌のイヌを、本発明の生成物（５又は１０mg／kg）で経口的に処置した。血液凝固時間（ＴＴ、ＡＣＴ）を、生成物の投与前１０分、投与後３０分、１時間、２時間、４時間及び６時間に、イヌの血漿試料で測定した。血液凝固時間の測定は、実施例１１４に記載のとうりに実施した。
【０２４７】我々の実験条件下において、ＴＴは１９秒台であり、またＡＣＴは１８秒台であった。本発明の物質は、動物でのＴＴ及びＡＣＴを有意に増加させた。表４に得られた結果を要約した。結果は、イヌの経口処置後に得られたＴＴ及びＡＣＴで増加が最大であったことを示した。数値は、増加した初期時間の倍数を示した。
【０２４８】
【表４】
【０２４９】
実施例１５７：薬学的組成物それぞれ１０mgの分量を含む錠剤１０００個を製造するための配合実施例１の化合物．．．．．．．．．．．．．．．．１０ｇヒドロキシプロピルセルロース．．．．．．．．．．．２ｇ小麦デンプン．．．．．．．．．．．．．．．．．．１０ｇラクトース．．．．．．．．．．．．．．．．．．１００ｇマグネシウムステアラート．．．．．．．．．．．．．３ｇタルク．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．３ｇ
【０００１】本発明は、新規の２環アミノピラジノン化合物、その製造法、それらを含む薬学的組成物、及びトリプシン関連セリンプロテアーゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】セリンプロテアーゼの１種であるトロンビンは、凝固のための主要酵素であり、特にその凝固カスケードの自動増幅を惹起する顕著な能力ゆえに、静脈及び動脈の血栓症の病状において中心的な役割を果たす（F. Toti et al., Sang, Thrombose, Vaisseaux (Blood, Thrombosis, Vessels)1992, 4,483-494 及び T.M.Reilly et al., Blood Coagulation and Fibrinolysis 1992, 3, 513-517)。
【０００３】凝固の直接的及び特異的な阻害は、より効果的であり、出血リスクはヘパリン処置より少ない。トロンビンの直接的阻害剤は現存するが、それらのペプチド物質の不都合は、経口経路で投与した場合には、有効でないことにある。
【０００４】経口抗凝固活性を有する擬ペプチド化合物は、すでに文献に記載されている。それらは、例えば、特許明細書ＥＰ２９３８８１、ＥＰ４７１６５１及びＥＰ７９２８８３に記載されるホウ酸化合、また特許明細書ＷＯ９４ ２９３３６及びＷＯ９５ ２３６０９に記載される化合物を含む。
【０００５】それゆえ、文献にすでに記載された化合物の有効性及び選択性を増進するために、新規セリンプロテアーゼ阻害剤を合成することが、特に有益である。
【０００６】これら新規化合物の活性は、種々の凝固時間の増加により証明されている。
【０００７】本化合物は、更に、経口経路による投与の場合にも有効である。
【０００８】より具体的には、本発明は 式（Ｉ）
【０００９】
【化１３】
【００１０】〔式中、Ｒ1は、水素原子、又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（場合により、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボキシ、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、及びカルバモイル基から選択される１個以上の、同一であるか又は異なる置換基で置換されている）、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又は式（Ｇ）：
【００１１】
【化１４】
【００１２】（式中、Ａ1は、単結合、−ＣＨ2−基、−ＣＨ2−ＣＨ2−基若しくは−Ｎ（ＣＨ3）−基、又は酸素原子若しくはイオウ原子を表し、そして同一であるか又は異なることができるＸ1及びＸ2は、それぞれ炭素原子又は窒素原子を表す）の基を表し、Ｒは、水素原子、又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、下記式
【００１３】
【化１５】
【００１４】は、窒素原子に加えて、Ｏ及びＳから選択される、１個若しくは２個のヘテロ原子、又は−Ｎ（Ｒ2）基（Ｒ2は、水素原子、又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）を含むことができる、４〜７員環を有する飽和環を表し、ｎは、１〜６の整数を表し、Ａｒは、アリール基又はヘテロアリール基を表す〕の化合物、その異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容される酸若しくは塩基との付加塩に関する。
【００１５】薬学的に許容し得る酸の中では、非制限的な例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマール酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファー酸等を挙げることができる。
【００１６】薬学的に許容し得る塩基の中では、非制限的な例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミン等を挙げることができる。
【００１７】“アリール基”は、フェニル、ビフェニリル又はナフチル（それらの基のそれぞれが、場合により、１個以上のハロゲン原子で置換されている、及び／又は、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（場合により、ヒドロキシ若しくはカルボキシ基で置換されているか、又はカルバモイル基（それ自身場合により、１個若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されている）で置換されている）、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、トリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐である）、トリハロゲノアルコキシ（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐である）、アミノ（場合により、１個若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されている）、直鎖若しくは分岐のアルキルカルボニルオキシ基、カルボキシメトキシ及びカルバモイルメトキシ（場合により、１個若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基でＮ−置換されている）から選択される、１個以上の、同一であるか又は異なる基で置換されている）を意味すると理解される。
【００１８】“ヘテロアリール基”は、５〜１２員環を有し、そして酸素原子、窒素原子及びイオウ原子から選択される、２個又は３個のヘテロ原子を含む、単環又は２環の、芳香族基を意味すると理解され、ヘテロアリールは、場合により、１個以上のハロゲン原子で置換されることができる、及び／又は、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（場合により、ヒドロキシ基若しくはカルボキシ基、又はカルバモイル基（それ自身、場合により、１個若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されている）で置換されている）、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐である）、フェニル、アミノ（場合により、１個以上の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基でＮ−置換されている）、カルボキシメトキシ、及びカルバモイルメトキシ（場合により１個又は２個の直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されている）で置換されることができると理解される。
【００１９】ヘテロアリール基の中では、非制限的な例として、チエニル、ピリジル、フリル、ピロロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニル基を記すことができる。
【００２０】“シクロアルキル基”は、飽和又は不飽和の、３〜１２員環を有する、単環又は２環の炭化水素基を意味すると理解され、環系は、場合により、１個以上のハロゲン原子で置換されている、及び／又は、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、トリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐である）、アミノ（場合により、１個以上の直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されている）及びアリールから選択される、１個以上の、同一であるか又は異なる基で置換されることができると理解される。
【００２１】シクロアルキル基の中では、非制限的な例として、シクロペンチル、シクロヘキシル、インダニル及びテトラヒドロナフチル基を記すことができる。
【００２２】“ヘテロシクロアルキル基”は、４〜１２員環を有し、そして酸素、窒素及びイオウから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、飽和若しくは不飽和の、単環若しくは２環基を意味すると理解され、ヘテロ環は、場合により、１個以上のハロゲン原子で置換されている、及び／又は、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、トリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐である）、アミノ（場合により、１個以上の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されている）、アリール及びジアリールメチルから選択される、１個以上の、同一であるか若しくは異なる基で置換されることができると理解される。
【００２３】ヘテロシクロアルキル基の中では、非制限的な例として、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル及びジヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピリジル基を記すことができる。
【００２４】好ましい式（Ｉ）の化合物は、ｎが１である化合物である。
【００２５】式（Ｉ）と同義の、下記環
【００２６】
【化１６】
【００２７】は、好ましくはピロリジニル基である。
【００２８】式（Ｉ）と同義であるＡｒは、好ましくは、フェニル基又はピリジル基（それらの基のそれぞれが、場合により、１個以上のハロゲン原子で置換されている、及び／又は、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（場合により、ヒドロキシ基若しくはカルボキシ基で置換されているか、又はカルバモイル基（それ自身、場合により、１個若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されている）で置換されている）、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、トリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐である）、アミノ（場合により、１個若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されている）、カルボキシメチル及びカルバモイルメトキシ（場合により、１個若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基でＮ−置換されている）から選択される１個以上の同一であるか又は異なる基である）である。
【００２９】本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造法にも関し、式（II）
【００３０】
【化１７】
【００３１】（式中、Ａは、式（Ｉ）と同義であり、Ｐ1はアミノ基保護基を表し、そしてＢｎはベンジル基を表す）で示される化合物を適切な還元剤を用いて還元し、式（III）
【００３２】
【化１８】
【００３３】（式中、Ａ、Ｐ1及びＢｎは、上記と同義である）の化合物を得、式（III）の化合物のヒドロキシ基を、メトキシ基に変換し、次に慣用の有機化学反応によってシアノ基に変換し、アミノ基の脱保護後、式（IV）
【００３４】
【化１９】
【００３５】（式中、Ａ及びＢｎは、上記と同義である）の化合物を得、式（IV）の化合物を、オキサリルクロリドと反応させ、式（Ｖ）
【００３６】
【化２０】
【００３７】（式中、Ａ及びＢｎは、上記と同義である）の化合物を得、式（Ｖ）の化合物を、式（VI）
【００３８】Ｒ1−ＮＨ2 （VI）
【００３９】（式中、Ｒ1は、式（Ｉ）と同義である）の化合物と反応させ、式（VII）
【００４０】
【化２１】
【００４１】（式中、Ａ、Ｂｎ及びＲ1は、上記と同義である）の化合物を得、式（VII）の化合物を、次に、触媒的水素化によって式（VIII）
【００４２】
【化２２】
【００４３】（式中、Ａ及びＲ1は、上記と同義である）の化合物に変換し、式（VIII）の化合物を、次に、アルキル媒体中で、触媒的水素化によって式（IX）
【００４４】
【化２３】
【００４５】（式中、Ａ及びＲ1は、上記と同義である）の化合物に変換し、式（IX）の化合物を、式（Ｘ）
【００４６】
【化２４】
【００４７】（式中、ｎ及びＡｒは、式（Ｉ）と同義である）の化合物と反応させ、適切ならば、脱保護後、式（I）の化合物を得、要すれば、式（Ｉ）の化合物を慣用の手技にしたがって精製し、所望すれば、慣用の手技にしたがって分離し、所望すれば、薬学的に許容される酸又は塩基との付加塩に変換することを特徴とする方法にも関する。
【００４８】式（II）の化合物を、対応する酸のベンジル化によって得る。
【００４９】本発明の化合物は新規であるという事実に加えて、それらは特に有益な薬学的性質を有している。
【００５０】それらは、トリプシン関連セリンプロテアーゼの強力な阻害剤であり、その他の血液凝固及び繊維素溶解セリンプロテアーゼと比べるとトロンビンについては明らかな選択性を示す。
【００５１】これらの特性により、安定性若しくは不安定性狭心症、血栓性由来障害及び／又は血栓性合併症の原因となる障害の処置、心筋梗塞、及び静脈若しくは動脈血栓症の、処置若しくは予防、アテローム性動脈硬化症、動脈炎、静脈障害のような血管性や心血管性疾病の処置、ならびにトロンビン形成及び／又は活性に関するいかなる障害の処置にも有用である。
【００５２】それらは、血栓溶解に関連する治療において使用することもできる。
【００５３】本発明は、１種以上の、適切な、不活性な、無毒の賦形剤と一緒に、式（Ｉ）の化合物を活性成分として含む薬学的組成物にも関する。本発明による薬学的組成物の中では、経口投与、非経口投与（静脈内若しくは皮下）、又は経鼻投与により特に適したものとして、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル、トローチ、座薬、クリーム、軟膏、皮膚用ゲル、注射用製剤、飲用懸濁剤等を示すことができる。
【００５４】有効投与量は、障害の性質及び重篤さ、投与経路及び患者の年齢や体重に適合させることができる。投与量は、１回以上の投与で、一日当たり１〜５００mgの範囲で変動する。
【００５５】
【実施例】以下の実施例は、本発明を例示するが、いかなる方法でもそれを限定するものではない。
【００５６】立体配置（２α）又は（２β）の化合物は、（２Ｒ）及び（２Ｓ）ステレオイソマーから選択される化合物を意味すると理解され、（２α）化合物が（２Ｒ）又は（２Ｓ）ステレオイソマーの一方を示すとき、（２β）化合物は、もう一方のステレオイソマーを示し、２の位置の炭素原子の絶対的立体配置は不確定である。
【００５７】用いた出発物質は既知であるか、又は既知の方法にしたがって調製した。
【００５８】調製Ａ〜Ｇは、本発明の化合物の製造における使用のための合成中間体として得た。
【００５９】実施例に記載される化合物の構造を、慣用の分光光度的手法（赤外線、ＮＭＲ、質量分析）にしたがって決定した。
【００６０】調製Ａ：３−アミノメチル−６−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−メチルピリジン工程Ａ：６−アミノ−３−シアノ−２−メチルピリジン銅（Ｉ）シアニド（１２mmol）を、６−アミノ−３−ブロモ−２−メチルピリジン１０mmolをジメチルホルムアミドに溶解したものに加えた。混合物を１０時間還流し、次に８０℃まで冷却し、ナトリウムシアニド（４０mmol）を水に含む溶液に注いだ。室温で１時間攪拌後、混合物をエチルアセタートで抽出した。有機相を洗浄し、次に乾燥し、そして蒸発させて、黄土色固体の形態で目的生成物を得た。
【００６１】工程Ｂ：６−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−シアノ−２−メチルピリジン１Nの水酸化ナトリウム（１１mmol）及びジ−tert−ブチルジカーボナート（１１mmol）を、前記工程に記載した化合物１０mmolをtert−ブタノールに溶解したものに加えた。１時間攪拌後、溶媒を蒸発させて除去し、残査をエチルアセタートに取り、有機相を洗浄し、乾燥し、次いで蒸発させ目的生成物を得た。
【００６２】工程Ｃ：６−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−アミノメチル−２−メチルピリジン前記工程に記載した化合物（１０mmol）のエタノール溶液を、ラネーニッケルの存在下で水素下に一晩置いた。濾過により触媒を除去した後、溶媒を蒸発させて除去し、目的生成物を得た。
【００６３】調製Ｂ：３−アミノメチル−６−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−２，５−ジメチルピリジン６−アミノ−３−ブロモ−２，５−ジメチルピリジンから出発して、調製Ａに記載された方法にしたがって目的生成物を得た。
【００６４】調製Ｃ：３−アミノメチル−６−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−２，４−ジメチルピリジン６−アミノ−３−ブロモ−２，４−ジメチルピリジンから出発して、調製Ａに記載された方法にしたがって目的生成物を得た。
【００６５】調製Ｄ：３−アミノメチル−６−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−エチルピリジン６−アミノ−３−ブロモ−２−エチルピリジンから出発して、調製Ａに記載された方法にしたがって目的生成物を得た。
【００６６】調製Ｅ：２−〔２−（アミノメチル）フェノキシ〕−Ｎ−エチルアセトアミド工程Ａ：２−（２−シアノフェノキシ）エチルアセタート炭酸カリウム（３０mmol）次いでエチルアセタート（１１mmol）を、２−ヒドロキシベンゾニトリル（１０mmol）をアセトニトリルに含む溶液に加えた。一晩攪拌後、溶液を濾過し、蒸発させ、残査をエチルアセタートに取り、次いで有機相を洗浄し、乾燥し次に蒸発させ、目的生成物を得た。
【００６７】工程Ｂ：２−〔２−シアノフェノキシ〕酢酸１N水酸化ナトリウム（１１mmol）を、上記工程で得られた化合物（１０mmol）をテトラヒドロフランに含む溶液に、０℃で加えた。一晩攪拌後、混合物を蒸発させ、次いで残査を水に取った。有機相をエチルアセタートで洗浄し、４Nの塩酸によって酸性にした。得られた沈殿を濾過し、次いで乾燥した。
【００６８】工程Ｃ：２−〔２−シアノフェノキシ〕−Ｎ−エチルアセトアミドＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１１mmol）及びＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１１mmol）を、上記工程に記載した化合物（１０mmol）をジメチルホルムアミドに含む溶液に加えた。室温で２時間攪拌後、エチルアミン（１１mmol）を加えた。一晩攪拌後、混合物を蒸発させ、濾過し、エチルアセタートに取った。有機相を水で洗浄し、乾燥した。目的生成物を蒸発後得た。
【００６９】工程Ｄ：２−〔２−（アミノメチル）フェノキシ〕−Ｎ−エチルアセトアミド目的生成物を、上記工程で得られた化合物から出発して、調製Ａの工程Ｃに記載された方法にしたがって得た。
【００７０】調製Ｆ：２−〔２−（アミノメチル）−４−クロロフェノキシ〕−Ｎ−エチルアセトアミド目的生成物を、２−ヒドロキシベンゾニトリルを５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリルに換えて、調製Ｅに記載した方法にしたがって得た。
【００７１】調製Ｇ：３−アミノメチル−６−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチルピリジン目的生成物を、６−アミノ−３−ブロモ−２−ヒドロキシメチルピリジンから出発して、調製Ａに記載の方法にしたがって得た。
【００７２】実施例１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−（２−フェネチルアミノ）−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド工程Ａ：ベンジル（２Ｓ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−５−オキソプロリナートジメチルアミノピリジン１１mmol及びジ−tert−ブチルジカルボナート１１mmolを、ベンジル（２Ｓ）−５−オキソプロリナート（その製造法が E. Campaigne et alにより記載されている（J. Heterocycl. Chem. 1975, 12, 391））のジクロロメタン溶液１０mmolに、０℃で加えた。室温で２４時間攪拌後、反応混合物を洗浄し、次に乾燥し、蒸発させ、目的生成物を粘性油状物の形態で得た。
【００７３】工程Ｂ：ベンジル（２Ｓ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシプロリナート１Mのジイソブチルアルミニウムヒドリド１８mmolのヘキサン溶液を、上記工程で得られた化合物１０mmolをテトラヒドロフランに溶解したものに、アルゴン下−７８℃で加えた。−７８℃で２０分間攪拌後、水性飽和アンモニウムクロリド溶液次に水性１０％炭酸ナトリウムを加えた。室温で一晩攪拌後、反応混合物を濾過し、次いで濾液を蒸発させ、そしてジクロロメタンに取った。有機相を洗浄し、乾燥し、次に蒸発させた。残査を、溶出液としてジクロロメタン／エチルアセタート（９５／５）混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。目的生成物を黄色油状物の形態で得た。
【００７４】工程Ｃ：ベンジル（２Ｓ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−５−メトキシプロリナート０．１％パラ−トルエンスルホン酸を無水メタノール（８８mL）に含む溶液を、上記工程で得られた化合物１０mmolに加えた。０．５時間攪拌後、水性１０％炭酸ナトリウム溶液を加え、生成物をジクロロメタンで抽出した。目的生成物を微黄色油状物の形態で得た。
【００７５】工程Ｄ：ベンジル（２Ｓ）−５−シアノプロリナートヒドロクロリド４塩化スズを５％ｖ／ｖ水性ジクロロメタン（７．１mL）に含む溶液、次にトリメチルシリルシアニド（２０．６mmol）を、上記工程で得られた化合物１０mmolに、アルゴン下−４０℃で加えた。−４０℃で２時間攪拌後、水性１０％炭酸ナトリウム溶液を加え、水性相をジクロロメタンで抽出し、次いで有機相を洗浄し、乾燥し、次に蒸発させた。得られた残査をジクロロメタン／エチルアセタート混合物（９５／５）を溶出液として、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られた黄色油状物をエチルアセタートに溶解し、次に塩化水素ガスを３０分間０℃で通した。室温で一晩攪拌後、形成した沈殿を濾過し、エチルアセタートで洗浄し、次いでデシケーターを用いて真空中で乾燥した。
【００７６】工程Ｅ：ベンジル（６Ｓ）−１，３−ジクロロ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシラートオキサリルクロリド（４０mmol）を、上記工程で得られた化合物１０mmolをｏｒｔｈｏ−ジクロロベンゼンに溶解したものに加えた。１００℃で１５時間攪拌後、混合物を室温に戻し、次いで溶媒を蒸発させて除去した。得られた残査をジクロロメタン／エチルアセタート混合物（９５／５）を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。目的生成物をベージュ固体の形態で得た。
【００７７】工程Ｆ：ベンジル（６Ｓ）−１−クロロ−４−オキソ−３−（２−フェネチルアミノ）−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシラート２−フェネチルアミン３０mmolを、上記工程で得られた化合物１０mmolをエチルアセタート中に溶解したものに加えた。還流下に２時間攪拌後、反応混合物を室温に戻し、エチルアセタートを加えた。有機相を洗浄し、乾燥し、次に蒸発させた。得られた残査を、ジクロロメタン／エチルアセタートの混合物を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生じた生成物を、白色固体の形態で得た。
【００７８】工程Ｇ：（６Ｓ）−１−クロロ−４−オキソ−３−（２−フェネチルアミノ）−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボン酸１０％Ｐｄ／Ｃの４２mgを、上記工程で得られた化合物１０mmolをジオキサン中に溶解したものに加えた。混合物を、周囲圧力及び周囲温度で５時間、水素下に置いた。濾過により触媒を除去した後、溶媒を蒸発により除去し、白色固体の形態で目的生成物を得た。
【００７９】工程Ｈ：（６Ｓ）−４−オキソ−３−（２−フェネチルアミノ）−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボン酸１N水酸化ナトリウム溶液（２０mmol）を、上記工程で得られた化合物１０mmolをジオキサン中に溶解したものに加えた。混合物を１０％Ｐｄ／Ｃ（４２mg）の存在下に、周囲圧力及び周囲温度で、一晩水素下に置いた。濾過により触媒を除去した後、溶媒を蒸発により除去し、次いで残査を水に溶解し、次にＫＨＳＯ4で酸性にした。沈殿を濾取し、次にＰ2Ｏ5存在下でデシケーターを用いて真空中で乾燥した。白色固体の形態で目的生成物を得た。
【００８０】工程Ｉ：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−（２−フェネチルアミノ）−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリドＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート１１mmol及びジイソプロピルエチルアミン１１mmolを、上記工程で得られた化合物１０mmol及び調製Ａに記載された化合物１１mmolをジメチルホルムアミドに溶解したものに加えた。室温で一晩攪拌後、溶媒を蒸発させて除去した。得られた残査を、エチルアセタートに取った。有機相を洗浄し、乾燥し、次に蒸発させた。得られた残査をエチルアセタートに溶解し、次に塩化水素ガスを０℃で３０分間通した。室温で一晩攪拌後、形成した沈殿を濾取し、エチルアセタートで洗浄し、次にデシケーターを用いて真空中で乾燥した。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ５６．２２ ５．７４ １７．１０ １４．４３実測値： ５６．９３ ５．７３ １７．３４ １４．６０
【００８１】実施例２：（６Ｒ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−（２−フェネチルアミノ）−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、ベンジル（２Ｒ）−５−オキソプロリナートから出発して、実施例１に記載の方法にしたがって得た。
【００８２】実施例３：Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−（２−フェネチルアミノ）−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、ベンジル（±）−５−オキソプロリナートから出発して、実施例１に記載の方法にしたがって得た。
【００８３】実施例４：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−（２−フェネチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕−ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、ベンジル（２Ｓ）−６−オキソ−ピペリジンカルボキラートから出発して、実施例１に記載の方法にしたがって得た。
【００８４】実施例５：（３Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−５−オキソ−６−（２−フェネチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−〔１，３〕チアゾロ〔３，２−ａ〕ピラジン−３−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、ベンジル（４Ｒ）−２−オキソ−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシラートから出発して、実施例１に記載の方法にしたがって得た。
【００８５】実施例６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（２，２−ジフェニルエチル）−アミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ジフェニルエチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ６１．３８ ５．６８ １４．８１ １２．４９実測値： ６１．９７ ５．７６ １５．１０ １２．４１
【００８６】実施例７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（３，４−ジメトキシフェネチル）−アミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリドモノヒドラート目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、３，４−ジメトキシフェネチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ５２．７３ ６．０２ １４．７６ １２．４５実測値： ５３．３９ ６．２６ １４．７０ １３．００
【００８７】実施例８：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２−（４−ピリジル）エチル）アミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、４−（２−アミノエチル）ピリジン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【００８８】実施例９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（２−シクロヘキシル−エチル）アミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−シクロヘキシルエチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【００８９】実施例１０：（２Ｒ）−Ｎ−〔（６Ｓ）−６−｛５〔（（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル）アミノ〕−カルボニル｝−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン３−イル〕−フェニルアラニンヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｒ）−フェニルアラニンtert−ブチルエステル及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【００９０】実施例１１：（３Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル）〕−５−オキソ−６−（２−フェネチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−〔１，３〕オキサゾロ〔３，２−ａ〕ピラジン−３−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、その製造法がTet. Lett. 1995, 36(37), 6595-6598に記載されているベンジル（４Ｒ）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−カルボキシラートから出発して、実施例１に記載の方法にしたがって得た。
【００９１】実施例１２：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−ベンジルアミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、ベンジルアミド及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ５５．３５ ５．４９ １７．６０ １４．８５実測値： ５５．９７ ５．３３ １７．６２ １４．４７
【００９２】実施例１３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−（３−フェニルプロピルアミノ）−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、３−フェニルプロピルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ５７．０３ ５．９８ １６．６３ １４．０３実測値： ５７．２３ ５．９４ １６．４５ １４．３２
【００９３】実施例１４：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−ジフェニル−メチルアミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、ジフェニルメチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ６０．７６ ５．４６ １５．１８ １２．８１実測値： ６０．５９ ５．５３ １５．１１ １３．６２
【００９４】実施例１５：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔２−（２−ピリジル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−（２−ピリジル）−エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ４９．９６ ５．３４ １８．５４ ２０．１１実測値： ５０．２７ ５．２３ １８．４６ ２０．０８
【００９５】実施例１６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔２−（３−ピリジル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−（３−ピリジル）−エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ４９．９６ ５．３４ １８．５４ ２０．１１実測値： ４９．１３ ５．３２ １８．０８ ２０．００
【００９６】実施例１７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−（インダン−２−イル−メチルアミノ）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、インダン−２−イル−メチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ５８．０３ ５．８４ １６．２４ １３．７０実測値： ５７．９０ ５．６９ １６．２０ １３．０５
【００９７】実施例１８：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（１，１′−ビフェニル）−４−イル−メチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（１，１′−ビフェニル）−４−イル−メチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【００９８】実施例１９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−（２−メチル−２−フェニル−プロピルアミノ）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−メチル−２−フェニルプロピルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ５７．８０ ６．２１ １６．１８ １３．６５実測値： ５７．２９ ６．４９ １５．９３ １４．２２
【００９９】実施例２０：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２α）−２−（２−ピリジル）−２−フェネチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド工程Ａ：（２α）−２−（２−ピリジル）−２−フェネチルアミン目的生成物を、Ｄ−ジベンゾイル−酒石酸を用いる（±）−２−（２−ピリジル）−２−フェネチルアミン（J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 5542に記載されている）の分割により得た。
【０１００】工程Ｂ：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２α）−２−（２−ピリジル）−２−フェネチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、上記工程で得られた化合物及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ５５．５９ ５．３３ １６．２１ １７．５８実測値： ５４．８３ ５．４６ １５．８３ １８．４１
【０１０１】実施例２１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２β）−２−（２−ピリジル）−２−フェネチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２β）−２−（２−ピリジル）−２−フェネチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１０２】実施例２２：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，２−ジ−（２−ピリジル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドテトラヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ジ−（２−ピリジル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ５０．４８ ５．０２ １７．４４ ２２．０７実測値： ５０．７３ ５．１８ １７．２８ ２２．５６
【０１０３】実施例２３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ビス−（４−メトキシフェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１０４】実施例２４：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ビス−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１０５】実施例２５：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，２−ビス−（４−クロロフェニル）エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ビス−（４−クロロフェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１０６】実施例２６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，２−ジ−（ｐ−トリル）エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ジ−（ｐ−トリル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１０７】実施例２７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，２−ビス−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ビス−（４−フルオロフェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１０８】実施例２８：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，２−ジシクロヘキシル−エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ジシクロヘキシルエチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ６０．１０ ７．６５ １４．３９ １２．２３実測値： ６０．２７ ７．６７ １４．５０ １２．２９
【０１０９】実施例２９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ビス−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１１０】実施例３０：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，２−ビス−（２，６−ジメチルフェニル）エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ビス−（２，６−ジメチルフェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１１１】実施例３１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，２−ビス−（６−エチル−２−ピリジル）エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドテトラヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ビス−（６−エチル−２−ピリジル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１１２】実施例３２：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（１−ナフチル）−２−（２−ピリジル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｒ）−２−（１−ナフチル）−２−（２−ピリジル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１１３】実施例３３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（１−ナフチル）−２−（２−ピリジル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｓ）−２−（１−ナフチル）−２−（２−ピリジル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１１４】実施例３４：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（２−ナフチル）−２−（２−ピリジル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｒ）−２−（２−ナフチル）−２−（２−ピリジル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１１５】実施例３５：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（２−ナフチル）−２−（２−ピリジル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｓ）−２−（２−ナフチル）−２−（２−ピリジル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１１６】実施例３６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（２−ピリジル）−２−フェニルブチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｒ）−２−（２−ピリジル）−２−フェニルブチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１１７】実施例３７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（２−ピリジル）−２−フェニルブチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｓ）−２−（２−ピリジル）−２−フェニルブチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１１８】実施例３８：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−メチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１１９】実施例３９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（９，１０−ジヒドロ−９−アントリル）メチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（９，１０−ジヒドロ−９−アントリル）メチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１２０】実施例４０：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）メチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）メチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ６２．７３ ５．７７ １４．１６ １１．９５実測値： ６３．０２ ５．８３ １４．０９ １１．４９
【０１２１】実施例４１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（９Ｈ−キサンテン−９−イル）メチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（９Ｈ−キサンテン−９−イル）メチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１２２】実施例４２：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（９Ｈ−チオキサンテン−９−イル）メチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（９Ｈ−チオキサンテン−９−イル）メチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１２３】実施例４３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（１０−メチル−９，１０−ジヒドロ−９−アクリジニル）メチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（１０−メチル−９，１０−ジヒドロ−９−アクリジニル）メチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１２４】実施例４４：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（９Ｈ−インデノ−〔２，１−ｂ〕ピリジン−９−イル）メチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（９Ｈ−インデノ−〔２，１−ｂ〕ピリジン−９−イル）メチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１２５】実施例４５：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（５，１０−ジヒドロ−ベンゾ〔ｇ〕キノリン−１０−イル）メチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（５，１０−ジヒドロベンゾ〔ｇ〕キノリン−１０−イル）メチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１２６】実施例４６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジン−１１−イル）メチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジン−１１−イル）メチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１２７】実施例４７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（１０，１１−ジヒドロ−４，６−ジアザ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）メチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（１０，１１−ジヒドロ−４，６−ジアザ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）メチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１２８】実施例４８：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔２−（５−フェニル−２−ピリジル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−（５−フェニル−２−ピリジル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１２９】実施例４９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔２−（５−ブチル−２−ピリジル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−（５−ブチル−２−ピリジル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１３０】実施例５０：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２−（１−ナフチル）エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−（１−ナフチル）−エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ５９．８９ ５．５８ １５．５２ １３．０９実測値： ６０．４７ ５．８４ １５．５７ １２．７６
【０１３１】実施例５１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２−（２−ナフチル）エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−（２−ナフチル）−エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ５９．８９ ５．５８ １５．５２ １３．０９実測値： ６０．６６ ５．７１ １５．６５ １２．５８
【０１３２】実施例５２：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔２−（５−エトキシ−６−メチル−２−ピリジル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−（５−エトキシ−６−メチル−２−ピリジル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ５４．５５ ６．０４ １７．８１ １２．８８実測値： ５５．７０ ６．１３ １７．７１ １３．１８
【０１３３】実施例５３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕ピリジン−２−イル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕ピリジン−２−イル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１３４】実施例５４：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔１，３−ジ−（２−ピリジル）−２−プロパンアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドテトラヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、１，３−ジ−（２−ピリジル）−２−プロパンアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１３５】実施例５５：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔１，３−ジフェニル−２−プロパンアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、１，３−ジフェニル−２−プロパンアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１３６】実施例５６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（２α）−３，３，３−トリフルオロ−２−フェニル−１−プロパンアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２α）−３，３，３−トリフルオロ−２−フェニル−１−プロパンアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１３７】実施例５７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（２β）−３，３，３−トリフルオロ−２−フェニル−１−プロパンアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２β）−３，３，３−トリフルオロ−２−フェニル−１−プロパンアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１３８】実施例５８：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−シクロヘキシル−１−プロパンアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−シクロヘキシル−１−プロパンアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１３９】実施例５９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−シクロヘキシル−１−プロパンアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−シクロヘキシル−１−プロパンアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１４０】実施例６０：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−（２−インダンアミノ）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−インダンアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ５７．２６ ５．６１ １６．６９ １４．０８実測値： ５７．７５ ５．５４ １６．７２ １４．０７
【０１４１】実施例６１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−（１−フェニル−３−アゼチジンアミノ）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、１−フェニル−３−アゼチジンアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１４２】実施例６２：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−（１−ベンズヒドリル−３−アゼチジンアミノ）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、１−ベンズヒドリル−３−アゼチジンアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１４３】実施例６３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−（１−（２−ナフチル）−３−アゼチジンアミノ）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、１−（２−ナフチル）−３−アゼチジンアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１４４】実施例６４：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−（４，４−ジフェニル−シクロヘキシルアミノ）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、４，４−ジフェニルシクロヘキシルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１４５】実施例６５：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２，５−ジメチル−３−ピリジル）メチル〕−３−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ジフェニル−エチルアミン及び調製Ｂに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１４６】実施例６６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２，４−ジメチル−３−ピリジル）メチル〕−３−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ジフェニル−エチルアミン及び調製Ｃに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１４７】実施例６７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−エチル−３−ピリジル）メチル〕−３−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ジフェニル−エチルアミン及び調製Ｄに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１４８】実施例６８：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２，５−ジメチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２−（２−ピリジル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−（２−ピリジル）−エチルアミン及び調製Ｂに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ４９．８８ ５．５３ １７．７１ ２１．１２実測値： ５０．０７ ５．６５ １７．６８ ２０．９９
【０１４９】実施例６９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２，４−ジメチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２−（２−ピリジル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−（２−ピリジル）−エチルアミン及び調製Ｃに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１５０】実施例７０：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−エチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２−（２−ピリジル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−（２−ピリジル）−エチルアミン及び調製Ｄに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１５１】実施例７１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（２−エチルカルバモイルモトキシ）ベンジル〕−４−オキソ−３−（２−フェネチルアミノ）−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−フェネチルアミン及び調製Ｅに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１５２】実施例７２：（６Ｓ）−Ｎ−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル〕−４−オキソ−３−（２，２−ジフェニルエチルアミノ）−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ジフェニルエチルアミン及びLiebigs Ann. Chem. 1992, 317-323に記載の３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルアミンから出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ６１．３４ ５．８６ １５．３３ １１．６４実測値： ６１．４３ ５．８３ １４．９１ １１．９７
【０１５３】実施例７３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，２−ビス（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ビス−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１５４】実施例７４：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，２−ビス（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ビス−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１５５】実施例７５：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，２−ビス（２−フルオロ−ｐ−トリル）エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ビス−（２−フルオロ−ｐ−トリル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１５６】実施例７６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｒ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１５７】実施例７７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｓ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１５８】実施例７８：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（２−ピリジル）−２−（３，４−ジメチルフェニル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｒ）−２−（２−ピリジル）−２−（３，４−ジメチルフェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１５９】実施例７９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（２−ピリジル）−２−（３，４−ジメチルフェニル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｓ）−２−（２−ピリジル）−２−（３，４−ジメチルフェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１６０】実施例８０：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（２−ピリジル）−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｒ）−２−（２−ピリジル）−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１６１】実施例８１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（２−ピリジル）−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｓ）−２−（２−ピリジル）−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１６２】実施例８２：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（２−ピリジル）−２−（４−エチルフェニル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｒ）−２−（２−ピリジル）−２−（４−エチルフェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１６３】実施例８３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（２−ピリジル）−２−（４−エチルフェニル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｓ）−２−（２−ピリジル）−２−（４−エチルフェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１６４】実施例８４：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，２−ビス（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ビス（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１６５】実施例８５：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，２−ビス（２，４−ジメトキシフェニル）エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ビス（２，４−ジメトキシフェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１６６】実施例８６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（２−エチルカルバモイルメトキシ）ベンジル〕−４−オキソ−３−〔２−（２−ピリジル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−（２−ピリジル）−エチルアミン及び調製Ｅに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１６７】実施例８７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（５−クロロ−２−エチルカルバモイルメトキシ）ベンジル〕−４−オキソ−３−〔２−（２−ピリジル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−（２−ピリジル）−エチルアミン及び調製Ｆに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１６８】実施例８８：（６Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３−〔２−（２−ピリジル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−（２−ピリジル）−エチルアミン及び２，５−ジクロロベンジルアミンから出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１６９】実施例８９：（６Ｓ，８Ｒ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（２，２−ジフェニルエチル）アミノ〕−８−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド工程Ａ：ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２−ピロリジンカルボキシラート目的生成物を、J. Org. Chem. 1996, 61(14), 4838-41に記載の方法にしたがって得た。工程Ｂ：（６Ｓ，８Ｒ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（２，２−ジフェニルエチル）−アミノ〕−８−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒロドクロリド目的生成物を、上記工程で得られた化合物、２，２−ジフェニルエチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１に記載の方法にしたがって得た。
【０１７０】実施例９０：（６Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（２，２−ジフェニルエチル）アミノ〕−８−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド工程Ａ：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２−ピロリジンカルボキシラート目的生成物を、J. Org. Chem. 1996, 61(14), 4838-41に記載の方法にしたがって得た。工程Ｂ：（６Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（２，２−ジフェニルエチル）−アミノ〕−８−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒロドクロリド目的生成物を、上記工程で得られた化合物、２，２−ジフェニルエチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１に記載の方法にしたがって得た。
【０１７１】実施例９１：（６Ｓ，８Ｒ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（２，２−ジフェニルエチル）アミノ〕−８−メトキシ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド工程Ａ：ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−５−オキソ−２−ピロリジンカルボキシラート目的生成物を、実施例８９の工程Ａに記載の化合物から出発し、Indian. J. Chem.(B) 1996, 35(11), 1221-24に記載の方法にしたがって得た。
工程Ｂ：（６Ｓ，８Ｒ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（２，２−ジフェニルエチル）−アミノ〕−８−メトキシ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒロドクロリド目的生成物を、上記工程で得られた化合物、２，２−ジフェニルエチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１に記載の方法にしたがって得た。
【０１７２】実施例９２：（６Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（２，２−ジフェニルエチル）アミノ〕−８−メトキシ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド工程Ａ：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−５−オキソ−２−ピロリジンカルボキシラート目的生成物を、実施例９０の工程Ａに記載の化合物から出発し、Indian. J. Chem.(B) 1996, 35(11), 1221-24に記載の方法にしたがって得た。
工程Ｂ：（６Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（２，２−ジフェニルエチル）−アミノ〕−８−メトキシ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒロドクロリド目的生成物を、上記工程で得られた化合物、２，２−ジフェニルエチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１に記載の方法にしたがって得た。
【０１７３】実施例９３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−ヒドロキシメチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（２，２−ジフェニルエチル）アミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，２−ジフェニルエチルアミン及び調製Ｇに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１７４】実施例９４：（３Ｒ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−６−〔（２，２−ジフェニルエチル）アミノ〕−１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピラジン−３−カルボキシアミドジヒドロクロリド工程Ａ：ベンジル（４Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキシラート目的生成物を、Synth. Commun. 1996, 26(11), 2165-75に記載の方法にしたがって得た。
工程Ｂ：（３Ｒ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−６−〔（２，２−ジフェニルエチル）−アミノ〕−１−メチル−５−オキソ１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピラジン−３−カルボキシアミドジヒロドクロリド目的生成物を、上記工程で得られた化合物、２，２−ジフェニルエチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１に記載の方法にしたがって得た。
【０１７５】実施例９５：（８Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−２−オキソ−３−（２−フェネチルアミノ）−１，４−ジアザビシクロ〔４．２．０〕オクタ−３，５−ジエン−８−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、ベンジル（２Ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジンカルボキシラート、２−フェネチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１に記載の方法にしたがって得た。
【０１７６】実施例９６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−（２−フェネチルアミノ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、ベンジル（２Ｓ）−７−オキソ−２−アゼパンカルボキシラート、２−フェネチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１に記載の方法にしたがって得た。
【０１７７】実施例９７：（６Ｒ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，２−ビス（４−メトキシフェニル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、ベンジル（２Ｒ）−５−オキソプロリナート、２，２−ビス−（４−メトキシフェニル）−エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１に記載の方法にしたがって得た。
【０１７８】実施例９８：Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，２−ビス（４−メトキシフェニル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、ベンジル（±）−５−オキソプロリナート、２，２−ビス−（４−メトキシフェニル）−エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１に記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ５９．３３ ５．７８ １３．３９ １１．３０実測値： ６０．１９ ５．７０ １３．５０ １１．６１
【０１７９】実施例９９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｒ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１８０】実施例１００：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｓ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１８１】実施例１０１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−アミノ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、ジ−（tert−ブチル）イミドジカルボナート及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１８２】実施例１０２：（４Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−１−メチル−６−オキソ−７−（２−フェネチルアミノ）−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、ベンジル（４Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−４−ピリミジンカルボキシラート、２−フェネチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１に記載の方法にしたがって得た。
【０１８３】実施例１０３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（２−エチルカルバモイルメトキシ）−ベンジル〕−４−オキソ−３−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−ジフェニルエチルアミン及び調製Ｅに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ６５．８３ ６．０３ １１．６３ ５．８９実測値： ６５．８２ ６．００ １１．５７ ５．６４
【０１８４】実施例１０４：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２−フェニル−シクロプロピル）アミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２−フェニル−シクロプロピル）アミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１８５】実施例１０５：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２，２−ジフェニル−シクロプロピル）アミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２，２−ジフェニル−シクロプロピル）アミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１８６】実施例１０６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−２−（５−エチル−２−ピリミジニル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−２−（５−エチル−２−ピリミジニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１８７】実施例１０７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−２−（５−エチル−２−ピリミジニル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｓ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−２−（５−エチル−２−ピリミジニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１８８】実施例１０８：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（ｐ−トリル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｒ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（ｐ−トリル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１８９】実施例１０９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（ｐ−トリル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｓ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（ｐ−トリル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１９０】実施例１１０：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（５−メトキシ−２−ピリジル）−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｒ）−２−（５−メトキシ−２−ピリジル）−２−（４−メトキシフェニル）−エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１９１】実施例１１１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（５−メトキシ−２−ピリジル）−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｓ）−２−（５−メトキシ−２−ピリジル）−２−（４−メトキシフェニル）−エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１９２】実施例１１２：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（５−メトキシ−２−ピリジル）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｒ）−２−（５−メトキシ−２−ピリジル）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１９３】実施例１１３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（５−メトキシ−２−ピリジル）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２Ｓ）−２−（５−メトキシ−２−ピリジル）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。
【０１９４】下記の実施例は、対応する出発物質を用いて実施例１に記載の方法にしたがって製造した。
【０１９５】実施例１１４：Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−〔（２，２−ジフェニル−エチル）アミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ計算値： ６１．３８ ５．６８ １４，８１ １２．４９実測値： ６１．９７ ５．７６ １５．１０ １２．４１
【０１９６】実施例１１５：（６Ｒ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−〔（２，２−ジフェニルエチル）アミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド
【０１９７】実施例１１６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（２−ピリジル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド
【０１９８】実施例１１７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（２−ピリジル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド
【０１９９】実施例１１８：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）−２−（４−メトキシフェニル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド
【０２００】実施例１１９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）−２−（４−メトキシフェニル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド
【０２０１】実施例１２０：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド
【０２０２】実施例１２１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド
【０２０３】実施例１２２：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（５−メトキシ−２−ピリジル）−２−（２，６−ジメチル−４−メトキシフェニル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド
【０２０４】実施例１２３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（５−メトキシ−２−ピリジル）−２−（２，６−ジメチル−４−メトキシフェニル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド
【０２０５】実施例１２４：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）−２−（４−メチル−２−メトキシフェニル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド
【０２０６】実施例１２５：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）−２−（４−メチル−２−メトキシフェニル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド
【０２０７】実施例１２６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−〔２，２−ビス（４−ジメチルアミノ−フェニル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドテトラヒドロクロリド
【０２０８】実施例１２７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−〔２，２−ビス（２−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド
【０２０９】実施例１２８：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−〔２，２−ビス（２−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド
【０２１０】実施例１２９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−〔２，２−ビス（２−クロロ−フェニル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド
【０２１１】実施例１３０：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−〔２，２−ビス（２−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド
【０２１２】実施例１３１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−〔２，２−ビス（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド
【０２１３】実施例１３２：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−〔２，２−ビス（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド
【０２１４】実施例１３３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−〔２，２−ビス（３−クロロ−フェニル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド
【０２１５】実施例１３４：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−〔２，２−ビス（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド
【０２１６】実施例１３５：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−２−（２−ベンゾ〔ｃ〕ピリジル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド
【０２１７】実施例１３６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−２−（２−ベンゾ〔ｃ〕ピリジル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド
【０２１８】実施例１３７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−〔２，２−ビス−（２−チエニル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド
【０２１９】実施例１３８：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−フェニル−２−フェネチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミド、カルボキシアミドジヒドロクロリド
【０２２０】実施例１３９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−フェニル−２−フェネチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミド、カルボキシアミドジヒドロクロリド
【０２２１】実施例１４０：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−フェネチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミド、カルボキシアミドジヒドロクロリド
【０２２２】実施例１４１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−フェネチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミド、カルボキシアミドジヒドロクロリド
【０２２３】実施例１４２：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔Ｎ−メチル−２−フェニル−２−フェネチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド
【０２２４】実施例１４３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔Ｎ−メチル−２−（２−ピリジル）−２−フェネチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド
【０２２５】実施例１４４：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジルオキシド）−メチル〕−３−〔（２，２−ジフェネチル）アミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド
【０２２６】実施例１４５：（６Ｓ）−Ｎ−〔（４，６−ジメチル−２−エチルアミノカルボニルメトキシ−３−ピリジル）−メチル〕−３−〔（２，２−ジフェニルエチル）アミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド
【０２２７】実施例１４６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（２−エチルカルバモイルメトキシ）−ベンジル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（ｐ−トリル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド
【０２２８】実施例１４７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（２−エチルカルバモイルメトキシ）−ベンジル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（ｐ−トリル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド
【０２２９】実施例１４８：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２，５−ジメチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−〔（２Ｒ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（ｐ−トリル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド
【０２３０】実施例１４９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２，５−ジメチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−〔（２Ｓ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（ｐ−トリル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド
【０２３１】実施例１５０：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（４−メチル−２−メトキシフェニル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド
【０２３２】実施例１５１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（４−メチル−２−メトキシフェニル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド
【０２３３】実施例１５２：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｒ）−２−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド
【０２３４】実施例１５３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド
【０２３５】本発明の化合物の薬学的研究実施例１５４：抗血液凝固活性、ヒトにおけるトロンビン時間及び活性化ケファリン時間の測定本発明の化合物の抗血液凝固活性を評価するために、トロンビン時間（ＴＴ）及び活性化セファリン時間（ＡＣＴ）をヒト血漿試料で測定した。ＳＴ4凝固計（Diagnostica Stago, France）を用いた。血小板欠乏性で、そして凍結乾燥した血漿を蒸留水に取った。プレストトロンビン（Prest Thrombin）試薬を用いてＴＴを、そしてＰＴＴ自動化セファリン（Automate Cephalin）試薬を用いてＡＣＴを得た。阻害剤又は溶媒（１０μL）を、血漿（９０μL）に加え、次に３７℃で２分間インキュベートした。プレストトロンビン（ＴＴ）又はＰＴＴ自動化セファリン（ＡＣＴ）を加えると同時にストップウォッチをスタートした。
【０２３６】それらの条件下では、ＴＴは１８秒台であり、ＡＣＴは１２秒台であった。アンタゴニスト活性を、コントロールに対応する、ＴＴ及びＡＣＴ時間の延長能力で測定した。阻害剤の効果を、血液凝固時間を倍加する濃度（Ｃｔｔ2、μM）で表した。
【０２３７】本発明の化合物は、血液凝固時間の極めて有意な延長を引き起こし、そしてＣｔｔ2を実施例として下記表１に示した。
【０２３８】
【表１】
【０２３９】実施例１５５：トロンビン及び繊維素溶解セリンプロテアーゼの阻害ヒトトロンビン（Sigma, 比活性３２３０ ＵＮＩＨ／mg）への本発明の生成物の阻害活性の生体外（in vitro）測定のために、精製ヒトフィブリノーゲン（４mM、Stago）（Ｆｇ）を、予め試験すべき阻害剤の存在下又は不在下でインキュベートした（２０℃、１０分間）、所定量のトロンビン（０．７nM）に加えた。プラスミンに対する生成物の選択性の生体外評価のために、同一のプロトコールを、パラニトロアニリド含有ペプチド（Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ｐＮＡ（０．５０mM、Ｓ２４０３，Kabi））を基質として用いて、精製ヒトプラスミン（２nM、Stago）に適用した。
【０２４０】阻害剤、酵素及び基質は、同一のバッファー（０．０１Mリン酸バッファー、pH７．４，０．１２M塩化ナトリウム及び０．０５％ウシ血清アルブミンを含有する）で希釈し、その後５０μLの容量でポリスチレンマイクロタイタープレートに分注した。
【０２４１】トロンビンによってか、又はセリンプロテアーゼの作用によって遊離したパラニトロアニリドによって形成されたフィブリンを、２０℃で１５〜３０分間反応させた後、４０５nmで分光光度計を用いて測定した。
【０２４２】下記表２は、生成物不在のコントロールと比較したトロンビンの酵素活性を、５０％阻害する化合物の濃度（ＩＣ50）をnMで示した。得られた結果は、本発明の化合物は、ヒトフィブリノーゲンに関するヒトトロンビンの有力な阻害剤であることを示した。
【０２４３】
【表２】
【０２４４】下記表３は、繊維素溶解プロテアーゼの酵素活性を５０％阻害する化合物の濃度（ＩＣ50）をnMで示した。得られた結果は、本発明の化合物は、繊維素溶解セリンプロテアーゼに対する極めて有意な選択性を有することを示した。
【０２４５】
【表３】
【０２４６】実施例１５６：イヌへの経口投与後の抗血液凝固活性体重が１１〜２８kgの、雄又は雌のイヌを、本発明の生成物（５又は１０mg／kg）で経口的に処置した。血液凝固時間（ＴＴ、ＡＣＴ）を、生成物の投与前１０分、投与後３０分、１時間、２時間、４時間及び６時間に、イヌの血漿試料で測定した。血液凝固時間の測定は、実施例１１４に記載のとうりに実施した。
【０２４７】我々の実験条件下において、ＴＴは１９秒台であり、またＡＣＴは１８秒台であった。本発明の物質は、動物でのＴＴ及びＡＣＴを有意に増加させた。表４に得られた結果を要約した。結果は、イヌの経口処置後に得られたＴＴ及びＡＣＴで増加が最大であったことを示した。数値は、増加した初期時間の倍数を示した。
【０２４８】
【表４】
【０２４９】
実施例１５７：薬学的組成物それぞれ１０mgの分量を含む錠剤１０００個を製造するための配合実施例１の化合物．．．．．．．．．．．．．．．．１０ｇヒドロキシプロピルセルロース．．．．．．．．．．．２ｇ小麦デンプン．．．．．．．．．．．．．．．．．．１０ｇラクトース．．．．．．．．．．．．．．．．．．１００ｇマグネシウムステアラート．．．．．．．．．．．．．３ｇタルク．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．３ｇ
【特許請求の範囲】
【請求項１】 式（Ｉ）
【化１】
〔式中、Ｒ1は、水素原子、又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（場合により、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボキシ、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、及びカルバモイル基から選択される１個以上の、同一であるか又は異なる置換基で置換されている）、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又は式（Ｇ）：
【化２】
（式中、Ａ1は、単結合、−ＣＨ2−基、−ＣＨ2−ＣＨ2−基若しくは−Ｎ（ＣＨ3）−基、又は酸素原子若しくはイオウ原子を表し、そして同一であるか又は異なることができるＸ1及びＸ2は、それぞれ炭素原子又は窒素原子を表す）の基を表し、Ｒは、水素原子、又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、下記式
【化３】
は、窒素原子に加えて、Ｏ及びＳから選択される、１個若しくは２個のヘテロ原子、又は−Ｎ（Ｒ2）基（Ｒ2は、水素原子、又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）を含むことができる、４〜７員環を有する飽和環を表し、ｎは、１〜６の整数を表し、Ａｒは、アリール基又はヘテロアリール基を表し、“アリール基”は、フェニル、ビフェニリル又はナフチル（それらの基のそれぞれが、場合により、１個以上のハロゲン原子で置換されている、及び／又は、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（場合により、ヒドロキシ若しくはカルボキシ基で置換されているか、又はカルバモイル基（それ自身場合により、１個若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されている）で置換されている）、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、トリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐である）、トリハロゲノアルコキシ（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐である）、アミノ（場合により、１個若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されている）、直鎖若しくは分岐のアルキルカルボニルオキシ基、カルボキシメトキシ及びカルバモイルメトキシ（場合により、１個若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基でＮ−置換されている）から選択される、１個以上の、同一であるか又は異なる基で置換されている）を意味すると理解され、“ヘテロアリール基”は、５〜１２員環を有し、そして酸素原子、窒素原子及びイオウ原子から選択される、２個又は３個のヘテロ原子を含む、単環又は２環の、芳香族基を意味すると理解され、ヘテロアリールは、場合により、１個以上のハロゲン原子で置換されることができる、及び／又は、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（場合により、ヒドロキシ基若しくはカルボキシ基、又はカルバモイル基（それ自身、場合により、１個若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されている）で置換されている）、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐である）、フェニル、アミノ（場合により、１個以上の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基でＮ−置換されている）、カルボキシメトキシ、及びカルバモイルメトキシ（場合により１個又は２個の直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されている）で置換されることができると理解され、“シクロアルキル基”は、飽和又は不飽和の、３〜１２員環を有する、単環又は２環の炭化水素基を意味すると理解され、環系は、場合により、１個以上のハロゲン原子で置換されている、及び／又は、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、トリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐である）、アミノ（場合により、１個以上の直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されている）及びアリールから選択される、１個以上の、同一であるか又は異なる基で置換されることができると理解され、そして“ヘテロシクロアルキル基”は、４〜１２員環を有し、そして酸素、窒素及びイオウから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、飽和若しくは不飽和の、単環若しくは２環基を意味すると理解され、ヘテロ環は、場合により、１個以上のハロゲン原子で置換されている、及び／又は、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、トリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐である）、アミノ（場合により、１個以上の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されている）、アリール及びジアリールメチルから選択される、１個以上の、同一であるか若しくは異なる基で置換されることができると理解される〕の化合物、その異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容される酸若しくは塩基との付加塩。
【請求項２】 ｎが１である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】 下記式
【化４】
がピロリジニル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】 Ａｒが、フェニル基又はピリジル基（それらの基のそれぞれが、場合により、１個以上のハロゲン原子で置換されている、及び／又は、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（場合により、ヒドロキシ基若しくはカルボキシ基で置換されているか、又はカルバモイル基（それ自身、場合により、１個若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されている）で置換されている）、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、トリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐である）、アミノ（場合により、１個若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されている）、カルボキシメチル及びカルバモイルメトキシ（場合により、１個若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基でＮ−置換されている）から選択される１個以上の同一であるか又は異なる基である）、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】 Ａｒが、場合により、１個以上のハロゲン原子で置換されている、及び／又は、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（場合により、ヒドロキシ若しくはカルボキシ基で置換されているか、又はカルバモイル基（それ自身、場合により、１個若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されている）で置換されている）、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、トリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐である）、アミノ（場合により、１個若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されている）、カルボキシメトキシ及びカルバモイルメトキシ（場合により、１個若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基でＮ−置換されている）から選択される１個以上の、同一であるか若しくは異なる基で置換されているピリジル基を表す、請求項４記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】 （６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−（２−フェネチルアミノ）−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕−ピラジン−６−カルボキシアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、又は薬学的に許容し得る酸との付加塩。
【請求項７】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、式（II）
【化５】
（式中、Ａは、式（Ｉ）と同義であり、Ｐ1はアミノ基保護基を表し、そしてＢｎはベンジル基を表す）で示される化合物を適切な還元剤を用いて還元し、式（III）
【化６】
（式中、Ａ、Ｐ1及びＢｎは、上記と同義である）の化合物を得、式（III）の化合物のヒドロキシ基を、メトキシ基に変換し、次に慣用の有機化学反応によってシアノ基に変換し、アミノ基の脱保護の後、式（IV）
【化７】
（式中、Ａ及びＢｎは、上記と同義である）の化合物を得、式（IV）の化合物を、オキサリルクロリドと反応させ、式（Ｖ）
【化８】
（式中、Ａ及びＢｎは、上記と同義である）の化合物を得、式（Ｖ）の化合物を、式（VI）
Ｒ1−ＮＨ2 （VI）
（式中、Ｒ1は、式（Ｉ）と同義である）の化合物と反応させ、式（VII）
【化９】
（式中、Ａ，Ｂｎ及びＲ1は、上記と同義である）の化合物を得、式（VII）の化合物を、次に、触媒的水素化によって式（VIII）
【化１０】
（式中、Ａ及びＲ1は、上記と同義である）の化合物に変換し、式（VIII）の化合物を、次に、アルキル媒体中で、触媒的水素化によって式（IX）
【化１１】
（式中、Ａ及びＲ1は、上記と同義である）の化合物に変換し、式（IX）の化合物を、式（Ｘ）
【化１２】
（式中、ｎ及びＡｒは、式（Ｉ）と同義である）の化合物と反応させ、適切ならば、脱保護後、式（I）の化合物を得、要すれば、式（Ｉ）の化合物を慣用の手技によって精製し、所望すれば、慣用の手技によって分離し、所望すれば、薬学的に許容される酸又は塩基との付加塩に変換することを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。
【請求項８】 １種以上の、不活性の、無毒の、薬学的に許容し得る担体と組み合わせて、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物を活性成分として含む薬学的組成物。
【請求項９】 トリプシン関連セリンプロテアーゼの阻害剤としての使用のための、請求項８記載の薬学的組成物。
【請求項１０】 トロンビン阻害剤としての使用のための、請求項９記載の薬学的組成物。
【請求項１】 式（Ｉ）
【化１】
〔式中、Ｒ1は、水素原子、又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（場合により、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボキシ、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、及びカルバモイル基から選択される１個以上の、同一であるか又は異なる置換基で置換されている）、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又は式（Ｇ）：
【化２】
（式中、Ａ1は、単結合、−ＣＨ2−基、−ＣＨ2−ＣＨ2−基若しくは−Ｎ（ＣＨ3）−基、又は酸素原子若しくはイオウ原子を表し、そして同一であるか又は異なることができるＸ1及びＸ2は、それぞれ炭素原子又は窒素原子を表す）の基を表し、Ｒは、水素原子、又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、下記式
【化３】
は、窒素原子に加えて、Ｏ及びＳから選択される、１個若しくは２個のヘテロ原子、又は−Ｎ（Ｒ2）基（Ｒ2は、水素原子、又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）を含むことができる、４〜７員環を有する飽和環を表し、ｎは、１〜６の整数を表し、Ａｒは、アリール基又はヘテロアリール基を表し、“アリール基”は、フェニル、ビフェニリル又はナフチル（それらの基のそれぞれが、場合により、１個以上のハロゲン原子で置換されている、及び／又は、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（場合により、ヒドロキシ若しくはカルボキシ基で置換されているか、又はカルバモイル基（それ自身場合により、１個若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されている）で置換されている）、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、トリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐である）、トリハロゲノアルコキシ（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐である）、アミノ（場合により、１個若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されている）、直鎖若しくは分岐のアルキルカルボニルオキシ基、カルボキシメトキシ及びカルバモイルメトキシ（場合により、１個若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基でＮ−置換されている）から選択される、１個以上の、同一であるか又は異なる基で置換されている）を意味すると理解され、“ヘテロアリール基”は、５〜１２員環を有し、そして酸素原子、窒素原子及びイオウ原子から選択される、２個又は３個のヘテロ原子を含む、単環又は２環の、芳香族基を意味すると理解され、ヘテロアリールは、場合により、１個以上のハロゲン原子で置換されることができる、及び／又は、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（場合により、ヒドロキシ基若しくはカルボキシ基、又はカルバモイル基（それ自身、場合により、１個若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されている）で置換されている）、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐である）、フェニル、アミノ（場合により、１個以上の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基でＮ−置換されている）、カルボキシメトキシ、及びカルバモイルメトキシ（場合により１個又は２個の直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されている）で置換されることができると理解され、“シクロアルキル基”は、飽和又は不飽和の、３〜１２員環を有する、単環又は２環の炭化水素基を意味すると理解され、環系は、場合により、１個以上のハロゲン原子で置換されている、及び／又は、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、トリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐である）、アミノ（場合により、１個以上の直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されている）及びアリールから選択される、１個以上の、同一であるか又は異なる基で置換されることができると理解され、そして“ヘテロシクロアルキル基”は、４〜１２員環を有し、そして酸素、窒素及びイオウから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、飽和若しくは不飽和の、単環若しくは２環基を意味すると理解され、ヘテロ環は、場合により、１個以上のハロゲン原子で置換されている、及び／又は、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、トリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐である）、アミノ（場合により、１個以上の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されている）、アリール及びジアリールメチルから選択される、１個以上の、同一であるか若しくは異なる基で置換されることができると理解される〕の化合物、その異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容される酸若しくは塩基との付加塩。
【請求項２】 ｎが１である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】 下記式
【化４】
がピロリジニル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】 Ａｒが、フェニル基又はピリジル基（それらの基のそれぞれが、場合により、１個以上のハロゲン原子で置換されている、及び／又は、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（場合により、ヒドロキシ基若しくはカルボキシ基で置換されているか、又はカルバモイル基（それ自身、場合により、１個若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されている）で置換されている）、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、トリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐である）、アミノ（場合により、１個若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されている）、カルボキシメチル及びカルバモイルメトキシ（場合により、１個若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基でＮ−置換されている）から選択される１個以上の同一であるか又は異なる基である）、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】 Ａｒが、場合により、１個以上のハロゲン原子で置換されている、及び／又は、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（場合により、ヒドロキシ若しくはカルボキシ基で置換されているか、又はカルバモイル基（それ自身、場合により、１個若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されている）で置換されている）、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、トリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐である）、アミノ（場合により、１個若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されている）、カルボキシメトキシ及びカルバモイルメトキシ（場合により、１個若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基でＮ−置換されている）から選択される１個以上の、同一であるか若しくは異なる基で置換されているピリジル基を表す、請求項４記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】 （６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−（２−フェネチルアミノ）−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕−ピラジン−６−カルボキシアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、又は薬学的に許容し得る酸との付加塩。
【請求項７】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、式（II）
【化５】
（式中、Ａは、式（Ｉ）と同義であり、Ｐ1はアミノ基保護基を表し、そしてＢｎはベンジル基を表す）で示される化合物を適切な還元剤を用いて還元し、式（III）
【化６】
（式中、Ａ、Ｐ1及びＢｎは、上記と同義である）の化合物を得、式（III）の化合物のヒドロキシ基を、メトキシ基に変換し、次に慣用の有機化学反応によってシアノ基に変換し、アミノ基の脱保護の後、式（IV）
【化７】
（式中、Ａ及びＢｎは、上記と同義である）の化合物を得、式（IV）の化合物を、オキサリルクロリドと反応させ、式（Ｖ）
【化８】
（式中、Ａ及びＢｎは、上記と同義である）の化合物を得、式（Ｖ）の化合物を、式（VI）
Ｒ1−ＮＨ2 （VI）
（式中、Ｒ1は、式（Ｉ）と同義である）の化合物と反応させ、式（VII）
【化９】
（式中、Ａ，Ｂｎ及びＲ1は、上記と同義である）の化合物を得、式（VII）の化合物を、次に、触媒的水素化によって式（VIII）
【化１０】
（式中、Ａ及びＲ1は、上記と同義である）の化合物に変換し、式（VIII）の化合物を、次に、アルキル媒体中で、触媒的水素化によって式（IX）
【化１１】
（式中、Ａ及びＲ1は、上記と同義である）の化合物に変換し、式（IX）の化合物を、式（Ｘ）
【化１２】
（式中、ｎ及びＡｒは、式（Ｉ）と同義である）の化合物と反応させ、適切ならば、脱保護後、式（I）の化合物を得、要すれば、式（Ｉ）の化合物を慣用の手技によって精製し、所望すれば、慣用の手技によって分離し、所望すれば、薬学的に許容される酸又は塩基との付加塩に変換することを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。
【請求項８】 １種以上の、不活性の、無毒の、薬学的に許容し得る担体と組み合わせて、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物を活性成分として含む薬学的組成物。
【請求項９】 トリプシン関連セリンプロテアーゼの阻害剤としての使用のための、請求項８記載の薬学的組成物。
【請求項１０】 トロンビン阻害剤としての使用のための、請求項９記載の薬学的組成物。
【公開番号】特開２００１−２６５９２（Ｐ２００１−２６５９２Ａ）
【公開日】平成１３年１月３０日（２００１．１．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０００−１７９２７９（Ｐ２０００−１７９２７９）
【出願日】平成１２年６月１５日（２０００．６．１５）
【出願人】（５９０００３５５９）アディール エ コンパニー (2)
【公開日】平成１３年１月３０日（２００１．１．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１２年６月１５日（２０００．６．１５）
【出願人】（５９０００３５５９）アディール エ コンパニー (2)
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