時限パルス放出システム
【課題】１種または複数種の塩基性の活性薬剤成分をその薬物を必要としている体内に送達し、目標ＰＫ（薬物動態）プロファイルを達成する単位多粒子剤形を提供すること。
【解決手段】本発明は、バリアコーティングと遅延コーティングを有する１種または複数種の多層被覆薬物粒子（ビーズ、ペレット、ミニ錠剤／ミクロ錠剤）を含む単位多粒子剤形に関する。それぞれの時限パルス放出（ＴＰＲ）ビーズ集団は、所定の遅延時間を示した後、異なる放出特性を示す。バリアコーティングの組成および厚さ、遅延コーティングの組成および厚さ、ＩＲビーズと１種または複数種のＴＰＲビーズ集団との比率、および総投与量は、活性成分のアルカリ性度、ｐＨ依存性溶解度および排出半減期に応じて変えることができ、そのような薬物を必要とする患者における（一日１回または２回の投与計画に適した）目標ＰＫプロファイルを達成できる。
【解決手段】本発明は、バリアコーティングと遅延コーティングを有する１種または複数種の多層被覆薬物粒子（ビーズ、ペレット、ミニ錠剤／ミクロ錠剤）を含む単位多粒子剤形に関する。それぞれの時限パルス放出（ＴＰＲ）ビーズ集団は、所定の遅延時間を示した後、異なる放出特性を示す。バリアコーティングの組成および厚さ、遅延コーティングの組成および厚さ、ＩＲビーズと１種または複数種のＴＰＲビーズ集団との比率、および総投与量は、活性成分のアルカリ性度、ｐＨ依存性溶解度および排出半減期に応じて変えることができ、そのような薬物を必要とする患者における（一日１回または２回の投与計画に適した）目標ＰＫプロファイルを達成できる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、約５時間を超える所定の遅延（遅延時間）の後に薬物を放出する１種または複数種のアルカリ性医薬品の活性成分（ａｃｔｉｖｅｓ）を含む時限パルス放出ビーズ集団（ｔｉｍｅｄ、ｐｕｌｓａｔｉｌｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｂｅａｄ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ）の開発に関し、さらに一日２回または１回の投与計画に適した目標ＰＫ（薬物動態、すなわち、血漿濃度−時間）プロファイルの経口薬物送達システムの提供に関するものであり、これによって、有害な副作用の潜在的な危険をできるだけなくし、患者のコンプライアンスおよび治療効果を向上させ、治療コストが削減される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
多くの治療薬は、一定の割合で吸収部位またはその付近に投与されるとき、最も効果的である。そのように投与された治療薬の吸収は、一般的に、最大の効能、及び、最小の有毒副作用を生じさせる所望の血漿濃度をもたらす。経口適用のための浸透デバイス（ｏｓｍｏｔｉｃ ｄｅｖｉｃｅｓ）などの精巧な薬物送達システムを開発することに多大の努力が注がれてきた。しかし、薬物の血中濃度を一定に保つことが望ましくない場合がある。例えば、心血管疾患の時間療法の主な目的は、最も必要とされるとき（例えば、早朝の時間）により高濃度の薬物を送達し、必要が少ないとき（例えば、深夜および早期の就寝時間）には濃度を低くすることである。適切に設計された薬物送達システムに加えて、投与の時間も同様に重要である。必要とされる特有の薬物動態プロファイルは、薬物動態パラメーター、薬物溶解度の知識、消化管からの吸収および排出半減期を用いて開発された模擬モデリングから計算することができる。
【０００３】
時限パルス送達システム（ｔｉｍｅｄ，ｐｕｌｓａｔｉｌｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ）は、活性成分の良好な吸収、及び、より効果的な血漿プロファイルをもたらす、所定の遅延時間または特定の部位における１種または複数種の即時放出パルスを提供することができる。しかし、剤形サイズの潜在的な制限、および／または、剤形の製造に用いる高分子材料およびその組成が原因で、そのような経口に適用できるパルス放出システムはほんのわずかしかない。イシノ（Ｉｓｈｉｎｏ）らは、ドライコート錠剤形態（ｄｒｙ−ｃｏａｔｅｄ ｔａｂｌｅｔ ｆｏｒｍ）をＣｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ 第４０巻（１１）、３０３６−３０４１頁（１９９２年）に開示している。藤沢薬品工業株式会社（Ｆｕｊｉｓａｗａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）に譲渡された米国特許第４，８７１，５４９号明細書は、時間制御破裂システムの製造を開示しており、そのシステムでは、所定の時間間隔の急速放出パルスが、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、架橋カルボキシメチルセルロース、スターチグリコレートナトリウム）などの膨張剤を含んだ薬物コアの周りの膜の破裂によって引き起こされる。これらのシステムは製造するのがかなり困難であり、一貫して機能しない。
【０００４】
米国特許第６，５３１，１５２号明細書は、コアの膨潤時に破裂して活性成分を急速に放出する疎水性および親水性高分子を含む硬質の膜を有したコア物質（多糖または架橋プロテインおよび崩壊剤（体液または水にさらされると膨潤する）など）と共に薬物を含むコアを含む破裂制御薬物送達システムを開示している。米国特許第６，５３１，１５２号明細書は、約１２時間までの遅延時間を有する特定の錠剤を開示している。バーンサイド（Ｂｕｒｎｓｉｄｅ）らに付与された米国特許第６，２８７，５９９号明細書は、ｐＨ依存性溶解度を有する少なくとも１種の薬剤的活性剤、少なくとも１種のｐＨ非依存性徐放性剤、およびｐＨが５．５を超えると活性成分の溶解速度を増大させる少なくとも１種のｐＨ依存性剤を含む医薬組成物（錠剤）を開示している。そのようなシステムはほぼｐＨ非依存性の薬物放出プロファイルを示す。
【０００５】
しかし、一体型の薬物送達システムは胃腸通過時間が一定でないので、胃腸通過時間にばらつきのない被覆薬物粒子（ビーズ、ペレットまたはミクロ錠剤）を含んでいる多粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）剤形が好ましい。
【０００６】
上記の送達システムのパルス破裂放出時間は、適切なコア物質を選択することにより、また膜の組成および／または厚さを変えることにより制御される。しかし、薬物放出が、膨張剤、疎水性賦形剤、浸透剤のみまたはそれらの混合物によって制御されるそのような薬物送達システムに基づく良質の製品を一貫して製造することは困難である。
【０００７】
ユーランド・ファーマスティカル・リミッテッド（Ｅｕｒａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｌｉｍｉｔｅｄ）に譲渡された米国特許第６，６２７，２２３号明細書（参照として本明細書に組み込まれている）は、それぞれが明確な放出プロファイルを有する１種または複数種のビーズ集団の組合せからなるパルス放出システムを開示している。経口投与後の時限徐放プロファイル（すなわち、約４時間の遅延時間（すなわち、放出がほとんど行われないまたは全く行われない）後の１２〜２４時間にわたる徐放プロファイル）が米国特許第６，５００，４５４号明細書に開示されており、二相性放出プロファイル（すなわち、約３時間の遅延時間の後の即時放出パルスと急速破裂）が米国特許第６，６６３，８８８号明細書に開示されている。エチルセルロース（ダウ・ケミカル・カンパニー（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）から入手可能なエトセル・スタンダード・プレミアム（Ｅｔｈｏｃｅｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｐｒｅｍｉｕｍ）１０ｃｐｓ）などの水不溶性高分子およびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（日本国東京の信越化学工業株式会社（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）から入手可能なＨＰ−５５）などの腸溶性（ｅｎｔｅｒｉｃ）高分子を含む膜を、１０〜１５％だけ重量増加するように塩酸プロプラノロールを含んだ薬物層ビーズ（２５−３０メッシュの糖球上に被覆された５６％の薬物負荷（ｄｒｕｇ ｌｏａｄ））に施すことにより、３時間を超える遅延時間を達成できた。しかしながら、その同様のコーティング組成物をニザチジンを含む薬物層ビーズ（２５−３０メッシュの糖球上に被覆された５６％の薬物負荷）に実に３５〜３９重量％も施した場合でも、遅延時間は３時間未満であった。先行技術では、溶出溶媒への治療薬の溶解度および／または治療薬の分子量によって、被覆ビーズ内の薬物溶解および膜からの拡散が決まると考えられていた。鋭意調査を行った結果、意外なことに、治療薬のｐＨ依存性溶解度とは別に、その酸性度／アルカリ性度が、達成し得る遅延時間に対して顕著な影響を与えることが見出された。そのうえ、達成し得る遅延時間に対するバリアコーティング（すなわち、内側の保護シールコートと外側の遅延コーティングとの間に施される中間コーティング。以下、バリアコートと呼ぶ）および／またはその組成の影響力は、活性成分の酸性度／アルカリ性度によって変化し得る。
【発明の概要】
【０００８】
発明の概要
本発明は、酸性度／アルカリ性度、胃腸液への溶解度、およびその排出半減期に応じて、特定治療薬の経口投与による一日２回または一日１回の投与計画に適したパルス送達システムを提供する。このパルス送達システムは、即時放出（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ）（ＩＲ）ビーズおよび時限パルス放出（ＴＰＲ）ビーズ集団などの１種または複数種のビーズ集団を含む。経口投与されると、所定の遅延時間（例えば、１０時間以上が実現可能）の後に、各ＴＰＲビーズ集団は薬物を急速破裂または徐放性で放出する。ＩＲビーズは、保護膜で被覆された単なる薬物コアであってよい（例えば、オパドライ・クリア（Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ）によるコーティング）。バリアコーティングを有するこうしたＩＲビーズを水不溶性高分子と腸溶性高分子の混合物の機能性膜で被覆し、可塑化高分子系は水性組成物または溶剤をベースとする組成物から施す。完成品の剤形は、一日１回または２回の投与計画に適した目標血漿濃度になるように、修飾放出（ｍｏｄｉｆｉｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）（ＭＲ）カプセル、普通の（従来の）錠剤、または活性物質を含む被覆球状ビーズ集団を単独で含むかまたは２種以上の被覆ビーズ集団を含む口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）であってもよい。例えば、排出半減期が約７時間である活性成分の一日１回の剤形は、ＩＲビーズ集団（即時放出が可能）、遅延時間の短い（約３〜４時間）第２のＴＰＲビーズ集団（遅延「破裂」放出が可能）、および遅延時間の長い（約６〜９時間）第３のＴＰＲビーズ集団（排出半減期が約７時間である活性成分の、遅延した（通常は）徐放プロファイルが可能）の混合物を含むことができ、これによって安全性、治療効果および患者のコンプライアンスが向上すると同時に、治療コストが削減される。達成可能な遅延時間は、バリアコーティングの組成と厚さ、遅延コーティングの組成と厚さ、ならびに治療薬の性質に依存する。遅延時間に影響する具体的な因子としては、治療薬のアルカリ性度／酸性度、溶解度、排出半減期、および投与計画（一日２回または一日１回）などがあるが、これらに限定されない。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
添付図面を参照しながら本発明をさらに詳しく説明する。
【図１】実施例１Ｃの２０、２５および３０重量％のＥＣ／ＨＰＭＣＰで被覆されたニザチジンＩＲビーズ（バリアコーティングなし）の薬物放出プロファイルを示している。
【図２】実施例２Ｃの２０、３０および４０重量％のＥＣ／ＨＰＭＣＰで被覆された塩酸プロプラノロールＩＲビーズ（バリアコーティングなし）の薬物放出プロファイルを示している。
【図３】２０重量％のＥＣ／ＨＰＭＣＰで被覆されたＩＲビーズ（バリアコーティングなし）の薬物放出プロファイル（（ａ）塩酸プロプラノロールと（ｂ）ニザチジン）、および３０重量％のＥＣ／ＨＰＭＣＰで被覆されたＩＲビーズ（バリアコーティングなし）の薬物放出プロファイル（（ｃ）塩酸プロプラノロールと（ｄ）ニザチジン）を示している。
【図４】最初にＨＰＭＣＰのバリアコーティングで被覆され、次いで実施例１Ｄの２０、３０および４０重量％の遅延コーティングで被覆されているニザチジンＩＲビーズの薬物放出プロファイルを示している。
【図５】最初にＥＣ／ＨＰＣのバリアコーティングで被覆され、次いで実施例１Ｅの２０、３０および４０重量％の遅延コーティングで被覆されたニザチジンＩＲビーズの薬物放出プロファイルを示している。
【図６】３０重量％の遅延コーティングで達成された遅延時間に対する、ニザチジンＩＲビーズに施されたバリアコーティングの効果（（Ａ）なし、（Ｂ）１０％のＨＰＭＣＰ、（Ｃ）５％のＥＣ／ＨＰＣ（７０／３０））を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
発明の詳細な説明
活性薬剤成分（ＡＰＩ）は、通常、精製水に懸濁させたときにわずかに酸性または塩基性のいずれかである（表１を参照）。酸性度またはアルカリ性度の程度は著しく異なる。例えば、ｐＨは、塩酸プロプラノロールの場合のわずか５．７〜６．５からニザチジンの場合のｐＨ６．５〜８．７、アテノロールの場合の７．９〜１１．０ものｐＨまでの範囲に及びうる。固形分が２ｇ／ｍＬで水中に懸濁されたときに７．０以下のｐＨを示す活性薬剤成分は、本発明の開示においては酸性薬物と呼び、７．０以上のｐＨを示すＡＰＩはアルカリ性薬物と呼ぶ。
【００１１】
【表１】
【００１２】
経口投与されたときに薬物放出の開始を数時間遅らせるのに通常使用するポリマーブレンド系は、水不溶性高分子と腸溶性高分子の混合物であるので、遅延の程度は、ＡＰＩの酸性度／アルカリ性度によって異なる。本発明は、時限パルス放出プロファイル（すなわち、経口投与の数時間後に発生する良好に時間制御された単一パルスまたは一連のパルス）を有する薬剤的に優れた多粒子剤形の製造方法を提供する。本発明はまた、活性コア、中間バリアコーティングおよび水不溶性高分子と腸溶性高分子の混合物である外膜を有する多層被覆（ｍｕｌｔｉｃｏａｔｅｄ）の多粒子剤形も提供する。ＩＲビーズに施されるバリアコーティングは、腸溶性高分子、水不溶性高分子、または水不溶性高分子と水溶性高分子の混合物を含んでよい。バリアコーティングと外膜の形成に使用する高分子は可塑化されていてもよい。
【００１３】
本発明の１つの態様によれば、剤形の活性コアは、薬物含有フィルム形成配合物で被覆された不活性粒子を含んでよく、ある特定の実施態様によれば、不活性粒子は水溶性のフィルム形成組成物で被覆されて水溶性／分散性粒子を形成している。コア中の薬物量は、薬物と所望の投与量によって異なるであろう。一般には、本発明のこの態様によるコアは、コアの全重量を基準にして約５〜６０重量％の薬物を含むであろう。当業者であれば、コアにコーティングまたは含有させる薬物の適正な量を選択して、所望の剤形にすることができるであろう。
【００１４】
本発明のある特定の実施態様の剤形の活性コアは、所望の平均粒径を有する糖球（ｓｕｇａｒ ｓｐｈｅｒｅ）などの不活性粒子を含んでよい。１つの実施態様では、不活性コアは、糖球、セルロース球（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｓｐｈｅｒｅ）、球状二酸化ケイ素ビーズ、バッファー結晶（ｂｕｆｆｅｒ ｃｒｙｓｔａｌ）またはカプセル化バッファー結晶（炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、フマル酸、酒石酸など）であり得る。バッファー結晶は微小環境を変えるのに役立つ。あるいはまた他の実施態様によれば、薬物含有の微粒剤またはペレットは、薬物、高分子結合剤（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｂｉｎｄｅｒ）および任意で充填剤／賦形薬の、ロートグラニュレーション（ｒｏｔｏｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、高剪断造粒（ｈｉｇｈ−ｓｈｅａｒ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）および押出し−球状化または圧縮を行うことによって（ミニ錠剤（ｍｉｎｉ−ｔａｂｌｅｔｓ）／ミクロ錠剤（ｍｉｃｒｏ−ｔａｂｌｅｔｓ）（直径が約１ｍｍ／２ｍｍ）として）製造できる。
【００１５】
薬物含有フィルム形成結合剤で被覆された不活性粒子を含む活性コアは、以下の方法に従って製造できる。被覆不活性粒子に基づくコア粒子の製造には、水性媒体または薬学的に許容される溶媒を使用できる。水溶性薬物を不活性粒子に結合するのに使用される不活性結合剤の種類は重要ではないが、通常は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）又はヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性またはアルコール可溶性結合剤を用いることができる。結合剤は、不活性粒子に施すことが可能な任意の濃度で使用できる。通常、結合剤は約０．５〜１０重量％の濃度で用いる。薬剤成分（ｄｒｕｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）は、溶液の形態でこのコーティング配合物中に存在してもよく、あるいは懸濁状態であってもよい。薬物濃度は用途に応じて変えてよいが、通常は、コーティング配合物の粘度に応じて約１０〜３０重量％の濃度で用いられる。
【００１６】
他の実施態様によれば、活性コアはロートグラニュレーションによって製造できる。あるいは造粒した後に押出し−球状化を行うかまたはミクロ錠剤／ミニ錠剤に錠剤化して製造できる。薬剤成分、結合剤、任意の溶解速度制御高分子、および任意で他の薬学的に許容される賦形剤（例えば、希釈剤／充填剤）を、高剪断造粒機（フィールダー（Ｆｉｅｌｄｅｒ）造粒機など）あるいは流動床造粒機（グラット（Ｇｌａｔｔ）ＧＰＣＧ造粒機など）で一緒にブレンドして、水またはアルコールなどの造粒液の添加／噴霧によって粒状化して凝集物を形成させて乾燥させる。その湿塊を押出機／マルメライザー（ｍａｒｕｍｅｒｉｚｅｒ）で押し出して球形化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｅｄ）して球形粒子（ペレット）を製造できる。薬物粒子、結合剤および任意で充填剤／希釈剤または薬物含有顆粒を含むブレンドを圧縮して、ミニ錠剤（直径が約２ｍｍ）またはミクロ錠剤（直径が約１ｍｍ）にしてＩＲペレットを製造することもできる。これらの実施態様では、薬物負荷を、押出しまたは粒状化コアの全重量を基準にして９５重量％もの量にすることができる。
【００１７】
一般に、活性コア上の個別の高分子コーティングは、活性成分の性質、バリアコートの組成および所望の遅延時間に応じて、約１．５〜６０重量％まで変化する。１つの実施態様では、約５〜２０時間にわたって薬物放出を持続させるために約１．５〜１５重量％の可塑化水不溶性高分子（エチルセルロース（ＥＣ）など）のバリアコートを有した高い薬物負荷を有するコアを提供することができる。他のある特定の実施態様では、約５〜２０重量％の可塑化腸溶性高分子（フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）など）のバリアコートを有する高い薬物負荷を有するコアを提供することができる。本発明のさらに別の実施態様では、遅延時間を約１０時間以上まで延ばすために約３０〜６０重量％だけ重量増加するように約４５．５／４０／１４．５のＥＣ／ＨＰＭＣＰ／可塑剤の外側遅延コーティングを有する活性コアを提供することができる。
【００１８】
水溶性／分散性薬物含有粒子（ＩＲビーズ）上のバリアおよび外側（以下、「遅延時間」と呼ぶ）の両方の膜コーティングは可塑剤を含んでよい。中間膜またはバリア膜は、腸溶性高分子（フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）など）または水不溶性高分子（例えば、エチルセルロース）を単独で、または１種または複数種の水溶性／増孔高分子（ＨＰＭＣ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）など）と一緒に含むことができる。バリアコーティングが水不溶性高分子を水溶性／増孔高分子と一緒に含む場合、高分子は典型的には約９：１〜５：５（水不溶性高分子対水溶性高分子）の比率で存在する。バリアコーティングは典型的には、約１．５〜１５重量％だけ重量増加するように施される。
【００１９】
外側遅延膜は水不溶性高分子と腸溶性高分子の可塑化混合物を含んでもよく、その場合、水不溶性高分子と腸溶性高分子は、約１０：１〜１：２、典型的には約３：１〜１：１の重量比で存在してよい。遅延コーティングの全重量は、被覆ビーズの重量を基準にして約３０〜６０％、より詳しくは約４０〜５５重量％まで変化する。
【００２０】
約４５．５／４０／１４．５のＥＣ／ＨＰＭＣＰ／可塑剤の遅延コーティングのみ（バリアコーティングなし）を約４０重量％だけ重量増加するように有した、わずかに塩基性の薬物（ニザチジンなど）を含むコアを提供することができ、これは約３時間の遅延時間をもたらす。それに対して、約４５．５／４０／１４．５のＥＣ／ＨＰＭＣＰ／可塑剤の遅延コーティングのみを約４０重量％だけ重量増加するように有した、わずかに酸性の薬物（塩酸プロプラノロールなど）を含むコアを提供することができ、これは約６時間以上の遅延時間をもたらし得る。当業者であれば、所望の投与量を達成するために、コアにコーティングまたは含有させる活性成分の適正な量を選択することができるだろう。
【００２１】
本発明の１つの特定の実施態様によれば、水溶性／分散性薬物含有粒子は水不溶性高分子と腸溶性高分子の混合物によって被覆されている。水不溶性高分子と腸溶性高分子は、約１０：１〜１：２、より詳しくは約２：１〜１：１の重量比で存在してよく、コーティングの全重量は被覆ビーズの全重量を基準にして約３０〜６０重量％である。高分子コーティングは典型的には可塑剤を含み、水性系および／または溶媒ベース系から施すことができる。
【００２２】
膜層の組成および高分子の個別の重量は、かなりの薬物放出の前の所望の遅延時間を達成するための考慮すべき重要な因子である。被覆ビーズは、基本的に遅延時間を決定する遅延コーティングの下に、任意で薬学的グレーズ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｇｌａｚｅ）（シェラック）のバリア層を有していてよい。
【００２３】
本発明は、
１．１種または複数種の活性薬剤成分で不活性粒子（糖球またはセルロース球など）を高分子結合剤溶液／懸濁液からコーティングし、保護シールコートを施して、即時放出（ＩＲ）ビーズを形成することにより薬物含有コアを製造するステップと、
２．可塑化ａ）水不溶性高分子単独でまたは水溶性高分子と組み合わせて、あるいはｂ）腸溶性高分子を用いてＩＲビーズをコーティングして、膜厚が約１．５％〜２０重量％のバリア被覆ビーズを形成するステップと、
３．水不溶性高分子と腸溶性高分子の可塑化混合物によってバリア被覆ビーズを約４０〜６０重量％の膜厚にコーティングして、最高約１０時間以上の遅延時間を示すＴＰＲ（時限パルス放出）ビーズを形成するステップと、
４．２種以上のビーズ集団（ＩＲビーズと１種または複数種のＴＰＲビーズ集団（ここで、各ＴＰＲビーズ集団は異なった遅延時間を示し得る））を硬ゼラチンカプセルに充填するか、または圧縮して従来の錠剤または経口崩壊性錠剤にして、一日１回または一日２回のカプセル製剤を製造するステップと、
を含む時限パルス放出ビーズの製造方法も提供する。
【００２４】
ＩＲビーズ、バリア被覆ビーズおよびＴＰＲビーズの放出プロファイルは、以下の手順に従って求めることができる。
【００２５】
ＩＲビーズおよび腸溶性被覆ビーズの（耐酸性試験での）溶出試験は、ＵＳＰ装置１（１００ｒｐｍのバスケット）または装置２（５０ｒｐｍのパドル）を用いて３７℃において９００ｍＬの０．１ＮのＨＣｌ中で行うが、ＴＰＲビーズの溶出試験はＵＳＰ装置中で二段階溶出溶媒（最初は、３７℃において７００ｍＬの０．１ＮのＨＣｌ中で２時間、その後２００ｍＬのｐＨ調節剤（ｐＨ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を添加して得られたｐＨ＝６．８での溶出試験）によって行う。経時的な薬物放出は、選択された間隔で抜き出したサンプルに関してＨＰＬＣによって求める。
【００２６】
本発明に従って製造されるＴＰＲビーズは、目標薬物放出プロファイル（所定の遅延時間の後の急速パルスまたは徐放プロファイルなど）を示すように設計され得る。たとえバリアコーティングがない場合でも、より厚い遅延コーティングは、通常、急速パルスよりもむしろ中程度の持続を与える（詳しくは図３を参照）。多粒子剤形は、単一のＴＰＲビーズ集団だけとして、あるいはＴＰＲビーズ集団とＩＲビーズ集団および／または異なる放出プロファイルを示す１種または複数種の追加のＴＰＲビーズ集団とを組み合わせたものとして提供され得る。１つの実施態様によれば、多粒子剤形は、少なくとも１種のＩＲビーズ集団、第１ＴＰＲ集団および第２ＴＰＲ集団を有しており、ＩＲビーズと第１ＴＰＲビーズ集団と第２ＴＰＲビーズ集団の比率はそれぞれ約１０／２０／７０〜約３０／６０／１０の範囲で変化し、これは活性成分のアルカリ性度、ｐＨ依存性溶解度、および／または排出半減期などの因子に依存する。
【００２７】
活性成分の排出半減期に応じて、一日１回の投与計画に適した適切な血漿濃度となるように、経口投与の数時間後に薬物放出の開始が起こる必要がある場合がある。本発明の特定の態様によれば、薬物放出を経口投与後に最高で約１０〜１５時間まで遅らせることができる。
【００２８】
本発明の特定の時限パルス放出薬物送達システムに従って、経口投与後に（即時放出パルスを伴うかどうかにかかわらず）数時間にわたる１つの目標の徐放プロファイルが提供される。
【００２９】
本発明の１つの態様によれば、１種または複数種の活性成分、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース（クルーセル（Ｋｌｕｃｅｌ）ＬＦ）など）、溶解速度制御高分子（使用される場合）、および任意で他の薬学的に許容される賦形剤を、高剪断造粒機（フィールダー（Ｆｉｅｌｄｅｒ）など）または流動床造粒機（グラット（Ｇｌａｔｔ）ＧＰＣＧ ５など）で一緒にブレンドし、水またはアルコールなどの造粒液の添加／噴霧によって粒状化して凝集物を形成させて乾燥させる。その湿塊を押出機／マルメライザーで押し出して球形化して球形粒子（ビーズ）を製造できる。本発明の別の実施態様によれば、乾燥させた顆粒を圧縮して、直径が約１ｍｍ〜２ｍｍのペレット（すなわち、ミニ錠剤またはミクロ錠剤）にすることができる。これらの実施態様では、薬物負荷を、押出し／粒状化コアまたはミニ錠剤／ミクロ錠剤コアの全重量を基準にして９５重量％もの量にすることができる。
【００３０】
特定の実施態様によれば、こうして得られる活性成分含有コア（ビーズ、ペレット、ミニ錠剤／ミクロ錠剤または顆粒状粒子）は、水不溶性高分子および腸溶性高分子（エチルセルロースおよびヒプロメロースフタル酸エステル（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ｐｈｔｈａｌａｔｅ）（すなわち、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはＨＰＭＣＰ）を含む遅延コーティングによって、被覆ビーズの全重量を基準にして約１０〜６０重量％、より詳しくは約３０重量％〜６０重量％の厚さに被覆される。水不溶性高分子と腸溶性高分子との比率は、約１０：１〜１：２、より詳しくは約２：１〜１：１の範囲で変えられ得る。
【００３１】
コア粒子の製造には、水性媒体または薬学的に許容される溶媒を使用できる。水溶性薬物を不活性粒子に結合するのに使用する不活性結合剤の種類は重要ではないが、通常は水溶性またはアルコール可溶性結合剤を用いる。結合剤の代表的な例としては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、ポリエチレンオキシド、多糖類（デキストラン、コーンスターチなど）（これらは、水、アルコール、アセトンまたはそれらの混合物に溶解または分散させることができる）などがあるが、これらに限定されない。結合剤は通常、約０．５〜１０重量％の濃度で使用する。
【００３２】
本発明に有用な腸溶性高分子の代表的な例としては、セルロースのエステルおよびその誘導体（酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリ酢酸ビニルフタレート、ｐＨ感受性（ｐＨ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ）メタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体およびシェラックなどがある。これらの高分子は乾燥粉末または水性分散液として使用してよい。使用できる市販の物質の中には、ローム・ファーマ（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ）が製造しているオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（Ｌ１００、Ｓ１００、Ｌ３０Ｄ）という商標で販売されているメタクリル酸共重合体、イーストマン・ケミカル社（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）のセラセファート（Ｃｅｌｌａｃｅｆａｔｅ）（酢酸フタル酸セルロース）、ＦＭＣ社（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．）のアクアテリック（Ａｑｕａｔｅｒｉｃ）（酢酸フタル酸セルロース水性分散液）およびシン・エツ社（Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ Ｋ．Ｋ．）のアコート（Ａｑｏａｔ）（酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース水性分散液）がある。
【００３３】
本発明に有用な水不溶性高分子の代表的な例としては、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル（例えば、ＢＡＳＦのコリコート（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ）ＳＲ♯３０Ｄ）、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルをベースにした中性共重合体、第四級アンモニウム基を有するアクリル酸エステルとメタアクリル酸エステルとの共重合体（オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＮＥ、ＲＳとＲＳ３０Ｄ、ＲＬまたはＲＬ３０Ｄなど）などがある。
【００３４】
高剪断または流動床造粒あるいは乾燥造粒によって顆粒を製造するために配合物に含有させるのに好適な溶解速度制御高分子としては、高分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、ポリメタクリル酸メチルの共重合体およびポリ酢酸ビニル／クロトン酸共重合体またはそれらの組合せなどがある。
【００３５】
膜形成に使用する腸溶性高分子と水不溶性高分子はどちらも通常は可塑化される。膜を可塑化するのに使用できる可塑剤の代表的な例としては、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル（ａｃｅｔｙｌ ｔｒｉ−ｎ−ｂｕｔｈｙｌ ｃｉｔｒａｔｅ）、フタル酸ジエチル、ヒマシ油、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド、アセチル化ジグリセリドなどまたはそれらの混合物などがある。可塑剤は、使用される場合、高分子を基準にして約３〜３０重量％、より一般には約１０〜２５重量％を構成することができる。可塑剤の種類およびその含量は、コーティング系の１種または複数種の高分子および性質（例えば、水性であるか溶剤をベースとしているか、溶液であるか分散液をベースとしているか、および全固形分）に依存する。
【００３６】
一般に、膜コーティングを施す前の粒子表面の下塗を行うか、あるいは異なる膜層を分離することが望ましいが、これは薄いヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（オパドライ・クリア（Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ））フィルムを施すことで行う。通常はＨＰＭＣが使用されるが、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）などの他のプライマーも使用できる。
【００３７】
これらの時間制御パルス放出システムに含有させるのに適した活性薬剤成分としては、塩基性の生理活性分子またはそれらの塩などがある。薬剤成分は、人体において薬理活性が証明されている薬学的に許容される化学物質の群から選択できる。代表的な例としては、鎮痛薬、抗痙攣薬、抗糖尿病剤、抗感染剤、抗悪性腫瘍薬、抗パーキンソン病薬、抗リウマチ賦活薬（ａｎｔｉｒｈｅｕｍａｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｎｔｓ）、心血管薬（ｃａｒｄｉｏ ｖａｓｃｕｌａｒ ａｇｅｎｔｓ）、ＣＮＳ（中枢神経系）刺激薬、ドーパミン受容体作動薬、胃腸薬（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ａｇｅｎｔｓ）、精神療法薬（ｐｓｙｃｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）、オピオイド作動薬、オピオイド拮抗薬、尿路薬剤、鎮吐薬、抗てんかん剤、ヒスタミンＨ２拮抗薬、骨格筋弛緩剤、および抗喘息薬などがある。
【００３８】
膜コーティングは、医薬品産業で一般に使用されている任意の塗布技術を用いてコアに施すことができるが、流動層被覆が特に有用である。本発明は、多剤形（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅｆｏｒｍｓ）、すなわち、治療を必要とする患者における目標ＰＫプロファイルを与えるように１種または複数種のビーズ集団を含む、多粒子剤形の形態の経口投与用製剤（硬ゼラチンカプセル、従来の錠剤またはＯＤＴ（口腔内崩壊錠））に関する。従来の錠剤は胃に入ると急速に分散するが、ＯＤＴは口腔内で急速に崩壊して、飲み込みやすいように被覆ビーズの懸濁液を形成する。１種または複数種の被覆ビーズ集団は、適切な賦形剤と一緒に圧縮して錠剤にすることができる（例えば、従来の錠剤の場合は、結合剤、希釈剤／充填剤、および崩壊剤であるが、ＯＤＴでは、急速に分散する顆粒を結合剤−希釈剤／充填剤の組合せの代わりにしてもよい）。
【００３９】
以下の非限定例は、それぞれが所定の遅延開始が行われる１種または複数種のパルスを含むカプセル剤形を示しており、インビトロの薬物放出プロファイルまたは剤形の経口投与時に続いて起こるインビボ血漿濃度プロファイルは全体として、所望のプロファイルによく似ていて最大の治療効果を達成し、患者のコンプライアンスおよび生活の質を向上させるものであるべきである。そのような剤形は、「適切な時」に投与するなら、Ｃ最大またはＣ最小に関連した副作用が起こるのをできるだけ抑える点で有利であろうレベルに薬物血漿濃度を維持することができるであろう。
【実施例】
【００４０】
実施例１（本発明）：
Ａ．ニザチジンのＩＲビーズ
ニザチジン（１６８ｋｇ）をクルーセル（Ｋｌｕｃｅｌ）ＬＦなどのヒドロキシプロピルセルロース（１８．６ｋｇ）の水溶液にゆっくり添加し、よく混合した。＃２５−３０メッシュの糖球（１０７．４ｋｇ）を、３２インチの下部噴霧ウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）インサートを装備したグラット（Ｇｌａｔｔ）流動床コーター（ｆｌｕｉｄ ｂｅｄ ｃｏａｔｅｒ）中で薬物懸濁液により被覆した。薬物含有粒子を乾燥させてから、オパドライ・クリア（Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ）のシールコート（２％（ｗ／ｗ））を最初に施し、過剰の表面水分を飛ばす予防手段としてグラット（Ｇｌａｔｔ）流動床装置で乾燥させた。薬物負荷は５６％（ｗ／ｗ）であった。
【００４１】
Ｂ．ＨＰＭＣＰのバリアコーティングを有するニザチジンのビーズ：
上記のように製造されたＩＲビーズを、下部噴霧ウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）インサートを装備したグラット（Ｇｌａｔｔ）ＧＰＣＧ ５を用いて、被覆ビーズの重量を基準にして１０％だけ重量増加するように、アセトン／水（９８／２）中に溶解したＨＰＭＣＰ（例えば、ヒプロメロース（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ）フタル酸エステル、信越（Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ）から市販されているＨＰ−５５）および可塑剤としてクエン酸トリエチルを９０／１０の比率で被覆した。
【００４２】
Ｃ．ＨＰＭＣＰのバリアコーティングを持たないニザチジンＴＰＲビーズ：
上記のステップＡからの薬物含有ＩＲビーズに、アセトン／水（９８／２）中の４５．５／４０／１４．５のＥＣ／ＨＰＭＣＰ／ＴＥＣ（エチルセルロース／ＨＰＭＣＰ／クエン酸トリエチル）の溶液を流動床コーター中で、約２０％、２５％および３０％だけ重量増加するように噴霧することにより外膜を設けた。被覆粒子は、１０分間６０℃で単位硬化（ｕｎｉｔ ｃｕｒｅｄ）してＴＰＲビーズを製造した（バッチサイズ（ｂａｔｃｈ ｓｉｚｅ）：４ｋｇ）。
【００４３】
Ｄ．ＨＰＭＣＰのバリアコーティングを有するニザチジンＴＰＲビーズ：
上記のステップＢからの腸溶性−被覆ビーズに、約２０％、３０％、および４０％だけ重量増加するように、アセトン／水（９８／２）中の４５．５／４０／１４．５のＥＣ／ＨＰＭＣＰ／ＴＥＣの溶液を流動床コーター中で噴霧することにより、外膜を設けた。被覆粒子は、１０分間６０℃で単位硬化してＴＰＲビーズを製造した（バッチサイズ：４ｋｇ）。
【００４４】
Ｅ．ＥＣ／ＨＰＣのバリアコーティングを有するニザチジンＴＰＲビーズ：
上記（ステップＡ）のように製造されたＩＲビーズを、被覆ビーズの重量を基準にして５％だけ重量増加するように、下部噴霧ウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）インサートを装備したグラット（Ｇｌａｔｔ）ＧＰＣＧ ５を用いて、アセトン／水中に溶解しＴＥＣで可塑化されたエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース（例えば、アクアロン（Ａｑｕａｌｏｎ）から市販されているクルーセル（Ｋｌｕｃｅｌ）ＬＦ）を、７０／３０の比率で被覆した。これらのバリア被覆ビーズに、約２０％、３０％および４０％だけ重量増加するように、アセトン／水（９８／２）中の４５．５／４０／１４．５のＥＣ／ＨＰＭＣＰ／ＴＥＣの溶液を流動床コーター中で噴霧することにより外膜を設けた。被覆粒子は、１０分間６０℃で単位硬化してＴＰＲビーズを製造した（バッチサイズ：４ｋｇ）。
【００４５】
実施例２（比較例）：
Ａ．プロプラノロールＨＣｌのＩＲビーズ：
プロプラノロールＨＣｌ（１６８ｋｇ）を、ポリビニルピロリドン（８．８ｋｇのポビドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ−３０）の水溶液中にゆっくり添加してよく混合した。２５−３０メッシュの糖球（１１７．２ｋｇ）を、３２インチの下部噴霧ウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）インサートを装備したグラット（Ｇｌａｔｔ）流動床造粒機を用いて、薬物溶液で被覆した。薬物含有ペレットを乾燥させてから、オパドライ・クリア（Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ）（６．０ｋｇ）のシールコートを最初に施し、過剰の表面水分を飛ばす予防手段としてグラット（Ｇｌａｔｔ）流動床装置で乾燥させた。薬物負荷は５６％（ｗ／ｗ）であった。
【００４６】
Ｂ．ＨＰＭＣＰのバリアコーティングを有するプロプラノロールＨＣｌビーズ：
上記のように製造したＩＲビーズを、被覆ビーズの重量を基準にして１０％だけ重量増加するように、下部噴霧ウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）インサートを装備したグラット（Ｇｌａｔｔ）ＧＰＣＧ ５を用いて、アセトン／水（９８／２）中に溶解させたＨＰＭＣＰおよびＴＥＣを９０／１０の比率で被覆した。
【００４７】
Ｃ．プロプラノロールＨＣｌのＴＰＲビーズ（バリアコーティングなし）：
上記のステップＡで製造されたＩＲビーズを、被覆ビーズの重量を基準にして２０％、３０％および４０％だけ重量増加するように、グラット（Ｇｌａｔｔ）ＧＰＣＧ ５を用いて、アセトン／水（９８／２）中に４５．５／４０／１４．５の比率で溶かしたエチルセルロース、ＨＰＭＣＰおよびクエン酸トリエチルで被覆した。
【００４８】
Ｄ．プロプラノロールＨＣｌのＴＰＲビーズ（ＥＣのバリアコートを有する）：
ステップＡで製造したＩＲビーズを、１．８重量％だけ重量増加するように、流動床装置（３２インチの下部噴霧ウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）インサートを装備したフルイド・エア（Ｆｌｕｉｄ Ａｉｒ）ＦＡ０３００）を用いて、エチルセルロースおよび可塑剤としてフタル酸ジエチル（ＤＥＰ）を９０／１０の比率で被覆した。このコーティングの後、被覆ビーズの重量を基準にして１５％だけ重量増加するように、アセトン／水（９８／２）中に４５．５／４０／１４．５の比率で溶かしたＥＣ／ＨＰＭＣＰ／ＤＥＰの遅延コーティングを施した。
【００４９】
薬物放出試験：
薬物放出プロファイルは、ＵＳ薬局方の方法（１００ｒｐｍのバスケット付きの装置１および５０ｒｐｍのパドル付きの装置２）に従った溶出試験で、７００ｍＬのｐＨ１．２の緩衝液を２時間使用し、その後、残りの時点についてはｐＨ６．８の９００ｍＬで試験することにより生成された。ＩＲおよび腸溶性被覆ビーズは、９００ｍＬの０．１ＮのＨＣｌ中で１時間および１．５時間それぞれ試験した。別々の時点に抜き出したサンプルをＨＰＬＣで定量した。
【００５０】
実施例３
被覆ビーズの安定性：
実施例１ＤのＥＣ／ＨＰＭＣＰで４０％だけ被覆されたニザチジンのＴＰＲビーズをインダクションシール（ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ−ｓｅａｌｅｄ）ＨＤＰＥボトルにひとまとめに入れて、４０℃／７５％ＲＨで安定状態に保ち、サンプルを１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月および６ヶ月の時点で抜き出した。溶出試験は、上に詳述した手順に従って行った。加速安定条件（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）で保管されたＴＰＲビーズは、少なくとも６ヶ月間は許容される安定性を示した。
【００５１】
薬物放出プロファイル：
完成品のカプセルは、所望の遅延時間を示す１種または複数種のＴＰＲビーズ集団を含むか、または所望の比率でＩＲビーズも一緒に含むことができ、かつ目標インビトロ薬物放出プロファイルをもたらすのに十分な量だけ、それゆえに一日２回または一日１回の投与計画に適した目標薬物動態（ＰＫ）プロファイルをもたらすのに十分な量だけ、含むことができる。上記の溶出試験手順の後にインビトロ条件で試験すると、負荷投与量を与えるように設計されているＩＲビーズは、通常、１時間以内に、好ましくは最初の３０分以内に薬物を実質的に全部放出する。時限パルス放出（ＴＰＲ）ビーズは、最高で数時間（経口投与後の最小薬物放出（投与量の約１０％未満）の期間）の遅延後に薬物放出を開始するよう設計されている。このパルスは、遅延コーティングおよび／またはバリアコートの厚さに応じて、急速破裂であるかまたは約２時間〜約２０時間の範囲の期間にわたる拡散であってよい。
【００５２】
ＨＰＭＣＰで被覆されたニザチジンおよびプロプラノロールのビーズの耐酸性
実施例１ＢのニザチジンＩＲビーズに施された腸溶性高分子コーティングは、１時間以内に多かれ少なかれ崩壊して、酸性緩衝液中に投与量のほとんどを放出したが、腸溶性高分子は溶解しないことになっていた。それに対して、実施例２Ｂの塩酸プロプラノロールの腸溶性被覆ビーズでは、ｐＨ１．２での１．５時間の溶出試験において放出されたのは投与量のせいぜい１％であり、予期された耐酸性を示した。理論に縛られることは望まないが、被覆ニザチジンビーズのコアに吸収された水分が一部のニザチジンを溶解してアルカリ性ｐＨ環境が生じ、その環境により、たとえ溶出溶媒が酸性であっても、腸溶性被覆ＩＲビーズ上の腸溶性高分子膜が破壊される傾向があると思われる。
【００５３】
遅延時間に対するバリアコートの効果：
バリアコートなしのＴＰＲビーズの薬物放出プロファイルを示している図１および２を比較すると、３０重量％だけＥＣ／ＨＰＭＣＰで被覆されたニザチジン（わずかにアルカリ性の薬物）被覆のＴＰＲビーズは、遅延時間が３時間未満であることが明白である。それに対して、同じコーティング厚さの同じポリマーブレンドで被覆されたプロプラノロールＨＣｌ（わずかに酸性の薬物）のＴＰＲビーズは、遅延時間が約５時間であることを示している。同じコーティング条件および組成物でのニザチジンとプロプラノロールＨＣｌのＴＰＲビーズを観察して分かる遅延時間を比較すると、遅延時間を与える点で酸性度／アルカリ性度が重要な役割を果たしていることが明らかである（図３）。
【００５４】
図４および５は、ニザチジンのビーズで達成できる遅延時間に対するバリアコーティングの効果を示している。例えば、４０重量％のコーティングでは、腸溶性高分子バリアの場合には約５時間の遅延時間がもたらされるが、ＥＣ／ＨＰＣの疎水性バリアが多くなると、約８時間の遅延時間の実現が可能になる。これらの相違は図６からより明確になり、図６では、３０％のコーティングのＴＰＲビーズからの薬物放出プロファイルを示しており、ｉ）バリアコーティングがない場合、ｉｉ）腸溶性高分子のバリアコーティングを有する場合、またはｉｉｉ）疎水性のポリマーブレンドの場合について示している。疎水性の水不溶性高分子（エチルセルロースなど）を有するバリアコーティングは、アルカリ性薬物のＴＰＲビーズの腸溶性高分子のバリアコーティングと比べて遅延時間が長くなることが明らかである。
【００５５】
上記の説明から、活性薬剤成分のアルカリ性度／酸性度は、所定のコーティング条件で達成できる遅延時間にかなりの影響を及ぼすことが明白である。ニザチジンよりもアルカリ性であるアテノロールなどの別の活性成分は、ニザチジンよりも遅延時間が短くなると予期されるであろう。もちろん、適切な高分子を単独で、または膜の改質剤と一緒に（例えば、疎水性のエチルセルロース単独または水溶性のヒドロキシプロピルセルロースと一緒に）含むバリアコーティングを設けることにより、遅延時間を増大させることができる。膜の厚さを変えて、遅延時間をさらに微調整することもできる。
【００５６】
本発明を詳細に、また本発明の特定の実施態様に関して説明してきたが、添付の特許請求の範囲に記載の本発明の範囲から逸脱することなく、多くの変更形態および変形形態が可能であることは明らかであろう。
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、約５時間を超える所定の遅延（遅延時間）の後に薬物を放出する１種または複数種のアルカリ性医薬品の活性成分（ａｃｔｉｖｅｓ）を含む時限パルス放出ビーズ集団（ｔｉｍｅｄ、ｐｕｌｓａｔｉｌｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｂｅａｄ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ）の開発に関し、さらに一日２回または１回の投与計画に適した目標ＰＫ（薬物動態、すなわち、血漿濃度−時間）プロファイルの経口薬物送達システムの提供に関するものであり、これによって、有害な副作用の潜在的な危険をできるだけなくし、患者のコンプライアンスおよび治療効果を向上させ、治療コストが削減される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
多くの治療薬は、一定の割合で吸収部位またはその付近に投与されるとき、最も効果的である。そのように投与された治療薬の吸収は、一般的に、最大の効能、及び、最小の有毒副作用を生じさせる所望の血漿濃度をもたらす。経口適用のための浸透デバイス（ｏｓｍｏｔｉｃ ｄｅｖｉｃｅｓ）などの精巧な薬物送達システムを開発することに多大の努力が注がれてきた。しかし、薬物の血中濃度を一定に保つことが望ましくない場合がある。例えば、心血管疾患の時間療法の主な目的は、最も必要とされるとき（例えば、早朝の時間）により高濃度の薬物を送達し、必要が少ないとき（例えば、深夜および早期の就寝時間）には濃度を低くすることである。適切に設計された薬物送達システムに加えて、投与の時間も同様に重要である。必要とされる特有の薬物動態プロファイルは、薬物動態パラメーター、薬物溶解度の知識、消化管からの吸収および排出半減期を用いて開発された模擬モデリングから計算することができる。
【０００３】
時限パルス送達システム（ｔｉｍｅｄ，ｐｕｌｓａｔｉｌｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ）は、活性成分の良好な吸収、及び、より効果的な血漿プロファイルをもたらす、所定の遅延時間または特定の部位における１種または複数種の即時放出パルスを提供することができる。しかし、剤形サイズの潜在的な制限、および／または、剤形の製造に用いる高分子材料およびその組成が原因で、そのような経口に適用できるパルス放出システムはほんのわずかしかない。イシノ（Ｉｓｈｉｎｏ）らは、ドライコート錠剤形態（ｄｒｙ−ｃｏａｔｅｄ ｔａｂｌｅｔ ｆｏｒｍ）をＣｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ 第４０巻（１１）、３０３６−３０４１頁（１９９２年）に開示している。藤沢薬品工業株式会社（Ｆｕｊｉｓａｗａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）に譲渡された米国特許第４，８７１，５４９号明細書は、時間制御破裂システムの製造を開示しており、そのシステムでは、所定の時間間隔の急速放出パルスが、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、架橋カルボキシメチルセルロース、スターチグリコレートナトリウム）などの膨張剤を含んだ薬物コアの周りの膜の破裂によって引き起こされる。これらのシステムは製造するのがかなり困難であり、一貫して機能しない。
【０００４】
米国特許第６，５３１，１５２号明細書は、コアの膨潤時に破裂して活性成分を急速に放出する疎水性および親水性高分子を含む硬質の膜を有したコア物質（多糖または架橋プロテインおよび崩壊剤（体液または水にさらされると膨潤する）など）と共に薬物を含むコアを含む破裂制御薬物送達システムを開示している。米国特許第６，５３１，１５２号明細書は、約１２時間までの遅延時間を有する特定の錠剤を開示している。バーンサイド（Ｂｕｒｎｓｉｄｅ）らに付与された米国特許第６，２８７，５９９号明細書は、ｐＨ依存性溶解度を有する少なくとも１種の薬剤的活性剤、少なくとも１種のｐＨ非依存性徐放性剤、およびｐＨが５．５を超えると活性成分の溶解速度を増大させる少なくとも１種のｐＨ依存性剤を含む医薬組成物（錠剤）を開示している。そのようなシステムはほぼｐＨ非依存性の薬物放出プロファイルを示す。
【０００５】
しかし、一体型の薬物送達システムは胃腸通過時間が一定でないので、胃腸通過時間にばらつきのない被覆薬物粒子（ビーズ、ペレットまたはミクロ錠剤）を含んでいる多粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）剤形が好ましい。
【０００６】
上記の送達システムのパルス破裂放出時間は、適切なコア物質を選択することにより、また膜の組成および／または厚さを変えることにより制御される。しかし、薬物放出が、膨張剤、疎水性賦形剤、浸透剤のみまたはそれらの混合物によって制御されるそのような薬物送達システムに基づく良質の製品を一貫して製造することは困難である。
【０００７】
ユーランド・ファーマスティカル・リミッテッド（Ｅｕｒａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｌｉｍｉｔｅｄ）に譲渡された米国特許第６，６２７，２２３号明細書（参照として本明細書に組み込まれている）は、それぞれが明確な放出プロファイルを有する１種または複数種のビーズ集団の組合せからなるパルス放出システムを開示している。経口投与後の時限徐放プロファイル（すなわち、約４時間の遅延時間（すなわち、放出がほとんど行われないまたは全く行われない）後の１２〜２４時間にわたる徐放プロファイル）が米国特許第６，５００，４５４号明細書に開示されており、二相性放出プロファイル（すなわち、約３時間の遅延時間の後の即時放出パルスと急速破裂）が米国特許第６，６６３，８８８号明細書に開示されている。エチルセルロース（ダウ・ケミカル・カンパニー（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）から入手可能なエトセル・スタンダード・プレミアム（Ｅｔｈｏｃｅｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｐｒｅｍｉｕｍ）１０ｃｐｓ）などの水不溶性高分子およびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（日本国東京の信越化学工業株式会社（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）から入手可能なＨＰ−５５）などの腸溶性（ｅｎｔｅｒｉｃ）高分子を含む膜を、１０〜１５％だけ重量増加するように塩酸プロプラノロールを含んだ薬物層ビーズ（２５−３０メッシュの糖球上に被覆された５６％の薬物負荷（ｄｒｕｇ ｌｏａｄ））に施すことにより、３時間を超える遅延時間を達成できた。しかしながら、その同様のコーティング組成物をニザチジンを含む薬物層ビーズ（２５−３０メッシュの糖球上に被覆された５６％の薬物負荷）に実に３５〜３９重量％も施した場合でも、遅延時間は３時間未満であった。先行技術では、溶出溶媒への治療薬の溶解度および／または治療薬の分子量によって、被覆ビーズ内の薬物溶解および膜からの拡散が決まると考えられていた。鋭意調査を行った結果、意外なことに、治療薬のｐＨ依存性溶解度とは別に、その酸性度／アルカリ性度が、達成し得る遅延時間に対して顕著な影響を与えることが見出された。そのうえ、達成し得る遅延時間に対するバリアコーティング（すなわち、内側の保護シールコートと外側の遅延コーティングとの間に施される中間コーティング。以下、バリアコートと呼ぶ）および／またはその組成の影響力は、活性成分の酸性度／アルカリ性度によって変化し得る。
【発明の概要】
【０００８】
発明の概要
本発明は、酸性度／アルカリ性度、胃腸液への溶解度、およびその排出半減期に応じて、特定治療薬の経口投与による一日２回または一日１回の投与計画に適したパルス送達システムを提供する。このパルス送達システムは、即時放出（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ）（ＩＲ）ビーズおよび時限パルス放出（ＴＰＲ）ビーズ集団などの１種または複数種のビーズ集団を含む。経口投与されると、所定の遅延時間（例えば、１０時間以上が実現可能）の後に、各ＴＰＲビーズ集団は薬物を急速破裂または徐放性で放出する。ＩＲビーズは、保護膜で被覆された単なる薬物コアであってよい（例えば、オパドライ・クリア（Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ）によるコーティング）。バリアコーティングを有するこうしたＩＲビーズを水不溶性高分子と腸溶性高分子の混合物の機能性膜で被覆し、可塑化高分子系は水性組成物または溶剤をベースとする組成物から施す。完成品の剤形は、一日１回または２回の投与計画に適した目標血漿濃度になるように、修飾放出（ｍｏｄｉｆｉｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）（ＭＲ）カプセル、普通の（従来の）錠剤、または活性物質を含む被覆球状ビーズ集団を単独で含むかまたは２種以上の被覆ビーズ集団を含む口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）であってもよい。例えば、排出半減期が約７時間である活性成分の一日１回の剤形は、ＩＲビーズ集団（即時放出が可能）、遅延時間の短い（約３〜４時間）第２のＴＰＲビーズ集団（遅延「破裂」放出が可能）、および遅延時間の長い（約６〜９時間）第３のＴＰＲビーズ集団（排出半減期が約７時間である活性成分の、遅延した（通常は）徐放プロファイルが可能）の混合物を含むことができ、これによって安全性、治療効果および患者のコンプライアンスが向上すると同時に、治療コストが削減される。達成可能な遅延時間は、バリアコーティングの組成と厚さ、遅延コーティングの組成と厚さ、ならびに治療薬の性質に依存する。遅延時間に影響する具体的な因子としては、治療薬のアルカリ性度／酸性度、溶解度、排出半減期、および投与計画（一日２回または一日１回）などがあるが、これらに限定されない。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
添付図面を参照しながら本発明をさらに詳しく説明する。
【図１】実施例１Ｃの２０、２５および３０重量％のＥＣ／ＨＰＭＣＰで被覆されたニザチジンＩＲビーズ（バリアコーティングなし）の薬物放出プロファイルを示している。
【図２】実施例２Ｃの２０、３０および４０重量％のＥＣ／ＨＰＭＣＰで被覆された塩酸プロプラノロールＩＲビーズ（バリアコーティングなし）の薬物放出プロファイルを示している。
【図３】２０重量％のＥＣ／ＨＰＭＣＰで被覆されたＩＲビーズ（バリアコーティングなし）の薬物放出プロファイル（（ａ）塩酸プロプラノロールと（ｂ）ニザチジン）、および３０重量％のＥＣ／ＨＰＭＣＰで被覆されたＩＲビーズ（バリアコーティングなし）の薬物放出プロファイル（（ｃ）塩酸プロプラノロールと（ｄ）ニザチジン）を示している。
【図４】最初にＨＰＭＣＰのバリアコーティングで被覆され、次いで実施例１Ｄの２０、３０および４０重量％の遅延コーティングで被覆されているニザチジンＩＲビーズの薬物放出プロファイルを示している。
【図５】最初にＥＣ／ＨＰＣのバリアコーティングで被覆され、次いで実施例１Ｅの２０、３０および４０重量％の遅延コーティングで被覆されたニザチジンＩＲビーズの薬物放出プロファイルを示している。
【図６】３０重量％の遅延コーティングで達成された遅延時間に対する、ニザチジンＩＲビーズに施されたバリアコーティングの効果（（Ａ）なし、（Ｂ）１０％のＨＰＭＣＰ、（Ｃ）５％のＥＣ／ＨＰＣ（７０／３０））を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
発明の詳細な説明
活性薬剤成分（ＡＰＩ）は、通常、精製水に懸濁させたときにわずかに酸性または塩基性のいずれかである（表１を参照）。酸性度またはアルカリ性度の程度は著しく異なる。例えば、ｐＨは、塩酸プロプラノロールの場合のわずか５．７〜６．５からニザチジンの場合のｐＨ６．５〜８．７、アテノロールの場合の７．９〜１１．０ものｐＨまでの範囲に及びうる。固形分が２ｇ／ｍＬで水中に懸濁されたときに７．０以下のｐＨを示す活性薬剤成分は、本発明の開示においては酸性薬物と呼び、７．０以上のｐＨを示すＡＰＩはアルカリ性薬物と呼ぶ。
【００１１】
【表１】
【００１２】
経口投与されたときに薬物放出の開始を数時間遅らせるのに通常使用するポリマーブレンド系は、水不溶性高分子と腸溶性高分子の混合物であるので、遅延の程度は、ＡＰＩの酸性度／アルカリ性度によって異なる。本発明は、時限パルス放出プロファイル（すなわち、経口投与の数時間後に発生する良好に時間制御された単一パルスまたは一連のパルス）を有する薬剤的に優れた多粒子剤形の製造方法を提供する。本発明はまた、活性コア、中間バリアコーティングおよび水不溶性高分子と腸溶性高分子の混合物である外膜を有する多層被覆（ｍｕｌｔｉｃｏａｔｅｄ）の多粒子剤形も提供する。ＩＲビーズに施されるバリアコーティングは、腸溶性高分子、水不溶性高分子、または水不溶性高分子と水溶性高分子の混合物を含んでよい。バリアコーティングと外膜の形成に使用する高分子は可塑化されていてもよい。
【００１３】
本発明の１つの態様によれば、剤形の活性コアは、薬物含有フィルム形成配合物で被覆された不活性粒子を含んでよく、ある特定の実施態様によれば、不活性粒子は水溶性のフィルム形成組成物で被覆されて水溶性／分散性粒子を形成している。コア中の薬物量は、薬物と所望の投与量によって異なるであろう。一般には、本発明のこの態様によるコアは、コアの全重量を基準にして約５〜６０重量％の薬物を含むであろう。当業者であれば、コアにコーティングまたは含有させる薬物の適正な量を選択して、所望の剤形にすることができるであろう。
【００１４】
本発明のある特定の実施態様の剤形の活性コアは、所望の平均粒径を有する糖球（ｓｕｇａｒ ｓｐｈｅｒｅ）などの不活性粒子を含んでよい。１つの実施態様では、不活性コアは、糖球、セルロース球（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｓｐｈｅｒｅ）、球状二酸化ケイ素ビーズ、バッファー結晶（ｂｕｆｆｅｒ ｃｒｙｓｔａｌ）またはカプセル化バッファー結晶（炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、フマル酸、酒石酸など）であり得る。バッファー結晶は微小環境を変えるのに役立つ。あるいはまた他の実施態様によれば、薬物含有の微粒剤またはペレットは、薬物、高分子結合剤（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｂｉｎｄｅｒ）および任意で充填剤／賦形薬の、ロートグラニュレーション（ｒｏｔｏｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、高剪断造粒（ｈｉｇｈ−ｓｈｅａｒ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）および押出し−球状化または圧縮を行うことによって（ミニ錠剤（ｍｉｎｉ−ｔａｂｌｅｔｓ）／ミクロ錠剤（ｍｉｃｒｏ−ｔａｂｌｅｔｓ）（直径が約１ｍｍ／２ｍｍ）として）製造できる。
【００１５】
薬物含有フィルム形成結合剤で被覆された不活性粒子を含む活性コアは、以下の方法に従って製造できる。被覆不活性粒子に基づくコア粒子の製造には、水性媒体または薬学的に許容される溶媒を使用できる。水溶性薬物を不活性粒子に結合するのに使用される不活性結合剤の種類は重要ではないが、通常は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）又はヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性またはアルコール可溶性結合剤を用いることができる。結合剤は、不活性粒子に施すことが可能な任意の濃度で使用できる。通常、結合剤は約０．５〜１０重量％の濃度で用いる。薬剤成分（ｄｒｕｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）は、溶液の形態でこのコーティング配合物中に存在してもよく、あるいは懸濁状態であってもよい。薬物濃度は用途に応じて変えてよいが、通常は、コーティング配合物の粘度に応じて約１０〜３０重量％の濃度で用いられる。
【００１６】
他の実施態様によれば、活性コアはロートグラニュレーションによって製造できる。あるいは造粒した後に押出し−球状化を行うかまたはミクロ錠剤／ミニ錠剤に錠剤化して製造できる。薬剤成分、結合剤、任意の溶解速度制御高分子、および任意で他の薬学的に許容される賦形剤（例えば、希釈剤／充填剤）を、高剪断造粒機（フィールダー（Ｆｉｅｌｄｅｒ）造粒機など）あるいは流動床造粒機（グラット（Ｇｌａｔｔ）ＧＰＣＧ造粒機など）で一緒にブレンドして、水またはアルコールなどの造粒液の添加／噴霧によって粒状化して凝集物を形成させて乾燥させる。その湿塊を押出機／マルメライザー（ｍａｒｕｍｅｒｉｚｅｒ）で押し出して球形化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｅｄ）して球形粒子（ペレット）を製造できる。薬物粒子、結合剤および任意で充填剤／希釈剤または薬物含有顆粒を含むブレンドを圧縮して、ミニ錠剤（直径が約２ｍｍ）またはミクロ錠剤（直径が約１ｍｍ）にしてＩＲペレットを製造することもできる。これらの実施態様では、薬物負荷を、押出しまたは粒状化コアの全重量を基準にして９５重量％もの量にすることができる。
【００１７】
一般に、活性コア上の個別の高分子コーティングは、活性成分の性質、バリアコートの組成および所望の遅延時間に応じて、約１．５〜６０重量％まで変化する。１つの実施態様では、約５〜２０時間にわたって薬物放出を持続させるために約１．５〜１５重量％の可塑化水不溶性高分子（エチルセルロース（ＥＣ）など）のバリアコートを有した高い薬物負荷を有するコアを提供することができる。他のある特定の実施態様では、約５〜２０重量％の可塑化腸溶性高分子（フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）など）のバリアコートを有する高い薬物負荷を有するコアを提供することができる。本発明のさらに別の実施態様では、遅延時間を約１０時間以上まで延ばすために約３０〜６０重量％だけ重量増加するように約４５．５／４０／１４．５のＥＣ／ＨＰＭＣＰ／可塑剤の外側遅延コーティングを有する活性コアを提供することができる。
【００１８】
水溶性／分散性薬物含有粒子（ＩＲビーズ）上のバリアおよび外側（以下、「遅延時間」と呼ぶ）の両方の膜コーティングは可塑剤を含んでよい。中間膜またはバリア膜は、腸溶性高分子（フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）など）または水不溶性高分子（例えば、エチルセルロース）を単独で、または１種または複数種の水溶性／増孔高分子（ＨＰＭＣ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）など）と一緒に含むことができる。バリアコーティングが水不溶性高分子を水溶性／増孔高分子と一緒に含む場合、高分子は典型的には約９：１〜５：５（水不溶性高分子対水溶性高分子）の比率で存在する。バリアコーティングは典型的には、約１．５〜１５重量％だけ重量増加するように施される。
【００１９】
外側遅延膜は水不溶性高分子と腸溶性高分子の可塑化混合物を含んでもよく、その場合、水不溶性高分子と腸溶性高分子は、約１０：１〜１：２、典型的には約３：１〜１：１の重量比で存在してよい。遅延コーティングの全重量は、被覆ビーズの重量を基準にして約３０〜６０％、より詳しくは約４０〜５５重量％まで変化する。
【００２０】
約４５．５／４０／１４．５のＥＣ／ＨＰＭＣＰ／可塑剤の遅延コーティングのみ（バリアコーティングなし）を約４０重量％だけ重量増加するように有した、わずかに塩基性の薬物（ニザチジンなど）を含むコアを提供することができ、これは約３時間の遅延時間をもたらす。それに対して、約４５．５／４０／１４．５のＥＣ／ＨＰＭＣＰ／可塑剤の遅延コーティングのみを約４０重量％だけ重量増加するように有した、わずかに酸性の薬物（塩酸プロプラノロールなど）を含むコアを提供することができ、これは約６時間以上の遅延時間をもたらし得る。当業者であれば、所望の投与量を達成するために、コアにコーティングまたは含有させる活性成分の適正な量を選択することができるだろう。
【００２１】
本発明の１つの特定の実施態様によれば、水溶性／分散性薬物含有粒子は水不溶性高分子と腸溶性高分子の混合物によって被覆されている。水不溶性高分子と腸溶性高分子は、約１０：１〜１：２、より詳しくは約２：１〜１：１の重量比で存在してよく、コーティングの全重量は被覆ビーズの全重量を基準にして約３０〜６０重量％である。高分子コーティングは典型的には可塑剤を含み、水性系および／または溶媒ベース系から施すことができる。
【００２２】
膜層の組成および高分子の個別の重量は、かなりの薬物放出の前の所望の遅延時間を達成するための考慮すべき重要な因子である。被覆ビーズは、基本的に遅延時間を決定する遅延コーティングの下に、任意で薬学的グレーズ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｇｌａｚｅ）（シェラック）のバリア層を有していてよい。
【００２３】
本発明は、
１．１種または複数種の活性薬剤成分で不活性粒子（糖球またはセルロース球など）を高分子結合剤溶液／懸濁液からコーティングし、保護シールコートを施して、即時放出（ＩＲ）ビーズを形成することにより薬物含有コアを製造するステップと、
２．可塑化ａ）水不溶性高分子単独でまたは水溶性高分子と組み合わせて、あるいはｂ）腸溶性高分子を用いてＩＲビーズをコーティングして、膜厚が約１．５％〜２０重量％のバリア被覆ビーズを形成するステップと、
３．水不溶性高分子と腸溶性高分子の可塑化混合物によってバリア被覆ビーズを約４０〜６０重量％の膜厚にコーティングして、最高約１０時間以上の遅延時間を示すＴＰＲ（時限パルス放出）ビーズを形成するステップと、
４．２種以上のビーズ集団（ＩＲビーズと１種または複数種のＴＰＲビーズ集団（ここで、各ＴＰＲビーズ集団は異なった遅延時間を示し得る））を硬ゼラチンカプセルに充填するか、または圧縮して従来の錠剤または経口崩壊性錠剤にして、一日１回または一日２回のカプセル製剤を製造するステップと、
を含む時限パルス放出ビーズの製造方法も提供する。
【００２４】
ＩＲビーズ、バリア被覆ビーズおよびＴＰＲビーズの放出プロファイルは、以下の手順に従って求めることができる。
【００２５】
ＩＲビーズおよび腸溶性被覆ビーズの（耐酸性試験での）溶出試験は、ＵＳＰ装置１（１００ｒｐｍのバスケット）または装置２（５０ｒｐｍのパドル）を用いて３７℃において９００ｍＬの０．１ＮのＨＣｌ中で行うが、ＴＰＲビーズの溶出試験はＵＳＰ装置中で二段階溶出溶媒（最初は、３７℃において７００ｍＬの０．１ＮのＨＣｌ中で２時間、その後２００ｍＬのｐＨ調節剤（ｐＨ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を添加して得られたｐＨ＝６．８での溶出試験）によって行う。経時的な薬物放出は、選択された間隔で抜き出したサンプルに関してＨＰＬＣによって求める。
【００２６】
本発明に従って製造されるＴＰＲビーズは、目標薬物放出プロファイル（所定の遅延時間の後の急速パルスまたは徐放プロファイルなど）を示すように設計され得る。たとえバリアコーティングがない場合でも、より厚い遅延コーティングは、通常、急速パルスよりもむしろ中程度の持続を与える（詳しくは図３を参照）。多粒子剤形は、単一のＴＰＲビーズ集団だけとして、あるいはＴＰＲビーズ集団とＩＲビーズ集団および／または異なる放出プロファイルを示す１種または複数種の追加のＴＰＲビーズ集団とを組み合わせたものとして提供され得る。１つの実施態様によれば、多粒子剤形は、少なくとも１種のＩＲビーズ集団、第１ＴＰＲ集団および第２ＴＰＲ集団を有しており、ＩＲビーズと第１ＴＰＲビーズ集団と第２ＴＰＲビーズ集団の比率はそれぞれ約１０／２０／７０〜約３０／６０／１０の範囲で変化し、これは活性成分のアルカリ性度、ｐＨ依存性溶解度、および／または排出半減期などの因子に依存する。
【００２７】
活性成分の排出半減期に応じて、一日１回の投与計画に適した適切な血漿濃度となるように、経口投与の数時間後に薬物放出の開始が起こる必要がある場合がある。本発明の特定の態様によれば、薬物放出を経口投与後に最高で約１０〜１５時間まで遅らせることができる。
【００２８】
本発明の特定の時限パルス放出薬物送達システムに従って、経口投与後に（即時放出パルスを伴うかどうかにかかわらず）数時間にわたる１つの目標の徐放プロファイルが提供される。
【００２９】
本発明の１つの態様によれば、１種または複数種の活性成分、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース（クルーセル（Ｋｌｕｃｅｌ）ＬＦ）など）、溶解速度制御高分子（使用される場合）、および任意で他の薬学的に許容される賦形剤を、高剪断造粒機（フィールダー（Ｆｉｅｌｄｅｒ）など）または流動床造粒機（グラット（Ｇｌａｔｔ）ＧＰＣＧ ５など）で一緒にブレンドし、水またはアルコールなどの造粒液の添加／噴霧によって粒状化して凝集物を形成させて乾燥させる。その湿塊を押出機／マルメライザーで押し出して球形化して球形粒子（ビーズ）を製造できる。本発明の別の実施態様によれば、乾燥させた顆粒を圧縮して、直径が約１ｍｍ〜２ｍｍのペレット（すなわち、ミニ錠剤またはミクロ錠剤）にすることができる。これらの実施態様では、薬物負荷を、押出し／粒状化コアまたはミニ錠剤／ミクロ錠剤コアの全重量を基準にして９５重量％もの量にすることができる。
【００３０】
特定の実施態様によれば、こうして得られる活性成分含有コア（ビーズ、ペレット、ミニ錠剤／ミクロ錠剤または顆粒状粒子）は、水不溶性高分子および腸溶性高分子（エチルセルロースおよびヒプロメロースフタル酸エステル（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ｐｈｔｈａｌａｔｅ）（すなわち、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはＨＰＭＣＰ）を含む遅延コーティングによって、被覆ビーズの全重量を基準にして約１０〜６０重量％、より詳しくは約３０重量％〜６０重量％の厚さに被覆される。水不溶性高分子と腸溶性高分子との比率は、約１０：１〜１：２、より詳しくは約２：１〜１：１の範囲で変えられ得る。
【００３１】
コア粒子の製造には、水性媒体または薬学的に許容される溶媒を使用できる。水溶性薬物を不活性粒子に結合するのに使用する不活性結合剤の種類は重要ではないが、通常は水溶性またはアルコール可溶性結合剤を用いる。結合剤の代表的な例としては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、ポリエチレンオキシド、多糖類（デキストラン、コーンスターチなど）（これらは、水、アルコール、アセトンまたはそれらの混合物に溶解または分散させることができる）などがあるが、これらに限定されない。結合剤は通常、約０．５〜１０重量％の濃度で使用する。
【００３２】
本発明に有用な腸溶性高分子の代表的な例としては、セルロースのエステルおよびその誘導体（酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリ酢酸ビニルフタレート、ｐＨ感受性（ｐＨ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ）メタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体およびシェラックなどがある。これらの高分子は乾燥粉末または水性分散液として使用してよい。使用できる市販の物質の中には、ローム・ファーマ（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ）が製造しているオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（Ｌ１００、Ｓ１００、Ｌ３０Ｄ）という商標で販売されているメタクリル酸共重合体、イーストマン・ケミカル社（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）のセラセファート（Ｃｅｌｌａｃｅｆａｔｅ）（酢酸フタル酸セルロース）、ＦＭＣ社（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．）のアクアテリック（Ａｑｕａｔｅｒｉｃ）（酢酸フタル酸セルロース水性分散液）およびシン・エツ社（Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ Ｋ．Ｋ．）のアコート（Ａｑｏａｔ）（酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース水性分散液）がある。
【００３３】
本発明に有用な水不溶性高分子の代表的な例としては、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル（例えば、ＢＡＳＦのコリコート（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ）ＳＲ♯３０Ｄ）、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルをベースにした中性共重合体、第四級アンモニウム基を有するアクリル酸エステルとメタアクリル酸エステルとの共重合体（オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＮＥ、ＲＳとＲＳ３０Ｄ、ＲＬまたはＲＬ３０Ｄなど）などがある。
【００３４】
高剪断または流動床造粒あるいは乾燥造粒によって顆粒を製造するために配合物に含有させるのに好適な溶解速度制御高分子としては、高分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、ポリメタクリル酸メチルの共重合体およびポリ酢酸ビニル／クロトン酸共重合体またはそれらの組合せなどがある。
【００３５】
膜形成に使用する腸溶性高分子と水不溶性高分子はどちらも通常は可塑化される。膜を可塑化するのに使用できる可塑剤の代表的な例としては、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル（ａｃｅｔｙｌ ｔｒｉ−ｎ−ｂｕｔｈｙｌ ｃｉｔｒａｔｅ）、フタル酸ジエチル、ヒマシ油、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド、アセチル化ジグリセリドなどまたはそれらの混合物などがある。可塑剤は、使用される場合、高分子を基準にして約３〜３０重量％、より一般には約１０〜２５重量％を構成することができる。可塑剤の種類およびその含量は、コーティング系の１種または複数種の高分子および性質（例えば、水性であるか溶剤をベースとしているか、溶液であるか分散液をベースとしているか、および全固形分）に依存する。
【００３６】
一般に、膜コーティングを施す前の粒子表面の下塗を行うか、あるいは異なる膜層を分離することが望ましいが、これは薄いヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（オパドライ・クリア（Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ））フィルムを施すことで行う。通常はＨＰＭＣが使用されるが、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）などの他のプライマーも使用できる。
【００３７】
これらの時間制御パルス放出システムに含有させるのに適した活性薬剤成分としては、塩基性の生理活性分子またはそれらの塩などがある。薬剤成分は、人体において薬理活性が証明されている薬学的に許容される化学物質の群から選択できる。代表的な例としては、鎮痛薬、抗痙攣薬、抗糖尿病剤、抗感染剤、抗悪性腫瘍薬、抗パーキンソン病薬、抗リウマチ賦活薬（ａｎｔｉｒｈｅｕｍａｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｎｔｓ）、心血管薬（ｃａｒｄｉｏ ｖａｓｃｕｌａｒ ａｇｅｎｔｓ）、ＣＮＳ（中枢神経系）刺激薬、ドーパミン受容体作動薬、胃腸薬（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ａｇｅｎｔｓ）、精神療法薬（ｐｓｙｃｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）、オピオイド作動薬、オピオイド拮抗薬、尿路薬剤、鎮吐薬、抗てんかん剤、ヒスタミンＨ２拮抗薬、骨格筋弛緩剤、および抗喘息薬などがある。
【００３８】
膜コーティングは、医薬品産業で一般に使用されている任意の塗布技術を用いてコアに施すことができるが、流動層被覆が特に有用である。本発明は、多剤形（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅｆｏｒｍｓ）、すなわち、治療を必要とする患者における目標ＰＫプロファイルを与えるように１種または複数種のビーズ集団を含む、多粒子剤形の形態の経口投与用製剤（硬ゼラチンカプセル、従来の錠剤またはＯＤＴ（口腔内崩壊錠））に関する。従来の錠剤は胃に入ると急速に分散するが、ＯＤＴは口腔内で急速に崩壊して、飲み込みやすいように被覆ビーズの懸濁液を形成する。１種または複数種の被覆ビーズ集団は、適切な賦形剤と一緒に圧縮して錠剤にすることができる（例えば、従来の錠剤の場合は、結合剤、希釈剤／充填剤、および崩壊剤であるが、ＯＤＴでは、急速に分散する顆粒を結合剤−希釈剤／充填剤の組合せの代わりにしてもよい）。
【００３９】
以下の非限定例は、それぞれが所定の遅延開始が行われる１種または複数種のパルスを含むカプセル剤形を示しており、インビトロの薬物放出プロファイルまたは剤形の経口投与時に続いて起こるインビボ血漿濃度プロファイルは全体として、所望のプロファイルによく似ていて最大の治療効果を達成し、患者のコンプライアンスおよび生活の質を向上させるものであるべきである。そのような剤形は、「適切な時」に投与するなら、Ｃ最大またはＣ最小に関連した副作用が起こるのをできるだけ抑える点で有利であろうレベルに薬物血漿濃度を維持することができるであろう。
【実施例】
【００４０】
実施例１（本発明）：
Ａ．ニザチジンのＩＲビーズ
ニザチジン（１６８ｋｇ）をクルーセル（Ｋｌｕｃｅｌ）ＬＦなどのヒドロキシプロピルセルロース（１８．６ｋｇ）の水溶液にゆっくり添加し、よく混合した。＃２５−３０メッシュの糖球（１０７．４ｋｇ）を、３２インチの下部噴霧ウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）インサートを装備したグラット（Ｇｌａｔｔ）流動床コーター（ｆｌｕｉｄ ｂｅｄ ｃｏａｔｅｒ）中で薬物懸濁液により被覆した。薬物含有粒子を乾燥させてから、オパドライ・クリア（Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ）のシールコート（２％（ｗ／ｗ））を最初に施し、過剰の表面水分を飛ばす予防手段としてグラット（Ｇｌａｔｔ）流動床装置で乾燥させた。薬物負荷は５６％（ｗ／ｗ）であった。
【００４１】
Ｂ．ＨＰＭＣＰのバリアコーティングを有するニザチジンのビーズ：
上記のように製造されたＩＲビーズを、下部噴霧ウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）インサートを装備したグラット（Ｇｌａｔｔ）ＧＰＣＧ ５を用いて、被覆ビーズの重量を基準にして１０％だけ重量増加するように、アセトン／水（９８／２）中に溶解したＨＰＭＣＰ（例えば、ヒプロメロース（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ）フタル酸エステル、信越（Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ）から市販されているＨＰ−５５）および可塑剤としてクエン酸トリエチルを９０／１０の比率で被覆した。
【００４２】
Ｃ．ＨＰＭＣＰのバリアコーティングを持たないニザチジンＴＰＲビーズ：
上記のステップＡからの薬物含有ＩＲビーズに、アセトン／水（９８／２）中の４５．５／４０／１４．５のＥＣ／ＨＰＭＣＰ／ＴＥＣ（エチルセルロース／ＨＰＭＣＰ／クエン酸トリエチル）の溶液を流動床コーター中で、約２０％、２５％および３０％だけ重量増加するように噴霧することにより外膜を設けた。被覆粒子は、１０分間６０℃で単位硬化（ｕｎｉｔ ｃｕｒｅｄ）してＴＰＲビーズを製造した（バッチサイズ（ｂａｔｃｈ ｓｉｚｅ）：４ｋｇ）。
【００４３】
Ｄ．ＨＰＭＣＰのバリアコーティングを有するニザチジンＴＰＲビーズ：
上記のステップＢからの腸溶性−被覆ビーズに、約２０％、３０％、および４０％だけ重量増加するように、アセトン／水（９８／２）中の４５．５／４０／１４．５のＥＣ／ＨＰＭＣＰ／ＴＥＣの溶液を流動床コーター中で噴霧することにより、外膜を設けた。被覆粒子は、１０分間６０℃で単位硬化してＴＰＲビーズを製造した（バッチサイズ：４ｋｇ）。
【００４４】
Ｅ．ＥＣ／ＨＰＣのバリアコーティングを有するニザチジンＴＰＲビーズ：
上記（ステップＡ）のように製造されたＩＲビーズを、被覆ビーズの重量を基準にして５％だけ重量増加するように、下部噴霧ウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）インサートを装備したグラット（Ｇｌａｔｔ）ＧＰＣＧ ５を用いて、アセトン／水中に溶解しＴＥＣで可塑化されたエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース（例えば、アクアロン（Ａｑｕａｌｏｎ）から市販されているクルーセル（Ｋｌｕｃｅｌ）ＬＦ）を、７０／３０の比率で被覆した。これらのバリア被覆ビーズに、約２０％、３０％および４０％だけ重量増加するように、アセトン／水（９８／２）中の４５．５／４０／１４．５のＥＣ／ＨＰＭＣＰ／ＴＥＣの溶液を流動床コーター中で噴霧することにより外膜を設けた。被覆粒子は、１０分間６０℃で単位硬化してＴＰＲビーズを製造した（バッチサイズ：４ｋｇ）。
【００４５】
実施例２（比較例）：
Ａ．プロプラノロールＨＣｌのＩＲビーズ：
プロプラノロールＨＣｌ（１６８ｋｇ）を、ポリビニルピロリドン（８．８ｋｇのポビドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ−３０）の水溶液中にゆっくり添加してよく混合した。２５−３０メッシュの糖球（１１７．２ｋｇ）を、３２インチの下部噴霧ウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）インサートを装備したグラット（Ｇｌａｔｔ）流動床造粒機を用いて、薬物溶液で被覆した。薬物含有ペレットを乾燥させてから、オパドライ・クリア（Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ）（６．０ｋｇ）のシールコートを最初に施し、過剰の表面水分を飛ばす予防手段としてグラット（Ｇｌａｔｔ）流動床装置で乾燥させた。薬物負荷は５６％（ｗ／ｗ）であった。
【００４６】
Ｂ．ＨＰＭＣＰのバリアコーティングを有するプロプラノロールＨＣｌビーズ：
上記のように製造したＩＲビーズを、被覆ビーズの重量を基準にして１０％だけ重量増加するように、下部噴霧ウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）インサートを装備したグラット（Ｇｌａｔｔ）ＧＰＣＧ ５を用いて、アセトン／水（９８／２）中に溶解させたＨＰＭＣＰおよびＴＥＣを９０／１０の比率で被覆した。
【００４７】
Ｃ．プロプラノロールＨＣｌのＴＰＲビーズ（バリアコーティングなし）：
上記のステップＡで製造されたＩＲビーズを、被覆ビーズの重量を基準にして２０％、３０％および４０％だけ重量増加するように、グラット（Ｇｌａｔｔ）ＧＰＣＧ ５を用いて、アセトン／水（９８／２）中に４５．５／４０／１４．５の比率で溶かしたエチルセルロース、ＨＰＭＣＰおよびクエン酸トリエチルで被覆した。
【００４８】
Ｄ．プロプラノロールＨＣｌのＴＰＲビーズ（ＥＣのバリアコートを有する）：
ステップＡで製造したＩＲビーズを、１．８重量％だけ重量増加するように、流動床装置（３２インチの下部噴霧ウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）インサートを装備したフルイド・エア（Ｆｌｕｉｄ Ａｉｒ）ＦＡ０３００）を用いて、エチルセルロースおよび可塑剤としてフタル酸ジエチル（ＤＥＰ）を９０／１０の比率で被覆した。このコーティングの後、被覆ビーズの重量を基準にして１５％だけ重量増加するように、アセトン／水（９８／２）中に４５．５／４０／１４．５の比率で溶かしたＥＣ／ＨＰＭＣＰ／ＤＥＰの遅延コーティングを施した。
【００４９】
薬物放出試験：
薬物放出プロファイルは、ＵＳ薬局方の方法（１００ｒｐｍのバスケット付きの装置１および５０ｒｐｍのパドル付きの装置２）に従った溶出試験で、７００ｍＬのｐＨ１．２の緩衝液を２時間使用し、その後、残りの時点についてはｐＨ６．８の９００ｍＬで試験することにより生成された。ＩＲおよび腸溶性被覆ビーズは、９００ｍＬの０．１ＮのＨＣｌ中で１時間および１．５時間それぞれ試験した。別々の時点に抜き出したサンプルをＨＰＬＣで定量した。
【００５０】
実施例３
被覆ビーズの安定性：
実施例１ＤのＥＣ／ＨＰＭＣＰで４０％だけ被覆されたニザチジンのＴＰＲビーズをインダクションシール（ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ−ｓｅａｌｅｄ）ＨＤＰＥボトルにひとまとめに入れて、４０℃／７５％ＲＨで安定状態に保ち、サンプルを１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月および６ヶ月の時点で抜き出した。溶出試験は、上に詳述した手順に従って行った。加速安定条件（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）で保管されたＴＰＲビーズは、少なくとも６ヶ月間は許容される安定性を示した。
【００５１】
薬物放出プロファイル：
完成品のカプセルは、所望の遅延時間を示す１種または複数種のＴＰＲビーズ集団を含むか、または所望の比率でＩＲビーズも一緒に含むことができ、かつ目標インビトロ薬物放出プロファイルをもたらすのに十分な量だけ、それゆえに一日２回または一日１回の投与計画に適した目標薬物動態（ＰＫ）プロファイルをもたらすのに十分な量だけ、含むことができる。上記の溶出試験手順の後にインビトロ条件で試験すると、負荷投与量を与えるように設計されているＩＲビーズは、通常、１時間以内に、好ましくは最初の３０分以内に薬物を実質的に全部放出する。時限パルス放出（ＴＰＲ）ビーズは、最高で数時間（経口投与後の最小薬物放出（投与量の約１０％未満）の期間）の遅延後に薬物放出を開始するよう設計されている。このパルスは、遅延コーティングおよび／またはバリアコートの厚さに応じて、急速破裂であるかまたは約２時間〜約２０時間の範囲の期間にわたる拡散であってよい。
【００５２】
ＨＰＭＣＰで被覆されたニザチジンおよびプロプラノロールのビーズの耐酸性
実施例１ＢのニザチジンＩＲビーズに施された腸溶性高分子コーティングは、１時間以内に多かれ少なかれ崩壊して、酸性緩衝液中に投与量のほとんどを放出したが、腸溶性高分子は溶解しないことになっていた。それに対して、実施例２Ｂの塩酸プロプラノロールの腸溶性被覆ビーズでは、ｐＨ１．２での１．５時間の溶出試験において放出されたのは投与量のせいぜい１％であり、予期された耐酸性を示した。理論に縛られることは望まないが、被覆ニザチジンビーズのコアに吸収された水分が一部のニザチジンを溶解してアルカリ性ｐＨ環境が生じ、その環境により、たとえ溶出溶媒が酸性であっても、腸溶性被覆ＩＲビーズ上の腸溶性高分子膜が破壊される傾向があると思われる。
【００５３】
遅延時間に対するバリアコートの効果：
バリアコートなしのＴＰＲビーズの薬物放出プロファイルを示している図１および２を比較すると、３０重量％だけＥＣ／ＨＰＭＣＰで被覆されたニザチジン（わずかにアルカリ性の薬物）被覆のＴＰＲビーズは、遅延時間が３時間未満であることが明白である。それに対して、同じコーティング厚さの同じポリマーブレンドで被覆されたプロプラノロールＨＣｌ（わずかに酸性の薬物）のＴＰＲビーズは、遅延時間が約５時間であることを示している。同じコーティング条件および組成物でのニザチジンとプロプラノロールＨＣｌのＴＰＲビーズを観察して分かる遅延時間を比較すると、遅延時間を与える点で酸性度／アルカリ性度が重要な役割を果たしていることが明らかである（図３）。
【００５４】
図４および５は、ニザチジンのビーズで達成できる遅延時間に対するバリアコーティングの効果を示している。例えば、４０重量％のコーティングでは、腸溶性高分子バリアの場合には約５時間の遅延時間がもたらされるが、ＥＣ／ＨＰＣの疎水性バリアが多くなると、約８時間の遅延時間の実現が可能になる。これらの相違は図６からより明確になり、図６では、３０％のコーティングのＴＰＲビーズからの薬物放出プロファイルを示しており、ｉ）バリアコーティングがない場合、ｉｉ）腸溶性高分子のバリアコーティングを有する場合、またはｉｉｉ）疎水性のポリマーブレンドの場合について示している。疎水性の水不溶性高分子（エチルセルロースなど）を有するバリアコーティングは、アルカリ性薬物のＴＰＲビーズの腸溶性高分子のバリアコーティングと比べて遅延時間が長くなることが明らかである。
【００５５】
上記の説明から、活性薬剤成分のアルカリ性度／酸性度は、所定のコーティング条件で達成できる遅延時間にかなりの影響を及ぼすことが明白である。ニザチジンよりもアルカリ性であるアテノロールなどの別の活性成分は、ニザチジンよりも遅延時間が短くなると予期されるであろう。もちろん、適切な高分子を単独で、または膜の改質剤と一緒に（例えば、疎水性のエチルセルロース単独または水溶性のヒドロキシプロピルセルロースと一緒に）含むバリアコーティングを設けることにより、遅延時間を増大させることができる。膜の厚さを変えて、遅延時間をさらに微調整することもできる。
【００５６】
本発明を詳細に、また本発明の特定の実施態様に関して説明してきたが、添付の特許請求の範囲に記載の本発明の範囲から逸脱することなく、多くの変更形態および変形形態が可能であることは明らかであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
即時放出（ＩＲ）ビーズと時限パルス放出（ＴＰＲ）ビーズとの混合物を含む医薬品多粒子剤形であって、前記ＴＰＲビーズが、
ａ）１種または複数種の塩基性の活性薬剤成分またはその薬学的に許容される塩を含むコア粒子と、
ｂ）前記コア粒子を取り囲む内側バリアコーティングであって、ｉ）腸溶性高分子またはｉｉ）水不溶性高分子を単独で、もしくは水溶性の増孔高分子と組み合わせて含む内側バリアコーティングと、
ｃ）水不溶性高分子を腸溶性高分子と一緒に含む外側遅延コーティングであって、薬物放出の開始までに少なくとも約５時間の遅延時間をもたらす外側膜と
を含む、医薬品多粒子剤形。
【請求項２】
前記活性薬剤成分が、鎮痛薬、抗痙攣薬、抗糖尿病剤、抗感染剤、抗悪性腫瘍薬、抗パーキンソン病薬、抗リウマチ剤、心血管薬、ＣＮＳ（中枢神経系）刺激薬、ドーパミン受容体作動薬、制吐薬、胃腸薬、精神療法薬、オピオイド作動薬、オピオイド拮抗薬、抗てんかん剤、ヒスタミンＨ２拮抗薬、抗喘息薬および骨格筋弛緩剤からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬品多粒子剤形。
【請求項３】
一日１回または２回の投与計画に適した目標薬物動態プロファイルを与える２つ以上のビーズ集団を含み、ＵＳＰ装置１または２、および二段階溶出溶媒（最初に７００ｍＬの０．１ＮのＨＣｌ中に２時間、その後に９００ｍＬ（ｐＨ６．８）中）を用いて溶出試験を行ったときに各集団が所定の（目標）薬物放出プロファイルを示す、請求項１に記載の医薬品多粒子剤形。
【請求項４】
少なくとも１種のＩＲビーズ集団、第１ＴＰＲビーズ集団および第２ＴＰＲビーズ集団を含み、ＩＲビーズと前記第１ＴＰＲビーズ集団と前記第２ＴＰＲビーズ集団との比率が、前記活性成分のアルカリ性度、ｐＨ依存性溶解度および／または排出半減期に応じてそれぞれ約１０／２０／７０から約３０／６０／１０まで変化する、請求項１に記載の医薬品多粒子剤形。
【請求項５】
前記コア粒子が、
ｉ）活性成分と高分子結合剤とで被覆された不活性粒子、あるいは
ｉｉ）ロートグラニュレーション、造粒−押出し−球状化または造粒−錠剤化によって製造された、前記活性成分、高分子結合剤および希釈剤／充填剤を含有するペレットまたはミニもしくはミクロ錠剤を含む、請求項１に記載の医薬品多粒子剤形。
【請求項６】
前記高分子結合剤が、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コーンスターチ、アルファ化でんぷんおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項５に記載の医薬品多粒子剤形。
【請求項７】
前記粒子バリアコーティングが、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸ビニルフタレート、ｐＨ感受性メタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体、シェラック、それらの誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される腸溶性高分子を含む、請求項１に記載の医薬品多粒子剤形。
【請求項８】
前記バリアコーティングが前記バリア被覆ビーズの約５〜２０重量％を構成する、請求項７に記載の医薬品多粒子剤形。
【請求項９】
粒子コアが、水不溶性高分子を単独で、または水溶性高分子と組み合わせて約９：１〜５：５の比率で含むバリアコーティングを備え、前記バリアコーティングは前記被覆ビーズの重量を基準にして約１．５〜１５重量％だけ重量増加するように施される、請求項１に記載の医薬品多粒子剤形。
【請求項１０】
前記水溶性高分子が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびポリエチレングリコールならびにそれらの混合物などからなる群から選択される、請求項９に記載の医薬品剤形。
【請求項１１】
前記外側遅延コーティングが、前記ＴＰＲビーズの重量を基準にして約３０〜６０重量％だけ重量増加するように水不溶性高分子および腸溶性高分子をそれぞれ約１０：１〜１：２の比率で含む、請求項１に記載の医薬品剤形。
【請求項１２】
前記水不溶性高分子が、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、メタクリル酸メチルエステルの重合体およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬品剤形。
【請求項１３】
前記内側バリアコーティングおよび前記外側遅延コーティングの少なくとも一方が、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリドおよびジグリセリド、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される可塑剤を含む、請求項１に記載の医薬品剤形。
【請求項１４】
前記遅延コーティングが、水不溶性高分子および腸溶性高分子をそれぞれ約３：１〜約１：１までさまざまな比率で含む、請求項１に記載の医薬品剤形。
【請求項１５】
前記剤形が、前記剤形の経口投与後の初めの１時間以内に前記ＩＲビーズに含まれている前記活性成分の約９０％以上を放出することにより負荷投与量を与える即時放出（ＩＲ）ビーズをさらに含む、請求項１に記載の医薬品剤形。
【請求項１６】
前記剤形が少なくとも２種類の時限パルス放出（ＴＰＲ）ビーズ集団を含み、各ＴＰＲビーズ集団が前記剤形の経口投与時に所定の遅延時間に続いて異なる放出特性を示す、請求項1に記載の医薬品剤形。
【請求項１７】
前記遅延コーティングが、エチルセルロースおよびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１に記載の医薬品剤形。
【請求項１８】
ａ）１種または複数種の塩基性の活性薬剤成分またはその薬学的に許容される塩を含むＩＲ（即時放出）ビーズを製造するステップと、
ｂ）バリアコーティングを前記ＩＲビーズに施すステップであって、前記バリアコーティングが前記被覆ビーズの乾燥重量を基準にして約１．５％〜２０％だけ重量増加するように腸溶性高分子または水不溶性高分子を含むステップと、
ｃ）前記被覆ビーズの乾燥重量を基準にして約３０％〜６０％だけ重量増加するように水不溶性高分子を腸溶性高分子と組み合わせてそれぞれ約１０：１〜１：２の比率で含む外側遅延コーティングを施すことによって時限パルス放出（ＴＰＲ）ビーズを形成するステップと、
ｄ）適正量の１種または複数種のＴＰＲビーズ集団をゼラチンカプセルに充填するかまたは従来の錠剤またはＯＤＴ（口腔内崩壊錠）に圧縮して、そのような活性薬剤成分を必要とする患者において（一日１回または２回の投与計画に適した）目標ＰＫ（薬物動態）プロファイルを達成するステップと
を含む、多粒子剤形の製造方法。
【請求項１９】
前記外側遅延コーティングを薬学的に許容される溶媒系の溶液または水性分散液から施す、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記医薬品剤形が、硬ゼラチンカプセル、胃に入ると急速に崩壊して被覆ビーズになる従来の錠剤、または（頬側）口腔中で急速に崩壊して飲み込みやすい懸濁液を形成する経口崩壊性錠剤の形態である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記医薬品剤形が、そのような治療を必要とする患者における目標ＰＫ放出プロファイルを与えるＩＲビーズをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
治療的に有効な量の１種または複数種の活性薬剤成分を含有する請求項１に記載の剤形を患者に経口投与することを含む方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の剤形を患者に経口投与することを含む方法であって、前記剤形が治療的に有効な量の、１種または複数種の活性薬剤成分のＩＲビーズ集団および１種または複数種の多層被覆ＴＰＲビーズ集団を含み、各多層被覆ＴＰＲビーズ集団が少なくとも５時間の遅延時間に続いて異なる放出特性を示す方法。
【請求項１】
即時放出（ＩＲ）ビーズと時限パルス放出（ＴＰＲ）ビーズとの混合物を含む医薬品多粒子剤形であって、前記ＴＰＲビーズが、
ａ）１種または複数種の塩基性の活性薬剤成分またはその薬学的に許容される塩を含むコア粒子と、
ｂ）前記コア粒子を取り囲む内側バリアコーティングであって、ｉ）腸溶性高分子またはｉｉ）水不溶性高分子を単独で、もしくは水溶性の増孔高分子と組み合わせて含む内側バリアコーティングと、
ｃ）水不溶性高分子を腸溶性高分子と一緒に含む外側遅延コーティングであって、薬物放出の開始までに少なくとも約５時間の遅延時間をもたらす外側膜と
を含む、医薬品多粒子剤形。
【請求項２】
前記活性薬剤成分が、鎮痛薬、抗痙攣薬、抗糖尿病剤、抗感染剤、抗悪性腫瘍薬、抗パーキンソン病薬、抗リウマチ剤、心血管薬、ＣＮＳ（中枢神経系）刺激薬、ドーパミン受容体作動薬、制吐薬、胃腸薬、精神療法薬、オピオイド作動薬、オピオイド拮抗薬、抗てんかん剤、ヒスタミンＨ２拮抗薬、抗喘息薬および骨格筋弛緩剤からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬品多粒子剤形。
【請求項３】
一日１回または２回の投与計画に適した目標薬物動態プロファイルを与える２つ以上のビーズ集団を含み、ＵＳＰ装置１または２、および二段階溶出溶媒（最初に７００ｍＬの０．１ＮのＨＣｌ中に２時間、その後に９００ｍＬ（ｐＨ６．８）中）を用いて溶出試験を行ったときに各集団が所定の（目標）薬物放出プロファイルを示す、請求項１に記載の医薬品多粒子剤形。
【請求項４】
少なくとも１種のＩＲビーズ集団、第１ＴＰＲビーズ集団および第２ＴＰＲビーズ集団を含み、ＩＲビーズと前記第１ＴＰＲビーズ集団と前記第２ＴＰＲビーズ集団との比率が、前記活性成分のアルカリ性度、ｐＨ依存性溶解度および／または排出半減期に応じてそれぞれ約１０／２０／７０から約３０／６０／１０まで変化する、請求項１に記載の医薬品多粒子剤形。
【請求項５】
前記コア粒子が、
ｉ）活性成分と高分子結合剤とで被覆された不活性粒子、あるいは
ｉｉ）ロートグラニュレーション、造粒−押出し−球状化または造粒−錠剤化によって製造された、前記活性成分、高分子結合剤および希釈剤／充填剤を含有するペレットまたはミニもしくはミクロ錠剤を含む、請求項１に記載の医薬品多粒子剤形。
【請求項６】
前記高分子結合剤が、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コーンスターチ、アルファ化でんぷんおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項５に記載の医薬品多粒子剤形。
【請求項７】
前記粒子バリアコーティングが、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸ビニルフタレート、ｐＨ感受性メタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体、シェラック、それらの誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される腸溶性高分子を含む、請求項１に記載の医薬品多粒子剤形。
【請求項８】
前記バリアコーティングが前記バリア被覆ビーズの約５〜２０重量％を構成する、請求項７に記載の医薬品多粒子剤形。
【請求項９】
粒子コアが、水不溶性高分子を単独で、または水溶性高分子と組み合わせて約９：１〜５：５の比率で含むバリアコーティングを備え、前記バリアコーティングは前記被覆ビーズの重量を基準にして約１．５〜１５重量％だけ重量増加するように施される、請求項１に記載の医薬品多粒子剤形。
【請求項１０】
前記水溶性高分子が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびポリエチレングリコールならびにそれらの混合物などからなる群から選択される、請求項９に記載の医薬品剤形。
【請求項１１】
前記外側遅延コーティングが、前記ＴＰＲビーズの重量を基準にして約３０〜６０重量％だけ重量増加するように水不溶性高分子および腸溶性高分子をそれぞれ約１０：１〜１：２の比率で含む、請求項１に記載の医薬品剤形。
【請求項１２】
前記水不溶性高分子が、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、メタクリル酸メチルエステルの重合体およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬品剤形。
【請求項１３】
前記内側バリアコーティングおよび前記外側遅延コーティングの少なくとも一方が、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリドおよびジグリセリド、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される可塑剤を含む、請求項１に記載の医薬品剤形。
【請求項１４】
前記遅延コーティングが、水不溶性高分子および腸溶性高分子をそれぞれ約３：１〜約１：１までさまざまな比率で含む、請求項１に記載の医薬品剤形。
【請求項１５】
前記剤形が、前記剤形の経口投与後の初めの１時間以内に前記ＩＲビーズに含まれている前記活性成分の約９０％以上を放出することにより負荷投与量を与える即時放出（ＩＲ）ビーズをさらに含む、請求項１に記載の医薬品剤形。
【請求項１６】
前記剤形が少なくとも２種類の時限パルス放出（ＴＰＲ）ビーズ集団を含み、各ＴＰＲビーズ集団が前記剤形の経口投与時に所定の遅延時間に続いて異なる放出特性を示す、請求項1に記載の医薬品剤形。
【請求項１７】
前記遅延コーティングが、エチルセルロースおよびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１に記載の医薬品剤形。
【請求項１８】
ａ）１種または複数種の塩基性の活性薬剤成分またはその薬学的に許容される塩を含むＩＲ（即時放出）ビーズを製造するステップと、
ｂ）バリアコーティングを前記ＩＲビーズに施すステップであって、前記バリアコーティングが前記被覆ビーズの乾燥重量を基準にして約１．５％〜２０％だけ重量増加するように腸溶性高分子または水不溶性高分子を含むステップと、
ｃ）前記被覆ビーズの乾燥重量を基準にして約３０％〜６０％だけ重量増加するように水不溶性高分子を腸溶性高分子と組み合わせてそれぞれ約１０：１〜１：２の比率で含む外側遅延コーティングを施すことによって時限パルス放出（ＴＰＲ）ビーズを形成するステップと、
ｄ）適正量の１種または複数種のＴＰＲビーズ集団をゼラチンカプセルに充填するかまたは従来の錠剤またはＯＤＴ（口腔内崩壊錠）に圧縮して、そのような活性薬剤成分を必要とする患者において（一日１回または２回の投与計画に適した）目標ＰＫ（薬物動態）プロファイルを達成するステップと
を含む、多粒子剤形の製造方法。
【請求項１９】
前記外側遅延コーティングを薬学的に許容される溶媒系の溶液または水性分散液から施す、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記医薬品剤形が、硬ゼラチンカプセル、胃に入ると急速に崩壊して被覆ビーズになる従来の錠剤、または（頬側）口腔中で急速に崩壊して飲み込みやすい懸濁液を形成する経口崩壊性錠剤の形態である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記医薬品剤形が、そのような治療を必要とする患者における目標ＰＫ放出プロファイルを与えるＩＲビーズをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
治療的に有効な量の１種または複数種の活性薬剤成分を含有する請求項１に記載の剤形を患者に経口投与することを含む方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の剤形を患者に経口投与することを含む方法であって、前記剤形が治療的に有効な量の、１種または複数種の活性薬剤成分のＩＲビーズ集団および１種または複数種の多層被覆ＴＰＲビーズ集団を含み、各多層被覆ＴＰＲビーズ集団が少なくとも５時間の遅延時間に続いて異なる放出特性を示す方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公開番号】特開２０１２−１５３７２４（Ｐ２０１２−１５３７２４Ａ）
【公開日】平成２４年８月１６日（２０１２．８．１６）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−１１３２１９（Ｐ２０１２−１１３２１９）
【出願日】平成２４年５月１７日（２０１２．５．１７）
【分割の表示】特願２００８−５１００９２（Ｐ２００８−５１００９２）の分割
【原出願日】平成１８年５月１日（２００６．５．１）
【出願人】（５０７３６２１１１）アプタリス ファーマテック，インコーポレイテッド (8)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年８月１６日（２０１２．８．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１１３２１９（Ｐ２０１２−１１３２１９）
【出願日】平成２４年５月１７日（２０１２．５．１７）
【分割の表示】特願２００８−５１００９２（Ｐ２００８−５１００９２）の分割
【原出願日】平成１８年５月１日（２００６．５．１）
【出願人】（５０７３６２１１１）アプタリス ファーマテック，インコーポレイテッド (8)
【Ｆターム（参考）】
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