治療ターゲットとしての新規ユビキチンリガーゼ
【課題】
本発明は、ユビキチンリガーゼの新規の基質ターゲッティングサブユニットをコードするヌクレオチドの発見、同定および特徴づけに関する。
【解決手段】
本発明は、ユビキチンリガーゼの新規の基質ターゲッティングサブユニット、すなわち、FBP1、FBP2、FBP3、FBP4、FBP5、FBP6、FBP7、FBP8、FBP9、FBP10、FBP11、FBP12、FBP13、FBP14、FBP15、FBP16、FBP17、FBP18、FBP19、FBP20、FBP21、FBP22、FBP23、FBP24、およびFBP25をコードするヌクレオチド、トランスジェニックマウス、ノックアウトマウス、宿主細胞発現系、ならびに本発明のヌクレオチドによりコードされるタンパク質を包含する。本発明はさらに、増殖性疾患を治療するためにユビキチンリガーゼおよびそれらの基質をターゲッティングするように設計された治療プロトコルならびに医薬組成物を包含する。
本発明は、ユビキチンリガーゼの新規の基質ターゲッティングサブユニットをコードするヌクレオチドの発見、同定および特徴づけに関する。
【解決手段】
本発明は、ユビキチンリガーゼの新規の基質ターゲッティングサブユニット、すなわち、FBP1、FBP2、FBP3、FBP4、FBP5、FBP6、FBP7、FBP8、FBP9、FBP10、FBP11、FBP12、FBP13、FBP14、FBP15、FBP16、FBP17、FBP18、FBP19、FBP20、FBP21、FBP22、FBP23、FBP24、およびFBP25をコードするヌクレオチド、トランスジェニックマウス、ノックアウトマウス、宿主細胞発現系、ならびに本発明のヌクレオチドによりコードされるタンパク質を包含する。本発明はさらに、増殖性疾患を治療するためにユビキチンリガーゼおよびそれらの基質をターゲッティングするように設計された治療プロトコルならびに医薬組成物を包含する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
配列番号4、6、8、10、12、14、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58または60のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含んでなる、単離された核酸分子。
【請求項2】
F-boxタンパク質またはその断片をコードする単離された核酸分子であって、
a) 高度にストリンジェントな条件下で配列番号3、5、7、9、11または13のヌクレオチド配列にハイブリダイズし、かつ
b) Cdc4、Grr1、Met30、Skp2、サイクリンF、エロンガンAまたはマウスMd6からなる既知のF-boxタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含まない、ヌクレオチド配列を有する、前記核酸分子。
【請求項3】
哺乳動物ゲノムに由来するものであり、
a) 高度にストリンジェントな条件下で配列番号3、5、7、9、11または13のヌクレオチド配列にハイブリダイズし、かつ
b) F-boxモチーフを含みかつSkp1と結合する遺伝子産物をコードする、単離された核酸配列。
【請求項4】
配列番号23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57または59のヌクレオチド配列を有する、F-boxタンパク質をコードする単離された核酸分子。
【請求項5】
請求項1、2、3または4記載のヌクレオチド配列を含有するヌクレオチドベクター。
【請求項6】
請求項1、2、3または4記載のヌクレオチド配列を、宿主細胞内で該ヌクレオチド配列の発現を制御するヌクレオチド調節配列に機能的に結合された状態で含有する発現ベクター。
【請求項7】
請求項1、2、3または4記載のヌクレオチド配列を、宿主細胞内で該ヌクレオチド配列の発現を制御するヌクレオチド調節配列に機能的に結合された状態で含有する、遺伝子操作された宿主細胞。
【請求項8】
請求項1、2、3または4記載の核酸を含むトランスジーンをもつ細胞を含有するトランスジェニック動物。
【請求項9】
請求項1、2、3または4記載のヌクレオチド配列を含む遺伝子座が不活化された動物。
【請求項10】
配列番号4、6、8、10、12、14、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58または60のアミノ酸配列を有する、単離されたF-boxタンパク質。
【請求項11】
請求項10記載のポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体。
【請求項12】
患者サンプルにおけるFBP遺伝子発現を測定することを含んでなる、増殖性および分化性関連疾患の診断方法。
【請求項13】
増殖性および分化性疾患の治療に有用な化合物をスクリーニングする方法であって、化合物を、配列番号2、4、6、8、10、12、14、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58または60のアミノ酸配列を有するF-boxタンパク質またはその断片を発現している細胞およびその基質に接触させ、F-boxタンパク質活性の変化を検出することを含んでなる、前記方法。
【請求項14】
F-boxタンパク質活性の変化が、F-boxタンパク質と1種以上のタンパク質との相互作用における変化を検出することにより検出される、請求項13記載の方法。
【請求項15】
1種以上のタンパク質のうちの1種がF-boxタンパク質の基質である、請求項14記載の方法。
【請求項16】
1種以上のタンパク質のうちの少なくとも1種がユビキチン経路の成分である、請求項13記載の方法。
【請求項17】
1種以上のタンパク質のうちの1種がSkp1である、請求項13記載の方法。
【請求項18】
F-boxタンパク質がFbp1であり、基質がβ-カテニンまたはIKBαである、請求項13記載の方法。
【請求項19】
F-boxタンパク質活性の変化が、前記基質のユビキチン化または分解における変化を検出することにより検出される、請求項13記載の方法。
【請求項20】
哺乳動物の増殖性または分化性疾患を治療する方法であって、哺乳動物に、該疾患の症状が軽減されるようにFBP遺伝子または遺伝子産物の合成、発現または活性をモジュレートする化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項21】
前記疾患が乳癌である、請求項20記載の方法。
【請求項22】
前記疾患が卵巣癌である、請求項20記載の方法。
【請求項23】
前記疾患が前立腺癌である、請求項20記載の方法。
【請求項24】
前記疾患が小細胞肺癌である、請求項20記載の方法。
【請求項1】
配列番号4、6、8、10、12、14、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58または60のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含んでなる、単離された核酸分子。
【請求項2】
F-boxタンパク質またはその断片をコードする単離された核酸分子であって、
a) 高度にストリンジェントな条件下で配列番号3、5、7、9、11または13のヌクレオチド配列にハイブリダイズし、かつ
b) Cdc4、Grr1、Met30、Skp2、サイクリンF、エロンガンAまたはマウスMd6からなる既知のF-boxタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含まない、ヌクレオチド配列を有する、前記核酸分子。
【請求項3】
哺乳動物ゲノムに由来するものであり、
a) 高度にストリンジェントな条件下で配列番号3、5、7、9、11または13のヌクレオチド配列にハイブリダイズし、かつ
b) F-boxモチーフを含みかつSkp1と結合する遺伝子産物をコードする、単離された核酸配列。
【請求項4】
配列番号23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57または59のヌクレオチド配列を有する、F-boxタンパク質をコードする単離された核酸分子。
【請求項5】
請求項1、2、3または4記載のヌクレオチド配列を含有するヌクレオチドベクター。
【請求項6】
請求項1、2、3または4記載のヌクレオチド配列を、宿主細胞内で該ヌクレオチド配列の発現を制御するヌクレオチド調節配列に機能的に結合された状態で含有する発現ベクター。
【請求項7】
請求項1、2、3または4記載のヌクレオチド配列を、宿主細胞内で該ヌクレオチド配列の発現を制御するヌクレオチド調節配列に機能的に結合された状態で含有する、遺伝子操作された宿主細胞。
【請求項8】
請求項1、2、3または4記載の核酸を含むトランスジーンをもつ細胞を含有するトランスジェニック動物。
【請求項9】
請求項1、2、3または4記載のヌクレオチド配列を含む遺伝子座が不活化された動物。
【請求項10】
配列番号4、6、8、10、12、14、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58または60のアミノ酸配列を有する、単離されたF-boxタンパク質。
【請求項11】
請求項10記載のポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体。
【請求項12】
患者サンプルにおけるFBP遺伝子発現を測定することを含んでなる、増殖性および分化性関連疾患の診断方法。
【請求項13】
増殖性および分化性疾患の治療に有用な化合物をスクリーニングする方法であって、化合物を、配列番号2、4、6、8、10、12、14、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58または60のアミノ酸配列を有するF-boxタンパク質またはその断片を発現している細胞およびその基質に接触させ、F-boxタンパク質活性の変化を検出することを含んでなる、前記方法。
【請求項14】
F-boxタンパク質活性の変化が、F-boxタンパク質と1種以上のタンパク質との相互作用における変化を検出することにより検出される、請求項13記載の方法。
【請求項15】
1種以上のタンパク質のうちの1種がF-boxタンパク質の基質である、請求項14記載の方法。
【請求項16】
1種以上のタンパク質のうちの少なくとも1種がユビキチン経路の成分である、請求項13記載の方法。
【請求項17】
1種以上のタンパク質のうちの1種がSkp1である、請求項13記載の方法。
【請求項18】
F-boxタンパク質がFbp1であり、基質がβ-カテニンまたはIKBαである、請求項13記載の方法。
【請求項19】
F-boxタンパク質活性の変化が、前記基質のユビキチン化または分解における変化を検出することにより検出される、請求項13記載の方法。
【請求項20】
哺乳動物の増殖性または分化性疾患を治療する方法であって、哺乳動物に、該疾患の症状が軽減されるようにFBP遺伝子または遺伝子産物の合成、発現または活性をモジュレートする化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項21】
前記疾患が乳癌である、請求項20記載の方法。
【請求項22】
前記疾患が卵巣癌である、請求項20記載の方法。
【請求項23】
前記疾患が前立腺癌である、請求項20記載の方法。
【請求項24】
前記疾患が小細胞肺癌である、請求項20記載の方法。
【図44】
【図1】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図9A】
【図9B】
【図9C】
【図10A】
【図10B】
【図10C】
【図11A】
【図11B】
【図11C】
【図11D】
【図12A】
【図12B】
【図12C】
【図12D】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16A】
【図16B】
【図17】
【図18A】
【図18B】
【図19A】
【図19B】
【図20A】
【図20B】
【図20C】
【図21A】
【図21B】
【図21C】
【図22A】
【図22B】
【図22C】
【図22D】
【図23A】
【図23B】
【図24A】
【図24B】
【図24C】
【図25A】
【図25B】
【図25C】
【図26A】
【図26B】
【図26C】
【図27A】
【図27B】
【図28A】
【図28B】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
【図42】
【図43】
【図1】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図9A】
【図9B】
【図9C】
【図10A】
【図10B】
【図10C】
【図11A】
【図11B】
【図11C】
【図11D】
【図12A】
【図12B】
【図12C】
【図12D】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16A】
【図16B】
【図17】
【図18A】
【図18B】
【図19A】
【図19B】
【図20A】
【図20B】
【図20C】
【図21A】
【図21B】
【図21C】
【図22A】
【図22B】
【図22C】
【図22D】
【図23A】
【図23B】
【図24A】
【図24B】
【図24C】
【図25A】
【図25B】
【図25C】
【図26A】
【図26B】
【図26C】
【図27A】
【図27B】
【図28A】
【図28B】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
【図42】
【図43】
【公開番号】特開2007−275076(P2007−275076A)
【公開日】平成19年10月25日(2007.10.25)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−191280(P2007−191280)
【出願日】平成19年7月23日(2007.7.23)
【分割の表示】特願2000−567666(P2000−567666)の分割
【原出願日】平成11年8月27日(1999.8.27)
【出願人】(594032322)ニューヨーク・ユニバーシティ (34)
【氏名又は名称原語表記】New York University
【Fターム(参考)】
【公開日】平成19年10月25日(2007.10.25)
【国際特許分類】
【出願日】平成19年7月23日(2007.7.23)
【分割の表示】特願2000−567666(P2000−567666)の分割
【原出願日】平成11年8月27日(1999.8.27)
【出願人】(594032322)ニューヨーク・ユニバーシティ (34)
【氏名又は名称原語表記】New York University
【Fターム(参考)】
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