治療法
被験体において、成長ホルモン（ＧＨ）の影響を減弱させるための方法を開示する。該方法は、ＧＨアンタゴニストおよびソマトスタチン・アゴニストの両方を、前記被験体に、同時にまたは別個に、連続してまたは定期的に投与することを含む。該方法の１つの好ましい態様において、持続放出ソマトスタチン・アゴニスト組成物を毎月投与し（オクトレオチド（ｏｃｒｅｏｔｉｄｅ）ＬＡＲ／サンドスタチンＬＡＲまたはランレオチド（Ｌａｎｒｅｏｒｉｄｅ）・オートゲル／ソマチュリン・オートゲルなど）、そして慣用的な非持続放出ＧＨアンタゴニスト組成物を毎週投与する（ペグビソマントなど）。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願
本出願は、米国特許法第１１９条の下に、出願第６０／６７０，７４０号、２００５年４月１３日出願の優先権を請求する。
【０００２】
発明の説明
１．発明の分野
本発明は、血中の上昇したレベルの成長ホルモン（ＧＨ）の影響を減弱させるのに有用な方法および組成物に関する。より詳細には、本発明は、ＧＨアンタゴニストとソマトスタチンまたはソマトスタチン・アゴニストの併用投与によって、血中のＧＨレベルおよび／またはインスリン様増殖因子−１（ＩＧＦ−１）レベルを減少させることに関する。
【０００３】
１．発明の背景
ＧＨ過剰に関連する状態は、医師に周知である。こうした状態の最もよく知られる例の１つである先端巨大症は、血中の過剰なレベルのＧＨによって特徴付けられ、しばしば、下垂体前葉の腺腫から生じる。先端巨大症は、病的状態（軟部組織腫脹、関節痛、頭痛、発汗、疲労、ＣＶ障害）、インスリン耐性および糖尿病、腺腫による視神経圧迫から生じる視覚の問題、ならびに若年死亡率の有意なリスクと関連する。ＧＨ過剰に関連する生物学的影響力および症状の大部分は、ＩＧＦ−１を通じて仲介され、ＩＧＦ−１は、ＧＨ受容体活性化の結果として、肝臓ならびに多くの他のターゲット臓器によって分泌される。
【０００４】
先端巨大症の伝統的な治療選択肢には、追加を伴うまたは伴わない、問題となる腫瘍の外科的除去、およびＧＨ抑制性薬剤での、通常は長期の、内科的治療が含まれる。こうした薬剤の中で一般的なものは、ランレオチド（LANREOTIDE）（Ｉｐｓｅｎ、フランス・パリ）およびオクトレオチド（OCTREOTIDE）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス・バーゼル）などのソマトスタチン類似体、ならびにブロモクリプチン（bromocriptine）、カベルゴリン（cabergoline）、およびペルゴリド（pergolide）などのドーパミン・アゴニストである。しかし、ドーパミン・アゴニストは、症状の緩和を提供するには一般的に有効であるが、ＧＨレベルをまれにしか正常化しない。
【０００５】
ランレオチドおよびオクトレオチドは、先端巨大症患者のおよそ９０％で、ＧＨおよびＩＧＦ−１レベルを減少させることが可能である。これらのうち、およそ１／２〜２／３がＧＨおよびＩＧＦ−１レベルを正常レベルに減少させうる（「完全反応者」）が、残りは、ＧＨおよびＩＧＦ−１レベルを減少させうるものの、正常なレベルまでは減少させない（「部分的反応者」）。ソマトスタチン類似体のいくつかの投薬型が、既に使用可能であるか、または別の方式で、薬学業の当業者に周知である。
【０００６】
ソマトスタチン・アゴニスト治療に反応して、ＧＨレベルの有意な低下をまったく経験しないおよそ１０％の先端巨大症患者（「非反応者」）のため、新規薬剤クラス（ＧＨアンタゴニスト）の代表である、ペグビソマント（PEGVISOMANT）（ソマバート、Ｐｆｉｚｅｒ， Ｉｎｃ．、米国ニューヨーク州）が、最近、商業的に入手可能になった。ペグビソマントは、組換え的に産生される、ポリエチレングリコール部分が付着したＧＨタンパク質の１９１アミノ酸類似体である（すなわち、タンパク質が「ＰＥＧ化」に供されている）。組換えタンパク質、および特に成長ホルモン・アンタゴニストを産生する、多様な方法が、薬学業の当業者に周知である（例として、そして限定ではなく、米国特許第５，３５０，８３６号；第５，６８１，８０９号；第５，８４９，５３５号；第５，９５８，８７９号；第６，０５７，２９２号；および第６，５８３，１１５号；米国特許公開公報第２００６００２６７１９号；第２００５０２１４７６２号；第２００５０１２３５５８号；第２００５００５９５７７号；および第２００４００７１６５５号を参照されたい。また、Ｋｏｐｃｈｉｃｋら， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ， （２００２）， ２３（５） ｐｐ．６２３−６４６もまた参照されたい）。
【０００７】
ペグビソマントのようなＧＨアンタゴニストは、ＧＨ分泌をターゲティングするのではなく、ＧＨ受容体に競合的に結合するが、該受容体を活性化せず、それによって、大部分の（例えば７５％〜９５％）の先端巨大症患者において、高レベルの循環内因性ＧＨの影響の大部分を実質的に減弱させる（すなわち、ＩＧＦ−Ｉレベルを正常化する）と考えられる。ＧＨアンタゴニスト・タンパク質のＰＥＧ化は、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期を改善し、そして免疫原性を減少させるよう意図される（Ｋｏｐｃｈｉｃｋら， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖ， （２００２）， ２３（５） ｐｐ．６２３−６４６）。
【０００８】
発明の概要
現在入手可能なＧＨアンタゴニストでの経験から、この療法剤クラスが、一般的に、高い循環内因性ＧＨレベルの大部分の負の影響を軽減するのに有効でありうるが、ＧＨ受容体に関して有効に競合するためには、ＧＨアンタゴニストが比較的高いｉｎ ｖｉｖｏ濃度である必要があり、したがって、高用量を投与しなければならない（ペグビソマントの場合、１日あたり１０〜４０ｍｇまたはより高い用量）ことが立証される。さらに、ＧＨアンタゴニスト・タンパク質のＰＥＧ化は、非ＰＥＧ化型に比較して、改善されたｉｎ ｖｉｖｏ半減期を提供するが、現在のペグビソマントでの治療によって、この種の療法剤は、しばしば、有効性を確実にするため、毎日投与する必要があることが立証される。
【０００９】
いくつかのグループが、投薬スケジュールを延長することを試みてきたが、本発明まで、先端巨大症患者の有意な割合に関して、この非常に高価な薬物を毎日投薬する現在の措置を実質的に減少させることが可能であるとは示されてこなかった（例えば、Ｊｅｈｌｅら， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏ． Ｍｅｔａｂ．， ９０（３）：１５８８−１５９３（２００５）； Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｕｂｌｉｃ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔ， Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ（ｗｗｗ．ｅｍｅａ．ｅｕ．ｉｎｔ／ｈｕｍａｎｄｏｃｓ／Ｈｕｍａｎｓ／ＥＰＡＲ／ｓｏｍａｖｅｒｔ／ｓｏｍａｖｅｒｔ．ｈｔｍで入手可能））。したがって、本発明より前には、正の臨床転帰を達成するために、ＧＨアンタゴニストを投与しなければならない投薬量および／または頻度を減少させる方法に関する、大きな必要性が存在し続けていた。こうした減少の結果、患者が現在耐えなければならない苦痛な注射の数が減少し、同時に、生活の質および患者のコンプライアンスが改善されるであろう。
【００１０】
したがって、第一の側面において、本発明は、ＧＨの影響を減弱させることが望ましいヒトまたは非ヒト被験体において、ＧＨの影響を減弱させるための方法であって、前記被験体に、ＧＨアンタゴニストおよびソマトスタチンまたはソマトスタチン・アゴニストの両方を投与することを含む、前記方法に関する。
【００１１】
前記の第一の側面の第一の態様において、前記被験体は哺乳動物である。好ましくは、前記哺乳動物は、ヒトであり、より好ましくは、血漿ＧＨレベルが、望ましいより高いレベルであるヒトであり、より好ましくは、さらに、先端巨大症を患っているか、あるいは先端巨大症またはその症状を発展させるリスクがあるヒトである。
【００１２】
前記の第一の側面の前記の第一の態様に関して、より好ましくは、前記被験体は、先端巨大症を患うヒトであり、そして前記ＧＨアンタゴニストはペグビソマントを含み、ここで、前記ペグビソマントは、両端を含めて、約１日１回〜約１ヶ月に１回の間、好ましくは、両端を含めて、約３日に１回（すなわち約２、３、または４日ごと）〜約１４日に１回の間、より好ましくは、約週１回（すなわち約５、６、７、８、または９日に１回）、最も好ましくは約７日に１回の頻度で、投与される。
【００１３】
前記の第一の側面の前記の第一の態様に関して、やはりより好ましくは、前記被験体は、先端巨大症を患うヒトであり、そして前記ソマトスタチン・アゴニストはオクトレオチドまたはランレオチドを含み、ここで、前記オクトレオチドまたは前記ランレオチドは、両端を含めて、約１日５回〜約６ヶ月に１回の間、好ましくは、両端を含めて、約１日３回〜約３ヶ月に１回の間、より好ましくは、両端を含めて、約１日１回〜約１ヶ月に１回の間、より好ましくは約１ヶ月に１回の頻度で、投与される。より好ましくは、前記ソマトスタチン・アゴニストがオクトレオチドである場合、オクトレオチドＬＡＲとして提供され、そして前記ソマトスタチン・アゴニストがランレオチドである場合、ランレオチド・オートゲルとして提供される。
【００１４】
前記の第一の側面のさらにより好ましい態様において、前記ヒト被験体は先端巨大症を患い、前記ＧＨアンタゴニストはペグビソマントを含み、そして前記ソマトスタチン・アゴニストはオクトレオチドを含み、ここで、前記ペグビソマントは約週１回投与され、そして前記オクトレオチドは約１ヶ月に１回投与される。
【００１５】
前記の第一の側面の別のさらにより好ましい態様において、前記ヒト被験体は先端巨大症を患い、前記ＧＨアンタゴニストはペグビソマントを含み、そして前記ソマトスタチン・アゴニストはランレオチドを含み、ここで、前記ペグビソマントは約週１回投与され、そして前記ランレオチドは約１ヶ月に１回投与される。
【００１６】
第二の側面において、本発明は、ＧＨの影響を減弱させることが望ましいヒトまたは非ヒト被験体において、ＧＨの影響を減弱させるのに必要なＧＨアンタゴニストの用量を減少させるための方法であって、前記被験体に、ＧＨアンタゴニストおよびソマトスタチンまたはソマトスタチン・アゴニストの両方を投与することを含む、前記方法に関する。
【００１７】
前記の第二の側面の第一の態様において、前記被験体は哺乳動物である。好ましくは、前記哺乳動物は、ヒトであり、より好ましくは、血漿ＧＨレベルが、望ましいより高いレベルであるヒトであり、より好ましくは、さらに、先端巨大症を患っているか、あるいは先端巨大症またはその症状を発展させるリスクがあるヒトである。
【００１８】
前記の第二の側面の前記の第一の態様に関して、より好ましくは、前記被験体は、先端巨大症を患うヒトであり、そして前記ＧＨアンタゴニストはペグビソマントを含み、ここで、前記ペグビソマントは、両端を含めて、約１日１回〜約１ヶ月に１回の間、好ましくは、両端を含めて、約３日に１回（すなわち約２、３、または４日ごと）〜約１４日に１回の間、より好ましくは、約週１回（すなわち約５、６、７、８、または９日に１回）、最も好ましくは約７日に１回の頻度で、投与される。
【００１９】
前記の第二の側面の前記の第一の態様に関して、やはりより好ましくは、前記被験体は、先端巨大症を患うヒトであり、そして前記ソマトスタチン・アゴニストはオクトレオチドまたはランレオチドを含み、ここで、前記オクトレオチドまたは前記ランレオチドは、両端を含めて、約１日５回〜約６ヶ月に１回の間、好ましくは、両端を含めて、約１日３回〜約３ヶ月に１回の間、より好ましくは、両端を含めて、約１日１回〜約１ヶ月に１回の間、より好ましくは約１ヶ月に１回の頻度で、投与される。より好ましくは、前記ソマトスタチン・アゴニストがオクトレオチドである場合、オクトレオチドＬＡＲとして提供され、そして前記ソマトスタチン・アゴニストがランレオチドである場合、ランレオチド・オートゲルとして提供される。
【００２０】
前記の第二の側面のさらにより好ましい態様において、前記ヒト被験体は先端巨大症を患い、前記ＧＨアンタゴニストはペグビソマントを含み、そして前記ソマトスタチン・アゴニストはオクトレオチドを含み、ここで、前記ペグビソマントは約週１回投与され、そして前記オクトレオチドは約１ヶ月に１回投与される。
【００２１】
前記の第二の側面の別のさらにより好ましい態様において、前記ヒト被験体は先端巨大症を患い、前記ＧＨアンタゴニストはペグビソマントを含み、そして前記ソマトスタチン・アゴニストはランレオチドを含み、ここで、前記ペグビソマントは約週１回投与され、そして前記ランレオチドは約１ヶ月に１回投与される。
【００２２】
第三の側面において、本発明は、ＧＨの影響を減弱させることが望ましいヒトまたは非ヒト被験体において、ＧＨの影響を減弱させるのに必要なＧＨアンタゴニストの投与頻度を減少させるための方法であって、前記被験体に、ＧＨアンタゴニストおよびソマトスタチンまたはソマトスタチン・アゴニストの両方を投与することを含む、前記方法に関する。
【００２３】
前記の第三の側面の第一の態様において、前記被験体は哺乳動物である。好ましくは、前記哺乳動物は、ヒトであり、より好ましくは、血漿ＧＨレベルが、望ましいより高いレベルであるヒトであり、より好ましくは、さらに、先端巨大症を患っているか、あるいは先端巨大症またはその症状を発展させるリスクがあるヒトである。
【００２４】
前記の第三の側面の前記の第一の態様に関して、より好ましくは、前記被験体は、先端巨大症を患うヒトであり、そして前記ＧＨアンタゴニストはペグビソマントを含み、ここで、前記ペグビソマントは、両端を含めて、約１日１回〜約１ヶ月に１回の間、好ましくは、両端を含めて、約３日に１回（すなわち約２、３、または４日ごと）〜約１４日に１回の間、より好ましくは、約週１回（すなわち約５、６、７、８、または９日に１回）、最も好ましくは約７日に１回の頻度で、投与される。
【００２５】
前記の第三の側面の前記の第一の態様に関して、やはりより好ましくは、前記被験体は、先端巨大症を患うヒトであり、そして前記ソマトスタチン・アゴニストはオクトレオチドまたはランレオチドを含み、ここで、前記オクトレオチドまたは前記ランレオチドは、両端を含めて、約１日５回〜約６ヶ月に１回の間、好ましくは、両端を含めて、約１日３回〜約３ヶ月に１回の間、より好ましくは、両端を含めて、約１日１回〜約１ヶ月に１回の間、より好ましくは約１ヶ月に１回の頻度で、投与される。より好ましくは、前記ソマトスタチン・アゴニストがオクトレオチドである場合、オクトレオチドＬＡＲとして提供され、そして前記ソマトスタチン・アゴニストがランレオチドである場合、ランレオチド・オートゲルとして提供される。
【００２６】
前記の第三の側面のさらにより好ましい態様において、前記ヒト被験体は先端巨大症を患い、前記ＧＨアンタゴニストはペグビソマントを含み、そして前記ソマトスタチン・アゴニストはオクトレオチドを含み、ここで、前記ペグビソマントは約週１回投与され、そして前記オクトレオチドは約１ヶ月に１回投与される。
【００２７】
前記の第三の側面の別のさらにより好ましい態様において、前記ヒト被験体は先端巨大症を患い、前記ＧＨアンタゴニストはペグビソマントを含み、そして前記ソマトスタチン・アゴニストはランレオチドを含み、ここで、前記ペグビソマントは約週１回投与され、そして前記ランレオチドは約１ヶ月に１回投与される。
【００２８】
第四の側面において、本発明は、血清ＩＧＦ−Ｉ濃度を正常化することが望ましいヒトまたは非ヒト被験体において、血清ＩＧＦ−Ｉ濃度を正常化するための方法であって、前記被験体に、ＧＨアンタゴニストおよびソマトスタチンまたはソマトスタチン・アゴニストの両方を投与することを含む、前記方法に関する。
【００２９】
前記の第四の側面の第一の態様において、前記被験体は哺乳動物である。好ましくは、前記哺乳動物は、ヒトであり、より好ましくは、血漿ＧＨレベルが、望ましいより高いレベルであるヒトであり、より好ましくは、さらに、先端巨大症を患っているか、あるいは先端巨大症またはその症状を発展させるリスクがあるヒトである。
【００３０】
前記の第四の側面の前記の第一の態様に関して、より好ましくは、前記被験体は、先端巨大症を患うヒトであり、そして前記ＧＨアンタゴニストはペグビソマントを含み、ここで、前記ペグビソマントは、両端を含めて、約１日１回〜約１ヶ月に１回の間、好ましくは、両端を含めて、約３日に１回（すなわち約２、３、または４日ごと）〜約１４日に１回の間、より好ましくは、約週１回（すなわち約５、６、７、８、または９日に１回）、最も好ましくは約７日に１回の頻度で、投与される。
【００３１】
前記の第四の側面の前記の第一の態様に関して、やはりより好ましくは、前記被験体は、先端巨大症を患うヒトであり、そして前記ソマトスタチン・アゴニストはオクトレオチドまたはランレオチドを含み、ここで、前記オクトレオチドまたは前記ランレオチドは、両端を含めて、約１日５回〜約６ヶ月に１回の間、好ましくは、両端を含めて、約１日３回〜約３ヶ月に１回の間、より好ましくは、両端を含めて、約１日１回〜約１ヶ月に１回の間、より好ましくは約１ヶ月に１回の頻度で、投与される。より好ましくは、前記ソマトスタチン・アゴニストがオクトレオチドである場合、オクトレオチドＬＡＲとして提供され、そして前記ソマトスタチン・アゴニストがランレオチドである場合、ランレオチド・オートゲルとして提供される。
【００３２】
前記の第四の側面のさらにより好ましい態様において、前記ヒト被験体は先端巨大症を患い、前記ＧＨアンタゴニストはペグビソマントを含み、そして前記ソマトスタチン・アゴニストはオクトレオチドを含み、ここで、前記ペグビソマントは約週１回投与され、そして前記オクトレオチドは約１ヶ月に１回投与される。
【００３３】
前記の第四の側面の別のさらにより好ましい態様において、前記ヒト被験体は先端巨大症を患い、前記ＧＨアンタゴニストはペグビソマントを含み、そして前記ソマトスタチン・アゴニストはランレオチドを含み、ここで、前記ペグビソマントは約週１回投与され、そして前記ランレオチドは約１ヶ月に１回投与される。
【００３４】
第五の側面において、本発明は、血清ＩＧＦ−Ｉ濃度を正常化することが望ましいヒトまたは非ヒト被験体において、血清ＩＧＦ−Ｉ濃度を正常化するのに必要なＧＨアンタゴニストの用量を減少させるための方法であって、前記被験体に、ＧＨアンタゴニストおよびソマトスタチンまたはソマトスタチン・アゴニストの両方を投与することを含む、前記方法に関する。
【００３５】
前記の第五の側面の第一の態様において、前記被験体は哺乳動物である。好ましくは、前記哺乳動物は、ヒトであり、より好ましくは、血漿ＧＨレベルが、望ましいより高いレベルであるヒトであり、より好ましくは、さらに、先端巨大症を患っているか、あるいは先端巨大症またはその症状を発展させるリスクがあるヒトである。
【００３６】
前記の第五の側面の前記の第一の態様に関して、より好ましくは、前記被験体は、先端巨大症を患うヒトであり、そして前記ＧＨアンタゴニストはペグビソマントを含み、ここで、前記ペグビソマントは、両端を含めて、約１日１回〜約１ヶ月に１回の間、好ましくは、両端を含めて、約３日に１回（すなわち約２、３、または４日ごと）〜約１４日に１回の間、より好ましくは、約週１回（すなわち約５、６、７、８、または９日に１回）、最も好ましくは約７日に１回の頻度で、投与される。
【００３７】
前記の第五の側面の前記の第一の態様に関して、やはりより好ましくは、前記被験体は、先端巨大症を患うヒトであり、そして前記ソマトスタチン・アゴニストはオクトレオチドまたはランレオチドを含み、ここで、前記オクトレオチドまたは前記ランレオチドは、両端を含めて、約１日５回〜約６ヶ月に１回の間、好ましくは、両端を含めて、約１日３回〜約３ヶ月に１回の間、より好ましくは、両端を含めて、約１日１回〜約１ヶ月に１回の間、より好ましくは約１ヶ月に１回の頻度で、投与される。より好ましくは、前記ソマトスタチン・アゴニストがオクトレオチドである場合、オクトレオチドＬＡＲとして提供され、そして前記ソマトスタチン・アゴニストがランレオチドである場合、ランレオチド・オートゲルとして提供される。
【００３８】
前記の第五の側面のさらにより好ましい態様において、前記ヒト被験体は先端巨大症を患い、前記ＧＨアンタゴニストはペグビソマントを含み、そして前記ソマトスタチン・アゴニストはオクトレオチドを含み、ここで、前記ペグビソマントは約週１回投与され、そして前記オクトレオチドは約１ヶ月に１回投与される。
【００３９】
前記の第五の側面の別のさらにより好ましい態様において、前記ヒト被験体は先端巨大症を患い、前記ＧＨアンタゴニストはペグビソマントを含み、そして前記ソマトスタチン・アゴニストはランレオチドを含み、ここで、前記ペグビソマントは約週１回投与され、そして前記ランレオチドは約１ヶ月に１回投与される。
【００４０】
第六の側面において、本発明は、血清ＩＧＦ−Ｉ濃度を正常化することが望ましいヒトまたは非ヒト被験体において、血清ＩＧＦ−Ｉ濃度を正常化するのに必要なＧＨアンタゴニストの投与頻度を減少させるための方法であって、前記被験体に、ＧＨアンタゴニストおよびソマトスタチンまたはソマトスタチン・アゴニストの両方を投与することを含む、前記方法に関する。
【００４１】
前記の第六の側面の第一の態様において、前記被験体は哺乳動物である。好ましくは、前記哺乳動物は、ヒトであり、より好ましくは、血漿ＧＨレベルが、望ましいより高いレベルであるヒトであり、より好ましくは、さらに、先端巨大症を患っているか、あるいは先端巨大症またはその症状を発展させるリスクがあるヒトである。
【００４２】
前記の第六の側面の前記の第一の態様に関して、より好ましくは、前記被験体は、先端巨大症を患うヒトであり、そして前記ＧＨアンタゴニストはペグビソマントを含み、ここで、前記ペグビソマントは、両端を含めて、約１日１回〜約１ヶ月に１回の間、好ましくは、両端を含めて、約３日に１回（すなわち約２、３、または４日ごと）〜約１４日に１回の間、より好ましくは、約週１回（すなわち約５、６、７、８、または９日に１回）、最も好ましくは約７日に１回の頻度で、投与される。
【００４３】
前記の第六の側面の前記の第一の態様に関して、やはりより好ましくは、前記被験体は、先端巨大症を患うヒトであり、そして前記ソマトスタチン・アゴニストはオクトレオチドまたはランレオチドを含み、ここで、前記オクトレオチドまたは前記ランレオチドは、両端を含めて、約１日５回〜約６ヶ月に１回の間、好ましくは、両端を含めて、約１日３回〜約３ヶ月に１回の間、より好ましくは、両端を含めて、約１日１回〜約１ヶ月に１回の間、より好ましくは約１ヶ月に１回の頻度で、投与される。より好ましくは、前記ソマトスタチン・アゴニストがオクトレオチドである場合、オクトレオチドＬＡＲとして提供され、そして前記ソマトスタチン・アゴニストがランレオチドである場合、ランレオチド・オートゲルとして提供される。
【００４４】
前記の第六の側面のさらにより好ましい態様において、前記ヒト被験体は先端巨大症を患い、前記ＧＨアンタゴニストはペグビソマントを含み、そして前記ソマトスタチン・アゴニストはオクトレオチドを含み、ここで、前記ペグビソマントは約週１回投与され、そして前記オクトレオチドは約１ヶ月に１回投与される。
【００４５】
前記の第六の側面の別のさらにより好ましい態様において、前記ヒト被験体は先端巨大症を患い、前記ＧＨアンタゴニストはペグビソマントを含み、そして前記ソマトスタチン・アゴニストはランレオチドを含み、ここで、前記ペグビソマントは約週１回投与され、そして前記ランレオチドは約１ヶ月に１回投与される。
発明の詳細な説明
実施例１
本発明者らは、４２週の用量設定研究において、毎月１回の長期作用ソマトスタチン類似体および毎週１回のペグビソマントの併用の有効性を、活性先端巨大症患者２６人で調べた。ＩＧＦ−Ｉレベルが正常化するまで、または８０ｍｇの週用量に到達するまで、ペグビソマント用量を増加させた。中央値週用量６０ｍｇペグビソマントを用いると、２５人の患者（９５％）でＩＧＦ−Ｉレベルが正常化した。下垂体腫瘍増殖の徴候はなかったが、１０人の患者（３８％）で、肝臓酵素の穏やかな上昇が観察された。併用療法は、コンプライアンスを増加させうると同時に、内科的療法のコストを有意に減少させることも可能である。
【００４６】
長期作用ソマトスタチン類似体は、２／３の患者で、血清ＩＧＦ−Ｉレベルを正常化する（１）。ペグビソマントは、＞９０％でＩＧＦ−Ｉレベルを正常化する（２；３）。本発明者らは、研究者主導型の４２週間単一施設前向き非盲検用量設定研究を行い、該研究において、２６人の先端巨大症患者を長期作用ソマトスタチン類似体および毎週投与のペグビソマントの両方で治療した。これらの患者は、研究参入日以前、少なくとも６ヶ月間の長期作用ソマトスタチン類似体単剤療法では制御不能であった。この研究は、地域の医学倫理委員会によって認可され、そしてすべての患者が同意書を提出した。すべての患者を６週間間隔で診察した。毎月３０ｍｇのオクトレオチドＬＡＲ（また、サンドスタチンＬＡＲとしても知られる）または１２０ｍｇのランレオチド・オートゲル（また、ソマチュリン・オートゲルとしても知られる）療法を続けた。ペグビソマントの出発用量は、毎週２５ｍｇであった。血清ＩＧＦ−Ｉ濃度が、年齢で調整した正常な範囲内になるまで、ペグビソマント投薬量を調整した。第４２週で有効性を決定し、これは、必要な場合、患者が８０ｍｇの最大許容用量に到達しうるより６週間後であった。次の毎週ペグビソマント投与直前に、有効性パラメーターを評価した。免疫測定アッセイ（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；米国ロサンジェルス）によって、血清ＩＧＦ−Ｉ濃度を測定した。ベースラインからの変化の有意性を評価するため、ウイルコクソンの符号付き順位和検定を用いた。ｐ値＜０．０５で統計的有意性を承認した。
【００４７】
表Ｉは、ベースライン特徴を示す。ペグビソマント（すなわち毎週少なくとも５０ｍｇのペグビソマント）での１８週の治療後、２６人の被験体のうち２１人（８１％）で、血清ＩＧＦ−Ｉ濃度の正常化が達成可能であった。４２週では（ｎ＝２６のうちの１９）、ＩＧＦ−Ｉレベルは、９５％で正常化した。平均血清ＩＧＦ−Ｉは、ベースラインで６７．７±２９．９ｎｍｏｌ／ｌから、併用治療では、２４．４±１２．０ｎｍｏｌ／ｌの最低値に減少した（個々の変化に関しては図１を参照されたい）。血清ＩＧＦ−Ｉ濃度を正常化するのに必要な毎週ペグビソマントの中央値用量は、６０ｍｇであった。興味深いことに、過去の第ＩＩ相試験（未発表データ）では、週１回８０ｍｇのペグビソマント用量は、患者の１／３未満で、ＩＧＦ−Ｉを正常化するのに有効であるのみであった。６ヶ月治療期間を完了した被験体において、下垂体腫瘍増殖の徴候は、ＭＲＩではまったく観察されなかった（ｎ＝１９）。放射線療法を受けたことがない１８人の患者を含めて、患者の１６％では、独立の神経放射線科医によって、腫瘍退行が立証可能であった（表面積対体積総和法を用いる）。現在まで、ペグビソマント単剤療法の追跡調査に関するデータからは、ペグビソマントが平均腫瘍サイズを増加させるとは示されないが、臨床経験から、ペグビソマント治療は、少なくとも、ある患者において、腫瘍増殖を妨げないことが示される（４）。肝臓トランスアミナーゼの、穏やかなペグビソマント用量依存性および非進行性上昇が、１０人の患者（３８％）で観察された。脱落者はなかった。
【００４８】
原理研究のこの証明において、本発明者らは、血清ＩＧＦ−Ｉレベルが、毎月の長期作用ソマトスタチン類似体単剤療法によっては制御不能であり、血清ＩＧＦ−Ｉの正常化は、毎週のペグビソマントを添加することによって得られうることを立証した。観察される９５％の有効性は、毎日ペグビソマント単剤療法の有効性に等しい。毎日の注射の代わりに毎週の注射であれば、患者のコンプライアンスを改善可能である。また、併用療法は、少なくともある患者では、ペグビソマント単剤療法より潜在的にかなり安くなりうる。ペグビソマント単剤療法で治療される平均的な患者は、毎日およそ２０ｍｇを必要とする。本発明者らは、併用治療措置において、６５ｍｇの毎週ペグビソマント用量を用いた場合、併用療法が、毎日２０ｍｇのペグビソマント単剤療法と同等に高額であろうと計算した。本発明者らの研究において、血清ＩＧＦ−Ｉ濃度を正常化するための中央値毎週ペグビソマント投薬量は、６０ｍｇであった。しかし、本研究において、３人の被験体は、先のペグビソマント登録研究の１つにも参加していた。このうち２人は４０ｍｇのペグビソマントを毎日必要とし、そして１人は３５ｍｇを必要とした。本研究において、これら患者のＩＧＦ−Ｉは、それぞれ、毎週６０ｍｇおよび８０ｍｇのペグビソマントで正常化した。毎日ペグビソマント単剤療法で４０ｍｇを必要とした患者に関しては、併用療法は、年間、≒５８０００ユーロ（≒ＵＫ£４０３００；≒ＵＳ＄７５４００）を節約可能であった。最近、ペグビソマント単剤療法の隔日投与に関する研究が公表された（５）。この措置は、１０人の患者のうち７人で、年齢で調整した正常な範囲内のＩＧＦ−Ｉを維持できなかった。明らかに、ペグビソマント単剤療法で治療される患者の大部分は、毎日の投与を必要とする（５）。ペグビソマント単剤療法は、ソマトスタチン類似体に比較した際、インスリン感度を改善する（６）。本発明者らは、この特定の論点を研究してはいないが、ソマトスタチン類似体はインスリン感度を減少させるため、併用療法と比較して、ペグビソマント単剤療法は、インスリン感度に有益な効果を有すると予期することも可能である（６）。
【００４９】
競合しなければならないＧＨが、より少なくしか存在しない場合、例えばソマトスタチン類似体との同時治療中は、より少ないペグビソマントしか必要とされない。また、ソマトスタチン類似体療法で、門静脈のインスリンレベルが低下すると、肝細胞の細胞表面の利用可能なＧＨ受容体数が減少するであろう（７）。ソマトスタチン類似体はまた、未知の機構によって、ペグビソマントレベルを増加させうる。
【００５０】
本発明者らは、毎月の高用量長期作用ソマトスタチン類似体療法および毎週の皮下ペグビソマント投与での併用治療が、毎日のペグビソマント単剤療法と同程度に有効であると結論付ける。
参考文献リスト
【００５１】
【化１】
【００５２】
表１：ベースライン特性（ｎ＝２６）
【００５３】
【表１】
【００５４】
高用量ソマトスタチン類似体での長期治療にもかかわらず、生物学的に活性な先端巨大症を患う２６人の患者のベースライン特性（ＵＬＮ＝正常のより高いレベル；ＴＮＨ＝経鼻下垂体切除；ＲＴｘ＝放射線療法）
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】４２週間の治療期間および週あたり最大８０ｍｇまでのペグビソマントの用量増加を用いた、用量設定研究における、高用量の毎月のソマトスタチン類似体療法に対する、週１回のペグビソマントの添加前および後の、１９人の先端巨大症患者における、血清ＩＧＦ−Ｉ濃度の正常化。陰をつけた領域は、ＩＧＦ−Ｉの年齢依存性の正常範囲を示す。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願
本出願は、米国特許法第１１９条の下に、出願第６０／６７０，７４０号、２００５年４月１３日出願の優先権を請求する。
【０００２】
発明の説明
１．発明の分野
本発明は、血中の上昇したレベルの成長ホルモン（ＧＨ）の影響を減弱させるのに有用な方法および組成物に関する。より詳細には、本発明は、ＧＨアンタゴニストとソマトスタチンまたはソマトスタチン・アゴニストの併用投与によって、血中のＧＨレベルおよび／またはインスリン様増殖因子−１（ＩＧＦ−１）レベルを減少させることに関する。
【０００３】
１．発明の背景
ＧＨ過剰に関連する状態は、医師に周知である。こうした状態の最もよく知られる例の１つである先端巨大症は、血中の過剰なレベルのＧＨによって特徴付けられ、しばしば、下垂体前葉の腺腫から生じる。先端巨大症は、病的状態（軟部組織腫脹、関節痛、頭痛、発汗、疲労、ＣＶ障害）、インスリン耐性および糖尿病、腺腫による視神経圧迫から生じる視覚の問題、ならびに若年死亡率の有意なリスクと関連する。ＧＨ過剰に関連する生物学的影響力および症状の大部分は、ＩＧＦ−１を通じて仲介され、ＩＧＦ−１は、ＧＨ受容体活性化の結果として、肝臓ならびに多くの他のターゲット臓器によって分泌される。
【０００４】
先端巨大症の伝統的な治療選択肢には、追加を伴うまたは伴わない、問題となる腫瘍の外科的除去、およびＧＨ抑制性薬剤での、通常は長期の、内科的治療が含まれる。こうした薬剤の中で一般的なものは、ランレオチド（LANREOTIDE）（Ｉｐｓｅｎ、フランス・パリ）およびオクトレオチド（OCTREOTIDE）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス・バーゼル）などのソマトスタチン類似体、ならびにブロモクリプチン（bromocriptine）、カベルゴリン（cabergoline）、およびペルゴリド（pergolide）などのドーパミン・アゴニストである。しかし、ドーパミン・アゴニストは、症状の緩和を提供するには一般的に有効であるが、ＧＨレベルをまれにしか正常化しない。
【０００５】
ランレオチドおよびオクトレオチドは、先端巨大症患者のおよそ９０％で、ＧＨおよびＩＧＦ−１レベルを減少させることが可能である。これらのうち、およそ１／２〜２／３がＧＨおよびＩＧＦ−１レベルを正常レベルに減少させうる（「完全反応者」）が、残りは、ＧＨおよびＩＧＦ−１レベルを減少させうるものの、正常なレベルまでは減少させない（「部分的反応者」）。ソマトスタチン類似体のいくつかの投薬型が、既に使用可能であるか、または別の方式で、薬学業の当業者に周知である。
【０００６】
ソマトスタチン・アゴニスト治療に反応して、ＧＨレベルの有意な低下をまったく経験しないおよそ１０％の先端巨大症患者（「非反応者」）のため、新規薬剤クラス（ＧＨアンタゴニスト）の代表である、ペグビソマント（PEGVISOMANT）（ソマバート、Ｐｆｉｚｅｒ， Ｉｎｃ．、米国ニューヨーク州）が、最近、商業的に入手可能になった。ペグビソマントは、組換え的に産生される、ポリエチレングリコール部分が付着したＧＨタンパク質の１９１アミノ酸類似体である（すなわち、タンパク質が「ＰＥＧ化」に供されている）。組換えタンパク質、および特に成長ホルモン・アンタゴニストを産生する、多様な方法が、薬学業の当業者に周知である（例として、そして限定ではなく、米国特許第５，３５０，８３６号；第５，６８１，８０９号；第５，８４９，５３５号；第５，９５８，８７９号；第６，０５７，２９２号；および第６，５８３，１１５号；米国特許公開公報第２００６００２６７１９号；第２００５０２１４７６２号；第２００５０１２３５５８号；第２００５００５９５７７号；および第２００４００７１６５５号を参照されたい。また、Ｋｏｐｃｈｉｃｋら， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ， （２００２）， ２３（５） ｐｐ．６２３−６４６もまた参照されたい）。
【０００７】
ペグビソマントのようなＧＨアンタゴニストは、ＧＨ分泌をターゲティングするのではなく、ＧＨ受容体に競合的に結合するが、該受容体を活性化せず、それによって、大部分の（例えば７５％〜９５％）の先端巨大症患者において、高レベルの循環内因性ＧＨの影響の大部分を実質的に減弱させる（すなわち、ＩＧＦ−Ｉレベルを正常化する）と考えられる。ＧＨアンタゴニスト・タンパク質のＰＥＧ化は、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期を改善し、そして免疫原性を減少させるよう意図される（Ｋｏｐｃｈｉｃｋら， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖ， （２００２）， ２３（５） ｐｐ．６２３−６４６）。
【０００８】
発明の概要
現在入手可能なＧＨアンタゴニストでの経験から、この療法剤クラスが、一般的に、高い循環内因性ＧＨレベルの大部分の負の影響を軽減するのに有効でありうるが、ＧＨ受容体に関して有効に競合するためには、ＧＨアンタゴニストが比較的高いｉｎ ｖｉｖｏ濃度である必要があり、したがって、高用量を投与しなければならない（ペグビソマントの場合、１日あたり１０〜４０ｍｇまたはより高い用量）ことが立証される。さらに、ＧＨアンタゴニスト・タンパク質のＰＥＧ化は、非ＰＥＧ化型に比較して、改善されたｉｎ ｖｉｖｏ半減期を提供するが、現在のペグビソマントでの治療によって、この種の療法剤は、しばしば、有効性を確実にするため、毎日投与する必要があることが立証される。
【０００９】
いくつかのグループが、投薬スケジュールを延長することを試みてきたが、本発明まで、先端巨大症患者の有意な割合に関して、この非常に高価な薬物を毎日投薬する現在の措置を実質的に減少させることが可能であるとは示されてこなかった（例えば、Ｊｅｈｌｅら， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏ． Ｍｅｔａｂ．， ９０（３）：１５８８−１５９３（２００５）； Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｕｂｌｉｃ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔ， Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ（ｗｗｗ．ｅｍｅａ．ｅｕ．ｉｎｔ／ｈｕｍａｎｄｏｃｓ／Ｈｕｍａｎｓ／ＥＰＡＲ／ｓｏｍａｖｅｒｔ／ｓｏｍａｖｅｒｔ．ｈｔｍで入手可能））。したがって、本発明より前には、正の臨床転帰を達成するために、ＧＨアンタゴニストを投与しなければならない投薬量および／または頻度を減少させる方法に関する、大きな必要性が存在し続けていた。こうした減少の結果、患者が現在耐えなければならない苦痛な注射の数が減少し、同時に、生活の質および患者のコンプライアンスが改善されるであろう。
【００１０】
したがって、第一の側面において、本発明は、ＧＨの影響を減弱させることが望ましいヒトまたは非ヒト被験体において、ＧＨの影響を減弱させるための方法であって、前記被験体に、ＧＨアンタゴニストおよびソマトスタチンまたはソマトスタチン・アゴニストの両方を投与することを含む、前記方法に関する。
【００１１】
前記の第一の側面の第一の態様において、前記被験体は哺乳動物である。好ましくは、前記哺乳動物は、ヒトであり、より好ましくは、血漿ＧＨレベルが、望ましいより高いレベルであるヒトであり、より好ましくは、さらに、先端巨大症を患っているか、あるいは先端巨大症またはその症状を発展させるリスクがあるヒトである。
【００１２】
前記の第一の側面の前記の第一の態様に関して、より好ましくは、前記被験体は、先端巨大症を患うヒトであり、そして前記ＧＨアンタゴニストはペグビソマントを含み、ここで、前記ペグビソマントは、両端を含めて、約１日１回〜約１ヶ月に１回の間、好ましくは、両端を含めて、約３日に１回（すなわち約２、３、または４日ごと）〜約１４日に１回の間、より好ましくは、約週１回（すなわち約５、６、７、８、または９日に１回）、最も好ましくは約７日に１回の頻度で、投与される。
【００１３】
前記の第一の側面の前記の第一の態様に関して、やはりより好ましくは、前記被験体は、先端巨大症を患うヒトであり、そして前記ソマトスタチン・アゴニストはオクトレオチドまたはランレオチドを含み、ここで、前記オクトレオチドまたは前記ランレオチドは、両端を含めて、約１日５回〜約６ヶ月に１回の間、好ましくは、両端を含めて、約１日３回〜約３ヶ月に１回の間、より好ましくは、両端を含めて、約１日１回〜約１ヶ月に１回の間、より好ましくは約１ヶ月に１回の頻度で、投与される。より好ましくは、前記ソマトスタチン・アゴニストがオクトレオチドである場合、オクトレオチドＬＡＲとして提供され、そして前記ソマトスタチン・アゴニストがランレオチドである場合、ランレオチド・オートゲルとして提供される。
【００１４】
前記の第一の側面のさらにより好ましい態様において、前記ヒト被験体は先端巨大症を患い、前記ＧＨアンタゴニストはペグビソマントを含み、そして前記ソマトスタチン・アゴニストはオクトレオチドを含み、ここで、前記ペグビソマントは約週１回投与され、そして前記オクトレオチドは約１ヶ月に１回投与される。
【００１５】
前記の第一の側面の別のさらにより好ましい態様において、前記ヒト被験体は先端巨大症を患い、前記ＧＨアンタゴニストはペグビソマントを含み、そして前記ソマトスタチン・アゴニストはランレオチドを含み、ここで、前記ペグビソマントは約週１回投与され、そして前記ランレオチドは約１ヶ月に１回投与される。
【００１６】
第二の側面において、本発明は、ＧＨの影響を減弱させることが望ましいヒトまたは非ヒト被験体において、ＧＨの影響を減弱させるのに必要なＧＨアンタゴニストの用量を減少させるための方法であって、前記被験体に、ＧＨアンタゴニストおよびソマトスタチンまたはソマトスタチン・アゴニストの両方を投与することを含む、前記方法に関する。
【００１７】
前記の第二の側面の第一の態様において、前記被験体は哺乳動物である。好ましくは、前記哺乳動物は、ヒトであり、より好ましくは、血漿ＧＨレベルが、望ましいより高いレベルであるヒトであり、より好ましくは、さらに、先端巨大症を患っているか、あるいは先端巨大症またはその症状を発展させるリスクがあるヒトである。
【００１８】
前記の第二の側面の前記の第一の態様に関して、より好ましくは、前記被験体は、先端巨大症を患うヒトであり、そして前記ＧＨアンタゴニストはペグビソマントを含み、ここで、前記ペグビソマントは、両端を含めて、約１日１回〜約１ヶ月に１回の間、好ましくは、両端を含めて、約３日に１回（すなわち約２、３、または４日ごと）〜約１４日に１回の間、より好ましくは、約週１回（すなわち約５、６、７、８、または９日に１回）、最も好ましくは約７日に１回の頻度で、投与される。
【００１９】
前記の第二の側面の前記の第一の態様に関して、やはりより好ましくは、前記被験体は、先端巨大症を患うヒトであり、そして前記ソマトスタチン・アゴニストはオクトレオチドまたはランレオチドを含み、ここで、前記オクトレオチドまたは前記ランレオチドは、両端を含めて、約１日５回〜約６ヶ月に１回の間、好ましくは、両端を含めて、約１日３回〜約３ヶ月に１回の間、より好ましくは、両端を含めて、約１日１回〜約１ヶ月に１回の間、より好ましくは約１ヶ月に１回の頻度で、投与される。より好ましくは、前記ソマトスタチン・アゴニストがオクトレオチドである場合、オクトレオチドＬＡＲとして提供され、そして前記ソマトスタチン・アゴニストがランレオチドである場合、ランレオチド・オートゲルとして提供される。
【００２０】
前記の第二の側面のさらにより好ましい態様において、前記ヒト被験体は先端巨大症を患い、前記ＧＨアンタゴニストはペグビソマントを含み、そして前記ソマトスタチン・アゴニストはオクトレオチドを含み、ここで、前記ペグビソマントは約週１回投与され、そして前記オクトレオチドは約１ヶ月に１回投与される。
【００２１】
前記の第二の側面の別のさらにより好ましい態様において、前記ヒト被験体は先端巨大症を患い、前記ＧＨアンタゴニストはペグビソマントを含み、そして前記ソマトスタチン・アゴニストはランレオチドを含み、ここで、前記ペグビソマントは約週１回投与され、そして前記ランレオチドは約１ヶ月に１回投与される。
【００２２】
第三の側面において、本発明は、ＧＨの影響を減弱させることが望ましいヒトまたは非ヒト被験体において、ＧＨの影響を減弱させるのに必要なＧＨアンタゴニストの投与頻度を減少させるための方法であって、前記被験体に、ＧＨアンタゴニストおよびソマトスタチンまたはソマトスタチン・アゴニストの両方を投与することを含む、前記方法に関する。
【００２３】
前記の第三の側面の第一の態様において、前記被験体は哺乳動物である。好ましくは、前記哺乳動物は、ヒトであり、より好ましくは、血漿ＧＨレベルが、望ましいより高いレベルであるヒトであり、より好ましくは、さらに、先端巨大症を患っているか、あるいは先端巨大症またはその症状を発展させるリスクがあるヒトである。
【００２４】
前記の第三の側面の前記の第一の態様に関して、より好ましくは、前記被験体は、先端巨大症を患うヒトであり、そして前記ＧＨアンタゴニストはペグビソマントを含み、ここで、前記ペグビソマントは、両端を含めて、約１日１回〜約１ヶ月に１回の間、好ましくは、両端を含めて、約３日に１回（すなわち約２、３、または４日ごと）〜約１４日に１回の間、より好ましくは、約週１回（すなわち約５、６、７、８、または９日に１回）、最も好ましくは約７日に１回の頻度で、投与される。
【００２５】
前記の第三の側面の前記の第一の態様に関して、やはりより好ましくは、前記被験体は、先端巨大症を患うヒトであり、そして前記ソマトスタチン・アゴニストはオクトレオチドまたはランレオチドを含み、ここで、前記オクトレオチドまたは前記ランレオチドは、両端を含めて、約１日５回〜約６ヶ月に１回の間、好ましくは、両端を含めて、約１日３回〜約３ヶ月に１回の間、より好ましくは、両端を含めて、約１日１回〜約１ヶ月に１回の間、より好ましくは約１ヶ月に１回の頻度で、投与される。より好ましくは、前記ソマトスタチン・アゴニストがオクトレオチドである場合、オクトレオチドＬＡＲとして提供され、そして前記ソマトスタチン・アゴニストがランレオチドである場合、ランレオチド・オートゲルとして提供される。
【００２６】
前記の第三の側面のさらにより好ましい態様において、前記ヒト被験体は先端巨大症を患い、前記ＧＨアンタゴニストはペグビソマントを含み、そして前記ソマトスタチン・アゴニストはオクトレオチドを含み、ここで、前記ペグビソマントは約週１回投与され、そして前記オクトレオチドは約１ヶ月に１回投与される。
【００２７】
前記の第三の側面の別のさらにより好ましい態様において、前記ヒト被験体は先端巨大症を患い、前記ＧＨアンタゴニストはペグビソマントを含み、そして前記ソマトスタチン・アゴニストはランレオチドを含み、ここで、前記ペグビソマントは約週１回投与され、そして前記ランレオチドは約１ヶ月に１回投与される。
【００２８】
第四の側面において、本発明は、血清ＩＧＦ−Ｉ濃度を正常化することが望ましいヒトまたは非ヒト被験体において、血清ＩＧＦ−Ｉ濃度を正常化するための方法であって、前記被験体に、ＧＨアンタゴニストおよびソマトスタチンまたはソマトスタチン・アゴニストの両方を投与することを含む、前記方法に関する。
【００２９】
前記の第四の側面の第一の態様において、前記被験体は哺乳動物である。好ましくは、前記哺乳動物は、ヒトであり、より好ましくは、血漿ＧＨレベルが、望ましいより高いレベルであるヒトであり、より好ましくは、さらに、先端巨大症を患っているか、あるいは先端巨大症またはその症状を発展させるリスクがあるヒトである。
【００３０】
前記の第四の側面の前記の第一の態様に関して、より好ましくは、前記被験体は、先端巨大症を患うヒトであり、そして前記ＧＨアンタゴニストはペグビソマントを含み、ここで、前記ペグビソマントは、両端を含めて、約１日１回〜約１ヶ月に１回の間、好ましくは、両端を含めて、約３日に１回（すなわち約２、３、または４日ごと）〜約１４日に１回の間、より好ましくは、約週１回（すなわち約５、６、７、８、または９日に１回）、最も好ましくは約７日に１回の頻度で、投与される。
【００３１】
前記の第四の側面の前記の第一の態様に関して、やはりより好ましくは、前記被験体は、先端巨大症を患うヒトであり、そして前記ソマトスタチン・アゴニストはオクトレオチドまたはランレオチドを含み、ここで、前記オクトレオチドまたは前記ランレオチドは、両端を含めて、約１日５回〜約６ヶ月に１回の間、好ましくは、両端を含めて、約１日３回〜約３ヶ月に１回の間、より好ましくは、両端を含めて、約１日１回〜約１ヶ月に１回の間、より好ましくは約１ヶ月に１回の頻度で、投与される。より好ましくは、前記ソマトスタチン・アゴニストがオクトレオチドである場合、オクトレオチドＬＡＲとして提供され、そして前記ソマトスタチン・アゴニストがランレオチドである場合、ランレオチド・オートゲルとして提供される。
【００３２】
前記の第四の側面のさらにより好ましい態様において、前記ヒト被験体は先端巨大症を患い、前記ＧＨアンタゴニストはペグビソマントを含み、そして前記ソマトスタチン・アゴニストはオクトレオチドを含み、ここで、前記ペグビソマントは約週１回投与され、そして前記オクトレオチドは約１ヶ月に１回投与される。
【００３３】
前記の第四の側面の別のさらにより好ましい態様において、前記ヒト被験体は先端巨大症を患い、前記ＧＨアンタゴニストはペグビソマントを含み、そして前記ソマトスタチン・アゴニストはランレオチドを含み、ここで、前記ペグビソマントは約週１回投与され、そして前記ランレオチドは約１ヶ月に１回投与される。
【００３４】
第五の側面において、本発明は、血清ＩＧＦ−Ｉ濃度を正常化することが望ましいヒトまたは非ヒト被験体において、血清ＩＧＦ−Ｉ濃度を正常化するのに必要なＧＨアンタゴニストの用量を減少させるための方法であって、前記被験体に、ＧＨアンタゴニストおよびソマトスタチンまたはソマトスタチン・アゴニストの両方を投与することを含む、前記方法に関する。
【００３５】
前記の第五の側面の第一の態様において、前記被験体は哺乳動物である。好ましくは、前記哺乳動物は、ヒトであり、より好ましくは、血漿ＧＨレベルが、望ましいより高いレベルであるヒトであり、より好ましくは、さらに、先端巨大症を患っているか、あるいは先端巨大症またはその症状を発展させるリスクがあるヒトである。
【００３６】
前記の第五の側面の前記の第一の態様に関して、より好ましくは、前記被験体は、先端巨大症を患うヒトであり、そして前記ＧＨアンタゴニストはペグビソマントを含み、ここで、前記ペグビソマントは、両端を含めて、約１日１回〜約１ヶ月に１回の間、好ましくは、両端を含めて、約３日に１回（すなわち約２、３、または４日ごと）〜約１４日に１回の間、より好ましくは、約週１回（すなわち約５、６、７、８、または９日に１回）、最も好ましくは約７日に１回の頻度で、投与される。
【００３７】
前記の第五の側面の前記の第一の態様に関して、やはりより好ましくは、前記被験体は、先端巨大症を患うヒトであり、そして前記ソマトスタチン・アゴニストはオクトレオチドまたはランレオチドを含み、ここで、前記オクトレオチドまたは前記ランレオチドは、両端を含めて、約１日５回〜約６ヶ月に１回の間、好ましくは、両端を含めて、約１日３回〜約３ヶ月に１回の間、より好ましくは、両端を含めて、約１日１回〜約１ヶ月に１回の間、より好ましくは約１ヶ月に１回の頻度で、投与される。より好ましくは、前記ソマトスタチン・アゴニストがオクトレオチドである場合、オクトレオチドＬＡＲとして提供され、そして前記ソマトスタチン・アゴニストがランレオチドである場合、ランレオチド・オートゲルとして提供される。
【００３８】
前記の第五の側面のさらにより好ましい態様において、前記ヒト被験体は先端巨大症を患い、前記ＧＨアンタゴニストはペグビソマントを含み、そして前記ソマトスタチン・アゴニストはオクトレオチドを含み、ここで、前記ペグビソマントは約週１回投与され、そして前記オクトレオチドは約１ヶ月に１回投与される。
【００３９】
前記の第五の側面の別のさらにより好ましい態様において、前記ヒト被験体は先端巨大症を患い、前記ＧＨアンタゴニストはペグビソマントを含み、そして前記ソマトスタチン・アゴニストはランレオチドを含み、ここで、前記ペグビソマントは約週１回投与され、そして前記ランレオチドは約１ヶ月に１回投与される。
【００４０】
第六の側面において、本発明は、血清ＩＧＦ−Ｉ濃度を正常化することが望ましいヒトまたは非ヒト被験体において、血清ＩＧＦ−Ｉ濃度を正常化するのに必要なＧＨアンタゴニストの投与頻度を減少させるための方法であって、前記被験体に、ＧＨアンタゴニストおよびソマトスタチンまたはソマトスタチン・アゴニストの両方を投与することを含む、前記方法に関する。
【００４１】
前記の第六の側面の第一の態様において、前記被験体は哺乳動物である。好ましくは、前記哺乳動物は、ヒトであり、より好ましくは、血漿ＧＨレベルが、望ましいより高いレベルであるヒトであり、より好ましくは、さらに、先端巨大症を患っているか、あるいは先端巨大症またはその症状を発展させるリスクがあるヒトである。
【００４２】
前記の第六の側面の前記の第一の態様に関して、より好ましくは、前記被験体は、先端巨大症を患うヒトであり、そして前記ＧＨアンタゴニストはペグビソマントを含み、ここで、前記ペグビソマントは、両端を含めて、約１日１回〜約１ヶ月に１回の間、好ましくは、両端を含めて、約３日に１回（すなわち約２、３、または４日ごと）〜約１４日に１回の間、より好ましくは、約週１回（すなわち約５、６、７、８、または９日に１回）、最も好ましくは約７日に１回の頻度で、投与される。
【００４３】
前記の第六の側面の前記の第一の態様に関して、やはりより好ましくは、前記被験体は、先端巨大症を患うヒトであり、そして前記ソマトスタチン・アゴニストはオクトレオチドまたはランレオチドを含み、ここで、前記オクトレオチドまたは前記ランレオチドは、両端を含めて、約１日５回〜約６ヶ月に１回の間、好ましくは、両端を含めて、約１日３回〜約３ヶ月に１回の間、より好ましくは、両端を含めて、約１日１回〜約１ヶ月に１回の間、より好ましくは約１ヶ月に１回の頻度で、投与される。より好ましくは、前記ソマトスタチン・アゴニストがオクトレオチドである場合、オクトレオチドＬＡＲとして提供され、そして前記ソマトスタチン・アゴニストがランレオチドである場合、ランレオチド・オートゲルとして提供される。
【００４４】
前記の第六の側面のさらにより好ましい態様において、前記ヒト被験体は先端巨大症を患い、前記ＧＨアンタゴニストはペグビソマントを含み、そして前記ソマトスタチン・アゴニストはオクトレオチドを含み、ここで、前記ペグビソマントは約週１回投与され、そして前記オクトレオチドは約１ヶ月に１回投与される。
【００４５】
前記の第六の側面の別のさらにより好ましい態様において、前記ヒト被験体は先端巨大症を患い、前記ＧＨアンタゴニストはペグビソマントを含み、そして前記ソマトスタチン・アゴニストはランレオチドを含み、ここで、前記ペグビソマントは約週１回投与され、そして前記ランレオチドは約１ヶ月に１回投与される。
発明の詳細な説明
実施例１
本発明者らは、４２週の用量設定研究において、毎月１回の長期作用ソマトスタチン類似体および毎週１回のペグビソマントの併用の有効性を、活性先端巨大症患者２６人で調べた。ＩＧＦ−Ｉレベルが正常化するまで、または８０ｍｇの週用量に到達するまで、ペグビソマント用量を増加させた。中央値週用量６０ｍｇペグビソマントを用いると、２５人の患者（９５％）でＩＧＦ−Ｉレベルが正常化した。下垂体腫瘍増殖の徴候はなかったが、１０人の患者（３８％）で、肝臓酵素の穏やかな上昇が観察された。併用療法は、コンプライアンスを増加させうると同時に、内科的療法のコストを有意に減少させることも可能である。
【００４６】
長期作用ソマトスタチン類似体は、２／３の患者で、血清ＩＧＦ−Ｉレベルを正常化する（１）。ペグビソマントは、＞９０％でＩＧＦ−Ｉレベルを正常化する（２；３）。本発明者らは、研究者主導型の４２週間単一施設前向き非盲検用量設定研究を行い、該研究において、２６人の先端巨大症患者を長期作用ソマトスタチン類似体および毎週投与のペグビソマントの両方で治療した。これらの患者は、研究参入日以前、少なくとも６ヶ月間の長期作用ソマトスタチン類似体単剤療法では制御不能であった。この研究は、地域の医学倫理委員会によって認可され、そしてすべての患者が同意書を提出した。すべての患者を６週間間隔で診察した。毎月３０ｍｇのオクトレオチドＬＡＲ（また、サンドスタチンＬＡＲとしても知られる）または１２０ｍｇのランレオチド・オートゲル（また、ソマチュリン・オートゲルとしても知られる）療法を続けた。ペグビソマントの出発用量は、毎週２５ｍｇであった。血清ＩＧＦ−Ｉ濃度が、年齢で調整した正常な範囲内になるまで、ペグビソマント投薬量を調整した。第４２週で有効性を決定し、これは、必要な場合、患者が８０ｍｇの最大許容用量に到達しうるより６週間後であった。次の毎週ペグビソマント投与直前に、有効性パラメーターを評価した。免疫測定アッセイ（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；米国ロサンジェルス）によって、血清ＩＧＦ−Ｉ濃度を測定した。ベースラインからの変化の有意性を評価するため、ウイルコクソンの符号付き順位和検定を用いた。ｐ値＜０．０５で統計的有意性を承認した。
【００４７】
表Ｉは、ベースライン特徴を示す。ペグビソマント（すなわち毎週少なくとも５０ｍｇのペグビソマント）での１８週の治療後、２６人の被験体のうち２１人（８１％）で、血清ＩＧＦ−Ｉ濃度の正常化が達成可能であった。４２週では（ｎ＝２６のうちの１９）、ＩＧＦ−Ｉレベルは、９５％で正常化した。平均血清ＩＧＦ−Ｉは、ベースラインで６７．７±２９．９ｎｍｏｌ／ｌから、併用治療では、２４．４±１２．０ｎｍｏｌ／ｌの最低値に減少した（個々の変化に関しては図１を参照されたい）。血清ＩＧＦ−Ｉ濃度を正常化するのに必要な毎週ペグビソマントの中央値用量は、６０ｍｇであった。興味深いことに、過去の第ＩＩ相試験（未発表データ）では、週１回８０ｍｇのペグビソマント用量は、患者の１／３未満で、ＩＧＦ−Ｉを正常化するのに有効であるのみであった。６ヶ月治療期間を完了した被験体において、下垂体腫瘍増殖の徴候は、ＭＲＩではまったく観察されなかった（ｎ＝１９）。放射線療法を受けたことがない１８人の患者を含めて、患者の１６％では、独立の神経放射線科医によって、腫瘍退行が立証可能であった（表面積対体積総和法を用いる）。現在まで、ペグビソマント単剤療法の追跡調査に関するデータからは、ペグビソマントが平均腫瘍サイズを増加させるとは示されないが、臨床経験から、ペグビソマント治療は、少なくとも、ある患者において、腫瘍増殖を妨げないことが示される（４）。肝臓トランスアミナーゼの、穏やかなペグビソマント用量依存性および非進行性上昇が、１０人の患者（３８％）で観察された。脱落者はなかった。
【００４８】
原理研究のこの証明において、本発明者らは、血清ＩＧＦ−Ｉレベルが、毎月の長期作用ソマトスタチン類似体単剤療法によっては制御不能であり、血清ＩＧＦ−Ｉの正常化は、毎週のペグビソマントを添加することによって得られうることを立証した。観察される９５％の有効性は、毎日ペグビソマント単剤療法の有効性に等しい。毎日の注射の代わりに毎週の注射であれば、患者のコンプライアンスを改善可能である。また、併用療法は、少なくともある患者では、ペグビソマント単剤療法より潜在的にかなり安くなりうる。ペグビソマント単剤療法で治療される平均的な患者は、毎日およそ２０ｍｇを必要とする。本発明者らは、併用治療措置において、６５ｍｇの毎週ペグビソマント用量を用いた場合、併用療法が、毎日２０ｍｇのペグビソマント単剤療法と同等に高額であろうと計算した。本発明者らの研究において、血清ＩＧＦ−Ｉ濃度を正常化するための中央値毎週ペグビソマント投薬量は、６０ｍｇであった。しかし、本研究において、３人の被験体は、先のペグビソマント登録研究の１つにも参加していた。このうち２人は４０ｍｇのペグビソマントを毎日必要とし、そして１人は３５ｍｇを必要とした。本研究において、これら患者のＩＧＦ−Ｉは、それぞれ、毎週６０ｍｇおよび８０ｍｇのペグビソマントで正常化した。毎日ペグビソマント単剤療法で４０ｍｇを必要とした患者に関しては、併用療法は、年間、≒５８０００ユーロ（≒ＵＫ£４０３００；≒ＵＳ＄７５４００）を節約可能であった。最近、ペグビソマント単剤療法の隔日投与に関する研究が公表された（５）。この措置は、１０人の患者のうち７人で、年齢で調整した正常な範囲内のＩＧＦ−Ｉを維持できなかった。明らかに、ペグビソマント単剤療法で治療される患者の大部分は、毎日の投与を必要とする（５）。ペグビソマント単剤療法は、ソマトスタチン類似体に比較した際、インスリン感度を改善する（６）。本発明者らは、この特定の論点を研究してはいないが、ソマトスタチン類似体はインスリン感度を減少させるため、併用療法と比較して、ペグビソマント単剤療法は、インスリン感度に有益な効果を有すると予期することも可能である（６）。
【００４９】
競合しなければならないＧＨが、より少なくしか存在しない場合、例えばソマトスタチン類似体との同時治療中は、より少ないペグビソマントしか必要とされない。また、ソマトスタチン類似体療法で、門静脈のインスリンレベルが低下すると、肝細胞の細胞表面の利用可能なＧＨ受容体数が減少するであろう（７）。ソマトスタチン類似体はまた、未知の機構によって、ペグビソマントレベルを増加させうる。
【００５０】
本発明者らは、毎月の高用量長期作用ソマトスタチン類似体療法および毎週の皮下ペグビソマント投与での併用治療が、毎日のペグビソマント単剤療法と同程度に有効であると結論付ける。
参考文献リスト
【００５１】
【化１】
【００５２】
表１：ベースライン特性（ｎ＝２６）
【００５３】
【表１】
【００５４】
高用量ソマトスタチン類似体での長期治療にもかかわらず、生物学的に活性な先端巨大症を患う２６人の患者のベースライン特性（ＵＬＮ＝正常のより高いレベル；ＴＮＨ＝経鼻下垂体切除；ＲＴｘ＝放射線療法）
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】４２週間の治療期間および週あたり最大８０ｍｇまでのペグビソマントの用量増加を用いた、用量設定研究における、高用量の毎月のソマトスタチン類似体療法に対する、週１回のペグビソマントの添加前および後の、１９人の先端巨大症患者における、血清ＩＧＦ−Ｉ濃度の正常化。陰をつけた領域は、ＩＧＦ−Ｉの年齢依存性の正常範囲を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
成長ホルモンの影響を減弱させることが望ましいヒトまたは非ヒト被験体において、成長ホルモンの影響を減弱させるための方法であって、前記被験体に、成長ホルモン・アンタゴニストおよびソマトスタチンまたはソマトスタチン・アゴニストの両方を投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
成長ホルモンの影響を減弱させることが望ましいヒトまたは非ヒト被験体において、成長ホルモンの影響を減弱させるのに必要な成長ホルモン・アンタゴニストの用量を減少させるための方法であって、前記被験体に、成長ホルモン・アンタゴニストおよびソマトスタチンまたはソマトスタチン・アゴニストの両方を投与することを含む、前記方法。
【請求項３】
成長ホルモンの影響を減弱させることが望ましいヒトまたは非ヒト被験体において、成長ホルモンの影響を減弱させるのに必要な成長ホルモン・アンタゴニストの投与頻度を減少させるための方法であって、前記被験体に、成長ホルモン・アンタゴニストおよびソマトスタチンまたはソマトスタチン・アゴニストの両方を投与することを含む、前記方法。
【請求項４】
血清ＩＧＦ−Ｉ濃度を正常化することが望ましいヒトまたは非ヒト被験体において、血清ＩＧＦ−Ｉ濃度を正常化するための方法であって、前記被験体に、成長ホルモン・アンタゴニストおよびソマトスタチンまたはソマトスタチン・アゴニストの両方を投与することを含む、前記方法。
【請求項５】
血清ＩＧＦ−Ｉ濃度を正常化することが望ましいヒトまたは非ヒト被験体において、血清ＩＧＦ−Ｉ濃度を正常化するのに必要な成長ホルモン・アンタゴニストの用量を減少させるための方法であって、前記被験体に、成長ホルモン・アンタゴニストおよびソマトスタチンまたはソマトスタチン・アゴニストの両方を投与することを含む、前記方法。
【請求項６】
血清ＩＧＦ−Ｉ濃度を正常化することが望ましいヒトまたは非ヒト被験体において、血清ＩＧＦ−Ｉ濃度を正常化するのに必要な成長ホルモン・アンタゴニストの投与頻度を減少させるための方法であって、前記被験体に、成長ホルモン・アンタゴニストおよびソマトスタチンまたはソマトスタチン・アゴニストの両方を投与することを含む、前記方法。
【請求項７】
前記被験体がヒトである、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
前記ヒト被験体が、先端巨大症の症状を有するかまたは該症状を発展させるリスクがある、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記成長ホルモン・アンタゴニストが、ペグビソマントを含む、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記ソマトスタチン・アゴニストが、オクトレオチドまたはランレオチドを含む、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記オクトレオチドまたは前記ランレオチドが、約１日１回〜約１ヶ月に１回の間の頻度で投与される、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記オクトレオチドまたは前記ランレオチドが、約１ヶ月に１回投与される、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記ペグビソマントが、約１日おきに１回〜約７日に１回の間の頻度で投与される、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記ペグビソマントが、約７日に１回の頻度で投与される、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記オクトレオチドが、オクトレオチド−ＬＡＲとして投与される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記ランレオチドが、ランレオチド・オートゲルとして投与される、請求項１４記載の方法。
【請求項１】
成長ホルモンの影響を減弱させることが望ましいヒトまたは非ヒト被験体において、成長ホルモンの影響を減弱させるための方法であって、前記被験体に、成長ホルモン・アンタゴニストおよびソマトスタチンまたはソマトスタチン・アゴニストの両方を投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
成長ホルモンの影響を減弱させることが望ましいヒトまたは非ヒト被験体において、成長ホルモンの影響を減弱させるのに必要な成長ホルモン・アンタゴニストの用量を減少させるための方法であって、前記被験体に、成長ホルモン・アンタゴニストおよびソマトスタチンまたはソマトスタチン・アゴニストの両方を投与することを含む、前記方法。
【請求項３】
成長ホルモンの影響を減弱させることが望ましいヒトまたは非ヒト被験体において、成長ホルモンの影響を減弱させるのに必要な成長ホルモン・アンタゴニストの投与頻度を減少させるための方法であって、前記被験体に、成長ホルモン・アンタゴニストおよびソマトスタチンまたはソマトスタチン・アゴニストの両方を投与することを含む、前記方法。
【請求項４】
血清ＩＧＦ−Ｉ濃度を正常化することが望ましいヒトまたは非ヒト被験体において、血清ＩＧＦ−Ｉ濃度を正常化するための方法であって、前記被験体に、成長ホルモン・アンタゴニストおよびソマトスタチンまたはソマトスタチン・アゴニストの両方を投与することを含む、前記方法。
【請求項５】
血清ＩＧＦ−Ｉ濃度を正常化することが望ましいヒトまたは非ヒト被験体において、血清ＩＧＦ−Ｉ濃度を正常化するのに必要な成長ホルモン・アンタゴニストの用量を減少させるための方法であって、前記被験体に、成長ホルモン・アンタゴニストおよびソマトスタチンまたはソマトスタチン・アゴニストの両方を投与することを含む、前記方法。
【請求項６】
血清ＩＧＦ−Ｉ濃度を正常化することが望ましいヒトまたは非ヒト被験体において、血清ＩＧＦ−Ｉ濃度を正常化するのに必要な成長ホルモン・アンタゴニストの投与頻度を減少させるための方法であって、前記被験体に、成長ホルモン・アンタゴニストおよびソマトスタチンまたはソマトスタチン・アゴニストの両方を投与することを含む、前記方法。
【請求項７】
前記被験体がヒトである、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
前記ヒト被験体が、先端巨大症の症状を有するかまたは該症状を発展させるリスクがある、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記成長ホルモン・アンタゴニストが、ペグビソマントを含む、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記ソマトスタチン・アゴニストが、オクトレオチドまたはランレオチドを含む、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記オクトレオチドまたは前記ランレオチドが、約１日１回〜約１ヶ月に１回の間の頻度で投与される、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記オクトレオチドまたは前記ランレオチドが、約１ヶ月に１回投与される、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記ペグビソマントが、約１日おきに１回〜約７日に１回の間の頻度で投与される、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記ペグビソマントが、約７日に１回の頻度で投与される、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記オクトレオチドが、オクトレオチド−ＬＡＲとして投与される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記ランレオチドが、ランレオチド・オートゲルとして投与される、請求項１４記載の方法。
【図１】
【公表番号】特表２００８−５３５８８２（Ｐ２００８−５３５８８２Ａ）
【公表日】平成２０年９月４日（２００８．９．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０５８２３（Ｐ２００８−５０５８２３）
【出願日】平成１８年４月１３日（２００６．４．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００３４３８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０８６６７
【国際公開日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【出願人】（５０７３４０１３１）イラスマス・ユニバーシティ・メディカル・センター・ロッテルダム (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年９月４日（２００８．９．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月１３日（２００６．４．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００３４３８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０８６６７
【国際公開日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【出願人】（５０７３４０１３１）イラスマス・ユニバーシティ・メディカル・センター・ロッテルダム (2)
【Ｆターム（参考）】
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