消炎鎮痛貼付剤
【課題】皮膚感作成分または皮膚刺激成分として作用するロジン系樹脂、クロタミトン、及び１−メントールを用いることなく、フェルビナクの皮膚透過性に優れ、かつ、適度の温感刺激による効き目感が良好な消炎鎮痛貼付剤を提供すること。
【解決手段】支持体の片面に、フェルビナクを含有する粘着剤層が設けられた消炎鎮痛貼付剤において、該粘着剤層が、（ａ）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、（ｂ）テルペン系樹脂、（ｃ）可塑剤、（ｄ）酸化防止剤、（ｅ）フェルビナク、並びに（ｆ）ノニル酸ワニリルアミド及びカプサイシンからなる群より選ばれる少なくとも一種の温感刺激成分を含有する消炎鎮痛貼付剤。
【解決手段】支持体の片面に、フェルビナクを含有する粘着剤層が設けられた消炎鎮痛貼付剤において、該粘着剤層が、（ａ）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、（ｂ）テルペン系樹脂、（ｃ）可塑剤、（ｄ）酸化防止剤、（ｅ）フェルビナク、並びに（ｆ）ノニル酸ワニリルアミド及びカプサイシンからなる群より選ばれる少なくとも一種の温感刺激成分を含有する消炎鎮痛貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、支持体の片面に、非ステロイド系消炎鎮痛薬の一種であるフェルビナクを含有する粘着剤層が設けられた消炎鎮痛貼付剤に関する。本発明の消炎鎮痛貼付剤は、フェルビナクを経皮的に皮膚透過性良く局所組織内に投与することができ、しかも、適度の温感刺激性を付与することにより、患者に不快感を与えることなく効き目感を発揮することができる。
【背景技術】
【０００２】
フェルビナクは、フェニル酢酸誘導体の一種で、４−ビフェニル酢酸構造を有する非ステロイド系消炎鎮痛薬である。フェルビナクは、強い消炎鎮痛効果を示す薬物であり、皮膚透過性を有するため、例えば、貼付剤、パップ剤、プラスター剤、ゲル剤、ローションなどの経皮吸収型製剤として用いられている。
【０００３】
経皮吸収型貼付剤は、一般に、粘着剤成分に薬物を含有させた粘着組成物からなる粘着剤層を支持体の片面に設けた構造を有している。消炎鎮痛貼付剤において、非ステロイド系消炎鎮痛薬などの薬物は、皮膚透過性を有することが必要である。皮膚は、最外層に角質層が存在している。この角質層は、化学的バリア機能などによって、外部からの異物の侵入を防いでいる。そのため、多くの薬物は、皮膚を透過しにくい。
【０００４】
従来、フェルビナクなどの非ステロイド系消炎鎮痛薬の皮膚透過性を高めるため、クロタミトンなどの溶解剤；脂肪酸、脂肪酸エステル、モノテルペン類、低級アルコール、多価アルコール、ピロリドン類、非プロトン溶媒などの経皮吸収促進剤；１−メントールなどを添加している。しかし、クロタミトンなどの溶解剤や経皮吸収促進剤、１−メントールなどは、皮膚刺激性や不快感を示すという問題があった。
【０００５】
非ステロイド系消炎鎮痛薬などの薬物は、消炎作用や鎮痛作用などの薬効は有するものの、効き目を感じるような刺激感はない。そこで、多くの経皮吸収型の非ステロイド系消炎鎮痛貼付剤では、冷感刺激効果または温感刺激効果を付与するために、１−メントール、ＤＬ−メントール、ＤＬ−カンフル、ハッカ油、カプサイシン、トウガラシエキス、ノニル酸ワニリルアミドなどの刺激効果を有する成分を添加して、効き目を感じるような刺激感を発現させている。
【０００６】
１−メントール、ＤＬ−メントール、ＤＬ−カンフル、ハッカ油などの冷感刺激効果を発現させる冷感刺激成分は、清涼感を感じさせる独特のにおいを有しており、これを嫌がる患者も多い。
【０００７】
カプサイシン、トウガラシエキス、ノニル酸ワニリルアミドなどの温感刺激効果を発現させる温感刺激成分は、においはほとんどしないが、含有量が多すぎると、刺激感や痛みが強くなり、患者によっては我慢できず、消炎鎮痛貼付剤を剥がさなければならない場合があった。
【０００８】
他方、温感刺激成分の含有量が少なすぎると、刺激感が発現せず、効き目感が弱くなる。さらに、温感刺激成分による効き目の感じ方は、患者の個体差が大きいため、平均的な個体を基準として、適度な効き目感が発現するような含有量に設定すると、患者によっては強い痛みを感じることがあった。
【０００９】
非ステロイド系消炎鎮痛貼付剤は、粘着剤として、ゴム系粘着剤と粘着付与樹脂（粘着付与剤）とを組み合わせて使用したものが主流である。粘着付与樹脂に対する温感刺激成分の溶解性が高いと、温感刺激成分の放出性が低下するため、温感刺激による効き目感が弱くなる。そのため、温感刺激成分の含有量を増大せざるを得ないが、トウガラシエキスやノニル酸ワニリルアミドなどの温感刺激成分の含有量を増やすと、刺激感や痛みが強くなる。
【００１０】
消炎鎮痛貼付剤において、粘着付与樹脂として用いられるロジン系樹脂は、皮膚感作成分として作用することが知られている。皮膚感作とは、遅延性過敏反応の一種で、化学物質により過剰な免疫反応が起こり、皮膚にかぶれが起こる現象をいう。
【００１１】
消炎鎮痛貼付剤において、粘着剤層中に、皮膚感作または皮膚刺激性を示すロジン系樹脂、クロタミトン、１−メントールなどを含有させることなく、フェルビナクの皮膚透過性を向上させ、かつ、適度な効き目感を保持しながら、温感刺激成分の含有量を減ずることが望ましい。
【００１２】
特開平４−３２１６２４号公報（特許文献１）には、フェルビナクに対する溶解能力に優れているクロタミトンを必須成分として含有させた粘着剤層を有するフェルビナク含有貼付剤が提案されている。しかし、クロタミトンは、粘着剤層の表面にブリードアウトしやすく、経時的に粘着力が低下する。しかも、「Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ（１９９２），２７，ｐ５９」（非特許文献１）に記載されているとおり、クロタミトンは、皮膚刺激性を有することが知られている。
【００１３】
特開２００３−２８６１６２号公報（特許文献２）には、クロタミトンを用いることなく、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ロジン系樹脂、可塑剤、１−メントール、及びフェルビナクを含有する粘着剤組成物を用いて粘着剤層を形成することにより、フェルビナクを溶融した状態のものと微細な結晶状態のものとが共存している半溶融状態で、粘着剤層に均一に分散させた貼付剤が提案されている。
【００１４】
国際公開第９８／２４４２３号パンフレット（特許文献３）には、フェルビナクの可溶化剤であるクロタミトンを用いることなく、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ロジン系樹脂、可塑剤、及びフェルビナクを含有する粘着剤層を形成した貼付剤が提案されている。特開２００１−３９８６４号公報（特許文献４）には、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、ロジン系樹脂、可塑剤、フェルビナク、及び分散剤を含有する粘着剤層を形成した貼付剤が提案されている。
【００１５】
しかし、これらの貼付剤においては、クロタミトンを含有しないものの、ロジン系樹脂を必須成分として含有しており、場合によっては、１−メントールをも含有している。ところが、「Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ（１９９５），３３ ｐ３９６−４００」（非特許文献２）に記載されているとおり、ロジン系樹脂は、皮膚感作成分として作用するため、その含有は望ましくないことが知られている。また、「Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ（１９７８）ｖｏｌ．１１４，ｐ２８６」（非特許文献３）に記載されているとおり、１−メントールは、皮膚刺激性を有することが知られている。したがって、これらのロジン系樹脂や１−メントールを含有する貼付剤は、皮膚感作や皮膚刺激性の点で問題がある。
【００１６】
特開昭５４−１３８１２４号公報（特許文献５）には、貼付剤の粘着剤層中に温感刺激剤として、ノニル酸ワニリルアミドやカプサイシンを含有させることが提案されている。しかし、その含有量は、０．０５〜２０重量％と比較的多く、患者にとっては痛みを感ずる場合がある。
【００１７】
【特許文献１】特開平４−３２１６２４号公報
【特許文献２】特開２００３−２８６１６２号公報
【特許文献３】国際公開第９８／２４４２３号パンフレット
【特許文献４】特開２００１−３９８６４号公報
【特許文献５】特開昭５４−１３８１２４号公報
【非特許文献１】Contact dermatitis: 1992；27 p59「Contact dermatitis from crotamiton」
【非特許文献２】Contact Dermatitis: 1995;33 p396-400「Rosin(colophony) and zinc oxide in adhesive bandages. An appropriate combination for rosin-sensitive patients」
【非特許文献３】Arch Dermatol: 1978,vol.114(Feb)p286「Menthol and dermatitis」
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明の課題は、フェルビナクを含有する粘着剤層が設けられた消炎鎮痛貼付剤において、皮膚感作成分または皮膚刺激成分として作用するロジン系樹脂、クロタミトン、及び１−メントールを用いることなく、フェルビナクの皮膚透過性に優れ、かつ、適度の温感刺激による効き目感が良好な消炎鎮痛貼付剤を提供することにある。
【００１９】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、支持体の片面に、フェルビナクを含有する粘着剤層が設けられた消炎鎮痛貼付剤において、粘着剤基剤としてスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を使用し、粘着付与樹脂としてテルペン系樹脂を選択して用いることにより、フェルビナクの高い皮膚透過性を確保し得ることを見出した。粘着付与樹脂としてテルペン系樹脂を用いると、従来の配合量に比べて、適度の温感刺激作用による効き目感を与えることができる。そのため、患者の個体差や発汗状態の差異などによる過度の温感刺激感を抑制することができる。
【００２０】
テルペン系樹脂は、極性のある官能基を持たない構造を有しているので、薬物に対する溶解性が低い。したがって、本発明の消炎鎮痛貼付剤の粘着剤層にテルペン系樹脂を含有させると、フェルビナクの皮膚透過性が増大し、かつ、ノニル酸ワニリルアミドやカプサイシンの含有量を低くしても、適度の温感刺激性を得ることができる。
【００２１】
しかも、本発明の消炎鎮痛貼付剤は、ロジン系樹脂、クロタミトン、１−メントールなどの皮膚感作成分または皮膚刺激成分としての作用も有する汎用の添加剤成分を含有しないため、皮膚感作、皮膚刺激、強いにおいなどの好ましくない現象を抑制することができる。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
かくして、本発明によれば、支持体の片面に、フェルビナクを含有する粘着剤層が設けられた消炎鎮痛貼付剤において、該粘着剤層が、
（ａ）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、
（ｂ）テルペン系樹脂、
（ｃ）可塑剤、
（ｄ）酸化防止剤、
（ｅ）フェルビナク、並びに
（ｆ）ノニル酸ワニリルアミド及びカプサイシンからなる群より選ばれる少なくとも一種の温感刺激成分
を含有する消炎鎮痛貼付剤が提供される。
【００２３】
本発明によれば、以下の実施態様が提供される。
１．該粘着剤層が、ロジン系樹脂、クロタミトン、及び１−メントールを含有しない前記消炎鎮痛貼付剤。
【００２４】
２．該粘着剤層が、粘着剤層を構成する全成分を基準として、ノニル酸ワニリルアミドを０．００５質量％以下の割合で含有する前記消炎鎮痛貼付剤。
【００２５】
３．該粘着剤層が、粘着剤層を構成する全成分を基準として、カプサイシンを０．０１質量％以下の割合で含有する前記消炎鎮痛貼付剤。
【発明の効果】
【００２６】
支持体の片面に、非ステロイド系消炎鎮痛薬であるフェルビナクを含有する粘着剤層を設けた本発明の消炎鎮痛貼付剤は、粘着剤層がロジン系樹脂、クロタミトン、及び１−メントールを含有していなくても、テルペン系樹脂によって、高い皮膚透過性を実現することができる。しかも、薬物に対する溶解性が低いテルペン系樹脂によって、薬物の放出性が向上して、刺激感発現物質であるノニル酸ワニリルアミドやカプサイシンの含有量を低く抑えることができるため、刺激感の個体差や、発汗状態の違いなどによって生じる効き目の感じ方の違いを極力抑えることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
薬効成分としてのフェルビナクの含有量は、特に制限されるものではないが、粘着剤層を構成する全成分を基準として、好ましくは０．３〜１０質量％、より好ましくは０．５〜５質量％である。
【００２８】
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体は、粘着剤層に粘着性を付与するとともに、各成分を粘着剤層中に保持し、他の成分を溶解または分散させる役割を担うものである。スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の含有量は、粘着性、他の成分の保持性、フェルビナクの分散性などの観点から、好ましくは１０〜４０質量％、より好ましくは２０〜３５質量％である。
【００２９】
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の含有量が少なすぎると、粘着剤層の凝集性や保型性が低下する傾向にある。他方、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の含有量が多すぎると、粘着力の低下、粘着剤層中の各成分の不均一化、あるいは各成分の混合作業や粘着剤組成物の塗工作業などにおける作業性の低下を招きやすくなる。
【００３０】
本発明で粘着付与樹脂として用いるテルペン系樹脂は、極性のある官能基を持たない構造を有しており、極性基を有する薬物の溶解性が低い。従来、薬物の経皮吸収においては、薬物が固体または結晶状態で存在している場合に比べて、薬物が溶解状態で存在している方が、経皮吸収性に優れていると考えられてきた。しかし、粘着剤層中に薬物のすべてが溶解状態で存在すると、薬物の放出性が低下して、実際に皮膚を透過する活性量が低下する場合のあることが判明した。
【００３１】
粘着付与樹脂としてテルペン系樹脂を用いると、テルペン系樹脂に対するフェルビナクの溶解性が低く、粘着剤層中でフェルビナクが溶解状態のものと、微結晶状態のものとが共存し、溶解状態のフェルビナクが皮膚を透過するにつれて、微結晶状態のフェルビナクが溶解するため、フェルビナク放出性が高くなり、薬効の持続性も向上することが見出された。そのため、本発明の消炎鎮痛貼付剤は、フェルビナクの活性量が高く、長時間にわたって良好な皮膚透過性を示す。テルペン系樹脂の含有量は、粘着剤層を構成する全成分を基準として、好ましくは５〜３５質量％、より好ましくは１０〜２５質量％である。
【００３２】
テルペン系樹脂の含有量が少なすぎると、長時間の貼付を可能とする十分な粘着力が得られず、他方、テルペン系樹脂の含有量が多すぎると、薬物の放出性の低下や剥離時の痛みが発生し、皮膚のかぶれが発生し易くなる傾向にある。
【００３３】
本発明で用いる可塑剤とは、薬物の吸収促進剤としての作用ではなく、粘着剤の軟化作用を担う役割を果たすものである。可塑剤としては、例えば、ハイシスポリイソプレンゴム、ポリブテン、ポリイソブチレンなどの液状ゴム；プロセスオイル、エキステンダーオイル、流動パラフィンなどの石油系軟化剤；などが挙げられる。
【００３４】
可塑剤は、それぞれ単独で、あるいは２種以上を組み合わせて使用することができる。可塑剤の含有量は、粘着剤層の保型性や粘着剤組成物の粘度などを考慮して適宜配合される。可塑剤の含有量は、粘着剤層を構成する全成分を基準として、好ましくは１０〜６０質量％であり、より好ましくは３０〜５５質量％である。
【００３５】
本発明で用いる酸化防止剤としては、例えば、フェノール系酸化防止剤のＢＨＴ（化学名：ジブチルヒドロキシトルエン）及びＢＨＡ（ジブチルヒドロキシアニソール）等が挙げられる。酸化防止剤の含有量は、粘着剤層を構成する全成分を基準として、好ましくは０．１〜２質量％であり、より好ましくは０．３〜１質量％である。
【００３６】
ノニル酸ワニリルアミドは、パップ剤、プラスター剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏等で、温感刺激を与える目的で用いられているが、温感刺激感の患者の個体差が大きく、同じ濃度でもほとんど刺激を感じない患者と刺激が強すぎて痛みを感じてしまう患者がいる場合があり、少ない配合量では刺激を感じない人が増え、多い配合量では刺激を強く感じてしまう人が増え、その量の設定は難しい。従来技術のロジン系樹脂を用いた粘着剤を基材とする貼付剤の場合でも同様の問題点があり、多数の患者に共通してある程度の刺激感を与えるために一部の人がやや強く感じることがあるのは止むを得ないのが現状であった。本発明では、粘着付与樹脂としてテルペン系樹脂を用いることにより、この問題を解決することができた。すなわち、ロジン系樹脂を用いた場合よりも少ないノニル酸ワニリルアミドの配合量で、複数の患者に平均的に適度な効き目感を与えることができ、なおかつ個体差のばらつきを抑え、効き目感が少ない人や強い効き目により不快感を感じる人を少なくすることが可能となった。
【００３７】
温感刺激成分として、カプサイシンを用いる場合も同じである。上述のとおり、特開昭５４−１３８１２４号公報（特許文献５）では、温感刺激成分の含有量は粘着剤中の０．０５〜２０重量％と記載されているが、本発明では、ノニル酸ワニリルアミドの含有量を、粘着剤層を構成する全成分を基準として、０．００５質量％以下、好ましくは０．００１〜０．００５質量％と低くすることができる。カプサイシンの含有量は、０．０１質量％以下、さらには、０．０００５〜０．０１質量％とすることができる。
【００３８】
ノニル酸ワニリルアミドやカプサイシンの含有量が極端に少なすぎると、刺激感が発現し難くなり、効き目感が弱くなる。ノニル酸ワニリルアミドやカプサイシンの含有量が多すぎると、刺激感や痛みが強くなり、患者によっては我慢できずに貼付剤を剥がさなければならない場合がある。
【００３９】
本発明の重要な特徴の一つは、粘着剤層には、皮膚感作成分または皮膚刺激成分として作用するロジン系樹脂、クロタミトン、及び１−メントールを含有しない点にある。これらの成分を「含有しない」とは、実質的に含んでいないことを意味しており、実質的にとは、皮膚感作を起こすような含有量または皮膚刺激成分として効果を有する含有量ではないことを意味する。通常、ロジン系樹脂では、３質量％以下、好ましくは１質量％以下、より好ましくは０質量％であり、クロタミトンでは、０．５質量％以下、好ましくは０．１質量％以下、より好ましくは０質量％である。１−メントールでは、０．００５質量％以下、好ましくは０質量％である。
【００４０】
本発明の消炎鎮痛貼付剤の粘着剤層は、一般的な消炎鎮痛貼付剤の製造方法であるカレンダー法やホットメルト法などにより作製することができる。
【００４１】
カレンダー法では、はじめに、加圧ニーダーで、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン系樹脂、酸化防止剤並びにフェルビナクを、１００〜１５０℃で１０〜３０分間混練り後、可塑剤を数回に分けて添加して混練りを継続し、最後にノニル酸ワニリルアミドを添加して、さらに５〜２０分間混練りして、各成分が均一となった粘着剤組成物を得る。上記の混練時の温度及び時間は、例を挙げて説明したものであり、これらの範囲に限定されるものではない。
【００４２】
前記方法にて得られた粘着剤組成物（膏体）を、カレンダー塗工機にて、１００〜２００℃に温度制御した２本のロール間を通して剥離ライナー上に１００〜２５０μｍの厚さに展延した後、これに、支持体をラミネートし、消炎鎮痛貼付剤を作製する。
【００４３】
ホットメルト法とは、加熱制御可能な高速回転ミキサーで、最初にスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン系樹脂、酸化防止剤、及び可塑剤を、窒素雰囲気下、１００〜１９０℃の膏体温度で２０〜１００分間加熱高速撹拌して溶解物とする。その後、有効成分であるフェルビナクと温感刺激成分であるノニル酸ワニリルアミド、またはカプサイシンを前記溶融物中に添加し、さらに１２０〜１９０℃の膏体温度で５〜３０分間加熱高速撹拌して各成分が均一となった粘着剤組成物を得る。上記の撹拌時の温度及び時間は、例を挙げて説明したものであり、これらの範囲に限定されるものではない。
【００４４】
前記方法にて得られた粘着剤組成物（膏体）を、ホットメルト塗工機にて、１００〜２００℃に温度制御したダイヘッド部分から押し出して剥離ライナー上に１００〜２５０μｍの厚さに展延した後、これに、支持体をラミネートし、消炎鎮痛貼付剤を作製する。
【００４５】
これらの方法にて、本発明における消炎鎮痛貼付剤を得ることができるが、製造方法としてはこれらに限定されるものではない。
【００４６】
支持体としては、フィルム、不織布、和紙、綿布、編布、不織布とフィルムのラミネート複合体等の柔軟性を有する支持体が挙げられる。これらの支持体は、皮膚に密着することができ、かつ、皮膚の動きに追随することができる程度の柔軟な材質が好ましい。これらの支持体の材質としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリスチレン、ナイロン、コットン、アセテートレーヨン、レーヨン、レーヨン／ポリエチレンテレフタレート複合体、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール、アクリル系ポリウレタン、エステル系ポリウレタン、エーテル系ポリウレタン、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレン共重合体、スチレン−エチレン−プロピレン−スチレン共重合体、スチレン−ブタジエンゴム、エチレン−酢酸ビニル共重合体、セロハン等を必須成分とするものが挙げられる。支持体としては、薬物が吸着されず、かつ、支持体側から薬物が放出されないものが好ましい。
【００４７】
前記剥離ライナーとしては、シリコーン処理したポリエステルフィルム、シリコーン処理したポリエチレンラミネート上質紙、シリコーン処理したグラシン紙などが挙げられる。剥離ライナーとしては、薬物が吸収・吸着しにくい材質であることが好ましい。
【実施例】
【００４８】
以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００４９】
（１）in vitro皮膚透過試験
ペントバルビタール麻酔下、ヘアレスマウス（雄、７週齢、３匹）の腹部皮膚を摘出し、直径２０ｍｍφの横型拡散セルに装着した。２重構造のセルに３２℃の温水を循環させ、セル内部を一定の温度条件に保ち、皮膚の角質層側には、１５ｍｍφに打ち抜いた試験製剤を貼付した。レシーバー側には精製水を充満させ、撹拌子で撹拌しながら、経時的に０．５ｍｌずつサンプリングし、サンプリングした各試料にメタノールを各０．５ｍｌ加え、撹拌後、遠心分離し、除蛋白した溶液をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）にて定量して薬物濃度を測定することにより、皮膚透過速度を求めた。サンプリングした後のレシーバー溶液には、同量の精製水を補充した。
【００５０】
（２）皮膚刺激性
被験物質投与の１週間前にウサギ（雄、１７週齢、６匹）の背部抜毛を電気バリカンで刈毛し、電気シェーバーで剃毛した。その後、被験物質の投与直前に、剃毛した背部に２．５ｃｍ×２．５ｃｍの区画を１製剤につき２ケ所ずつ作り、その内の１区画に注射針〔２３Ｇ、テルモ（株）〕で井桁状の損傷を入れて損傷皮膚を作製し、損傷をつけていない健常皮膚と損傷皮膚１ケ所ずつに、被験物質を投与した。被験物質の脱落を防止する目的で、投与部位をガーゼで覆い、約５×５ｃｍの粘着包帯（エラストポア、ニチバン）で固定した。投与２４時間後に試料を除去し、除去１時間後及び４８時間後の皮膚反応を肉眼観察した。皮膚反応は、ドレイズ（Draize）の評価基準に従って評価した。すなわち、除去１時間後及び４８時間後の評点の全て（健常皮膚及び損傷皮膚における、紅斑と痂皮形成及び浮腫形成の合計）を加え、全評点を４で割って個体毎の平均評点を算出し、次に被験物質毎に全動物での平均評点を求め、皮膚刺激指数（Ｐ．Ｉ．Ｉ．）とした。
【００５１】
ドレイズ（Draize）の評価基準
Ａ：紅斑と痂皮形成
評点０ 紅斑なし
評点１ ごく軽度の紅斑（やっと認める程度）
評点２ 明らかな紅斑
評点３ 中等度から強い紅斑
評点４ 強い紅斑（深紅色）に軽度の痂皮形成（深部に傷害）
Ｂ：浮腫形成
評点０ 浮腫なし
評点１ ごく軽度の浮腫（やっと認める程度）
評点２ 軽度の浮腫（領域の縁が明らかな盛り上がりで区別できる）
評点３ 中等度の浮腫（１ｍｍ以上盛り上がる）
評点４ 強い浮腫（１ｍｍ以上盛り上がり、暴露領域を越えて広がる）
【００５２】
皮膚刺激性は、以下の安全性区分により評価した。
皮膚一次刺激指数の安全性区分
２未満 ：弱い刺激物
２から５：中等度の刺激物
５以上 ：強い刺激物
【００５３】
（３）実用性能（刺激感、におい）
被験者５名の腰部に、７ｃｍ×１０ｃｍの寸法に調製した製剤を貼付し、刺激感及び使用中（貼付時及び貼付中）のにおいを下記の基準（５段階もしくは４段階）で評価した。各被験者から得られた評点を平均して、その製剤の評価点とした。また、刺激感については、５段階評価の平均値が−１〜１であった場合をＡ、５段階評価の平均値は−１〜１だが最大評点が２であった場合をＢ、５段階評価の平均値が−１以下あるいは１以上であった場合をＣと区分して評価した。
【００５４】
Ａ：刺激感（５段階）
評点 −２ なし
評点 −１ やや弱い
評点 ０ ちょうど良い刺激感
評点 １ やや強い
評点 ２ 刺激が強すぎて痛い
Ｂ：におい（４段階）
評点 ０ なし
評点 １ 匂いはあるが問題なし
評点 ２ 匂いがあり気になる
評点 ３ 匂いが強く嫌である
【００５５】
［実施例１］
前記カレンダー法にて、フェルビナクを３．５質量％、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体としてＳＩＳ ５２２９〔ＪＳＲ（株）製〕を３０質量％、テルペン系樹脂としてＹＳレジンＰＸ１１５０Ｎ〔ヤスハラケミカル（株）製〕を２１質量％、可塑剤としてクリストールＪ３５２〔エクソンモービル（株）製、流動パラフィン〕を４５質量％、酸化防止剤としてＢＨＴ（精工化学（株）製、ジブチルヒドロキシトルエン）を０．４９９質量％、ノニル酸ワニリルアミドを０．００１質量％の配合処方で、混練りを行い、均一な粘着剤組成物を調製した。次に、該粘着剤組成物をシリコーン処理したポリエステルフィルム（厚さ７５μｍ）上に、１５０μｍの厚さに展延して、粘着剤層を形成した。この粘着剤層の上に、支持体としてポリエステル系編布をラミネートし、消炎鎮痛貼付剤を作製した。
【００５６】
［実施例２］
前記ホットメルト法にて、フェルビナクを５質量％、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体としてクインタック（Ｑｕｉｎｔａｃ）３４６０Ｃ〔日本ゼオン（株）製〕を１５質量％、Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０〔日本ゼオン（株）製〕を１５質量％、テルペン系樹脂としてＹＳレジンＰＸ１１５０Ｎ〔ヤスハラケミカル（株）製〕を１４．５質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２〔カネダ（株）製、流動パラフィン〕を５０質量％、酸化防止剤としてＢＨＴ〔精工化学（株）製、ジブチルヒドロキシトルエン〕を０．４９７質量％、ノニル酸ワニリルアミドを０．００３質量％の配合処方で加熱撹拌を行い、均一な粘着剤組成物を調製した。次いで、該粘着剤組成物をシリコーン処理したポリエステルフィルム（厚さ７５μｍ）上に、１００μｍの厚さに展延して、粘着剤層を形成した。この粘着剤層の上に支持体としてポリエステル系編布をラミネートし、消炎鎮痛貼付剤を作製した。
【００５７】
［実施例３］
前記ホットメルト法にて、フェルビナクを３．５質量％、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体としてＱｕｉｎｔａｃ ３５２０〔日本ゼオン（株）製〕を２０質量％とＳＩＳ ５００２〔ＪＳＲ（株）製〕を１０質量％、テルペン系樹脂としてＹＳレジンＰＸ１１５０Ｎ〔ヤスハラケミカル（株）製〕を２０質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２〔カネダ（株）製、流動パラフィン〕を４６質量％、酸化防止剤としてＢＨＴ〔精工化学（株）製、ジブチルヒドロキシトルエン〕を０．４９５質量％、ノニル酸ワニリルアミドを０．００５質量％の配合処方で加熱撹拌を行い、均一な粘着剤組成物を調製した。次いで、該粘着剤組成物をシリコーン処理したポリエステルフィルム（厚さ７５μｍ）上に、１５０μｍの厚さに展延して、粘着剤層を形成した。該粘着剤層の上に支持体としてポリエステル系編布をラミネートし、消炎鎮痛貼付剤を作製した。
【００５８】
［比較例１］
前記カレンダー法にて、ＢＨＴの含有量を０．４９３質量％とし、ノニル酸ワニリルアミドの含有量を０．００７質量％としたこと以外は、実施例１と同様の方法で消炎鎮痛貼付剤を作製した。
【００５９】
［比較例２］
前記カレンダー法にて、テルペン系樹脂の代わりにパインクリスタルＫＥ−３１１〔荒川化学（株）製、水添ロジンエステル樹脂〕を２１質量％の割合で使用し、ＢＨＴの含有量を０．４９５質量％とし、ノニル酸ワニリルアミドの含有量を０．００５質量％としたこと以外は、実施例１と同様の方法で消炎鎮痛貼付剤を作製した。
【００６０】
［比較例３］
前記カレンダー法にて、テルペン系樹脂の代わりにパインクリスタルＫＥ−３１１〔荒川化学（株）製、水添ロジンエステル樹脂〕を２１質量％の割合で使用し、ＢＨＴの含有量を０．４９２質量％とし、ノニル酸ワニリルアミドの含有量を０．００８質量％としたこと以外は、実施例１と同様の方法で消炎鎮痛貼付剤を作製した。
【００６１】
［比較例４］
前記カレンダー法にて、可塑剤としてハイコールＭ−３５２〔カネダ（株）製、流動パラフィン〕を４０質量％を用い、ＢＨＴの含有量を０．４９５質量％とし、ノニル酸ワニリルアミドを０．００５質量％とし、さらに、薬物の溶解性を高めるためにクロタミトン〔金剛化学（株）〕を５質量％の割合で配合したこと以外は、実施例１と同様の方法で消炎鎮痛貼付剤を作製した。
【００６２】
［比較例５］
前記カレンダー法にて、可塑剤としてハイコールＭ−３５２〔カネダ（株）製、流動パラフィン〕を４１質量％を用い、ＢＨＴの含有量を０．４９５質量％とし、ノニル酸ワニリルアミドを０．００５質量％とし、さらに、１−メントール〔渡辺ケミカル（株）〕を４質量％配合したこと以外は、実施例１と同様の方法で消炎鎮痛貼付剤を作製した。
【００６３】
＜実施例及び比較例の性能評価＞
上記実施例及び比較例で得た経皮吸収型貼付剤の性能評価を実施し、その結果を表１に示した。
【００６４】
【表１】
【００６５】
（＊１）：ヘアレスマウス腹部摘出皮膚
（＊２）：Ｐ．Ｉ．Ｉ．の安全性区分（２未満：弱い刺激物、２以上５未満：中程度の刺激物、５以上：強い刺激物）
（＊３）：５段階（−２：なし、−１：やや弱い、０：ちょうど良い刺激感、１：やや強い、２：刺激が強すぎて痛い）
（＊４）：Ａ……５段階評価の平均値が−１〜１、Ｂ……５段階評価の平均値は−１〜１だが最大評点が２、Ｃ……５段階評価の平均値が−１以下あるいは１以上
（＊５）：４段階（０：なし、１：匂いはあるが問題なし、２：匂いがあり気になる、３：匂いが強く嫌である）
【００６６】
［考察］
表１の結果から明らかなように、粘着付与樹脂としてテルペン系樹脂のＹＳレジンＰＸ１１５０Ｎを用いて作製した消炎鎮痛貼付剤（実施例１〜３）は、比較例２に示したロジン系樹脂のパインクリスタルＫＥ−３１１を用いて作製した消炎鎮痛貼付剤と同水準で、フェルビナクの良好な皮膚透過性を示した。さらに、温感刺激成分であるノニル酸ワニリルアミドを０．００１質量％（実施例１）、０．００３質量％（実施例２）、及び０．００５質量％（実施例３）配合したいずれの場合においても、刺激感は良好であり、においも評価点が小さくほとんど気にならない結果が得られた。これに対して、温感刺激成分であるノニル酸ワニリルアミドを０．００７質量％配合した比較例１の貼付剤は、刺激感が強く、粘着付与樹脂としてロジン系樹脂のパインクリスタルＫＥ−３１１を使用した場合は、温感刺激成分であるノニル酸ワニリルアミドの含有量が０．００５質量％（比較例２）でも、刺激感がやや強く、被験者によっては強い刺激感を感じる場合があり、最大評点が付いた貼付剤となった。また、比較例３のようにノニル酸ワニリルアミドの含有量を０．００８質量％に増量すると刺激感はさらに強い評点となった。薬物の溶解性の高いクロタミトンを５質量％配合した比較例４の貼付剤は、in vitro皮膚透過性及び刺激感がやや低く、冷感刺激効果を有する１−メントールを４質量％配合した比較例５の貼付剤は、in vitro皮膚透過性が低く、実用評価におけるにおいの評価も悪かった。
【産業上の利用可能性】
【００６７】
本発明のフェルビナクを含有する粘着剤層が設けられた消炎鎮痛貼付剤は、患部（局所組織）の皮膚面に貼付することにより、フェルビナクを経皮吸収させることができる消炎鎮痛貼付剤として利用することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、支持体の片面に、非ステロイド系消炎鎮痛薬の一種であるフェルビナクを含有する粘着剤層が設けられた消炎鎮痛貼付剤に関する。本発明の消炎鎮痛貼付剤は、フェルビナクを経皮的に皮膚透過性良く局所組織内に投与することができ、しかも、適度の温感刺激性を付与することにより、患者に不快感を与えることなく効き目感を発揮することができる。
【背景技術】
【０００２】
フェルビナクは、フェニル酢酸誘導体の一種で、４−ビフェニル酢酸構造を有する非ステロイド系消炎鎮痛薬である。フェルビナクは、強い消炎鎮痛効果を示す薬物であり、皮膚透過性を有するため、例えば、貼付剤、パップ剤、プラスター剤、ゲル剤、ローションなどの経皮吸収型製剤として用いられている。
【０００３】
経皮吸収型貼付剤は、一般に、粘着剤成分に薬物を含有させた粘着組成物からなる粘着剤層を支持体の片面に設けた構造を有している。消炎鎮痛貼付剤において、非ステロイド系消炎鎮痛薬などの薬物は、皮膚透過性を有することが必要である。皮膚は、最外層に角質層が存在している。この角質層は、化学的バリア機能などによって、外部からの異物の侵入を防いでいる。そのため、多くの薬物は、皮膚を透過しにくい。
【０００４】
従来、フェルビナクなどの非ステロイド系消炎鎮痛薬の皮膚透過性を高めるため、クロタミトンなどの溶解剤；脂肪酸、脂肪酸エステル、モノテルペン類、低級アルコール、多価アルコール、ピロリドン類、非プロトン溶媒などの経皮吸収促進剤；１−メントールなどを添加している。しかし、クロタミトンなどの溶解剤や経皮吸収促進剤、１−メントールなどは、皮膚刺激性や不快感を示すという問題があった。
【０００５】
非ステロイド系消炎鎮痛薬などの薬物は、消炎作用や鎮痛作用などの薬効は有するものの、効き目を感じるような刺激感はない。そこで、多くの経皮吸収型の非ステロイド系消炎鎮痛貼付剤では、冷感刺激効果または温感刺激効果を付与するために、１−メントール、ＤＬ−メントール、ＤＬ−カンフル、ハッカ油、カプサイシン、トウガラシエキス、ノニル酸ワニリルアミドなどの刺激効果を有する成分を添加して、効き目を感じるような刺激感を発現させている。
【０００６】
１−メントール、ＤＬ−メントール、ＤＬ−カンフル、ハッカ油などの冷感刺激効果を発現させる冷感刺激成分は、清涼感を感じさせる独特のにおいを有しており、これを嫌がる患者も多い。
【０００７】
カプサイシン、トウガラシエキス、ノニル酸ワニリルアミドなどの温感刺激効果を発現させる温感刺激成分は、においはほとんどしないが、含有量が多すぎると、刺激感や痛みが強くなり、患者によっては我慢できず、消炎鎮痛貼付剤を剥がさなければならない場合があった。
【０００８】
他方、温感刺激成分の含有量が少なすぎると、刺激感が発現せず、効き目感が弱くなる。さらに、温感刺激成分による効き目の感じ方は、患者の個体差が大きいため、平均的な個体を基準として、適度な効き目感が発現するような含有量に設定すると、患者によっては強い痛みを感じることがあった。
【０００９】
非ステロイド系消炎鎮痛貼付剤は、粘着剤として、ゴム系粘着剤と粘着付与樹脂（粘着付与剤）とを組み合わせて使用したものが主流である。粘着付与樹脂に対する温感刺激成分の溶解性が高いと、温感刺激成分の放出性が低下するため、温感刺激による効き目感が弱くなる。そのため、温感刺激成分の含有量を増大せざるを得ないが、トウガラシエキスやノニル酸ワニリルアミドなどの温感刺激成分の含有量を増やすと、刺激感や痛みが強くなる。
【００１０】
消炎鎮痛貼付剤において、粘着付与樹脂として用いられるロジン系樹脂は、皮膚感作成分として作用することが知られている。皮膚感作とは、遅延性過敏反応の一種で、化学物質により過剰な免疫反応が起こり、皮膚にかぶれが起こる現象をいう。
【００１１】
消炎鎮痛貼付剤において、粘着剤層中に、皮膚感作または皮膚刺激性を示すロジン系樹脂、クロタミトン、１−メントールなどを含有させることなく、フェルビナクの皮膚透過性を向上させ、かつ、適度な効き目感を保持しながら、温感刺激成分の含有量を減ずることが望ましい。
【００１２】
特開平４−３２１６２４号公報（特許文献１）には、フェルビナクに対する溶解能力に優れているクロタミトンを必須成分として含有させた粘着剤層を有するフェルビナク含有貼付剤が提案されている。しかし、クロタミトンは、粘着剤層の表面にブリードアウトしやすく、経時的に粘着力が低下する。しかも、「Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ（１９９２），２７，ｐ５９」（非特許文献１）に記載されているとおり、クロタミトンは、皮膚刺激性を有することが知られている。
【００１３】
特開２００３−２８６１６２号公報（特許文献２）には、クロタミトンを用いることなく、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ロジン系樹脂、可塑剤、１−メントール、及びフェルビナクを含有する粘着剤組成物を用いて粘着剤層を形成することにより、フェルビナクを溶融した状態のものと微細な結晶状態のものとが共存している半溶融状態で、粘着剤層に均一に分散させた貼付剤が提案されている。
【００１４】
国際公開第９８／２４４２３号パンフレット（特許文献３）には、フェルビナクの可溶化剤であるクロタミトンを用いることなく、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ロジン系樹脂、可塑剤、及びフェルビナクを含有する粘着剤層を形成した貼付剤が提案されている。特開２００１−３９８６４号公報（特許文献４）には、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、ロジン系樹脂、可塑剤、フェルビナク、及び分散剤を含有する粘着剤層を形成した貼付剤が提案されている。
【００１５】
しかし、これらの貼付剤においては、クロタミトンを含有しないものの、ロジン系樹脂を必須成分として含有しており、場合によっては、１−メントールをも含有している。ところが、「Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ（１９９５），３３ ｐ３９６−４００」（非特許文献２）に記載されているとおり、ロジン系樹脂は、皮膚感作成分として作用するため、その含有は望ましくないことが知られている。また、「Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ（１９７８）ｖｏｌ．１１４，ｐ２８６」（非特許文献３）に記載されているとおり、１−メントールは、皮膚刺激性を有することが知られている。したがって、これらのロジン系樹脂や１−メントールを含有する貼付剤は、皮膚感作や皮膚刺激性の点で問題がある。
【００１６】
特開昭５４−１３８１２４号公報（特許文献５）には、貼付剤の粘着剤層中に温感刺激剤として、ノニル酸ワニリルアミドやカプサイシンを含有させることが提案されている。しかし、その含有量は、０．０５〜２０重量％と比較的多く、患者にとっては痛みを感ずる場合がある。
【００１７】
【特許文献１】特開平４−３２１６２４号公報
【特許文献２】特開２００３−２８６１６２号公報
【特許文献３】国際公開第９８／２４４２３号パンフレット
【特許文献４】特開２００１−３９８６４号公報
【特許文献５】特開昭５４−１３８１２４号公報
【非特許文献１】Contact dermatitis: 1992；27 p59「Contact dermatitis from crotamiton」
【非特許文献２】Contact Dermatitis: 1995;33 p396-400「Rosin(colophony) and zinc oxide in adhesive bandages. An appropriate combination for rosin-sensitive patients」
【非特許文献３】Arch Dermatol: 1978,vol.114(Feb)p286「Menthol and dermatitis」
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明の課題は、フェルビナクを含有する粘着剤層が設けられた消炎鎮痛貼付剤において、皮膚感作成分または皮膚刺激成分として作用するロジン系樹脂、クロタミトン、及び１−メントールを用いることなく、フェルビナクの皮膚透過性に優れ、かつ、適度の温感刺激による効き目感が良好な消炎鎮痛貼付剤を提供することにある。
【００１９】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、支持体の片面に、フェルビナクを含有する粘着剤層が設けられた消炎鎮痛貼付剤において、粘着剤基剤としてスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を使用し、粘着付与樹脂としてテルペン系樹脂を選択して用いることにより、フェルビナクの高い皮膚透過性を確保し得ることを見出した。粘着付与樹脂としてテルペン系樹脂を用いると、従来の配合量に比べて、適度の温感刺激作用による効き目感を与えることができる。そのため、患者の個体差や発汗状態の差異などによる過度の温感刺激感を抑制することができる。
【００２０】
テルペン系樹脂は、極性のある官能基を持たない構造を有しているので、薬物に対する溶解性が低い。したがって、本発明の消炎鎮痛貼付剤の粘着剤層にテルペン系樹脂を含有させると、フェルビナクの皮膚透過性が増大し、かつ、ノニル酸ワニリルアミドやカプサイシンの含有量を低くしても、適度の温感刺激性を得ることができる。
【００２１】
しかも、本発明の消炎鎮痛貼付剤は、ロジン系樹脂、クロタミトン、１−メントールなどの皮膚感作成分または皮膚刺激成分としての作用も有する汎用の添加剤成分を含有しないため、皮膚感作、皮膚刺激、強いにおいなどの好ましくない現象を抑制することができる。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
かくして、本発明によれば、支持体の片面に、フェルビナクを含有する粘着剤層が設けられた消炎鎮痛貼付剤において、該粘着剤層が、
（ａ）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、
（ｂ）テルペン系樹脂、
（ｃ）可塑剤、
（ｄ）酸化防止剤、
（ｅ）フェルビナク、並びに
（ｆ）ノニル酸ワニリルアミド及びカプサイシンからなる群より選ばれる少なくとも一種の温感刺激成分
を含有する消炎鎮痛貼付剤が提供される。
【００２３】
本発明によれば、以下の実施態様が提供される。
１．該粘着剤層が、ロジン系樹脂、クロタミトン、及び１−メントールを含有しない前記消炎鎮痛貼付剤。
【００２４】
２．該粘着剤層が、粘着剤層を構成する全成分を基準として、ノニル酸ワニリルアミドを０．００５質量％以下の割合で含有する前記消炎鎮痛貼付剤。
【００２５】
３．該粘着剤層が、粘着剤層を構成する全成分を基準として、カプサイシンを０．０１質量％以下の割合で含有する前記消炎鎮痛貼付剤。
【発明の効果】
【００２６】
支持体の片面に、非ステロイド系消炎鎮痛薬であるフェルビナクを含有する粘着剤層を設けた本発明の消炎鎮痛貼付剤は、粘着剤層がロジン系樹脂、クロタミトン、及び１−メントールを含有していなくても、テルペン系樹脂によって、高い皮膚透過性を実現することができる。しかも、薬物に対する溶解性が低いテルペン系樹脂によって、薬物の放出性が向上して、刺激感発現物質であるノニル酸ワニリルアミドやカプサイシンの含有量を低く抑えることができるため、刺激感の個体差や、発汗状態の違いなどによって生じる効き目の感じ方の違いを極力抑えることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
薬効成分としてのフェルビナクの含有量は、特に制限されるものではないが、粘着剤層を構成する全成分を基準として、好ましくは０．３〜１０質量％、より好ましくは０．５〜５質量％である。
【００２８】
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体は、粘着剤層に粘着性を付与するとともに、各成分を粘着剤層中に保持し、他の成分を溶解または分散させる役割を担うものである。スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の含有量は、粘着性、他の成分の保持性、フェルビナクの分散性などの観点から、好ましくは１０〜４０質量％、より好ましくは２０〜３５質量％である。
【００２９】
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の含有量が少なすぎると、粘着剤層の凝集性や保型性が低下する傾向にある。他方、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の含有量が多すぎると、粘着力の低下、粘着剤層中の各成分の不均一化、あるいは各成分の混合作業や粘着剤組成物の塗工作業などにおける作業性の低下を招きやすくなる。
【００３０】
本発明で粘着付与樹脂として用いるテルペン系樹脂は、極性のある官能基を持たない構造を有しており、極性基を有する薬物の溶解性が低い。従来、薬物の経皮吸収においては、薬物が固体または結晶状態で存在している場合に比べて、薬物が溶解状態で存在している方が、経皮吸収性に優れていると考えられてきた。しかし、粘着剤層中に薬物のすべてが溶解状態で存在すると、薬物の放出性が低下して、実際に皮膚を透過する活性量が低下する場合のあることが判明した。
【００３１】
粘着付与樹脂としてテルペン系樹脂を用いると、テルペン系樹脂に対するフェルビナクの溶解性が低く、粘着剤層中でフェルビナクが溶解状態のものと、微結晶状態のものとが共存し、溶解状態のフェルビナクが皮膚を透過するにつれて、微結晶状態のフェルビナクが溶解するため、フェルビナク放出性が高くなり、薬効の持続性も向上することが見出された。そのため、本発明の消炎鎮痛貼付剤は、フェルビナクの活性量が高く、長時間にわたって良好な皮膚透過性を示す。テルペン系樹脂の含有量は、粘着剤層を構成する全成分を基準として、好ましくは５〜３５質量％、より好ましくは１０〜２５質量％である。
【００３２】
テルペン系樹脂の含有量が少なすぎると、長時間の貼付を可能とする十分な粘着力が得られず、他方、テルペン系樹脂の含有量が多すぎると、薬物の放出性の低下や剥離時の痛みが発生し、皮膚のかぶれが発生し易くなる傾向にある。
【００３３】
本発明で用いる可塑剤とは、薬物の吸収促進剤としての作用ではなく、粘着剤の軟化作用を担う役割を果たすものである。可塑剤としては、例えば、ハイシスポリイソプレンゴム、ポリブテン、ポリイソブチレンなどの液状ゴム；プロセスオイル、エキステンダーオイル、流動パラフィンなどの石油系軟化剤；などが挙げられる。
【００３４】
可塑剤は、それぞれ単独で、あるいは２種以上を組み合わせて使用することができる。可塑剤の含有量は、粘着剤層の保型性や粘着剤組成物の粘度などを考慮して適宜配合される。可塑剤の含有量は、粘着剤層を構成する全成分を基準として、好ましくは１０〜６０質量％であり、より好ましくは３０〜５５質量％である。
【００３５】
本発明で用いる酸化防止剤としては、例えば、フェノール系酸化防止剤のＢＨＴ（化学名：ジブチルヒドロキシトルエン）及びＢＨＡ（ジブチルヒドロキシアニソール）等が挙げられる。酸化防止剤の含有量は、粘着剤層を構成する全成分を基準として、好ましくは０．１〜２質量％であり、より好ましくは０．３〜１質量％である。
【００３６】
ノニル酸ワニリルアミドは、パップ剤、プラスター剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏等で、温感刺激を与える目的で用いられているが、温感刺激感の患者の個体差が大きく、同じ濃度でもほとんど刺激を感じない患者と刺激が強すぎて痛みを感じてしまう患者がいる場合があり、少ない配合量では刺激を感じない人が増え、多い配合量では刺激を強く感じてしまう人が増え、その量の設定は難しい。従来技術のロジン系樹脂を用いた粘着剤を基材とする貼付剤の場合でも同様の問題点があり、多数の患者に共通してある程度の刺激感を与えるために一部の人がやや強く感じることがあるのは止むを得ないのが現状であった。本発明では、粘着付与樹脂としてテルペン系樹脂を用いることにより、この問題を解決することができた。すなわち、ロジン系樹脂を用いた場合よりも少ないノニル酸ワニリルアミドの配合量で、複数の患者に平均的に適度な効き目感を与えることができ、なおかつ個体差のばらつきを抑え、効き目感が少ない人や強い効き目により不快感を感じる人を少なくすることが可能となった。
【００３７】
温感刺激成分として、カプサイシンを用いる場合も同じである。上述のとおり、特開昭５４−１３８１２４号公報（特許文献５）では、温感刺激成分の含有量は粘着剤中の０．０５〜２０重量％と記載されているが、本発明では、ノニル酸ワニリルアミドの含有量を、粘着剤層を構成する全成分を基準として、０．００５質量％以下、好ましくは０．００１〜０．００５質量％と低くすることができる。カプサイシンの含有量は、０．０１質量％以下、さらには、０．０００５〜０．０１質量％とすることができる。
【００３８】
ノニル酸ワニリルアミドやカプサイシンの含有量が極端に少なすぎると、刺激感が発現し難くなり、効き目感が弱くなる。ノニル酸ワニリルアミドやカプサイシンの含有量が多すぎると、刺激感や痛みが強くなり、患者によっては我慢できずに貼付剤を剥がさなければならない場合がある。
【００３９】
本発明の重要な特徴の一つは、粘着剤層には、皮膚感作成分または皮膚刺激成分として作用するロジン系樹脂、クロタミトン、及び１−メントールを含有しない点にある。これらの成分を「含有しない」とは、実質的に含んでいないことを意味しており、実質的にとは、皮膚感作を起こすような含有量または皮膚刺激成分として効果を有する含有量ではないことを意味する。通常、ロジン系樹脂では、３質量％以下、好ましくは１質量％以下、より好ましくは０質量％であり、クロタミトンでは、０．５質量％以下、好ましくは０．１質量％以下、より好ましくは０質量％である。１−メントールでは、０．００５質量％以下、好ましくは０質量％である。
【００４０】
本発明の消炎鎮痛貼付剤の粘着剤層は、一般的な消炎鎮痛貼付剤の製造方法であるカレンダー法やホットメルト法などにより作製することができる。
【００４１】
カレンダー法では、はじめに、加圧ニーダーで、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン系樹脂、酸化防止剤並びにフェルビナクを、１００〜１５０℃で１０〜３０分間混練り後、可塑剤を数回に分けて添加して混練りを継続し、最後にノニル酸ワニリルアミドを添加して、さらに５〜２０分間混練りして、各成分が均一となった粘着剤組成物を得る。上記の混練時の温度及び時間は、例を挙げて説明したものであり、これらの範囲に限定されるものではない。
【００４２】
前記方法にて得られた粘着剤組成物（膏体）を、カレンダー塗工機にて、１００〜２００℃に温度制御した２本のロール間を通して剥離ライナー上に１００〜２５０μｍの厚さに展延した後、これに、支持体をラミネートし、消炎鎮痛貼付剤を作製する。
【００４３】
ホットメルト法とは、加熱制御可能な高速回転ミキサーで、最初にスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン系樹脂、酸化防止剤、及び可塑剤を、窒素雰囲気下、１００〜１９０℃の膏体温度で２０〜１００分間加熱高速撹拌して溶解物とする。その後、有効成分であるフェルビナクと温感刺激成分であるノニル酸ワニリルアミド、またはカプサイシンを前記溶融物中に添加し、さらに１２０〜１９０℃の膏体温度で５〜３０分間加熱高速撹拌して各成分が均一となった粘着剤組成物を得る。上記の撹拌時の温度及び時間は、例を挙げて説明したものであり、これらの範囲に限定されるものではない。
【００４４】
前記方法にて得られた粘着剤組成物（膏体）を、ホットメルト塗工機にて、１００〜２００℃に温度制御したダイヘッド部分から押し出して剥離ライナー上に１００〜２５０μｍの厚さに展延した後、これに、支持体をラミネートし、消炎鎮痛貼付剤を作製する。
【００４５】
これらの方法にて、本発明における消炎鎮痛貼付剤を得ることができるが、製造方法としてはこれらに限定されるものではない。
【００４６】
支持体としては、フィルム、不織布、和紙、綿布、編布、不織布とフィルムのラミネート複合体等の柔軟性を有する支持体が挙げられる。これらの支持体は、皮膚に密着することができ、かつ、皮膚の動きに追随することができる程度の柔軟な材質が好ましい。これらの支持体の材質としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリスチレン、ナイロン、コットン、アセテートレーヨン、レーヨン、レーヨン／ポリエチレンテレフタレート複合体、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール、アクリル系ポリウレタン、エステル系ポリウレタン、エーテル系ポリウレタン、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレン共重合体、スチレン−エチレン−プロピレン−スチレン共重合体、スチレン−ブタジエンゴム、エチレン−酢酸ビニル共重合体、セロハン等を必須成分とするものが挙げられる。支持体としては、薬物が吸着されず、かつ、支持体側から薬物が放出されないものが好ましい。
【００４７】
前記剥離ライナーとしては、シリコーン処理したポリエステルフィルム、シリコーン処理したポリエチレンラミネート上質紙、シリコーン処理したグラシン紙などが挙げられる。剥離ライナーとしては、薬物が吸収・吸着しにくい材質であることが好ましい。
【実施例】
【００４８】
以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００４９】
（１）in vitro皮膚透過試験
ペントバルビタール麻酔下、ヘアレスマウス（雄、７週齢、３匹）の腹部皮膚を摘出し、直径２０ｍｍφの横型拡散セルに装着した。２重構造のセルに３２℃の温水を循環させ、セル内部を一定の温度条件に保ち、皮膚の角質層側には、１５ｍｍφに打ち抜いた試験製剤を貼付した。レシーバー側には精製水を充満させ、撹拌子で撹拌しながら、経時的に０．５ｍｌずつサンプリングし、サンプリングした各試料にメタノールを各０．５ｍｌ加え、撹拌後、遠心分離し、除蛋白した溶液をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）にて定量して薬物濃度を測定することにより、皮膚透過速度を求めた。サンプリングした後のレシーバー溶液には、同量の精製水を補充した。
【００５０】
（２）皮膚刺激性
被験物質投与の１週間前にウサギ（雄、１７週齢、６匹）の背部抜毛を電気バリカンで刈毛し、電気シェーバーで剃毛した。その後、被験物質の投与直前に、剃毛した背部に２．５ｃｍ×２．５ｃｍの区画を１製剤につき２ケ所ずつ作り、その内の１区画に注射針〔２３Ｇ、テルモ（株）〕で井桁状の損傷を入れて損傷皮膚を作製し、損傷をつけていない健常皮膚と損傷皮膚１ケ所ずつに、被験物質を投与した。被験物質の脱落を防止する目的で、投与部位をガーゼで覆い、約５×５ｃｍの粘着包帯（エラストポア、ニチバン）で固定した。投与２４時間後に試料を除去し、除去１時間後及び４８時間後の皮膚反応を肉眼観察した。皮膚反応は、ドレイズ（Draize）の評価基準に従って評価した。すなわち、除去１時間後及び４８時間後の評点の全て（健常皮膚及び損傷皮膚における、紅斑と痂皮形成及び浮腫形成の合計）を加え、全評点を４で割って個体毎の平均評点を算出し、次に被験物質毎に全動物での平均評点を求め、皮膚刺激指数（Ｐ．Ｉ．Ｉ．）とした。
【００５１】
ドレイズ（Draize）の評価基準
Ａ：紅斑と痂皮形成
評点０ 紅斑なし
評点１ ごく軽度の紅斑（やっと認める程度）
評点２ 明らかな紅斑
評点３ 中等度から強い紅斑
評点４ 強い紅斑（深紅色）に軽度の痂皮形成（深部に傷害）
Ｂ：浮腫形成
評点０ 浮腫なし
評点１ ごく軽度の浮腫（やっと認める程度）
評点２ 軽度の浮腫（領域の縁が明らかな盛り上がりで区別できる）
評点３ 中等度の浮腫（１ｍｍ以上盛り上がる）
評点４ 強い浮腫（１ｍｍ以上盛り上がり、暴露領域を越えて広がる）
【００５２】
皮膚刺激性は、以下の安全性区分により評価した。
皮膚一次刺激指数の安全性区分
２未満 ：弱い刺激物
２から５：中等度の刺激物
５以上 ：強い刺激物
【００５３】
（３）実用性能（刺激感、におい）
被験者５名の腰部に、７ｃｍ×１０ｃｍの寸法に調製した製剤を貼付し、刺激感及び使用中（貼付時及び貼付中）のにおいを下記の基準（５段階もしくは４段階）で評価した。各被験者から得られた評点を平均して、その製剤の評価点とした。また、刺激感については、５段階評価の平均値が−１〜１であった場合をＡ、５段階評価の平均値は−１〜１だが最大評点が２であった場合をＢ、５段階評価の平均値が−１以下あるいは１以上であった場合をＣと区分して評価した。
【００５４】
Ａ：刺激感（５段階）
評点 −２ なし
評点 −１ やや弱い
評点 ０ ちょうど良い刺激感
評点 １ やや強い
評点 ２ 刺激が強すぎて痛い
Ｂ：におい（４段階）
評点 ０ なし
評点 １ 匂いはあるが問題なし
評点 ２ 匂いがあり気になる
評点 ３ 匂いが強く嫌である
【００５５】
［実施例１］
前記カレンダー法にて、フェルビナクを３．５質量％、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体としてＳＩＳ ５２２９〔ＪＳＲ（株）製〕を３０質量％、テルペン系樹脂としてＹＳレジンＰＸ１１５０Ｎ〔ヤスハラケミカル（株）製〕を２１質量％、可塑剤としてクリストールＪ３５２〔エクソンモービル（株）製、流動パラフィン〕を４５質量％、酸化防止剤としてＢＨＴ（精工化学（株）製、ジブチルヒドロキシトルエン）を０．４９９質量％、ノニル酸ワニリルアミドを０．００１質量％の配合処方で、混練りを行い、均一な粘着剤組成物を調製した。次に、該粘着剤組成物をシリコーン処理したポリエステルフィルム（厚さ７５μｍ）上に、１５０μｍの厚さに展延して、粘着剤層を形成した。この粘着剤層の上に、支持体としてポリエステル系編布をラミネートし、消炎鎮痛貼付剤を作製した。
【００５６】
［実施例２］
前記ホットメルト法にて、フェルビナクを５質量％、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体としてクインタック（Ｑｕｉｎｔａｃ）３４６０Ｃ〔日本ゼオン（株）製〕を１５質量％、Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０〔日本ゼオン（株）製〕を１５質量％、テルペン系樹脂としてＹＳレジンＰＸ１１５０Ｎ〔ヤスハラケミカル（株）製〕を１４．５質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２〔カネダ（株）製、流動パラフィン〕を５０質量％、酸化防止剤としてＢＨＴ〔精工化学（株）製、ジブチルヒドロキシトルエン〕を０．４９７質量％、ノニル酸ワニリルアミドを０．００３質量％の配合処方で加熱撹拌を行い、均一な粘着剤組成物を調製した。次いで、該粘着剤組成物をシリコーン処理したポリエステルフィルム（厚さ７５μｍ）上に、１００μｍの厚さに展延して、粘着剤層を形成した。この粘着剤層の上に支持体としてポリエステル系編布をラミネートし、消炎鎮痛貼付剤を作製した。
【００５７】
［実施例３］
前記ホットメルト法にて、フェルビナクを３．５質量％、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体としてＱｕｉｎｔａｃ ３５２０〔日本ゼオン（株）製〕を２０質量％とＳＩＳ ５００２〔ＪＳＲ（株）製〕を１０質量％、テルペン系樹脂としてＹＳレジンＰＸ１１５０Ｎ〔ヤスハラケミカル（株）製〕を２０質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２〔カネダ（株）製、流動パラフィン〕を４６質量％、酸化防止剤としてＢＨＴ〔精工化学（株）製、ジブチルヒドロキシトルエン〕を０．４９５質量％、ノニル酸ワニリルアミドを０．００５質量％の配合処方で加熱撹拌を行い、均一な粘着剤組成物を調製した。次いで、該粘着剤組成物をシリコーン処理したポリエステルフィルム（厚さ７５μｍ）上に、１５０μｍの厚さに展延して、粘着剤層を形成した。該粘着剤層の上に支持体としてポリエステル系編布をラミネートし、消炎鎮痛貼付剤を作製した。
【００５８】
［比較例１］
前記カレンダー法にて、ＢＨＴの含有量を０．４９３質量％とし、ノニル酸ワニリルアミドの含有量を０．００７質量％としたこと以外は、実施例１と同様の方法で消炎鎮痛貼付剤を作製した。
【００５９】
［比較例２］
前記カレンダー法にて、テルペン系樹脂の代わりにパインクリスタルＫＥ−３１１〔荒川化学（株）製、水添ロジンエステル樹脂〕を２１質量％の割合で使用し、ＢＨＴの含有量を０．４９５質量％とし、ノニル酸ワニリルアミドの含有量を０．００５質量％としたこと以外は、実施例１と同様の方法で消炎鎮痛貼付剤を作製した。
【００６０】
［比較例３］
前記カレンダー法にて、テルペン系樹脂の代わりにパインクリスタルＫＥ−３１１〔荒川化学（株）製、水添ロジンエステル樹脂〕を２１質量％の割合で使用し、ＢＨＴの含有量を０．４９２質量％とし、ノニル酸ワニリルアミドの含有量を０．００８質量％としたこと以外は、実施例１と同様の方法で消炎鎮痛貼付剤を作製した。
【００６１】
［比較例４］
前記カレンダー法にて、可塑剤としてハイコールＭ−３５２〔カネダ（株）製、流動パラフィン〕を４０質量％を用い、ＢＨＴの含有量を０．４９５質量％とし、ノニル酸ワニリルアミドを０．００５質量％とし、さらに、薬物の溶解性を高めるためにクロタミトン〔金剛化学（株）〕を５質量％の割合で配合したこと以外は、実施例１と同様の方法で消炎鎮痛貼付剤を作製した。
【００６２】
［比較例５］
前記カレンダー法にて、可塑剤としてハイコールＭ−３５２〔カネダ（株）製、流動パラフィン〕を４１質量％を用い、ＢＨＴの含有量を０．４９５質量％とし、ノニル酸ワニリルアミドを０．００５質量％とし、さらに、１−メントール〔渡辺ケミカル（株）〕を４質量％配合したこと以外は、実施例１と同様の方法で消炎鎮痛貼付剤を作製した。
【００６３】
＜実施例及び比較例の性能評価＞
上記実施例及び比較例で得た経皮吸収型貼付剤の性能評価を実施し、その結果を表１に示した。
【００６４】
【表１】
【００６５】
（＊１）：ヘアレスマウス腹部摘出皮膚
（＊２）：Ｐ．Ｉ．Ｉ．の安全性区分（２未満：弱い刺激物、２以上５未満：中程度の刺激物、５以上：強い刺激物）
（＊３）：５段階（−２：なし、−１：やや弱い、０：ちょうど良い刺激感、１：やや強い、２：刺激が強すぎて痛い）
（＊４）：Ａ……５段階評価の平均値が−１〜１、Ｂ……５段階評価の平均値は−１〜１だが最大評点が２、Ｃ……５段階評価の平均値が−１以下あるいは１以上
（＊５）：４段階（０：なし、１：匂いはあるが問題なし、２：匂いがあり気になる、３：匂いが強く嫌である）
【００６６】
［考察］
表１の結果から明らかなように、粘着付与樹脂としてテルペン系樹脂のＹＳレジンＰＸ１１５０Ｎを用いて作製した消炎鎮痛貼付剤（実施例１〜３）は、比較例２に示したロジン系樹脂のパインクリスタルＫＥ−３１１を用いて作製した消炎鎮痛貼付剤と同水準で、フェルビナクの良好な皮膚透過性を示した。さらに、温感刺激成分であるノニル酸ワニリルアミドを０．００１質量％（実施例１）、０．００３質量％（実施例２）、及び０．００５質量％（実施例３）配合したいずれの場合においても、刺激感は良好であり、においも評価点が小さくほとんど気にならない結果が得られた。これに対して、温感刺激成分であるノニル酸ワニリルアミドを０．００７質量％配合した比較例１の貼付剤は、刺激感が強く、粘着付与樹脂としてロジン系樹脂のパインクリスタルＫＥ−３１１を使用した場合は、温感刺激成分であるノニル酸ワニリルアミドの含有量が０．００５質量％（比較例２）でも、刺激感がやや強く、被験者によっては強い刺激感を感じる場合があり、最大評点が付いた貼付剤となった。また、比較例３のようにノニル酸ワニリルアミドの含有量を０．００８質量％に増量すると刺激感はさらに強い評点となった。薬物の溶解性の高いクロタミトンを５質量％配合した比較例４の貼付剤は、in vitro皮膚透過性及び刺激感がやや低く、冷感刺激効果を有する１−メントールを４質量％配合した比較例５の貼付剤は、in vitro皮膚透過性が低く、実用評価におけるにおいの評価も悪かった。
【産業上の利用可能性】
【００６７】
本発明のフェルビナクを含有する粘着剤層が設けられた消炎鎮痛貼付剤は、患部（局所組織）の皮膚面に貼付することにより、フェルビナクを経皮吸収させることができる消炎鎮痛貼付剤として利用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体の片面に、フェルビナクを含有する粘着剤層が設けられた消炎鎮痛貼付剤において、該粘着剤層が、
（ａ）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、
（ｂ）テルペン系樹脂、
（ｃ）可塑剤、
（ｄ）酸化防止剤、
（ｅ）フェルビナク、並びに
（ｆ）ノニル酸ワニリルアミド及びカプサイシンからなる群より選ばれる少なくとも一種の温感刺激成分
を含有する消炎鎮痛貼付剤。
【請求項２】
該粘着剤層が、ロジン系樹脂、クロタミトン、及び１−メントールを含有しない請求項１記載の消炎鎮痛貼付剤。
【請求項３】
該粘着剤層が、粘着剤層を構成する全成分を基準として、ノニル酸ワニリルアミドを０．００５質量％以下の割合で含有する請求項１記載の消炎鎮痛貼付剤。
【請求項４】
該粘着剤層が、粘着剤層を構成する全成分を基準として、カプサイシンを０．０１質量％以下の割合で含有する請求項１記載の消炎鎮痛貼付剤。
【請求項１】
支持体の片面に、フェルビナクを含有する粘着剤層が設けられた消炎鎮痛貼付剤において、該粘着剤層が、
（ａ）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、
（ｂ）テルペン系樹脂、
（ｃ）可塑剤、
（ｄ）酸化防止剤、
（ｅ）フェルビナク、並びに
（ｆ）ノニル酸ワニリルアミド及びカプサイシンからなる群より選ばれる少なくとも一種の温感刺激成分
を含有する消炎鎮痛貼付剤。
【請求項２】
該粘着剤層が、ロジン系樹脂、クロタミトン、及び１−メントールを含有しない請求項１記載の消炎鎮痛貼付剤。
【請求項３】
該粘着剤層が、粘着剤層を構成する全成分を基準として、ノニル酸ワニリルアミドを０．００５質量％以下の割合で含有する請求項１記載の消炎鎮痛貼付剤。
【請求項４】
該粘着剤層が、粘着剤層を構成する全成分を基準として、カプサイシンを０．０１質量％以下の割合で含有する請求項１記載の消炎鎮痛貼付剤。
【公開番号】特開２００８−１７９５６４（Ｐ２００８−１７９５６４Ａ）
【公開日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１４４４１（Ｐ２００７−１４４４１）
【出願日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【出願人】（０００００４０２０）ニチバン株式会社 (80)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【出願人】（０００００４０２０）ニチバン株式会社 (80)
【Ｆターム（参考）】
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