無菌３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステルの製造
本発明は、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ａ）、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ｂ）および３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−ペンタデシル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩＩ）を実質的に含まず、そして２０〜１５０μｍの平均粒径を有する無菌結晶３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステル（Ｉ）を製造する方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ａ）、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ｂ）および３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−ペンタデシル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩＩ）を実質的に含まず、そして２０〜１５０μｍ、好ましくは２０〜８０μｍの平均粒径を有する無菌結晶３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステル（Ｉ）を製造する方法に関する。３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステル（Ｉ）はまたパリペリドンパルミチン酸エステルとしても知られており；そして式（ＩＩ−ａ）の化合物はまたパリペリドンとしても知られている。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１（特許文献２）において、式（Ｉ）の３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステルが開示される。
【０００３】
【化１】
【０００４】
特許文献３および特許文献４は、温血患者に筋肉内投与した場合に約１ヶ月間治療的に有効であるデポー製剤として適当な「サブミクロン」パリペリドンパルミチン酸エステル（Ｉ）の水性懸濁液を開示する。製薬開発中に、パリペリドンパルミチン酸エステル（Ｉ）の無菌製剤は、最初、ガンマ線照射により得られた。照射を受けたパリペリドン（Ｉ）を分析すると、この方法は３つの分解産物：０．２４％までの３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ａ）および３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ｂ）（これらは分析ＨＰＬＣ方法において共溶出し、そして以下に集合的に（ＩＩ）と表される）、
【０００５】
【化２】
【０００６】
ならびに０．４６％までの３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−ペンタデシル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩＩ）
【０００７】
【化３】
【０００８】
を生成せしめることが見出された。
【０００９】
分解産物（ＩＩ）［すなわち、（ＩＩ−ａ）および（ＩＩ−ｂ）］および（ＩＩＩ）の形成を防ぐために、化合物（Ｉ）を滅菌するための様々な他の技術が考えられた。「サブミクロン」パリペリドンパルミチン酸エステル（Ｉ）の水性懸濁液は濾過孔をふさぐので、精密濾過による滅菌は不可能である。化合物（Ｉ）は１１６．５〜１１９．５℃の間で融解するので加熱滅菌は不可能であることが分かる。
【特許文献１】ＥＰ−０，３６８，３８８明細書
【特許文献２】ＵＳ−５，１５８，９５２明細書
【特許文献３】ＥＰ−０，９０４，０８１明細書
【特許文献４】ＥＰ−１，０３３，９８７明細書
【発明の開示】
【００１０】
その粒径分布を管理しながらパリペリドンパルミチン酸エステル（Ｉ）の無菌製造方法を開発するという二重の目的は、
ａ）３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステル（Ｉ）およびエタノール非経口等級（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｇｒａｄｅ）を７２℃〜７８℃に加熱する段階；
ｂ）段階ａ）の溶液を滅菌結晶化反応器に滅菌０．２２μｍフィルター上で濾過する段階；
ｃ）３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステル（Ｉ）を冷却しながら結晶化させる段階；ならびに
ｄ）このようにして得られる結晶を濾別する段階；もしくは
ｅ）このようにして得られる懸濁液を再び７２℃〜７８℃に再加熱する段階；
ｆ）３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステル（Ｉ）を冷却しながら結晶化させる段階；および
ｇ）このようにして得られる結晶を濾別する段階
を含んでなる、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ａ）、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ｂ）および３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−ペンタデシル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩＩ）を実質的に含まず、そして２０〜１５０μｍ、好ましくは２０〜８０μｍの平均粒径を有する、式（Ｉ）
【００１１】
【化４】
【００１２】
の無菌結晶３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステルを製造する方法を提供する本発明において達成される。
【００１３】
「無菌の」および「滅菌した」という用語は、本明細書において交換可能に用いられ、そして「微生物が存在しないかもしくは除かれる」ことを意味する。段階ｂ）の後の全ての方法段階は、アイソレーター技術（ｉｓｏｌａｔｏｒ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を適用する完全に閉じた条件下で無菌的に行われる。
【００１４】
２回の加熱サイクルを含んでなる方法である、段階ａ）、ｂ）、ｃ）、ｅ）、ｆ）およびｇ）を含んでなる方法は、結晶化過程および粒子の粒径分布に対する最良の制御を可能にするのでより強固な（ｒｏｂｕｓｔ）ものである。
【００１５】
段階ｅ）において得られる温度および段階ｆ）において適用される冷却の速度は、無菌パリペリドンパルミチン酸エステル（Ｉ）の粒径分布にとって特に重要である。還流温度直下（＜７７℃）までの再加熱および０．５℃／分の速度での冷却は、約８０ミクロンの平均粒径を有する結晶を生成せしめる。還流温度直下（＜７７℃）までの再加熱および１℃／分の速度での冷却は、約５０〜６０ミクロンの平均粒径を有する結晶を生成せしめる。両方の場合において、結晶化は約６０℃で始まる。これらの条件およびパラメーターは装置特異的であり（ここでは３０Ｌの反応器用）、そしてより大きい装置を使用する場合には異なり得る。
【００１６】
還流温度（７８℃）までの再加熱および急冷は、約２０〜３０ミクロンの平均粒径を有する結晶を生成せしめる。段階ｆ）における冷却の速度は、できるだけ急速であることが好ましい。
【００１７】
上記のことにもかかわらず、１回のみの加熱サイクルを含んでなる方法である、段階ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）を含んででなる方法もまた、実験部分における特定の実験から分かるように実行可能である。
【００１８】
本発明のさらなる態様において、
ｈ）段階ｄ）もしくはｇ）において得られる結晶を界面活性剤、ならびに場合により沈殿防止剤および緩衝剤を含んでなる水の滅菌溶液に懸濁する段階；
ｉ）段階ｈ）の懸濁液を比表面積＞４ｍ２／ｇを有する粒子に粉砕媒体の存在下で粉砕する段階；
ｊ）粉砕媒体を除くために段階ｉ）の懸濁液をふるいにかける段階；
ｋ）段階ｊ）の溶液を場合により沈殿防止剤、緩衝剤および酸化防止剤を含んでなっていてもよい水の滅菌溶液で希釈しそして混合する段階；ならびに
ｌ）ふるいにかけた懸濁液を滅菌容器に詰める段階
のさらなる段階を含んでなる上記のような方法が提供される。
【００１９】
これらのさらなる方法段階は、ＥＰ−０，９０４，０８１およびＥＰ−１，０３３，９８７から既知である。特に、界面活性剤、ならびに場合により沈殿防止剤および緩衝剤を含んでなる水の滅菌溶液は、界面活性剤、ならびに場合により沈殿防止剤および緩衝剤を注射用水に溶解し、そしてこのようにして得られる溶液を１２１℃で３０分間加熱することによりもしくは精密濾過により滅菌することによって調製される。粉砕方法は、ＥＰ−０，４９９，２９９に開示されるような湿式粉砕方法である。
【００２０】
本発明の粒子は、比表面積＞４ｍ２／ｇ（すなわち、２，０００ｎｍ未満の平均粒径に対応する）、好ましくは比表面積＞６ｍ２／ｇ、そして特に１０〜１６ｍ２／ｇの範囲内である比表面積を維持するために十分な量でその表面上に吸着した界面活性剤もしくは表面改質剤（ｓｕｒｆａｃｅ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を有する。有用な表面改質剤は、活性薬剤の表面に物理的に接着するがそれに化学的に結合しないものが包含されると考えられる。
【００２１】
適当な表面改質剤は、好ましくは既知の有機および無機製薬学的賦形剤から選択することができる。そのような賦形剤には、様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然物および界面活性剤が包含される。好ましい表面改質剤には、非イオンおよび陰イオン界面活性剤が包含される。賦形剤の代表的な例には、ゼラチン、カゼイン、レシチン（リン脂質）、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ロウ、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキル（ａｌｌｃｙｌ）エーテル、例えばセトマクロゴール１０００のようなマクロゴールエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば市販されているＴｗｅｅｎｓＴＭ、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、フォスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質セルロース、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポロキサマー、チロキサポールおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が包含される。これらの賦形剤の大部分は、ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ，ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，１９８６により共同で公開された、ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに詳細に記述される。表面改質剤は市販されており、そして／もしくは当該技術分野において既知である技術により製造することができる。２つもしくはそれ以上の表面改質剤を組み合わせて使用することができる。
【００２２】
特に好ましい表面改質剤には、ポリビニルピロリドン；チロキサポール；ＢＡＳＦから入手可能な酸化エチレンと酸化プロピレンのブロックコポリマーであるＰｌｕｒｏｎｉｃＴＭ Ｆ６８、Ｆ１０８およびＦ１２７のようなポロキサマー；ＢＡＳＦから入手可能なエチレンジアミンへの酸化エチレンと酸化プロピレンの逐次付加から得られる四官能性ブロックコポリマーであるＴｅｔｒｏｎｉｃＴＭ ９０８（Ｔ９０８）のようなポロキサミン；デキストラン；レシチン；Ｃｙｔｅｃ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから入手可能なスルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステルであるＡｅｒｏｓｏｌ ＯＴＴＭ（ＡＯＴ）；ＤｕＰｏｎｔから入手可能なラウリル硫酸ナトリウムであるＤｕｐｏｎｏｌＴＭ Ｐ；Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓから入手可能なアルキルアリールポリエーテルスルホネートであるＴｒｉｔｏｎＴＭ Ｘ−２００；ＩＣＩ Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能なポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであるＴｗｅｅｎＴＭ ２０、４０、６０および８０；脂肪酸のソルビタンエステルであるＳｐａｎＴＭ ２０、４０、６０および８０；Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能な脂肪酸のソルビタンエステルであるＡｒｌａｃｅｌＴＭ ２０、４０、６０および８０；Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅから入手可能なポリエチレングリコールであるＣａｒｂｏｗａｘＴＭ ３５５０および９３４；Ｃｒｏｄａ Ｉｎｃ．から入手可能なショ糖ステアリン酸エステルおよびショ糖ジステアリン酸エステルの混合物であるＣｒｏｄｅｓｔａＴＭ Ｆ１１０；Ｃｒｏｄａ，Ｉｎｃ．から入手可能なＣｒｏｄｅｓｔａＴＭ ＳＬ−４０；ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムクロリド（ＣＴＡＣ）；ウシ血清アルブミンおよびＣ１８Ｈ１７ＣＨ２（ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４ＣＨ２ＯＨ）２であるＳＡ９０ＨＣＯが包含される。特に有用であることが見出されている表面改質剤には、チロキサポールならびにポロキサマー、好ましくはＰｌｕｒｏｎｉｃＴＭ Ｆ１０８およびＰｌｕｒｏｎｉｃＴＭ
Ｆ６８、ならびにポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、好ましくはＴｗｅｅｎＴＭ ２０が包含される。
【００２３】
ＰｌｕｒｏｎｉｃＴＭ Ｆ１０８はポロキサマー３３８に対応し、そして式ＨＯ［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｘ［ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ］ｙ［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｚＨ（ここで、ｘ、ｙおよびｚの平均値は、それぞれ１２８、５４および１２８である）に一般に従うポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレンブロックコポリマーである。ポロキサマー３３８の他の商業名は、Ｈｏｄａｇから入手可能なＨｏｄａｇ ＮｏｎｉｏｎｉｃＴＭ １１０８−ＦおよびＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓから利用可能なＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃＴＭ ＰＥ／Ｆ１０８である。
【００２４】
パリペリドンパルミチン酸エステルおよび表面改質剤の最適な相対量は、様々なパラメーターにより決まる。表面改質剤の最適な量は、例えば、選択した特定の表面改質剤、表面改質剤がミセルを形成する場合にはその臨界ミセル濃度、（Ｉ）の表面積などにより決まることができる。特定の表面改質剤は、好ましくは（Ｉ）の平方メートル表面積当たり０．１〜１ｍｇの量で存在する。ＰｌｕｒｏｎｉｃＴＭ Ｆ１０８が表面改質剤として使用される場合、約６：１の（Ｉ）：表面改質剤の比率（ｗ／ｗ）が好ましい。ＴｗｅｅｎＴＭ ２０が表面改質剤である場合、約１３：１の（Ｉ）：表面改質剤の比率（ｗ／ｗ）が好ましい。
【００２５】
本明細書において用いる場合、２，０００ｎｍ未満の有効平均粒径は、沈降場流動分画法、光子相関分光法もしくはディスク遠心分離のような当該技術分野で既知である通常の技術により測定した場合に少なくとも９０％の粒子が２，０００ｎｍ未満の直径を有することを意味する。有効平均粒径に関して、少なくとも９５％、そしてより好ましくは少なくとも９９％の粒子が有効平均粒径、例えば２，０００ｎｍ未満の粒径を有することが好ましい。最も好ましくは、本質的に全ての粒子が２，０００ｎｍ未満のサイズを有する。
【００２６】
粒径減少段階用の粉砕媒体は、３ｍｍ未満、そしてより好ましくは１ｍｍ未満の平均サイズを有する好ましくは球状もしくは粒子状形態の硬質媒体から選択することができる。そのような媒体は、望ましくは、より短い処理時間を有する本発明の粒子を提供し、そして粉砕装置により少ない磨耗を与えることができる。粉砕媒体用の物質の選択は、重要でないと考えられる。しかしながら、マグネシアで安定化させた９５％ＺｒＯ、ケイ酸ジルコニウムおよびガラス粉砕媒体は、製薬学的組成物の製造に許容しうると考えられる汚染のレベルを有する粒子を提供する。さらに、ポリマービーズ、ステンレス鋼、チタニア、アルミナおよびイットリウムで安定化させた９５％ＺｒＯのような他の媒体が有用である。好ましい粉砕媒体は、２．５ｇ／ｃｍ３より大きい密度を有し、そしてマグネシアで安定化させた９５％ＺｒＯおよびポリマービーズが包含される。
【００２７】
磨耗時間は広く異なることができ、そして主として選択した特定の機械的手段および処理条件により決まる。
【００２８】
粒子は、抗精神病薬を有意に分解しない温度でサイズが減少されなければならない。３０〜４０℃未満の処理温度が、通常好ましい。所望に応じて、処理装置を通常の冷却装置で冷却することができる。方法は、周囲温度の条件下でそして粉砕方法にとって安全で且つ有効な処理圧力で都合よく実施される。
【００２９】
本発明の水性組成物は、都合よくさらに沈殿防止剤、緩衝剤および酸化防止剤を含んでなる。特定の成分は、同時にこれらの薬剤の２つもしくはそれ以上として機能し、例えば、防腐剤と緩衝剤のように機能するか、または緩衝剤と等張剤のように、もしくは緩衝剤と酸化防止剤のように機能し得る。
【００３０】
本発明の水性懸濁液における使用に適当な沈殿防止剤は、セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸塩、キトサン、デキストラン、ゼラチン、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン−およびポリオキシプロピレンエーテルである。好ましくは、ナトリウムカルボキシメチルセルロースは０．５〜２％、最も好ましくは１％（ｗ／ｖ）の濃度で用いられる。本発明の水性懸濁液における使用に適当な湿潤剤は、ソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体、例えばポリソルベート２０およびポリソルベート８０、レシチン、ポリオキシエチレン−およびポリオキシプロピレンエーテル、デオキシコール酸ナトリウムである。好ましくは、ポリソルベート２０は０．５〜３％、より好ましくは０．５〜２％、最も好ましくは１．１％（ｗ／ｖ）の濃度で用いられる。
【００３１】
適当な緩衝剤は弱酸の塩であり、そして分散液を中性〜非常にわずかに塩基性（ｐＨ８．５まで）、好ましくは７〜７．５のｐＨ範囲にするために十分な量で使用されなければならない。特に好ましいのは、リン酸水素２ナトリウム（無水）（典型的に約０．９％（ｗ／ｖ））およびリン酸２水素ナトリウム１水和物（典型的に約０．６％（ｗ／ｖ）の混合物の使用である。この緩衝剤はまた分散液を等張にし、そしてさらにその中に懸濁したエステルの凝集の傾向が少ない。クエン酸は、酸化防止剤として有用である。
【００３２】
パリペリドンパルミチン酸エステル（Ｉ）の懸濁液を詰めることができる適当な滅菌容器は、滅菌保有容器ならびに滅菌注射器を含んでなり、それらを次に適切な針とともにエンドユーザーパッケージに包装することができる。
【００３３】
本発明はまた、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ａ）、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ｂ）および３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−ペンタデシル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩＩ）を実質的に含まず、そして２０〜８０μｍの平均粒径を有する無菌結晶３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステル（Ｉ）にも関する。
【００３４】
さらに特に、本発明は０．５％未満の３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ａ）、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ｂ）および０．０１％未満の３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−ペンタデシル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩＩ）を含有し、そして２０〜８０μｍの平均粒径を有する無菌結晶３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステル（Ｉ）に関する。
【００３５】
さらに、本発明は３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール
−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ａ）、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ｂ）および３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−ペンタデシル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩＩ）を実質的に含まず、そして比表面積＞４ｍ２／ｇを有する無菌結晶３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステル（Ｉ）に関する。
【００３６】
［実施例］
実験部分
比較実施例
化合物（Ｉ）に異なる容器において様々な線量のガンマ線を照射した。分解産物（ＩＩ）［すなわち、化合物（ＩＩ−ａ）および（ＩＩ−ｂ）の量の合計］および（ＩＩＩ）の量は、線量に依存して増加した。
【００３７】
【表１】
【実施例１】
【００３８】
パイロット設備におけるＧＭＰバッチ
全ての装置を以下の技術を用いて滅菌した：
−蒸気滅菌
−乾熱滅菌
−気化過酸化水素（ＶＨＰ）滅菌
−ガンマ線照射
方法の滅菌保証を向上するために、滅菌に関する全ての重要な処理をアイソレーターにおいて行った。
【００３９】
反応容器に３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステル（２．５ｋｇ）およびエタノール非経口等級（７Ｌ／ｋｇ）を入れ、そして攪拌しながら還流温度（７８〜７９℃）に加熱した。生成物は約７０℃で溶解した。溶液をガラス結晶化反応器に滅菌０．２２μｍフィルター上で７６℃で濾過した。次に、滅菌フィルターを加熱したエタノール（１Ｌ／ｋｇ）で洗浄した。
【００４０】
濾液を室温に冷却すると生成物は結晶化した。このようにして得られる懸濁液を濾別するかもしくは再び再加熱した。
【００４１】
還流温度直下（＜７７℃）まで再加熱し、そして０．５℃／分の速度で冷却することにより、約８０ミクロンの平均粒径を有する結晶を生成せしめた。還流温度直下（＜７７℃）まで再加熱し、そして１℃／分の速度で冷却することにより、約５０〜６０ミクロンの平均粒径を有する結晶を生成せしめた。両方の場合において、結晶化は約６０℃で始まった。
【００４２】
還流温度（７８℃）まで再加熱し、そして急冷することにより、約２０〜３０ミクロンの平均粒径を有する結晶を生成せしめた。
【００４３】
次に、結晶を濾別し、エタノール非経口等級（１Ｌ／ｋｇ）で洗浄し、そして粉塵形成を防ぐためにＴｙｖｅｋバッグにおいて５０℃で真空中で乾燥させた。
【００４４】
ＨＰＬＣ分析により、化合物（Ｉ）の量は９９．４％以上であり、一方、（ＩＩ−ａ）の量は０．０７％以下であり、そして化合物（ＩＩ−ｂ）および（ＩＩＩ）はサンプルのいずれにおいても検出できないことが示された。
【００４５】
８個のバッチを実行し、表１に示されるようなレーザー回折により測定される粒径分布を有する生成物を生成せしめた。
【００４６】
【表２】
【実施例２】
【００４７】
３０Ｌ、６０Ｌおよび１６０Ｌのスケールアップおよび装置セットｕｐｉｎ Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ Ｃ２２ミニプラント容器
反応器に３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステルおよびエタノール非経口等級（８Ｌ／ｋｇ）を入れ、そして攪拌しながら還流温度（７８〜７９℃）に加熱した。生成物は約７０℃で溶解した。
【００４８】
次に、反応混合物を室温に冷却するとすぐに生成物は結晶化した。このようにして得られる懸濁液を再び再加熱した。溶液を異なる冷却勾配を用いて冷却し（連続した実験において、混合物を再加熱し、そして再び冷却し；各冷却勾配の後に、サンプルを採取し、そしてフィルターを用いて単離した。粒子特性を決定した。
【００４９】
ＨＰＬＣ分析により、（ＩＩ−ａ）の量は０．１％以下であり、そして化合物（ＩＩ−ｂ）および（ＩＩＩ）はサンプルのいずれにおいても検出できないことが示された。
【００５０】
異なるバッチを実行し、表２〜４に示されるようなレーザー回折により測定される粒径分布を有する生成物を生成せしめた。
【００５１】
【表３】
【００５２】
【表４】
【００５３】
【表５】
【実施例３】
【００５４】
５０Ｌのステンレス鋼反応器における結晶化
乾熱滅菌を用いて全ての装置を滅菌した。
【００５５】
ステンレス鋼反応器に３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステルおよびエタノール非経口等級（８Ｌ／ｋｇ）を入れ、そして攪拌しながら還流温度（７８〜７９℃）に加熱した。生成物は約７０℃で溶解した。
【００５６】
溶液を滅菌結晶化反応器に滅菌０．２２μｍフィルター上で７６℃で濾過した。次に、滅菌フィルターを加熱したエタノール（１Ｌ／ｋｇ）で洗浄した。
【００５７】
濾液を再加熱して還流させ、そして次に室温に冷却するとすぐに生成物は結晶化した。このようにして得られる懸濁液を再び再加熱した。溶液を異なる冷却勾配を用いて冷却し（連続した実験において、混合物を再加熱し、そして再び冷却し；各冷却勾配の後に、サンプルを採取し、そしてフィルターを用いて単離した。結晶を粉塵形成を防ぐためにＴｙｖｅｋバッグにおいて５０℃で真空中で乾燥させ、そして粒子特性を決定した。
【００５８】
異なるバッチを実行し、表５に示されるようなレーザー回折により測定される粒径分布を有する生成物を生成せしめた。
【００５９】
【表６】
【実施例４】
【００６０】
最終形態の製造
組成
【００６１】
【表７】
【００６２】
装置
−ステンレス鋼（ＳＳ）容器
−粉砕媒体（ジルコニウムビーズ）＋ステンレス鋼（ＳＳ）粉砕チャンバー
−０．２μｍフィルター
−４０μｍフィルター
−充てん装置
−オートクレーブ
−乾熱オーブン
【００６３】
製造
ジルコニウムビーズをきれいにし、そして注射用水を用いてすすぎ、そして次に乾熱（２６０℃で１２０分）により脱パイロジェンした。注射用水をＳＳ容器に移した。ポリソルベート２０を加え、そして混合することにより溶解させた。溶液を滅菌したＳＳ容器への滅菌０．２μｍフィルターを通した濾過により滅菌した。前の実施例において製造されるようなパリペリドンパルミチン酸エステル（滅菌等級）を溶液に分散させ、そして均質になるまで混合した。懸濁液を必要とされる粒径に到達するまで粉砕媒体としてジルコニウムビーズを用いて粉砕チャンバーにおいて無菌的に粉砕した。懸濁液を滅菌したＳＳ容器に４０μｍフィルターを通して無菌的に濾過した。
【００６４】
注射用水をＳＳ容器に移し、クエン酸１水和物非経口、無水リン酸水素２ナトリウム、リン酸２水素ナトリウム１水和物、水酸化ナトリウム全用途、ポリエチレングリコール４０００を加え、そして溶解するまで混合した。この溶液を滅菌０．２μｍフィルターを通した濾過により滅菌し、そして懸濁液に無菌的に移した。最終懸濁液を均質になるまで混合した。懸濁液を滅菌注射器に無菌的に詰めた。目標用量体積は、必要とされる用量により０．２５ｍｌ〜１．５０ｍｌの間であった。
【００６５】
【表８】
【００６６】
滅菌
全ての無菌操作および滅菌方法は、ＦＤＡおよび欧州規制指針に従って実施した。
【００６７】
装置
滅菌は、以下の装置の蒸気滅菌（Ｆ０＞１５）により行った：
−ＳＳ容器
−ジルコニウムビーズ＋粉砕チャンバー
−０．２μｍフィルター
−４０μｍフィルター
−充てんポンプ
【００６８】
直接容器
−ルアーロックを有する１ｍｌの長さの透明なプラスチック（ＣＯＣ）注射器
−ラバーチップキャップ、ＦＭ２５７／２ダークグレー
−ラバープランジャーストッパー、１ｍｌの長さ、４０２３／５０、Ｆｌｕｒｏｔｅｃ Ｂ２−４０
−ルアーロックを有する２．２５ｍｌの透明なプラスチック（ＣＯＣ）注射器
−ラバーチップキャップ、ＦＭ２５７／２ダークグレー
−ラバープランジャーストッパー、１〜３ｍｌ、４０２３／５０、Ｆｌｕｒｏｔｅｃ Ｂ２−４０
あらかじめ組み立てられたチップキャップを有する空の注射器は、ガンマ線照射（線量＞２５ｋＧｙ）により滅菌した。ラバープランジャーストッパーは、蒸気滅菌（Ｆ０＞１５）を用いて滅菌した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ａ）、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ｂ）および３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−ペンタデシル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩＩ）を実質的に含まず、そして２０〜１５０μｍ、好ましくは２０〜８０μｍの平均粒径を有する無菌結晶３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステル（Ｉ）を製造する方法に関する。３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステル（Ｉ）はまたパリペリドンパルミチン酸エステルとしても知られており；そして式（ＩＩ−ａ）の化合物はまたパリペリドンとしても知られている。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１（特許文献２）において、式（Ｉ）の３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステルが開示される。
【０００３】
【化１】
【０００４】
特許文献３および特許文献４は、温血患者に筋肉内投与した場合に約１ヶ月間治療的に有効であるデポー製剤として適当な「サブミクロン」パリペリドンパルミチン酸エステル（Ｉ）の水性懸濁液を開示する。製薬開発中に、パリペリドンパルミチン酸エステル（Ｉ）の無菌製剤は、最初、ガンマ線照射により得られた。照射を受けたパリペリドン（Ｉ）を分析すると、この方法は３つの分解産物：０．２４％までの３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ａ）および３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ｂ）（これらは分析ＨＰＬＣ方法において共溶出し、そして以下に集合的に（ＩＩ）と表される）、
【０００５】
【化２】
【０００６】
ならびに０．４６％までの３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−ペンタデシル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩＩ）
【０００７】
【化３】
【０００８】
を生成せしめることが見出された。
【０００９】
分解産物（ＩＩ）［すなわち、（ＩＩ−ａ）および（ＩＩ−ｂ）］および（ＩＩＩ）の形成を防ぐために、化合物（Ｉ）を滅菌するための様々な他の技術が考えられた。「サブミクロン」パリペリドンパルミチン酸エステル（Ｉ）の水性懸濁液は濾過孔をふさぐので、精密濾過による滅菌は不可能である。化合物（Ｉ）は１１６．５〜１１９．５℃の間で融解するので加熱滅菌は不可能であることが分かる。
【特許文献１】ＥＰ−０，３６８，３８８明細書
【特許文献２】ＵＳ−５，１５８，９５２明細書
【特許文献３】ＥＰ−０，９０４，０８１明細書
【特許文献４】ＥＰ−１，０３３，９８７明細書
【発明の開示】
【００１０】
その粒径分布を管理しながらパリペリドンパルミチン酸エステル（Ｉ）の無菌製造方法を開発するという二重の目的は、
ａ）３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステル（Ｉ）およびエタノール非経口等級（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｇｒａｄｅ）を７２℃〜７８℃に加熱する段階；
ｂ）段階ａ）の溶液を滅菌結晶化反応器に滅菌０．２２μｍフィルター上で濾過する段階；
ｃ）３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステル（Ｉ）を冷却しながら結晶化させる段階；ならびに
ｄ）このようにして得られる結晶を濾別する段階；もしくは
ｅ）このようにして得られる懸濁液を再び７２℃〜７８℃に再加熱する段階；
ｆ）３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステル（Ｉ）を冷却しながら結晶化させる段階；および
ｇ）このようにして得られる結晶を濾別する段階
を含んでなる、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ａ）、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ｂ）および３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−ペンタデシル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩＩ）を実質的に含まず、そして２０〜１５０μｍ、好ましくは２０〜８０μｍの平均粒径を有する、式（Ｉ）
【００１１】
【化４】
【００１２】
の無菌結晶３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステルを製造する方法を提供する本発明において達成される。
【００１３】
「無菌の」および「滅菌した」という用語は、本明細書において交換可能に用いられ、そして「微生物が存在しないかもしくは除かれる」ことを意味する。段階ｂ）の後の全ての方法段階は、アイソレーター技術（ｉｓｏｌａｔｏｒ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を適用する完全に閉じた条件下で無菌的に行われる。
【００１４】
２回の加熱サイクルを含んでなる方法である、段階ａ）、ｂ）、ｃ）、ｅ）、ｆ）およびｇ）を含んでなる方法は、結晶化過程および粒子の粒径分布に対する最良の制御を可能にするのでより強固な（ｒｏｂｕｓｔ）ものである。
【００１５】
段階ｅ）において得られる温度および段階ｆ）において適用される冷却の速度は、無菌パリペリドンパルミチン酸エステル（Ｉ）の粒径分布にとって特に重要である。還流温度直下（＜７７℃）までの再加熱および０．５℃／分の速度での冷却は、約８０ミクロンの平均粒径を有する結晶を生成せしめる。還流温度直下（＜７７℃）までの再加熱および１℃／分の速度での冷却は、約５０〜６０ミクロンの平均粒径を有する結晶を生成せしめる。両方の場合において、結晶化は約６０℃で始まる。これらの条件およびパラメーターは装置特異的であり（ここでは３０Ｌの反応器用）、そしてより大きい装置を使用する場合には異なり得る。
【００１６】
還流温度（７８℃）までの再加熱および急冷は、約２０〜３０ミクロンの平均粒径を有する結晶を生成せしめる。段階ｆ）における冷却の速度は、できるだけ急速であることが好ましい。
【００１７】
上記のことにもかかわらず、１回のみの加熱サイクルを含んでなる方法である、段階ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）を含んででなる方法もまた、実験部分における特定の実験から分かるように実行可能である。
【００１８】
本発明のさらなる態様において、
ｈ）段階ｄ）もしくはｇ）において得られる結晶を界面活性剤、ならびに場合により沈殿防止剤および緩衝剤を含んでなる水の滅菌溶液に懸濁する段階；
ｉ）段階ｈ）の懸濁液を比表面積＞４ｍ２／ｇを有する粒子に粉砕媒体の存在下で粉砕する段階；
ｊ）粉砕媒体を除くために段階ｉ）の懸濁液をふるいにかける段階；
ｋ）段階ｊ）の溶液を場合により沈殿防止剤、緩衝剤および酸化防止剤を含んでなっていてもよい水の滅菌溶液で希釈しそして混合する段階；ならびに
ｌ）ふるいにかけた懸濁液を滅菌容器に詰める段階
のさらなる段階を含んでなる上記のような方法が提供される。
【００１９】
これらのさらなる方法段階は、ＥＰ−０，９０４，０８１およびＥＰ−１，０３３，９８７から既知である。特に、界面活性剤、ならびに場合により沈殿防止剤および緩衝剤を含んでなる水の滅菌溶液は、界面活性剤、ならびに場合により沈殿防止剤および緩衝剤を注射用水に溶解し、そしてこのようにして得られる溶液を１２１℃で３０分間加熱することによりもしくは精密濾過により滅菌することによって調製される。粉砕方法は、ＥＰ−０，４９９，２９９に開示されるような湿式粉砕方法である。
【００２０】
本発明の粒子は、比表面積＞４ｍ２／ｇ（すなわち、２，０００ｎｍ未満の平均粒径に対応する）、好ましくは比表面積＞６ｍ２／ｇ、そして特に１０〜１６ｍ２／ｇの範囲内である比表面積を維持するために十分な量でその表面上に吸着した界面活性剤もしくは表面改質剤（ｓｕｒｆａｃｅ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を有する。有用な表面改質剤は、活性薬剤の表面に物理的に接着するがそれに化学的に結合しないものが包含されると考えられる。
【００２１】
適当な表面改質剤は、好ましくは既知の有機および無機製薬学的賦形剤から選択することができる。そのような賦形剤には、様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然物および界面活性剤が包含される。好ましい表面改質剤には、非イオンおよび陰イオン界面活性剤が包含される。賦形剤の代表的な例には、ゼラチン、カゼイン、レシチン（リン脂質）、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ロウ、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキル（ａｌｌｃｙｌ）エーテル、例えばセトマクロゴール１０００のようなマクロゴールエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば市販されているＴｗｅｅｎｓＴＭ、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、フォスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質セルロース、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポロキサマー、チロキサポールおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が包含される。これらの賦形剤の大部分は、ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ，ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，１９８６により共同で公開された、ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに詳細に記述される。表面改質剤は市販されており、そして／もしくは当該技術分野において既知である技術により製造することができる。２つもしくはそれ以上の表面改質剤を組み合わせて使用することができる。
【００２２】
特に好ましい表面改質剤には、ポリビニルピロリドン；チロキサポール；ＢＡＳＦから入手可能な酸化エチレンと酸化プロピレンのブロックコポリマーであるＰｌｕｒｏｎｉｃＴＭ Ｆ６８、Ｆ１０８およびＦ１２７のようなポロキサマー；ＢＡＳＦから入手可能なエチレンジアミンへの酸化エチレンと酸化プロピレンの逐次付加から得られる四官能性ブロックコポリマーであるＴｅｔｒｏｎｉｃＴＭ ９０８（Ｔ９０８）のようなポロキサミン；デキストラン；レシチン；Ｃｙｔｅｃ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから入手可能なスルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステルであるＡｅｒｏｓｏｌ ＯＴＴＭ（ＡＯＴ）；ＤｕＰｏｎｔから入手可能なラウリル硫酸ナトリウムであるＤｕｐｏｎｏｌＴＭ Ｐ；Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓから入手可能なアルキルアリールポリエーテルスルホネートであるＴｒｉｔｏｎＴＭ Ｘ−２００；ＩＣＩ Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能なポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであるＴｗｅｅｎＴＭ ２０、４０、６０および８０；脂肪酸のソルビタンエステルであるＳｐａｎＴＭ ２０、４０、６０および８０；Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能な脂肪酸のソルビタンエステルであるＡｒｌａｃｅｌＴＭ ２０、４０、６０および８０；Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅから入手可能なポリエチレングリコールであるＣａｒｂｏｗａｘＴＭ ３５５０および９３４；Ｃｒｏｄａ Ｉｎｃ．から入手可能なショ糖ステアリン酸エステルおよびショ糖ジステアリン酸エステルの混合物であるＣｒｏｄｅｓｔａＴＭ Ｆ１１０；Ｃｒｏｄａ，Ｉｎｃ．から入手可能なＣｒｏｄｅｓｔａＴＭ ＳＬ−４０；ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムクロリド（ＣＴＡＣ）；ウシ血清アルブミンおよびＣ１８Ｈ１７ＣＨ２（ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４ＣＨ２ＯＨ）２であるＳＡ９０ＨＣＯが包含される。特に有用であることが見出されている表面改質剤には、チロキサポールならびにポロキサマー、好ましくはＰｌｕｒｏｎｉｃＴＭ Ｆ１０８およびＰｌｕｒｏｎｉｃＴＭ
Ｆ６８、ならびにポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、好ましくはＴｗｅｅｎＴＭ ２０が包含される。
【００２３】
ＰｌｕｒｏｎｉｃＴＭ Ｆ１０８はポロキサマー３３８に対応し、そして式ＨＯ［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｘ［ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ］ｙ［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｚＨ（ここで、ｘ、ｙおよびｚの平均値は、それぞれ１２８、５４および１２８である）に一般に従うポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレンブロックコポリマーである。ポロキサマー３３８の他の商業名は、Ｈｏｄａｇから入手可能なＨｏｄａｇ ＮｏｎｉｏｎｉｃＴＭ １１０８−ＦおよびＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓから利用可能なＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃＴＭ ＰＥ／Ｆ１０８である。
【００２４】
パリペリドンパルミチン酸エステルおよび表面改質剤の最適な相対量は、様々なパラメーターにより決まる。表面改質剤の最適な量は、例えば、選択した特定の表面改質剤、表面改質剤がミセルを形成する場合にはその臨界ミセル濃度、（Ｉ）の表面積などにより決まることができる。特定の表面改質剤は、好ましくは（Ｉ）の平方メートル表面積当たり０．１〜１ｍｇの量で存在する。ＰｌｕｒｏｎｉｃＴＭ Ｆ１０８が表面改質剤として使用される場合、約６：１の（Ｉ）：表面改質剤の比率（ｗ／ｗ）が好ましい。ＴｗｅｅｎＴＭ ２０が表面改質剤である場合、約１３：１の（Ｉ）：表面改質剤の比率（ｗ／ｗ）が好ましい。
【００２５】
本明細書において用いる場合、２，０００ｎｍ未満の有効平均粒径は、沈降場流動分画法、光子相関分光法もしくはディスク遠心分離のような当該技術分野で既知である通常の技術により測定した場合に少なくとも９０％の粒子が２，０００ｎｍ未満の直径を有することを意味する。有効平均粒径に関して、少なくとも９５％、そしてより好ましくは少なくとも９９％の粒子が有効平均粒径、例えば２，０００ｎｍ未満の粒径を有することが好ましい。最も好ましくは、本質的に全ての粒子が２，０００ｎｍ未満のサイズを有する。
【００２６】
粒径減少段階用の粉砕媒体は、３ｍｍ未満、そしてより好ましくは１ｍｍ未満の平均サイズを有する好ましくは球状もしくは粒子状形態の硬質媒体から選択することができる。そのような媒体は、望ましくは、より短い処理時間を有する本発明の粒子を提供し、そして粉砕装置により少ない磨耗を与えることができる。粉砕媒体用の物質の選択は、重要でないと考えられる。しかしながら、マグネシアで安定化させた９５％ＺｒＯ、ケイ酸ジルコニウムおよびガラス粉砕媒体は、製薬学的組成物の製造に許容しうると考えられる汚染のレベルを有する粒子を提供する。さらに、ポリマービーズ、ステンレス鋼、チタニア、アルミナおよびイットリウムで安定化させた９５％ＺｒＯのような他の媒体が有用である。好ましい粉砕媒体は、２．５ｇ／ｃｍ３より大きい密度を有し、そしてマグネシアで安定化させた９５％ＺｒＯおよびポリマービーズが包含される。
【００２７】
磨耗時間は広く異なることができ、そして主として選択した特定の機械的手段および処理条件により決まる。
【００２８】
粒子は、抗精神病薬を有意に分解しない温度でサイズが減少されなければならない。３０〜４０℃未満の処理温度が、通常好ましい。所望に応じて、処理装置を通常の冷却装置で冷却することができる。方法は、周囲温度の条件下でそして粉砕方法にとって安全で且つ有効な処理圧力で都合よく実施される。
【００２９】
本発明の水性組成物は、都合よくさらに沈殿防止剤、緩衝剤および酸化防止剤を含んでなる。特定の成分は、同時にこれらの薬剤の２つもしくはそれ以上として機能し、例えば、防腐剤と緩衝剤のように機能するか、または緩衝剤と等張剤のように、もしくは緩衝剤と酸化防止剤のように機能し得る。
【００３０】
本発明の水性懸濁液における使用に適当な沈殿防止剤は、セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸塩、キトサン、デキストラン、ゼラチン、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン−およびポリオキシプロピレンエーテルである。好ましくは、ナトリウムカルボキシメチルセルロースは０．５〜２％、最も好ましくは１％（ｗ／ｖ）の濃度で用いられる。本発明の水性懸濁液における使用に適当な湿潤剤は、ソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体、例えばポリソルベート２０およびポリソルベート８０、レシチン、ポリオキシエチレン−およびポリオキシプロピレンエーテル、デオキシコール酸ナトリウムである。好ましくは、ポリソルベート２０は０．５〜３％、より好ましくは０．５〜２％、最も好ましくは１．１％（ｗ／ｖ）の濃度で用いられる。
【００３１】
適当な緩衝剤は弱酸の塩であり、そして分散液を中性〜非常にわずかに塩基性（ｐＨ８．５まで）、好ましくは７〜７．５のｐＨ範囲にするために十分な量で使用されなければならない。特に好ましいのは、リン酸水素２ナトリウム（無水）（典型的に約０．９％（ｗ／ｖ））およびリン酸２水素ナトリウム１水和物（典型的に約０．６％（ｗ／ｖ）の混合物の使用である。この緩衝剤はまた分散液を等張にし、そしてさらにその中に懸濁したエステルの凝集の傾向が少ない。クエン酸は、酸化防止剤として有用である。
【００３２】
パリペリドンパルミチン酸エステル（Ｉ）の懸濁液を詰めることができる適当な滅菌容器は、滅菌保有容器ならびに滅菌注射器を含んでなり、それらを次に適切な針とともにエンドユーザーパッケージに包装することができる。
【００３３】
本発明はまた、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ａ）、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ｂ）および３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−ペンタデシル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩＩ）を実質的に含まず、そして２０〜８０μｍの平均粒径を有する無菌結晶３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステル（Ｉ）にも関する。
【００３４】
さらに特に、本発明は０．５％未満の３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ａ）、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ｂ）および０．０１％未満の３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−ペンタデシル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩＩ）を含有し、そして２０〜８０μｍの平均粒径を有する無菌結晶３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステル（Ｉ）に関する。
【００３５】
さらに、本発明は３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール
−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ａ）、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ｂ）および３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−ペンタデシル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩＩ）を実質的に含まず、そして比表面積＞４ｍ２／ｇを有する無菌結晶３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステル（Ｉ）に関する。
【００３６】
［実施例］
実験部分
比較実施例
化合物（Ｉ）に異なる容器において様々な線量のガンマ線を照射した。分解産物（ＩＩ）［すなわち、化合物（ＩＩ−ａ）および（ＩＩ−ｂ）の量の合計］および（ＩＩＩ）の量は、線量に依存して増加した。
【００３７】
【表１】
【実施例１】
【００３８】
パイロット設備におけるＧＭＰバッチ
全ての装置を以下の技術を用いて滅菌した：
−蒸気滅菌
−乾熱滅菌
−気化過酸化水素（ＶＨＰ）滅菌
−ガンマ線照射
方法の滅菌保証を向上するために、滅菌に関する全ての重要な処理をアイソレーターにおいて行った。
【００３９】
反応容器に３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステル（２．５ｋｇ）およびエタノール非経口等級（７Ｌ／ｋｇ）を入れ、そして攪拌しながら還流温度（７８〜７９℃）に加熱した。生成物は約７０℃で溶解した。溶液をガラス結晶化反応器に滅菌０．２２μｍフィルター上で７６℃で濾過した。次に、滅菌フィルターを加熱したエタノール（１Ｌ／ｋｇ）で洗浄した。
【００４０】
濾液を室温に冷却すると生成物は結晶化した。このようにして得られる懸濁液を濾別するかもしくは再び再加熱した。
【００４１】
還流温度直下（＜７７℃）まで再加熱し、そして０．５℃／分の速度で冷却することにより、約８０ミクロンの平均粒径を有する結晶を生成せしめた。還流温度直下（＜７７℃）まで再加熱し、そして１℃／分の速度で冷却することにより、約５０〜６０ミクロンの平均粒径を有する結晶を生成せしめた。両方の場合において、結晶化は約６０℃で始まった。
【００４２】
還流温度（７８℃）まで再加熱し、そして急冷することにより、約２０〜３０ミクロンの平均粒径を有する結晶を生成せしめた。
【００４３】
次に、結晶を濾別し、エタノール非経口等級（１Ｌ／ｋｇ）で洗浄し、そして粉塵形成を防ぐためにＴｙｖｅｋバッグにおいて５０℃で真空中で乾燥させた。
【００４４】
ＨＰＬＣ分析により、化合物（Ｉ）の量は９９．４％以上であり、一方、（ＩＩ−ａ）の量は０．０７％以下であり、そして化合物（ＩＩ−ｂ）および（ＩＩＩ）はサンプルのいずれにおいても検出できないことが示された。
【００４５】
８個のバッチを実行し、表１に示されるようなレーザー回折により測定される粒径分布を有する生成物を生成せしめた。
【００４６】
【表２】
【実施例２】
【００４７】
３０Ｌ、６０Ｌおよび１６０Ｌのスケールアップおよび装置セットｕｐｉｎ Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ Ｃ２２ミニプラント容器
反応器に３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステルおよびエタノール非経口等級（８Ｌ／ｋｇ）を入れ、そして攪拌しながら還流温度（７８〜７９℃）に加熱した。生成物は約７０℃で溶解した。
【００４８】
次に、反応混合物を室温に冷却するとすぐに生成物は結晶化した。このようにして得られる懸濁液を再び再加熱した。溶液を異なる冷却勾配を用いて冷却し（連続した実験において、混合物を再加熱し、そして再び冷却し；各冷却勾配の後に、サンプルを採取し、そしてフィルターを用いて単離した。粒子特性を決定した。
【００４９】
ＨＰＬＣ分析により、（ＩＩ−ａ）の量は０．１％以下であり、そして化合物（ＩＩ−ｂ）および（ＩＩＩ）はサンプルのいずれにおいても検出できないことが示された。
【００５０】
異なるバッチを実行し、表２〜４に示されるようなレーザー回折により測定される粒径分布を有する生成物を生成せしめた。
【００５１】
【表３】
【００５２】
【表４】
【００５３】
【表５】
【実施例３】
【００５４】
５０Ｌのステンレス鋼反応器における結晶化
乾熱滅菌を用いて全ての装置を滅菌した。
【００５５】
ステンレス鋼反応器に３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステルおよびエタノール非経口等級（８Ｌ／ｋｇ）を入れ、そして攪拌しながら還流温度（７８〜７９℃）に加熱した。生成物は約７０℃で溶解した。
【００５６】
溶液を滅菌結晶化反応器に滅菌０．２２μｍフィルター上で７６℃で濾過した。次に、滅菌フィルターを加熱したエタノール（１Ｌ／ｋｇ）で洗浄した。
【００５７】
濾液を再加熱して還流させ、そして次に室温に冷却するとすぐに生成物は結晶化した。このようにして得られる懸濁液を再び再加熱した。溶液を異なる冷却勾配を用いて冷却し（連続した実験において、混合物を再加熱し、そして再び冷却し；各冷却勾配の後に、サンプルを採取し、そしてフィルターを用いて単離した。結晶を粉塵形成を防ぐためにＴｙｖｅｋバッグにおいて５０℃で真空中で乾燥させ、そして粒子特性を決定した。
【００５８】
異なるバッチを実行し、表５に示されるようなレーザー回折により測定される粒径分布を有する生成物を生成せしめた。
【００５９】
【表６】
【実施例４】
【００６０】
最終形態の製造
組成
【００６１】
【表７】
【００６２】
装置
−ステンレス鋼（ＳＳ）容器
−粉砕媒体（ジルコニウムビーズ）＋ステンレス鋼（ＳＳ）粉砕チャンバー
−０．２μｍフィルター
−４０μｍフィルター
−充てん装置
−オートクレーブ
−乾熱オーブン
【００６３】
製造
ジルコニウムビーズをきれいにし、そして注射用水を用いてすすぎ、そして次に乾熱（２６０℃で１２０分）により脱パイロジェンした。注射用水をＳＳ容器に移した。ポリソルベート２０を加え、そして混合することにより溶解させた。溶液を滅菌したＳＳ容器への滅菌０．２μｍフィルターを通した濾過により滅菌した。前の実施例において製造されるようなパリペリドンパルミチン酸エステル（滅菌等級）を溶液に分散させ、そして均質になるまで混合した。懸濁液を必要とされる粒径に到達するまで粉砕媒体としてジルコニウムビーズを用いて粉砕チャンバーにおいて無菌的に粉砕した。懸濁液を滅菌したＳＳ容器に４０μｍフィルターを通して無菌的に濾過した。
【００６４】
注射用水をＳＳ容器に移し、クエン酸１水和物非経口、無水リン酸水素２ナトリウム、リン酸２水素ナトリウム１水和物、水酸化ナトリウム全用途、ポリエチレングリコール４０００を加え、そして溶解するまで混合した。この溶液を滅菌０．２μｍフィルターを通した濾過により滅菌し、そして懸濁液に無菌的に移した。最終懸濁液を均質になるまで混合した。懸濁液を滅菌注射器に無菌的に詰めた。目標用量体積は、必要とされる用量により０．２５ｍｌ〜１．５０ｍｌの間であった。
【００６５】
【表８】
【００６６】
滅菌
全ての無菌操作および滅菌方法は、ＦＤＡおよび欧州規制指針に従って実施した。
【００６７】
装置
滅菌は、以下の装置の蒸気滅菌（Ｆ０＞１５）により行った：
−ＳＳ容器
−ジルコニウムビーズ＋粉砕チャンバー
−０．２μｍフィルター
−４０μｍフィルター
−充てんポンプ
【００６８】
直接容器
−ルアーロックを有する１ｍｌの長さの透明なプラスチック（ＣＯＣ）注射器
−ラバーチップキャップ、ＦＭ２５７／２ダークグレー
−ラバープランジャーストッパー、１ｍｌの長さ、４０２３／５０、Ｆｌｕｒｏｔｅｃ Ｂ２−４０
−ルアーロックを有する２．２５ｍｌの透明なプラスチック（ＣＯＣ）注射器
−ラバーチップキャップ、ＦＭ２５７／２ダークグレー
−ラバープランジャーストッパー、１〜３ｍｌ、４０２３／５０、Ｆｌｕｒｏｔｅｃ Ｂ２−４０
あらかじめ組み立てられたチップキャップを有する空の注射器は、ガンマ線照射（線量＞２５ｋＧｙ）により滅菌した。ラバープランジャーストッパーは、蒸気滅菌（Ｆ０＞１５）を用いて滅菌した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステル（Ｉ）およびエタノール非経口等級を７２℃〜７８℃に加熱する段階；
ｂ）溶液を滅菌結晶化反応器に滅菌０．２２μｍフィルター上で濾過する段階；
ｃ）３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステルを冷却しながら結晶化させる段階；ならびに
ｄ）このようにして得られる結晶を濾別する段階；もしくは
ｅ）このようにして得られる懸濁液を再び７２℃〜７８℃に再加熱する段階；
ｆ）３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステルを冷却しながら結晶化させる段階；および
ｇ）結晶を濾別する段階
を含んでなる、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ａ）、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ｂ）および３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−ペンタデシル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩＩ）を実質的に含まない、２０〜１５０μｍ、好ましくは２０〜８０μｍの平均粒径を有する、式（Ｉ）
【化１】
の無菌結晶３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステルの製造方法。
【請求項２】
段階ａ）、ｂ）、ｃ）、ｅ）、ｆ）およびｇ）を含んでなる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
段階ｅ）における再加熱が還流温度までである請求項１もしくは２に記載の方法。
【請求項４】
段階ｆ）における冷却をできるだけ急速に行う請求項３に記載の方法。
【請求項５】
再加熱段階ｅ）を＜７７℃で行う請求項１もしくは２に記載の方法。
【請求項６】
段階ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）を含んでなる請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ｈ）段階ｄ）もしくはｇ）において得られる結晶を界面活性剤、沈殿防止剤および緩衝剤を含んでなる水の滅菌溶液に懸濁させる段階；
ｉ）段階ｈ）の懸濁液を比表面積＞４ｍ２／ｇを有する粒子に粉砕媒体の存在下で粉砕する段階；
ｊ）粉砕媒体を除くために段階ｉ）の懸濁液をふるいにかける段階；
ｋ）段階ｊ）の溶液を場合により沈殿防止剤、緩衝剤および酸化防止剤を含んでなっていてもよい水の滅菌溶液で希釈しそして混合する段階；ならびに
ｌ）ふるいにかけた懸濁液を滅菌容器に詰める段階
のさらなる段階を含んでなる請求項１に記載の方法。
【請求項８】
３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ａ）、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ｂ）および３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−ペンタデシル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩＩ）を実質的に含まず、そして２０〜１５０μｍの平均粒径を有する無菌結晶３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステル（Ｉ）。
【請求項９】
０．５％未満の３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ａ）、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ｂ）および０．０１％未満の３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−ペンタデシル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩＩ）を含有し、そして２０〜１５０μｍの平均粒径を有する無菌結晶３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステル（Ｉ）。
【請求項１０】
３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ａ）、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ｂ）および３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−ペンタデシル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩＩ）を実質的に含まず、そして比表面積＞４ｍ２／ｇを有する無菌結晶３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステル（Ｉ）。
【請求項１】
ａ）３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステル（Ｉ）およびエタノール非経口等級を７２℃〜７８℃に加熱する段階；
ｂ）溶液を滅菌結晶化反応器に滅菌０．２２μｍフィルター上で濾過する段階；
ｃ）３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステルを冷却しながら結晶化させる段階；ならびに
ｄ）このようにして得られる結晶を濾別する段階；もしくは
ｅ）このようにして得られる懸濁液を再び７２℃〜７８℃に再加熱する段階；
ｆ）３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステルを冷却しながら結晶化させる段階；および
ｇ）結晶を濾別する段階
を含んでなる、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ａ）、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ｂ）および３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−ペンタデシル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩＩ）を実質的に含まない、２０〜１５０μｍ、好ましくは２０〜８０μｍの平均粒径を有する、式（Ｉ）
【化１】
の無菌結晶３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステルの製造方法。
【請求項２】
段階ａ）、ｂ）、ｃ）、ｅ）、ｆ）およびｇ）を含んでなる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
段階ｅ）における再加熱が還流温度までである請求項１もしくは２に記載の方法。
【請求項４】
段階ｆ）における冷却をできるだけ急速に行う請求項３に記載の方法。
【請求項５】
再加熱段階ｅ）を＜７７℃で行う請求項１もしくは２に記載の方法。
【請求項６】
段階ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）を含んでなる請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ｈ）段階ｄ）もしくはｇ）において得られる結晶を界面活性剤、沈殿防止剤および緩衝剤を含んでなる水の滅菌溶液に懸濁させる段階；
ｉ）段階ｈ）の懸濁液を比表面積＞４ｍ２／ｇを有する粒子に粉砕媒体の存在下で粉砕する段階；
ｊ）粉砕媒体を除くために段階ｉ）の懸濁液をふるいにかける段階；
ｋ）段階ｊ）の溶液を場合により沈殿防止剤、緩衝剤および酸化防止剤を含んでなっていてもよい水の滅菌溶液で希釈しそして混合する段階；ならびに
ｌ）ふるいにかけた懸濁液を滅菌容器に詰める段階
のさらなる段階を含んでなる請求項１に記載の方法。
【請求項８】
３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ａ）、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ｂ）および３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−ペンタデシル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩＩ）を実質的に含まず、そして２０〜１５０μｍの平均粒径を有する無菌結晶３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステル（Ｉ）。
【請求項９】
０．５％未満の３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ａ）、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ｂ）および０．０１％未満の３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−ペンタデシル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩＩ）を含有し、そして２０〜１５０μｍの平均粒径を有する無菌結晶３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステル（Ｉ）。
【請求項１０】
３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ａ）、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩ−ｂ）および３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−ペンタデシル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩＩ）を実質的に含まず、そして比表面積＞４ｍ２／ｇを有する無菌結晶３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステル（Ｉ）。
【公表番号】特表２００８−５３８７８０（Ｐ２００８−５３８７８０Ａ）
【公表日】平成２０年１１月６日（２００８．１１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０８１９８（Ｐ２００８−５０８１９８）
【出願日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６１６９４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１４３８４
【国際公開日】平成１８年１１月２日（２００６．１１．２）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１１月６日（２００８．１１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６１６９４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１４３８４
【国際公開日】平成１８年１１月２日（２００６．１１．２）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
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