生物学的試薬用化合物
【課題】アミロイドベータ（Ａβ）産生機構の解析、Ａβが原因となる神経変性疾患の治療剤または予防剤の作用機序の解析などに有用な試薬、それを用いた解析方法およびそれに用いるキットを提供することを課題とする。
【解決手段】下記式
［式中、Ｒ１０は水酸基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、Ａ１は単結合、親和性標識基または親和性標識基、Ａ２は単結合またはリンカー、Ａ３は単結合または開裂可能なリンカー、Ａ４はフィッシングタグ基、標識基または固相担体を示す］で表される生物学的試薬用化合物を使用して、Ａβが原因となる神経変性疾患の治療剤または予防剤の標的タンパクを検索することにより、Ａβ産生機構の解析、神経変性疾患の治療剤または予防剤の作用機序の解析などを行うことができる。
【解決手段】下記式
［式中、Ｒ１０は水酸基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、Ａ１は単結合、親和性標識基または親和性標識基、Ａ２は単結合またはリンカー、Ａ３は単結合または開裂可能なリンカー、Ａ４はフィッシングタグ基、標識基または固相担体を示す］で表される生物学的試薬用化合物を使用して、Ａβが原因となる神経変性疾患の治療剤または予防剤の標的タンパクを検索することにより、Ａβ産生機構の解析、神経変性疾患の治療剤または予防剤の作用機序の解析などを行うことができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ａｒ１は、下記置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいイミダゾリル基を示す；
Ａｒ２は、下記置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、ピリジニル基、ピリミジニル基またはフェニル基を示し；
Ｘ１は、−Ｃ≡Ｃ−または
（ここにおいて、Ｒ２およびＲ３は、下記置換基群Ａ３から選択される置換基を示し、
は単結合または二重結合を示す）を示す；
Ｒ１は、下記置換基群Ａ４から選択される基を示し；
Ｘ２は、タンパク質標識基またはタンパク質標識基を含む基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水酸基で置換されていてもよく、また、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよい）および置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）を示し；
Ｘ３は、単結合、置換基群Ａ５から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し；
Ａｒ３は、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員環芳香族炭化水素基または置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員環芳香族複素環基を示し；
あるいは、
Ｒ１および−Ｘ２−Ｘ３−Ａｒ３が、−Ｘ１−ＣＯ−Ｎと一緒になって、下記置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式（ＩＩ）
【化２】
［式中、Ｒ４は置換基群Ａ３から選択される置換基を示し；
は単結合または二重結合を示し；Ｚ１は単結合、−ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−（ここにおいて、ｎは、１ないし３の整数を示す）または−ＣＲ５Ｒ６（ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）を示し；Ｚ２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＣＳＮＲ−、−ＮＲＣＳ−（ここにおいて、Ｒは、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）または−Ｓ−を示し；Ｚ３は、単結合、下記置換基群Ａ４から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基、−（ＣＨ２）ｍ−（ここにおいて、ｍは、１ないし３の整数を示す）、−ＣＲ７Ｒ８−（ここにおいて、Ｒ７およびＲ８は、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）または−Ｏ−を示し；Ｘ２、Ｘ３およびＡｒ３は、前記の意味を有する。］で表される基を形成してもよい；
Ａ１は、単結合、タンパク質標識基またはタンパク質標識基を含む基を示す；
Ａ２は、単結合またはリンカーを示す；
Ａ３は、単結合または開裂可能なリンカーを示す；
Ａ４は、水素原子、フィッシングタグ基、検出可能なマーカー、固相担体または固相担体と結合させる基を示す；
置換基群Ａ１：ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基およびＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、タンパク質標識基、タンパク質標識基を含む基、および固相担体と結合させる基；
置換基群Ａ２：ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基およびＣ３−８シクロアルキル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、タンパク質標識基およびタンパク質標識基を含む基；
置換基群Ａ３：ハロゲン原子、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シアノ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、タンパク質標識基およびタンパク質標識基を含む基；
置換基群Ａ４：水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−６アルコキシイミノ基、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群Ａ５から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいアミノ基、置換基群Ａ５から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、−Ｘ−Ａ（ここにおいて、ＸおよびＡは、前記の意味を有する）、−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）、＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）、タンパク質標識基およびタンパク質標識基を含む基；
置換基群Ａ５：水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ヒドロキシイミノ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、タンパク質標識基およびタンパク質標識基を含む基。］
で表される生物学的試薬用化合物またはその塩。
【請求項２】
式（Ｉ）において、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１、Ｒ１、Ｘ２、Ｘ３およびＡｒ３により構成される、下記式
【化３】
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１、Ｒ１、Ｘ２、Ｘ３およびＡｒ３は、前記の意味を有する、但し、Ｘ１は、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＲ２＝ＣＲ３−を示すか、あるいはＲ１および−Ｘ２−Ｘ３−Ａｒ３が、−Ｘ１−ＣＯ−Ｎと一緒になって、式（ＩＩ）で表される基を形成する（但し、式（ＩＩ）において、
は二重結合を示す］で表される部分は、アミロイドベータ（Ａβ）タンパクの生成を抑制する生物学的活性を発揮する、請求項１の生物学的試薬用化合物またはその塩。
【請求項３】
式（ＩＩ）で表される基が、置換基群Ａ５から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、下記式
【化４】
［式中、Ｒ９は、置換基群Ａ４から選択される置換基を示し、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３およびＡｒ３は、前記の意味を有する。］で表される環状基である、請求項１または２の生物学的試薬用化合物またはその塩。
【請求項４】
式（ＩＩ）で表される基が、置換基群Ａ５から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、下記式
【化５】
［式中、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３およびＡｒ３は、前記の意味を有する。］で表される環状基である、請求項３の生物学的試薬用化合物またはその塩。
【請求項５】
Ａｒ２は、置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、フェニル基を示す、請求項１から４のいずれかの生物学的試薬用化合物またはその塩。
【請求項６】
下記式
【化６】
［式中、Ｒ１０は、水素原子、水酸基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、前記の意味を有する。］で表される生物学的試薬用化合物である、請求項１から５のいずれかの生物学的試薬用化合物またはその塩。
【請求項７】
タンパク質標識基が、光親和性標識基である、請求項１から６のいずれかの生物学的試薬用化合物またはその塩。
【請求項８】
光親和性標識基が、ベンゾイル基、アジド基、カルボニルアジド基、ジアジリジン基、エノン基、ジアゾ基、およびニトロ基から選ばれる、請求項７の生物学的試薬用化合物またはその塩。
【請求項９】
Ａ２のリンカーが、Ｌ４−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−（ここにおいて、Ｌ４は置換基を有してもよいヘテロ環、Ｃ１−２０アルキレン基、Ｃ２−２０アルケニレン基、およびＣ２−２０アルキニレン基、Ｌ１およびＬ３はそれぞれ、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよい、−ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−または
【化７】
（ここで、Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す）を示し；Ｌ２は、単結合、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−（ここで、ｐは１から２０の整数を示す）または−（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｑ−（ここで、ｑは１から２０の整数を示す）を示し；Ｌ３は、ハロゲン原子、水酸基、あるいはヘテロ環基であってもよく、Ｌ１およびＬ３は、隣接する基と環を形成していてもよい）である、請求項１から８のいずれかの生物学的試薬用化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ａ３の開裂可能なリンカーが、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓｉ−Ｏ−または−糖残基−である、請求項１から９のいずれかの生物学的試薬用化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ａ４のフィッシングタグ基が、ビオチン、または３−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４Ｈ−３Ａ，４Ａ−ジアザ−４−ボラ−Ｓ−インダセン−３−イル）プロピオニル基である、請求項１から１０のいずれかの生物学的試薬用化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ａ４の検出可能なマーカーが、放射性標識基、蛍光標識基、化学発光基、重金属イオン、アジド基またはビオチン基である、請求項１から１０のいずれかの生物学的試薬用化合物またはその塩。
【請求項１３】
下記の化合物からなる群から選ばれる、請求項１から１２のいずれかの生物学的試薬用化合物もしくはその塩。
１）５−（（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）吉草酸 ［２−（（Ｅ）−３−｛４−［４−（（Ｓ）−１−｛３−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン］−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル）ベンゾイル］フェニル｝アクリロイルアミノ）エチル］アミド、
２）５−［（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル］吉草酸 ｛１−｛２−｛２−｛２−｛２−｛３−｛（Ｅ）−３−｛４−｛４−｛１−｛３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル｝−４−ベンゾイル｝フェニル｝アクリロイルアミノ｝エトキシ｝エトキシ｝エトキシ｝エチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル｝アミド、
３）５−［（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル］吉草酸 ｛２−｛２−｛６−｛（Ｅ）−３−｛４−｛４−｛１−｛３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾイル｝フェニル｝アクリロイルアミノ｝ヘキシルカルバモイル｝エチルジスルファニル｝エチル｝アミド、
４）１−｛（Ｓ）−１−｛４−｛４−｛（Ｅ）−３−｛４−［３−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４Ｈ−３ａ，４ａ−ジアザ−４−ボラ−ｓ−インダセン−３−イル）プロピオニル］ピペラジン｝−１−イル｝−３−オキソプロペニル｝ベンゾイル｝フェニル｝エチル｝−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝ピペリジン−２−オン、
５）５−［（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル］吉草酸 ｛２−｛３−｛４−｛（Ｅ）−３−｛４−｛４−｛１−｛３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾイル｝フェニル｝アクリロイル｝ピペラジン−１−イル｝−３−オキソプロピルジスルファニル｝エチル｝アミド、
６）（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−｛５−｛４−｛（Ｅ）−３−｛４−｛４−｛１−｛３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾイル｝フェニル｝アクリロイル｝ピペラジン−１−イル｝−５−オキソペンチル｝テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オン、
７）５−［（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル］吉草酸 ｛１−｛６−｛３−｛４−｛４−｛１−｛３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾイル｝フェニル｝アクリロイルアミノ｝ヘキシル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル｝アミド、
８）５−（（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）吉草酸 ４−｛４−｛（Ｓ）−１−｛３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾイル｝ベンジルアミド、
９）６−［５−（（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）ペンタノイルアミノ］吉草酸 ４−｛４−｛（Ｓ）−１−｛３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾイル｝ベンジルアミド、
１０）５−（（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）吉草酸 ｛４−｛４−｛（Ｓ）−１−｛３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾイル｝ベンジル｝メチルアミド、
１１）６−［５−（（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）ペンタノイルアミノ］吉草酸 ｛４−｛４−｛（Ｓ）−１−｛３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾイル｝ベンジル｝メチルアミド、
１２）｛４−｛４−｛（Ｓ）−１−｛３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾイル｝−Ｎ−｛２−［５−（（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）ペンタノイルアミノ］エチル｝ベンズアミド、
１３）｛４−｛４−｛（Ｓ）−１−｛３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾイル｝−Ｎ−｛２−｛２−｛２−［５−（（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）ペンタノイルアミノ］エトキシ｝エトキシ｝エチル｝ベンズアミド、
１４）５−（（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）吉草酸 ［２−（３−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−１−｛（Ｓ）−３−［３−（（Ｒ）−メトキシ）−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）］−（Ｅ）−ベンジリデン］−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル）ベンゾイル］フェニル｝−（Ｅ）−アクリロイルアミノ）エチル］アミド、
１５）５−（（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）吉草酸 ［５−（３−｛４−［（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシ−１−｛（Ｓ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル）ベンゾイル］フェニル｝アクリロイルアミノ）ペンチル］アミド、
１６）５−（（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）吉草酸 ｛１−（２−｛２−［２−（２−エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル）アミド｝−３−｛４−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−｛（Ｓ）−３−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）―メチリデン］−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル）ベンゾイル］フェニル｝アクリルアミド、および
１７）１−｛（Ｓ）−１−｛４−｛４−｛（Ｅ）−３−｛４−｛３−［４，４−ジフルオロ−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４Ｈ−３ａ，４ａ−ジアザ−４−ボラ−ｓ−インダセン−３−イル］プロピオニル｝ピペラジン｝−１−イル｝−３−オキソプロペニル｝ベンゾイル｝フェニル｝エチル｝−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝ピペリジン−２−オン。
【請求項１４】
下記の化合物からなる群から選ばれる、請求項１から１２のいずれかの生物学的試薬用化合物もしくはその塩。
１）１−｛（Ｓ）−１−［４−（４−ヨードベンゾイル）フェニル］エチル｝−３−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン］ピペリジン−２−オン、
２）１−｛（Ｒ）−１−［４−（４−ヨードベンゾイル）フェニル］エチル｝−３−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン］ピペリジン−２−オン、
３）（Ｅ）−３−｛４−［４−（（Ｓ）−１−｛３−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン］−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル）ベンゾイル］フェニルアクリル酸 ターシャリブチルエステル、
４）（Ｅ）−Ｎ−｛２−｛２−［２−（２−アジドエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル｝−３−｛４−｛４−｛（Ｓ）−１−｛３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾイル｝フェニル｝アクリルアミド、
５）（Ｅ）−Ｎ−（６−アジドヘキシル）−３−｛４−｛４−｛１−｛３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾイル｝フェニル｝アクリルアミド、
６）１−｛（Ｓ）−１−［４−（４−ヒドロキシメチルベンゾイル）フェニル］エチル｝−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝ピペリジン−２−オン、
７）｛４−｛４−｛（Ｓ）−１−｛３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾイル｝ベンジル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
８）１−｛（Ｓ）−１−［４−（４−アミノメチルベンゾイル）フェニル］エチル｝−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝ピペリジン−２−オン、
９）｛４−｛４−｛（Ｓ）−１−｛３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾイル｝ベンジル｝メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
１０）３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−１−｛（Ｓ）−１−［４−（４−メチルアミノメチルベンゾイル）フェニル］エチル｝ピペリジン−２−オン、
１１）１−｛（Ｓ）−１−［４−（４−アジドメチルベンゾイル）フェニル］エチル｝−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝ピペリジン−２−オン、
１２）４−｛４−｛（Ｓ）−１−｛３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾイル｝安息香酸 メチルエステル、
１３）４−｛４−｛（Ｓ）−１−｛３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾイル｝安息香酸、および
１４）（Ｅ）−Ｎ−（２−｛２−［２−（２−アジドエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル）−３−｛４−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−｛（Ｓ）−３−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）―メチリデン］−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル）ベンゾイル］フェニル｝アクリルアミド。
【請求項１５】
Ａβタンパクの産生機構を解析する方法であって、
ａ）Ａβタンパクの産生機構に関与するタンパクを含むと考えられる細胞もしくは細胞成分と、請求項１から１４のいずれかの生物学的試薬用化合物またはその塩とを接触させて、
ｂ）請求項１から１４のいずれかの生物学的試薬用化合物またはその塩と、Ａβタンパクの産生機構に関与する標的タンパクとの複合体を形成させ、次いで
ｃ）形成された生物学的試薬用化合物と標的タンパク質の複合体を解析し、標的タンパク質を同定する
ことを含む、Ａβタンパクの産生機構を解析する方法。
【請求項１６】
請求項１から１４のいずれかの生物学的試薬用化合物あってＡβタンパク産生を抑制する作用を有する生物学的試薬用化合物またはその塩とともに、請求項１から１４のいずれかの生物学的試薬用化合物あってＡβタンパク産生を抑制する作用を有しない生物学的試薬用化合物またはその塩とを一緒に用いて、両者の生物学的試薬用化合物またはその塩について同様の方法を行って、両者を比較して、標的タンパク質を同定することを含む、請求項１５の方法。
【請求項１７】
Ａβタンパク産生を抑制する作用を有しない生物学的試薬用化合物またはその塩が、式（ＩＩＩ）
【化８】
［式中、Ｒ１０は、水素原子、水酸基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、前記の意味を有する。］で表される生物学的試薬用化合物またはその塩である、請求項１６の方法。
【請求項１８】
式（Ｉ）で表される生物学的試薬用化合物または塩において、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１、Ｒ１、Ｘ２、Ｘ３およびＡｒ３により構成される、Ａβタンパク産生を抑制する生物学的活性を発揮する部分の標的タンパクを検索して、Ａβタンパク産生の抑制機構を解析する、請求項１５から１７のいずれかの方法。
【請求項１９】
請求項１から１４のいずれかの生物学的試薬用化合物またはその塩を含む、Ａβタンパクの産生機構を解析するためのキット。
【請求項２０】
式（Ｉ）において、Ｘ１が、−ＣＲ２−ＣＲ３−を示すか、あるいはＲ１および−Ｘ２−Ｘ３−Ａｒ３が、−Ｘ１−ＣＯ−Ｎと一緒になって、式（ＩＩ）で表される基を形成する（但し、式（ＩＩ）において、
は単結合を示す）、生物学的試薬用化合物であってＡβタンパク産生を抑制する作用を有しない生物学的試薬用化合物またはその塩。
【請求項２１】
式（ＩＩＩ）
【化９】
［式中、Ｒ１０は、水素原子、水酸基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、前記の意味を有する。］で表される生物学的試薬用化合物またはその塩である、請求項２０の生物学的試薬用化合物またはその塩。
【請求項２２】
下記の化合物である、請求項２０または２１の生物学的試薬用化合物もしくはその塩。
５−（（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）吉草酸 ［２−（３−｛４−［４−（１−｛３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル］−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル）ベンゾイル］フェニル｝アクリロイルアミノ）エチル］アミド、
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ａｒ１は、下記置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいイミダゾリル基を示す；
Ａｒ２は、下記置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、ピリジニル基、ピリミジニル基またはフェニル基を示し；
Ｘ１は、−Ｃ≡Ｃ−または
（ここにおいて、Ｒ２およびＲ３は、下記置換基群Ａ３から選択される置換基を示し、
は単結合または二重結合を示す）を示す；
Ｒ１は、下記置換基群Ａ４から選択される基を示し；
Ｘ２は、タンパク質標識基またはタンパク質標識基を含む基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水酸基で置換されていてもよく、また、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよい）および置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）を示し；
Ｘ３は、単結合、置換基群Ａ５から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し；
Ａｒ３は、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員環芳香族炭化水素基または置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員環芳香族複素環基を示し；
あるいは、
Ｒ１および−Ｘ２−Ｘ３−Ａｒ３が、−Ｘ１−ＣＯ−Ｎと一緒になって、下記置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式（ＩＩ）
【化２】
［式中、Ｒ４は置換基群Ａ３から選択される置換基を示し；
は単結合または二重結合を示し；Ｚ１は単結合、−ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−（ここにおいて、ｎは、１ないし３の整数を示す）または−ＣＲ５Ｒ６（ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）を示し；Ｚ２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＣＳＮＲ−、−ＮＲＣＳ−（ここにおいて、Ｒは、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）または−Ｓ−を示し；Ｚ３は、単結合、下記置換基群Ａ４から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基、−（ＣＨ２）ｍ−（ここにおいて、ｍは、１ないし３の整数を示す）、−ＣＲ７Ｒ８−（ここにおいて、Ｒ７およびＲ８は、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）または−Ｏ−を示し；Ｘ２、Ｘ３およびＡｒ３は、前記の意味を有する。］で表される基を形成してもよい；
Ａ１は、単結合、タンパク質標識基またはタンパク質標識基を含む基を示す；
Ａ２は、単結合またはリンカーを示す；
Ａ３は、単結合または開裂可能なリンカーを示す；
Ａ４は、水素原子、フィッシングタグ基、検出可能なマーカー、固相担体または固相担体と結合させる基を示す；
置換基群Ａ１：ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基およびＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、タンパク質標識基、タンパク質標識基を含む基、および固相担体と結合させる基；
置換基群Ａ２：ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基およびＣ３−８シクロアルキル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、タンパク質標識基およびタンパク質標識基を含む基；
置換基群Ａ３：ハロゲン原子、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シアノ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、タンパク質標識基およびタンパク質標識基を含む基；
置換基群Ａ４：水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−６アルコキシイミノ基、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群Ａ５から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいアミノ基、置換基群Ａ５から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、−Ｘ−Ａ（ここにおいて、ＸおよびＡは、前記の意味を有する）、−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）、＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）、タンパク質標識基およびタンパク質標識基を含む基；
置換基群Ａ５：水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ヒドロキシイミノ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、タンパク質標識基およびタンパク質標識基を含む基。］
で表される生物学的試薬用化合物またはその塩。
【請求項２】
式（Ｉ）において、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１、Ｒ１、Ｘ２、Ｘ３およびＡｒ３により構成される、下記式
【化３】
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１、Ｒ１、Ｘ２、Ｘ３およびＡｒ３は、前記の意味を有する、但し、Ｘ１は、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＲ２＝ＣＲ３−を示すか、あるいはＲ１および−Ｘ２−Ｘ３−Ａｒ３が、−Ｘ１−ＣＯ−Ｎと一緒になって、式（ＩＩ）で表される基を形成する（但し、式（ＩＩ）において、
は二重結合を示す］で表される部分は、アミロイドベータ（Ａβ）タンパクの生成を抑制する生物学的活性を発揮する、請求項１の生物学的試薬用化合物またはその塩。
【請求項３】
式（ＩＩ）で表される基が、置換基群Ａ５から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、下記式
【化４】
［式中、Ｒ９は、置換基群Ａ４から選択される置換基を示し、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３およびＡｒ３は、前記の意味を有する。］で表される環状基である、請求項１または２の生物学的試薬用化合物またはその塩。
【請求項４】
式（ＩＩ）で表される基が、置換基群Ａ５から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、下記式
【化５】
［式中、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３およびＡｒ３は、前記の意味を有する。］で表される環状基である、請求項３の生物学的試薬用化合物またはその塩。
【請求項５】
Ａｒ２は、置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、フェニル基を示す、請求項１から４のいずれかの生物学的試薬用化合物またはその塩。
【請求項６】
下記式
【化６】
［式中、Ｒ１０は、水素原子、水酸基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、前記の意味を有する。］で表される生物学的試薬用化合物である、請求項１から５のいずれかの生物学的試薬用化合物またはその塩。
【請求項７】
タンパク質標識基が、光親和性標識基である、請求項１から６のいずれかの生物学的試薬用化合物またはその塩。
【請求項８】
光親和性標識基が、ベンゾイル基、アジド基、カルボニルアジド基、ジアジリジン基、エノン基、ジアゾ基、およびニトロ基から選ばれる、請求項７の生物学的試薬用化合物またはその塩。
【請求項９】
Ａ２のリンカーが、Ｌ４−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−（ここにおいて、Ｌ４は置換基を有してもよいヘテロ環、Ｃ１−２０アルキレン基、Ｃ２−２０アルケニレン基、およびＣ２−２０アルキニレン基、Ｌ１およびＬ３はそれぞれ、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよい、−ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−または
【化７】
（ここで、Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す）を示し；Ｌ２は、単結合、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−（ここで、ｐは１から２０の整数を示す）または−（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｑ−（ここで、ｑは１から２０の整数を示す）を示し；Ｌ３は、ハロゲン原子、水酸基、あるいはヘテロ環基であってもよく、Ｌ１およびＬ３は、隣接する基と環を形成していてもよい）である、請求項１から８のいずれかの生物学的試薬用化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ａ３の開裂可能なリンカーが、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓｉ−Ｏ−または−糖残基−である、請求項１から９のいずれかの生物学的試薬用化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ａ４のフィッシングタグ基が、ビオチン、または３−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４Ｈ−３Ａ，４Ａ−ジアザ−４−ボラ−Ｓ−インダセン−３−イル）プロピオニル基である、請求項１から１０のいずれかの生物学的試薬用化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ａ４の検出可能なマーカーが、放射性標識基、蛍光標識基、化学発光基、重金属イオン、アジド基またはビオチン基である、請求項１から１０のいずれかの生物学的試薬用化合物またはその塩。
【請求項１３】
下記の化合物からなる群から選ばれる、請求項１から１２のいずれかの生物学的試薬用化合物もしくはその塩。
１）５−（（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）吉草酸 ［２−（（Ｅ）−３−｛４−［４−（（Ｓ）−１−｛３−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン］−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル）ベンゾイル］フェニル｝アクリロイルアミノ）エチル］アミド、
２）５−［（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル］吉草酸 ｛１−｛２−｛２−｛２−｛２−｛３−｛（Ｅ）−３−｛４−｛４−｛１−｛３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル｝−４−ベンゾイル｝フェニル｝アクリロイルアミノ｝エトキシ｝エトキシ｝エトキシ｝エチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル｝アミド、
３）５−［（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル］吉草酸 ｛２−｛２−｛６−｛（Ｅ）−３−｛４−｛４−｛１−｛３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾイル｝フェニル｝アクリロイルアミノ｝ヘキシルカルバモイル｝エチルジスルファニル｝エチル｝アミド、
４）１−｛（Ｓ）−１−｛４−｛４−｛（Ｅ）−３−｛４−［３−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４Ｈ−３ａ，４ａ−ジアザ−４−ボラ−ｓ−インダセン−３−イル）プロピオニル］ピペラジン｝−１−イル｝−３−オキソプロペニル｝ベンゾイル｝フェニル｝エチル｝−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝ピペリジン−２−オン、
５）５−［（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル］吉草酸 ｛２−｛３−｛４−｛（Ｅ）−３−｛４−｛４−｛１−｛３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾイル｝フェニル｝アクリロイル｝ピペラジン−１−イル｝−３−オキソプロピルジスルファニル｝エチル｝アミド、
６）（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−｛５−｛４−｛（Ｅ）−３−｛４−｛４−｛１−｛３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾイル｝フェニル｝アクリロイル｝ピペラジン−１−イル｝−５−オキソペンチル｝テトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オン、
７）５−［（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル］吉草酸 ｛１−｛６−｛３−｛４−｛４−｛１−｛３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾイル｝フェニル｝アクリロイルアミノ｝ヘキシル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル｝アミド、
８）５−（（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）吉草酸 ４−｛４−｛（Ｓ）−１−｛３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾイル｝ベンジルアミド、
９）６−［５−（（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）ペンタノイルアミノ］吉草酸 ４−｛４−｛（Ｓ）−１−｛３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾイル｝ベンジルアミド、
１０）５−（（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）吉草酸 ｛４−｛４−｛（Ｓ）−１−｛３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾイル｝ベンジル｝メチルアミド、
１１）６−［５−（（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）ペンタノイルアミノ］吉草酸 ｛４−｛４−｛（Ｓ）−１−｛３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾイル｝ベンジル｝メチルアミド、
１２）｛４−｛４−｛（Ｓ）−１−｛３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾイル｝−Ｎ−｛２−［５−（（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）ペンタノイルアミノ］エチル｝ベンズアミド、
１３）｛４−｛４−｛（Ｓ）−１−｛３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾイル｝−Ｎ−｛２−｛２−｛２−［５−（（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）ペンタノイルアミノ］エトキシ｝エトキシ｝エチル｝ベンズアミド、
１４）５−（（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）吉草酸 ［２−（３−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−１−｛（Ｓ）−３−［３−（（Ｒ）−メトキシ）−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）］−（Ｅ）−ベンジリデン］−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル）ベンゾイル］フェニル｝−（Ｅ）−アクリロイルアミノ）エチル］アミド、
１５）５−（（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）吉草酸 ［５−（３−｛４−［（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシ−１−｛（Ｓ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル）ベンゾイル］フェニル｝アクリロイルアミノ）ペンチル］アミド、
１６）５−（（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）吉草酸 ｛１−（２−｛２−［２−（２−エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル）アミド｝−３−｛４−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−｛（Ｓ）−３−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）―メチリデン］−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル）ベンゾイル］フェニル｝アクリルアミド、および
１７）１−｛（Ｓ）−１−｛４−｛４−｛（Ｅ）−３−｛４−｛３−［４，４−ジフルオロ−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４Ｈ−３ａ，４ａ−ジアザ−４−ボラ−ｓ−インダセン−３−イル］プロピオニル｝ピペラジン｝−１−イル｝−３−オキソプロペニル｝ベンゾイル｝フェニル｝エチル｝−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝ピペリジン−２−オン。
【請求項１４】
下記の化合物からなる群から選ばれる、請求項１から１２のいずれかの生物学的試薬用化合物もしくはその塩。
１）１−｛（Ｓ）−１−［４−（４−ヨードベンゾイル）フェニル］エチル｝−３−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン］ピペリジン−２−オン、
２）１−｛（Ｒ）−１−［４−（４−ヨードベンゾイル）フェニル］エチル｝−３−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン］ピペリジン−２−オン、
３）（Ｅ）−３−｛４−［４−（（Ｓ）−１−｛３−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン］−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル）ベンゾイル］フェニルアクリル酸 ターシャリブチルエステル、
４）（Ｅ）−Ｎ−｛２−｛２−［２−（２−アジドエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル｝−３−｛４−｛４−｛（Ｓ）−１−｛３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾイル｝フェニル｝アクリルアミド、
５）（Ｅ）−Ｎ−（６−アジドヘキシル）−３−｛４−｛４−｛１−｛３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾイル｝フェニル｝アクリルアミド、
６）１−｛（Ｓ）−１−［４−（４−ヒドロキシメチルベンゾイル）フェニル］エチル｝−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝ピペリジン−２−オン、
７）｛４−｛４−｛（Ｓ）−１−｛３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾイル｝ベンジル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
８）１−｛（Ｓ）−１−［４−（４−アミノメチルベンゾイル）フェニル］エチル｝−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝ピペリジン−２−オン、
９）｛４−｛４−｛（Ｓ）−１−｛３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾイル｝ベンジル｝メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
１０）３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−１−｛（Ｓ）−１−［４−（４−メチルアミノメチルベンゾイル）フェニル］エチル｝ピペリジン−２−オン、
１１）１−｛（Ｓ）−１−［４−（４−アジドメチルベンゾイル）フェニル］エチル｝−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝ピペリジン−２−オン、
１２）４−｛４−｛（Ｓ）−１−｛３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾイル｝安息香酸 メチルエステル、
１３）４−｛４−｛（Ｓ）−１−｛３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル｝ベンゾイル｝安息香酸、および
１４）（Ｅ）−Ｎ−（２−｛２−［２−（２−アジドエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル）−３−｛４−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−｛（Ｓ）−３−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）―メチリデン］−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル）ベンゾイル］フェニル｝アクリルアミド。
【請求項１５】
Ａβタンパクの産生機構を解析する方法であって、
ａ）Ａβタンパクの産生機構に関与するタンパクを含むと考えられる細胞もしくは細胞成分と、請求項１から１４のいずれかの生物学的試薬用化合物またはその塩とを接触させて、
ｂ）請求項１から１４のいずれかの生物学的試薬用化合物またはその塩と、Ａβタンパクの産生機構に関与する標的タンパクとの複合体を形成させ、次いで
ｃ）形成された生物学的試薬用化合物と標的タンパク質の複合体を解析し、標的タンパク質を同定する
ことを含む、Ａβタンパクの産生機構を解析する方法。
【請求項１６】
請求項１から１４のいずれかの生物学的試薬用化合物あってＡβタンパク産生を抑制する作用を有する生物学的試薬用化合物またはその塩とともに、請求項１から１４のいずれかの生物学的試薬用化合物あってＡβタンパク産生を抑制する作用を有しない生物学的試薬用化合物またはその塩とを一緒に用いて、両者の生物学的試薬用化合物またはその塩について同様の方法を行って、両者を比較して、標的タンパク質を同定することを含む、請求項１５の方法。
【請求項１７】
Ａβタンパク産生を抑制する作用を有しない生物学的試薬用化合物またはその塩が、式（ＩＩＩ）
【化８】
［式中、Ｒ１０は、水素原子、水酸基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、前記の意味を有する。］で表される生物学的試薬用化合物またはその塩である、請求項１６の方法。
【請求項１８】
式（Ｉ）で表される生物学的試薬用化合物または塩において、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１、Ｒ１、Ｘ２、Ｘ３およびＡｒ３により構成される、Ａβタンパク産生を抑制する生物学的活性を発揮する部分の標的タンパクを検索して、Ａβタンパク産生の抑制機構を解析する、請求項１５から１７のいずれかの方法。
【請求項１９】
請求項１から１４のいずれかの生物学的試薬用化合物またはその塩を含む、Ａβタンパクの産生機構を解析するためのキット。
【請求項２０】
式（Ｉ）において、Ｘ１が、−ＣＲ２−ＣＲ３−を示すか、あるいはＲ１および−Ｘ２−Ｘ３−Ａｒ３が、−Ｘ１−ＣＯ−Ｎと一緒になって、式（ＩＩ）で表される基を形成する（但し、式（ＩＩ）において、
は単結合を示す）、生物学的試薬用化合物であってＡβタンパク産生を抑制する作用を有しない生物学的試薬用化合物またはその塩。
【請求項２１】
式（ＩＩＩ）
【化９】
［式中、Ｒ１０は、水素原子、水酸基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、前記の意味を有する。］で表される生物学的試薬用化合物またはその塩である、請求項２０の生物学的試薬用化合物またはその塩。
【請求項２２】
下記の化合物である、請求項２０または２１の生物学的試薬用化合物もしくはその塩。
５−（（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）吉草酸 ［２−（３−｛４−［４−（１−｛３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル］−２−オキソピペリジン−１−イル｝エチル）ベンゾイル］フェニル｝アクリロイルアミノ）エチル］アミド、
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２００９−１８４９２４（Ｐ２００９−１８４９２４Ａ）
【公開日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１５１９６７（Ｐ２００６−１５１９６７）
【出願日】平成１８年５月３１日（２００６．５．３１）
【出願人】（５０６１３７１４７）エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 (215)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月３１日（２００６．５．３１）
【出願人】（５０６１３７１４７）エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 (215)
【Ｆターム（参考）】
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