生薬類の苦味・不快味をマスキングした顆粒剤、及び口腔内速崩壊錠
【課題】口腔内で速やかに崩壊するにもかかわらず、含有するゲンノショウコ、ゲンノショウコエキス、ゲンノショウコエキス末、ロートエキス、ロートエキス末等の生薬成分の苦味・不快味がマスキングされた顆粒剤、及びそれを含有する口腔内速崩壊錠を提供すること。
【解決手段】ゲンノショウコエキス末、ロートエキス３倍散とシクロデキストリン類を、粉砕混合機を使用して粉砕混合し、ゲンノショウコエキス末、ロートエキス３倍散、シクロデキストリン類の粉砕粒子が互いに付着した粉砕品を得る工程（工程１）と、上記工程１で製造した粉砕混合品、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース）、及び無水エタノールを、混合、練合、造粒し、次いで、得られた造粒物を篩過し、乾燥すること（工程２）により得られる顆粒剤、この顆粒剤を配合した口腔内速崩壊錠である。
【解決手段】ゲンノショウコエキス末、ロートエキス３倍散とシクロデキストリン類を、粉砕混合機を使用して粉砕混合し、ゲンノショウコエキス末、ロートエキス３倍散、シクロデキストリン類の粉砕粒子が互いに付着した粉砕品を得る工程（工程１）と、上記工程１で製造した粉砕混合品、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース）、及び無水エタノールを、混合、練合、造粒し、次いで、得られた造粒物を篩過し、乾燥すること（工程２）により得られる顆粒剤、この顆粒剤を配合した口腔内速崩壊錠である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、含有する生薬類の苦味・不快味を、簡便な処方によりマスキングした顆粒剤、及びその製造方法、並びに該顆粒剤を含有する口腔内速崩壊錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
生薬類、例えば、ゲンノショウコ、ゲンノショウコエキス、ゲンノショウコエキス末は、下痢止め薬として広く使用されている。このゲンノショウコ、ゲンノショウコエキス、ゲンノショウコエキス末をそのまま服用すると、これら生薬類に含まれるタンニン類の独特の渋味、収斂味により、服用時に苦味・不快味が強く感じられ、患者の苦痛となることが多い。
このため突然に起きる腹痛・下痢等に対し、水なしでも服用することができ、口腔内で速やかに崩壊すると共に、含有する生薬類の苦味・不快臭がマスキングされた口腔内速崩壊錠の開発が望まれている。
【０００３】
これまでにも、苦味・不快味を有する生薬類の服用を容易にするための種々の処方が報告されている。例えば、特許文献１には、ゲンノショウコに含まれる代表的な成分であるタンニン類、またはゲラニインをシクロデキストリンとの包接化合物とすることにより、タンニン類の渋味・収斂味、並びにゲラニインの苦味・不快臭を低減、または残存させないこと、あるいは製剤の変色防止と、含有されるタンニン類の安定性の向上が図れることが開示されている（特許文献１）。
【０００４】
また、薬物を含む２種以上の粉末原料よりなる混合物に圧縮力及び剪断力を加えて複合化することにより、薬物含有粒子中に含まれる薬物の苦味をマスキングする方法が提案されている（特許文献２）。
さらには、特にタンニン酸ベルベリンやロートエキス、ロートエキス散等の結合力が低い薬物粒子、糖アルコール造粒粒子、及び崩壊剤を含有する口腔内崩壊錠（特許文献３）、または、薬物、及びアラビアガムに精油を担持させた香料粒子を配合することにより、香味の薬物臭のマスキング持続効果により、口腔内で崩壊させ飲み込んだ後も、薬物特有の不快な残香感が口腔内・鼻腔内に残らない口腔内崩壊錠（特許文献４）が提案されている。
【０００５】
しかしながら、特許文献１のタンニン−シクロデキストリン包接化合物は、タンニン類とシクロデキストリンとを水−アルコール混合溶液に加えて加温混合し、均一に溶解又は分散させ、これを濃縮乾燥又は凍結乾燥してタンニン−シクロデキストリン包接化合物を得る方法、または、タンニン類に加温した水に溶解又は分散させ、これにシクロデキストリンを加えてペースト状にした後、ニーダーにより十分に練り込み、次に乾燥又は凍結乾燥してタンニン−シクロデキストリン包接化合物を得る方法であり、コストのかかる煩雑な製造方法である。
【０００６】
また、特許文献２が開示する複合化物は、微結晶セルロース、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプンの表面が、微細な薬物粒子により覆われた粒子であり、かかる粒子を用いて口腔内速崩壊錠とした場合には、粒子表面の薬物が口腔内に放出されることになり、苦味が十分に抑えられないことが考えられた。
さらに、特許文献３が開示する口腔内崩壊錠は、薬物粒子、糖アルコール造粒粒子、及び崩壊剤を含有する、舌触りが良好な口腔内崩壊錠であり、また、特許文献４が開示する口腔内崩壊錠は、アラビアガムに精油を担持させた香料粒子を配合する口腔内崩壊錠であるが、薬物の苦味を直接的にマスキングするものではない。
【０００７】
したがって、より簡便な方法で、効率良く、ゲンノショウコ、ゲンノショウコエキス、ゲンノショウコエキス末、ロートエキス、ロートエキス末等の生薬成分の苦味・不快味をマスキングする、コストのかからない簡便な口腔内速崩壊性製剤、及びその製造方法の開発が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開昭６１−１２２２１９号公報
【特許文献２】特開２００３−０１２５０４号公報
【特許文献３】特開２００５−１３２７８８号公報
【特許文献４】特開２００５−１３２８０１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、上記の現状を鑑み、口腔内で速やかに崩壊するにもかかわらず、含有するゲンノショウコ、ゲンノショウコエキス、ゲンノショウコエキス末、ロートエキス、ロートエキス末等の生薬成分の苦味・不快味がマスキングされた顆粒剤、及びその製造方法、並びに該顆粒剤を含有する口腔内速崩壊錠を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
かかる課題を解決するべく検討した結果、苦味・不快味を有する生薬成分を、シクロデキストリン類と粉砕混合することにより、生薬成分の表面に粉砕されたシクロデキストリン類の破片粒子を付着及び／又は圧着させ、これらの成分が互いに付着した粉砕混合品を得、次いで、得られた粉砕混合物を結合剤等により混合、練合、造粒（又は、混合、練合造粒）する工程を経て得られた造粒物（顆粒剤）が、生薬の苦味・不快味を効果的にマスキングすることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１１】
したがって、本発明は、その基本的態様は、
第１工程（工程１）として、ゲンノショウコエキス末、ロートエキス３倍散、及びシクロデキストリン類を、粉砕混合機を使用して粉砕混合し、ゲンノショウコエキス末、ロートエキス３倍散及びシクロデキストリン類の粉砕粒子が互いに付着した粉砕混合品を得る工程と、
第２工程（工程２）として、上記の工程１で製造した粉砕混合品、結合剤、及び無水エタノールを、混合、練合、造粒（又は、混合、練合造粒）し、次いで、得られた造粒物を篩過し、乾燥する工程、
により得られる、生薬類の苦味・不快味をマスキングした顆粒剤である。
【００１２】
より具体的には、シクロデキストリン類がβ−シクロデキストリンであり、結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである、上記の生薬類の苦味・不快味をマスキングした顆粒剤である。
【００１３】
また、本発明は別の態様として、上記の工程１及び工程２により得られた生薬類の苦味・不快味をマスキングした顆粒剤を含有する、生薬類の苦味・不快味をマスキングした口腔内速崩壊錠である。
【発明の効果】
【００１４】
本発明が提供する特異的な工程により、苦味・不快味を有する生薬成分を含有する顆粒剤とすることにより、生薬類の苦味・不快味がマスキングされた顆粒剤が製造される。
また、かかる顆粒剤を含有する口腔内速崩壊錠は、水なしで服用した場合に、口腔内で速やかに崩壊すると共に、含有する生薬類の苦味・不快味がマスキングされており、その服用性が良好なものであって、さらには、錠剤硬度、崩壊性に優れた口腔内速崩壊錠が提供される。
したがって、本発明の顆粒を使用した口腔内速崩壊錠は、突然に起きる腹痛・下痢等に対し、水なしで服用することができるため、極めて有用なものである。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】粉砕混合前のゲンノショウコエキス末、ロートエキス３倍散、及びβ−シクロデキストリン混合物の走査型電子顕微鏡による写真である。
【図２】実施例１に記載の工程１による自動乳鉢で粉砕混合後のゲンノショウコエキス末、ロートエキス３倍散、及びβ−シクロデキストリン混合物の走査型電子顕微鏡による写真である。
【図３】実施例４に記載の工程１によるロータースピードミルＰ−１４（フリッチュ社製）による粉砕混合後のゲンノショウコエキス末、ロートエキス３倍散、及びβ−シクロデキストリンの走査型電子顕微鏡による写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、上記したように、その一つの基本的態様は；
ゲンノショウコエキス末、ロートエキス３倍散、及びシクロデキストリン類を、粉砕混合機を使用して粉砕混合し、ゲンノショウコエキス末、ロートエキス３倍散、及びシクロデキストリン類の粉砕粒子が互いに付着した粉砕混合品を得る工程（工程１）と、上記の工程１で製造した粉砕混合品、結合剤、及び無水エタノールを、混合、練合、造粒（又は、混合、練合造粒）し、次いで、得られた造粒物を篩過し、乾燥する工程（工程２）、により得られる、生薬類の苦味・不快味をマスキングした顆粒剤である。
【００１７】
本発明により提供される顆粒剤は、顆粒中に含有されるゲンノショウコエキス末、ロートエキス３倍散等の生薬成分の苦味・不快味がマスキングされている。
なお、本発明にいうゲンノショウコエキス末とは、ゲンノショウコエキス末のみならず、ゲンノショウコ、ゲンノショウコエキスを含む生薬粉末を包含するものであり、ロートエキス３倍散とは、ロートエキス、ロートエキス末等の生薬粉末を包含するものである。
【００１８】
以下に、本発明が提供する生薬類の苦味・不快味をマスキングした顆粒剤について、その製造方法の実際を詳細に説明しながら、本発明を説明する。
【００１９】
本発明が提供する生薬類の苦味・不快味をマスキングした顆粒は、生薬成分であるゲンノショウコエキス末、ロートエキス３倍散と、シクロデキストリン類を、粉砕混合機を使用して粉砕混合し、ゲンノショウコエキス末、ロートエキス３倍散、シクロデキストリン類の粉砕粒子が互いに付着した粉砕品を得る工程（工程１）と、上記工程１で製造した粉砕混合品、結合剤、及び無水エタノールを、混合、練合、造粒（又は、混合、練合造粒）し、次いで、得られた造粒物を篩過し、乾燥する工程（工程２）により得られる顆粒剤である。
【００２０】
この場合に使用される上記ゲンノショウコエキス末としては、好ましくは局外規（日本薬局方外医薬品規格）に掲載のものである。
また、上記ロートエキス３倍散としては、好ましくは局外規に掲載のものである。
【００２１】
なお、本発明が提供する顆粒剤においては、ゲンノショウコエキス末、ロートエキス３倍散の苦味・不快味を有する生薬成分以外に、苦味・不快味を有しない薬物粒子を添加することができる。このような薬物粒子としては、例えば、タンニン酸ベルベリン（局方品）を挙げることができる。
この苦味・不快味を有しない薬物粒子を添加するときは、顆粒剤を調製する上記工程のうち、工程２の段階で添加するのが好ましい。
【００２２】
本発明においては、上記ゲンノショウコエキス末とロートエキス３倍散の顆粒剤中への配合量は、生薬成分がその効能を発揮する有効量であれば特に制限がなく、また、それらの本顆粒中の配合割合についても、任意に選択することができる。
【００２３】
一方、これらの生薬成分と粉砕混合するシクロデキストリン類としては、α、β、及びγ−シクロデキストリンを挙げることができる。好ましくは、水に対する溶解性がα並びにγ−シクロデキストリンよりも低い、β−シクロデキストリンを用いるのが好ましい。
なお、生薬成分の苦味・不快味に対するマスキング効果を妨げない範囲で、β−シクロデキストリンと共に、α及びγ−シクロデキストリンの１種以上を組合せて用いることもできる。
【００２４】
上記のβ−シクロデキストリンの顆粒中の配合量は、得られる顆粒剤に含まれる有効量のゲンノショウコエキス末とロートエキス３倍散の苦味・不快味をマスキングすることができる配合量であれば良い。
例えば、ゲンノショウコエキス末とロートエキス３倍散からなる苦味・不快味を有する生薬類の１００重量部あたり、β−シクロデキストリンの重量が５０〜１５０重量部、好ましくは８０〜１２０重量部、より好ましくは９０〜１１０重量部の範囲である。
【００２５】
第２工程において使用される結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、部分α化デンプン等を挙げることができる。そのなかでも好ましい結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。
結合剤の使用量は、顆粒剤として調製するのに十分な量であれば良く、特に限定されない。
【００２６】
また、工程２で使用する無水アルコールとは、エタノール含量が８５重量％以上のもの、より好ましくは９５重量％以上のものである。
【００２７】
本発明が提供する生薬類の苦味・不快味をマスキングした顆粒剤は、具体的には、下記の工程１、及び工程２の製造工程に従って、製造することができる。
【００２８】
＜工程１＞
工程１は、生薬成分であるゲンノショウコエキス末、ロートエキス３倍散とシクロデキストリン類を、粉砕混合機を使用して粉砕混合し、ゲンノショウコエキス末、ロートエキス３倍散、シクロデキストリン類の粉砕粒子が互いに付着した粉砕混合品を得る工程である。
上記で使用する粉砕混合機としては、例えば、ロータースピードミル（Ｐ−１４）、自動乳鉢等を挙げることができる。
【００２９】
工程１の粉砕混合条件は、使用する機種により異なるが、例えば、ロータースピードミル（Ｐ−１４）を使用する場合は、例えば、スクリーン径が丸穴φ：１．０ｍｍのものを使用し、例えば、回転数２００００ｒｐｍと設定することにより行うことができる。また、自動乳鉢を使用する場合は、１〜１０分間すりつぶすことにより、均一な予備粉砕混合物を調製することができる。
粉砕品の均一性を考慮すると、粉砕混合機としてロータースピードミルを使用するのが好ましい。
【００３０】
＜工程２＞
工程２は、上記工程１で製造した粉砕混合品と、結合剤（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース）、及び無水エタノールを、混合、練合、造粒（又は、混合、練合造粒）し、次いで、得られた造粒物を篩過し、乾燥することにより、顆粒剤を得る工程である。
かかる工程は、一般的に使用される攪拌混合機、例えば、バーチカルグラニュレーターを使用して行うことができる。
【００３１】
本発明が提供する顆粒剤は、口腔内速崩壊性を発揮するため、この工程２において、崩壊剤を添加することも好ましく、かかる崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンなどが挙げられる。これらの崩壊剤の中で、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが崩壊性の観点から最も好ましく、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、商品名：Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−２１、平均粒径４０μｍ、信越化学工業社製）が好ましい。
なお、崩壊剤の配合量は、工程２で得られる顆粒剤１００重量部当たり１０〜２０重量部程度ある。
【００３２】
また、この工程２において、苦味・不快味を有しない薬物粒子を更に添加することができ、このような薬物粒子としては、例えば、タンニン酸ベルベリン（局方品）を挙げることができるが、これに限定されない。
これらの苦味・不快味を有しない薬物粒子の配合量は、その配合する薬物の有効量の範囲であり、かつ、顆粒剤の特徴を損なわない限り、特に制限はない。好ましくは、工程２で得られる造粒品の１００重量部当たり３０〜６０％、より好ましくは４０〜５０％程度である。
【００３３】
さらに、この工程２においては、必要であれば、甘味剤を添加することができる。甘味剤としては、例えばアスパルテーム、アセスルファムカリウム、ステビア、サッカリンナトリウム、サッカリンなどが挙げられる。好ましくはアスパルテームである。
その添加量は、最終製剤の性質に影響を与えない範囲の量を添加することができ、例えば、最終製剤の重量部当たり０．００１〜６％、好ましくは、０．００１〜４％、さらに好ましくは、０．００１〜２％である。
【００３４】
かくして、本発明が目的とする生薬類の苦味・不快味をマスキングした顆粒剤が調製される。得られた顆粒剤は、そのままスティック包装等により充填・包装し、顆粒剤として用いることができる。
したがって、本発明は、その一つの態様として、かかる顆粒剤を提供するものである。
【００３５】
本発明は、また、別の態様として、上記で調製された顆粒剤を用いて打錠した、口腔内速崩壊錠を提供するものでもある。
すなわち、本発明はまた、工程１及び工程２により調製された顆粒剤を用いて打錠した口腔内速崩壊錠であり、かかる口腔内速崩壊錠は、水なしで服用した場合に、口腔内で速やかに崩壊すると共に、含有する生薬類の苦味・不快味がマスキングされており、その服用性が良好なものであって、さらには、錠剤硬度、崩壊性に優れた口腔内速崩壊錠が提供される。
したがって、以下に、本発明の顆粒剤を用いた口腔内速崩壊錠の詳細について、説明する。
【００３６】
本発明が目的とする、別の態様としての口腔内速崩壊錠は、具体的には、下記の２つの代表的な方法で製造することができる。
【００３７】
［第１の製造方法］
第１の製造方法としては、上記で説明した工程１及び工程２により得られた本発明の顆粒剤と、別に調製した賦形剤含有造粒物を混合し、さらに賦形剤としての結晶セルロース、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウムを添加し、混合することにより得られる配合物を打錠することにより得ることができる。
【００３８】
本発明の顆粒剤と混合する賦形剤含有造粒物は、具体的には、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液（造粒溶液）、及び還元麦芽糖水アメ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ３１）の水分散液（造粒懸濁液）を調製し、次いで流動層造粒機（ＭＰ−０１）にＤ−マンニトールを添加し、前記造粒溶液を噴霧することにより一次造粒し、次いで造粒懸濁液を噴霧することにより二次造粒して、乾燥することにより得ることができる。
なお、上記の造粒は、吸気温度６０℃で行い、造粒品の乾燥は、吸気温度８０℃で続けて行うのが好ましい。
【００３９】
口腔内速崩壊錠を調製するための打錠工程は、本発明の顆粒剤と、上記で調製した賦形剤含有造粒品を混合し、さらに、賦形剤としての結晶セルロース、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウムを添加し、混合して得た混合物を、常法に従って、例えば、ロータリー式打錠機ＨＴ−Ｐ２２（畑鉄工所製）を用いて打錠することにより、例えば、血球型等の形態で得ることができる。
かくして本発明が目的とする、別の態様である口腔内速崩壊錠が調製されるが、かかる打錠・調製する条件等は、通常の口腔内速崩壊錠を調製する条件がそのまま適応される。例えば、口腔内速崩壊錠として錠剤の設定硬度を３ｋｐ或いは４ｋｐとするのがよい。
【００４０】
本発明が提供する口腔内速崩壊錠を調製する、別の第２の製造方法は、本発明の工程１及び工程２で得られた顆粒剤に、直打用賦形剤、崩壊剤の適量を添加し、配合剤を調製し、そのまま直接打錠し、速崩壊性錠剤を製造する方法である。
その具体的な方法は、以下のように行われる。
【００４１】
［第２の製造方法］
第２の製造方法としては、上記で説明した工程１及び工程２により得られた本発明の顆粒剤と、例えば、直打用賦形剤、結合剤、崩壊剤、更に必要に応じて甘味剤を、例えば、混合用袋（ビニール袋）に添加し、振とう・混合し、次いで、滑沢剤を添加し、さらに振とう・混合することにより得られる配合物を、例えば、ロータリー式打錠機ＨＴ−Ｐ２２（畑鉄工所製）を用い、常法に従って直接打錠することにより行われる。
【００４２】
直打用賦形剤としては、例えば、直打用マンニトール、直打用ソルビトール、イソマルト（ｇａｌｅｎｌＱ７２１；登録商標）等の糖アルコール類を挙げることができ、その配合量は、顆粒剤１００重量部当たり１０〜２０％程度である。
【００４３】
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンなどが挙げられる。これらの崩壊剤の中で、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが崩壊性の観点から最も好ましく、そのようなものとして、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、商品名：Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−２１、平均粒径４０μｍ、信越化学工業社製）を挙げることができ、その配合量は、崩壊剤の種類により異なり特に限定されるものではないが、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの場合は、通常、顆粒剤１００重量部当たり１〜２０％であり、好ましくは５〜２０％である。
【００４４】
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、部分α化デンプンが挙げられる。好ましい結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ）（日本曹達社製）の配合量は、顆粒剤１００重量部当たり１〜５％が好ましい。
【００４５】
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。好ましくはステアリン酸マグネシウムである。その配合量は、好ましくは０．０５〜１．０％である。
【００４６】
直接打錠の条件は、常法に従って行われ、口腔内速崩壊性を有する錠剤として、設定硬度３ｋｐ、或いは４ｋｐで、例えば、ロータリー式打錠機ＨＴ−Ｐ２２（畑鉄工所製）を用いて直接打錠することにより、例えば、血球型等の形態で得ることができる。
【００４７】
かくして本発明が目的とする第２の態様である口腔内速崩壊性錠剤が提供され、得られた口腔内速崩壊性錠剤は、水なしで服用した場合に、口腔内で速やかに崩壊すると共に、含有する生薬類の苦味・不快味がマスキングされており、その服用性が良好なものであった。
【実施例】
【００４８】
以下、実施例及び比較例を示すことにより、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に制限されるものではない。
【００４９】
実施例１：顆粒剤の調製
製造工程１：粉砕混合品の調製工程
ゲンノショウコエキス末７１．９ｇ、ロートエキス３倍散３８．１ｇとβ−シクロデキストリン１１０ｇを、自動乳鉢を用いて３分間混合した。
この自動乳鉢で混合する前の混合物の走査型電子顕微鏡による写真を図１として示し、自動乳鉢による混合後の混合物の走査型電子顕微鏡による写真を図２として示した。
図１及び図２の対比から判明するように、混合する前の混合物にあっては、ゲンノショウコエキス末、ロートエキス３倍散（球状）、及びβ−シクロデキストリンは、別々に存在しているものが多く、一部大きな板状のβ−シクロデキストリンの表面にゲンノショウコエキス末が付着している状態が観察された。
これに対して、自動乳鉢による混合後の混合物にあっては、ゲンノショウコエキス末、ロートエキス末の表面に、粉砕されたβ−シクロデキストリンの破片粒子が付着及び／又は圧着している状態が観察された。
【００５０】
製造工程２：造粒工程（顆粒剤の調製工程）
前記製造工程１で得られた粉砕混合品２１６．７ｇ、タンニン酸ベルベリン（局方品）１２５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−２１）３７．５ｇを、バーチカルグラニュレーターＶＧ−０１を用いて、約３分間混合し、次いで、ヒドロキシプロピルセルロースＨＰＣ−ＳＬ ５ｇと無水エタノール９５ｇの溶液を添加し、約３分間練合した。上記混合、練合において、ブレード回転数は、７００ｒｐｍ；クロススクリュー回転数は、２０００ｒｐｍであった。
得られた造粒物を篩過（４２メッシュ、目開き３５５μｍ）し、棚式乾燥機で、５０℃、３時間乾燥した。乾燥造粒物を篩過（３０メッシュ、目開き５００μｍ）することにより、乾燥造粒物として、顆粒剤を得た。
【００５１】
実施例２：口腔内速崩壊錠の調製（第２の製造方法による）
上記実施例１で得た顆粒剤に、直打用賦形剤と共に、崩壊剤を全量の５％となるように添加した配合・混合物を調製した。
すなわち、実施例１で得た顆粒剤１２０ｇ、直打用ソルビトール（Ｐａｒｔｅｃｈ ＳＩ１５０）９７．９ｇ、アスパルテーム３．５ｇ、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−２１）１１．７ｇをビニール袋に添加し、約３分間振とうすることにより混合した。
この混合物に、４２メッシュで篩過したステアリン酸マグネシウム１．１７ｇを添加してさらに約１分間振とうすることにより混合し、配合・混合物を２３４．３ｇ得た。
【００５２】
次いで、得られた配合・混合物を、設定硬度３ｋｐ、或いは４ｋｐで打錠（打錠機：ＨＴ−Ｐ２２）することにより、目的とする口腔内速崩壊錠（φ１３ｍｍ、血球型）を得た。
【００５３】
実施例３：口腔内速崩壊錠の調製（第２の製造方法による）
上記実施例１で得た顆粒剤に、直打用賦形剤と共に、崩壊剤を全量の１０％となるように添加した配合・混合物を調製した。
すなわち、実施例１で得た顆粒剤１２０ｇ、直打用ソルビトール（Ｐａｒｔｅｃｈ ＳＩ１５０）８６．２ｇ、アスパルテーム３．５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−２１）２３．４ｇを、ビニール袋に添加し、約３分間振とうすることにより混合した。
この混合物に、４２メッシュで篩過したステアリン酸マグネシウム１．１７ｇを添加してさらに約１分間振とうすることにより混合し、配合・混合物を２３４．３ｇ得た。
【００５４】
次いで、得られた配合・混合物を、前記実施例２と同様に設定硬度３ｋｐ、或いは４ｋｐで打錠（打錠機：ＨＴ−Ｐ２２）することにより、目的とする口腔内速崩壊錠（φ１３ｍｍ、血球型）を得た。
【００５５】
実施例４：顆粒剤の調製
製造工程１：粉砕混合工程
ゲンノショウコエキス末６５．４ｇ、ロートエキス３倍散３４．６ｇ、β−シクロデキストリン１００ｇを、粉砕機（ロータースピードミル（Ｐ−１４、フリッチェ社製）を用いて粉砕混合した。上記粉砕混合において、スクリーンは丸穴φ１．０ｍｍのものを使用し、粉砕機の回転数は２００００ｒｐｍであった。
このロータースピードミル（Ｐ−１４）を用いて粉砕混合後の混合物の走査型電子顕微鏡による写真を図３として示した。
図３からも判明するように、ロータースピードミル（Ｐ−１４）を用いて粉砕混合後の混合物にあっては、ゲンノショウコエキス末、ロートエキス末の表面に、粉砕されたβ−シクロデキストリンの破片粒子が付着及び／又は圧着している状態が観察された。
【００５６】
製造工程２：造粒工程（顆粒剤の調製工程）
前記製造工程１で得られた粉砕混合品１８０．０ｇ、タンニン酸ベルベリン（局方品）１０３．９ｇ、結晶セルロース（ＫＧ−８０２）４６．７ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ２１）４６．７ｇ、及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ）１２．５ｇを、バーチカルグラニュレーター（ＶＧ−０１）を用いて、約３分間混合し、次いで、無水エタノールを１２０．０ｇ添加し、約５分間練合した。上記混合、練合において、ブレード回転数は、７００ｒｐｍ；クロススクリュー回転数は２０００ｒｐｍであった。
得られた造粒品を篩過（１８メッシュ、目開き：８５０μｍ）し、棚式乾燥機で５０℃、６時間乾燥した。乾燥造粒物を篩過（１８メッシュ、目開き：８５０μｍ）することにより、本発明の顆粒剤を得た。
【００５７】
実施例５：口腔内速崩壊錠の調製（第１の製造方法による）
上記実施例４で得られた顆粒剤を用いて、本発明の第１の製造方法により口腔内速崩壊錠を調製した。
１．賦形剤含有造粒物の調製
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ）１２．５ｇを精製水２３７．５ｇに溶かし、造粒溶液を調製した。
一方、還元麦芽糖水アメ（アマルティ）２５．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ３１）２５．０ｇを精製水４５０．０ｇに分散させ、造粒懸濁液を調製した。
流動層造粒機（ＭＰ−０１）にＤ−マンニトールを２６８．１ｇ添加し、上記の造粒溶液を噴霧し造粒（一次造粒）し、次いで上記の造粒懸濁液を噴霧することにより造粒（二次造粒）した。造粒は吸気温度６０℃で行い、造粒品の乾燥は、吸気温度８０℃で続けて行った。
得られた乾燥造粒物を篩過（１８メッシュ、目開き：８５０μｍ）することにより、賦形剤造粒品を得た。
【００５８】
２．顆粒剤との混合
前記実施例４で得られた顆粒剤２００．０ｇ、上記で得た賦形剤造粒品８３．９ｇ、及び結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２）３２．７ｇ（全量の１０％相当量）を、ビニール袋に添加し、約３分間振とうすることにより混合した。
次いで、４２メッシュで篩過したステアリン酸マグネシウム１．５９ｇを添加し、さらに約１分間振とうすることにより混合し、配合・混合物３２７．２ｇを得た。
【００５９】
３．打錠（口腔内速崩壊錠の調製）
前記の配合・混合物を、前記と同様に設定硬度３ｋｐ、或いは４ｋｐで打錠（打錠機：ＨＴ−Ｐ２２）することにより、目的とする口腔内速崩壊錠（φ１３ｍｍ、血球型）を得た。
【００６０】
実施例６：顆粒剤の物性値
実施例１で得た顆粒剤（顆粒剤１）、実施例４で得た顆粒剤（顆粒剤２）、及び実施例５の「２．顆粒剤との混合」で得た顆粒剤（顆粒剤３）についての物性値（水分、粒度、比容積、安息角、水分活性）を測定した。
その結果を下記表１に示した。
表中、水分値とは、ケット水分計６０℃、２０分の結果を示し、また、水分活性とは、ポータブル水分活性計の結果を示した。
また、実施例２の打錠前の配合・混合物（顆粒剤４）、実施例３の打錠前の配合・混合物（顆粒剤５）並びに実施例５の打錠前の配合・混合物（顆粒剤６）についての物性（比容積、安息角）を測定し、その結果を下記表２に示した。
【００６１】
【表１】
【００６２】
【表２】
【００６３】
実施例７：口腔内速崩壊錠の物性値等の測定
実施例２、３及び５で得た本発明の口腔内速崩壊錠について、その物性値（硬度、厚さ、直径、質量（３０錠平均：平均値、Ｃ．Ｖ．値）を測定した。また併せて口腔内速崩壊錠の崩壊時間、摩損度、口腔内崩壊時間を測定した。
用いた本発明の口腔内速崩壊錠は、以下の表３に記載の通りである。
【００６４】
【表３】
【００６５】
設定硬度３ｋｐで打錠した錠剤１〜３の結果を下記表４に、設定硬度４ｋｐで打錠した錠剤４〜６の結果を下記表５にまとめて示した。
【００６６】
【表４】
【００６７】
【表５】
【００６８】
上記の表４及び表５に示した結果からも判明するように、実施例２、３及び５において、設定硬度３ｋｐ、或いは４ｋｐで打錠することにより、目的とする本発明の口腔内速崩壊錠が調製されていることが判明する。
特に、設定硬度３ｋｐで打錠して得た口腔内速崩壊錠（錠剤１〜３）にあっては、局方崩壊試験における崩壊時間は０．９〜１．１分であり、また口腔内崩壊時間は３５秒前後と優れたものであった。
また、設定硬度４ｋｐで打錠して得た口腔内速崩壊錠（錠剤４〜６）にあっても、局方崩壊試験における崩壊時間は１．９〜２．５分であり、また口腔内崩壊時間は４５秒前後と優れたものであった。
なお、得られた錠剤の摩損度は、設定硬度４ｋｐで打錠したものは約１％であり、３ｋｐで打錠したものより摩損度において優れたものであった。
【００６９】
比較例１：
前記実施例１の製造工程１「粉砕混合品の調製工程」において、ゲンノショウコエキス末７１．９ｇ、ロートエキス３倍散３８．１ｇとβ−シクロデキストリン１１０ｇの混合物を、圧縮力及び剪断力を加えることなく、３分間軽く混合した。
この混合物を用いて、実施例１の製造工程２「造粒工程（顆粒剤の調製工程）」により顆粒剤を得、さらに実施例２に記載の方法に準じて比較例１の口腔内速崩壊錠を得た。
【００７０】
実施例８：味覚試験、及び口腔内崩壊試験
実施例２、３及び５の硬度設定３ｋｐ及び４ｋｐで得た口腔内速崩壊錠（錠剤１〜６）、並びに比較例１で得られた口腔内速崩壊錠について、味覚試験を、成人男女各３名（合計６名）のパネラーにより評価した。
パネラーが、各錠剤を口腔内に入れ、舌で転がしながら錠剤を崩壊させ、錠剤が完全に崩壊するまでの時間を測定した。また、その時の苦味を評価した。
【００７１】
崩壊時間の評価は、以下の３段階で評価した。
評価基準
◎：４０秒かからず崩壊（または溶解）した
○：４０秒〜６０秒以内で崩壊（または溶解）した
×：６０秒かかっても崩壊（または溶解）しない
【００７２】
苦味の評価は、以下の３段階で評価した。
評価基準
◎：苦味が強く抑制されている
○：苦味が抑制されている
×：苦味を強く感じる
【００７３】
その結果を下記表６に示した。
表中に示した結果から判明するように、口腔内崩壊性は、本発明の口腔内速崩壊錠（実施例）及び比較例の錠剤とも良好なものであったが、苦味の評価において、本発明の口腔内速崩壊錠については、生薬成分の苦味・不快味は、マスキングされていた。
これに対し、比較例１の製造法により得た口腔内速崩壊錠は、生薬成分の苦味・不快味が残っていた。
また、得られた口腔内速崩壊錠の苦味については、顆粒剤調整時に実施例１の自動乳鉢を用いて混合して得た顆粒を用いて調製した口腔内速崩壊錠（錠剤１、２、４及び５）より、実施例４の粉砕機（ロータースピードミル（Ｐ−１４））を用いて粉砕混合して得た顆粒剤を用いて調製した口腔内速崩壊錠（錠剤３及び６）の方が、苦味がより抑えられていた。
【００７４】
【表６】
【産業上の利用可能性】
【００７５】
以上記載のように、本発明により、口腔内で速やかに崩壊するにもかかわらず、ゲンノショウコエキス末及びロートエキス３倍散の生薬成分の苦味・不快味がマスキングされた口腔内速崩壊錠を提供することができる。
本発明が提供する口腔内速崩壊錠は、突然に起きる腹痛・下痢等に対し、水なしで何時でも服用することができるので極めて有用なものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、含有する生薬類の苦味・不快味を、簡便な処方によりマスキングした顆粒剤、及びその製造方法、並びに該顆粒剤を含有する口腔内速崩壊錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
生薬類、例えば、ゲンノショウコ、ゲンノショウコエキス、ゲンノショウコエキス末は、下痢止め薬として広く使用されている。このゲンノショウコ、ゲンノショウコエキス、ゲンノショウコエキス末をそのまま服用すると、これら生薬類に含まれるタンニン類の独特の渋味、収斂味により、服用時に苦味・不快味が強く感じられ、患者の苦痛となることが多い。
このため突然に起きる腹痛・下痢等に対し、水なしでも服用することができ、口腔内で速やかに崩壊すると共に、含有する生薬類の苦味・不快臭がマスキングされた口腔内速崩壊錠の開発が望まれている。
【０００３】
これまでにも、苦味・不快味を有する生薬類の服用を容易にするための種々の処方が報告されている。例えば、特許文献１には、ゲンノショウコに含まれる代表的な成分であるタンニン類、またはゲラニインをシクロデキストリンとの包接化合物とすることにより、タンニン類の渋味・収斂味、並びにゲラニインの苦味・不快臭を低減、または残存させないこと、あるいは製剤の変色防止と、含有されるタンニン類の安定性の向上が図れることが開示されている（特許文献１）。
【０００４】
また、薬物を含む２種以上の粉末原料よりなる混合物に圧縮力及び剪断力を加えて複合化することにより、薬物含有粒子中に含まれる薬物の苦味をマスキングする方法が提案されている（特許文献２）。
さらには、特にタンニン酸ベルベリンやロートエキス、ロートエキス散等の結合力が低い薬物粒子、糖アルコール造粒粒子、及び崩壊剤を含有する口腔内崩壊錠（特許文献３）、または、薬物、及びアラビアガムに精油を担持させた香料粒子を配合することにより、香味の薬物臭のマスキング持続効果により、口腔内で崩壊させ飲み込んだ後も、薬物特有の不快な残香感が口腔内・鼻腔内に残らない口腔内崩壊錠（特許文献４）が提案されている。
【０００５】
しかしながら、特許文献１のタンニン−シクロデキストリン包接化合物は、タンニン類とシクロデキストリンとを水−アルコール混合溶液に加えて加温混合し、均一に溶解又は分散させ、これを濃縮乾燥又は凍結乾燥してタンニン−シクロデキストリン包接化合物を得る方法、または、タンニン類に加温した水に溶解又は分散させ、これにシクロデキストリンを加えてペースト状にした後、ニーダーにより十分に練り込み、次に乾燥又は凍結乾燥してタンニン−シクロデキストリン包接化合物を得る方法であり、コストのかかる煩雑な製造方法である。
【０００６】
また、特許文献２が開示する複合化物は、微結晶セルロース、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプンの表面が、微細な薬物粒子により覆われた粒子であり、かかる粒子を用いて口腔内速崩壊錠とした場合には、粒子表面の薬物が口腔内に放出されることになり、苦味が十分に抑えられないことが考えられた。
さらに、特許文献３が開示する口腔内崩壊錠は、薬物粒子、糖アルコール造粒粒子、及び崩壊剤を含有する、舌触りが良好な口腔内崩壊錠であり、また、特許文献４が開示する口腔内崩壊錠は、アラビアガムに精油を担持させた香料粒子を配合する口腔内崩壊錠であるが、薬物の苦味を直接的にマスキングするものではない。
【０００７】
したがって、より簡便な方法で、効率良く、ゲンノショウコ、ゲンノショウコエキス、ゲンノショウコエキス末、ロートエキス、ロートエキス末等の生薬成分の苦味・不快味をマスキングする、コストのかからない簡便な口腔内速崩壊性製剤、及びその製造方法の開発が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開昭６１−１２２２１９号公報
【特許文献２】特開２００３−０１２５０４号公報
【特許文献３】特開２００５−１３２７８８号公報
【特許文献４】特開２００５−１３２８０１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、上記の現状を鑑み、口腔内で速やかに崩壊するにもかかわらず、含有するゲンノショウコ、ゲンノショウコエキス、ゲンノショウコエキス末、ロートエキス、ロートエキス末等の生薬成分の苦味・不快味がマスキングされた顆粒剤、及びその製造方法、並びに該顆粒剤を含有する口腔内速崩壊錠を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
かかる課題を解決するべく検討した結果、苦味・不快味を有する生薬成分を、シクロデキストリン類と粉砕混合することにより、生薬成分の表面に粉砕されたシクロデキストリン類の破片粒子を付着及び／又は圧着させ、これらの成分が互いに付着した粉砕混合品を得、次いで、得られた粉砕混合物を結合剤等により混合、練合、造粒（又は、混合、練合造粒）する工程を経て得られた造粒物（顆粒剤）が、生薬の苦味・不快味を効果的にマスキングすることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１１】
したがって、本発明は、その基本的態様は、
第１工程（工程１）として、ゲンノショウコエキス末、ロートエキス３倍散、及びシクロデキストリン類を、粉砕混合機を使用して粉砕混合し、ゲンノショウコエキス末、ロートエキス３倍散及びシクロデキストリン類の粉砕粒子が互いに付着した粉砕混合品を得る工程と、
第２工程（工程２）として、上記の工程１で製造した粉砕混合品、結合剤、及び無水エタノールを、混合、練合、造粒（又は、混合、練合造粒）し、次いで、得られた造粒物を篩過し、乾燥する工程、
により得られる、生薬類の苦味・不快味をマスキングした顆粒剤である。
【００１２】
より具体的には、シクロデキストリン類がβ−シクロデキストリンであり、結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである、上記の生薬類の苦味・不快味をマスキングした顆粒剤である。
【００１３】
また、本発明は別の態様として、上記の工程１及び工程２により得られた生薬類の苦味・不快味をマスキングした顆粒剤を含有する、生薬類の苦味・不快味をマスキングした口腔内速崩壊錠である。
【発明の効果】
【００１４】
本発明が提供する特異的な工程により、苦味・不快味を有する生薬成分を含有する顆粒剤とすることにより、生薬類の苦味・不快味がマスキングされた顆粒剤が製造される。
また、かかる顆粒剤を含有する口腔内速崩壊錠は、水なしで服用した場合に、口腔内で速やかに崩壊すると共に、含有する生薬類の苦味・不快味がマスキングされており、その服用性が良好なものであって、さらには、錠剤硬度、崩壊性に優れた口腔内速崩壊錠が提供される。
したがって、本発明の顆粒を使用した口腔内速崩壊錠は、突然に起きる腹痛・下痢等に対し、水なしで服用することができるため、極めて有用なものである。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】粉砕混合前のゲンノショウコエキス末、ロートエキス３倍散、及びβ−シクロデキストリン混合物の走査型電子顕微鏡による写真である。
【図２】実施例１に記載の工程１による自動乳鉢で粉砕混合後のゲンノショウコエキス末、ロートエキス３倍散、及びβ−シクロデキストリン混合物の走査型電子顕微鏡による写真である。
【図３】実施例４に記載の工程１によるロータースピードミルＰ−１４（フリッチュ社製）による粉砕混合後のゲンノショウコエキス末、ロートエキス３倍散、及びβ−シクロデキストリンの走査型電子顕微鏡による写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、上記したように、その一つの基本的態様は；
ゲンノショウコエキス末、ロートエキス３倍散、及びシクロデキストリン類を、粉砕混合機を使用して粉砕混合し、ゲンノショウコエキス末、ロートエキス３倍散、及びシクロデキストリン類の粉砕粒子が互いに付着した粉砕混合品を得る工程（工程１）と、上記の工程１で製造した粉砕混合品、結合剤、及び無水エタノールを、混合、練合、造粒（又は、混合、練合造粒）し、次いで、得られた造粒物を篩過し、乾燥する工程（工程２）、により得られる、生薬類の苦味・不快味をマスキングした顆粒剤である。
【００１７】
本発明により提供される顆粒剤は、顆粒中に含有されるゲンノショウコエキス末、ロートエキス３倍散等の生薬成分の苦味・不快味がマスキングされている。
なお、本発明にいうゲンノショウコエキス末とは、ゲンノショウコエキス末のみならず、ゲンノショウコ、ゲンノショウコエキスを含む生薬粉末を包含するものであり、ロートエキス３倍散とは、ロートエキス、ロートエキス末等の生薬粉末を包含するものである。
【００１８】
以下に、本発明が提供する生薬類の苦味・不快味をマスキングした顆粒剤について、その製造方法の実際を詳細に説明しながら、本発明を説明する。
【００１９】
本発明が提供する生薬類の苦味・不快味をマスキングした顆粒は、生薬成分であるゲンノショウコエキス末、ロートエキス３倍散と、シクロデキストリン類を、粉砕混合機を使用して粉砕混合し、ゲンノショウコエキス末、ロートエキス３倍散、シクロデキストリン類の粉砕粒子が互いに付着した粉砕品を得る工程（工程１）と、上記工程１で製造した粉砕混合品、結合剤、及び無水エタノールを、混合、練合、造粒（又は、混合、練合造粒）し、次いで、得られた造粒物を篩過し、乾燥する工程（工程２）により得られる顆粒剤である。
【００２０】
この場合に使用される上記ゲンノショウコエキス末としては、好ましくは局外規（日本薬局方外医薬品規格）に掲載のものである。
また、上記ロートエキス３倍散としては、好ましくは局外規に掲載のものである。
【００２１】
なお、本発明が提供する顆粒剤においては、ゲンノショウコエキス末、ロートエキス３倍散の苦味・不快味を有する生薬成分以外に、苦味・不快味を有しない薬物粒子を添加することができる。このような薬物粒子としては、例えば、タンニン酸ベルベリン（局方品）を挙げることができる。
この苦味・不快味を有しない薬物粒子を添加するときは、顆粒剤を調製する上記工程のうち、工程２の段階で添加するのが好ましい。
【００２２】
本発明においては、上記ゲンノショウコエキス末とロートエキス３倍散の顆粒剤中への配合量は、生薬成分がその効能を発揮する有効量であれば特に制限がなく、また、それらの本顆粒中の配合割合についても、任意に選択することができる。
【００２３】
一方、これらの生薬成分と粉砕混合するシクロデキストリン類としては、α、β、及びγ−シクロデキストリンを挙げることができる。好ましくは、水に対する溶解性がα並びにγ−シクロデキストリンよりも低い、β−シクロデキストリンを用いるのが好ましい。
なお、生薬成分の苦味・不快味に対するマスキング効果を妨げない範囲で、β−シクロデキストリンと共に、α及びγ−シクロデキストリンの１種以上を組合せて用いることもできる。
【００２４】
上記のβ−シクロデキストリンの顆粒中の配合量は、得られる顆粒剤に含まれる有効量のゲンノショウコエキス末とロートエキス３倍散の苦味・不快味をマスキングすることができる配合量であれば良い。
例えば、ゲンノショウコエキス末とロートエキス３倍散からなる苦味・不快味を有する生薬類の１００重量部あたり、β−シクロデキストリンの重量が５０〜１５０重量部、好ましくは８０〜１２０重量部、より好ましくは９０〜１１０重量部の範囲である。
【００２５】
第２工程において使用される結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、部分α化デンプン等を挙げることができる。そのなかでも好ましい結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。
結合剤の使用量は、顆粒剤として調製するのに十分な量であれば良く、特に限定されない。
【００２６】
また、工程２で使用する無水アルコールとは、エタノール含量が８５重量％以上のもの、より好ましくは９５重量％以上のものである。
【００２７】
本発明が提供する生薬類の苦味・不快味をマスキングした顆粒剤は、具体的には、下記の工程１、及び工程２の製造工程に従って、製造することができる。
【００２８】
＜工程１＞
工程１は、生薬成分であるゲンノショウコエキス末、ロートエキス３倍散とシクロデキストリン類を、粉砕混合機を使用して粉砕混合し、ゲンノショウコエキス末、ロートエキス３倍散、シクロデキストリン類の粉砕粒子が互いに付着した粉砕混合品を得る工程である。
上記で使用する粉砕混合機としては、例えば、ロータースピードミル（Ｐ−１４）、自動乳鉢等を挙げることができる。
【００２９】
工程１の粉砕混合条件は、使用する機種により異なるが、例えば、ロータースピードミル（Ｐ−１４）を使用する場合は、例えば、スクリーン径が丸穴φ：１．０ｍｍのものを使用し、例えば、回転数２００００ｒｐｍと設定することにより行うことができる。また、自動乳鉢を使用する場合は、１〜１０分間すりつぶすことにより、均一な予備粉砕混合物を調製することができる。
粉砕品の均一性を考慮すると、粉砕混合機としてロータースピードミルを使用するのが好ましい。
【００３０】
＜工程２＞
工程２は、上記工程１で製造した粉砕混合品と、結合剤（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース）、及び無水エタノールを、混合、練合、造粒（又は、混合、練合造粒）し、次いで、得られた造粒物を篩過し、乾燥することにより、顆粒剤を得る工程である。
かかる工程は、一般的に使用される攪拌混合機、例えば、バーチカルグラニュレーターを使用して行うことができる。
【００３１】
本発明が提供する顆粒剤は、口腔内速崩壊性を発揮するため、この工程２において、崩壊剤を添加することも好ましく、かかる崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンなどが挙げられる。これらの崩壊剤の中で、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが崩壊性の観点から最も好ましく、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、商品名：Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−２１、平均粒径４０μｍ、信越化学工業社製）が好ましい。
なお、崩壊剤の配合量は、工程２で得られる顆粒剤１００重量部当たり１０〜２０重量部程度ある。
【００３２】
また、この工程２において、苦味・不快味を有しない薬物粒子を更に添加することができ、このような薬物粒子としては、例えば、タンニン酸ベルベリン（局方品）を挙げることができるが、これに限定されない。
これらの苦味・不快味を有しない薬物粒子の配合量は、その配合する薬物の有効量の範囲であり、かつ、顆粒剤の特徴を損なわない限り、特に制限はない。好ましくは、工程２で得られる造粒品の１００重量部当たり３０〜６０％、より好ましくは４０〜５０％程度である。
【００３３】
さらに、この工程２においては、必要であれば、甘味剤を添加することができる。甘味剤としては、例えばアスパルテーム、アセスルファムカリウム、ステビア、サッカリンナトリウム、サッカリンなどが挙げられる。好ましくはアスパルテームである。
その添加量は、最終製剤の性質に影響を与えない範囲の量を添加することができ、例えば、最終製剤の重量部当たり０．００１〜６％、好ましくは、０．００１〜４％、さらに好ましくは、０．００１〜２％である。
【００３４】
かくして、本発明が目的とする生薬類の苦味・不快味をマスキングした顆粒剤が調製される。得られた顆粒剤は、そのままスティック包装等により充填・包装し、顆粒剤として用いることができる。
したがって、本発明は、その一つの態様として、かかる顆粒剤を提供するものである。
【００３５】
本発明は、また、別の態様として、上記で調製された顆粒剤を用いて打錠した、口腔内速崩壊錠を提供するものでもある。
すなわち、本発明はまた、工程１及び工程２により調製された顆粒剤を用いて打錠した口腔内速崩壊錠であり、かかる口腔内速崩壊錠は、水なしで服用した場合に、口腔内で速やかに崩壊すると共に、含有する生薬類の苦味・不快味がマスキングされており、その服用性が良好なものであって、さらには、錠剤硬度、崩壊性に優れた口腔内速崩壊錠が提供される。
したがって、以下に、本発明の顆粒剤を用いた口腔内速崩壊錠の詳細について、説明する。
【００３６】
本発明が目的とする、別の態様としての口腔内速崩壊錠は、具体的には、下記の２つの代表的な方法で製造することができる。
【００３７】
［第１の製造方法］
第１の製造方法としては、上記で説明した工程１及び工程２により得られた本発明の顆粒剤と、別に調製した賦形剤含有造粒物を混合し、さらに賦形剤としての結晶セルロース、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウムを添加し、混合することにより得られる配合物を打錠することにより得ることができる。
【００３８】
本発明の顆粒剤と混合する賦形剤含有造粒物は、具体的には、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液（造粒溶液）、及び還元麦芽糖水アメ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ３１）の水分散液（造粒懸濁液）を調製し、次いで流動層造粒機（ＭＰ−０１）にＤ−マンニトールを添加し、前記造粒溶液を噴霧することにより一次造粒し、次いで造粒懸濁液を噴霧することにより二次造粒して、乾燥することにより得ることができる。
なお、上記の造粒は、吸気温度６０℃で行い、造粒品の乾燥は、吸気温度８０℃で続けて行うのが好ましい。
【００３９】
口腔内速崩壊錠を調製するための打錠工程は、本発明の顆粒剤と、上記で調製した賦形剤含有造粒品を混合し、さらに、賦形剤としての結晶セルロース、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウムを添加し、混合して得た混合物を、常法に従って、例えば、ロータリー式打錠機ＨＴ−Ｐ２２（畑鉄工所製）を用いて打錠することにより、例えば、血球型等の形態で得ることができる。
かくして本発明が目的とする、別の態様である口腔内速崩壊錠が調製されるが、かかる打錠・調製する条件等は、通常の口腔内速崩壊錠を調製する条件がそのまま適応される。例えば、口腔内速崩壊錠として錠剤の設定硬度を３ｋｐ或いは４ｋｐとするのがよい。
【００４０】
本発明が提供する口腔内速崩壊錠を調製する、別の第２の製造方法は、本発明の工程１及び工程２で得られた顆粒剤に、直打用賦形剤、崩壊剤の適量を添加し、配合剤を調製し、そのまま直接打錠し、速崩壊性錠剤を製造する方法である。
その具体的な方法は、以下のように行われる。
【００４１】
［第２の製造方法］
第２の製造方法としては、上記で説明した工程１及び工程２により得られた本発明の顆粒剤と、例えば、直打用賦形剤、結合剤、崩壊剤、更に必要に応じて甘味剤を、例えば、混合用袋（ビニール袋）に添加し、振とう・混合し、次いで、滑沢剤を添加し、さらに振とう・混合することにより得られる配合物を、例えば、ロータリー式打錠機ＨＴ−Ｐ２２（畑鉄工所製）を用い、常法に従って直接打錠することにより行われる。
【００４２】
直打用賦形剤としては、例えば、直打用マンニトール、直打用ソルビトール、イソマルト（ｇａｌｅｎｌＱ７２１；登録商標）等の糖アルコール類を挙げることができ、その配合量は、顆粒剤１００重量部当たり１０〜２０％程度である。
【００４３】
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンなどが挙げられる。これらの崩壊剤の中で、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが崩壊性の観点から最も好ましく、そのようなものとして、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、商品名：Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−２１、平均粒径４０μｍ、信越化学工業社製）を挙げることができ、その配合量は、崩壊剤の種類により異なり特に限定されるものではないが、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの場合は、通常、顆粒剤１００重量部当たり１〜２０％であり、好ましくは５〜２０％である。
【００４４】
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、部分α化デンプンが挙げられる。好ましい結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ）（日本曹達社製）の配合量は、顆粒剤１００重量部当たり１〜５％が好ましい。
【００４５】
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。好ましくはステアリン酸マグネシウムである。その配合量は、好ましくは０．０５〜１．０％である。
【００４６】
直接打錠の条件は、常法に従って行われ、口腔内速崩壊性を有する錠剤として、設定硬度３ｋｐ、或いは４ｋｐで、例えば、ロータリー式打錠機ＨＴ−Ｐ２２（畑鉄工所製）を用いて直接打錠することにより、例えば、血球型等の形態で得ることができる。
【００４７】
かくして本発明が目的とする第２の態様である口腔内速崩壊性錠剤が提供され、得られた口腔内速崩壊性錠剤は、水なしで服用した場合に、口腔内で速やかに崩壊すると共に、含有する生薬類の苦味・不快味がマスキングされており、その服用性が良好なものであった。
【実施例】
【００４８】
以下、実施例及び比較例を示すことにより、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に制限されるものではない。
【００４９】
実施例１：顆粒剤の調製
製造工程１：粉砕混合品の調製工程
ゲンノショウコエキス末７１．９ｇ、ロートエキス３倍散３８．１ｇとβ−シクロデキストリン１１０ｇを、自動乳鉢を用いて３分間混合した。
この自動乳鉢で混合する前の混合物の走査型電子顕微鏡による写真を図１として示し、自動乳鉢による混合後の混合物の走査型電子顕微鏡による写真を図２として示した。
図１及び図２の対比から判明するように、混合する前の混合物にあっては、ゲンノショウコエキス末、ロートエキス３倍散（球状）、及びβ−シクロデキストリンは、別々に存在しているものが多く、一部大きな板状のβ−シクロデキストリンの表面にゲンノショウコエキス末が付着している状態が観察された。
これに対して、自動乳鉢による混合後の混合物にあっては、ゲンノショウコエキス末、ロートエキス末の表面に、粉砕されたβ−シクロデキストリンの破片粒子が付着及び／又は圧着している状態が観察された。
【００５０】
製造工程２：造粒工程（顆粒剤の調製工程）
前記製造工程１で得られた粉砕混合品２１６．７ｇ、タンニン酸ベルベリン（局方品）１２５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−２１）３７．５ｇを、バーチカルグラニュレーターＶＧ−０１を用いて、約３分間混合し、次いで、ヒドロキシプロピルセルロースＨＰＣ−ＳＬ ５ｇと無水エタノール９５ｇの溶液を添加し、約３分間練合した。上記混合、練合において、ブレード回転数は、７００ｒｐｍ；クロススクリュー回転数は、２０００ｒｐｍであった。
得られた造粒物を篩過（４２メッシュ、目開き３５５μｍ）し、棚式乾燥機で、５０℃、３時間乾燥した。乾燥造粒物を篩過（３０メッシュ、目開き５００μｍ）することにより、乾燥造粒物として、顆粒剤を得た。
【００５１】
実施例２：口腔内速崩壊錠の調製（第２の製造方法による）
上記実施例１で得た顆粒剤に、直打用賦形剤と共に、崩壊剤を全量の５％となるように添加した配合・混合物を調製した。
すなわち、実施例１で得た顆粒剤１２０ｇ、直打用ソルビトール（Ｐａｒｔｅｃｈ ＳＩ１５０）９７．９ｇ、アスパルテーム３．５ｇ、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−２１）１１．７ｇをビニール袋に添加し、約３分間振とうすることにより混合した。
この混合物に、４２メッシュで篩過したステアリン酸マグネシウム１．１７ｇを添加してさらに約１分間振とうすることにより混合し、配合・混合物を２３４．３ｇ得た。
【００５２】
次いで、得られた配合・混合物を、設定硬度３ｋｐ、或いは４ｋｐで打錠（打錠機：ＨＴ−Ｐ２２）することにより、目的とする口腔内速崩壊錠（φ１３ｍｍ、血球型）を得た。
【００５３】
実施例３：口腔内速崩壊錠の調製（第２の製造方法による）
上記実施例１で得た顆粒剤に、直打用賦形剤と共に、崩壊剤を全量の１０％となるように添加した配合・混合物を調製した。
すなわち、実施例１で得た顆粒剤１２０ｇ、直打用ソルビトール（Ｐａｒｔｅｃｈ ＳＩ１５０）８６．２ｇ、アスパルテーム３．５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−２１）２３．４ｇを、ビニール袋に添加し、約３分間振とうすることにより混合した。
この混合物に、４２メッシュで篩過したステアリン酸マグネシウム１．１７ｇを添加してさらに約１分間振とうすることにより混合し、配合・混合物を２３４．３ｇ得た。
【００５４】
次いで、得られた配合・混合物を、前記実施例２と同様に設定硬度３ｋｐ、或いは４ｋｐで打錠（打錠機：ＨＴ−Ｐ２２）することにより、目的とする口腔内速崩壊錠（φ１３ｍｍ、血球型）を得た。
【００５５】
実施例４：顆粒剤の調製
製造工程１：粉砕混合工程
ゲンノショウコエキス末６５．４ｇ、ロートエキス３倍散３４．６ｇ、β−シクロデキストリン１００ｇを、粉砕機（ロータースピードミル（Ｐ−１４、フリッチェ社製）を用いて粉砕混合した。上記粉砕混合において、スクリーンは丸穴φ１．０ｍｍのものを使用し、粉砕機の回転数は２００００ｒｐｍであった。
このロータースピードミル（Ｐ−１４）を用いて粉砕混合後の混合物の走査型電子顕微鏡による写真を図３として示した。
図３からも判明するように、ロータースピードミル（Ｐ−１４）を用いて粉砕混合後の混合物にあっては、ゲンノショウコエキス末、ロートエキス末の表面に、粉砕されたβ−シクロデキストリンの破片粒子が付着及び／又は圧着している状態が観察された。
【００５６】
製造工程２：造粒工程（顆粒剤の調製工程）
前記製造工程１で得られた粉砕混合品１８０．０ｇ、タンニン酸ベルベリン（局方品）１０３．９ｇ、結晶セルロース（ＫＧ−８０２）４６．７ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ２１）４６．７ｇ、及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ）１２．５ｇを、バーチカルグラニュレーター（ＶＧ−０１）を用いて、約３分間混合し、次いで、無水エタノールを１２０．０ｇ添加し、約５分間練合した。上記混合、練合において、ブレード回転数は、７００ｒｐｍ；クロススクリュー回転数は２０００ｒｐｍであった。
得られた造粒品を篩過（１８メッシュ、目開き：８５０μｍ）し、棚式乾燥機で５０℃、６時間乾燥した。乾燥造粒物を篩過（１８メッシュ、目開き：８５０μｍ）することにより、本発明の顆粒剤を得た。
【００５７】
実施例５：口腔内速崩壊錠の調製（第１の製造方法による）
上記実施例４で得られた顆粒剤を用いて、本発明の第１の製造方法により口腔内速崩壊錠を調製した。
１．賦形剤含有造粒物の調製
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ）１２．５ｇを精製水２３７．５ｇに溶かし、造粒溶液を調製した。
一方、還元麦芽糖水アメ（アマルティ）２５．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ３１）２５．０ｇを精製水４５０．０ｇに分散させ、造粒懸濁液を調製した。
流動層造粒機（ＭＰ−０１）にＤ−マンニトールを２６８．１ｇ添加し、上記の造粒溶液を噴霧し造粒（一次造粒）し、次いで上記の造粒懸濁液を噴霧することにより造粒（二次造粒）した。造粒は吸気温度６０℃で行い、造粒品の乾燥は、吸気温度８０℃で続けて行った。
得られた乾燥造粒物を篩過（１８メッシュ、目開き：８５０μｍ）することにより、賦形剤造粒品を得た。
【００５８】
２．顆粒剤との混合
前記実施例４で得られた顆粒剤２００．０ｇ、上記で得た賦形剤造粒品８３．９ｇ、及び結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２）３２．７ｇ（全量の１０％相当量）を、ビニール袋に添加し、約３分間振とうすることにより混合した。
次いで、４２メッシュで篩過したステアリン酸マグネシウム１．５９ｇを添加し、さらに約１分間振とうすることにより混合し、配合・混合物３２７．２ｇを得た。
【００５９】
３．打錠（口腔内速崩壊錠の調製）
前記の配合・混合物を、前記と同様に設定硬度３ｋｐ、或いは４ｋｐで打錠（打錠機：ＨＴ−Ｐ２２）することにより、目的とする口腔内速崩壊錠（φ１３ｍｍ、血球型）を得た。
【００６０】
実施例６：顆粒剤の物性値
実施例１で得た顆粒剤（顆粒剤１）、実施例４で得た顆粒剤（顆粒剤２）、及び実施例５の「２．顆粒剤との混合」で得た顆粒剤（顆粒剤３）についての物性値（水分、粒度、比容積、安息角、水分活性）を測定した。
その結果を下記表１に示した。
表中、水分値とは、ケット水分計６０℃、２０分の結果を示し、また、水分活性とは、ポータブル水分活性計の結果を示した。
また、実施例２の打錠前の配合・混合物（顆粒剤４）、実施例３の打錠前の配合・混合物（顆粒剤５）並びに実施例５の打錠前の配合・混合物（顆粒剤６）についての物性（比容積、安息角）を測定し、その結果を下記表２に示した。
【００６１】
【表１】
【００６２】
【表２】
【００６３】
実施例７：口腔内速崩壊錠の物性値等の測定
実施例２、３及び５で得た本発明の口腔内速崩壊錠について、その物性値（硬度、厚さ、直径、質量（３０錠平均：平均値、Ｃ．Ｖ．値）を測定した。また併せて口腔内速崩壊錠の崩壊時間、摩損度、口腔内崩壊時間を測定した。
用いた本発明の口腔内速崩壊錠は、以下の表３に記載の通りである。
【００６４】
【表３】
【００６５】
設定硬度３ｋｐで打錠した錠剤１〜３の結果を下記表４に、設定硬度４ｋｐで打錠した錠剤４〜６の結果を下記表５にまとめて示した。
【００６６】
【表４】
【００６７】
【表５】
【００６８】
上記の表４及び表５に示した結果からも判明するように、実施例２、３及び５において、設定硬度３ｋｐ、或いは４ｋｐで打錠することにより、目的とする本発明の口腔内速崩壊錠が調製されていることが判明する。
特に、設定硬度３ｋｐで打錠して得た口腔内速崩壊錠（錠剤１〜３）にあっては、局方崩壊試験における崩壊時間は０．９〜１．１分であり、また口腔内崩壊時間は３５秒前後と優れたものであった。
また、設定硬度４ｋｐで打錠して得た口腔内速崩壊錠（錠剤４〜６）にあっても、局方崩壊試験における崩壊時間は１．９〜２．５分であり、また口腔内崩壊時間は４５秒前後と優れたものであった。
なお、得られた錠剤の摩損度は、設定硬度４ｋｐで打錠したものは約１％であり、３ｋｐで打錠したものより摩損度において優れたものであった。
【００６９】
比較例１：
前記実施例１の製造工程１「粉砕混合品の調製工程」において、ゲンノショウコエキス末７１．９ｇ、ロートエキス３倍散３８．１ｇとβ−シクロデキストリン１１０ｇの混合物を、圧縮力及び剪断力を加えることなく、３分間軽く混合した。
この混合物を用いて、実施例１の製造工程２「造粒工程（顆粒剤の調製工程）」により顆粒剤を得、さらに実施例２に記載の方法に準じて比較例１の口腔内速崩壊錠を得た。
【００７０】
実施例８：味覚試験、及び口腔内崩壊試験
実施例２、３及び５の硬度設定３ｋｐ及び４ｋｐで得た口腔内速崩壊錠（錠剤１〜６）、並びに比較例１で得られた口腔内速崩壊錠について、味覚試験を、成人男女各３名（合計６名）のパネラーにより評価した。
パネラーが、各錠剤を口腔内に入れ、舌で転がしながら錠剤を崩壊させ、錠剤が完全に崩壊するまでの時間を測定した。また、その時の苦味を評価した。
【００７１】
崩壊時間の評価は、以下の３段階で評価した。
評価基準
◎：４０秒かからず崩壊（または溶解）した
○：４０秒〜６０秒以内で崩壊（または溶解）した
×：６０秒かかっても崩壊（または溶解）しない
【００７２】
苦味の評価は、以下の３段階で評価した。
評価基準
◎：苦味が強く抑制されている
○：苦味が抑制されている
×：苦味を強く感じる
【００７３】
その結果を下記表６に示した。
表中に示した結果から判明するように、口腔内崩壊性は、本発明の口腔内速崩壊錠（実施例）及び比較例の錠剤とも良好なものであったが、苦味の評価において、本発明の口腔内速崩壊錠については、生薬成分の苦味・不快味は、マスキングされていた。
これに対し、比較例１の製造法により得た口腔内速崩壊錠は、生薬成分の苦味・不快味が残っていた。
また、得られた口腔内速崩壊錠の苦味については、顆粒剤調整時に実施例１の自動乳鉢を用いて混合して得た顆粒を用いて調製した口腔内速崩壊錠（錠剤１、２、４及び５）より、実施例４の粉砕機（ロータースピードミル（Ｐ−１４））を用いて粉砕混合して得た顆粒剤を用いて調製した口腔内速崩壊錠（錠剤３及び６）の方が、苦味がより抑えられていた。
【００７４】
【表６】
【産業上の利用可能性】
【００７５】
以上記載のように、本発明により、口腔内で速やかに崩壊するにもかかわらず、ゲンノショウコエキス末及びロートエキス３倍散の生薬成分の苦味・不快味がマスキングされた口腔内速崩壊錠を提供することができる。
本発明が提供する口腔内速崩壊錠は、突然に起きる腹痛・下痢等に対し、水なしで何時でも服用することができるので極めて有用なものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゲンノショウコエキス末、ロートエキス３倍散、及びシクロデキストリン類を、粉砕混合機を使用して混合粉砕し、ゲンノショウコエキス末、ロートエキス３倍散及びシクロデキストリン類の粉砕粒子が互いに付着した粉砕混合品を得る工程（工程１）と、上記の工程１で製造した粉砕混合品、結合剤、及び無水エタノールを、混合、練合、造粒し、次いで、得られた造粒物を篩過し、乾燥する工程（工程２）により得られる、生薬類の苦味・不快味をマスクした顆粒剤。
【請求項２】
シクロデキストリン類がβ−シクロデキストリンである請求項１記載の顆粒剤。
【請求項３】
請求項１または２に記載の顆粒剤を含有する口腔内速崩壊錠。
【請求項１】
ゲンノショウコエキス末、ロートエキス３倍散、及びシクロデキストリン類を、粉砕混合機を使用して混合粉砕し、ゲンノショウコエキス末、ロートエキス３倍散及びシクロデキストリン類の粉砕粒子が互いに付着した粉砕混合品を得る工程（工程１）と、上記の工程１で製造した粉砕混合品、結合剤、及び無水エタノールを、混合、練合、造粒し、次いで、得られた造粒物を篩過し、乾燥する工程（工程２）により得られる、生薬類の苦味・不快味をマスクした顆粒剤。
【請求項２】
シクロデキストリン類がβ−シクロデキストリンである請求項１記載の顆粒剤。
【請求項３】
請求項１または２に記載の顆粒剤を含有する口腔内速崩壊錠。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２０１２−５６８５９（Ｐ２０１２−５６８５９Ａ）
【公開日】平成２４年３月２２日（２０１２．３．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１９９８５６（Ｐ２０１０−１９９８５６）
【出願日】平成２２年９月７日（２０１０．９．７）
【出願人】（５９４１０５２２４）東亜薬品株式会社 (15)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年３月２２日（２０１２．３．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年９月７日（２０１０．９．７）
【出願人】（５９４１０５２２４）東亜薬品株式会社 (15)
【Ｆターム（参考）】
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