画像化での使用を目的としたシードおよびマーカー
ケーシングおよび該ケーシングの周囲、内部または付近に配置され、金属錯体を有する新規のＭＲＩ造影剤を含む造影マーカーが提供される。このような造影マーカーは、画像化用途および小線源治療との関連で有用なシード装填済みストランドを作り出す目的で、治療シード付きまたはなしで、ストランドに配置することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）に関し、より具体的には、その造影剤、造影マーカーおよび方法に関する。
【０００２】
本出願は、２００７年７月１１日に出願された米国特許出願第６０／９４９１５７の優先権を主張するものである。この出願は、全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
磁気共鳴画像法（「ＭＲＩ」）は、前立腺および周囲の決定臓器構造に最適な画像化モダリティである。しかし、ＭＲＩを使用すると、標準のチタン放射性シード、シードのストランドおよび針跡は、黒い孔（ネガティブコントラスト）として現れ、前立腺および前立腺周囲組織内に正確に局在化させることができない。放射性シードの適切な局在化なしには、ＭＲＩに基づく線量計測は不正確になり、したがって、ＭＲＩは治療計画、治療送達または埋入後治療の質評価に使用されない。例えば、小線源治療チタン封入シードは、スペーサーおよび針跡と同じく、ネガティブコントラストとして現れる。線量計測は、シードをポジティブに識別できない限り、正確にはなり得ないため、前立腺の機能的な画像化を実施する能力は、シードによって制限される。
【０００４】
ＭＲＩ−ＣＴ融合は、ＣＴのみに比べて、埋入後の質評価を改善することが示されたが、異なる膀胱および直腸充満での画像化を原因とする融合の不備、画像化モダリティ間の前立腺容積測定の差、ならびにシード、シードのストランドおよび針跡のネガティブコントラストを、ＣＴスキャン上で視覚化されたシードと融合することの難しさのため、この併用画像化アプローチは、地域環境に移せる状態になっていない。Ｃｒｏｏｋ，Ｊ．ら、「Ｉｎｔｅｒｏｂｓｅｒｖｅｒ Ｖａｒｉａｔｉｏｎ Ｉｎｐｏｓｔｉｍｐｌａｎｔ Ｃｏｍｐｕｔｅｄ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ Ｃｏｎｔｏｕｒｉｎｇ Ａｆｆｅｃｔｓ Ｑｕａｌｉｔｙ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｔｅｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ」、Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ、２００２、１（２）、６６−７３頁。
【０００５】
現在の不十分な超音波およびＣＴ画像化は、小線源治療時およびその後の主観的な線量計算および低い品質保証に帰結している。低質のインプラントは、治療後の治癒率の低下および副作用の増加に繋がるため、臨床上、決定的に重要である。したがって、前立腺小線源治療線量計測の国内標準化に対する極めて重要な必要性が存在する。この試みは、高いコントラスト画像化機能を組み込んだ、改善設計のシードインプラントを設計することによって、達成され得る。
【０００６】
さらに、新規ＭＲＩパルスシーケンスおよびプロトコルは、埋入された放射性シード全てを識別するには不十分であり、線量計測評価の目的に、ＣＴの代用とするには不適である。例えば、Ｂｌｏｃｈらによる最近の論文では、ＭＲＩのＴ２強調ＭＲＩデータセットの補完として、直腸内コイルを用いた高分解能のコントラスト増強ＭＲＩ（ＨＲ−ＣＥＭＲＩ）を、埋入後の線量計算のための単一の画像化モダリティとして使用することが提案されている。しかし、シードの１２％（ＣＥＭＲＩ）および２９％（Ｔ２強調ＭＲＩ）が捕えられなかったため、大きな線量不確実性に繋がる恐れがあり、正確な臨床線量の報告に使用することは許容すべきではない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃｒｏｏｋ，Ｊ．ら、「Ｉｎｔｅｒｏｂｓｅｒｖｅｒ Ｖａｒｉａｔｉｏｎ Ｉｎｐｏｓｔｉｍｐｌａｎｔ Ｃｏｍｐｕｔｅｄ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ Ｃｏｎｔｏｕｒｉｎｇ Ａｆｆｅｃｔｓ Ｑｕａｌｉｔｙ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｔｅｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ」、Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ、２００２、１（２）、６６−７３頁。
【発明の概要】
【０００８】
（発明の要旨）
ケーシングおよび該ケーシング内に配置され、遷移金属錯体を有する新規の造影剤を含む造影マーカーが提供される。造影マーカーは、治療シード付きまたはなしでストランドの中に配置することができ、画像化の目的および小線源治療との関連で有用なシード装填済みストランドを作り出すことができる。信号強度は治療シードの放射能に関係するため、信号強度を調節するのに適切な造影剤の濃度範囲を決定するための新規方法もさらに提供される。
【０００９】
また、新規の造影剤、造影マーカー、治療シードおよびシード装填済みストランドを作製する方法も提供される。シード装填済みストランドを作製するために、少なくとも１つの治療シードおよび／または造影マーカーがストランドの孔に配置される。シード装填済みストランドに、マーカー間もしくは治療シード間またはマーカーと治療シードとの間に、場合によって、スペーサーを入れることもできる。シード、ストランドおよび造影マーカーは、放射線トレーサーとの関連で使用することもできる。
【００１０】
他の態様において、必要とする患者に、造影マーカー、治療シードおよび／またはシード装填済みストランドを投与することにより、シード装填済みストランドを使用して患者を撮像し、治療シードの位置を決定し、最適化放射線治療を容易化する方法が提供される。さらに、埋入されたデバイスの正確な位置をインビボで識別し、治療可能比を最大限にするために、ＭＲＩ造影剤を、造影マーカーとして、より一般的には、生体適合デバイス（治療用および非治療用の両方）の造影剤／マーカーとして使用する方法が、本明細書で教示される。既知および新規の両方の造影剤は、そのような新規の方法において使用する目的で教示される。
【００１１】
前立腺、頭部および頚部、胸部、肺、脳、ＧＩ悪性腫瘍、肉腫なども含む、様々な器官の疾患に対する、小線源治療の計画、治療および埋入後評価に磁気共鳴画像法（「ＭＲＩ」）を使用する方法も、本明細書で提供される。これらの方法には、リアルタイムＭＲＩ誘導前立腺小線源治療が含まれる。
【００１２】
これまで、後述する本発明の詳細な説明をより理解しやすくするために、本発明の特長について、かなり広く、概要を記述してきた。本発明の追加的な特長および利点について、以降で記述し、これらは本発明の特許請求の範囲の主題を形成する。
【００１３】
前記の要約および後述する、本発明の好ましい実施形態の詳しい記述は、付属の図面と組み合わせて読まれる方がより良く理解される。ただし、本発明は本明細書に示される配置および手段にのみ限定されるものではないことは理解されるべきである。
【００１４】
本発明およびその利点をより完全に理解するために、付属の図面と組み合わせて読まれるべき以下の記述に、ここで言及する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】超音波、ＣＴ、ＭＲＩによる、前立腺の埋入後軸位画像を示す図である。
【図２ａ】新規の造影剤（ＣｏＣｌ２）ｎ（Ｃ２Ｈ５ＮＯ２）１−ｎ（式中、ｎ＝．８−．９５）を示す図である。これらの造影剤は、本明細書中、「Ｃ４」および「Ｃ４錯体」と呼ばれることもある。
【図２ｂ】造影剤Ｌ−ＰＧ−Ｂｚ−ＤＴＰＡ−Ｇｄの構造を示す図である。
【図３ａ】１．５−Ｔ ＭＲＩでポジティブコントラストを有するＣｏベースの造影剤を示す図である。
【図３ｂ】１．５−Ｔ ＭＲＩでポジティブコントラストを有するＧｄ ヒドロゲル造影剤を示す図である。
【図４ａ】ファントムに入れたイヌ前立腺を、チタンシード−ガラス［Ｃｏベースの薬剤］−チタンシードストランド内のチタンシードと一緒に示す図である。
【図４ｂ】造影マーカーを持つ、イヌの前立腺の１．５−Ｔ ＭＲＩ Ｔ１サジタル画像を示す図である。
【図５】造影マーカーの断面を示す図である。
【図６】造影マーカーおよび治療シードを有する治療ストランドの図である。
【図７】前立腺およびその他の構造をシミュレートするゲルを収容する透明なアクリルボックスとしての前立腺ファントムを示す図である。
【図８】ＭＲ誘導前立腺治療送達用ＭＲＩ対応会陰テンプレートの正投影を示す図である。
【図９ａ】イヌ前立腺におけるＴＶＴ腫瘍（円で囲った部分）のＭＲ局在を、ＭＲ Ｔ２強調で示す図である。
【図９ｂ】見かけ上の拡散係数マップを示す図である。
【図９ｃ】灌流強調を使用した、ダイナミックコントラスト強調画像化を示す図である。
【図１０ａ】前立腺におけるイヌＴＶＴのＭＲスペクトロスコピーを示す図である。
【図１０ｂ】腫瘍増殖領域において、コリン（Ｃｈｏ）代謝が増加し、クエン酸塩代謝が減少した領域を示す図である。
【図１１ａ】イヌ前立腺の肉眼的病変を示す図である。
【図１１ｂ】ＴＶＴの存在および範囲ならびに壊死の推定範囲を裏付ける組織学的染色（Ｈ＆Ｅ）を示す図である。
【図１２】放射線治療シードの回りで、ポリマーと混合またはポリマーでコーティングした造影剤を示す図である。
【図１３】治療シードの中に造影剤を示す図である。
【図１４】ケーシングの回りで、ポリマーと混合またはポリマーでコーティングした造影剤を示す図である。
【図１５ａ】合成後、アニール後および前駆体（ＣｏＣｌ２およびグリシン）のＸ線解析パターンを示す図である。
【図１５ｂ】アニールした試料のＳＥＭ画像を示す図である。
【図１６ａ】Ｃｏ／グリシン試料のフーリエ変換赤外スペクトロスコピーを示す図である。
【図１６ｂ】ラマンスペクトロスコピーによって、コバルト錯体の独特の化学フィンガープリントが識別されることを示す図である。
【図１７】アニールした試料の３００Ｋにおける磁化プロットを示す図である。
【図１８ａ】アニールした試料およびヒステレシスループの磁化の温度依存性を示す図である。
【図１８ｂ】アニールした試料およびヒステレシスループの磁化の温度依存性を示す図である。
【図１８ｃ】アニールした試料およびヒステレシスループの磁化の温度依存性を示す図である。
【図１８ｄ】アニールした試料およびヒステレシスループの磁化の温度依存性を示す図である。
【図１９】様々なＣｏ／グリシン水溶液のｐＨ値を示す図である。
【図２０ａ】Ｃｏ／グリシン化合物の水溶液の磁気特性を示す図である。
【図２０ｂ】Ｃｏ／グリシン化合物の水溶液の磁気特性を示す図である。
【図２０ｃ】Ｃｏ／グリシン化合物の水溶液の磁気特性を示す図である。
【図２０ｄ】Ｃｏ／グリシン化合物の水溶液の磁気特性を示す図である。
【図２０ｅ】Ｃｏ／グリシン化合物の水溶液の磁気特性を示す図である。
【図２１ａ】「造影マーカー」と呼ばれることもある「封入造影剤マーカー（ＥＣＡＭ）」の構造を示す図である。
【図２１ｂ】ＥＣＡＭおよびチタンシードを有する、組み立てられたストランドの構造を示す図である。
【図２１ｃ】ＥＣＡＭおよびチタンシードを有する、組み立てられた小線源治療用ストランドを示す写真である。
【図２２ａ】本明細書で「Ｃ４」と呼ばれることもある、Ｃ４錯体の濃度の関数として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２＊の直線性を示すグラフである。
【図２２ｂ】本明細書で「Ｃ４」と呼ばれることもあるＣ４錯体の濃度の関数として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２＊の直線性を示すグラフである。
【図２２ｃ】本明細書で「Ｃ４」と呼ばれることもあるＣ４錯体の濃度の関数として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２＊の直線性を示すグラフである。
【図２２ｄ】本明細書で「Ｃ４」と呼ばれることもあるＣ４錯体の濃度の関数として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２＊の直線性を示すグラフである。
【図２３】Ｃ４錯体のＴ１応答の経時安定性を示すグラフである。
【図２４】Ｔ１およびＴ２強調臨床シーケンスについて、シミュレートした信号を、濃度に対照して描き、Ｃ４と前立腺組織との相対差を示すグラフである。
【図２５】図２４でシミュレートされた高ＴＥ値におけるＴ２信号損失の作用をファントムで直接測定し、コントラストがどのように変化するかを、濃度の関数として示すグラフである。
【図２６ａ】ファントムに入れた造影剤、Ｃ４の試料を、高分解能３Ｄ Ｔ１強調ｆＧＲＥおよびＴ２強調ＦＩＥＳＴＡシーケンスを使用して示す図である。
【図２６ｂ】ファントムに入れた造影剤、Ｃ４の試料を、高分解能３Ｄ Ｔ１強調ｆＧＲＥおよびＴ２強調ＦＩＥＳＴＡシーケンスを使用して示す図である。
【図２７】１．５Ｔにて、３Ｄ Ｔ１強調ＦＳＰＧＲ画像化を使用して、ファントムで、Ｃ４の対照レベル（０．５％濃度）と対照して、Ｃ４を含む試作ストランドの画像を示す図である。
【図２８】様々なＴ１強調による、飽和回復シーケンス（左上）、ＣＰＭＧマルチスピンエコーシーケンス（右上）およびマルチグラジエントエコーシーケンス（下の画像）からの代表的な画像を示す図である。
【図２９】緩和モデルへのデータの回帰を示すグラフである。造影剤の緩和能は、直線の勾配に等しい。
【図３０ａ】針の製造中に、マーカーを間に挿入した中空ポリマーシードを示す図である。
【図３０ｂ】針および／またはコーティングした外側の内部に造影剤を配置されるＭＲＩマーカーを示す図である。
【図３１】尿道括約筋を示す図であり、ＭＲＩは排尿調節を担当するこの決定構造のより優れた画像化を提供する。尿道括約筋は、尿生殖隔膜内から、前立腺内の精丘に伸びる（ａ−ｆ）。ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ，Ｐ．Ｗ．ら、「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｎａｔｏｍｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐｌａｎｎｉｎｇ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｐｈｙｓｉｃｓ、２００５、６３（２）、４７９−９１。
【図３２ａ】シード配置の正確さの重要性を示す図である。尿道周囲中央に埋入されたシードの位置が２ｍｍずれていると、処方線量の２００％が、前立腺内尿道に重なる。周辺に装填された埋入シードの位置が２−３ｍｍずれていると、処方等線量線が損なわれ、前立腺への照射が不十分になる。
【図３２ｂ】シード配置の正確さの重要性を示す図である。尿道周囲中央に埋入されたシードの位置が２ｍｍずれていると、処方線量の２００％が、前立腺内尿道に重なる。周辺に装填された埋入シードの位置が２−３ｍｍずれていると、処方等線量線が損なわれ、前立腺への照射が不十分になる。
【図３２ｃ】シード配置の正確さの重要性を示す図である。尿道周囲中央に埋入されたシードの位置が２ｍｍずれていると、処方線量の２００％が、前立腺内尿道に重なる。周辺に装填された埋入シードの位置が２−３ｍｍずれていると、処方等線量線が損なわれ、前立腺への照射が不十分になる。
【図３２ｄ】シード配置の正確さの重要性を示す図である。尿道周囲中央に埋入されたシードの位置が２ｍｍずれていると、処方線量の２００％が、前立腺内尿道に重なる。周辺に装填された埋入シードの位置が２−３ｍｍずれていると、処方等線量線が損なわれ、前立腺への照射が不十分になる。
【図３３】ＥＣＡＭが造影剤を有している場合、Ｃ４は、エクスビボのイヌ前立腺内のチタン（Ｔｉ）埋入シードをポジティブに識別することができることを示す図である。Ｆｒａｎｋ，Ｓ．Ｊ．ら、「Ａ Ｎｏｖｅｌ ＭＲＩ Ｍａｒｋｅｒ Ｆｏｒ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｐｈｙｓｉｃｓ、２００８、７１（１）、５−８。
【図３４】生体適合ポリ（メタクリル酸メチル）、（ＰＭＭＡ）および造影剤、Ｃ４を使用することによる、ＭＲＩ可視マーカーのＭＲＩ画像を示す図である。
【図３５ａ】本明細書でシード装填済みストランドとも呼ばれる、ＭＲＩ小線源治療用ストランドの写真である。
【図３５ｂ】ファントム内のＭＲＩ小線源治療ストランドからの磁気共鳴画像を示す図である。
【図３６】吸収性繊維、マグネビスト造影剤およびＰＭＭＡ／ジクロロメタ溶液を使用することにより製作されたＥＣＡＭのＭＲＩ画像を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
ＭＲＩは、前立腺の描出ならびに直腸、尿道および神経血管構造などの周囲の決定臓器において、超音波およびＣＴより優れている。しかし、針跡、スペーサーおよびシード（特にチタンシード）は、ネガティブコントラストとして現れるため、個々の治療シードおよび他の医療デバイスを、ＭＲＩを使用して、局在化および／または識別することは、今日まで困難である。Ｆｒａｎｋ，Ｓ．Ｊ．ら、「Ａ Ｎｏｖｅｌ ＭＲＩ Ｍａｒｋｅｒ Ｆｏｒ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｐｈｙｓｉｃｓ」，２００８，７１（１）：５−８頁。
【００１７】
したがって、単純に造影剤２０とすることができ、または図５および６に示されるように、ケーシング１５を有し、ケーシング１５内に造影剤２０が配置される医療デバイスとすることもできる造影マーカー１０が提供される。造影剤２０も、医療デバイスの１種であり、本明細書において、時によって、「ＭＲ造影剤」または「ＭＲＩ造影剤」と呼ばれ、単独では、造影マーカー１０として有用である。造影剤２０は、造影マーカーをＭＲＩで可視化する。造影マーカー１０は埋入された放射線治療シード３５およびその他の医療デバイスをインビボで正確に識別できるようにし、前立腺小線源治療およびその他の小線源治療のためのＭＲＩに基づく小線源治療線量計測の確立を容易にする。
【００１８】
また、造影剤２０は、ＭＲＩ透過性のないケーシング１５の中に配置される場合もあるが、このようなマーカーにおいて、造影剤２０は、一般に、ケーシング１５の外側の表面に配置される。この配置において、造影剤２０は「塗料」の一部となるまたはポリマーマトリックスに組み込まれることが可能である。理想的には、ケーシング１５の材質は、造影剤２０のＭＲＩ信号発信への干渉が最小になるように選択することができる。
【００１９】
もう１つの医療デバイス、ストランド３０がさらに提供される。ストランド２０は、少なくとも１つの造影マーカー１０および／もしくは少なくとも１つの治療シード３５または造影マーカー１０および治療シード３５の両方の組合せを備えることが可能であり、その結果、本明細書において、時としてシード装填済みストランド３０と呼ばれる物が出来上がる。シード装填済みストランド３０は、少なくとも１つの前記造影マーカー１０が配置される、ストランドの孔４０を有する重合ストランドによって作製することができる。シード装填済みストランド３０は、造影マーカー１０を別の造影マーカー１０および／または治療シード３５から離隔するために、少なくとも１つのスペーサーエレメント４５も備えることができる。同様に、スペーサーエレメント４５は、治療シード３５同士を相互から離隔することもできる。スペーサーエレメント４５は、以下に限定されないが、水、固体チタンシード、ポリマー、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアミド、ＰＴＦＥ、ポリエステル、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ＰＭＭＡ、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）もしくはその他の生体適合ポリマーなど、または造影マーカー１０および／もしくは治療シード３５などの任意の物質とすることができる。物質の選択は、造影剤２０のＭＲＩ信号の質を低下させたくないという欲求によってのみ制約され得る。スペーサーエレメント４５は、ＭＲＩ画像におけるスケールの正確な割当てを可能とする寸法を備えることができる。さらに、造影マーカー１０を保持するストランド３０を使用することは、任意の放射線治療シード３５の導入に先立つ、小線源治療戦略のＭＲＩ評価に有効になる可能性がある。これについては、以下でより詳しく記載する。
【００２０】
また、シード装填済みストランド３０は、造影剤２０のみもしくは放射性剤のみを単独で、またはそれぞれを造影マーカー１０および／もしくは少なくとも１つの治療シード３５の中に含むこともできる。シード装填済みストランド３０は、治療シード３５および造影マーカー１０の組合せまたは複数のマーカーの組合せおよび／または複数の治療シード３５を含むことができる。また、シード装填済みストランド３０は、放射性剤のみを単独でまたは造影剤２０のみを単独で含むことができる。さらに、シード装填済みストランド３０は、当技術で既知の原型的チタンシードのような、担体基質５０の中に配置することのできる放射性剤を含むこともできる。放射性剤は、ポリマー系の、非金属であるケーシング１５を使用して作成された治療シード３５の中に収容することができる。したがって、シード装填済みストランド３０は、ストランドの孔４０を造影マーカー１０のみ、治療シード３５のみまたは両方の組合せで埋めるように設計することができる。さらに、造影剤２０および／または放射性剤は、ストランド３０の中に配置することができる。シード装填済みストランド３０は、適切と思える任意の様式で並べることができ、計画した小線源治療アプローチを使用して、患者個別のＭＲＩ評価に基づいて最適化させることができる（下記参照）。
【００２１】
また、シード装填済みストランド３０は、スペーサーエレメント４５も備えることができる。スペーサーエレメント４５は、（ｉ）治療シード３５同士を相互から、（ｉｉ）治療シード３５を造影マーカー１０から、および（ｉｉｉ）造影マーカー１０同士を相互から離隔する任意の要素を備えることもできる。このスペーサーは、水または生体適合ポリマーシードも含む、任意の物質とすることができる。スペーサーエレメント４５の材料の選択は、造影剤２０のＭＲＩ信号の質を低下させたくないという欲求によってのみ制約され得る。
【００２２】
ポリグリコール酸（ｐｇａ）生体吸収性合成材料の使用は、ケーシング１５および／またはストランド３０に適している。治療シード３５は、ヨウ素−１２５、パラジウム−１０３、セシウム−１０３もしくはプラセオジム−１４２などの放射性剤および／または造影剤２０を含有することができる。この種の物質を使用して、造影剤２０をＭＲＩで可視化することができる。ヨウ素（Ｉ−１２５）やパラジウム（Ｐｄ−１０３）のような一般に使用される放射性同位体のシードは、Ｘ線画像化装置等の他の構成要素を含むこともできる。例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国公開特許出願第２００４／０１０９８２３号、段落［０００６］および［０００７］を参照されたい。
【００２３】
造影剤２０は、超常磁性、常磁性または強磁性の溶液とすることができる。標準ＦＤＡ認可小線源治療用ストランドの改質工程を通じて、このストランドは、前立腺および前立腺周囲組織内に放射線治療シード３５を配置するために、ＭＲＩ可視溶液を含有することもできる。ｐｇａ合成ストランドは、治療シード３５、造影マーカー１０および／またはＭＲＩ可視スペーサーエレメント４５を、ストランド３０内に離散間隔を空けて収容することができる。この結果、前立腺の被膜の外側にある顕微鏡的病巣を照射するように、前立腺周囲組織にシードを配置することが可能になり、治療シード３５を個々に装填するよりも、埋入の質が向上する。治療シード３５をストランド３０に配置することにより、治療中に、シードの移動は起こらない。治療シード３５を個々に装填するよりも、使用する治療シード３５の数および放射能を減らして、小線源治療インプラントの最適な線量計測を達成することができる。
【００２４】
例えば、うつ伏せになったがん患者を、患者の前立腺に埋入される５０から１２０個のシードを使用して、永久放射性小線源治療シード装填済みストランド３０によって治療することができる。ＭＲＩは、前立腺の先端、基底部および外側の縁を可視化するのに最適な画像化モダリティである。直腸の前方部分および前立腺接合面ならびに前立腺接合面の精嚢および基底部も、ＭＲＩによって十分に視覚化される。治療の最適化を図るために、ＭＲＩ誘導前立腺小線源治療を実施してもよい。治療後は、ＭＲＩ可視シード装填済みストランド３０を使用して、線量計測が前立腺がん治療計画と合致しているかを確認することにより、インプラントの質を判断することが容易になる。
【００２５】
ＭＲＩ可視シードは、小線源治療を用いる画像誘導放射線治療を最適化し、小線源治療にしばしば伴う、望ましくない副作用を最小限に抑えることが有益である。本明細書に記載のある種の新規の造影剤は、一般組成式、（ＣｏＣｌ２）ｎ（Ｃ２Ｈ５ＮＯ２）１−ｎ（式中、ｎ＝０．８−０．９５）を有し、「Ｃ４」または「Ｃ４錯体」とも呼ばれる。塩化コバルト錯体の造影剤（「Ｃ４」）により、我々は埋入された放射性シードの位置を、ＭＲＩを使用して、インビボで示す封入造影剤マーカー（「ＥＣＡＭ」）を開発した。ＭＲＩ造影マーカーは、臨床医に放射線治療をより正確に実施するためのツールを提供し、その他、高線量率、低線量率またはパルス線量率の婦人科、胸部、頭蓋内、眼内、肉腫、頭部および頚部ならびに胃腸等の治療に使用することができるデバイスである。
【００２６】
ＭＲＩ
臨床ＭＲＩにおいて、器官および腫瘍等の疾患部位を３Ｄで画像化するために、生体組織内の水プロトンからの核磁気共鳴信号が使用される。このＭＲ信号の強度は、プロトン密度、縦緩和時間（Ｔ１）および横緩和時間（Ｔ２）の３つの重要な内因性組織係数に依存する。したがって、ＭＲ画像において、Ｔ１またはＴ２の違いを強調して、良好なコントラスト、すなわち、異なる組織の外観の違いを得るために、多様な数学的手法が開発された。そうでないと、体内の種々の組織で水の量は有意に異ならないため、ＭＲ画像はかなり不明瞭となる。（Ｂａｌａｊｉ ＳｉｔｈａｒａｍａｎおよびＬｏｎ Ｊ Ｗｉｌｓｏｎ「Ｉｎｔ Ｊ Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ」、２００６年９月、１（３）、２９１−２９５頁）。
【００２７】
ＭＲＩ造影剤は主に、感度および診断の確信度を高めることにより、疾患検出を向上する目的に使用される。今日、市販されているほぼ全てのＣＡは、細胞外に送達され、腎臓を通してのみ排出されるＥＣＦ剤である。ＭＲＩ ＣＡには、細胞外液腔（ＥＣＦ）剤、拡張滞留血管内剤（ｅｘｔｅｎｄｅｄ−ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ−ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ ａｇｅｎｔ）（血液プール）および組織（器官）固有の薬剤も含めて、複数の種類が存在する。
【００２８】
臨床ＭＲＩ手法で使用される造影剤は、その近傍にある水分子のプロトン核スピン緩和時間を変化させ、組織内で検出したＭＲ信号を増強することにより、作用する（Ｌａｕｆｆｅｒ（１９８７）、Ｃａｒａｖａｎら（１９９９）、Ｍｅｒｂａｃｈら（２００２）、Ｋｒａｕｓｅおよび編集者ら（２００２））。したがって、最も一般に使用される臨床造影剤は、常磁性造影剤の近傍にある生体組織内の水プロトンのＴ１緩和時間（スピン格子緩和とも呼ばれる）を減少させる。常磁性造影剤は、造影剤のすぐ近傍に極めて大きな格子場（プロトンがＴ１緩和時に相互作用する磁気および核環境）を生成するため、全ての造影剤は、（不対電子を有する）常磁性であり、常磁性中心に接近する水分子はどれも、そのＴ１が大幅に短縮される。
【００２９】
用語「緩和能」（ｒ１はＴ１緩和に対応）は、任意のＭＲＩ造影剤の有効性を評価するための決定要因である。水緩和時間の減少は、通常、濃度に対して直線性を有し、その勾配は緩和能として知られ、１ｍＭの造影剤溶液によって生成される、水の縦（１／Ｔ１，ｒ１）または横（１／Ｔ２，ｒ２）の緩和率の純増加を明らかにする大きさである。それは、１モル濃度の常磁性造影剤当たりの水プロトンの緩和率の変化として定義され、ｍＭ−１ｓｅｃ−１という単位で表される。現在、臨床用途で使用されるガドリニウム造影剤は、「緩和能」ｒ１約４ｍＭ−１ｓ−１を有する。
【００３０】
高スピン常磁性ガドリニウム（Ｇｄ３＋）金属イオンは、最も有効なＴ１緩和剤である。このイオンは、原子またはイオンが示す不対電子の数としては最大の７個の不対ｆ電子を有し、大きな磁気モーメント（
【００３１】
【化１】
式中、μＢは、ボーア磁子）および対称性が高く、ゆっくりと緩和する基底状態（８Ｓ状態）を有し、１Ｈラーモア周波数の近くで強い振動を発生し、したがって強いＴ１作用を発生する。
【００３２】
既知のＧｄベースのＭＲＩ造影剤の構造としては、次が挙げられる：
【００３３】
【化２】
【００３４】
アクア化Ｇｄ３＋イオンは有毒であるので、したがって、医療用途には、その毒性を、通常、多座（線状および大環状）配位子によるキレート化によりマスクする（Ｌａｕｆｆｅｒ（１９８７）、Ｃａｒａｖａｎら（１９９９）、Ｍｅｒｂａｃｈら（２００１））。Ｓｏｌｏｍｏｎ、ＢｌｏｅｍｂｅｒｇｅｎおよびＭｏｒｇａｎにより提案されたように、常磁性緩和の理論をより深く理解するにつれ、緩和能の重要な増加が好ましいとされた。一般に、理論は、緩和能を増加させるには、金属イオンの第一配位圏の水分子の数（ｑ、水和数）を増加させる、その回転相関時間（ｔｃ）を減少させる、錯体上でのより高速な水交換（ｋｅｘ）を好ましいとする、またはこれらの状況の組合せが必要になると示唆した。高度なＣＡ応用向けのＧｄ３＋キレートの設計および合成における目覚ましい進歩にも関わらず、完成したＧｄ３＋錯体には、依然として限界がある。
【００３５】
コバルトはビタミンＢ１２の天然成分であるため、高Ｔ１信号および約１．２の緩和能比（ｒ２／ｒ１）を有する、新規コバルトベースのＭＲＩ造影剤（Ｃ４）は、Ｇｄベースの造影剤よりも毒性が低い可能性のある、良好なＴ１造影剤になる。
【００３６】
したがって、ＭＲＩ造影剤は、埋入されたデバイスの正確な位置をインビボで識別して治療可能比（すなわち、放射線量が堆積しつつあるミリメートルに対するポジティブに識別される放射線シード）を最大化するために、生体適合性の埋入したデバイス（治療用と非治療用の両方）のマーカーとして使用することができる。具体的には、ＭＲＩ造影剤は埋入された放射線シードを識別することが可能で、新規Ｃ４剤に限定されない。本明細書に述べるように、埋入された放射線シードまたはシードの隣のマーカーのポジティブコントラストを、本明細書に規定されるアルゴリズムを使用することにより、最適化するために適切なＴ１緩和時間に必要とされる、適切な算出された濃度を使用している他の一般に使用される造影剤。
【００３７】
Ｔ１は、縦緩和時間である。Ｔ２は、横緩和時間である。Ｒ１（１／Ｔ１）は、緩和率である。Ｒ２（１／Ｔ２）は、緩和率である。正確な濃度を求める際、重要となるのは、Ｔ１時間（ｍｓ）である。Ｔ１が短ければ短いほど、水（比較的高いＴ１値を有する）の間のポジティブコントラストは大きくなる。ここで、造影剤はそれぞれ、独自のＴ２緩和時間も有している。Ｔ１が短縮され過ぎると、Ｔ２も短縮され過ぎる結果になり、ポジティブコントラストが失われる。したがって、Ｔ１を減少させることと、Ｔ２が減少され過ぎないようにすることとの間にバランスが存在する。そこで、各ＭＲ画像化プロトコルは、選択した造影剤に合わせて最適化することができる。
【００３８】
要約すると、緩和能は、該造影剤の特性の１つである。Ｃ４剤のＴ１緩和時間を求めた後、同様のＴ１緩和時間を達成するのに必要なＧａｄ剤の濃度を求めた。続いて、この濃度をテストし、ポリマーケーシングの内側でポジティブコントラストを有することが明らかになった（ＰＥＥＫ、ＰＭＭＡ）。
【００３９】
静脈内（ＩＶ）造影剤を最適化するために適した濃度範囲を見つけ出すために、緩和能および緩和率（１／緩和時間）を使用することは知られているが、この手順は、関心のある器官とその周囲の構造とのコントラストの差を最適化する目的に、使用されてこなかった。これまでそうされてこなかった理由の１つは、目的だけでなく、手法も非常に異なることにある。例えば、ガドリニウムおよびその誘導体は、主にＩＶ造影剤として使用されてきたが、今後は、本明細書に記載の方法で、封入されたマーカーとしてＭＲＩポジティブ造影剤として使用することができる。
【００４０】
不明なことは、新規Ｃ４剤と類似のＴ１緩和時間およびポジティブコントラストを得られる、ガドリニウムおよびその誘導体の適切な濃度範囲の識別であることは、明白だった。これは、Ｓｏｌｏｍｏｎ、ＢｌｏｅｍｂｅｒｇｅｎおよびＭｏｒｇａｎの原理に従う、マンガンのような造影剤には当てはまるが、ガドリニウムナノチューブは、Ｓｏｌｏｍｏｎ、ＢｌｏｅｍｂｅｒｇｅｎおよびＭｏｒｇａｎの原理に従わないので、さらなる調査によって、最適濃度範囲およびシーケンス法プロトコルが明らかになる。ポリマーケーシング内の封入ＭＲＩマーカーのＴ１緩和時間を通じて、ポジティブコントラスト信号を達成するために必要な濃度は、今日まで、適切に定義されていなかった。同様に、我々は、バルーン拡張するアーチファクトおよび感受性アーチファクトからの信号の損失が原因で、チタンシードの内側にコントラストＭＲＩマーカーを配置することはできないと理解することができた。したがって、ＭＲＩ可視放射性シードを開発するには、ＭＲＩマーカーが隣接し、ケーシングの内側もしくは周囲に配置されるポリマー放射性シードまたはＭＲＩマーカーがシードに隣接するチタン放射性シードを使用しなければならない。
【００４１】
さらに、ＭＲ造影剤の濃度を最適化するために、Ｃ４剤のＴ１緩和時間を使用し、逆方向に作業することにより、同様のＴ１緩和時間を生成する他のポジティブな造影剤の適切な濃度を識別した。他の造影剤は、それら固有の特性およびＴ２緩和時間に応じて、強いポジティブコントラスト信号を持つことも持たないこともある。
【００４２】
要約すれば、ポジティブＭＲ造影剤としてのＣ４が開発された。他の薬剤は、テストした濃度が不適切だった（我々は現在、それを認識している）ため、最初は、可視化されなかった。Ｇｒｉｍｍらによって示されたように、チタンシードの内側にＭＲＩ 造影剤を配置することは、ポジティブコントラスト信号を劣化させる、バルーン拡張のアーチファクトのため、可能ではない。チタンシードを識別するには、封入ＭＲＩマーカー（ＥＣＡＭ：封入造影剤マーカー）は、チタンシードに隣接していなければならない。ポリマーシードを識別するために、造影剤 は、ポリマーシードに隣接もしくはポリマーシードの内側に存在するまたはポリマーシードを包含することができる（ペースト、塗料または溶液として）。１．５Ｔ、３．０Ｔおよび７ＴにおけるＣ４剤のＭＲＩ特性評価に従って、我々は、Ｃ４剤のＴ１緩和時間およびその固有の緩和能を求めた。多くの人は、我々が求めた緩和能をガドリニウム（「Ｇａｄ」）またはその他のＧａｄ誘導体に比べて低過ぎる、つまり、類似のＴ１ポジティブコントラストを達成するには、Ｃ４剤の濃度を上げる必要があると考えるはずだ。しかし、コバルトの毒性プロファイルはガドリニウムとは異なり、コバルトはビタミンＢ１２の天然の補給剤であるため、濃度を上げることは、問題にならない。「Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｆｉｌｅ ｆｏｒ Ｃｏｂａｌｔ」、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ、２００４年４月を参照されたい。Ｔ１緩和時間を識別することにより、類似のＴ１緩和時間を得られるＧａｄおよびその誘導体ならびに封入造影剤として試験済みのマグネビストの濃度を求めることができた。この方法は、特に造影剤が被膜から周囲の組織に漏出する場合、毒性がないと判断される濃度で、埋入可能な物体をインビボで識別する目的にＭＲＩ造影剤マーカーを使用するための基礎をもたらす。
【００４３】
本明細書では、以下を使用する造影剤を用いて、埋入された放射性シードを、ＭＲＩのもとで視覚化する方法のそれぞれを開示する：Ｃ４錯体およびその他の造影剤、ポリマーケーシング、ポリマーケーシングの内側に配置されるＣ４、ケーシングの外側に配置されるＣ４、治療（放射性または化学療法剤）ポリマーシードの内側に配置される造影剤、治療（放射性または化学療法剤）ポリマーシードの外側に配置される造影剤および（ｒ２／ｒ１＝１．２を有する理想的な造影剤になる特性を備える）Ｃ４剤。
【００４４】
ケーシングによる造影剤の封入
前記の通り、造影剤２０は、ケーシング１５によって封入し、造影マーカー１０を形成することができる。造影マーカーは、本明細書において、「封入造影剤マーカー」または「ＥＣＡＭ」とも呼ばれる。ケーシング１５は、ガラスまたは生体適合と各々報告されているポリエチレン、プリプロピレン、ポリアミド、ＰＴＦＥ、ポリエステル、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ＰＭＭＡ、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）等の１つまたは複数のポリマーで作製することができる。Ｗｏｏ，Ｒ．Ｋ．ら「Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ：Ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ａｎｄ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ」、Ｒ．Ｓ．Ｇｒｅｃｏ ＦＢＰａＲＬＳ（編集）「Ｎａｎｏｓｃａｌｅ」収録、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、２００４、１−２４頁。これらのポリマーは、良好な機械特性および高い融点を備えているため、補綴および歯科材料、インプラント、包帯剤ならびに体外デバイス（この各々は、米国医薬品局（「ＦＤＡ」）から医療デバイスとみなされている）を含め、埋入可能な生体医学的応用の構成材料として、優れた選択肢になっている。Ｌｅｅ，Ｈ．Ｂ．ら、「Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ」、Ｊ．Ｄ．Ｂｒｏｎｚｉｎｏ ＢＲ（編集）「Ｔｈｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋ」収録、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、１９９５。全体として、ポリマーバイオマテリアルは、重要ないくつもの利点を示す。多種多様な形状、高過ぎない価格、汎用性および多種多様な機械特性および物性を有する製品に製造しやすいことなどが、利点として挙げられる。Ｓｈａｓｔｉ，Ｖ．Ｐ．、「Ｎｏｎ−Ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ：Ｐａｓｔ，Ｐｒｅｓｅｎｔ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２００３、４（５）、３３１−３３７頁。
【００４５】
ＭＲＩの応用では、これらの種類のポリマーは導電率が低いため、高無線周波数信号に対して被膜が透明化する。提案された造影マーカー１０の構成図が図５に示されている。ポリマーチューブを加工して、長さ最大５．５ｍｍ、外径（ＯＤ）最大０．８ｍｍおよび内径（ＩＤ）最大０．６ｍｍの中空シリンダーを得ることができる。１つのポリマータップ２５をチューブ端部の一方に固定することができる。タップは、確実に結合させるために、局所的に３００℃まで加熱することができる。選択された造影剤２０は、ポリマーに注入することができる。造影剤２０の漏出を防止するために、もう１つのタップをシードに固定し、加熱することができる。
【００４６】
組み立てた造影マーカー１０の試作品は、高磁場および低磁場の両方で、臨床および研究ＭＲＩユニットにより評価された。様々な濃度での新規の造影剤２０の緩和能は、１．５Ｔ、３．０Ｔ、４．７Ｔおよび７．０Ｔにおいて定量化され、さらにシードの識別および局在化を容易にする、ストランド３０内のシード間、マーカー間および／またはシードとマーカーとの間の間質腔に存在する信号強度を最大化する造影剤の濃度を求めた。Ｓｏｌｏｍｏｎ−Ｂｌｏｅｍｂｅｒｇｅｎ−Ｍｏｒｇａｎモデルに従って、溶液の全体の緩和率（Ｒ１＝１／Ｔ１、Ｒ２＝１／Ｔ２）は、それぞれに固有の緩和率ならびに造影剤２０の緩和能（１／ｍＭｏｌ／ｓ）および濃度により求められる。Ｂｌｏｅｍｂｅｒｇｅｎ，Ｎ．ら、「Ｐｒｏｔｏｎ Ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ Ｔｉｍｅｓ ｉｎ Ｐａｒａｍａｇｎｅｔｉｃ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｐｉｎ Ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ」、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈｙｓｉｃｓ、１９６１、３４（３）、８４２−８５０頁、「Ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｉｎ ａ Ｓｙｓｔｅｍ ｏｆ Ｔｗｏ Ｓｐｉｎｓ」、Ｐｈｙｓｉｃｓ Ｒｅｖｉｅｗ、１９５５、９９、５５９−５６５頁。
Ｒ１，コントラスト後＝Ｒ１，固有＋γ１，造影剤・ρ造影剤
Ｒ２，コントラスト後＝Ｒ２，固有＋γ２，造影剤・ρ造影剤
【００４７】
造影剤２０を、測定に磁化率のミスマッチが及ぼす作用を最小限に抑えるために、緩和した水の槽に固定した特殊なＮＭＲチューブに挿入した。溶液のＴ１を、飽和回復実験を使用して測定した。Ｔ２およびＴ２＊を、マルチエコーグラジエントシーケンスおよびスピンエコーシーケンスを使用して測定した。緩和を造影剤２０の濃度と比較したデータを、Ｍａｔｌａｂ（Ｔｈｅ Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ、マサチューセッツ州ナティック）を使用して、最小平均２乗誤差で上記の等式に代入した。
【００４８】
シード装填済みストランド
シード装填済みストランド３０の作製方法には、ストランドの孔４０を有し、少なくとも１つの治療シード３５および／または造影マーカー１０をストランドの孔４０に配置するポリマーストランドを提供することが含まれる。典型的な治療シード３５は、担体基質５０の中に配置される放射性剤を含有する。さらに、適切と判断できる場合、ストランドに少なくとも１つの造影マーカー１０およびスペーサーエレメント４５を配置することができる。
【００４９】
治療シード３５の隣に造影マーカー１０を結合するには、コネティカット州オックスフォードのＢｒａｃｈｙＳｃｉｅｎｃｅｓ社から市販されている製品のように、柔軟で、生分解性のある（ポリグリコール酸）小線源治療用ストランドを使用することが有益である。標準のストランドは、内径が０．９ｍｍであることが一般的である。この寸法は、造影マーカー１０および治療シード３５をストランドの孔４０に通すのに適している。内径０．８４ｍｍを有する針を使用することにより、シードを設定することができる。図６に、治療シード３５（チタンがケーシング１５として使用される）および造影マーカー１０を有する装着したシード装填済みストランドの構造図を示す。
【００５０】
米国公開特許出願第２００４／０１０９８２３号、段落［００３０］から［００４９］で論じられているように、小線源治療用ストランドおよび作製方法は以下の通りである：
小線源治療用ストランドは一般的に、約２．７ｍｍ（１０ゲージ）未満、約１．４ｍｍ（１５ゲージ）未満、約０．８４ｍｍ（１８ゲージ）未満、または約０．５６ｍｍ（２４ゲージ）未満の内径を有する針の孔を通過するのに適したサイズおよび形状を有する。１つの型では、ストランドは約０．５から３ｍｍの間の直径と、２０ｃｍ、３０ｃｍ、４０ｃｍまたはそれ以上の長さとを有する円筒形に形成される。
【００５１】
小線源治療用シードを形成するために、任意の適切な生物分解性材料を使用することができる。好ましい材料は、食品医薬品局によって埋入用に認可されたポリマー材料を含む。
【００５２】
好適な実施形態において、シードは生物分解性材料から形成される。適切な材料の例としては、ポリヒドロキシ酸（ポリ乳酸、ポリグリコール−乳酸）、ポリ無水物（ポリ（ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン無水物、ポリ（ビス（ｐ−カルボキシ）メタン無水物）、ポリカルボキシフェノキシプロパンとセバシン酸とのコポリマー、ポリオルソエステル、ポリヒドロキシアルカノエート（ポリヒドロキシブチル酸）およびポリ（イソブチルシアノアクリレート）のような合成ポリマーが挙げられる。他の例として、オープンセルポリ乳酸、脂肪酸二量体とセバシン酸とのコポリマー、ポリ（カルボキシフェノキシ）ヘキサン、ポリ−１，４−フェニレンジプロピオン酸、ポリイソフタル酸、ポリドデカン二酸、ポリ（セバシン酸グリコール）（ＰＧＳ）、または後述する他のポリマーがある。例えば、「Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｄｅｖｉｃｅｓ：Ｈｕｍａｎ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ：Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ａｎｄ Ｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃａｒｒｉｅｒ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」Ｄｏｎａｌｄ Ｌ．Ｗｉｓｅら（編集）Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，２０００；「Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ａｎ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」Ｂｕｄｄｙ Ｄ．Ｒａｔｎｅｒら（編集）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９９７；および「Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋ」Ｄｏｎａｌｄ Ｌ．Ｗｉｓｅ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、２０００を参照されたい。
【００５３】
これらのポリマーは、ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、ペンシルバニア州ウォレントンのＰｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ社、ウィスコンシン州ミルウォーキーのＡｌｄｒｉｃｈ社、ニューヨーク州ロンコンコマのＦｌｕｋａ社、およびカリフォルニア州リッチモンドのＢｉｏＲａｄ社のような供給源から入手することができ、またはこれらもしくは他の供給者から入手した単量体から、標準技術を使用して合成することができる。
【００５４】
合成ポリマーに加えて、天然ポリマーを使用することもできる。好適な実施形態では、天然ポリマーは生物分解性である。例えば、血管の壁または細胞外基質からの結合組織のような組織を、放射線または別の治療物質の送達のための生物分解性担体として使用することができる。例えば、Ｎａｒｃｉｓｃｏの米国特許第５４２９６３４号を参照されたい。組織は、それが標的組織と生体適合性である限り、自家性、異種性、人工物、または他の変性物とすることができる。患者は、治療物質および／または放射性核種用の担体として役立てるために、自分自身の組織を提供することができる。他の組織または天然ポリマーを分解可能な担体マトリックスとして役立てることもできる。例えば、デンプンおよびデキストランのような多糖類、コラーゲンのようなタンパク質、フィブリン（Ｐｅｒｋａら、「Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｎｇ．」７、３５９−３６１頁（２００１）およびＳｅｎｄｅｒｏｆｆら、「Ｊ．Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｓｃｉ．」４５：２−６頁（１９９１））、およびアルブミン（例えば、Ｉｌｕｍの米国特許第５７０７６４４号を参照）、エラスチン様ペプチド、脂質、およびそれらの組合せが挙げられる。これらの材料は、患者自身の組織または血液を含め、当業者には周知の供給源のいずれかから入手することができる。
【００５５】
さらに、シードまたはストランドは、合成または天然の生体適合性非ポリマーおよび／または無機材料から作成することもでき、それらは生物分解性であることが好ましい。例えば、生体吸収性多孔質シリコンシードについて記載したＷＯ９９／５３８９８、およびシリカゾルからの生物分解性セラミックファイバについて記載したＷＯ００／５０３４９を参照されたい。非ポリマーおよび／または有機材料の他の例は、放射線を含むフラーレン分子について記載したＫｏｒｕｇａの米国特許第５６４０７０５号、無機フラーレン様ナノ粒子または構造体について記載したＹｅｄａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社によるＷＯ０２／３４９５９Ａ２、ナノサイズ粒状グラファイトおよび多層フラーレンについて記載したＯｓａｗａのＥＰ１２０５４３７Ａ１、ポリマー系ヒドロキシアパタイト骨複合材料について記載したＬａｕｒｅｎｃｉｎの米国特許第５７６６６１８号、持続放出用のヒドロキシアパタイトのようなセラミック複合材について記載したＡｓａｋｏ ＭａｔｓｕｓｈｉｍａのＧＢ２３５１４０Ａ、およびリン酸カルシウム、例えば徐放用のヒドロキシアパタイト、生物放射能セラミックについて開示するＡｎｔｔｉ Ｙｌｉ−Ｕｒｐｏの米国特許第５７６２９５０号を含む。
【００５６】
放射性シードの場合、担体物質の分解特性が所望の吸収プロファイルと一致する限りにおいて、放射性核種を含む任意の数の生物分解性担体マトリックスからの選択は、臨床医に任せることができる。これは、放射性核種が崩壊して放射能が微々たる量になるまで、担体マトリックス自体が放射性核種と共に周囲の標的組織から隔離されるからである。放射能が微々たる量になった時点またはその後で、放射性マトリックスを覆う生物分解性層は腐食して消失し、続いて、非放射性またはほとんど使用済み放射性の担体のために同様のプロセスが開始される。
【００５７】
さらに、下記の米国公開特許出願第２００４／０１０９８２３号、段落［００４０］から［００４６］に記載されているように、放射線トレーサーも場合によって使用することができる：
場合により、小線源治療用シードまたはストランドは、放射性内容物が偶発的に放出された場合にそれを追跡する手段を備えることができる。放射性物質の漏出に関連する不測の問題は、それが患者体内の周囲組織に対するものか、病理検査室、核医学検査室または手術室におけるものかに関係なく、それがポリマーシードに関係することが最近発見された。シード／ストランドは、それらの内容物が偶発的に放出された場合に、それらを追跡する手段を含むべきである。このメカニズムは、視覚的にまたは計器の助けを借りてシード／ストランド内容物をタグ付けする、検出する、または他の方法で識別するための蛍光、発光、染色、着色または他の方法を含めることに依存することができる。
【００５８】
蛍光性は、Ｓｕｎｇによって米国特許第４８８５２５４号に、Ｂｒｙａｎによって米国特許第６４１６９６０Ｂ１号に、Ｂａｒｂｅｒａ−Ｇｕｉｌｌｅｍによって米国特許第６５４８１７１Ｂ１号に、またはＧｒｅｉｎｅｒによって米国特許出願第２００３／００１０５０８Ａ１号に記載されているような、適切なポリマーまたは他の生物分解性物質を使用して付与することができる。
【００５９】
発光性は、ＴｏｗｎｓによってＷＯ０１／４９７６８Ａ２、ＳａｋａｋｉｂａｒａによってＥＰ１３１１１３８Ａ１に、Ｂｒｙａｎによって米国特許第６４３６６８２Ｂ１号に、Ｈａｎｃｏｃｋによって米国特許出願第２００３／０１３４９５９Ａ１号、またはＷｏｏｄによって米国特許第６５５２１７９Ｂ１号に記載されているような、適切なポリマーまたは他の生物分解性物質を使用して付与することができる。生物発光材料は米国特許第５６７０３５６号に記載されている。さらに、化学発光および電気発光物質のみならず、当業者には周知の他の型の発光物質も利用することができる。
【００６０】
米国特許出願第２００３／０１２９３１１Ａ１号またはＤｏｂｓｏｎのＷＯ９５／１３８９１に記載されているような、量子ドットをシードに装着し、破断したシード／ストランドからの漏出物質の位置を探知するために利用することができる（また、Ｊａｉｓｗａｌらの「Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２００３」２１、４７−５１頁、およびＱｕａｎｔｕｍ Ｄｏｔ社のＱｄｏｔ（商標）ビオチン共役をも参照されたい）。
【００６１】
ＢｕｒｋｈａｒｄによってＥＰ１０９３８２４Ａ２に記載されているように、染色された生物分解性ポリマー材料を使用することができる。指摘されているように、他の色素を使用することができる。Ｋｏｓｈｉｈａｒａによって米国特許第６４５６６３６Ｂ１号に、またはＮａｋａｓｈｉｍａによってＷＯ００／５３６５９に記載されているフォーマットを使用して、紫外線を利用して、放射性物質または薬剤のような治療薬を検出することができる。Ｐａｕｌｕｓによって米国特許第５４２６１４３号に記載されているように、赤外色素を使用することもできる。
【００６２】
当業者は、変性無く識別することができる薬剤によるシード／ストランドの内容物の標識付け、ドーピング、もしくはタグ付け、あるいは放射能化物質（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）または標識抗体もしくは類似物のような他の手段の添加によって、識別できるプロエージェント（ｐｒｏ−ａｇｅｎｔ）に精通している。
【００６３】
さらに、他の非放射性薬剤を、ストランドと組み合わせて使用することができる。米国公開特許出願第２００４／０１０９８２３号、段落［００４７］から［００４９］に記載されているように、
ストランドのような薬剤送達装置または広範囲の治療薬および診断薬のいずれかを包含するストランドを形成またはコーティングするために、ポリマーを使用することができる。標準技術を使用して、有機化合物、無機化合物、タンパク質、多糖類、およびＤＮＡのような核酸を含め、広範囲の治療、診断または予防用物質のいずれかを、ストランドに組み込むことができる。
【００６４】
非放射性薬剤は、刺激および増殖因子、遺伝子ベクタ、ウィルスベクタ、抗血管新生作用剤、細胞分裂停止、細胞毒性および細胞破壊薬剤、形質転換剤、アポトーシス誘発剤、放射線増感剤、放射線防護剤、ホルモン、酵素、抗生物質、抗ウィルス剤、マイトジェン、サイトカイン、抗炎症剤、免疫毒素、抗体、または抗原の形を取ることができる。例えば、非放射線治療薬は、パクリタキセル、５−フルオロウラシルまたはシスプラチンのような抗腫瘍薬とすることができる。それはまた、５−フルオロウラシル、エタニダゾール、チラパザミン、ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、およびヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）のような放射線増感剤とすることもできる。
【００６５】
最後に、いくつかの態様において、治療シード３５は、上記および図１３に示されるように、造影剤２０を組み込むことができる。プラスチック治療シード３５が当業で周知であり、造影剤２０をそのようなＦＤＡが認可した治療シード３５に組み込むことができる。または、造影剤２０をそのような治療シード３５の表面にコーティングすることもできる。このように、造影剤２０を組み込み、治療シード３５の直接検出を可能にすることにより、ＭＲＩ可視治療シード３５が生成される。
【００６６】
前述の通り、プロキシのＭＲＩ可視シード装填済みストランド３０は、ストランド状の材料を備えた治療シード３５の隣に配置される造影マーカー１０を使用することで、治療シード３５が、造影マーカー１０に近接していることにより、ＭＲＩで容易に識別可能になるようにする。造影マーカー１０の全長は、造影マーカー１０を加えた治療シード３５のユニットに変化を持たせることができ、連続する治療シード３５の相互間の距離にも変化を持たせることができるように、１ｍｍから２．０ｃｍの間とすることができる。
【００６７】
造影剤２０が治療シード３５の要素になるアプローチにおいて、約０．３−１μＬの造影剤２０を代表的なプラスチックの放射性シードに配置することができる。追加の造影マーカー１０は必要とされない。治療シード３５の標準寸法は、長さ約４．５ｍｍである。治療シード３５は、前述のように、単独でまたはシード装填済みストランド３０（すなわち、所定のスペーサーを有する放射性シード）のフォーマットで、埋入することができる。
【００６８】
その他の構成では、治療シード３５を造影剤２０でコーティングすること、または造影剤２０を、個々の治療シード３５をコーティングするために製造されたストランド状材料（すなわち、ポリグリコール酸マトリックス）に組み込むこともできる。このようなコーティング工程では、約１５μＬの造影剤２０を使用することができる。コーティングした治療シード３５は、単独でまたは追加の治療シード３５およびスペーサーエレメント４５と組み合わせて、シード装填済みストランド３０に埋入することができる。
【００６９】
造影マーカー１０および／または治療シード３５は、ケーシング１５の中に配置される担体基質５０を含むこともできる。担体基質５０は、ナノ粒子、すなわち、ケーシング１５の空隙容量のかなりの割合を占める単一のバルク材料を使って作製することができる。担体基質５０は、放射線治療での使用向けの放射性治療剤を組み込むことのできる任意の物質とすることができる。主題発明に関連して有用な放射性治療剤には、これに限定されないが、パラジウム−１０３、ヨウ素−１２５およびセシウム−１３１、プラセオジム−１４２が含まれる。また、造影剤２０は、担体基質５０の表面に吸収されることもある。ケーシング１５自体の中に放射性治療剤を組み込み、担体基質５０の必要をなくすことも、担体基質５０が、造影剤２０の担体として、存在した方が望ましい場合を除き、可能である。
【００７０】
本明細書に記載のシードおよびマーカーは、心臓、腹部、頭部および頚部、前立腺、膵臓、肝臓、肺、脳および胸部などの様々な器官の疾患の治療ならびに婦人科の治療に有用になり得る。シードおよびマーカーは、これらの器官で発見される異なる種類のがんの治療に有用である一方、マーカーおよび造影剤は、組合せまたは単独のいずれかで、診断用途およびその他の治療応用に有用になり得る。全ての応用において、適切な場合、造影剤は、デバイスにコーティング、デバイスに隣接する造影マーカーに配置および／またはデバイスの内部に配置することができる。
【００７１】
例えば、造影剤をシード、生検針または温熱療法（すなわち、レーザー誘起、ＲＦ誘起および冷凍介在（ｃｙｒｏｍｅｄｉａｔｅｄ）治療）のＭＲ誘導監視プローブにコーティングして、脳で使用することができる。同様に、冠状動脈ステント、血管内、静脈内カテーテル、ガイドワイヤおよびバルーン付きカテーテルを、造影剤でコーティングすることもできる。前立腺応用には、前立腺内造影剤、ポリマー針、ポリマーカテーテル、カテーテルまたは針の端部の基準マーカー、コーティングスピード、コーティングスペーサー、シードに隣接する基準マーカーおよびＨＤＲアプリケーターが含まれる。
【００７２】
胸部の画像化に、造影剤はカテーテル（ＨＤＲ、ＰＤＲおよびＬＤＲ）、バルーン付きカテーテル（ＨＤＲ治療）との関連でおよび基準マーカーとして使用することができる。同様に、他の婦人科応用において、造影剤はタンデムＨＤＲアプリケーター、またはＨＤＲもしくはＣＤＲカテーテルアプリケーターによって使用することができる。造影剤は腹部ドレインとの関連で有用にもなり得る。造影剤は、また、バルーン、フィルター、ドレインおよびステントのような、インターベンショナルラジオロジー応用においても有用である。
【００７３】
小線源治療
小線源治療は、封入線源放射線治療またはエンドキュリー治療（ｅｎｄｏｃｕｒｉｅｔｈｅｒａｐｙ）としても知られ、治療を必要とする領域の内部または隣接部に、放射能源を配置する放射線治療の１つの形態である。小線源治療は、一般に、限局性前立腺がん、乳がん、頭部および頚部のがんの治療に使用される。
【００７４】
前立腺小線源治療は、前立腺がんの治療の非外科的診療基準アプローチである。前立腺小線源治療を選ぶ患者は、治療が１日の外来処置で構成され、治療率が、手術または体外ビーム放射線療法の場合の治療率を上回らないまでも、類似しているため、この療法を選択する。Ｂｕｔｌｅｒ，Ｗ．Ｍ．ら、「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ」、Ｂ．Ｒ．Ｔｈｏｍａｄｓｅｎ ＭＪＲ、Ｗ．Ｍ．Ｂｕｔｌｅｒ（編集）「Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ Ｐｈｙｓｉｃｓ」第２版、２００５、５３８、４２。さらに、前立腺小線源治療で治療を受けた患者の方が、外科手術を受けた患者よりも、ほぼ常に生活の質が高く、失禁が少なく、勃起機能が高い。Ｆｒａｎｋ，Ｓ．Ｊ．ら、「Ａｎ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ Ｒａｄｉｃａｌ Ｐｒｏｓｔａｔｅｃｔｏｍｙ，Ｈｉｇｈ−Ｄｏｓｅ Ｅｘｔｅｒｎａｌ Ｂｅａｍ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ，ａｎｄ Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ Ｉｏｄｉｎｅ Ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ａｓ Ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ Ｌｏｃａｌｉｚｅｄ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ」、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ ２００７、１７７（６）、２１５１−２１５６頁。
【００７５】
前立腺小線源治療は、がんと診断された男性から求められる。前立腺放射性シードのインプラントは、小線源治療としても知られ、年間、前立腺がんと診断される２１０，０００人の男性の約３０％に対応する診療基準の１日外来療法である。小線源治療後の結果は良好であるが、インプラントの質に応じて、有意に差が生じる可能性があり、８年後のＰＳＡ非再発生存率は、高質のインプラントは９３％に対し、低質のインプラントは７６％であった。Ｚｅｌｅｆｓｋｙ，Ｍ．Ｊ．ら、「Ｍｕｌｔｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｆｏｒ Ｓｔａｇｅｓ Ｔ１−Ｔ２ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｅｄ Ｗｉｔｈ Ｐｅｒｍａｎｅｎｔ Ｓｅｅｄ Ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｐｈｙｓｉｃｓ、２００７、６７（２）、３２７−３３３頁。
【００７６】
したがって、高質の前立腺小線源治療インプラントによる結果は良好であるが、インプラントの質において、放射線腫瘍医機関の間でかなり大幅な不均一性が存在する。前立腺小線源治療の投与線量は機関と機関の間で均一であるが、前立腺治療の長さ、計画標的体積（ｐｌａｎｎｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｖｏｌｕｍｅ）、シード長、線量の均一性、治療マージンおよび被膜外のシード配置に関して有意なばらつきが存在する。Ｍｅｒｒｉｃｋ，Ｇ．Ｓ．ら、「Ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ Ｐｒｅ−ｉｍｐｌａｎｔ Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ：Ａ Ｍｕｌｔｉ−ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ」、２００５、４（４）、２４１−５１頁。術前計画法または術中計画法を使用するかしないか、ＣＴに基づく線量計測を使用して、インプラントを術後評価する方法、およびどのような患者が単独の小線源治療に適し、どのような患者が小線源治療と体外ビーム放射線療法との併用に適しているかについては、専門家の意見は分かれている。Ｓｈａｈ，Ｊ．Ｎ．ら、「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ−ｆｒｅｅ Ｓｕｒｖｉｖａｌ ｗｉｔｈ Ｉｎｔｒａｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｖｅｒｓｕｓ Ｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｐｒｅｐｌａｎｎｉｎｇ ｆｏｒ Ｔｒａｎｓｐｅｒｉｎｅａｌ Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔａｌ Ｐｅｒｍａｎｅｎｔ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ」、Ｃａｎｃｅｒ Ｊｏｕｒｎａｌ、２００６、１２（４）：２８９−９７、Ｍａｔｚｋｉｎ，Ｈ．ら、「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ Ｂｅｔｗｅｅｎ Ｔｗｏ Ｉｏｄｉｎｅ−１２５ Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ Ｉｍｐｌａｎｔ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ：Ｐｒｅ−ｐｌａｎｎｉｎｇ ａｎｄ Ｉｎｔｒａ−Ｏｐｅｒａｔｉｏｎ ｂｙ Ｖａｒｉｏｕｓ Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ，Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ」、２００３、６８（３）、２８９−９４頁、Ｈａｎ，Ｂ．Ｈ．ら、「Ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｏｂｓｅｒｖｅｒ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｏｓｔ−ｉｍｐｌａｎｔ Ｐｒｏｓｔａｔｅ ＣＴ Ｉｍａｇｅ Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ ｏｎ Ｄｏｓｉｍｅｔｒｉｃ Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ」、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｈｙｓｉｃｓ、２００３、３０（６）、１０９６−１１０２頁、Ｆｒａｎｋ，Ｓ．Ｊ．ら、「Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ Ｉｍｐｌａｎｔ Ａｌｏｎｅ ｏｒ ｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｅｘｔｅｒｎａｌ Ｂｅａｍ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ−Ｒｉｓｋ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ：Ａ Ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｐａｔｔｅｒｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ」、Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ、２００７、６（１）、２−８頁。ＣＴに基づく線量計測による埋入後の質評価は主観的になるため、地域の医師の中には、インプラントの質を評価することが難しくなり過ぎ、ワシントン州シアトルのＰｒｏＱｕｒａのような企業に埋入後線量計測をアウトソースして、当分野の専門家（Ｓｅａｔｔｌｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）からのフィードバックを受ける例もある。埋入後線量計測をアウトソースする（そして、その行為により、質に関心を持っていることおよび埋入後評価の難しさを認識していることを示している）医師の間では、インプラントの最高２５％が低質であることが明らかになっている。Ｍｅｒｒｉｃｋ，Ｇ．Ｓ．ら、「Ｉｎｉｔｉａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｐｒｏ−Ｑｕｒａ：Ａ Ｍｕｌｔｉ−ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ｄａｔａｂａｓｅ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ」、Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ、２００７、６（１）、９−１５頁。
【００７７】
現在のところ、腫瘍および正常な決定臓器構造に対して、前立腺小線源治療に使用されるチタン放射性シードの位置は、超音波およびコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）のような標準の画像化モダリティでは、依然として定義が曖昧なままである（図１ａ−１ｂ）。ＣＴでのチタンシードのポジティブコントラストは、埋入後線量計測でシードの正確な局在化を可能にする。しかし、これらの標準画像化モダリティは、治療計画、治療送達および埋入後の治療の質評価で使用されるが、前立腺および周囲の決定臓器構造の視覚化が不十分であるため、治療の質を主観的に判断することに繋がっている。
【００７８】
尿失禁は、治療後の主要な健康問題である。治療後、男性は失禁したり、パンツを濡らしたり、おむつ／パッドを着用したりする場合、恥ずかしく感じる。最近のデータでは、小線源治療に続き、約１５％の男性が、治療後２年以上、失禁を経験する。Ｓａｎｄａ，Ｍ．Ｇ．ら、「Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ ａｎｄ Ｓａｔｉｓｆａｃｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ａｍｏｎｇ Ｐｒｏｓｔａｔｅ−Ｃａｎｃｅｒ Ｓｕｒｖｉｖｏｒｓ」、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００８、３５８（１２）、１２５０−１２６１頁、Ｆｒａｎｋ，Ｓ．Ｊ．ら、「Ａｎ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ Ｒａｄｉｃａｌ Ｐｒｏｓｔａｔｅｃｔｏｍｙ，Ｈｉｇｈ−Ｄｏｓｅ Ｅｘｔｅｒｎａｌ Ｂｅａｍ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ，ａｎｄ Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ Ｉｏｄｉｎｅ Ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ａｓ Ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｉｅｓ Ｆｏｒ Ｌｏｃａｌｉｚｅｄ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ」、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ、２００７、１７７（６）、２１５１−２１５６頁。内尿道括約筋および外尿道括約筋は、治療に現在利用されている標準の画像化モダリティ（すなわち、超音波、ＣＴまたは蛍光透視検査）で、適切に識別することはできないが、これらの構造体はＭＲＩで十分に視覚化される（図３０および図３１）。計画時、治療時および治療後の評価時に、ＭＲＩによる優れた画像化を利用することは、治癒率を向上し、小線源治療後の合併症の減少に繋がる。
【００７９】
ＭＲＩを利用して、シード配置の正確度を高めれば、結果は向上する。小線源治療に現在使用されている標準の画像化ソリューションは、準最適である（図３０）。Ｆｒａｎｋ，Ｓ．Ｊ．ら、「Ａ Ｎｏｖｅｌ ＭＲＩ Ｍａｒｋｅｒ Ｆｏｒ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｐｈｙｓｉｃｓ、２００８、７１（１）、５−８頁。ＭＲＩを利用した最適な画像化は、シードの配置の正確度を高め、それにより、治療の有効度を最大化し、尿道括約筋への不要な放射線量を原因とする治療関連の合併症を最小限に抑える（図３２ａ−図３２ｄ）。
【００８０】
ＭＲＩは理想的な画像化ソリューションであるが、現在のところ、シード技術による制約を受ける。ＭＲＩは、小線源治療の計画、治療および埋入後評価に最適な画像化であり、その有効度は十分に記述されている。Ｔｅｍｐａｎｙ，Ｃ．Ｍ．ら、「ＭＲ−Ｇｕｉｄｅｄ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ、２００８、２７：３５６−３６７、Ｄ‘Ａｍｉｃｏ，Ａ．Ｖ．ら「Ｃｏｍｐａｒｉｎｇ ＰＳＡ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ａｆｔｅｒ Ｒａｄｉｃａｌ Ｐｒｏｓｔａｔｅｃｔｏｍｙ ｏｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｇｕｉｄｅｄ Ｐａｒｔｉａｌ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ ｉｎ Ｓｅｌｅｃｔ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ Ｌｏｃａｌｉｚｅｄ Ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ」、Ｕｒｏｌｏｇｙ、２００３、６２、１０６３−１０６７頁。しかし、その使用は、埋入された放射性シードを正確に識別することができないことが原因で制限されてきた。Ｒｏｂｅｒｓｏｎ，Ｐ．Ｌ．ら、「Ｕｓｅ ａｎｄ Ｕｎｃｅｒｔａｉｎｔｉｅｓ ｏｆ Ｍｕｔｕａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｆｏｒ Ｃｏｍｐｕｔｅｄ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ／Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ（ＣＴ／ＭＲ）Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｐｏｓｔ Ｐｅｒｍａｎｅｎｔ Ｉｍｐｌａｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ」、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｈｙｓｉｃｓ、２００５、３２（２）、４７３−８２頁。米国で埋入された全てのシードでは、放射能が常磁性チタンシェルの中に封入されている。ＭＲＩで、前立腺および前立腺周囲組織内に埋入されたシードは、針跡および埋入されたシードスペーサーと区別が付けられないネガティブコントラストとして現れる（図３０）。加えて、選択されたＭＲパルス配列プロトコルを通じて生成されるアーチファクトでは、この問題は軽減されなかった。埋入後ＣＴの融合を通じて、埋入後評価にＭＲＩを組み込むための試みがなされた。Ｃｒｏｏｋ，Ｊ．ら、「Ｉｎｔｅｒｏｂｓｅｒｖｅｒ Ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｉｎ Ｐｏｓｔｉｍｐｌａｎｔ Ｃｏｍｐｕｔｅｄ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ Ｃｏｎｔｏｕｒｉｎｇ Ａｆｆｅｃｔｓ Ｑｕａｌｉｔｙ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ」、Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ、２００２、１（２）、６６−７３頁。しかし、画像化モダリティに基づく前立腺の大きさの違い、撮像台（ハードウェア）の違いおよび膀胱および直腸充満の違いによる画像レジストレーションのばらつき、ならびに過剰な費用および不便さによって、埋入後環境にＭＲＩ／ＣＴを融合する熱意は衰えた。
【００８１】
ＭＲＩに基づく小線源治療は、治療を「技術」から「科学」へと変容させる。表面上、イノベーションはわずかであるように見えるかもしれないが、本明細書に記載する方法およびデバイスは、実施される全ての埋入の質を向上することにより、当分野を大幅に変化させる潜在性を秘めており、現実に、小線源治療における技術の進歩である。将来、臨床医は実施した治療の質についての不安が減り、治療のＭＲＩ評価時に、前立腺がんが適切に照射されていない場合、治療を最適化するために、追加のシードを埋入することができる。
【００８２】
ＭＲＩ小線源治療の全身的使用は、臨床医に、一貫性のある高質のインプラントを実施するツールを提供する。ＭＲＩをＥＣＡＭと一緒に使用すれば、治癒率の向上と合併症の減少に繋がるので、前立腺小線源治療の国内標準の開発に理想的である。
【００８３】
小線源治療での応用では、造影マーカー１０および治療シード３５の両方をストランド３０に配置して、シード装填済みストランド３０を作製することができるように、造影マーカー１０が当技術で既知の一般的な放射線治療シード３５に類似した寸法を有することが望ましい可能性がある。埋入可能造影マーカー１０はサイズが限られている（一般的な寸法は、長さ５．５ｍｍおよび外径（ＯＤ）０．８ｍｍ）ため、造影マーカー１０内部の 造影剤２０の容量は、１μＬ未満となる。造影マーカー１０として使用される造影剤２０には、以下の特性がある：（ｉ）造影剤２０の漏出によって引き起こされる恐れのあるダメージを最小限に抑えるために、強いＭＲＩ信号を有すること、（ｉｉ）高無線周波数に対して十分に透過的であるように低い導電率を有すること、および（ｉｉｉ）ヒトの生化学と生体適合であること。
【００８４】
ＭＲＩをベースとする線量測定の方法
以下の技法は、前立腺インプラント向けであるが、それだけに限定されるものではなく、ＭＲＩを利用する、婦人科、胸部、肉腫、肺、脳、心臓または腎臓の治療にも同様の計画、治療および評価を実施することができる。
【００８５】
計画
計画は、「術前」（すなわち、患者が手術室／治療室に到着する前）または「術中計画」（すなわち、ＭＲＩ手術室（ＭＲＩ−ｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｓｕｉｔｅ））として実施することができる。標準および／または機能性ＭＲＩは、直腸内コイルを使用または使用せずに、低磁場（０．５Ｔ、１．５Ｔ、３Ｔ）または高磁場（４．７Ｔ、７Ｔ）のいずれかで実施される。治療容積および正常な臓器構造の識別を最適化するために、様々なＭＲＩ プロトコルおよびコントラスト付きまたはなしの画像化シーケンス（すなわち、Ｔ１およびＴ２強調の派生）が得られる。超音波またはＣＴを入手して、治療計画システムに転送し、ＭＲＩと融合させることもできる。
【００８６】
ＤＩＣＯＭ画像は、治療計画ソフトウェアシステムに転送される。テンプレートレジストレーションが実行される。標的体積および正常な臓器構造（直腸、膀胱、尿道球、尿道、神経血管束など）の輪郭が示される。１シード当たりの放射能の量（ミリキュリー）が定義される。使用される放射放射能の種類が定義される（Ｐｄ−１０３、Ｉ−１２５、Ｃｓ−１３１など）。シードの種類（供給メーカー固有）が定義される。シードの識別を最適化するために、シードの近傍でＭＲＩマーカーを設定する位置を決定するために、シードの材料の種類が定義される（チタン、プラスチック、ガラスなどのいずれか）。シード自体は、内部のＭＲＩマーカーによってＭＲＩで可視化することができる。ＭＲＩマーカー対シードの比率が、１：１の比率または２：１の比率のいずれかとして、定義される。放射性シードの中心までのＭＲＩマーカーの距離が識別され、入力される。
【００８７】
手動または逆方向治療計画のいずれかによって、決定臓器構造への線量を最小化しながら、標的体積の処方線量での照射を達成できるように、ＭＲＩマーカーを有するシードが最適化される。計画最適化のために、全ての標的および臓器構造に対する線量を観察することにより、線量容積ヒストグラム（ＤＶＨ）を得ることができる。次いで、標的体積当たりの放射能の量が評価され、適切な治療が送達されるかが決定される。
【００８８】
針ユニットおよびＭＲＩ可視シード／ストランドが適切に滅菌される。治療計画での決定に従い、針ユニットに放射性シードおよびＭＲＩマーカーが装着される。針は金属またはポリマーで作製することができる。ＭＲＩ可視化放射性シードは、単一のユニットとするまたはストランド材料によって接続されたシードの列とすることができる。ＭＲＩ可視シードを針ユニットに装着する前に、品質保証の目的で、ＭＲＩマーカー対シードの比率が、治療計画と合致しているかを確認するために、ＭＲＩ画像化が実施されることもあり得る。針ユニットの装着は、術前（すなわち、手術室／治療室に到着前）または術中に実施することもできる。術前装着の場合、包装は、配布に対する十分な遮蔽があるようにしなければならない。針ユニットはＭＲＩ対応の場合も、そうでない場合もあり得る。インプラントがＭＲＩ環境である場合、針ユニットはＭＲＩ対応でなければならない。
【００８９】
治療
患者が手術室／治療室に搬入される。患者は麻酔下にある場合も、そうでない場合もあり得る。品質保証手順が実施され、患者および治療が確認され、治療計画が患者および手順と一致していることが確認される。針の装着が、１シード当たりの計画されたＭＲＩマーカーの比率またはＭＲＩ可視シードによって確認される。患者の会陰が標準の方法で準備され、上にドレープが被せられる。患者に、直腸内ＭＲＩコイルが配置されるまたは会陰の隣にテンプレートを配置した超音波プローブが与えられる。患者に、針の埋入を、超音波を通じて実施した後、ＭＲＩ可視シードの配置の前に、ＭＲＩを使って針の位置を確認することが可能である。
【００９０】
前立腺特定方法（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｅｓ）との関連でＭＲＩを使用することにより、治療計画での定義に従い、針を所望の位置にリアルタイムで埋入することができる。リアルタイムで実施することにより、針の全てを治療計画での定義に従って挿入し、ＭＲＩ可視シードを挿入と同時に、インビボで即座に識別することができる。膀胱、直腸、尿道、尿道球、射精管、精嚢、神経血管束などの位置に対して、針の配置が確認され、罹患危険率を最小限に抑えるために、これらの正常構造体への外傷を防止することができる。ＭＲＩ ＤＩＣＯＭ画像は、ＭＲＩマーカーの識別と一緒に、即座に治療ソフトウェアに転送することができる。患者の治療を最適化するために、線量計算が実施される。
【００９１】
治療後の評価
治療に続き、標準および／または機能性ＭＲＩが、埋入後０日目および３０日目に実施される。ＭＲＩと融合するように、ＣＴも実施することができる。捉えたＤＩＣＯＭ画像が治療システムに転送され、標的体積および正常臓器構造の輪郭が示され、描出される。ＭＲＩマーカーは手動または自動で識別される。線量測定直線が、放射性シードの中心までのＭＲＩマーカーの距離に基づいて予め決定されている放射性シードに近付けられる。線量計算が実施され、治療計画による定義に従って、標的体積が十分に治療されたかが確認される。標的体積への線量が不十分である場合、治療ソフトウェアを使用して、最適化が実施され、必要とされるＭＲＩマーカー付きの追加シードの位置が決定される。シードが決定臓器構造のあまりにも近くに埋入されていた場合、ＭＲＩ対応のシード回収デバイスを使用して、ＭＲＩ可視シードを除去することができる。
【００９２】
コバルト造影マーカー
高い強度のＴ１強調ＭＲＩ信号を生成することが可能な新規造影マーカーを、本明細書に記載する。この造影剤は、前立腺小線源治療における放射性チタンおよびプラスチックのシードを識別する目的に使用することができる。本明細書に記載の造影剤は、基本式（ＣｏＣｌ２）ｎ（Ｃ２Ｈ５ＮＯ２）１−ｎ（式中、ｎ＝０．５−０．９５）を有する塩化コバルト（ＩＩ）−グリシン化合物に基づいており、ＶＳＭ、ＸＲＤ、ＳＥＭおよびＭＲＩによって特性を示される。（０．３−１０％）の（ＣｏＣｌ２）０．９（Ｃ２Ｈ５ＮＯ２）０．１の水溶液がガラスおよびポリマー被膜に組み込まれ、０．３μＬ以上の量について、１．５Ｔ、３Ｔおよび７ＴのＭＲＩにより十分に視覚化された。
【００９３】
Ｔ１を短縮する造影剤が、正常組織の背景に照らして非常に明るい信号を生成できる機能は、以下の関数である：（ａ）造影剤の緩和能および濃度、（ｂ）背景組織の特性緩和時間定数、および（ｃ）ＭＲ画像化シーケンスの取得パラメータ。
【００９４】
新規造影剤の緩和能の識別に続いて、コバルト錯体およびマグネビストのような臨床に利用できるＭＲＩ造影剤を使用して、封入マーカーと周囲の組織との間に類似のコントラストを示すことができた。マグネビストと比べて、新規造影剤の緩和能は低く、したがって、要求されるＴ１信号を達成するには、より高い濃度が必要とされる。
【００９５】
新規造影剤の構成と開発
造影マーカー１０は、［（ＣｏＣｌ２）０．８（Ｃ２Ｈ５ＮＯ２）０．２およびＬ−ＰＧ−Ｂｚ−ＤＴＰＡ−Ｇｄのような金属錯体である造影剤２０を含んでいる。一定の造影剤２０が構成され、ＭＲＩ上で高信号強度を有するＭＲＩ可視化造影マーカー１０として有用であることが明らかになった。図２に、化合物［Ｃｏ（Ｃ２Ｈ５ＮＯ２）２（Ｈ２Ｏ）２Ｃｌ２］ｎおよびＬ−ＰＧ−Ｂｚ−ＤＴＰＡ−Ｇｄ（平均分子量１０１，０００）の構造を示す。これらの造影剤２０を開発するために、常磁性、超常磁性および弱い強磁性を使って、夥しい数の薬剤を探索した。
【００９６】
本発明に適した造影剤には、ＯＭＮＩＳＣＡＮ（商標）（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、イギリス）、ＯｐｔｉＭＡＲＫ、マグネビスト、ＰｒｏＨａｎｃｅおよびＭｕｌｔｉＨａｎｃｅ ＦＥＲＩＤＥＸ Ｉ．Ｖ．（登録商標）（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｇｎｅｔｉｃｓ社、マサチューセッツ州ケンブリッジ）、ならびにＣｏＦｅ２Ｏ４、Ｍｎ−Ｚｎ、Ｎｉ−Ｚｎ−フェライト、塩化コバルト、Ｆｅ−Ｃｏ塩化錯体および塩化コバルト（ＩＩ）−グリシン化合物の様々な濃度のコロイド状ナノ粒子溶液が含まれる。
【００９７】
［Ｃ２Ｈ５ＮＯ２］ＣｏＣｌ２２Ｈ２Ｏおよび［Ｃｏ（Ｃ２Ｈ５ＮＯ２）２（Ｈ２Ｏ）２Ｃｌ２］ｎなどのコバルト−グリシン錯体が研究されている。Ｓｔｅｎｚｅｌ，Ｋら、「Ｐｏｌｙ［［［ｄｉａｑｕａｃｏｂａｌｔ（ＩＩ）］−ｄｉ−μ−ｇｌｙｃｉｎｅ］ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ］」、Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａ、２００４、６０（１０）：ｍ１４７０−ｍ７２、Ｇｌｅｇｇ，Ｗ．ら「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｔｈｒｅｅ Ｇｌｙｃｉｎｅ−ｂｒｉｄｇｅｄ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ：［Ｍｎ（ｇｌｙｃｉｎｅ）（Ｈ２Ｏ）２Ｃｌ２］，［Ｃｏ（ｇｌｙｃｉｎｅ）（Ｈ２Ｏ）２Ｃｌ２］ａｎｄ［Ｃｏ（ｇｌｙｃｉｎｅ）（Ｈ２Ｏ）４］（ＮＯ３）２」、Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａ、１９８７、Ｃ４３、７９４−９７頁。化合物［Ｃｏ（Ｃ２Ｈ５ＮＯ２）２（Ｈ２Ｏ）２Ｃｌ２］ｎの主要な構造的特性は、反転の中心にＣｏ原子が位置する配位多面体である（図２ａ）。Ｃｏ２＋イオンをベースとするＭＲＩ造影剤２０を、化合物（ＣｏＣｌ２）０．８（Ｃ２Ｈ５ＮＯ２）０．２の化学量論を有する塩化無水コバルト（ＩＩ）とグリシンとの反応物を使用して調製した。反応物を脱イオン水に溶解し、磁気撹拌棒を使用して、温度６０℃で撹拌した。化合物、（ＣｏＣｌ２）０．８（Ｃ２Ｈ５ＮＯ２）０．２の結晶をゆっくりと水分を蒸発させることで合成した。生成物の均質性、純度および磁気秩序を確認するために、ＸＲＤおよびＳＥＭ微小分析を使用して、生成物の特性を明らかにした。塩化コバルト（ＩＩ）／グリシンの比率が異なる水溶液（１−１０重量％）をＭＲＩテスト用に調製した。
【００９８】
コバルトをベースとする化合物の合成
Ｃｏ２＋をベースとする化合物を、無水塩化コバルト（ＩＩ）（ＣｏＣｌ２）およびアミノ酸グリシン（Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ）前駆体を使用して調製した。純度（９９＋）を有する前駆体をＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、さらなる精製をせずに、受け取ったままの状態で使用した。反応物間の比率は、化合物の次の化学量論（ＣｏＣｌ２）ｎ（Ｃ２Ｈ５ＮＯ２）１−ｎ（式中、ｎ＝０．５−０．９５）で設定した。
【００９９】
方法１。（１．９４−１．２６ｇ）の塩化コバルトＣｏＣｌ２（１４．９５−９．７６ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬ容量の三角フラスコに入れた再蒸留水２０ｍＬに添加し、溶液は紫だった。次に、（０．７３２−０．０５９ｇ）のグリシン（９．７６−０．７８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ容量のフラスコに入れた１０ｍＬの水に溶解した。塩化コバルト溶液を１分かけてアミノ酸溶液に添加した。５０℃で混合溶液を３０分間、撹拌した。２日間に渡り、溶液をゆっくりと蒸発させた後、薄紫の長方形の結晶が得られた。
【０１００】
方法２。反応物、（１．９４−１．２６ｇ）のＣｏＣｌ２と（０．７３２−０．０５９ｇ）のグリシン［Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ］を混合し、１時間、窒素環境下で１６０℃まで加熱した。合成によって、最大５ｍｍの化合物の結晶が得られた。
【０１０１】
材料特性
生成物の組成および結晶構造を、ＣｕＫα放射（λ＝１．５４０５６Å）を使用して、Ｘ線解析（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００解析計）により測定した。
【０１０２】
グラファイトディスクに固定した緩い粉末の走査型電子顕微鏡観察（ＳＥＭ；ＪＥＯＬ ＪＡＸ８６００、日本）により、粒子の形態学的特性を調べ、微小分析を実施した。表面伝導率を高めるために、試料をグラファイトによりスパッタさせた。
【０１０３】
ＫＢｒビームスプリッターおよびＭＣＴ検出器と組み合わせて、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ １６００スペクトロメーターを使用して、分析を実施した。分解能は４ｃｍ−１で、シングルビームの背景および試料スペクトルに対して６４回の共添加走査を実施した。スペクトル領域は４０００−４００ｃｍ−１であった。
【０１０４】
合成したばかりの固体試料のラマン散乱スペクトルを、顕微鏡、ノッチフィルターおよび液体窒素冷却ＣＣＤ検出装置を装備したＨＲ６４０スペクトロメーターを使用して、室温で測定した。４８８ｎｍレーザー線を、試料表面上の（約５μｍ）直径のスポットにＸ５０対物レンズを使って焦点を合わせ、励起のために使用した。
【０１０５】
造影剤溶液の粘度をＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄデジタル粘度計ＤＶ−ＩＩを使用して、室温で測定した。
【０１０６】
Ｆｉｓｈｅｒ２１張力計を使用して、＋／−０．２５％以内の精度で造影剤の表面張力を測定した。
【０１０７】
オクタノールと水との１：１の混合液１ミリリットルに各化合物を１０ｍｇ溶解することにより、オクタノール／水分配係数（Ｐｏｃｔ／ｗａｔ）を測定した。生じた二相溶液を２時間激しく振盪し、２時間後、４００μＬのオクタノール層および４００μＬの水層を除去した。各試料からの溶媒を減圧下で除去し、オクタノール試料中の化合物の質量を水試料中の化合物の質量で割った。この実験を３回繰り返し、結果を平均して、Ｌｏｇ（Ｐｏｃｔ／ｗａｔ）の値を求めた。全ての錯体はオクタノールと水との混合液に完全に可溶性であった。
【０１０８】
磁気特性評価
超電導量子干渉素子（ＳＱＵＩＤ）：Ｃｏベースの化合物の磁気特性、例えば、飽和磁化、ブロッキング温度、飽和保磁力、残留磁気および初透磁率などを、広い範囲の温度（５−３００Ｋおよび最大５テスラの磁場）に渡り、Ｑｕａｎｔｕｍ Ｄｅｓｉｇｎ ＭＰＭＳ ＳＱＵＩＤ磁気計で測定した。試料中の粒子の干渉を除去するために、粉末をパラフィン中に分散した。
【０１０９】
造影剤溶液の磁気特性を、室温下で、磁場最大１．５ＴまでＶＳＭ（試料振動型磁力計）で測定した。
【０１１０】
Ｃｏ／グリシン化合物の構造および特性
（９．７６ｍｍｏｌのＣｏＣｌ２および０．７８ｍｍｏｌのグリシンを含有する前駆体を用いて）方法１を使用して生成した合成したばかりの試料のＸ線パターン（図１ａ）は、生成物がほぼ非晶構造を有することが示され、反射ピック（ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ ｐｉｃｋ）は記録されなかった。しかし、８０℃の温度でさらにアニーリングすると、はっきりと結晶構造が現れた。アニールした生成物の形態を図１ｂに示す。予想されていた通り、粉末は０．３から３μｍの大きな粒子サイズを持つ結晶である。
【０１１１】
アニールした試料のフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを図２に示す。赤外吸収スペクトルを解釈することにより、分子の化学結合を決定することができる。純粋化合物のＦＴＩＲスペクトルは一般に、極めて独特であるため、分子「指紋」のようなものになっている。有機化合物が非常に豊富で詳細なスペクトルを持っているのに対し、無機化合物は通常、遥かに単純である。
【０１１２】
固体化合物の磁気特性
図１７に示されているように、合成したばかりの試料およびアニールした試料（図１７）の３００Ｋでの磁化Ｍ（Ｈ）プロットは、常磁性を示唆している。
【０１１３】
アニールした試料およびヒステレシスループの磁化の温度依存性（５Ｋで測定）を図１８に示す。測定結果は、２３Ｋより低い温度で反強磁性的振る舞いを示し、キュリー・ワイスの法により有効磁気モーメントを計算し、Ｐｅｆｆ＝４．３４ＭＢを確認した。ヒステレシスループは、低磁場での常磁性から反強磁性のメタ磁性転移を裏付けている。
【０１１４】
造影剤の特性
造影剤の水溶液の調製のために、合成したばかりのコバルト／グリシン結晶を、蒸留水（０．３−１０重量％）に溶解し、１時間かけて、磁気撹拌棒を使って室温下で撹拌した後、３０分間、超音波で分解した。
【０１１５】
図１９に、０．３から１０％までの濃度の様々な造影剤の水溶液のｐＨ値を示す。ｐＨ値は２．６から６．５まで変動した。
【０１１６】
図２０ａ−図２０ｄに、１％、３％、５％、８％および１０％の濃度を持つＣｏ／グリシンの様々な水溶液の磁気特性を示す。Ｃｏをベースとする化合物の濃度が上がると、常磁性的振る舞いが増加した。
【０１１７】
以下の表に、Ｃｏをベースとする造影剤の基本的特性を要約する。
【０１１８】
【表１】
【０１１９】
封入造影剤マーカー（ＥＣＡＭ）／造影マーカーの製作
Ｃｏをベースとする溶液をミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、造影剤の容量をそれぞれ０．３−２μＬとして、カスタム設計のガラス製毛細管（図２１ａ）に注入した。造影剤を含有するガラスシードのいくつかの組合せを、高力防水ポリウレタンをベースとする接着剤を使って、チタンシードに取り付けた。図２１ｂに、ＥＣＡＭおよびチタンシードを有する組み立てたストランドの構成図を示す。
【０１２０】
低磁場および高磁場におけるコバルト錯体のＭＲ画像化
ＭＲＩは２つの役割を果たした。第一に、定量的シミュレーション、プロトコルの最適化および該錯体を他の緩和剤と比較する機能を容易にする緩和パラメータを確立するために、コバルト錯体（Ｃ４）を定量的に画像化した。第二の役割は、シードまたはストランドの試作品内の該錯体の定量的可視化である。
【０１２１】
Ｃ４錯体の定量分析
Ｃ４の化学的構造に改質を加えるごとに、新しいコバルト錯体の緩和特性を決定するために、１．５Ｔ臨床スキャナ（Ｅｘｃｉｔｅ ＨＤ、ＧＥＨＴ、ウィスコンシン州ウォーキシャ）で、ＭＲ画像化測定を実施した。安定した試料を得るまでに、複数回、測定を繰り返した。Ｃ４錯体の設計が安定した後、３．０Ｔで追加測定（Ｅｘｃｉｔｅ ＨＤ、ＧＥＨＴ、ウィスコンシン州ウォーキシャ）を実施した。各セッションまたは反復（ｎ＝５）は、全ての緩和データを収集するのに約２時間を要した。
【０１２２】
錯体の濃度をＵＨグループによって提供された０．１％、０．３％、０．５％、０．７５％および１．０％の溶液で調製した。これらの溶液を水槽に入れて、室温（２３℃）で画像化した。ＭＲ信号を励起および受信するために、実験を実施してボリュームニーコイル（ｖｏｌｕｍｅ ｋｎｅｅ ｃｏｉｌ）を使用して、１．５Ｔおよび３Ｔにおけるスピン−格子緩和能（Ｒ１）、スピン−スピン緩和能（Ｒ２）および真のスピン−スピン緩和能（Ｒ２＊）を確定した。
【０１２３】
以下のパラメータを設定して、スピン−エコー反転回復（ＳＥＩＲ）シーケンスを使用して、Ｒ１測定を実施した：反転時間（Ｔ１）＝｛．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．２、１．４、１．６、１．８、２．０｝秒、パルス反復時間（ＴＲ）＝５０００、エコータイム（ＴＥ）＝１０ｍｓ、スライス厚＝３ｍｍ、収集マトリックス＝２５６（周波数）ｘ１２８（相）、受信機帯域（ｒＢＷ）＝±１５ｋＨｚおよび励起の回数（ＮＥＸ）＝１。
【０１２４】
以下のパラメータを設定して、ＳＥシーケンスを使用して、Ｒ２測定を実施した：ＴＥ＝｛１５、２０、４０、６０、１００、１５０、２００、２５０、３００および５００ｍｓ｝、ＴＲ＝５０００ｍｓ、スライス厚＝３ｍｍ、マトリックスサイズ＝２５６ｘ１２８、ｒＢＷ＝±１５ｋＨｚおよびＮＥＸ＝１。
【０１２５】
以下のパラメータを設定して、マルチエコー高速グラジエント反転エコー（ｆＧＲＥ）シーケンスを使用して、Ｒ２＊測定を実施した：ＴＲ＝６００ｍｓ、エコー間隔３．３ｍｓ（１６エコー）で、ＴＥは２．２から５．７ｍｓまで変動、スライス厚＝３ｍｍ、マトリックスサイズ＝２５６ｘ１２８、ｒＢＷ＝±１５ｋＨｚおよびＮＥＸ＝１。
【０１２６】
図２２ａに、水ファントム内の異なる濃度のコバルト錯体の配置を示す。Ｒ１、Ｒ２およびＲ２＊測定値を得るために、緩和時間の逆数を求めた。これらの測定値は、予想通り、コバルト濃度と直線関係にあることが示された（図２２ｂ−図２２ｄ）。
【０１２７】
図２３に、５４日の間隔を空けて、測定したコバルト錯体の２つのＲ１測定の結果を示す。目的は、時間の経過と共に、錯体に減成または分解が起きたかを確認することであったが、統計的に有意な差は観察されなかった。
【０１２８】
以下の表に示すように、Ｒ１およびＲ２曲線の勾配と濃度を比較して、ｍＭ−１ｓ−１での緩和能（ｒ１およびｒ２）を求めた。重み付き最小線形二乗フィティングルーチンをＭＡＴＬＡＢで記述し、不確実性を明らかにするフィットパラメータを計算し、さらに導出した測定における正味の不確実性を計算した。最終的な定量分析において、試料は結果を変化させる可能性のある、干渉磁気作用を持っていると思われるため、Ｒ２＊測定値は除外したことに注意されたい。
【０１２９】
【表２】
【０１３０】
【表３】
【０１３１】
１．５Ｔにおける緩和能は、ｒ１＝０．０８６±０．００６（ｍＭ＊ｓ）−１およびｒ２＝０．０９７±０．０１０（ｍＭ＊ｓ）−１であった。参考のために（Ｄｅ Ｂａｚｅｌａｉｒｅ ＣＭＪら、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ、２００４）、１．５Ｔ（２３℃）におけるＧｄ−ＤＴＰＡの緩和能は、ｒ１＝４．６８±０．０６（ｍＭ＊ｓ）−１およびｒ２＝５．５７±０．０７（ｍＭ＊ｓ）−１であり、ｒ２／ｒ１＝１．１２±０．０１に相当する（表２のＣ４錯体応答に類似）。比率が類似していることは、信号強調に対するＴ２の作用が類似していることを意味する。緩和能の不一致は、同一の信号強化作用を及ぼすには、より高い濃度のＣ４が必要になることを示唆する。これらの測定において、ｒ１感度は、３．０Ｔで減少するが、ｒ２感度は減少するようには見えず、３ＴにおけるプロトコルでＴ２作用を説明する必要がある潜在的可能性に繋がっている（ｒ１におけるこの傾向はＪｉｍ Ｂａｎｋｓｏｎによって測定された７Ｔで見られる初期測定においても観察された）ことに注目されたい。明らかに、上記のデータおよびＣ４錯体の以下の画像が示すように、これらの濃度は、封入源を使用して、容易に達成可能である。
【０１３２】
緩和能を知り、臨床で一般に利用されているＴ１強調およびＴ２強調シーケンスの前立腺組織と対照したコントラストのシミュレーション。以下の図で、Ｔ１強調は、信号に及ぼすＴ２の作用が原因で、０．７５％濃度の周辺で減少し始めることに注意されたい。
【０１３３】
ＭＲＩを使用したＣ４錯体の定性的可視化
Ｃ４錯体および様々な基準マーカー（Ｇｄ−ＤＴＰＡなど）を含む試作品およびテスト管を、それらが利用できるようになると、画像化した。最も初期の実験の１つを以下の図に示すが、図中、Ｃ４強調は、３Ｄ ＦＧＲＥおよび３Ｄ ＦＩＥＳＴＡ（Ｔ２のような加重）を使用して、寒天ファントムおよびイヌの前立腺のエクスビボ試料で示されている。
【０１３４】
管作用（内容量およびサイズ）を評価すると同時に、Ｃ４をガドリニウムに比較するために、試作デバイスを使って、定性的画像化セッションを数多く繰り返した。０．３％から０．７５％までのコバルト濃度（図２４を参照）で、０．５ｍｍおよび０．３５ｍｍ直径のいくつもの試料を調製し、寒天ファントムの内部に単一のレベルで列状に配置した。これらの試料のいくつかは、コバルト錯体を保管する区画を分割するチタンスペーサーを有していた。これらの試料を含有するファントムを、同一濃度のガドリニウムまたは蒸留水を含有する対照試料と一緒に、何度も高分解能３Ｄ ＦＳＥ、ＳＰＧＲおよびＦＩＥＳＴＡスキャンにかけた。これらのスキャンは、マーカーを可視化するために、個々の判断でフォーマットを変更することができる。現在、我々は、提供された種々の試作マーカーを、まだ評価している段階である。
【０１３５】
図２７に、コバルト錯体およびガドリニウムファントムの両方を含むＳＰＧＲスキャンを示す。コバルトは２枚目の画像に示されている。
【０１３６】
定性的画像化実験は、造影剤を含むケーシングは、可視化に大幅に影響を及ぼすことを示している。画像化の前に、管の完全性が損なわれて、画像化する造影剤の量が減ってしまった状況から、これらの結果を、デコンボルブ（ｄｅｃｏｎｖｏｌｖｅ）することは、極めて困難である。ケーシングが画像化に干渉しない場合、Ｃ４錯体の反応は、定量的測定による予想に合致しているように見える。
【０１３７】
Ｇｄ造影マーカー
２種類のＧｄ充填造影マーカー１０、すなわち、低分子量のＧｄ−キレート化したマグネビスト（ＤＴＰＡ−ＧＤ）および高分子量の重合Ｇｄ−キレートを作製し、評価した。マグネビストは臨床で日常的に使われている。その緩和能は、リン酸緩衝食塩水で、１．５Ｔにおいて４．１ｍＭ−１ｓ−１である。Ｕｎｇｅｒ，Ｅ．Ｃ．Ｓ．Ｄ．ら、「Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｃｈｅｌａｔｅｓ−Ａ Ｎｅｗ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ＭＲ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔ」、ＭＡＧＭＡ、１９９９、８（３）、１５４−１６２頁。高分子量重合Ｇｄキレートは、一般に、回転相関時間を増加させ、したがって、ガドリニウム原子１個当たりの緩和能を増加させた。出願者は、生分解性生体適合ポリ（Ｌ−グルタミン酸）（Ｌ−ＰＧ）骨格をベースとするＧｄでキレート化したポリマーＭＲＩ造影剤２０を合成し、特性を求めた。Ｗｅｎ，Ｘ．ら、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌｙ（Ｌ−Ｇｌｕｔａｍｉｃ Ａｃｉｄ）Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ Ｃｈｅｌａｔｅ：Ａ Ｎｅｗ Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ＭＲＩ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔ」、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００４、１５（６）、１４０８−１４１５頁。Ｌ−ＰＧ−Ｂｚ−ＤＴＰＡ−Ｇｄを含有する試作造影マーカー１０を調製するために、Ｌ−ＰＧ−Ｂｚ−ＤＴＰＡ−Ｇｄ溶液を、インシツで架橋し、被膜内にヒドロゲルを生成することができる。これは、Ｌ−ＰＧ−Ｂｚ−ＤＴＰＡ−Ｇｄの水溶液を、カップリング剤としてヘキサンジアミンおよび水溶性カルボジイミドなどの二官能性架橋剤と混合することにより達成することができる。過去の実験で、Ｌ−ＰＧ−Ｂｚ−ＤＴＰＡ−Ｇｄは架橋剤の存在下で容易にヒドロゲルを形成できることが示されてきた。架橋密度は、Ｌ−ＰＧ−Ｂｚ−ＤＴＰＡ−Ｇｄ対架橋剤のモル比を変えることにより、変化させることができる。
【０１３８】
生分解性生体適合ポリ（Ｌ−グルタミン酸）（Ｌ−ＰＧ）骨格をベースとするＧｄでキレート化されたポリマーＭＲＩ造影剤２０（Ｇｄヒドロゲル）も合成し、特性を決定した。出来上がったポリマー、Ｌ−ＰＧ−Ｂｚ−ＤＴＰＡ−Ｇｄは、Ｌ−ＰＧおよび単官能基のｐ―アミノベンジル―ＤＴＰＡ（酢酸−ｔ−ブチルエステル）から直接合成され、１．５Ｔにおいて、２５ｍＭ−１ｓ−１のＴ１緩和能を示したが、これはＧｄ−ＤＴＰＡのＴ１緩和能の６倍を超えている。図３ｂでは、ポリマーケーシング１５内で、低濃度でポジティブコントラストを示しているが、Ｔ２＊作用のため、高濃度ではネガティブコントラストになる。造影剤２０をチタンで封入し、磁化率アーチファクトが原因で視覚化することができないと、ＭＲ画像化で「ブルーミング」が発生する。
【０１３９】
特性を測定するために、造影剤２０を濾過し、容積０．５−１μＬで、長さ４ｍｍ、ＯＤ＝０．８ｍｍ、ＩＤ＝０．５ｍｍのガラス製毛細管に注入した。水プロトンの緩和能を様々な温度（２７８−３３５Ｋ）下で、磁場の関数として（１．５Ｔ、３Ｔ、４．７Ｔおよび７Ｔ）測定した。異なる磁界強度において、これらの造影剤の緩和能に多少差があるため、これらの磁界強度で可視性を最適にするには、多少異なる濃度が必要となる。プロトン緩和能のｐＨ依存性を使って、我々は、ｐＨに反応するＭＲＩ造影剤２０の応用のための合成ＣＡＭを評価する。４．７Ｔは、臨床ＭＲＩに一般に関係していない磁界強度であるが、より臨床に関係する磁界強度で収集したデータを補完し、造影剤の緩和能の傾向を識別するのに有用である。
【０１４０】
２−５μＬの（ＣｏＣｌ２）０．８（Ｃ２Ｈ５ＮＯ２）０．２水溶液（１０−１重量％）を含む、アクリル製およびガラス製の中空造影マーカー１０は、１．５Ｔ ＭＲＩ（Ｔ１）で、１０７５１から３２７６７まで変化する相対信号強度を使って、ファントム内で十分に視覚化された。［プラスチック／ガラス］―チタン―［プラスチック／ガラス］およびチタン−［プラスチック／ガラス］−チタンの列の様々な組合せの治療シード３５をイヌ前立腺で可視化し、チタン治療シード３５の中心までの距離を計算によって確認した（図４）。高ポジティブコントラスト信号を達成するために、ＰＥＥＫおよびＰＭＭＡのようなポリマーの内側および周囲に組み込むことに成功した新規およびＦＤＡ認可のＧｄをベースとする造影剤の両方を、本明細書に示す。同様に、Ｃ４造影剤およびＦＤＡ認可のＧｄをベースとする造影剤は、ポリマーの内側および周囲の両方に組み込まれ、高ポジティブコントラスト信号を達成した。
【０１４１】
７ＴにおけるＣ４錯体の特性決定
方法
濃度０ｍＭ、８．２５ｍＭ、２４．７６ｍＭ、４１．２７ｍＭ、６１．９ｍＭおよび８５．２３ｍＭのコバルト錯体の試料を、ＮＭＲ試料チューブに移し、緩和した水に浸漬し、Ｂｉｏｓｐｅｃ ＵＳＲ３０／７０小動物ＮＭＲ／ＭＲＩシステムを使用して、７Ｔでスキャンした。調製物のＴ１、Ｔ２およびＴ２＊の特性緩和時間を、各濃度で測定した。高速スピン−エコー飽和−回復シーケンス（ＴＥ＝６３ｍｓ、ＴＲ＝４００ｍｓ、５００ｍｓ、１０００ｍｓ、１５００ｍｓ、２５００ｍｓ、５００ｍｓ、ＦＯＶ＝３．２ｃｍｘ３．２ｃｍマトリックス＝６４ｘ６４、エコートレイン長＝１２、スライス厚＝１ｍｍ）を使用して、Ｔ１測定を実施した。ＣＰＭＧマルチスピンエコーシーケンス（ＴＥ＝ｎｘ１５ｍｓ、１≦ｎ≦２４、ＴＲ＝１１００ｍｓ）を使用して、Ｔ２測定を実施した。マルチグラジエントエコーシーケンス（ＴＥ＝１．５ｍｓ＋ｎｘ３．２５ｎｓ、０≦ｎ≦１５、ＴＲ＝５００ｍｓ、４０００ｍｓ）を使用して、Ｔ２＊測定を実施した。全ての測定について画像マトリックスおよびスライス処方は一定に保たれた。各区画のＴ１、Ｔ２およびＴ２＊の特性緩和時間定数を、Ｐａｒａｖｉｓｉｏｎ ４．０を使用して測定し、Ｍａｔｌａｂを使用して、Ｓｏｌｏｍｏｎ−Ｂｌｏｅｍｂｅｒｇｅｎ−Ｍｏｒｇａｎモデルに測定データを適合させることにより、造影剤の緩和能の概算値を求めた。
【０１４２】
結果
代表的な画像を、図２８で見ることができ、図中、濃度が最も低い調製物は、画像の下部に最も近い区画に位置し、濃度は左回りに増加している。緩和モデルに対するＴ１測定値の直線回帰は、図２９で見ることができ、表１に、Ｔ１、Ｔ２およびＴ２＊緩和能の概算値 と一緒に、試料ごとに測定した特性緩和時間が示されている。コバルト錯体のＴ１緩和能は、０．０９７９（ｍＭ・ｓ）−１であると測定され、そのＴ２およびＴ２＊緩和能は、それぞれ０．５０２（ｍＭ・ｓ）−１および約０．６１８（ｍＭ・ｓ）−１であると測定された。参考のために、マグネビストのＴ１緩和能は、７Ｔにおける、約５．３（ｍＭ・ｓ）−１である。マグネビストは臨床で広く使用されている、ＦＤＡ認可のＴ１縮小ＭＲＩ造影剤である。
【０１４３】
Ｔ１縮小造影剤が正常組織の背景に照らして非常に明るい信号を生成する機能は、造影剤の緩和能および濃度、背景組織の特性緩和時間定数、ならびにＭＲ画像化シーケンスの取得パラメータの関数である。コバルト錯体またはマグネビストのような、臨床で利用可能な造影剤を使用して、封入マーカーと周囲の組織との間に同一のコントラストを達成することができるが、コバルト錯体は緩和能がより低いため、より高濃度が必要とされる。造影剤の濃度およびＭＲ画像化シーケンスの取得パラメータに応じて、様々な度合いの画像のミスレジストレーションの原因となり得る、濃度に依存する化学シフトが、コバルト錯体試料で観察された。
【０１４４】
【表４】
【０１４５】
造影剤は、従来、それぞれの緩和能により特性付けられてきた。緩和能（一次回帰曲線の勾配）を定義するモデルは、Ｓｏｌｏｍｏｎ−Ｂｌｏｅｍｂｅｒｇｅｎ−Ｍｏｒｇａｎモデルである。このモデルから、式ｙ＝ｍｘ＋ｂが得られ、緩和能は「ｍ」、すなわち曲線の傾きとして定義される。ｙ軸は、Ｒ（１／Ｔ）であり、ｘ軸は濃度である。言い換えれば、ｙ軸は、緩和時間（ｍｓ）である「Ｔ」の逆数となる緩和率（ｍｓ−１）として定義される「Ｒ」である。Ｃ４緩和能（ｒ１およびｒ２）を求め、緩和能の比率を１．５Ｔ、３Ｔおよび７Ｔで計算した（それぞれ１．１３２、１．４９４、５．１３）。Ｃ４緩和能の比率は、Ｇｄ緩和能の比率（１．５Ｔ＝１．１２および７Ｔ＝５．１３）に極めて類似している。そこでＧｄモデル、ｙ＝ｍｘ＋ｂを使って、Ｇｄの濃度範囲を最適化した。
【０１４６】
したがって、Ｃ４の一定の濃度範囲では、ポジティブコントラストが発生した。コバルトの場合、この濃度範囲は、７８２ｍｓのＴ１緩和時間に相当する０．１％−８．２５ｍＭおよび６１ｍｓのＴ１緩和時間に相当する１０％−８２５ｍＭである。Ｇｄまたはその他の任意の造影剤に対して、類似の緩和時間（Ｔ１）または緩和率（Ｒ１＝１／Ｔ１）と合致する濃度を選ぶことにより、この方法を利用して、類似の信号強度を得られる濃度を計算することができる。
【０１４７】
（実施例）
以下の例は、新規の造影剤Ｃ４に関する。
【実施例１】
【０１４８】
この実施例は、生体適合ポリ（メタクリル酸メチル）（ＰＭＭＡ）および造影剤Ｃ４を使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１４９】
濃度０．７５％のＣ４水溶液をミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したＰＭＭＡ毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．８ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．３ｍｍおよび長さ（ｌ）＝３ｍｍである。ＰＭＭＡタップを毛細管の端部に固定し、確実に結合させるためおよび造影剤の漏出を防ぐために、レーザービームで局所的に加熱した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は優れたポジティブＭＲＩ信号を示した（図３４を参照）。
【実施例２】
【０１５０】
この実施例は、生体適合ポリ（メタクリル酸メチル）（ＰＭＭＡ）および造影剤Ｃ４を使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１５１】
濃度０．３％のＣ４水溶液をミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したＰＭＭＡ毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．８ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．６ｍｍおよび長さ（ｌ）＝４ｍｍである。ＰＭＭＡタップを毛細管の端部に固定し、確実に結合させるためおよび造影剤の漏出を防ぐために、レーザービームで局所的に加熱した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は優れたポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例３】
【０１５２】
この実施例は、生体適合ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）および造影剤Ｃ４を使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１５３】
濃度０．７５％のＣ４水溶液をミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したＰＥＥＫ毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．８ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．６ｍｍおよび長さ（ｌ）＝３ｍｍである。ＰＥＥＫタップを毛細管の端部に固定し、確実に結合させるためおよび造影剤の漏出を防ぐために、レーザービームで局所的に加熱した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は良好なポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例４】
【０１５４】
この実施例は、ガラスおよび造影剤Ｃ４を使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１５５】
濃度０．１５％のＣ４水溶液をミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したガラス製の毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．８ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．６ｍｍおよび長さ（ｌ）＝３ｍｍである。ＰＥＥＫタップを毛細管の端部に固定し、確実に結合させるためおよび造影剤の漏出を防ぐために、レーザービームで局所的に加熱した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は優れたポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例５】
【０１５６】
この実施例は、生体適合ポリ（メタクリル酸メチル）（ＰＭＭＡ）および造影剤Ｃ４を使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１５７】
濃度０．５％のＣ４水溶液をミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したＰＭＭＡ毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．８ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．６ｍｍおよび長さ（ｌ）＝４．５ｍｍである。ＰＭＭＡタップを毛細管の端部に固定し、確実に結合させるためおよび造影剤の漏出を防ぐために、レーザービームで局所的に加熱した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は優れたポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例６】
【０１５８】
この実施例は、生体適合ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）および造影剤Ｃ４を使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１５９】
濃度０．５％のＣ４水溶液をミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したＰＥＥＫ毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．８ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．６ｍｍおよび長さ（ｌ）＝４．５ｍｍである。ＰＥＥＫタップを毛細管の端部に固定し、確実に結合させるためおよび造影剤の漏出を防ぐために、レーザービームで局所的に加熱した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は優れたポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例７】
【０１６０】
この実施例は、生体適合ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）および造影剤マグネビストを使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１６１】
マグネビストを１／２０の比率で水に希釈し、ミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したＰＥＥＫ毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．８ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．６ｍｍおよび長さ（ｌ）＝４．５ｍｍである。ＰＥＥＫタップを毛細管の端部に固定し、確実に結合させるためおよび造影剤の漏出を防ぐために、レーザービームで局所的に加熱した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は優れたポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例８】
【０１６２】
この実施例は、生体適合ポリ（メタクリル酸メチル）（ＰＭＭＡ）および造影剤マグネビストを使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１６３】
マグネビストを１／２０の比率で水に希釈し、ミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したＰＭＭＡ毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．８ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．６ｍｍおよび長さ（ｌ）＝４．５ｍｍである。ＰＭＭＡタップを毛細管の端部に固定し、確実に結合させるためおよび造影剤の漏出を防ぐために、レーザービームで局所的に加熱した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は優れたポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例９】
【０１６４】
この実施例は、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、すなわちテフロン（登録商標）および造影剤Ｃ４を使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１６５】
濃度１．０％のＣ４水溶液をミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したＰＭＭＡ毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．８ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．６ｍｍおよび長さ（ｌ）＝４．５ｍｍである。造影剤の漏出を防ぐために、ＰＴＦＥタップを毛細管の端部に固定した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は優れたポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例１０】
【０１６６】
この実施例は、生体適合ポリ（メタクリル酸メチル）（ＰＭＭＡ）および造影剤ＯｐｔｉＭａｒｋを使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１６７】
ＯｐｔｉＭａｒｋを１／２０の比率で水に希釈し、ミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したＰＭＭＡ毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．８ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．６ｍｍおよび長さ（ｌ）＝４．５ｍｍである。ＰＭＭＡタップを毛細管の端部に固定し、確実に結合させるためおよび造影剤の漏出を防ぐために、レーザービームで局所的に加熱した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は良好なポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例１１】
【０１６８】
この実施例は、生体適合ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）および造影剤ＰｒｏＨａｎｃｅを使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１６９】
ＰｒｏＨａｎｃｅを１／２０の比率で水に希釈し、ミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したＰＥＥＫ毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．８ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．６ｍｍおよび長さ（ｌ）＝５．５ｍｍである。ＰＥＥＫタップを毛細管の端部に固定し、確実に結合させるためおよび造影剤の漏出を防ぐために、レーザービームで局所的に加熱した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は良好なポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例１２】
【０１７０】
この実施例は、生体適合ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）および造影剤ＭｕｌｔｉＨａｎｃｅを使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１７１】
ＭｕｌｔｉＨａｎｃｅを１／２０の比率で水に希釈し、ミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したＰＥＥＫ毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．８ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．６ｍｍおよび長さ（ｌ）＝５．５ｍｍである。ＰＥＥＫタップを毛細管の端部に固定し、確実に結合させるためおよび造影剤の漏出を防ぐために、レーザービームで局所的に加熱した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は良好なポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例１３】
【０１７２】
この実施例は、生体適合グレードのポリプロピレンおよび造影剤Ｃ４を使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１７３】
濃度０．３％のＣ４水溶液をミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したポリプロピレン毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．８ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．６ｍｍおよび長さ（ｌ）＝４．５ｍｍである。造影剤の漏出を防ぐために、ポリプロピレンタップを毛細管の端部に固定した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は優れたポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例１４】
【０１７４】
この実施例は、生体適合ポリエチレンおよび造影剤マグネビストを使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１７５】
マグネビストを１／２０の比率で水に希釈し、ミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したポリエチレン毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．８ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．６ｍｍおよび長さ（ｌ）＝４．５ｍｍである。ポリエチレンタップを毛細管の端部に固定し、確実に結合させるためおよび造影剤の漏出を防ぐために、レーザービームで局所的に加熱した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は優れたポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例１５】
【０１７６】
この実施例は、生体適合グレードのポリアミドおよび造影剤Ｃ４を使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１７７】
濃度０．３％のＣ４水溶液をミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したポリアミド毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．７ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．５ｍｍおよび長さ（ｌ）＝４ｍｍである。造影剤の漏出を防ぐために、ポリアミドタップを毛細管の端部に固定した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は優れたポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例１６】
【０１７８】
この実施例は、生体適合グレードのポリエステルおよび造影剤Ｃ４を使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１７９】
濃度０．７５％のＣ４水溶液をミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したポリエステル毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．８ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．３ｍｍおよび長さ（ｌ）＝３ｍｍである。造影剤の漏出を防ぐために、ポリエステルタップを毛細管の端部に固定した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は優れたポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例１７】
【０１８０】
この実施例は、生体適合グレードのポリウレタンおよび造影剤Ｃ４を使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１８１】
濃度０．５％のＣ４水溶液をミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したポリウレタン毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．８ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．３ｍｍおよび長さ（ｌ）＝４．５ｍｍである。造影剤の漏出を防ぐために、ポリウレタンタップを毛細管の端部に固定した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は優れたポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例１８】
【０１８２】
この実施例は、生体適合グレードのポリ塩化ビニルおよび造影剤Ｃ４を使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１８３】
濃度０．５％のＣ４水溶液をミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したポリ塩化ビニル毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．７ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．５ｍｍおよび長さ（ｌ）＝４ｍｍである。造影剤の漏出を防ぐために、ポリ塩化ビニルタップを毛細管の端部に固定した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は優れたポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例１９】
【０１８４】
この実施例は、生体適合グレードのポリ塩化ビニルおよび造影剤マグネビストを使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１８５】
マグネビストを１／２０の比率で水に希釈し、ミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したポリ塩化ビニル毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．７ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．５ｍｍおよび長さ（ｌ）＝４ｍｍである。造影剤の漏出を防ぐために、ポリ塩化ビニルタップを毛細管の端部に固定した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は優れたポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例２０】
【０１８６】
この実施例は、生体適合グレードのポリグリコール酸（ＰＧＡ）および造影剤Ｃ４を使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１８７】
濃度０．５％のＣ４水溶液をミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したＰＧＡ毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．８ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．３ｍｍおよび長さ（ｌ）＝３ｍｍである。造影剤の漏出を防ぐために、ＰＧＡタップを毛細管の端部に固定した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は優れたポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例２１】
【０１８８】
この実施例は、生体適合グレードのポリグリコール酸（ＰＧＡ）および造影剤マグネビストを使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１８９】
マグネビストを１／２０の比率で水に希釈し、ミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したＰＧＡ毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．８ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．３ｍｍおよび長さ（ｌ）＝３ｍｍである。造影剤の漏出を防ぐために、ＰＧＡタップを毛細管の端部に固定した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は優れたポジティブＭＲＩ信号を示した。
【０１９０】
ＭＲＩ可視マーカーの製作およびテストの例の要約を以下の表４に示す。
【０１９１】
【表５】
【実施例２２】
【０１９２】
この実施例は、標準生分解性（ポリグリコール酸）小線源治療用ストランドを使用することにより、チタンシードの隣に新規ＭＲＩ可視マーカー（例２に記載された要領で作製された）を組み込むことを説明するためのものである。図６に、チタンシードとＭＲＩ可視マーカーを装填したストランドの構成図を示す。図３５ａに、製造した小線源治療用ストランドの写真を示すが、ＭＲＩ可視マーカーは、ダミーのチタンシードと一体化された。図３５ｂは、ＭＲＩ可視マーカーが小線源治療用ストランド内のチタンシードをＭＲＩでポジティブに識別可能にすることを示す。
【実施例２３】
【０１９３】
この実施例は、吸収性繊維（綿ロープ）、造影剤Ｃ４およびジクロロメタンに溶解した生体適合ポリ（メタクリル酸メチル）、すなわち（ＰＭＭＡ）ポリマーを使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１９４】
濃度０．５％のＣ４水溶液をミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、吸収性繊維に含浸させた。繊維の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．６ｍｍおよび長さ（ｌ）＝２０ｍｍである。Ｃ４剤が吸収繊維に浸透した後、繊維をポリマー（２５％−ＰＭＭＡ／８５％−ジクロロメタン）溶液でコーティングした。オーバーコーティングが乾いた後、ポリマー溶液を封入した。コーティングの厚さはポリマー溶液への繊維の浸漬の回数により調節することができる。我々の実験では、ポリマーコートを合わせた繊維の最終的なＯＤは、０．８ｍｍだった。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は良好なポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例２４】
【０１９５】
この実施例は、吸収性繊維（綿ロープ）、造影剤マグネビストおよびジクロロメタンに溶解した生体適合ポリ（メタクリル酸メチル）、すなわち（ＰＭＭＡ）ポリマーを使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１９６】
マグネビストを１／２０の比率で水に希釈し、ミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、吸収性繊維に含浸させた。繊維の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．６ｍｍおよび長さ（ｌ）＝２０ｍｍである。造影剤が吸収繊維に浸透した後、繊維をポリマー（２５％−ＰＭＭＡ／８５％−ジクロロメタン）溶液でコーティングした。オーバーコーティングが乾いた後、ポリマー溶液を封入した。コーティングの厚さはポリマー溶液への繊維の浸漬の回数により調節することができる。我々の実験では、ポリマーコートを合わせた繊維の最終的なＯＤは、０．８ｍｍだった。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は良好なポジティブＭＲＩ信号を示した。図３６に、吸収繊維、マグネビストおよびＰＭＭＡ／ジクロロメタン溶液を使用することによって作製したＥＣＡＭのＭＲＩ画像を示す。
【０１９７】
インビトロ評価のためのもう１つの理論実験例
造影マーカー１０の画像化性能をテストし、前立腺および周囲の決定臓器構造のＭＲＩに基づく線量計算をインビトロで最適化するために、造影マーカー１０を前立腺ファントムに埋入することができる。腫瘍を持ったイヌ前立腺および決定臓器構造のインビボでのＭＲＩに基づく線量計算を容易にする観点から、造影マーカー１０の性能をテストするために、造影マーカー１０を使用して、ＭＲＩの灌流、拡散およびスペクトロスコピーの予備実験を実施することができる。大型動物腫瘍のインビボモデルにおいて、機能性ＭＲＩを利用する上で、造影マーカー１０が、前立腺小線源治療の送達および線量計算の向上に役立つかどうかを判断することができる。
【０１９８】
前立腺および前立腺内の決定臓器構造のＭＲＩに基づく線量計算を容易にする観点から、造影マーカー１０の性能をテストするために、非放射性チタンシード（スペーサーエレメント４５として機能する）を含むストランド３０に、造影マーカー１０を予め装填し、ストランド３０を前立腺ファントムに埋入された。前立腺および周囲の決定臓器構造のＭＲＩに基づく線量計測の最適化を実施することができる。線量計測は、線量計算用の任意に固定された放射能および前立腺処方線量を使用して、評価することができる。
【０１９９】
システムの予備テストを実施するために、図７に示す使い捨て前立腺ファントム（モデルＭ５３Ｆ、Ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｙｓｔｅｍ社、バージニア州ノーフォーク）を使用することができる。このファントムには、Ｚｅｒｄｉｎｅ（商標）水性ポリマーゲルの前立腺を囲む液状媒質およびカテーテルの挿入のための貫通可能な「会陰」が備わっている。超音波画像化向けではあるが、このファントムの構成要素はＣＴおよびＭＲに対応可能であり、ＣＴおよびＭＲの画像で容易に視覚化される。臨床前立腺小線源治療で日常的に用いられている位置グリッドテンプレートを、位置測定のためにファントムの前面に取り付けることもできる。造影マーカー１０と一緒に非放射性シード（スペーサーエレメント４５）を有するストランド３０は、このグリッド内で、グリッド位置のどれでも１つに正確に配置される。
【０２００】
超音波Ｅｎｄｏ−ＰＩＩプローブ（モデルＧ２０、Ｓｏｎｏｌｉｎｅ、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カリフォルニア州マウントビュー）を、ファントムの直腸口に挿入し、ファントム内の５ｍｍごとに、超音波画像を捉えることができる。画像は通常、前立腺の基底部から頂部に向けて撮られる。針、すなわち、ストランド３０の挿入の位置をシミュレートするために、出力画面の全ての画像上に電子グリッドが重ね合わせられている。次いで、これらの捉えた画像を、前立腺小線源治療計画システム、Ｖａｒｉｓｅｅｄ ７．２（Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、バージニア州シャーロッツビル）に転送することができる。ファントム内の臓器構造の輪郭を描くことができる。治療シード３５の様々な前決定形状に基づいて、複数の治療計画を生成することができる。治療シード３５の各々の推定放射能が１ｍＣｉであることに基づき、線量分配および線量ヒストグラム（ＤＶＨ）を計算することができる。
【０２０１】
シミュレートした治療計画に基づき、造影マーカー１０を付けたスペーサーエレメント４５を、所定の治療計画によって決定された位置で、ファントムに物理的に配置することができる。ファントムを標準頭部コイルに配置して、１．５Ｔおよび３Ｔの超電導ＭＲＩスキャナ（Ｓｉｇｎａ、ＧＥ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ウィスコンシン州ウォーキシャ）の孔に挿入することができる。臨床ＭＲＩ配列プロトコルを使用して、一連の画像を取得することができる。取得したマルチ画像セットをＲａｄｉａｔｉｏｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ＤＩＣＯＭ記憶サーバー、Ｅｖｅｒｃｏｒｅ（ＴｅｒａＭｅｄｉｃａ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）に転送し、そこからＶａｒｉｓｅｅｄ ７．２に取り込むことができる。ファントム内の前立腺および臓器構造に、取得した画像から輪郭を描くことができる。造影マーカー１０の識別に従って、治療シード３５の位置を決定し、各治療計画について線量を計算することができる。
【０２０２】
造影マーカー１０を使用して、治療シード３５を識別する機能を明らかにするために、造影マーカー１０を付けない非放射性シード（スペーサーエレメント４５）を、別個の前立腺ファントムに埋入することができる。シードは、造影マーカー１０が付いたファントムと同一の座標に埋入することができる。その後、造影マーカー１０の付いたファントムおよび造影マーカー１０がないファントムのＭＲ画像化データセットを、定性的に比較することができる。
【０２０３】
造影マーカー１０を使用したＭＲに基づく線量計測が、ＣＴに基づく線量計測よりも優れていることを明らかにするために、ＭＲに基づく線量計測とＣＴに基づく線量計測の定性的比較を実施することができる。ＧＥマルチスライスＣＴスキャナ（ＧＥ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ウィスコンシン州ピウォーキ）を使用して、同一ファントムのＣＴデータセットを獲得することができる。Ｖａｒｉｓｅｅｄ ７．２にＣＴデータセットが転送された後、前立腺および決定臓器構造に輪郭が描かれ、ＣＴに基づく線量計測を生成することができる。ＣＴに基づく線量計測に対するＭＲに基づく線量計測の定性的比較を実行することができる。
【０２０４】
インビボ評価のためのさらにもう１つの理論実験例
これらの研究には、合計４頭のオスの雑種のイヌを使用することができる。ＭＲＩ解剖学を利用した、インビボ大型動物モデルにおいてシードを画像化し、有用な治療計画を得る機能を検証する目的のためのＭＲガイダンスに従って、２頭に、造影マーカー１０を付けた非放射性シード（スペーサーエレメント４５）が埋め込まれる。残りの２頭には、無菌法を使用して、可移植性性器腫瘍（ＴＶＴ）を前立腺に接種する（ＴＶＴ入手源：腫瘍が持続しているＳＣＩＤマウスまたは前記のイヌから収穫した新鮮または凍結組織）。Ｒｉｖｅｒａ，Ｂ．ら、「Ｃａｎｉｎｅ Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｂｌｅ Ｖｅｎｅｒｅａｌ Ｔｕｍｏｒ：Ａ Ｌａｒｇｅ−Ａｎｉｍａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｂｌｅ Ｔｕｍｏｒ Ｍｏｄｅｌ」、Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００５、５５（４）、３３５−３４３頁。これらの腫瘍は、埋入された治療ストランドによる追跡治療にＭＲＩを利用する機能を調べる目的で、ＭＲ可視シードを使用して、治療することができる。全ての動物実験は、テキサス大学Ｍ．Ｄ．アンダーソンがんセンターのＩｎｔｅｒｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅのガイドラインの監督下で、このガイドラインに従って、実施される。
【０２０５】
全てのＭＲ手順は、過去、もっぱら大型動物モデルにおける最小侵襲手術の開発に使用されてきた臨床１．５Ｔスキャナ（Ｅｘｃｉｔｅ ＨＤ、ウィスコンシン州ウォーキシャ）上で実行することができる。ＭｃＮｉｃｈｏｌｓ，Ｒ．Ｊ．ら「Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ＭＲＩ Ｇｕｉｄｅｄ Ｌａｓｅｒ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｃａｎｉｎｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ」、ＳＰＩＥ、２００５、５６８６、２１４、Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｃ．Ｊ．ら、「Ｔｒａｎｓｕｒｅｔｈｒａｌ Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｏｒｓ ｗｉｔｈ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｔｉｎｇ Ｐａｔｔｅｒｎｓ ｆｏｒ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ：Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｔｈｅｒｍｏｍｅｔｒｙ」、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｈｙｓｉｃｓ、２００４、３１（２）：４０５−１３、Ｋａｎｇａｓａｎｉｅｍｉ，Ｍ．ら「Ｄｙｎａｍｉｃ Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ Ｕｐｔａｋｅ ｉｎ Ｔｈｅｒｍａｌｌｙ Ｔｒｅａｔｅｄ Ｃａｎｉｎｅ Ｂｒａｉｎ Ｔｉｓｓｕｅ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｔｕｍｏｒｓ」、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ、２００３、３８（２）、１０２−０７、Ｋａｎｇａｓｎｉｅｍｉ，Ｍ．ら、「Ｍｕｌｔｉｐｌａｎａｒ ＭＲ Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｕｓｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｏｒｓ ｉｎ ａ Ｃａｎｉｎｅ Ｍｏｄｅｌ」、ＪＭＲＩ、２００２、１６（５）、５２２−３１、Ｈａｚｌｅ，Ｊ．Ｄ．ら、「ＭＲＩ−Ｇｕｉｄｅｄ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｅｄ Ｔｕｍｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃａｎｉｎｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｕｓｉｎｇ ａ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ Ｔｒａｎｓｕｒｅｔｈｒａｌ Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｏｒ」、ＪＭＲＩ、２００２、１５（４）、４０９−４１７頁。動物を麻酔にかけ（ＭＲ室で１％−５％のイソフルオランを使って維持）、画像化のためにＭＲ室に運ぶ。４チャンネルフェイズドアレイコイル（ＧＥＨＴ、ウィスコンシン州ウォーキシャ）を画像化のために配置することができる。適切な装填を提供し、磁場を適切にシムする機能を高めるために、一体型直腸内プローブ（モデルＢＰＸ−１５、ＭｅｄＲａｄ社、ペンシルバニア州インディアノーラ）に、液体フルオロカーボン材料（Ｆｌｕｏｒｉｎｅｒｔ、３Ｍ社、ミネソタ州セントポール）を満たす。
【０２０６】
ＭＲＩプロトコル：シード装填済みストランド３０を配置する前に、基準線Ｔ２強調生体構造的、拡散（ｂ＝０，５００を使用して、チタンシードの作用を最小限に抑えるシングルショット高速スピンエコー法）、３Ｄ分光画像（ＰＲＯＳＥ、非金属シード専用）、高分解能３Ｄ Ｔ１強調画像化（短いエコー時間、ｒｆ−スポイル型グラジエント再起取得）および３Ｄ増強ダイナミックコントラスト（マグネビスト、０．２ｍｌ／ｋｇを使用して、高速ｒｆ−スポイル型グラジエント再起取得法）。Ｔ２強調画像（高速スピン−エコー）を使用して、治療送達を計画することができる。パラレル画像化を使用する３Ｄ高速回復高速スピンエコー取得は、妥当な時間で前立腺生体構造の等方性分解能Ｔ２強調画像を提供できるかについて調べられる。このシーケンスが失敗すると、標準の２Ｄ高速スピンエコー画像化を利用することができる（例えば、図３ａ）。グリッドテンプレートオーバーレイ（図８）を、ＭＲ座標系に記録される放射線シードの配置を経皮的に誘導するための造影マーカー１０（Ｂｉｏｔｅｘ社、テキサス州ヒューストン）を有するイヌ前立腺に合わせて、治療計画画像を実行することができる。ＭｃＮｉｃｈｏｌｓ，Ｒ．Ｊ．ら、「Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ＭＲＩ Ｇｕｉｄｅｄ Ｌａｓｅｒ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｃａｎｉｎｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ」、ＳＰＩＥ、２００５、５６８６、２１４頁。
【０２０７】
シード装填済みストランド３０の配置後、直ちに、前立腺をＭＲＩで再度画像化し、動物を台からどかす前に、動物に埋入されたシードの位置を見つけ出す機能を評価することができる。ＣＴ画像は、Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙで直ちに実施することができる。ＭＲおよびＣＴの両方のデータセット画像が、Ｖａｒｉｓｅｅｄ ７．２治療計画システムに入力される。造影マーカー１０を使用したＭＲに基づく線量計測がＣＴに基づく線量計測よりも優れていることを明らかにするために、前立腺および決定臓器構造について、ＭＲに基づく線量計測とＣＴに基づく線量計測との定性的比較を実施することができる。ＣＴに基づく線量計測に対するＭＲに基づく線量計測の定性的比較を実施することができる。３０日後および６０日後に動物の追跡ＭＲ画像化およびＣＴ画像化を行うことで、前立腺浮腫および前立腺内出血が消散した後、造影マーカー１０により、シードを追跡する機能を容易化する。
【０２０８】
パラジウム放射線治療シード３５（Ｐｄ−１０３）は、半減期が比較的短く（１７日）、臨床応用性があるという理由から、ならびに放射線量の約９０％が送達された３０日後および６０日後に機能的ＭＲ画像化を使用して前立腺の評価を実施する目的で、放射性剤として選択される。ヒトの寸法に極めて類似した大型動物の信頼できる腫瘍モデルは手に入らないため、可移植性性器腫瘍（ＴＶＴ）を、イヌ前立腺に導入する（Ｒｉｖｅｒａら、Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００５）。イヌの前立腺で実験的腫瘍を増殖させるために、イヌの各々に、シクロスポリン（２週間１日２回１０ｍｇ／ｋｇ、次いで動物が犠牲になるまで１日１回）を投与して、免疫抑制する。免疫抑制治療は、腫瘍接種の７−１０日前に開始する。
【０２０９】
腫瘍接種のために、大型動物の手術用に適切な装備がされている専門の手術室で、イヌに麻酔をかける。前立腺の１つの葉に、１６−２０Ｇの針を使用して、腹側正中開腹口を通じて、ＴＶＴ（０．２５ｃｃから０．５ｃｃ）を接種する。腫瘍は、５−１０週間、増殖し、前立腺で最大直径１０−１５ｍｍに到達する。全ての動物は毎日、健康状態を監視され、定期的に触診により、腫瘍の増殖および大きさを調べられる。腫瘍の増殖および大きさを評価し、治療シード３５の埋入に先立って、基準線ＭＲ画像を得るために、動物に、腫瘍増殖期に、定期的（１週間に１回まで）に麻酔をかけ、画像化してもよい。ＭＲ画像化は、８チャンネルフェイズドアレイコイルを利用する。腫瘍の増殖は、ＭＲの拡散、灌流およびスペクトロスコピー画像化を使用して評価する（図９−１０）。
【０２１０】
前立腺内の腫瘍が約１．０−１．５ｃｍのとき、シード配置のために動物を準備する。治療シード３５の配置および画像化はＭＲ環境で進める。治療に先立って、拡散、灌流、ダイナミックコントラスト強調画像化（図９）およびスペクトロスコピー（図１０）を含め、腫瘍の基準線ＭＲを収集し、図示されているように、術後、６０日および９０日の時点で比較の対象とする。最後に、前立腺ＭＲ機能的画像化および病変（図１１）をＭＲＩに基づく線量計測に相互に関連づけることができる。
【０２１１】
埋入後３Ｄ Ｔ１−強調画像から、配置したシード装填済みストランド３０内の各造影マーカー１０を可視化し、明らかにする機能を、６０日目および９０日目に評価する。我々は、Ｖａｒｉｓｅｅｄ ７．２ソフトウェアを使用して、治療シード３５の位置を手動で見つける機能を評価し、３Ｄ Ｔ１強調画像からの治療計画が評価される。生体構造および決定臓器構造に対する線量が、手動分画構成用の融合したＴ２強調生体構造画像を通じて決定される。
【０２１２】
非放射性シード（スペーサーエレメント４５）がＭＲ画像化の質に及ぼす作用は、埋入の直後、６０日後および９０日後に評価される。生体構造の評価は、アーチファクトおよび画像の質の変化を定性的に評価する目的で実施することができる。拡散およびダイナミックコントラスト強調画像化に続いて、治療ストランドの存在を原因とするアーチファクトおよび画像の質の変化の定性的評価。見かけの拡散係数、ＤＣＥ初期曲線下面積（ＩＡＵＣ）および曲線下合計面積（ＡＵＣ）の定量的分析を記録するが、手術を原因とする生理的変化（すなわち、炎症および出血）によって、これらの結果の定量性が制限されることもあり得ることが予想される。スペクトロスコピーに続いて、シーケンスおよび結果として生じるスペクトルの質（スペクトル分解能ならびに前立腺容積に対する水および脂質抑制）について、関係するキャリブレーションパラメータ（主に、シム後のライン幅およびパーセント水抑制）を見ることにより、治療ストランドの作用を確認する。前立腺治療の効果を観察するために、結果を追跡することができる。
【０２１３】
前臨床試験では、造影剤２０の溶液０．３−２マイクロリットルを使ってポジティブコントラストが示された（図４ｂ）。限られた（約０．５マイクロリットル）量の造影剤２０を有する造影マーカー１０はサイズが小さいため、ＭＲＩ評価に複数の造影マーカー１０が必要となることもある。形状の歪みは、ＭＲ治療計画の障害となり得るが、小線源治療の場合、線量がアイソセンターに近接しているため、これを最小に抑えることができる。金属治療シード３５の磁化率によって、ＭＲスペクトロスコピーを実施する機能が低下する可能性もある。したがって、この環境では、プラスチック製放射線治療シード３５がより適している可能性がある。
【０２１４】
造影剤２０化合物は生体適合であって、人体に害を及ぼさないことが理想である。２００４年に米国保健社会福祉省が発表した「Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｆｉｌｅ ｆｏｒ Ｃｏｂａｌｔ」に、コバルトは毎日摂取すべき必須要素であり、ビタミンＢ１２に必要であると明記されている。万一、造影マーカー１０の被膜が傷ついた場合も、コバルトが毒性を誘発することはないはずである。
【０２１５】
造影マーカー１０を利用した、ＭＲＩに基づく、前立腺小線源治療へのこの革新的なアプローチによって、インプラントの質を術後直ちに、ＭＲＩ線量で評価することが可能になる。ＭＲＩに基づく線量計測は、ＭＲＩを利用できる、国内のどのセンターでも実施することができる。前立腺がんに送達される線量が十分でなかった場合、がんを効果的に治療するために、患者を手術室に戻して、治療シード３５／治療ストランド３０を追加で埋入することができる。将来、造影マーカー１０を利用した、ＭＲＩ誘導の前立腺小線源治療により、前立腺がんおよび周囲の決定臓器構造に対する術中の線量計算が容易になることが見込まれる。ＭＲＩにより、線量を術中に最適化すれば、各患者が、最高の質のインプラントを受けられることになり、治癒率の増加、副作用の減少および患者の生活の質の改善に繋がる可能性があることを保証する。
【０２１６】
造影マーカー１０は、前立腺小線源治療インプラント中とその後の追跡時の両方で、ＭＲＩにより、放射線治療シード３５を正確に局在化できるようにする可能性がある。さらに、ＭＲＩにより得られるデータによって、小線源治療インプラントの国内標準の質を確立するための客観的分析が提供される。ＭＲＩ可視造影マーカー１０が開発されると、ＭＲＩに基づく前立腺小線源治療線量計測は、前立腺および周囲の決定臓器構造に送達される放射線量を正確に定義することが可能になる。正確に線量を決定できれば、がんの治癒率は増加し、副作用は減少し、生活の質の改善に繋がる。ＭＲＩ可視造影マーカー１０は、ＭＲＩに基づく線量計測を利用した、移植可能な一貫性のある高質の前立腺小線源治療インプラントを可能にする。したがって、ＣＴに基づく線量計測から、ＭＲＩに基づく前立腺小線源治療線量計測に直ちに移行して、前立腺小線源治療の質の全米標準の確立を可能にする。
【０２１７】
本発明の具体的な実施形態は、本発明の原理の応用を説明するために詳しく示し、記述したが、このような原理から逸脱することなく、本発明は他の形態でも実施され得ることを理解されたい。例えば、これらの造影マーカーは、ステント、排液管、フィルター、最小侵襲手術用バルーン、低線量率（ＬＤＲ）、パルス線量率（ＰＤＲ）および高線量率（ＨＤＲ）の両方の放射線療法用カテーテル、婦人科悪性腫瘍の治療用アプリケーター、胸部、頭部および頚部悪性腫瘍の治療用カテーテル、画像誘導放射線療法用基準マーカー、温熱治療のＭＲ−誘導監視プローブ（すなわち、レーザー誘起、ＲＦ誘起および冷凍介在治療）、生検針、ＭＲＩ誘導血管内治療用血管内造影剤、ガイドワイヤ、前立腺内造影剤などの追加的応用に使用することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）に関し、より具体的には、その造影剤、造影マーカーおよび方法に関する。
【０００２】
本出願は、２００７年７月１１日に出願された米国特許出願第６０／９４９１５７の優先権を主張するものである。この出願は、全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
磁気共鳴画像法（「ＭＲＩ」）は、前立腺および周囲の決定臓器構造に最適な画像化モダリティである。しかし、ＭＲＩを使用すると、標準のチタン放射性シード、シードのストランドおよび針跡は、黒い孔（ネガティブコントラスト）として現れ、前立腺および前立腺周囲組織内に正確に局在化させることができない。放射性シードの適切な局在化なしには、ＭＲＩに基づく線量計測は不正確になり、したがって、ＭＲＩは治療計画、治療送達または埋入後治療の質評価に使用されない。例えば、小線源治療チタン封入シードは、スペーサーおよび針跡と同じく、ネガティブコントラストとして現れる。線量計測は、シードをポジティブに識別できない限り、正確にはなり得ないため、前立腺の機能的な画像化を実施する能力は、シードによって制限される。
【０００４】
ＭＲＩ−ＣＴ融合は、ＣＴのみに比べて、埋入後の質評価を改善することが示されたが、異なる膀胱および直腸充満での画像化を原因とする融合の不備、画像化モダリティ間の前立腺容積測定の差、ならびにシード、シードのストランドおよび針跡のネガティブコントラストを、ＣＴスキャン上で視覚化されたシードと融合することの難しさのため、この併用画像化アプローチは、地域環境に移せる状態になっていない。Ｃｒｏｏｋ，Ｊ．ら、「Ｉｎｔｅｒｏｂｓｅｒｖｅｒ Ｖａｒｉａｔｉｏｎ Ｉｎｐｏｓｔｉｍｐｌａｎｔ Ｃｏｍｐｕｔｅｄ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ Ｃｏｎｔｏｕｒｉｎｇ Ａｆｆｅｃｔｓ Ｑｕａｌｉｔｙ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｔｅｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ」、Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ、２００２、１（２）、６６−７３頁。
【０００５】
現在の不十分な超音波およびＣＴ画像化は、小線源治療時およびその後の主観的な線量計算および低い品質保証に帰結している。低質のインプラントは、治療後の治癒率の低下および副作用の増加に繋がるため、臨床上、決定的に重要である。したがって、前立腺小線源治療線量計測の国内標準化に対する極めて重要な必要性が存在する。この試みは、高いコントラスト画像化機能を組み込んだ、改善設計のシードインプラントを設計することによって、達成され得る。
【０００６】
さらに、新規ＭＲＩパルスシーケンスおよびプロトコルは、埋入された放射性シード全てを識別するには不十分であり、線量計測評価の目的に、ＣＴの代用とするには不適である。例えば、Ｂｌｏｃｈらによる最近の論文では、ＭＲＩのＴ２強調ＭＲＩデータセットの補完として、直腸内コイルを用いた高分解能のコントラスト増強ＭＲＩ（ＨＲ−ＣＥＭＲＩ）を、埋入後の線量計算のための単一の画像化モダリティとして使用することが提案されている。しかし、シードの１２％（ＣＥＭＲＩ）および２９％（Ｔ２強調ＭＲＩ）が捕えられなかったため、大きな線量不確実性に繋がる恐れがあり、正確な臨床線量の報告に使用することは許容すべきではない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃｒｏｏｋ，Ｊ．ら、「Ｉｎｔｅｒｏｂｓｅｒｖｅｒ Ｖａｒｉａｔｉｏｎ Ｉｎｐｏｓｔｉｍｐｌａｎｔ Ｃｏｍｐｕｔｅｄ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ Ｃｏｎｔｏｕｒｉｎｇ Ａｆｆｅｃｔｓ Ｑｕａｌｉｔｙ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｔｅｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ」、Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ、２００２、１（２）、６６−７３頁。
【発明の概要】
【０００８】
（発明の要旨）
ケーシングおよび該ケーシング内に配置され、遷移金属錯体を有する新規の造影剤を含む造影マーカーが提供される。造影マーカーは、治療シード付きまたはなしでストランドの中に配置することができ、画像化の目的および小線源治療との関連で有用なシード装填済みストランドを作り出すことができる。信号強度は治療シードの放射能に関係するため、信号強度を調節するのに適切な造影剤の濃度範囲を決定するための新規方法もさらに提供される。
【０００９】
また、新規の造影剤、造影マーカー、治療シードおよびシード装填済みストランドを作製する方法も提供される。シード装填済みストランドを作製するために、少なくとも１つの治療シードおよび／または造影マーカーがストランドの孔に配置される。シード装填済みストランドに、マーカー間もしくは治療シード間またはマーカーと治療シードとの間に、場合によって、スペーサーを入れることもできる。シード、ストランドおよび造影マーカーは、放射線トレーサーとの関連で使用することもできる。
【００１０】
他の態様において、必要とする患者に、造影マーカー、治療シードおよび／またはシード装填済みストランドを投与することにより、シード装填済みストランドを使用して患者を撮像し、治療シードの位置を決定し、最適化放射線治療を容易化する方法が提供される。さらに、埋入されたデバイスの正確な位置をインビボで識別し、治療可能比を最大限にするために、ＭＲＩ造影剤を、造影マーカーとして、より一般的には、生体適合デバイス（治療用および非治療用の両方）の造影剤／マーカーとして使用する方法が、本明細書で教示される。既知および新規の両方の造影剤は、そのような新規の方法において使用する目的で教示される。
【００１１】
前立腺、頭部および頚部、胸部、肺、脳、ＧＩ悪性腫瘍、肉腫なども含む、様々な器官の疾患に対する、小線源治療の計画、治療および埋入後評価に磁気共鳴画像法（「ＭＲＩ」）を使用する方法も、本明細書で提供される。これらの方法には、リアルタイムＭＲＩ誘導前立腺小線源治療が含まれる。
【００１２】
これまで、後述する本発明の詳細な説明をより理解しやすくするために、本発明の特長について、かなり広く、概要を記述してきた。本発明の追加的な特長および利点について、以降で記述し、これらは本発明の特許請求の範囲の主題を形成する。
【００１３】
前記の要約および後述する、本発明の好ましい実施形態の詳しい記述は、付属の図面と組み合わせて読まれる方がより良く理解される。ただし、本発明は本明細書に示される配置および手段にのみ限定されるものではないことは理解されるべきである。
【００１４】
本発明およびその利点をより完全に理解するために、付属の図面と組み合わせて読まれるべき以下の記述に、ここで言及する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】超音波、ＣＴ、ＭＲＩによる、前立腺の埋入後軸位画像を示す図である。
【図２ａ】新規の造影剤（ＣｏＣｌ２）ｎ（Ｃ２Ｈ５ＮＯ２）１−ｎ（式中、ｎ＝．８−．９５）を示す図である。これらの造影剤は、本明細書中、「Ｃ４」および「Ｃ４錯体」と呼ばれることもある。
【図２ｂ】造影剤Ｌ−ＰＧ−Ｂｚ−ＤＴＰＡ−Ｇｄの構造を示す図である。
【図３ａ】１．５−Ｔ ＭＲＩでポジティブコントラストを有するＣｏベースの造影剤を示す図である。
【図３ｂ】１．５−Ｔ ＭＲＩでポジティブコントラストを有するＧｄ ヒドロゲル造影剤を示す図である。
【図４ａ】ファントムに入れたイヌ前立腺を、チタンシード−ガラス［Ｃｏベースの薬剤］−チタンシードストランド内のチタンシードと一緒に示す図である。
【図４ｂ】造影マーカーを持つ、イヌの前立腺の１．５−Ｔ ＭＲＩ Ｔ１サジタル画像を示す図である。
【図５】造影マーカーの断面を示す図である。
【図６】造影マーカーおよび治療シードを有する治療ストランドの図である。
【図７】前立腺およびその他の構造をシミュレートするゲルを収容する透明なアクリルボックスとしての前立腺ファントムを示す図である。
【図８】ＭＲ誘導前立腺治療送達用ＭＲＩ対応会陰テンプレートの正投影を示す図である。
【図９ａ】イヌ前立腺におけるＴＶＴ腫瘍（円で囲った部分）のＭＲ局在を、ＭＲ Ｔ２強調で示す図である。
【図９ｂ】見かけ上の拡散係数マップを示す図である。
【図９ｃ】灌流強調を使用した、ダイナミックコントラスト強調画像化を示す図である。
【図１０ａ】前立腺におけるイヌＴＶＴのＭＲスペクトロスコピーを示す図である。
【図１０ｂ】腫瘍増殖領域において、コリン（Ｃｈｏ）代謝が増加し、クエン酸塩代謝が減少した領域を示す図である。
【図１１ａ】イヌ前立腺の肉眼的病変を示す図である。
【図１１ｂ】ＴＶＴの存在および範囲ならびに壊死の推定範囲を裏付ける組織学的染色（Ｈ＆Ｅ）を示す図である。
【図１２】放射線治療シードの回りで、ポリマーと混合またはポリマーでコーティングした造影剤を示す図である。
【図１３】治療シードの中に造影剤を示す図である。
【図１４】ケーシングの回りで、ポリマーと混合またはポリマーでコーティングした造影剤を示す図である。
【図１５ａ】合成後、アニール後および前駆体（ＣｏＣｌ２およびグリシン）のＸ線解析パターンを示す図である。
【図１５ｂ】アニールした試料のＳＥＭ画像を示す図である。
【図１６ａ】Ｃｏ／グリシン試料のフーリエ変換赤外スペクトロスコピーを示す図である。
【図１６ｂ】ラマンスペクトロスコピーによって、コバルト錯体の独特の化学フィンガープリントが識別されることを示す図である。
【図１７】アニールした試料の３００Ｋにおける磁化プロットを示す図である。
【図１８ａ】アニールした試料およびヒステレシスループの磁化の温度依存性を示す図である。
【図１８ｂ】アニールした試料およびヒステレシスループの磁化の温度依存性を示す図である。
【図１８ｃ】アニールした試料およびヒステレシスループの磁化の温度依存性を示す図である。
【図１８ｄ】アニールした試料およびヒステレシスループの磁化の温度依存性を示す図である。
【図１９】様々なＣｏ／グリシン水溶液のｐＨ値を示す図である。
【図２０ａ】Ｃｏ／グリシン化合物の水溶液の磁気特性を示す図である。
【図２０ｂ】Ｃｏ／グリシン化合物の水溶液の磁気特性を示す図である。
【図２０ｃ】Ｃｏ／グリシン化合物の水溶液の磁気特性を示す図である。
【図２０ｄ】Ｃｏ／グリシン化合物の水溶液の磁気特性を示す図である。
【図２０ｅ】Ｃｏ／グリシン化合物の水溶液の磁気特性を示す図である。
【図２１ａ】「造影マーカー」と呼ばれることもある「封入造影剤マーカー（ＥＣＡＭ）」の構造を示す図である。
【図２１ｂ】ＥＣＡＭおよびチタンシードを有する、組み立てられたストランドの構造を示す図である。
【図２１ｃ】ＥＣＡＭおよびチタンシードを有する、組み立てられた小線源治療用ストランドを示す写真である。
【図２２ａ】本明細書で「Ｃ４」と呼ばれることもある、Ｃ４錯体の濃度の関数として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２＊の直線性を示すグラフである。
【図２２ｂ】本明細書で「Ｃ４」と呼ばれることもあるＣ４錯体の濃度の関数として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２＊の直線性を示すグラフである。
【図２２ｃ】本明細書で「Ｃ４」と呼ばれることもあるＣ４錯体の濃度の関数として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２＊の直線性を示すグラフである。
【図２２ｄ】本明細書で「Ｃ４」と呼ばれることもあるＣ４錯体の濃度の関数として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２＊の直線性を示すグラフである。
【図２３】Ｃ４錯体のＴ１応答の経時安定性を示すグラフである。
【図２４】Ｔ１およびＴ２強調臨床シーケンスについて、シミュレートした信号を、濃度に対照して描き、Ｃ４と前立腺組織との相対差を示すグラフである。
【図２５】図２４でシミュレートされた高ＴＥ値におけるＴ２信号損失の作用をファントムで直接測定し、コントラストがどのように変化するかを、濃度の関数として示すグラフである。
【図２６ａ】ファントムに入れた造影剤、Ｃ４の試料を、高分解能３Ｄ Ｔ１強調ｆＧＲＥおよびＴ２強調ＦＩＥＳＴＡシーケンスを使用して示す図である。
【図２６ｂ】ファントムに入れた造影剤、Ｃ４の試料を、高分解能３Ｄ Ｔ１強調ｆＧＲＥおよびＴ２強調ＦＩＥＳＴＡシーケンスを使用して示す図である。
【図２７】１．５Ｔにて、３Ｄ Ｔ１強調ＦＳＰＧＲ画像化を使用して、ファントムで、Ｃ４の対照レベル（０．５％濃度）と対照して、Ｃ４を含む試作ストランドの画像を示す図である。
【図２８】様々なＴ１強調による、飽和回復シーケンス（左上）、ＣＰＭＧマルチスピンエコーシーケンス（右上）およびマルチグラジエントエコーシーケンス（下の画像）からの代表的な画像を示す図である。
【図２９】緩和モデルへのデータの回帰を示すグラフである。造影剤の緩和能は、直線の勾配に等しい。
【図３０ａ】針の製造中に、マーカーを間に挿入した中空ポリマーシードを示す図である。
【図３０ｂ】針および／またはコーティングした外側の内部に造影剤を配置されるＭＲＩマーカーを示す図である。
【図３１】尿道括約筋を示す図であり、ＭＲＩは排尿調節を担当するこの決定構造のより優れた画像化を提供する。尿道括約筋は、尿生殖隔膜内から、前立腺内の精丘に伸びる（ａ−ｆ）。ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ，Ｐ．Ｗ．ら、「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｎａｔｏｍｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐｌａｎｎｉｎｇ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｐｈｙｓｉｃｓ、２００５、６３（２）、４７９−９１。
【図３２ａ】シード配置の正確さの重要性を示す図である。尿道周囲中央に埋入されたシードの位置が２ｍｍずれていると、処方線量の２００％が、前立腺内尿道に重なる。周辺に装填された埋入シードの位置が２−３ｍｍずれていると、処方等線量線が損なわれ、前立腺への照射が不十分になる。
【図３２ｂ】シード配置の正確さの重要性を示す図である。尿道周囲中央に埋入されたシードの位置が２ｍｍずれていると、処方線量の２００％が、前立腺内尿道に重なる。周辺に装填された埋入シードの位置が２−３ｍｍずれていると、処方等線量線が損なわれ、前立腺への照射が不十分になる。
【図３２ｃ】シード配置の正確さの重要性を示す図である。尿道周囲中央に埋入されたシードの位置が２ｍｍずれていると、処方線量の２００％が、前立腺内尿道に重なる。周辺に装填された埋入シードの位置が２−３ｍｍずれていると、処方等線量線が損なわれ、前立腺への照射が不十分になる。
【図３２ｄ】シード配置の正確さの重要性を示す図である。尿道周囲中央に埋入されたシードの位置が２ｍｍずれていると、処方線量の２００％が、前立腺内尿道に重なる。周辺に装填された埋入シードの位置が２−３ｍｍずれていると、処方等線量線が損なわれ、前立腺への照射が不十分になる。
【図３３】ＥＣＡＭが造影剤を有している場合、Ｃ４は、エクスビボのイヌ前立腺内のチタン（Ｔｉ）埋入シードをポジティブに識別することができることを示す図である。Ｆｒａｎｋ，Ｓ．Ｊ．ら、「Ａ Ｎｏｖｅｌ ＭＲＩ Ｍａｒｋｅｒ Ｆｏｒ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｐｈｙｓｉｃｓ、２００８、７１（１）、５−８。
【図３４】生体適合ポリ（メタクリル酸メチル）、（ＰＭＭＡ）および造影剤、Ｃ４を使用することによる、ＭＲＩ可視マーカーのＭＲＩ画像を示す図である。
【図３５ａ】本明細書でシード装填済みストランドとも呼ばれる、ＭＲＩ小線源治療用ストランドの写真である。
【図３５ｂ】ファントム内のＭＲＩ小線源治療ストランドからの磁気共鳴画像を示す図である。
【図３６】吸収性繊維、マグネビスト造影剤およびＰＭＭＡ／ジクロロメタ溶液を使用することにより製作されたＥＣＡＭのＭＲＩ画像を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
ＭＲＩは、前立腺の描出ならびに直腸、尿道および神経血管構造などの周囲の決定臓器において、超音波およびＣＴより優れている。しかし、針跡、スペーサーおよびシード（特にチタンシード）は、ネガティブコントラストとして現れるため、個々の治療シードおよび他の医療デバイスを、ＭＲＩを使用して、局在化および／または識別することは、今日まで困難である。Ｆｒａｎｋ，Ｓ．Ｊ．ら、「Ａ Ｎｏｖｅｌ ＭＲＩ Ｍａｒｋｅｒ Ｆｏｒ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｐｈｙｓｉｃｓ」，２００８，７１（１）：５−８頁。
【００１７】
したがって、単純に造影剤２０とすることができ、または図５および６に示されるように、ケーシング１５を有し、ケーシング１５内に造影剤２０が配置される医療デバイスとすることもできる造影マーカー１０が提供される。造影剤２０も、医療デバイスの１種であり、本明細書において、時によって、「ＭＲ造影剤」または「ＭＲＩ造影剤」と呼ばれ、単独では、造影マーカー１０として有用である。造影剤２０は、造影マーカーをＭＲＩで可視化する。造影マーカー１０は埋入された放射線治療シード３５およびその他の医療デバイスをインビボで正確に識別できるようにし、前立腺小線源治療およびその他の小線源治療のためのＭＲＩに基づく小線源治療線量計測の確立を容易にする。
【００１８】
また、造影剤２０は、ＭＲＩ透過性のないケーシング１５の中に配置される場合もあるが、このようなマーカーにおいて、造影剤２０は、一般に、ケーシング１５の外側の表面に配置される。この配置において、造影剤２０は「塗料」の一部となるまたはポリマーマトリックスに組み込まれることが可能である。理想的には、ケーシング１５の材質は、造影剤２０のＭＲＩ信号発信への干渉が最小になるように選択することができる。
【００１９】
もう１つの医療デバイス、ストランド３０がさらに提供される。ストランド２０は、少なくとも１つの造影マーカー１０および／もしくは少なくとも１つの治療シード３５または造影マーカー１０および治療シード３５の両方の組合せを備えることが可能であり、その結果、本明細書において、時としてシード装填済みストランド３０と呼ばれる物が出来上がる。シード装填済みストランド３０は、少なくとも１つの前記造影マーカー１０が配置される、ストランドの孔４０を有する重合ストランドによって作製することができる。シード装填済みストランド３０は、造影マーカー１０を別の造影マーカー１０および／または治療シード３５から離隔するために、少なくとも１つのスペーサーエレメント４５も備えることができる。同様に、スペーサーエレメント４５は、治療シード３５同士を相互から離隔することもできる。スペーサーエレメント４５は、以下に限定されないが、水、固体チタンシード、ポリマー、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアミド、ＰＴＦＥ、ポリエステル、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ＰＭＭＡ、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）もしくはその他の生体適合ポリマーなど、または造影マーカー１０および／もしくは治療シード３５などの任意の物質とすることができる。物質の選択は、造影剤２０のＭＲＩ信号の質を低下させたくないという欲求によってのみ制約され得る。スペーサーエレメント４５は、ＭＲＩ画像におけるスケールの正確な割当てを可能とする寸法を備えることができる。さらに、造影マーカー１０を保持するストランド３０を使用することは、任意の放射線治療シード３５の導入に先立つ、小線源治療戦略のＭＲＩ評価に有効になる可能性がある。これについては、以下でより詳しく記載する。
【００２０】
また、シード装填済みストランド３０は、造影剤２０のみもしくは放射性剤のみを単独で、またはそれぞれを造影マーカー１０および／もしくは少なくとも１つの治療シード３５の中に含むこともできる。シード装填済みストランド３０は、治療シード３５および造影マーカー１０の組合せまたは複数のマーカーの組合せおよび／または複数の治療シード３５を含むことができる。また、シード装填済みストランド３０は、放射性剤のみを単独でまたは造影剤２０のみを単独で含むことができる。さらに、シード装填済みストランド３０は、当技術で既知の原型的チタンシードのような、担体基質５０の中に配置することのできる放射性剤を含むこともできる。放射性剤は、ポリマー系の、非金属であるケーシング１５を使用して作成された治療シード３５の中に収容することができる。したがって、シード装填済みストランド３０は、ストランドの孔４０を造影マーカー１０のみ、治療シード３５のみまたは両方の組合せで埋めるように設計することができる。さらに、造影剤２０および／または放射性剤は、ストランド３０の中に配置することができる。シード装填済みストランド３０は、適切と思える任意の様式で並べることができ、計画した小線源治療アプローチを使用して、患者個別のＭＲＩ評価に基づいて最適化させることができる（下記参照）。
【００２１】
また、シード装填済みストランド３０は、スペーサーエレメント４５も備えることができる。スペーサーエレメント４５は、（ｉ）治療シード３５同士を相互から、（ｉｉ）治療シード３５を造影マーカー１０から、および（ｉｉｉ）造影マーカー１０同士を相互から離隔する任意の要素を備えることもできる。このスペーサーは、水または生体適合ポリマーシードも含む、任意の物質とすることができる。スペーサーエレメント４５の材料の選択は、造影剤２０のＭＲＩ信号の質を低下させたくないという欲求によってのみ制約され得る。
【００２２】
ポリグリコール酸（ｐｇａ）生体吸収性合成材料の使用は、ケーシング１５および／またはストランド３０に適している。治療シード３５は、ヨウ素−１２５、パラジウム−１０３、セシウム−１０３もしくはプラセオジム−１４２などの放射性剤および／または造影剤２０を含有することができる。この種の物質を使用して、造影剤２０をＭＲＩで可視化することができる。ヨウ素（Ｉ−１２５）やパラジウム（Ｐｄ−１０３）のような一般に使用される放射性同位体のシードは、Ｘ線画像化装置等の他の構成要素を含むこともできる。例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国公開特許出願第２００４／０１０９８２３号、段落［０００６］および［０００７］を参照されたい。
【００２３】
造影剤２０は、超常磁性、常磁性または強磁性の溶液とすることができる。標準ＦＤＡ認可小線源治療用ストランドの改質工程を通じて、このストランドは、前立腺および前立腺周囲組織内に放射線治療シード３５を配置するために、ＭＲＩ可視溶液を含有することもできる。ｐｇａ合成ストランドは、治療シード３５、造影マーカー１０および／またはＭＲＩ可視スペーサーエレメント４５を、ストランド３０内に離散間隔を空けて収容することができる。この結果、前立腺の被膜の外側にある顕微鏡的病巣を照射するように、前立腺周囲組織にシードを配置することが可能になり、治療シード３５を個々に装填するよりも、埋入の質が向上する。治療シード３５をストランド３０に配置することにより、治療中に、シードの移動は起こらない。治療シード３５を個々に装填するよりも、使用する治療シード３５の数および放射能を減らして、小線源治療インプラントの最適な線量計測を達成することができる。
【００２４】
例えば、うつ伏せになったがん患者を、患者の前立腺に埋入される５０から１２０個のシードを使用して、永久放射性小線源治療シード装填済みストランド３０によって治療することができる。ＭＲＩは、前立腺の先端、基底部および外側の縁を可視化するのに最適な画像化モダリティである。直腸の前方部分および前立腺接合面ならびに前立腺接合面の精嚢および基底部も、ＭＲＩによって十分に視覚化される。治療の最適化を図るために、ＭＲＩ誘導前立腺小線源治療を実施してもよい。治療後は、ＭＲＩ可視シード装填済みストランド３０を使用して、線量計測が前立腺がん治療計画と合致しているかを確認することにより、インプラントの質を判断することが容易になる。
【００２５】
ＭＲＩ可視シードは、小線源治療を用いる画像誘導放射線治療を最適化し、小線源治療にしばしば伴う、望ましくない副作用を最小限に抑えることが有益である。本明細書に記載のある種の新規の造影剤は、一般組成式、（ＣｏＣｌ２）ｎ（Ｃ２Ｈ５ＮＯ２）１−ｎ（式中、ｎ＝０．８−０．９５）を有し、「Ｃ４」または「Ｃ４錯体」とも呼ばれる。塩化コバルト錯体の造影剤（「Ｃ４」）により、我々は埋入された放射性シードの位置を、ＭＲＩを使用して、インビボで示す封入造影剤マーカー（「ＥＣＡＭ」）を開発した。ＭＲＩ造影マーカーは、臨床医に放射線治療をより正確に実施するためのツールを提供し、その他、高線量率、低線量率またはパルス線量率の婦人科、胸部、頭蓋内、眼内、肉腫、頭部および頚部ならびに胃腸等の治療に使用することができるデバイスである。
【００２６】
ＭＲＩ
臨床ＭＲＩにおいて、器官および腫瘍等の疾患部位を３Ｄで画像化するために、生体組織内の水プロトンからの核磁気共鳴信号が使用される。このＭＲ信号の強度は、プロトン密度、縦緩和時間（Ｔ１）および横緩和時間（Ｔ２）の３つの重要な内因性組織係数に依存する。したがって、ＭＲ画像において、Ｔ１またはＴ２の違いを強調して、良好なコントラスト、すなわち、異なる組織の外観の違いを得るために、多様な数学的手法が開発された。そうでないと、体内の種々の組織で水の量は有意に異ならないため、ＭＲ画像はかなり不明瞭となる。（Ｂａｌａｊｉ ＳｉｔｈａｒａｍａｎおよびＬｏｎ Ｊ Ｗｉｌｓｏｎ「Ｉｎｔ Ｊ Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ」、２００６年９月、１（３）、２９１−２９５頁）。
【００２７】
ＭＲＩ造影剤は主に、感度および診断の確信度を高めることにより、疾患検出を向上する目的に使用される。今日、市販されているほぼ全てのＣＡは、細胞外に送達され、腎臓を通してのみ排出されるＥＣＦ剤である。ＭＲＩ ＣＡには、細胞外液腔（ＥＣＦ）剤、拡張滞留血管内剤（ｅｘｔｅｎｄｅｄ−ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ−ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ ａｇｅｎｔ）（血液プール）および組織（器官）固有の薬剤も含めて、複数の種類が存在する。
【００２８】
臨床ＭＲＩ手法で使用される造影剤は、その近傍にある水分子のプロトン核スピン緩和時間を変化させ、組織内で検出したＭＲ信号を増強することにより、作用する（Ｌａｕｆｆｅｒ（１９８７）、Ｃａｒａｖａｎら（１９９９）、Ｍｅｒｂａｃｈら（２００２）、Ｋｒａｕｓｅおよび編集者ら（２００２））。したがって、最も一般に使用される臨床造影剤は、常磁性造影剤の近傍にある生体組織内の水プロトンのＴ１緩和時間（スピン格子緩和とも呼ばれる）を減少させる。常磁性造影剤は、造影剤のすぐ近傍に極めて大きな格子場（プロトンがＴ１緩和時に相互作用する磁気および核環境）を生成するため、全ての造影剤は、（不対電子を有する）常磁性であり、常磁性中心に接近する水分子はどれも、そのＴ１が大幅に短縮される。
【００２９】
用語「緩和能」（ｒ１はＴ１緩和に対応）は、任意のＭＲＩ造影剤の有効性を評価するための決定要因である。水緩和時間の減少は、通常、濃度に対して直線性を有し、その勾配は緩和能として知られ、１ｍＭの造影剤溶液によって生成される、水の縦（１／Ｔ１，ｒ１）または横（１／Ｔ２，ｒ２）の緩和率の純増加を明らかにする大きさである。それは、１モル濃度の常磁性造影剤当たりの水プロトンの緩和率の変化として定義され、ｍＭ−１ｓｅｃ−１という単位で表される。現在、臨床用途で使用されるガドリニウム造影剤は、「緩和能」ｒ１約４ｍＭ−１ｓ−１を有する。
【００３０】
高スピン常磁性ガドリニウム（Ｇｄ３＋）金属イオンは、最も有効なＴ１緩和剤である。このイオンは、原子またはイオンが示す不対電子の数としては最大の７個の不対ｆ電子を有し、大きな磁気モーメント（
【００３１】
【化１】
式中、μＢは、ボーア磁子）および対称性が高く、ゆっくりと緩和する基底状態（８Ｓ状態）を有し、１Ｈラーモア周波数の近くで強い振動を発生し、したがって強いＴ１作用を発生する。
【００３２】
既知のＧｄベースのＭＲＩ造影剤の構造としては、次が挙げられる：
【００３３】
【化２】
【００３４】
アクア化Ｇｄ３＋イオンは有毒であるので、したがって、医療用途には、その毒性を、通常、多座（線状および大環状）配位子によるキレート化によりマスクする（Ｌａｕｆｆｅｒ（１９８７）、Ｃａｒａｖａｎら（１９９９）、Ｍｅｒｂａｃｈら（２００１））。Ｓｏｌｏｍｏｎ、ＢｌｏｅｍｂｅｒｇｅｎおよびＭｏｒｇａｎにより提案されたように、常磁性緩和の理論をより深く理解するにつれ、緩和能の重要な増加が好ましいとされた。一般に、理論は、緩和能を増加させるには、金属イオンの第一配位圏の水分子の数（ｑ、水和数）を増加させる、その回転相関時間（ｔｃ）を減少させる、錯体上でのより高速な水交換（ｋｅｘ）を好ましいとする、またはこれらの状況の組合せが必要になると示唆した。高度なＣＡ応用向けのＧｄ３＋キレートの設計および合成における目覚ましい進歩にも関わらず、完成したＧｄ３＋錯体には、依然として限界がある。
【００３５】
コバルトはビタミンＢ１２の天然成分であるため、高Ｔ１信号および約１．２の緩和能比（ｒ２／ｒ１）を有する、新規コバルトベースのＭＲＩ造影剤（Ｃ４）は、Ｇｄベースの造影剤よりも毒性が低い可能性のある、良好なＴ１造影剤になる。
【００３６】
したがって、ＭＲＩ造影剤は、埋入されたデバイスの正確な位置をインビボで識別して治療可能比（すなわち、放射線量が堆積しつつあるミリメートルに対するポジティブに識別される放射線シード）を最大化するために、生体適合性の埋入したデバイス（治療用と非治療用の両方）のマーカーとして使用することができる。具体的には、ＭＲＩ造影剤は埋入された放射線シードを識別することが可能で、新規Ｃ４剤に限定されない。本明細書に述べるように、埋入された放射線シードまたはシードの隣のマーカーのポジティブコントラストを、本明細書に規定されるアルゴリズムを使用することにより、最適化するために適切なＴ１緩和時間に必要とされる、適切な算出された濃度を使用している他の一般に使用される造影剤。
【００３７】
Ｔ１は、縦緩和時間である。Ｔ２は、横緩和時間である。Ｒ１（１／Ｔ１）は、緩和率である。Ｒ２（１／Ｔ２）は、緩和率である。正確な濃度を求める際、重要となるのは、Ｔ１時間（ｍｓ）である。Ｔ１が短ければ短いほど、水（比較的高いＴ１値を有する）の間のポジティブコントラストは大きくなる。ここで、造影剤はそれぞれ、独自のＴ２緩和時間も有している。Ｔ１が短縮され過ぎると、Ｔ２も短縮され過ぎる結果になり、ポジティブコントラストが失われる。したがって、Ｔ１を減少させることと、Ｔ２が減少され過ぎないようにすることとの間にバランスが存在する。そこで、各ＭＲ画像化プロトコルは、選択した造影剤に合わせて最適化することができる。
【００３８】
要約すると、緩和能は、該造影剤の特性の１つである。Ｃ４剤のＴ１緩和時間を求めた後、同様のＴ１緩和時間を達成するのに必要なＧａｄ剤の濃度を求めた。続いて、この濃度をテストし、ポリマーケーシングの内側でポジティブコントラストを有することが明らかになった（ＰＥＥＫ、ＰＭＭＡ）。
【００３９】
静脈内（ＩＶ）造影剤を最適化するために適した濃度範囲を見つけ出すために、緩和能および緩和率（１／緩和時間）を使用することは知られているが、この手順は、関心のある器官とその周囲の構造とのコントラストの差を最適化する目的に、使用されてこなかった。これまでそうされてこなかった理由の１つは、目的だけでなく、手法も非常に異なることにある。例えば、ガドリニウムおよびその誘導体は、主にＩＶ造影剤として使用されてきたが、今後は、本明細書に記載の方法で、封入されたマーカーとしてＭＲＩポジティブ造影剤として使用することができる。
【００４０】
不明なことは、新規Ｃ４剤と類似のＴ１緩和時間およびポジティブコントラストを得られる、ガドリニウムおよびその誘導体の適切な濃度範囲の識別であることは、明白だった。これは、Ｓｏｌｏｍｏｎ、ＢｌｏｅｍｂｅｒｇｅｎおよびＭｏｒｇａｎの原理に従う、マンガンのような造影剤には当てはまるが、ガドリニウムナノチューブは、Ｓｏｌｏｍｏｎ、ＢｌｏｅｍｂｅｒｇｅｎおよびＭｏｒｇａｎの原理に従わないので、さらなる調査によって、最適濃度範囲およびシーケンス法プロトコルが明らかになる。ポリマーケーシング内の封入ＭＲＩマーカーのＴ１緩和時間を通じて、ポジティブコントラスト信号を達成するために必要な濃度は、今日まで、適切に定義されていなかった。同様に、我々は、バルーン拡張するアーチファクトおよび感受性アーチファクトからの信号の損失が原因で、チタンシードの内側にコントラストＭＲＩマーカーを配置することはできないと理解することができた。したがって、ＭＲＩ可視放射性シードを開発するには、ＭＲＩマーカーが隣接し、ケーシングの内側もしくは周囲に配置されるポリマー放射性シードまたはＭＲＩマーカーがシードに隣接するチタン放射性シードを使用しなければならない。
【００４１】
さらに、ＭＲ造影剤の濃度を最適化するために、Ｃ４剤のＴ１緩和時間を使用し、逆方向に作業することにより、同様のＴ１緩和時間を生成する他のポジティブな造影剤の適切な濃度を識別した。他の造影剤は、それら固有の特性およびＴ２緩和時間に応じて、強いポジティブコントラスト信号を持つことも持たないこともある。
【００４２】
要約すれば、ポジティブＭＲ造影剤としてのＣ４が開発された。他の薬剤は、テストした濃度が不適切だった（我々は現在、それを認識している）ため、最初は、可視化されなかった。Ｇｒｉｍｍらによって示されたように、チタンシードの内側にＭＲＩ 造影剤を配置することは、ポジティブコントラスト信号を劣化させる、バルーン拡張のアーチファクトのため、可能ではない。チタンシードを識別するには、封入ＭＲＩマーカー（ＥＣＡＭ：封入造影剤マーカー）は、チタンシードに隣接していなければならない。ポリマーシードを識別するために、造影剤 は、ポリマーシードに隣接もしくはポリマーシードの内側に存在するまたはポリマーシードを包含することができる（ペースト、塗料または溶液として）。１．５Ｔ、３．０Ｔおよび７ＴにおけるＣ４剤のＭＲＩ特性評価に従って、我々は、Ｃ４剤のＴ１緩和時間およびその固有の緩和能を求めた。多くの人は、我々が求めた緩和能をガドリニウム（「Ｇａｄ」）またはその他のＧａｄ誘導体に比べて低過ぎる、つまり、類似のＴ１ポジティブコントラストを達成するには、Ｃ４剤の濃度を上げる必要があると考えるはずだ。しかし、コバルトの毒性プロファイルはガドリニウムとは異なり、コバルトはビタミンＢ１２の天然の補給剤であるため、濃度を上げることは、問題にならない。「Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｆｉｌｅ ｆｏｒ Ｃｏｂａｌｔ」、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ、２００４年４月を参照されたい。Ｔ１緩和時間を識別することにより、類似のＴ１緩和時間を得られるＧａｄおよびその誘導体ならびに封入造影剤として試験済みのマグネビストの濃度を求めることができた。この方法は、特に造影剤が被膜から周囲の組織に漏出する場合、毒性がないと判断される濃度で、埋入可能な物体をインビボで識別する目的にＭＲＩ造影剤マーカーを使用するための基礎をもたらす。
【００４３】
本明細書では、以下を使用する造影剤を用いて、埋入された放射性シードを、ＭＲＩのもとで視覚化する方法のそれぞれを開示する：Ｃ４錯体およびその他の造影剤、ポリマーケーシング、ポリマーケーシングの内側に配置されるＣ４、ケーシングの外側に配置されるＣ４、治療（放射性または化学療法剤）ポリマーシードの内側に配置される造影剤、治療（放射性または化学療法剤）ポリマーシードの外側に配置される造影剤および（ｒ２／ｒ１＝１．２を有する理想的な造影剤になる特性を備える）Ｃ４剤。
【００４４】
ケーシングによる造影剤の封入
前記の通り、造影剤２０は、ケーシング１５によって封入し、造影マーカー１０を形成することができる。造影マーカーは、本明細書において、「封入造影剤マーカー」または「ＥＣＡＭ」とも呼ばれる。ケーシング１５は、ガラスまたは生体適合と各々報告されているポリエチレン、プリプロピレン、ポリアミド、ＰＴＦＥ、ポリエステル、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ＰＭＭＡ、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）等の１つまたは複数のポリマーで作製することができる。Ｗｏｏ，Ｒ．Ｋ．ら「Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ：Ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ａｎｄ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ」、Ｒ．Ｓ．Ｇｒｅｃｏ ＦＢＰａＲＬＳ（編集）「Ｎａｎｏｓｃａｌｅ」収録、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、２００４、１−２４頁。これらのポリマーは、良好な機械特性および高い融点を備えているため、補綴および歯科材料、インプラント、包帯剤ならびに体外デバイス（この各々は、米国医薬品局（「ＦＤＡ」）から医療デバイスとみなされている）を含め、埋入可能な生体医学的応用の構成材料として、優れた選択肢になっている。Ｌｅｅ，Ｈ．Ｂ．ら、「Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ」、Ｊ．Ｄ．Ｂｒｏｎｚｉｎｏ ＢＲ（編集）「Ｔｈｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋ」収録、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、１９９５。全体として、ポリマーバイオマテリアルは、重要ないくつもの利点を示す。多種多様な形状、高過ぎない価格、汎用性および多種多様な機械特性および物性を有する製品に製造しやすいことなどが、利点として挙げられる。Ｓｈａｓｔｉ，Ｖ．Ｐ．、「Ｎｏｎ−Ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ：Ｐａｓｔ，Ｐｒｅｓｅｎｔ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２００３、４（５）、３３１−３３７頁。
【００４５】
ＭＲＩの応用では、これらの種類のポリマーは導電率が低いため、高無線周波数信号に対して被膜が透明化する。提案された造影マーカー１０の構成図が図５に示されている。ポリマーチューブを加工して、長さ最大５．５ｍｍ、外径（ＯＤ）最大０．８ｍｍおよび内径（ＩＤ）最大０．６ｍｍの中空シリンダーを得ることができる。１つのポリマータップ２５をチューブ端部の一方に固定することができる。タップは、確実に結合させるために、局所的に３００℃まで加熱することができる。選択された造影剤２０は、ポリマーに注入することができる。造影剤２０の漏出を防止するために、もう１つのタップをシードに固定し、加熱することができる。
【００４６】
組み立てた造影マーカー１０の試作品は、高磁場および低磁場の両方で、臨床および研究ＭＲＩユニットにより評価された。様々な濃度での新規の造影剤２０の緩和能は、１．５Ｔ、３．０Ｔ、４．７Ｔおよび７．０Ｔにおいて定量化され、さらにシードの識別および局在化を容易にする、ストランド３０内のシード間、マーカー間および／またはシードとマーカーとの間の間質腔に存在する信号強度を最大化する造影剤の濃度を求めた。Ｓｏｌｏｍｏｎ−Ｂｌｏｅｍｂｅｒｇｅｎ−Ｍｏｒｇａｎモデルに従って、溶液の全体の緩和率（Ｒ１＝１／Ｔ１、Ｒ２＝１／Ｔ２）は、それぞれに固有の緩和率ならびに造影剤２０の緩和能（１／ｍＭｏｌ／ｓ）および濃度により求められる。Ｂｌｏｅｍｂｅｒｇｅｎ，Ｎ．ら、「Ｐｒｏｔｏｎ Ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ Ｔｉｍｅｓ ｉｎ Ｐａｒａｍａｇｎｅｔｉｃ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｐｉｎ Ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ」、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈｙｓｉｃｓ、１９６１、３４（３）、８４２−８５０頁、「Ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｉｎ ａ Ｓｙｓｔｅｍ ｏｆ Ｔｗｏ Ｓｐｉｎｓ」、Ｐｈｙｓｉｃｓ Ｒｅｖｉｅｗ、１９５５、９９、５５９−５６５頁。
Ｒ１，コントラスト後＝Ｒ１，固有＋γ１，造影剤・ρ造影剤
Ｒ２，コントラスト後＝Ｒ２，固有＋γ２，造影剤・ρ造影剤
【００４７】
造影剤２０を、測定に磁化率のミスマッチが及ぼす作用を最小限に抑えるために、緩和した水の槽に固定した特殊なＮＭＲチューブに挿入した。溶液のＴ１を、飽和回復実験を使用して測定した。Ｔ２およびＴ２＊を、マルチエコーグラジエントシーケンスおよびスピンエコーシーケンスを使用して測定した。緩和を造影剤２０の濃度と比較したデータを、Ｍａｔｌａｂ（Ｔｈｅ Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ、マサチューセッツ州ナティック）を使用して、最小平均２乗誤差で上記の等式に代入した。
【００４８】
シード装填済みストランド
シード装填済みストランド３０の作製方法には、ストランドの孔４０を有し、少なくとも１つの治療シード３５および／または造影マーカー１０をストランドの孔４０に配置するポリマーストランドを提供することが含まれる。典型的な治療シード３５は、担体基質５０の中に配置される放射性剤を含有する。さらに、適切と判断できる場合、ストランドに少なくとも１つの造影マーカー１０およびスペーサーエレメント４５を配置することができる。
【００４９】
治療シード３５の隣に造影マーカー１０を結合するには、コネティカット州オックスフォードのＢｒａｃｈｙＳｃｉｅｎｃｅｓ社から市販されている製品のように、柔軟で、生分解性のある（ポリグリコール酸）小線源治療用ストランドを使用することが有益である。標準のストランドは、内径が０．９ｍｍであることが一般的である。この寸法は、造影マーカー１０および治療シード３５をストランドの孔４０に通すのに適している。内径０．８４ｍｍを有する針を使用することにより、シードを設定することができる。図６に、治療シード３５（チタンがケーシング１５として使用される）および造影マーカー１０を有する装着したシード装填済みストランドの構造図を示す。
【００５０】
米国公開特許出願第２００４／０１０９８２３号、段落［００３０］から［００４９］で論じられているように、小線源治療用ストランドおよび作製方法は以下の通りである：
小線源治療用ストランドは一般的に、約２．７ｍｍ（１０ゲージ）未満、約１．４ｍｍ（１５ゲージ）未満、約０．８４ｍｍ（１８ゲージ）未満、または約０．５６ｍｍ（２４ゲージ）未満の内径を有する針の孔を通過するのに適したサイズおよび形状を有する。１つの型では、ストランドは約０．５から３ｍｍの間の直径と、２０ｃｍ、３０ｃｍ、４０ｃｍまたはそれ以上の長さとを有する円筒形に形成される。
【００５１】
小線源治療用シードを形成するために、任意の適切な生物分解性材料を使用することができる。好ましい材料は、食品医薬品局によって埋入用に認可されたポリマー材料を含む。
【００５２】
好適な実施形態において、シードは生物分解性材料から形成される。適切な材料の例としては、ポリヒドロキシ酸（ポリ乳酸、ポリグリコール−乳酸）、ポリ無水物（ポリ（ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン無水物、ポリ（ビス（ｐ−カルボキシ）メタン無水物）、ポリカルボキシフェノキシプロパンとセバシン酸とのコポリマー、ポリオルソエステル、ポリヒドロキシアルカノエート（ポリヒドロキシブチル酸）およびポリ（イソブチルシアノアクリレート）のような合成ポリマーが挙げられる。他の例として、オープンセルポリ乳酸、脂肪酸二量体とセバシン酸とのコポリマー、ポリ（カルボキシフェノキシ）ヘキサン、ポリ−１，４−フェニレンジプロピオン酸、ポリイソフタル酸、ポリドデカン二酸、ポリ（セバシン酸グリコール）（ＰＧＳ）、または後述する他のポリマーがある。例えば、「Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｄｅｖｉｃｅｓ：Ｈｕｍａｎ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ：Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ａｎｄ Ｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃａｒｒｉｅｒ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」Ｄｏｎａｌｄ Ｌ．Ｗｉｓｅら（編集）Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，２０００；「Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ａｎ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」Ｂｕｄｄｙ Ｄ．Ｒａｔｎｅｒら（編集）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９９７；および「Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋ」Ｄｏｎａｌｄ Ｌ．Ｗｉｓｅ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、２０００を参照されたい。
【００５３】
これらのポリマーは、ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、ペンシルバニア州ウォレントンのＰｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ社、ウィスコンシン州ミルウォーキーのＡｌｄｒｉｃｈ社、ニューヨーク州ロンコンコマのＦｌｕｋａ社、およびカリフォルニア州リッチモンドのＢｉｏＲａｄ社のような供給源から入手することができ、またはこれらもしくは他の供給者から入手した単量体から、標準技術を使用して合成することができる。
【００５４】
合成ポリマーに加えて、天然ポリマーを使用することもできる。好適な実施形態では、天然ポリマーは生物分解性である。例えば、血管の壁または細胞外基質からの結合組織のような組織を、放射線または別の治療物質の送達のための生物分解性担体として使用することができる。例えば、Ｎａｒｃｉｓｃｏの米国特許第５４２９６３４号を参照されたい。組織は、それが標的組織と生体適合性である限り、自家性、異種性、人工物、または他の変性物とすることができる。患者は、治療物質および／または放射性核種用の担体として役立てるために、自分自身の組織を提供することができる。他の組織または天然ポリマーを分解可能な担体マトリックスとして役立てることもできる。例えば、デンプンおよびデキストランのような多糖類、コラーゲンのようなタンパク質、フィブリン（Ｐｅｒｋａら、「Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｎｇ．」７、３５９−３６１頁（２００１）およびＳｅｎｄｅｒｏｆｆら、「Ｊ．Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｓｃｉ．」４５：２−６頁（１９９１））、およびアルブミン（例えば、Ｉｌｕｍの米国特許第５７０７６４４号を参照）、エラスチン様ペプチド、脂質、およびそれらの組合せが挙げられる。これらの材料は、患者自身の組織または血液を含め、当業者には周知の供給源のいずれかから入手することができる。
【００５５】
さらに、シードまたはストランドは、合成または天然の生体適合性非ポリマーおよび／または無機材料から作成することもでき、それらは生物分解性であることが好ましい。例えば、生体吸収性多孔質シリコンシードについて記載したＷＯ９９／５３８９８、およびシリカゾルからの生物分解性セラミックファイバについて記載したＷＯ００／５０３４９を参照されたい。非ポリマーおよび／または有機材料の他の例は、放射線を含むフラーレン分子について記載したＫｏｒｕｇａの米国特許第５６４０７０５号、無機フラーレン様ナノ粒子または構造体について記載したＹｅｄａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社によるＷＯ０２／３４９５９Ａ２、ナノサイズ粒状グラファイトおよび多層フラーレンについて記載したＯｓａｗａのＥＰ１２０５４３７Ａ１、ポリマー系ヒドロキシアパタイト骨複合材料について記載したＬａｕｒｅｎｃｉｎの米国特許第５７６６６１８号、持続放出用のヒドロキシアパタイトのようなセラミック複合材について記載したＡｓａｋｏ ＭａｔｓｕｓｈｉｍａのＧＢ２３５１４０Ａ、およびリン酸カルシウム、例えば徐放用のヒドロキシアパタイト、生物放射能セラミックについて開示するＡｎｔｔｉ Ｙｌｉ−Ｕｒｐｏの米国特許第５７６２９５０号を含む。
【００５６】
放射性シードの場合、担体物質の分解特性が所望の吸収プロファイルと一致する限りにおいて、放射性核種を含む任意の数の生物分解性担体マトリックスからの選択は、臨床医に任せることができる。これは、放射性核種が崩壊して放射能が微々たる量になるまで、担体マトリックス自体が放射性核種と共に周囲の標的組織から隔離されるからである。放射能が微々たる量になった時点またはその後で、放射性マトリックスを覆う生物分解性層は腐食して消失し、続いて、非放射性またはほとんど使用済み放射性の担体のために同様のプロセスが開始される。
【００５７】
さらに、下記の米国公開特許出願第２００４／０１０９８２３号、段落［００４０］から［００４６］に記載されているように、放射線トレーサーも場合によって使用することができる：
場合により、小線源治療用シードまたはストランドは、放射性内容物が偶発的に放出された場合にそれを追跡する手段を備えることができる。放射性物質の漏出に関連する不測の問題は、それが患者体内の周囲組織に対するものか、病理検査室、核医学検査室または手術室におけるものかに関係なく、それがポリマーシードに関係することが最近発見された。シード／ストランドは、それらの内容物が偶発的に放出された場合に、それらを追跡する手段を含むべきである。このメカニズムは、視覚的にまたは計器の助けを借りてシード／ストランド内容物をタグ付けする、検出する、または他の方法で識別するための蛍光、発光、染色、着色または他の方法を含めることに依存することができる。
【００５８】
蛍光性は、Ｓｕｎｇによって米国特許第４８８５２５４号に、Ｂｒｙａｎによって米国特許第６４１６９６０Ｂ１号に、Ｂａｒｂｅｒａ−Ｇｕｉｌｌｅｍによって米国特許第６５４８１７１Ｂ１号に、またはＧｒｅｉｎｅｒによって米国特許出願第２００３／００１０５０８Ａ１号に記載されているような、適切なポリマーまたは他の生物分解性物質を使用して付与することができる。
【００５９】
発光性は、ＴｏｗｎｓによってＷＯ０１／４９７６８Ａ２、ＳａｋａｋｉｂａｒａによってＥＰ１３１１１３８Ａ１に、Ｂｒｙａｎによって米国特許第６４３６６８２Ｂ１号に、Ｈａｎｃｏｃｋによって米国特許出願第２００３／０１３４９５９Ａ１号、またはＷｏｏｄによって米国特許第６５５２１７９Ｂ１号に記載されているような、適切なポリマーまたは他の生物分解性物質を使用して付与することができる。生物発光材料は米国特許第５６７０３５６号に記載されている。さらに、化学発光および電気発光物質のみならず、当業者には周知の他の型の発光物質も利用することができる。
【００６０】
米国特許出願第２００３／０１２９３１１Ａ１号またはＤｏｂｓｏｎのＷＯ９５／１３８９１に記載されているような、量子ドットをシードに装着し、破断したシード／ストランドからの漏出物質の位置を探知するために利用することができる（また、Ｊａｉｓｗａｌらの「Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２００３」２１、４７−５１頁、およびＱｕａｎｔｕｍ Ｄｏｔ社のＱｄｏｔ（商標）ビオチン共役をも参照されたい）。
【００６１】
ＢｕｒｋｈａｒｄによってＥＰ１０９３８２４Ａ２に記載されているように、染色された生物分解性ポリマー材料を使用することができる。指摘されているように、他の色素を使用することができる。Ｋｏｓｈｉｈａｒａによって米国特許第６４５６６３６Ｂ１号に、またはＮａｋａｓｈｉｍａによってＷＯ００／５３６５９に記載されているフォーマットを使用して、紫外線を利用して、放射性物質または薬剤のような治療薬を検出することができる。Ｐａｕｌｕｓによって米国特許第５４２６１４３号に記載されているように、赤外色素を使用することもできる。
【００６２】
当業者は、変性無く識別することができる薬剤によるシード／ストランドの内容物の標識付け、ドーピング、もしくはタグ付け、あるいは放射能化物質（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）または標識抗体もしくは類似物のような他の手段の添加によって、識別できるプロエージェント（ｐｒｏ−ａｇｅｎｔ）に精通している。
【００６３】
さらに、他の非放射性薬剤を、ストランドと組み合わせて使用することができる。米国公開特許出願第２００４／０１０９８２３号、段落［００４７］から［００４９］に記載されているように、
ストランドのような薬剤送達装置または広範囲の治療薬および診断薬のいずれかを包含するストランドを形成またはコーティングするために、ポリマーを使用することができる。標準技術を使用して、有機化合物、無機化合物、タンパク質、多糖類、およびＤＮＡのような核酸を含め、広範囲の治療、診断または予防用物質のいずれかを、ストランドに組み込むことができる。
【００６４】
非放射性薬剤は、刺激および増殖因子、遺伝子ベクタ、ウィルスベクタ、抗血管新生作用剤、細胞分裂停止、細胞毒性および細胞破壊薬剤、形質転換剤、アポトーシス誘発剤、放射線増感剤、放射線防護剤、ホルモン、酵素、抗生物質、抗ウィルス剤、マイトジェン、サイトカイン、抗炎症剤、免疫毒素、抗体、または抗原の形を取ることができる。例えば、非放射線治療薬は、パクリタキセル、５−フルオロウラシルまたはシスプラチンのような抗腫瘍薬とすることができる。それはまた、５−フルオロウラシル、エタニダゾール、チラパザミン、ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、およびヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）のような放射線増感剤とすることもできる。
【００６５】
最後に、いくつかの態様において、治療シード３５は、上記および図１３に示されるように、造影剤２０を組み込むことができる。プラスチック治療シード３５が当業で周知であり、造影剤２０をそのようなＦＤＡが認可した治療シード３５に組み込むことができる。または、造影剤２０をそのような治療シード３５の表面にコーティングすることもできる。このように、造影剤２０を組み込み、治療シード３５の直接検出を可能にすることにより、ＭＲＩ可視治療シード３５が生成される。
【００６６】
前述の通り、プロキシのＭＲＩ可視シード装填済みストランド３０は、ストランド状の材料を備えた治療シード３５の隣に配置される造影マーカー１０を使用することで、治療シード３５が、造影マーカー１０に近接していることにより、ＭＲＩで容易に識別可能になるようにする。造影マーカー１０の全長は、造影マーカー１０を加えた治療シード３５のユニットに変化を持たせることができ、連続する治療シード３５の相互間の距離にも変化を持たせることができるように、１ｍｍから２．０ｃｍの間とすることができる。
【００６７】
造影剤２０が治療シード３５の要素になるアプローチにおいて、約０．３−１μＬの造影剤２０を代表的なプラスチックの放射性シードに配置することができる。追加の造影マーカー１０は必要とされない。治療シード３５の標準寸法は、長さ約４．５ｍｍである。治療シード３５は、前述のように、単独でまたはシード装填済みストランド３０（すなわち、所定のスペーサーを有する放射性シード）のフォーマットで、埋入することができる。
【００６８】
その他の構成では、治療シード３５を造影剤２０でコーティングすること、または造影剤２０を、個々の治療シード３５をコーティングするために製造されたストランド状材料（すなわち、ポリグリコール酸マトリックス）に組み込むこともできる。このようなコーティング工程では、約１５μＬの造影剤２０を使用することができる。コーティングした治療シード３５は、単独でまたは追加の治療シード３５およびスペーサーエレメント４５と組み合わせて、シード装填済みストランド３０に埋入することができる。
【００６９】
造影マーカー１０および／または治療シード３５は、ケーシング１５の中に配置される担体基質５０を含むこともできる。担体基質５０は、ナノ粒子、すなわち、ケーシング１５の空隙容量のかなりの割合を占める単一のバルク材料を使って作製することができる。担体基質５０は、放射線治療での使用向けの放射性治療剤を組み込むことのできる任意の物質とすることができる。主題発明に関連して有用な放射性治療剤には、これに限定されないが、パラジウム−１０３、ヨウ素−１２５およびセシウム−１３１、プラセオジム−１４２が含まれる。また、造影剤２０は、担体基質５０の表面に吸収されることもある。ケーシング１５自体の中に放射性治療剤を組み込み、担体基質５０の必要をなくすことも、担体基質５０が、造影剤２０の担体として、存在した方が望ましい場合を除き、可能である。
【００７０】
本明細書に記載のシードおよびマーカーは、心臓、腹部、頭部および頚部、前立腺、膵臓、肝臓、肺、脳および胸部などの様々な器官の疾患の治療ならびに婦人科の治療に有用になり得る。シードおよびマーカーは、これらの器官で発見される異なる種類のがんの治療に有用である一方、マーカーおよび造影剤は、組合せまたは単独のいずれかで、診断用途およびその他の治療応用に有用になり得る。全ての応用において、適切な場合、造影剤は、デバイスにコーティング、デバイスに隣接する造影マーカーに配置および／またはデバイスの内部に配置することができる。
【００７１】
例えば、造影剤をシード、生検針または温熱療法（すなわち、レーザー誘起、ＲＦ誘起および冷凍介在（ｃｙｒｏｍｅｄｉａｔｅｄ）治療）のＭＲ誘導監視プローブにコーティングして、脳で使用することができる。同様に、冠状動脈ステント、血管内、静脈内カテーテル、ガイドワイヤおよびバルーン付きカテーテルを、造影剤でコーティングすることもできる。前立腺応用には、前立腺内造影剤、ポリマー針、ポリマーカテーテル、カテーテルまたは針の端部の基準マーカー、コーティングスピード、コーティングスペーサー、シードに隣接する基準マーカーおよびＨＤＲアプリケーターが含まれる。
【００７２】
胸部の画像化に、造影剤はカテーテル（ＨＤＲ、ＰＤＲおよびＬＤＲ）、バルーン付きカテーテル（ＨＤＲ治療）との関連でおよび基準マーカーとして使用することができる。同様に、他の婦人科応用において、造影剤はタンデムＨＤＲアプリケーター、またはＨＤＲもしくはＣＤＲカテーテルアプリケーターによって使用することができる。造影剤は腹部ドレインとの関連で有用にもなり得る。造影剤は、また、バルーン、フィルター、ドレインおよびステントのような、インターベンショナルラジオロジー応用においても有用である。
【００７３】
小線源治療
小線源治療は、封入線源放射線治療またはエンドキュリー治療（ｅｎｄｏｃｕｒｉｅｔｈｅｒａｐｙ）としても知られ、治療を必要とする領域の内部または隣接部に、放射能源を配置する放射線治療の１つの形態である。小線源治療は、一般に、限局性前立腺がん、乳がん、頭部および頚部のがんの治療に使用される。
【００７４】
前立腺小線源治療は、前立腺がんの治療の非外科的診療基準アプローチである。前立腺小線源治療を選ぶ患者は、治療が１日の外来処置で構成され、治療率が、手術または体外ビーム放射線療法の場合の治療率を上回らないまでも、類似しているため、この療法を選択する。Ｂｕｔｌｅｒ，Ｗ．Ｍ．ら、「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ」、Ｂ．Ｒ．Ｔｈｏｍａｄｓｅｎ ＭＪＲ、Ｗ．Ｍ．Ｂｕｔｌｅｒ（編集）「Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ Ｐｈｙｓｉｃｓ」第２版、２００５、５３８、４２。さらに、前立腺小線源治療で治療を受けた患者の方が、外科手術を受けた患者よりも、ほぼ常に生活の質が高く、失禁が少なく、勃起機能が高い。Ｆｒａｎｋ，Ｓ．Ｊ．ら、「Ａｎ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ Ｒａｄｉｃａｌ Ｐｒｏｓｔａｔｅｃｔｏｍｙ，Ｈｉｇｈ−Ｄｏｓｅ Ｅｘｔｅｒｎａｌ Ｂｅａｍ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ，ａｎｄ Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ Ｉｏｄｉｎｅ Ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ａｓ Ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ Ｌｏｃａｌｉｚｅｄ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ」、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ ２００７、１７７（６）、２１５１−２１５６頁。
【００７５】
前立腺小線源治療は、がんと診断された男性から求められる。前立腺放射性シードのインプラントは、小線源治療としても知られ、年間、前立腺がんと診断される２１０，０００人の男性の約３０％に対応する診療基準の１日外来療法である。小線源治療後の結果は良好であるが、インプラントの質に応じて、有意に差が生じる可能性があり、８年後のＰＳＡ非再発生存率は、高質のインプラントは９３％に対し、低質のインプラントは７６％であった。Ｚｅｌｅｆｓｋｙ，Ｍ．Ｊ．ら、「Ｍｕｌｔｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｆｏｒ Ｓｔａｇｅｓ Ｔ１−Ｔ２ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｅｄ Ｗｉｔｈ Ｐｅｒｍａｎｅｎｔ Ｓｅｅｄ Ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｐｈｙｓｉｃｓ、２００７、６７（２）、３２７−３３３頁。
【００７６】
したがって、高質の前立腺小線源治療インプラントによる結果は良好であるが、インプラントの質において、放射線腫瘍医機関の間でかなり大幅な不均一性が存在する。前立腺小線源治療の投与線量は機関と機関の間で均一であるが、前立腺治療の長さ、計画標的体積（ｐｌａｎｎｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｖｏｌｕｍｅ）、シード長、線量の均一性、治療マージンおよび被膜外のシード配置に関して有意なばらつきが存在する。Ｍｅｒｒｉｃｋ，Ｇ．Ｓ．ら、「Ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ Ｐｒｅ−ｉｍｐｌａｎｔ Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ：Ａ Ｍｕｌｔｉ−ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ」、２００５、４（４）、２４１−５１頁。術前計画法または術中計画法を使用するかしないか、ＣＴに基づく線量計測を使用して、インプラントを術後評価する方法、およびどのような患者が単独の小線源治療に適し、どのような患者が小線源治療と体外ビーム放射線療法との併用に適しているかについては、専門家の意見は分かれている。Ｓｈａｈ，Ｊ．Ｎ．ら、「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ−ｆｒｅｅ Ｓｕｒｖｉｖａｌ ｗｉｔｈ Ｉｎｔｒａｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｖｅｒｓｕｓ Ｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｐｒｅｐｌａｎｎｉｎｇ ｆｏｒ Ｔｒａｎｓｐｅｒｉｎｅａｌ Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔａｌ Ｐｅｒｍａｎｅｎｔ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ」、Ｃａｎｃｅｒ Ｊｏｕｒｎａｌ、２００６、１２（４）：２８９−９７、Ｍａｔｚｋｉｎ，Ｈ．ら、「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ Ｂｅｔｗｅｅｎ Ｔｗｏ Ｉｏｄｉｎｅ−１２５ Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ Ｉｍｐｌａｎｔ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ：Ｐｒｅ−ｐｌａｎｎｉｎｇ ａｎｄ Ｉｎｔｒａ−Ｏｐｅｒａｔｉｏｎ ｂｙ Ｖａｒｉｏｕｓ Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ，Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ」、２００３、６８（３）、２８９−９４頁、Ｈａｎ，Ｂ．Ｈ．ら、「Ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｏｂｓｅｒｖｅｒ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｏｓｔ−ｉｍｐｌａｎｔ Ｐｒｏｓｔａｔｅ ＣＴ Ｉｍａｇｅ Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ ｏｎ Ｄｏｓｉｍｅｔｒｉｃ Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ」、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｈｙｓｉｃｓ、２００３、３０（６）、１０９６−１１０２頁、Ｆｒａｎｋ，Ｓ．Ｊ．ら、「Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ Ｉｍｐｌａｎｔ Ａｌｏｎｅ ｏｒ ｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｅｘｔｅｒｎａｌ Ｂｅａｍ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ−Ｒｉｓｋ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ：Ａ Ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｐａｔｔｅｒｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ」、Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ、２００７、６（１）、２−８頁。ＣＴに基づく線量計測による埋入後の質評価は主観的になるため、地域の医師の中には、インプラントの質を評価することが難しくなり過ぎ、ワシントン州シアトルのＰｒｏＱｕｒａのような企業に埋入後線量計測をアウトソースして、当分野の専門家（Ｓｅａｔｔｌｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）からのフィードバックを受ける例もある。埋入後線量計測をアウトソースする（そして、その行為により、質に関心を持っていることおよび埋入後評価の難しさを認識していることを示している）医師の間では、インプラントの最高２５％が低質であることが明らかになっている。Ｍｅｒｒｉｃｋ，Ｇ．Ｓ．ら、「Ｉｎｉｔｉａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｐｒｏ−Ｑｕｒａ：Ａ Ｍｕｌｔｉ−ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ｄａｔａｂａｓｅ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ」、Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ、２００７、６（１）、９−１５頁。
【００７７】
現在のところ、腫瘍および正常な決定臓器構造に対して、前立腺小線源治療に使用されるチタン放射性シードの位置は、超音波およびコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）のような標準の画像化モダリティでは、依然として定義が曖昧なままである（図１ａ−１ｂ）。ＣＴでのチタンシードのポジティブコントラストは、埋入後線量計測でシードの正確な局在化を可能にする。しかし、これらの標準画像化モダリティは、治療計画、治療送達および埋入後の治療の質評価で使用されるが、前立腺および周囲の決定臓器構造の視覚化が不十分であるため、治療の質を主観的に判断することに繋がっている。
【００７８】
尿失禁は、治療後の主要な健康問題である。治療後、男性は失禁したり、パンツを濡らしたり、おむつ／パッドを着用したりする場合、恥ずかしく感じる。最近のデータでは、小線源治療に続き、約１５％の男性が、治療後２年以上、失禁を経験する。Ｓａｎｄａ，Ｍ．Ｇ．ら、「Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ ａｎｄ Ｓａｔｉｓｆａｃｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ａｍｏｎｇ Ｐｒｏｓｔａｔｅ−Ｃａｎｃｅｒ Ｓｕｒｖｉｖｏｒｓ」、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００８、３５８（１２）、１２５０−１２６１頁、Ｆｒａｎｋ，Ｓ．Ｊ．ら、「Ａｎ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ Ｒａｄｉｃａｌ Ｐｒｏｓｔａｔｅｃｔｏｍｙ，Ｈｉｇｈ−Ｄｏｓｅ Ｅｘｔｅｒｎａｌ Ｂｅａｍ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ，ａｎｄ Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ Ｉｏｄｉｎｅ Ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ａｓ Ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｉｅｓ Ｆｏｒ Ｌｏｃａｌｉｚｅｄ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ」、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ、２００７、１７７（６）、２１５１−２１５６頁。内尿道括約筋および外尿道括約筋は、治療に現在利用されている標準の画像化モダリティ（すなわち、超音波、ＣＴまたは蛍光透視検査）で、適切に識別することはできないが、これらの構造体はＭＲＩで十分に視覚化される（図３０および図３１）。計画時、治療時および治療後の評価時に、ＭＲＩによる優れた画像化を利用することは、治癒率を向上し、小線源治療後の合併症の減少に繋がる。
【００７９】
ＭＲＩを利用して、シード配置の正確度を高めれば、結果は向上する。小線源治療に現在使用されている標準の画像化ソリューションは、準最適である（図３０）。Ｆｒａｎｋ，Ｓ．Ｊ．ら、「Ａ Ｎｏｖｅｌ ＭＲＩ Ｍａｒｋｅｒ Ｆｏｒ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｐｈｙｓｉｃｓ、２００８、７１（１）、５−８頁。ＭＲＩを利用した最適な画像化は、シードの配置の正確度を高め、それにより、治療の有効度を最大化し、尿道括約筋への不要な放射線量を原因とする治療関連の合併症を最小限に抑える（図３２ａ−図３２ｄ）。
【００８０】
ＭＲＩは理想的な画像化ソリューションであるが、現在のところ、シード技術による制約を受ける。ＭＲＩは、小線源治療の計画、治療および埋入後評価に最適な画像化であり、その有効度は十分に記述されている。Ｔｅｍｐａｎｙ，Ｃ．Ｍ．ら、「ＭＲ−Ｇｕｉｄｅｄ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ、２００８、２７：３５６−３６７、Ｄ‘Ａｍｉｃｏ，Ａ．Ｖ．ら「Ｃｏｍｐａｒｉｎｇ ＰＳＡ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ａｆｔｅｒ Ｒａｄｉｃａｌ Ｐｒｏｓｔａｔｅｃｔｏｍｙ ｏｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｇｕｉｄｅｄ Ｐａｒｔｉａｌ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ ｉｎ Ｓｅｌｅｃｔ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ Ｌｏｃａｌｉｚｅｄ Ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ」、Ｕｒｏｌｏｇｙ、２００３、６２、１０６３−１０６７頁。しかし、その使用は、埋入された放射性シードを正確に識別することができないことが原因で制限されてきた。Ｒｏｂｅｒｓｏｎ，Ｐ．Ｌ．ら、「Ｕｓｅ ａｎｄ Ｕｎｃｅｒｔａｉｎｔｉｅｓ ｏｆ Ｍｕｔｕａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｆｏｒ Ｃｏｍｐｕｔｅｄ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ／Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ（ＣＴ／ＭＲ）Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｐｏｓｔ Ｐｅｒｍａｎｅｎｔ Ｉｍｐｌａｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ」、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｈｙｓｉｃｓ、２００５、３２（２）、４７３−８２頁。米国で埋入された全てのシードでは、放射能が常磁性チタンシェルの中に封入されている。ＭＲＩで、前立腺および前立腺周囲組織内に埋入されたシードは、針跡および埋入されたシードスペーサーと区別が付けられないネガティブコントラストとして現れる（図３０）。加えて、選択されたＭＲパルス配列プロトコルを通じて生成されるアーチファクトでは、この問題は軽減されなかった。埋入後ＣＴの融合を通じて、埋入後評価にＭＲＩを組み込むための試みがなされた。Ｃｒｏｏｋ，Ｊ．ら、「Ｉｎｔｅｒｏｂｓｅｒｖｅｒ Ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｉｎ Ｐｏｓｔｉｍｐｌａｎｔ Ｃｏｍｐｕｔｅｄ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ Ｃｏｎｔｏｕｒｉｎｇ Ａｆｆｅｃｔｓ Ｑｕａｌｉｔｙ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ」、Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ、２００２、１（２）、６６−７３頁。しかし、画像化モダリティに基づく前立腺の大きさの違い、撮像台（ハードウェア）の違いおよび膀胱および直腸充満の違いによる画像レジストレーションのばらつき、ならびに過剰な費用および不便さによって、埋入後環境にＭＲＩ／ＣＴを融合する熱意は衰えた。
【００８１】
ＭＲＩに基づく小線源治療は、治療を「技術」から「科学」へと変容させる。表面上、イノベーションはわずかであるように見えるかもしれないが、本明細書に記載する方法およびデバイスは、実施される全ての埋入の質を向上することにより、当分野を大幅に変化させる潜在性を秘めており、現実に、小線源治療における技術の進歩である。将来、臨床医は実施した治療の質についての不安が減り、治療のＭＲＩ評価時に、前立腺がんが適切に照射されていない場合、治療を最適化するために、追加のシードを埋入することができる。
【００８２】
ＭＲＩ小線源治療の全身的使用は、臨床医に、一貫性のある高質のインプラントを実施するツールを提供する。ＭＲＩをＥＣＡＭと一緒に使用すれば、治癒率の向上と合併症の減少に繋がるので、前立腺小線源治療の国内標準の開発に理想的である。
【００８３】
小線源治療での応用では、造影マーカー１０および治療シード３５の両方をストランド３０に配置して、シード装填済みストランド３０を作製することができるように、造影マーカー１０が当技術で既知の一般的な放射線治療シード３５に類似した寸法を有することが望ましい可能性がある。埋入可能造影マーカー１０はサイズが限られている（一般的な寸法は、長さ５．５ｍｍおよび外径（ＯＤ）０．８ｍｍ）ため、造影マーカー１０内部の 造影剤２０の容量は、１μＬ未満となる。造影マーカー１０として使用される造影剤２０には、以下の特性がある：（ｉ）造影剤２０の漏出によって引き起こされる恐れのあるダメージを最小限に抑えるために、強いＭＲＩ信号を有すること、（ｉｉ）高無線周波数に対して十分に透過的であるように低い導電率を有すること、および（ｉｉｉ）ヒトの生化学と生体適合であること。
【００８４】
ＭＲＩをベースとする線量測定の方法
以下の技法は、前立腺インプラント向けであるが、それだけに限定されるものではなく、ＭＲＩを利用する、婦人科、胸部、肉腫、肺、脳、心臓または腎臓の治療にも同様の計画、治療および評価を実施することができる。
【００８５】
計画
計画は、「術前」（すなわち、患者が手術室／治療室に到着する前）または「術中計画」（すなわち、ＭＲＩ手術室（ＭＲＩ−ｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｓｕｉｔｅ））として実施することができる。標準および／または機能性ＭＲＩは、直腸内コイルを使用または使用せずに、低磁場（０．５Ｔ、１．５Ｔ、３Ｔ）または高磁場（４．７Ｔ、７Ｔ）のいずれかで実施される。治療容積および正常な臓器構造の識別を最適化するために、様々なＭＲＩ プロトコルおよびコントラスト付きまたはなしの画像化シーケンス（すなわち、Ｔ１およびＴ２強調の派生）が得られる。超音波またはＣＴを入手して、治療計画システムに転送し、ＭＲＩと融合させることもできる。
【００８６】
ＤＩＣＯＭ画像は、治療計画ソフトウェアシステムに転送される。テンプレートレジストレーションが実行される。標的体積および正常な臓器構造（直腸、膀胱、尿道球、尿道、神経血管束など）の輪郭が示される。１シード当たりの放射能の量（ミリキュリー）が定義される。使用される放射放射能の種類が定義される（Ｐｄ−１０３、Ｉ−１２５、Ｃｓ−１３１など）。シードの種類（供給メーカー固有）が定義される。シードの識別を最適化するために、シードの近傍でＭＲＩマーカーを設定する位置を決定するために、シードの材料の種類が定義される（チタン、プラスチック、ガラスなどのいずれか）。シード自体は、内部のＭＲＩマーカーによってＭＲＩで可視化することができる。ＭＲＩマーカー対シードの比率が、１：１の比率または２：１の比率のいずれかとして、定義される。放射性シードの中心までのＭＲＩマーカーの距離が識別され、入力される。
【００８７】
手動または逆方向治療計画のいずれかによって、決定臓器構造への線量を最小化しながら、標的体積の処方線量での照射を達成できるように、ＭＲＩマーカーを有するシードが最適化される。計画最適化のために、全ての標的および臓器構造に対する線量を観察することにより、線量容積ヒストグラム（ＤＶＨ）を得ることができる。次いで、標的体積当たりの放射能の量が評価され、適切な治療が送達されるかが決定される。
【００８８】
針ユニットおよびＭＲＩ可視シード／ストランドが適切に滅菌される。治療計画での決定に従い、針ユニットに放射性シードおよびＭＲＩマーカーが装着される。針は金属またはポリマーで作製することができる。ＭＲＩ可視化放射性シードは、単一のユニットとするまたはストランド材料によって接続されたシードの列とすることができる。ＭＲＩ可視シードを針ユニットに装着する前に、品質保証の目的で、ＭＲＩマーカー対シードの比率が、治療計画と合致しているかを確認するために、ＭＲＩ画像化が実施されることもあり得る。針ユニットの装着は、術前（すなわち、手術室／治療室に到着前）または術中に実施することもできる。術前装着の場合、包装は、配布に対する十分な遮蔽があるようにしなければならない。針ユニットはＭＲＩ対応の場合も、そうでない場合もあり得る。インプラントがＭＲＩ環境である場合、針ユニットはＭＲＩ対応でなければならない。
【００８９】
治療
患者が手術室／治療室に搬入される。患者は麻酔下にある場合も、そうでない場合もあり得る。品質保証手順が実施され、患者および治療が確認され、治療計画が患者および手順と一致していることが確認される。針の装着が、１シード当たりの計画されたＭＲＩマーカーの比率またはＭＲＩ可視シードによって確認される。患者の会陰が標準の方法で準備され、上にドレープが被せられる。患者に、直腸内ＭＲＩコイルが配置されるまたは会陰の隣にテンプレートを配置した超音波プローブが与えられる。患者に、針の埋入を、超音波を通じて実施した後、ＭＲＩ可視シードの配置の前に、ＭＲＩを使って針の位置を確認することが可能である。
【００９０】
前立腺特定方法（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｅｓ）との関連でＭＲＩを使用することにより、治療計画での定義に従い、針を所望の位置にリアルタイムで埋入することができる。リアルタイムで実施することにより、針の全てを治療計画での定義に従って挿入し、ＭＲＩ可視シードを挿入と同時に、インビボで即座に識別することができる。膀胱、直腸、尿道、尿道球、射精管、精嚢、神経血管束などの位置に対して、針の配置が確認され、罹患危険率を最小限に抑えるために、これらの正常構造体への外傷を防止することができる。ＭＲＩ ＤＩＣＯＭ画像は、ＭＲＩマーカーの識別と一緒に、即座に治療ソフトウェアに転送することができる。患者の治療を最適化するために、線量計算が実施される。
【００９１】
治療後の評価
治療に続き、標準および／または機能性ＭＲＩが、埋入後０日目および３０日目に実施される。ＭＲＩと融合するように、ＣＴも実施することができる。捉えたＤＩＣＯＭ画像が治療システムに転送され、標的体積および正常臓器構造の輪郭が示され、描出される。ＭＲＩマーカーは手動または自動で識別される。線量測定直線が、放射性シードの中心までのＭＲＩマーカーの距離に基づいて予め決定されている放射性シードに近付けられる。線量計算が実施され、治療計画による定義に従って、標的体積が十分に治療されたかが確認される。標的体積への線量が不十分である場合、治療ソフトウェアを使用して、最適化が実施され、必要とされるＭＲＩマーカー付きの追加シードの位置が決定される。シードが決定臓器構造のあまりにも近くに埋入されていた場合、ＭＲＩ対応のシード回収デバイスを使用して、ＭＲＩ可視シードを除去することができる。
【００９２】
コバルト造影マーカー
高い強度のＴ１強調ＭＲＩ信号を生成することが可能な新規造影マーカーを、本明細書に記載する。この造影剤は、前立腺小線源治療における放射性チタンおよびプラスチックのシードを識別する目的に使用することができる。本明細書に記載の造影剤は、基本式（ＣｏＣｌ２）ｎ（Ｃ２Ｈ５ＮＯ２）１−ｎ（式中、ｎ＝０．５−０．９５）を有する塩化コバルト（ＩＩ）−グリシン化合物に基づいており、ＶＳＭ、ＸＲＤ、ＳＥＭおよびＭＲＩによって特性を示される。（０．３−１０％）の（ＣｏＣｌ２）０．９（Ｃ２Ｈ５ＮＯ２）０．１の水溶液がガラスおよびポリマー被膜に組み込まれ、０．３μＬ以上の量について、１．５Ｔ、３Ｔおよび７ＴのＭＲＩにより十分に視覚化された。
【００９３】
Ｔ１を短縮する造影剤が、正常組織の背景に照らして非常に明るい信号を生成できる機能は、以下の関数である：（ａ）造影剤の緩和能および濃度、（ｂ）背景組織の特性緩和時間定数、および（ｃ）ＭＲ画像化シーケンスの取得パラメータ。
【００９４】
新規造影剤の緩和能の識別に続いて、コバルト錯体およびマグネビストのような臨床に利用できるＭＲＩ造影剤を使用して、封入マーカーと周囲の組織との間に類似のコントラストを示すことができた。マグネビストと比べて、新規造影剤の緩和能は低く、したがって、要求されるＴ１信号を達成するには、より高い濃度が必要とされる。
【００９５】
新規造影剤の構成と開発
造影マーカー１０は、［（ＣｏＣｌ２）０．８（Ｃ２Ｈ５ＮＯ２）０．２およびＬ−ＰＧ−Ｂｚ−ＤＴＰＡ−Ｇｄのような金属錯体である造影剤２０を含んでいる。一定の造影剤２０が構成され、ＭＲＩ上で高信号強度を有するＭＲＩ可視化造影マーカー１０として有用であることが明らかになった。図２に、化合物［Ｃｏ（Ｃ２Ｈ５ＮＯ２）２（Ｈ２Ｏ）２Ｃｌ２］ｎおよびＬ−ＰＧ−Ｂｚ−ＤＴＰＡ−Ｇｄ（平均分子量１０１，０００）の構造を示す。これらの造影剤２０を開発するために、常磁性、超常磁性および弱い強磁性を使って、夥しい数の薬剤を探索した。
【００９６】
本発明に適した造影剤には、ＯＭＮＩＳＣＡＮ（商標）（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、イギリス）、ＯｐｔｉＭＡＲＫ、マグネビスト、ＰｒｏＨａｎｃｅおよびＭｕｌｔｉＨａｎｃｅ ＦＥＲＩＤＥＸ Ｉ．Ｖ．（登録商標）（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｇｎｅｔｉｃｓ社、マサチューセッツ州ケンブリッジ）、ならびにＣｏＦｅ２Ｏ４、Ｍｎ−Ｚｎ、Ｎｉ−Ｚｎ−フェライト、塩化コバルト、Ｆｅ−Ｃｏ塩化錯体および塩化コバルト（ＩＩ）−グリシン化合物の様々な濃度のコロイド状ナノ粒子溶液が含まれる。
【００９７】
［Ｃ２Ｈ５ＮＯ２］ＣｏＣｌ２２Ｈ２Ｏおよび［Ｃｏ（Ｃ２Ｈ５ＮＯ２）２（Ｈ２Ｏ）２Ｃｌ２］ｎなどのコバルト−グリシン錯体が研究されている。Ｓｔｅｎｚｅｌ，Ｋら、「Ｐｏｌｙ［［［ｄｉａｑｕａｃｏｂａｌｔ（ＩＩ）］−ｄｉ−μ−ｇｌｙｃｉｎｅ］ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ］」、Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａ、２００４、６０（１０）：ｍ１４７０−ｍ７２、Ｇｌｅｇｇ，Ｗ．ら「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｔｈｒｅｅ Ｇｌｙｃｉｎｅ−ｂｒｉｄｇｅｄ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ：［Ｍｎ（ｇｌｙｃｉｎｅ）（Ｈ２Ｏ）２Ｃｌ２］，［Ｃｏ（ｇｌｙｃｉｎｅ）（Ｈ２Ｏ）２Ｃｌ２］ａｎｄ［Ｃｏ（ｇｌｙｃｉｎｅ）（Ｈ２Ｏ）４］（ＮＯ３）２」、Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａ、１９８７、Ｃ４３、７９４−９７頁。化合物［Ｃｏ（Ｃ２Ｈ５ＮＯ２）２（Ｈ２Ｏ）２Ｃｌ２］ｎの主要な構造的特性は、反転の中心にＣｏ原子が位置する配位多面体である（図２ａ）。Ｃｏ２＋イオンをベースとするＭＲＩ造影剤２０を、化合物（ＣｏＣｌ２）０．８（Ｃ２Ｈ５ＮＯ２）０．２の化学量論を有する塩化無水コバルト（ＩＩ）とグリシンとの反応物を使用して調製した。反応物を脱イオン水に溶解し、磁気撹拌棒を使用して、温度６０℃で撹拌した。化合物、（ＣｏＣｌ２）０．８（Ｃ２Ｈ５ＮＯ２）０．２の結晶をゆっくりと水分を蒸発させることで合成した。生成物の均質性、純度および磁気秩序を確認するために、ＸＲＤおよびＳＥＭ微小分析を使用して、生成物の特性を明らかにした。塩化コバルト（ＩＩ）／グリシンの比率が異なる水溶液（１−１０重量％）をＭＲＩテスト用に調製した。
【００９８】
コバルトをベースとする化合物の合成
Ｃｏ２＋をベースとする化合物を、無水塩化コバルト（ＩＩ）（ＣｏＣｌ２）およびアミノ酸グリシン（Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ）前駆体を使用して調製した。純度（９９＋）を有する前駆体をＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、さらなる精製をせずに、受け取ったままの状態で使用した。反応物間の比率は、化合物の次の化学量論（ＣｏＣｌ２）ｎ（Ｃ２Ｈ５ＮＯ２）１−ｎ（式中、ｎ＝０．５−０．９５）で設定した。
【００９９】
方法１。（１．９４−１．２６ｇ）の塩化コバルトＣｏＣｌ２（１４．９５−９．７６ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬ容量の三角フラスコに入れた再蒸留水２０ｍＬに添加し、溶液は紫だった。次に、（０．７３２−０．０５９ｇ）のグリシン（９．７６−０．７８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ容量のフラスコに入れた１０ｍＬの水に溶解した。塩化コバルト溶液を１分かけてアミノ酸溶液に添加した。５０℃で混合溶液を３０分間、撹拌した。２日間に渡り、溶液をゆっくりと蒸発させた後、薄紫の長方形の結晶が得られた。
【０１００】
方法２。反応物、（１．９４−１．２６ｇ）のＣｏＣｌ２と（０．７３２−０．０５９ｇ）のグリシン［Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ］を混合し、１時間、窒素環境下で１６０℃まで加熱した。合成によって、最大５ｍｍの化合物の結晶が得られた。
【０１０１】
材料特性
生成物の組成および結晶構造を、ＣｕＫα放射（λ＝１．５４０５６Å）を使用して、Ｘ線解析（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００解析計）により測定した。
【０１０２】
グラファイトディスクに固定した緩い粉末の走査型電子顕微鏡観察（ＳＥＭ；ＪＥＯＬ ＪＡＸ８６００、日本）により、粒子の形態学的特性を調べ、微小分析を実施した。表面伝導率を高めるために、試料をグラファイトによりスパッタさせた。
【０１０３】
ＫＢｒビームスプリッターおよびＭＣＴ検出器と組み合わせて、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ １６００スペクトロメーターを使用して、分析を実施した。分解能は４ｃｍ−１で、シングルビームの背景および試料スペクトルに対して６４回の共添加走査を実施した。スペクトル領域は４０００−４００ｃｍ−１であった。
【０１０４】
合成したばかりの固体試料のラマン散乱スペクトルを、顕微鏡、ノッチフィルターおよび液体窒素冷却ＣＣＤ検出装置を装備したＨＲ６４０スペクトロメーターを使用して、室温で測定した。４８８ｎｍレーザー線を、試料表面上の（約５μｍ）直径のスポットにＸ５０対物レンズを使って焦点を合わせ、励起のために使用した。
【０１０５】
造影剤溶液の粘度をＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄデジタル粘度計ＤＶ−ＩＩを使用して、室温で測定した。
【０１０６】
Ｆｉｓｈｅｒ２１張力計を使用して、＋／−０．２５％以内の精度で造影剤の表面張力を測定した。
【０１０７】
オクタノールと水との１：１の混合液１ミリリットルに各化合物を１０ｍｇ溶解することにより、オクタノール／水分配係数（Ｐｏｃｔ／ｗａｔ）を測定した。生じた二相溶液を２時間激しく振盪し、２時間後、４００μＬのオクタノール層および４００μＬの水層を除去した。各試料からの溶媒を減圧下で除去し、オクタノール試料中の化合物の質量を水試料中の化合物の質量で割った。この実験を３回繰り返し、結果を平均して、Ｌｏｇ（Ｐｏｃｔ／ｗａｔ）の値を求めた。全ての錯体はオクタノールと水との混合液に完全に可溶性であった。
【０１０８】
磁気特性評価
超電導量子干渉素子（ＳＱＵＩＤ）：Ｃｏベースの化合物の磁気特性、例えば、飽和磁化、ブロッキング温度、飽和保磁力、残留磁気および初透磁率などを、広い範囲の温度（５−３００Ｋおよび最大５テスラの磁場）に渡り、Ｑｕａｎｔｕｍ Ｄｅｓｉｇｎ ＭＰＭＳ ＳＱＵＩＤ磁気計で測定した。試料中の粒子の干渉を除去するために、粉末をパラフィン中に分散した。
【０１０９】
造影剤溶液の磁気特性を、室温下で、磁場最大１．５ＴまでＶＳＭ（試料振動型磁力計）で測定した。
【０１１０】
Ｃｏ／グリシン化合物の構造および特性
（９．７６ｍｍｏｌのＣｏＣｌ２および０．７８ｍｍｏｌのグリシンを含有する前駆体を用いて）方法１を使用して生成した合成したばかりの試料のＸ線パターン（図１ａ）は、生成物がほぼ非晶構造を有することが示され、反射ピック（ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ ｐｉｃｋ）は記録されなかった。しかし、８０℃の温度でさらにアニーリングすると、はっきりと結晶構造が現れた。アニールした生成物の形態を図１ｂに示す。予想されていた通り、粉末は０．３から３μｍの大きな粒子サイズを持つ結晶である。
【０１１１】
アニールした試料のフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを図２に示す。赤外吸収スペクトルを解釈することにより、分子の化学結合を決定することができる。純粋化合物のＦＴＩＲスペクトルは一般に、極めて独特であるため、分子「指紋」のようなものになっている。有機化合物が非常に豊富で詳細なスペクトルを持っているのに対し、無機化合物は通常、遥かに単純である。
【０１１２】
固体化合物の磁気特性
図１７に示されているように、合成したばかりの試料およびアニールした試料（図１７）の３００Ｋでの磁化Ｍ（Ｈ）プロットは、常磁性を示唆している。
【０１１３】
アニールした試料およびヒステレシスループの磁化の温度依存性（５Ｋで測定）を図１８に示す。測定結果は、２３Ｋより低い温度で反強磁性的振る舞いを示し、キュリー・ワイスの法により有効磁気モーメントを計算し、Ｐｅｆｆ＝４．３４ＭＢを確認した。ヒステレシスループは、低磁場での常磁性から反強磁性のメタ磁性転移を裏付けている。
【０１１４】
造影剤の特性
造影剤の水溶液の調製のために、合成したばかりのコバルト／グリシン結晶を、蒸留水（０．３−１０重量％）に溶解し、１時間かけて、磁気撹拌棒を使って室温下で撹拌した後、３０分間、超音波で分解した。
【０１１５】
図１９に、０．３から１０％までの濃度の様々な造影剤の水溶液のｐＨ値を示す。ｐＨ値は２．６から６．５まで変動した。
【０１１６】
図２０ａ−図２０ｄに、１％、３％、５％、８％および１０％の濃度を持つＣｏ／グリシンの様々な水溶液の磁気特性を示す。Ｃｏをベースとする化合物の濃度が上がると、常磁性的振る舞いが増加した。
【０１１７】
以下の表に、Ｃｏをベースとする造影剤の基本的特性を要約する。
【０１１８】
【表１】
【０１１９】
封入造影剤マーカー（ＥＣＡＭ）／造影マーカーの製作
Ｃｏをベースとする溶液をミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、造影剤の容量をそれぞれ０．３−２μＬとして、カスタム設計のガラス製毛細管（図２１ａ）に注入した。造影剤を含有するガラスシードのいくつかの組合せを、高力防水ポリウレタンをベースとする接着剤を使って、チタンシードに取り付けた。図２１ｂに、ＥＣＡＭおよびチタンシードを有する組み立てたストランドの構成図を示す。
【０１２０】
低磁場および高磁場におけるコバルト錯体のＭＲ画像化
ＭＲＩは２つの役割を果たした。第一に、定量的シミュレーション、プロトコルの最適化および該錯体を他の緩和剤と比較する機能を容易にする緩和パラメータを確立するために、コバルト錯体（Ｃ４）を定量的に画像化した。第二の役割は、シードまたはストランドの試作品内の該錯体の定量的可視化である。
【０１２１】
Ｃ４錯体の定量分析
Ｃ４の化学的構造に改質を加えるごとに、新しいコバルト錯体の緩和特性を決定するために、１．５Ｔ臨床スキャナ（Ｅｘｃｉｔｅ ＨＤ、ＧＥＨＴ、ウィスコンシン州ウォーキシャ）で、ＭＲ画像化測定を実施した。安定した試料を得るまでに、複数回、測定を繰り返した。Ｃ４錯体の設計が安定した後、３．０Ｔで追加測定（Ｅｘｃｉｔｅ ＨＤ、ＧＥＨＴ、ウィスコンシン州ウォーキシャ）を実施した。各セッションまたは反復（ｎ＝５）は、全ての緩和データを収集するのに約２時間を要した。
【０１２２】
錯体の濃度をＵＨグループによって提供された０．１％、０．３％、０．５％、０．７５％および１．０％の溶液で調製した。これらの溶液を水槽に入れて、室温（２３℃）で画像化した。ＭＲ信号を励起および受信するために、実験を実施してボリュームニーコイル（ｖｏｌｕｍｅ ｋｎｅｅ ｃｏｉｌ）を使用して、１．５Ｔおよび３Ｔにおけるスピン−格子緩和能（Ｒ１）、スピン−スピン緩和能（Ｒ２）および真のスピン−スピン緩和能（Ｒ２＊）を確定した。
【０１２３】
以下のパラメータを設定して、スピン−エコー反転回復（ＳＥＩＲ）シーケンスを使用して、Ｒ１測定を実施した：反転時間（Ｔ１）＝｛．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．２、１．４、１．６、１．８、２．０｝秒、パルス反復時間（ＴＲ）＝５０００、エコータイム（ＴＥ）＝１０ｍｓ、スライス厚＝３ｍｍ、収集マトリックス＝２５６（周波数）ｘ１２８（相）、受信機帯域（ｒＢＷ）＝±１５ｋＨｚおよび励起の回数（ＮＥＸ）＝１。
【０１２４】
以下のパラメータを設定して、ＳＥシーケンスを使用して、Ｒ２測定を実施した：ＴＥ＝｛１５、２０、４０、６０、１００、１５０、２００、２５０、３００および５００ｍｓ｝、ＴＲ＝５０００ｍｓ、スライス厚＝３ｍｍ、マトリックスサイズ＝２５６ｘ１２８、ｒＢＷ＝±１５ｋＨｚおよびＮＥＸ＝１。
【０１２５】
以下のパラメータを設定して、マルチエコー高速グラジエント反転エコー（ｆＧＲＥ）シーケンスを使用して、Ｒ２＊測定を実施した：ＴＲ＝６００ｍｓ、エコー間隔３．３ｍｓ（１６エコー）で、ＴＥは２．２から５．７ｍｓまで変動、スライス厚＝３ｍｍ、マトリックスサイズ＝２５６ｘ１２８、ｒＢＷ＝±１５ｋＨｚおよびＮＥＸ＝１。
【０１２６】
図２２ａに、水ファントム内の異なる濃度のコバルト錯体の配置を示す。Ｒ１、Ｒ２およびＲ２＊測定値を得るために、緩和時間の逆数を求めた。これらの測定値は、予想通り、コバルト濃度と直線関係にあることが示された（図２２ｂ−図２２ｄ）。
【０１２７】
図２３に、５４日の間隔を空けて、測定したコバルト錯体の２つのＲ１測定の結果を示す。目的は、時間の経過と共に、錯体に減成または分解が起きたかを確認することであったが、統計的に有意な差は観察されなかった。
【０１２８】
以下の表に示すように、Ｒ１およびＲ２曲線の勾配と濃度を比較して、ｍＭ−１ｓ−１での緩和能（ｒ１およびｒ２）を求めた。重み付き最小線形二乗フィティングルーチンをＭＡＴＬＡＢで記述し、不確実性を明らかにするフィットパラメータを計算し、さらに導出した測定における正味の不確実性を計算した。最終的な定量分析において、試料は結果を変化させる可能性のある、干渉磁気作用を持っていると思われるため、Ｒ２＊測定値は除外したことに注意されたい。
【０１２９】
【表２】
【０１３０】
【表３】
【０１３１】
１．５Ｔにおける緩和能は、ｒ１＝０．０８６±０．００６（ｍＭ＊ｓ）−１およびｒ２＝０．０９７±０．０１０（ｍＭ＊ｓ）−１であった。参考のために（Ｄｅ Ｂａｚｅｌａｉｒｅ ＣＭＪら、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ、２００４）、１．５Ｔ（２３℃）におけるＧｄ−ＤＴＰＡの緩和能は、ｒ１＝４．６８±０．０６（ｍＭ＊ｓ）−１およびｒ２＝５．５７±０．０７（ｍＭ＊ｓ）−１であり、ｒ２／ｒ１＝１．１２±０．０１に相当する（表２のＣ４錯体応答に類似）。比率が類似していることは、信号強調に対するＴ２の作用が類似していることを意味する。緩和能の不一致は、同一の信号強化作用を及ぼすには、より高い濃度のＣ４が必要になることを示唆する。これらの測定において、ｒ１感度は、３．０Ｔで減少するが、ｒ２感度は減少するようには見えず、３ＴにおけるプロトコルでＴ２作用を説明する必要がある潜在的可能性に繋がっている（ｒ１におけるこの傾向はＪｉｍ Ｂａｎｋｓｏｎによって測定された７Ｔで見られる初期測定においても観察された）ことに注目されたい。明らかに、上記のデータおよびＣ４錯体の以下の画像が示すように、これらの濃度は、封入源を使用して、容易に達成可能である。
【０１３２】
緩和能を知り、臨床で一般に利用されているＴ１強調およびＴ２強調シーケンスの前立腺組織と対照したコントラストのシミュレーション。以下の図で、Ｔ１強調は、信号に及ぼすＴ２の作用が原因で、０．７５％濃度の周辺で減少し始めることに注意されたい。
【０１３３】
ＭＲＩを使用したＣ４錯体の定性的可視化
Ｃ４錯体および様々な基準マーカー（Ｇｄ−ＤＴＰＡなど）を含む試作品およびテスト管を、それらが利用できるようになると、画像化した。最も初期の実験の１つを以下の図に示すが、図中、Ｃ４強調は、３Ｄ ＦＧＲＥおよび３Ｄ ＦＩＥＳＴＡ（Ｔ２のような加重）を使用して、寒天ファントムおよびイヌの前立腺のエクスビボ試料で示されている。
【０１３４】
管作用（内容量およびサイズ）を評価すると同時に、Ｃ４をガドリニウムに比較するために、試作デバイスを使って、定性的画像化セッションを数多く繰り返した。０．３％から０．７５％までのコバルト濃度（図２４を参照）で、０．５ｍｍおよび０．３５ｍｍ直径のいくつもの試料を調製し、寒天ファントムの内部に単一のレベルで列状に配置した。これらの試料のいくつかは、コバルト錯体を保管する区画を分割するチタンスペーサーを有していた。これらの試料を含有するファントムを、同一濃度のガドリニウムまたは蒸留水を含有する対照試料と一緒に、何度も高分解能３Ｄ ＦＳＥ、ＳＰＧＲおよびＦＩＥＳＴＡスキャンにかけた。これらのスキャンは、マーカーを可視化するために、個々の判断でフォーマットを変更することができる。現在、我々は、提供された種々の試作マーカーを、まだ評価している段階である。
【０１３５】
図２７に、コバルト錯体およびガドリニウムファントムの両方を含むＳＰＧＲスキャンを示す。コバルトは２枚目の画像に示されている。
【０１３６】
定性的画像化実験は、造影剤を含むケーシングは、可視化に大幅に影響を及ぼすことを示している。画像化の前に、管の完全性が損なわれて、画像化する造影剤の量が減ってしまった状況から、これらの結果を、デコンボルブ（ｄｅｃｏｎｖｏｌｖｅ）することは、極めて困難である。ケーシングが画像化に干渉しない場合、Ｃ４錯体の反応は、定量的測定による予想に合致しているように見える。
【０１３７】
Ｇｄ造影マーカー
２種類のＧｄ充填造影マーカー１０、すなわち、低分子量のＧｄ−キレート化したマグネビスト（ＤＴＰＡ−ＧＤ）および高分子量の重合Ｇｄ−キレートを作製し、評価した。マグネビストは臨床で日常的に使われている。その緩和能は、リン酸緩衝食塩水で、１．５Ｔにおいて４．１ｍＭ−１ｓ−１である。Ｕｎｇｅｒ，Ｅ．Ｃ．Ｓ．Ｄ．ら、「Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｃｈｅｌａｔｅｓ−Ａ Ｎｅｗ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ＭＲ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔ」、ＭＡＧＭＡ、１９９９、８（３）、１５４−１６２頁。高分子量重合Ｇｄキレートは、一般に、回転相関時間を増加させ、したがって、ガドリニウム原子１個当たりの緩和能を増加させた。出願者は、生分解性生体適合ポリ（Ｌ−グルタミン酸）（Ｌ−ＰＧ）骨格をベースとするＧｄでキレート化したポリマーＭＲＩ造影剤２０を合成し、特性を求めた。Ｗｅｎ，Ｘ．ら、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌｙ（Ｌ−Ｇｌｕｔａｍｉｃ Ａｃｉｄ）Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ Ｃｈｅｌａｔｅ：Ａ Ｎｅｗ Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ＭＲＩ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔ」、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００４、１５（６）、１４０８−１４１５頁。Ｌ−ＰＧ−Ｂｚ−ＤＴＰＡ−Ｇｄを含有する試作造影マーカー１０を調製するために、Ｌ−ＰＧ−Ｂｚ−ＤＴＰＡ−Ｇｄ溶液を、インシツで架橋し、被膜内にヒドロゲルを生成することができる。これは、Ｌ−ＰＧ−Ｂｚ−ＤＴＰＡ−Ｇｄの水溶液を、カップリング剤としてヘキサンジアミンおよび水溶性カルボジイミドなどの二官能性架橋剤と混合することにより達成することができる。過去の実験で、Ｌ−ＰＧ−Ｂｚ−ＤＴＰＡ−Ｇｄは架橋剤の存在下で容易にヒドロゲルを形成できることが示されてきた。架橋密度は、Ｌ−ＰＧ−Ｂｚ−ＤＴＰＡ−Ｇｄ対架橋剤のモル比を変えることにより、変化させることができる。
【０１３８】
生分解性生体適合ポリ（Ｌ−グルタミン酸）（Ｌ−ＰＧ）骨格をベースとするＧｄでキレート化されたポリマーＭＲＩ造影剤２０（Ｇｄヒドロゲル）も合成し、特性を決定した。出来上がったポリマー、Ｌ−ＰＧ−Ｂｚ−ＤＴＰＡ−Ｇｄは、Ｌ−ＰＧおよび単官能基のｐ―アミノベンジル―ＤＴＰＡ（酢酸−ｔ−ブチルエステル）から直接合成され、１．５Ｔにおいて、２５ｍＭ−１ｓ−１のＴ１緩和能を示したが、これはＧｄ−ＤＴＰＡのＴ１緩和能の６倍を超えている。図３ｂでは、ポリマーケーシング１５内で、低濃度でポジティブコントラストを示しているが、Ｔ２＊作用のため、高濃度ではネガティブコントラストになる。造影剤２０をチタンで封入し、磁化率アーチファクトが原因で視覚化することができないと、ＭＲ画像化で「ブルーミング」が発生する。
【０１３９】
特性を測定するために、造影剤２０を濾過し、容積０．５−１μＬで、長さ４ｍｍ、ＯＤ＝０．８ｍｍ、ＩＤ＝０．５ｍｍのガラス製毛細管に注入した。水プロトンの緩和能を様々な温度（２７８−３３５Ｋ）下で、磁場の関数として（１．５Ｔ、３Ｔ、４．７Ｔおよび７Ｔ）測定した。異なる磁界強度において、これらの造影剤の緩和能に多少差があるため、これらの磁界強度で可視性を最適にするには、多少異なる濃度が必要となる。プロトン緩和能のｐＨ依存性を使って、我々は、ｐＨに反応するＭＲＩ造影剤２０の応用のための合成ＣＡＭを評価する。４．７Ｔは、臨床ＭＲＩに一般に関係していない磁界強度であるが、より臨床に関係する磁界強度で収集したデータを補完し、造影剤の緩和能の傾向を識別するのに有用である。
【０１４０】
２−５μＬの（ＣｏＣｌ２）０．８（Ｃ２Ｈ５ＮＯ２）０．２水溶液（１０−１重量％）を含む、アクリル製およびガラス製の中空造影マーカー１０は、１．５Ｔ ＭＲＩ（Ｔ１）で、１０７５１から３２７６７まで変化する相対信号強度を使って、ファントム内で十分に視覚化された。［プラスチック／ガラス］―チタン―［プラスチック／ガラス］およびチタン−［プラスチック／ガラス］−チタンの列の様々な組合せの治療シード３５をイヌ前立腺で可視化し、チタン治療シード３５の中心までの距離を計算によって確認した（図４）。高ポジティブコントラスト信号を達成するために、ＰＥＥＫおよびＰＭＭＡのようなポリマーの内側および周囲に組み込むことに成功した新規およびＦＤＡ認可のＧｄをベースとする造影剤の両方を、本明細書に示す。同様に、Ｃ４造影剤およびＦＤＡ認可のＧｄをベースとする造影剤は、ポリマーの内側および周囲の両方に組み込まれ、高ポジティブコントラスト信号を達成した。
【０１４１】
７ＴにおけるＣ４錯体の特性決定
方法
濃度０ｍＭ、８．２５ｍＭ、２４．７６ｍＭ、４１．２７ｍＭ、６１．９ｍＭおよび８５．２３ｍＭのコバルト錯体の試料を、ＮＭＲ試料チューブに移し、緩和した水に浸漬し、Ｂｉｏｓｐｅｃ ＵＳＲ３０／７０小動物ＮＭＲ／ＭＲＩシステムを使用して、７Ｔでスキャンした。調製物のＴ１、Ｔ２およびＴ２＊の特性緩和時間を、各濃度で測定した。高速スピン−エコー飽和−回復シーケンス（ＴＥ＝６３ｍｓ、ＴＲ＝４００ｍｓ、５００ｍｓ、１０００ｍｓ、１５００ｍｓ、２５００ｍｓ、５００ｍｓ、ＦＯＶ＝３．２ｃｍｘ３．２ｃｍマトリックス＝６４ｘ６４、エコートレイン長＝１２、スライス厚＝１ｍｍ）を使用して、Ｔ１測定を実施した。ＣＰＭＧマルチスピンエコーシーケンス（ＴＥ＝ｎｘ１５ｍｓ、１≦ｎ≦２４、ＴＲ＝１１００ｍｓ）を使用して、Ｔ２測定を実施した。マルチグラジエントエコーシーケンス（ＴＥ＝１．５ｍｓ＋ｎｘ３．２５ｎｓ、０≦ｎ≦１５、ＴＲ＝５００ｍｓ、４０００ｍｓ）を使用して、Ｔ２＊測定を実施した。全ての測定について画像マトリックスおよびスライス処方は一定に保たれた。各区画のＴ１、Ｔ２およびＴ２＊の特性緩和時間定数を、Ｐａｒａｖｉｓｉｏｎ ４．０を使用して測定し、Ｍａｔｌａｂを使用して、Ｓｏｌｏｍｏｎ−Ｂｌｏｅｍｂｅｒｇｅｎ−Ｍｏｒｇａｎモデルに測定データを適合させることにより、造影剤の緩和能の概算値を求めた。
【０１４２】
結果
代表的な画像を、図２８で見ることができ、図中、濃度が最も低い調製物は、画像の下部に最も近い区画に位置し、濃度は左回りに増加している。緩和モデルに対するＴ１測定値の直線回帰は、図２９で見ることができ、表１に、Ｔ１、Ｔ２およびＴ２＊緩和能の概算値 と一緒に、試料ごとに測定した特性緩和時間が示されている。コバルト錯体のＴ１緩和能は、０．０９７９（ｍＭ・ｓ）−１であると測定され、そのＴ２およびＴ２＊緩和能は、それぞれ０．５０２（ｍＭ・ｓ）−１および約０．６１８（ｍＭ・ｓ）−１であると測定された。参考のために、マグネビストのＴ１緩和能は、７Ｔにおける、約５．３（ｍＭ・ｓ）−１である。マグネビストは臨床で広く使用されている、ＦＤＡ認可のＴ１縮小ＭＲＩ造影剤である。
【０１４３】
Ｔ１縮小造影剤が正常組織の背景に照らして非常に明るい信号を生成する機能は、造影剤の緩和能および濃度、背景組織の特性緩和時間定数、ならびにＭＲ画像化シーケンスの取得パラメータの関数である。コバルト錯体またはマグネビストのような、臨床で利用可能な造影剤を使用して、封入マーカーと周囲の組織との間に同一のコントラストを達成することができるが、コバルト錯体は緩和能がより低いため、より高濃度が必要とされる。造影剤の濃度およびＭＲ画像化シーケンスの取得パラメータに応じて、様々な度合いの画像のミスレジストレーションの原因となり得る、濃度に依存する化学シフトが、コバルト錯体試料で観察された。
【０１４４】
【表４】
【０１４５】
造影剤は、従来、それぞれの緩和能により特性付けられてきた。緩和能（一次回帰曲線の勾配）を定義するモデルは、Ｓｏｌｏｍｏｎ−Ｂｌｏｅｍｂｅｒｇｅｎ−Ｍｏｒｇａｎモデルである。このモデルから、式ｙ＝ｍｘ＋ｂが得られ、緩和能は「ｍ」、すなわち曲線の傾きとして定義される。ｙ軸は、Ｒ（１／Ｔ）であり、ｘ軸は濃度である。言い換えれば、ｙ軸は、緩和時間（ｍｓ）である「Ｔ」の逆数となる緩和率（ｍｓ−１）として定義される「Ｒ」である。Ｃ４緩和能（ｒ１およびｒ２）を求め、緩和能の比率を１．５Ｔ、３Ｔおよび７Ｔで計算した（それぞれ１．１３２、１．４９４、５．１３）。Ｃ４緩和能の比率は、Ｇｄ緩和能の比率（１．５Ｔ＝１．１２および７Ｔ＝５．１３）に極めて類似している。そこでＧｄモデル、ｙ＝ｍｘ＋ｂを使って、Ｇｄの濃度範囲を最適化した。
【０１４６】
したがって、Ｃ４の一定の濃度範囲では、ポジティブコントラストが発生した。コバルトの場合、この濃度範囲は、７８２ｍｓのＴ１緩和時間に相当する０．１％−８．２５ｍＭおよび６１ｍｓのＴ１緩和時間に相当する１０％−８２５ｍＭである。Ｇｄまたはその他の任意の造影剤に対して、類似の緩和時間（Ｔ１）または緩和率（Ｒ１＝１／Ｔ１）と合致する濃度を選ぶことにより、この方法を利用して、類似の信号強度を得られる濃度を計算することができる。
【０１４７】
（実施例）
以下の例は、新規の造影剤Ｃ４に関する。
【実施例１】
【０１４８】
この実施例は、生体適合ポリ（メタクリル酸メチル）（ＰＭＭＡ）および造影剤Ｃ４を使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１４９】
濃度０．７５％のＣ４水溶液をミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したＰＭＭＡ毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．８ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．３ｍｍおよび長さ（ｌ）＝３ｍｍである。ＰＭＭＡタップを毛細管の端部に固定し、確実に結合させるためおよび造影剤の漏出を防ぐために、レーザービームで局所的に加熱した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は優れたポジティブＭＲＩ信号を示した（図３４を参照）。
【実施例２】
【０１５０】
この実施例は、生体適合ポリ（メタクリル酸メチル）（ＰＭＭＡ）および造影剤Ｃ４を使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１５１】
濃度０．３％のＣ４水溶液をミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したＰＭＭＡ毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．８ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．６ｍｍおよび長さ（ｌ）＝４ｍｍである。ＰＭＭＡタップを毛細管の端部に固定し、確実に結合させるためおよび造影剤の漏出を防ぐために、レーザービームで局所的に加熱した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は優れたポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例３】
【０１５２】
この実施例は、生体適合ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）および造影剤Ｃ４を使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１５３】
濃度０．７５％のＣ４水溶液をミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したＰＥＥＫ毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．８ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．６ｍｍおよび長さ（ｌ）＝３ｍｍである。ＰＥＥＫタップを毛細管の端部に固定し、確実に結合させるためおよび造影剤の漏出を防ぐために、レーザービームで局所的に加熱した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は良好なポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例４】
【０１５４】
この実施例は、ガラスおよび造影剤Ｃ４を使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１５５】
濃度０．１５％のＣ４水溶液をミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したガラス製の毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．８ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．６ｍｍおよび長さ（ｌ）＝３ｍｍである。ＰＥＥＫタップを毛細管の端部に固定し、確実に結合させるためおよび造影剤の漏出を防ぐために、レーザービームで局所的に加熱した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は優れたポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例５】
【０１５６】
この実施例は、生体適合ポリ（メタクリル酸メチル）（ＰＭＭＡ）および造影剤Ｃ４を使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１５７】
濃度０．５％のＣ４水溶液をミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したＰＭＭＡ毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．８ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．６ｍｍおよび長さ（ｌ）＝４．５ｍｍである。ＰＭＭＡタップを毛細管の端部に固定し、確実に結合させるためおよび造影剤の漏出を防ぐために、レーザービームで局所的に加熱した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は優れたポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例６】
【０１５８】
この実施例は、生体適合ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）および造影剤Ｃ４を使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１５９】
濃度０．５％のＣ４水溶液をミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したＰＥＥＫ毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．８ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．６ｍｍおよび長さ（ｌ）＝４．５ｍｍである。ＰＥＥＫタップを毛細管の端部に固定し、確実に結合させるためおよび造影剤の漏出を防ぐために、レーザービームで局所的に加熱した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は優れたポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例７】
【０１６０】
この実施例は、生体適合ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）および造影剤マグネビストを使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１６１】
マグネビストを１／２０の比率で水に希釈し、ミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したＰＥＥＫ毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．８ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．６ｍｍおよび長さ（ｌ）＝４．５ｍｍである。ＰＥＥＫタップを毛細管の端部に固定し、確実に結合させるためおよび造影剤の漏出を防ぐために、レーザービームで局所的に加熱した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は優れたポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例８】
【０１６２】
この実施例は、生体適合ポリ（メタクリル酸メチル）（ＰＭＭＡ）および造影剤マグネビストを使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１６３】
マグネビストを１／２０の比率で水に希釈し、ミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したＰＭＭＡ毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．８ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．６ｍｍおよび長さ（ｌ）＝４．５ｍｍである。ＰＭＭＡタップを毛細管の端部に固定し、確実に結合させるためおよび造影剤の漏出を防ぐために、レーザービームで局所的に加熱した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は優れたポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例９】
【０１６４】
この実施例は、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、すなわちテフロン（登録商標）および造影剤Ｃ４を使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１６５】
濃度１．０％のＣ４水溶液をミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したＰＭＭＡ毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．８ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．６ｍｍおよび長さ（ｌ）＝４．５ｍｍである。造影剤の漏出を防ぐために、ＰＴＦＥタップを毛細管の端部に固定した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は優れたポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例１０】
【０１６６】
この実施例は、生体適合ポリ（メタクリル酸メチル）（ＰＭＭＡ）および造影剤ＯｐｔｉＭａｒｋを使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１６７】
ＯｐｔｉＭａｒｋを１／２０の比率で水に希釈し、ミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したＰＭＭＡ毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．８ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．６ｍｍおよび長さ（ｌ）＝４．５ｍｍである。ＰＭＭＡタップを毛細管の端部に固定し、確実に結合させるためおよび造影剤の漏出を防ぐために、レーザービームで局所的に加熱した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は良好なポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例１１】
【０１６８】
この実施例は、生体適合ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）および造影剤ＰｒｏＨａｎｃｅを使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１６９】
ＰｒｏＨａｎｃｅを１／２０の比率で水に希釈し、ミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したＰＥＥＫ毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．８ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．６ｍｍおよび長さ（ｌ）＝５．５ｍｍである。ＰＥＥＫタップを毛細管の端部に固定し、確実に結合させるためおよび造影剤の漏出を防ぐために、レーザービームで局所的に加熱した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は良好なポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例１２】
【０１７０】
この実施例は、生体適合ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）および造影剤ＭｕｌｔｉＨａｎｃｅを使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１７１】
ＭｕｌｔｉＨａｎｃｅを１／２０の比率で水に希釈し、ミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したＰＥＥＫ毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．８ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．６ｍｍおよび長さ（ｌ）＝５．５ｍｍである。ＰＥＥＫタップを毛細管の端部に固定し、確実に結合させるためおよび造影剤の漏出を防ぐために、レーザービームで局所的に加熱した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は良好なポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例１３】
【０１７２】
この実施例は、生体適合グレードのポリプロピレンおよび造影剤Ｃ４を使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１７３】
濃度０．３％のＣ４水溶液をミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したポリプロピレン毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．８ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．６ｍｍおよび長さ（ｌ）＝４．５ｍｍである。造影剤の漏出を防ぐために、ポリプロピレンタップを毛細管の端部に固定した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は優れたポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例１４】
【０１７４】
この実施例は、生体適合ポリエチレンおよび造影剤マグネビストを使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１７５】
マグネビストを１／２０の比率で水に希釈し、ミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したポリエチレン毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．８ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．６ｍｍおよび長さ（ｌ）＝４．５ｍｍである。ポリエチレンタップを毛細管の端部に固定し、確実に結合させるためおよび造影剤の漏出を防ぐために、レーザービームで局所的に加熱した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は優れたポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例１５】
【０１７６】
この実施例は、生体適合グレードのポリアミドおよび造影剤Ｃ４を使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１７７】
濃度０．３％のＣ４水溶液をミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したポリアミド毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．７ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．５ｍｍおよび長さ（ｌ）＝４ｍｍである。造影剤の漏出を防ぐために、ポリアミドタップを毛細管の端部に固定した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は優れたポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例１６】
【０１７８】
この実施例は、生体適合グレードのポリエステルおよび造影剤Ｃ４を使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１７９】
濃度０．７５％のＣ４水溶液をミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したポリエステル毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．８ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．３ｍｍおよび長さ（ｌ）＝３ｍｍである。造影剤の漏出を防ぐために、ポリエステルタップを毛細管の端部に固定した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は優れたポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例１７】
【０１８０】
この実施例は、生体適合グレードのポリウレタンおよび造影剤Ｃ４を使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１８１】
濃度０．５％のＣ４水溶液をミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したポリウレタン毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．８ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．３ｍｍおよび長さ（ｌ）＝４．５ｍｍである。造影剤の漏出を防ぐために、ポリウレタンタップを毛細管の端部に固定した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は優れたポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例１８】
【０１８２】
この実施例は、生体適合グレードのポリ塩化ビニルおよび造影剤Ｃ４を使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１８３】
濃度０．５％のＣ４水溶液をミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したポリ塩化ビニル毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．７ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．５ｍｍおよび長さ（ｌ）＝４ｍｍである。造影剤の漏出を防ぐために、ポリ塩化ビニルタップを毛細管の端部に固定した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は優れたポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例１９】
【０１８４】
この実施例は、生体適合グレードのポリ塩化ビニルおよび造影剤マグネビストを使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１８５】
マグネビストを１／２０の比率で水に希釈し、ミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したポリ塩化ビニル毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．７ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．５ｍｍおよび長さ（ｌ）＝４ｍｍである。造影剤の漏出を防ぐために、ポリ塩化ビニルタップを毛細管の端部に固定した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は優れたポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例２０】
【０１８６】
この実施例は、生体適合グレードのポリグリコール酸（ＰＧＡ）および造影剤Ｃ４を使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１８７】
濃度０．５％のＣ４水溶液をミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したＰＧＡ毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．８ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．３ｍｍおよび長さ（ｌ）＝３ｍｍである。造影剤の漏出を防ぐために、ＰＧＡタップを毛細管の端部に固定した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は優れたポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例２１】
【０１８８】
この実施例は、生体適合グレードのポリグリコール酸（ＰＧＡ）および造影剤マグネビストを使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１８９】
マグネビストを１／２０の比率で水に希釈し、ミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、一方の側で密閉したＰＧＡ毛細管に注入した。毛細管の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．８ｍｍ、内径（ＩＤ）＝０．３ｍｍおよび長さ（ｌ）＝３ｍｍである。造影剤の漏出を防ぐために、ＰＧＡタップを毛細管の端部に固定した。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は優れたポジティブＭＲＩ信号を示した。
【０１９０】
ＭＲＩ可視マーカーの製作およびテストの例の要約を以下の表４に示す。
【０１９１】
【表５】
【実施例２２】
【０１９２】
この実施例は、標準生分解性（ポリグリコール酸）小線源治療用ストランドを使用することにより、チタンシードの隣に新規ＭＲＩ可視マーカー（例２に記載された要領で作製された）を組み込むことを説明するためのものである。図６に、チタンシードとＭＲＩ可視マーカーを装填したストランドの構成図を示す。図３５ａに、製造した小線源治療用ストランドの写真を示すが、ＭＲＩ可視マーカーは、ダミーのチタンシードと一体化された。図３５ｂは、ＭＲＩ可視マーカーが小線源治療用ストランド内のチタンシードをＭＲＩでポジティブに識別可能にすることを示す。
【実施例２３】
【０１９３】
この実施例は、吸収性繊維（綿ロープ）、造影剤Ｃ４およびジクロロメタンに溶解した生体適合ポリ（メタクリル酸メチル）、すなわち（ＰＭＭＡ）ポリマーを使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１９４】
濃度０．５％のＣ４水溶液をミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、吸収性繊維に含浸させた。繊維の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．６ｍｍおよび長さ（ｌ）＝２０ｍｍである。Ｃ４剤が吸収繊維に浸透した後、繊維をポリマー（２５％−ＰＭＭＡ／８５％−ジクロロメタン）溶液でコーティングした。オーバーコーティングが乾いた後、ポリマー溶液を封入した。コーティングの厚さはポリマー溶液への繊維の浸漬の回数により調節することができる。我々の実験では、ポリマーコートを合わせた繊維の最終的なＯＤは、０．８ｍｍだった。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は良好なポジティブＭＲＩ信号を示した。
【実施例２４】
【０１９５】
この実施例は、吸収性繊維（綿ロープ）、造影剤マグネビストおよびジクロロメタンに溶解した生体適合ポリ（メタクリル酸メチル）、すなわち（ＰＭＭＡ）ポリマーを使用することによる、新規ＭＲＩ可視マーカーの製作を説明するためのものである。
【０１９６】
マグネビストを１／２０の比率で水に希釈し、ミクロメンブランフィルターで濾過し、不純物を除去し、吸収性繊維に含浸させた。繊維の寸法は、外径（ＯＤ）＝０．６ｍｍおよび長さ（ｌ）＝２０ｍｍである。造影剤が吸収繊維に浸透した後、繊維をポリマー（２５％−ＰＭＭＡ／８５％−ジクロロメタン）溶液でコーティングした。オーバーコーティングが乾いた後、ポリマー溶液を封入した。コーティングの厚さはポリマー溶液への繊維の浸漬の回数により調節することができる。我々の実験では、ポリマーコートを合わせた繊維の最終的なＯＤは、０．８ｍｍだった。作製したマーカーをアガロースファントムの内側に配置し、臨床１．５Ｔ ＭＲＩを使ってテストした。結果は良好なポジティブＭＲＩ信号を示した。図３６に、吸収繊維、マグネビストおよびＰＭＭＡ／ジクロロメタン溶液を使用することによって作製したＥＣＡＭのＭＲＩ画像を示す。
【０１９７】
インビトロ評価のためのもう１つの理論実験例
造影マーカー１０の画像化性能をテストし、前立腺および周囲の決定臓器構造のＭＲＩに基づく線量計算をインビトロで最適化するために、造影マーカー１０を前立腺ファントムに埋入することができる。腫瘍を持ったイヌ前立腺および決定臓器構造のインビボでのＭＲＩに基づく線量計算を容易にする観点から、造影マーカー１０の性能をテストするために、造影マーカー１０を使用して、ＭＲＩの灌流、拡散およびスペクトロスコピーの予備実験を実施することができる。大型動物腫瘍のインビボモデルにおいて、機能性ＭＲＩを利用する上で、造影マーカー１０が、前立腺小線源治療の送達および線量計算の向上に役立つかどうかを判断することができる。
【０１９８】
前立腺および前立腺内の決定臓器構造のＭＲＩに基づく線量計算を容易にする観点から、造影マーカー１０の性能をテストするために、非放射性チタンシード（スペーサーエレメント４５として機能する）を含むストランド３０に、造影マーカー１０を予め装填し、ストランド３０を前立腺ファントムに埋入された。前立腺および周囲の決定臓器構造のＭＲＩに基づく線量計測の最適化を実施することができる。線量計測は、線量計算用の任意に固定された放射能および前立腺処方線量を使用して、評価することができる。
【０１９９】
システムの予備テストを実施するために、図７に示す使い捨て前立腺ファントム（モデルＭ５３Ｆ、Ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｙｓｔｅｍ社、バージニア州ノーフォーク）を使用することができる。このファントムには、Ｚｅｒｄｉｎｅ（商標）水性ポリマーゲルの前立腺を囲む液状媒質およびカテーテルの挿入のための貫通可能な「会陰」が備わっている。超音波画像化向けではあるが、このファントムの構成要素はＣＴおよびＭＲに対応可能であり、ＣＴおよびＭＲの画像で容易に視覚化される。臨床前立腺小線源治療で日常的に用いられている位置グリッドテンプレートを、位置測定のためにファントムの前面に取り付けることもできる。造影マーカー１０と一緒に非放射性シード（スペーサーエレメント４５）を有するストランド３０は、このグリッド内で、グリッド位置のどれでも１つに正確に配置される。
【０２００】
超音波Ｅｎｄｏ−ＰＩＩプローブ（モデルＧ２０、Ｓｏｎｏｌｉｎｅ、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カリフォルニア州マウントビュー）を、ファントムの直腸口に挿入し、ファントム内の５ｍｍごとに、超音波画像を捉えることができる。画像は通常、前立腺の基底部から頂部に向けて撮られる。針、すなわち、ストランド３０の挿入の位置をシミュレートするために、出力画面の全ての画像上に電子グリッドが重ね合わせられている。次いで、これらの捉えた画像を、前立腺小線源治療計画システム、Ｖａｒｉｓｅｅｄ ７．２（Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、バージニア州シャーロッツビル）に転送することができる。ファントム内の臓器構造の輪郭を描くことができる。治療シード３５の様々な前決定形状に基づいて、複数の治療計画を生成することができる。治療シード３５の各々の推定放射能が１ｍＣｉであることに基づき、線量分配および線量ヒストグラム（ＤＶＨ）を計算することができる。
【０２０１】
シミュレートした治療計画に基づき、造影マーカー１０を付けたスペーサーエレメント４５を、所定の治療計画によって決定された位置で、ファントムに物理的に配置することができる。ファントムを標準頭部コイルに配置して、１．５Ｔおよび３Ｔの超電導ＭＲＩスキャナ（Ｓｉｇｎａ、ＧＥ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ウィスコンシン州ウォーキシャ）の孔に挿入することができる。臨床ＭＲＩ配列プロトコルを使用して、一連の画像を取得することができる。取得したマルチ画像セットをＲａｄｉａｔｉｏｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ＤＩＣＯＭ記憶サーバー、Ｅｖｅｒｃｏｒｅ（ＴｅｒａＭｅｄｉｃａ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）に転送し、そこからＶａｒｉｓｅｅｄ ７．２に取り込むことができる。ファントム内の前立腺および臓器構造に、取得した画像から輪郭を描くことができる。造影マーカー１０の識別に従って、治療シード３５の位置を決定し、各治療計画について線量を計算することができる。
【０２０２】
造影マーカー１０を使用して、治療シード３５を識別する機能を明らかにするために、造影マーカー１０を付けない非放射性シード（スペーサーエレメント４５）を、別個の前立腺ファントムに埋入することができる。シードは、造影マーカー１０が付いたファントムと同一の座標に埋入することができる。その後、造影マーカー１０の付いたファントムおよび造影マーカー１０がないファントムのＭＲ画像化データセットを、定性的に比較することができる。
【０２０３】
造影マーカー１０を使用したＭＲに基づく線量計測が、ＣＴに基づく線量計測よりも優れていることを明らかにするために、ＭＲに基づく線量計測とＣＴに基づく線量計測の定性的比較を実施することができる。ＧＥマルチスライスＣＴスキャナ（ＧＥ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ウィスコンシン州ピウォーキ）を使用して、同一ファントムのＣＴデータセットを獲得することができる。Ｖａｒｉｓｅｅｄ ７．２にＣＴデータセットが転送された後、前立腺および決定臓器構造に輪郭が描かれ、ＣＴに基づく線量計測を生成することができる。ＣＴに基づく線量計測に対するＭＲに基づく線量計測の定性的比較を実行することができる。
【０２０４】
インビボ評価のためのさらにもう１つの理論実験例
これらの研究には、合計４頭のオスの雑種のイヌを使用することができる。ＭＲＩ解剖学を利用した、インビボ大型動物モデルにおいてシードを画像化し、有用な治療計画を得る機能を検証する目的のためのＭＲガイダンスに従って、２頭に、造影マーカー１０を付けた非放射性シード（スペーサーエレメント４５）が埋め込まれる。残りの２頭には、無菌法を使用して、可移植性性器腫瘍（ＴＶＴ）を前立腺に接種する（ＴＶＴ入手源：腫瘍が持続しているＳＣＩＤマウスまたは前記のイヌから収穫した新鮮または凍結組織）。Ｒｉｖｅｒａ，Ｂ．ら、「Ｃａｎｉｎｅ Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｂｌｅ Ｖｅｎｅｒｅａｌ Ｔｕｍｏｒ：Ａ Ｌａｒｇｅ−Ａｎｉｍａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｂｌｅ Ｔｕｍｏｒ Ｍｏｄｅｌ」、Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００５、５５（４）、３３５−３４３頁。これらの腫瘍は、埋入された治療ストランドによる追跡治療にＭＲＩを利用する機能を調べる目的で、ＭＲ可視シードを使用して、治療することができる。全ての動物実験は、テキサス大学Ｍ．Ｄ．アンダーソンがんセンターのＩｎｔｅｒｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅのガイドラインの監督下で、このガイドラインに従って、実施される。
【０２０５】
全てのＭＲ手順は、過去、もっぱら大型動物モデルにおける最小侵襲手術の開発に使用されてきた臨床１．５Ｔスキャナ（Ｅｘｃｉｔｅ ＨＤ、ウィスコンシン州ウォーキシャ）上で実行することができる。ＭｃＮｉｃｈｏｌｓ，Ｒ．Ｊ．ら「Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ＭＲＩ Ｇｕｉｄｅｄ Ｌａｓｅｒ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｃａｎｉｎｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ」、ＳＰＩＥ、２００５、５６８６、２１４、Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｃ．Ｊ．ら、「Ｔｒａｎｓｕｒｅｔｈｒａｌ Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｏｒｓ ｗｉｔｈ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｔｉｎｇ Ｐａｔｔｅｒｎｓ ｆｏｒ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ：Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｔｈｅｒｍｏｍｅｔｒｙ」、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｈｙｓｉｃｓ、２００４、３１（２）：４０５−１３、Ｋａｎｇａｓａｎｉｅｍｉ，Ｍ．ら「Ｄｙｎａｍｉｃ Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ Ｕｐｔａｋｅ ｉｎ Ｔｈｅｒｍａｌｌｙ Ｔｒｅａｔｅｄ Ｃａｎｉｎｅ Ｂｒａｉｎ Ｔｉｓｓｕｅ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｔｕｍｏｒｓ」、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ、２００３、３８（２）、１０２−０７、Ｋａｎｇａｓｎｉｅｍｉ，Ｍ．ら、「Ｍｕｌｔｉｐｌａｎａｒ ＭＲ Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｕｓｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｏｒｓ ｉｎ ａ Ｃａｎｉｎｅ Ｍｏｄｅｌ」、ＪＭＲＩ、２００２、１６（５）、５２２−３１、Ｈａｚｌｅ，Ｊ．Ｄ．ら、「ＭＲＩ−Ｇｕｉｄｅｄ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｅｄ Ｔｕｍｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃａｎｉｎｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｕｓｉｎｇ ａ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ Ｔｒａｎｓｕｒｅｔｈｒａｌ Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｏｒ」、ＪＭＲＩ、２００２、１５（４）、４０９−４１７頁。動物を麻酔にかけ（ＭＲ室で１％−５％のイソフルオランを使って維持）、画像化のためにＭＲ室に運ぶ。４チャンネルフェイズドアレイコイル（ＧＥＨＴ、ウィスコンシン州ウォーキシャ）を画像化のために配置することができる。適切な装填を提供し、磁場を適切にシムする機能を高めるために、一体型直腸内プローブ（モデルＢＰＸ−１５、ＭｅｄＲａｄ社、ペンシルバニア州インディアノーラ）に、液体フルオロカーボン材料（Ｆｌｕｏｒｉｎｅｒｔ、３Ｍ社、ミネソタ州セントポール）を満たす。
【０２０６】
ＭＲＩプロトコル：シード装填済みストランド３０を配置する前に、基準線Ｔ２強調生体構造的、拡散（ｂ＝０，５００を使用して、チタンシードの作用を最小限に抑えるシングルショット高速スピンエコー法）、３Ｄ分光画像（ＰＲＯＳＥ、非金属シード専用）、高分解能３Ｄ Ｔ１強調画像化（短いエコー時間、ｒｆ−スポイル型グラジエント再起取得）および３Ｄ増強ダイナミックコントラスト（マグネビスト、０．２ｍｌ／ｋｇを使用して、高速ｒｆ−スポイル型グラジエント再起取得法）。Ｔ２強調画像（高速スピン−エコー）を使用して、治療送達を計画することができる。パラレル画像化を使用する３Ｄ高速回復高速スピンエコー取得は、妥当な時間で前立腺生体構造の等方性分解能Ｔ２強調画像を提供できるかについて調べられる。このシーケンスが失敗すると、標準の２Ｄ高速スピンエコー画像化を利用することができる（例えば、図３ａ）。グリッドテンプレートオーバーレイ（図８）を、ＭＲ座標系に記録される放射線シードの配置を経皮的に誘導するための造影マーカー１０（Ｂｉｏｔｅｘ社、テキサス州ヒューストン）を有するイヌ前立腺に合わせて、治療計画画像を実行することができる。ＭｃＮｉｃｈｏｌｓ，Ｒ．Ｊ．ら、「Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ＭＲＩ Ｇｕｉｄｅｄ Ｌａｓｅｒ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｃａｎｉｎｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ」、ＳＰＩＥ、２００５、５６８６、２１４頁。
【０２０７】
シード装填済みストランド３０の配置後、直ちに、前立腺をＭＲＩで再度画像化し、動物を台からどかす前に、動物に埋入されたシードの位置を見つけ出す機能を評価することができる。ＣＴ画像は、Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙで直ちに実施することができる。ＭＲおよびＣＴの両方のデータセット画像が、Ｖａｒｉｓｅｅｄ ７．２治療計画システムに入力される。造影マーカー１０を使用したＭＲに基づく線量計測がＣＴに基づく線量計測よりも優れていることを明らかにするために、前立腺および決定臓器構造について、ＭＲに基づく線量計測とＣＴに基づく線量計測との定性的比較を実施することができる。ＣＴに基づく線量計測に対するＭＲに基づく線量計測の定性的比較を実施することができる。３０日後および６０日後に動物の追跡ＭＲ画像化およびＣＴ画像化を行うことで、前立腺浮腫および前立腺内出血が消散した後、造影マーカー１０により、シードを追跡する機能を容易化する。
【０２０８】
パラジウム放射線治療シード３５（Ｐｄ−１０３）は、半減期が比較的短く（１７日）、臨床応用性があるという理由から、ならびに放射線量の約９０％が送達された３０日後および６０日後に機能的ＭＲ画像化を使用して前立腺の評価を実施する目的で、放射性剤として選択される。ヒトの寸法に極めて類似した大型動物の信頼できる腫瘍モデルは手に入らないため、可移植性性器腫瘍（ＴＶＴ）を、イヌ前立腺に導入する（Ｒｉｖｅｒａら、Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００５）。イヌの前立腺で実験的腫瘍を増殖させるために、イヌの各々に、シクロスポリン（２週間１日２回１０ｍｇ／ｋｇ、次いで動物が犠牲になるまで１日１回）を投与して、免疫抑制する。免疫抑制治療は、腫瘍接種の７−１０日前に開始する。
【０２０９】
腫瘍接種のために、大型動物の手術用に適切な装備がされている専門の手術室で、イヌに麻酔をかける。前立腺の１つの葉に、１６−２０Ｇの針を使用して、腹側正中開腹口を通じて、ＴＶＴ（０．２５ｃｃから０．５ｃｃ）を接種する。腫瘍は、５−１０週間、増殖し、前立腺で最大直径１０−１５ｍｍに到達する。全ての動物は毎日、健康状態を監視され、定期的に触診により、腫瘍の増殖および大きさを調べられる。腫瘍の増殖および大きさを評価し、治療シード３５の埋入に先立って、基準線ＭＲ画像を得るために、動物に、腫瘍増殖期に、定期的（１週間に１回まで）に麻酔をかけ、画像化してもよい。ＭＲ画像化は、８チャンネルフェイズドアレイコイルを利用する。腫瘍の増殖は、ＭＲの拡散、灌流およびスペクトロスコピー画像化を使用して評価する（図９−１０）。
【０２１０】
前立腺内の腫瘍が約１．０−１．５ｃｍのとき、シード配置のために動物を準備する。治療シード３５の配置および画像化はＭＲ環境で進める。治療に先立って、拡散、灌流、ダイナミックコントラスト強調画像化（図９）およびスペクトロスコピー（図１０）を含め、腫瘍の基準線ＭＲを収集し、図示されているように、術後、６０日および９０日の時点で比較の対象とする。最後に、前立腺ＭＲ機能的画像化および病変（図１１）をＭＲＩに基づく線量計測に相互に関連づけることができる。
【０２１１】
埋入後３Ｄ Ｔ１−強調画像から、配置したシード装填済みストランド３０内の各造影マーカー１０を可視化し、明らかにする機能を、６０日目および９０日目に評価する。我々は、Ｖａｒｉｓｅｅｄ ７．２ソフトウェアを使用して、治療シード３５の位置を手動で見つける機能を評価し、３Ｄ Ｔ１強調画像からの治療計画が評価される。生体構造および決定臓器構造に対する線量が、手動分画構成用の融合したＴ２強調生体構造画像を通じて決定される。
【０２１２】
非放射性シード（スペーサーエレメント４５）がＭＲ画像化の質に及ぼす作用は、埋入の直後、６０日後および９０日後に評価される。生体構造の評価は、アーチファクトおよび画像の質の変化を定性的に評価する目的で実施することができる。拡散およびダイナミックコントラスト強調画像化に続いて、治療ストランドの存在を原因とするアーチファクトおよび画像の質の変化の定性的評価。見かけの拡散係数、ＤＣＥ初期曲線下面積（ＩＡＵＣ）および曲線下合計面積（ＡＵＣ）の定量的分析を記録するが、手術を原因とする生理的変化（すなわち、炎症および出血）によって、これらの結果の定量性が制限されることもあり得ることが予想される。スペクトロスコピーに続いて、シーケンスおよび結果として生じるスペクトルの質（スペクトル分解能ならびに前立腺容積に対する水および脂質抑制）について、関係するキャリブレーションパラメータ（主に、シム後のライン幅およびパーセント水抑制）を見ることにより、治療ストランドの作用を確認する。前立腺治療の効果を観察するために、結果を追跡することができる。
【０２１３】
前臨床試験では、造影剤２０の溶液０．３−２マイクロリットルを使ってポジティブコントラストが示された（図４ｂ）。限られた（約０．５マイクロリットル）量の造影剤２０を有する造影マーカー１０はサイズが小さいため、ＭＲＩ評価に複数の造影マーカー１０が必要となることもある。形状の歪みは、ＭＲ治療計画の障害となり得るが、小線源治療の場合、線量がアイソセンターに近接しているため、これを最小に抑えることができる。金属治療シード３５の磁化率によって、ＭＲスペクトロスコピーを実施する機能が低下する可能性もある。したがって、この環境では、プラスチック製放射線治療シード３５がより適している可能性がある。
【０２１４】
造影剤２０化合物は生体適合であって、人体に害を及ぼさないことが理想である。２００４年に米国保健社会福祉省が発表した「Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｆｉｌｅ ｆｏｒ Ｃｏｂａｌｔ」に、コバルトは毎日摂取すべき必須要素であり、ビタミンＢ１２に必要であると明記されている。万一、造影マーカー１０の被膜が傷ついた場合も、コバルトが毒性を誘発することはないはずである。
【０２１５】
造影マーカー１０を利用した、ＭＲＩに基づく、前立腺小線源治療へのこの革新的なアプローチによって、インプラントの質を術後直ちに、ＭＲＩ線量で評価することが可能になる。ＭＲＩに基づく線量計測は、ＭＲＩを利用できる、国内のどのセンターでも実施することができる。前立腺がんに送達される線量が十分でなかった場合、がんを効果的に治療するために、患者を手術室に戻して、治療シード３５／治療ストランド３０を追加で埋入することができる。将来、造影マーカー１０を利用した、ＭＲＩ誘導の前立腺小線源治療により、前立腺がんおよび周囲の決定臓器構造に対する術中の線量計算が容易になることが見込まれる。ＭＲＩにより、線量を術中に最適化すれば、各患者が、最高の質のインプラントを受けられることになり、治癒率の増加、副作用の減少および患者の生活の質の改善に繋がる可能性があることを保証する。
【０２１６】
造影マーカー１０は、前立腺小線源治療インプラント中とその後の追跡時の両方で、ＭＲＩにより、放射線治療シード３５を正確に局在化できるようにする可能性がある。さらに、ＭＲＩにより得られるデータによって、小線源治療インプラントの国内標準の質を確立するための客観的分析が提供される。ＭＲＩ可視造影マーカー１０が開発されると、ＭＲＩに基づく前立腺小線源治療線量計測は、前立腺および周囲の決定臓器構造に送達される放射線量を正確に定義することが可能になる。正確に線量を決定できれば、がんの治癒率は増加し、副作用は減少し、生活の質の改善に繋がる。ＭＲＩ可視造影マーカー１０は、ＭＲＩに基づく線量計測を利用した、移植可能な一貫性のある高質の前立腺小線源治療インプラントを可能にする。したがって、ＣＴに基づく線量計測から、ＭＲＩに基づく前立腺小線源治療線量計測に直ちに移行して、前立腺小線源治療の質の全米標準の確立を可能にする。
【０２１７】
本発明の具体的な実施形態は、本発明の原理の応用を説明するために詳しく示し、記述したが、このような原理から逸脱することなく、本発明は他の形態でも実施され得ることを理解されたい。例えば、これらの造影マーカーは、ステント、排液管、フィルター、最小侵襲手術用バルーン、低線量率（ＬＤＲ）、パルス線量率（ＰＤＲ）および高線量率（ＨＤＲ）の両方の放射線療法用カテーテル、婦人科悪性腫瘍の治療用アプリケーター、胸部、頭部および頚部悪性腫瘍の治療用カテーテル、画像誘導放射線療法用基準マーカー、温熱治療のＭＲ−誘導監視プローブ（すなわち、レーザー誘起、ＲＦ誘起および冷凍介在治療）、生検針、ＭＲＩ誘導血管内治療用血管内造影剤、ガイドワイヤ、前立腺内造影剤などの追加的応用に使用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
造影剤を有し、該造影剤が治療シードにコーティングされる、磁気共鳴画像撮影時に可視化されるポリマー系治療シード。
【請求項２】
ケーシング、および
前記ケーシング内に配置される、少なくとも１つの遷移金属錯体溶液を含み、前記遷移金属錯体が、（ＣｏＣｌ２）ｎ（Ｃ２Ｈ５ＮＯ２）ｎ−１（式中、ｎ＝０．８−０．９５）であることが可能な造影剤
を含む造影マーカー。
【請求項３】
前記ケーシングの中に配置される担体基質をさらに含む、請求項２の造影マーカー。
【請求項４】
前記ケーシングの中に配置される放射性治療剤をさらに含む、請求項２の造影マーカー。
【請求項５】
ストランドと一緒に配置される請求項２の造影マーカーを少なくとも１つ含むストランド。
【請求項６】
造影マーカーおよび治療シードが、ストランド内に配置される少なくとも１つの治療シードをさらに含む、請求項５のストランド。
【請求項７】
少なくとも１つのスペーサーエレメントをさらに含む、請求項５のストランド。
【請求項８】
請求項２の造影マーカーを少なくとも１つならびにパラジウム−１０３、ヨー素−１２５およびセシウム−１３１から成る群から選択される放射性剤を含み、前記マーカーおよび前記治療剤がストランド内に配置される、ストランド。
【請求項９】
（ＣｏＣｌ２）ｎ（Ｃ２Ｈ５ＮＯ２）ｎ−１（式中、ｎ＝０．８−０．９５）およびストランド内に配置される治療シードを含むストランド。
【請求項１０】
ストランドの孔を有するポリマーストランドを提供すること、
前記ストランドの孔に担体基質内に配置される放射性剤を含む少なくとも１つの治療シードを配置すること、
前記治療シードと間隔を空けた関係で前記ストランドの孔に少なくとも１つの造影マーカーを配置すること
を含むストランドの作製方法。
【請求項１１】
スペーサーエレメントをストランドの孔の中に配置することをさらに含む、請求項１０の方法。
【請求項１２】
［（ＣｏＣｌ２）ｎ（Ｃ２Ｈ５ＮＯ２）１−ｎ］（式中、ｎ＝０．８−０．９５）を含む造影剤。
【請求項１３】
前記シードが前記シード内に配置される造影マーカーをさらに含む、放射性剤を含む治療シード。
【請求項１４】
前記シードが請求項１２の造影剤をさらに含む、放射性剤を含む治療シード。
【請求項１５】
前記治療シードが造影剤でコーティングされている、請求項１４の治療シード。
【請求項１６】
ケーシング、および
（ＣｏＣｌ２）ｎ（Ｃ２Ｈ５ＮＯ２）ｎ−１（式中、ｎ＝０．８−０．９５）を含む造影剤
を含み、前記造影剤が前記ケーシングの周囲にコーティングされている造影マーカー。
【請求項１７】
シード内またはシード上に造影剤を提供するステップ、磁気共鳴画像法を使用して、インビボでシードの配置を画像化するステップ、および臨床医に評価のための画像をリアルタイムで提供し、臨床医がシードの配置を調整し、治療可能比を最大限にすることができるようにするステップを含む、治療シードのインビボの配置のための方法。
【請求項１８】
第１の造影剤のＴ１緩和時間を求めるステップおよび第２の造影剤を提供し、第１の造影剤に実質的に類似のＭＲ画像化のＴ１緩和時間を生じさせるように、第２の造影剤の濃度を調整するステップを含む、磁気共鳴画像法で有用な造影剤を作製する方法。
【請求項１】
造影剤を有し、該造影剤が治療シードにコーティングされる、磁気共鳴画像撮影時に可視化されるポリマー系治療シード。
【請求項２】
ケーシング、および
前記ケーシング内に配置される、少なくとも１つの遷移金属錯体溶液を含み、前記遷移金属錯体が、（ＣｏＣｌ２）ｎ（Ｃ２Ｈ５ＮＯ２）ｎ−１（式中、ｎ＝０．８−０．９５）であることが可能な造影剤
を含む造影マーカー。
【請求項３】
前記ケーシングの中に配置される担体基質をさらに含む、請求項２の造影マーカー。
【請求項４】
前記ケーシングの中に配置される放射性治療剤をさらに含む、請求項２の造影マーカー。
【請求項５】
ストランドと一緒に配置される請求項２の造影マーカーを少なくとも１つ含むストランド。
【請求項６】
造影マーカーおよび治療シードが、ストランド内に配置される少なくとも１つの治療シードをさらに含む、請求項５のストランド。
【請求項７】
少なくとも１つのスペーサーエレメントをさらに含む、請求項５のストランド。
【請求項８】
請求項２の造影マーカーを少なくとも１つならびにパラジウム−１０３、ヨー素−１２５およびセシウム−１３１から成る群から選択される放射性剤を含み、前記マーカーおよび前記治療剤がストランド内に配置される、ストランド。
【請求項９】
（ＣｏＣｌ２）ｎ（Ｃ２Ｈ５ＮＯ２）ｎ−１（式中、ｎ＝０．８−０．９５）およびストランド内に配置される治療シードを含むストランド。
【請求項１０】
ストランドの孔を有するポリマーストランドを提供すること、
前記ストランドの孔に担体基質内に配置される放射性剤を含む少なくとも１つの治療シードを配置すること、
前記治療シードと間隔を空けた関係で前記ストランドの孔に少なくとも１つの造影マーカーを配置すること
を含むストランドの作製方法。
【請求項１１】
スペーサーエレメントをストランドの孔の中に配置することをさらに含む、請求項１０の方法。
【請求項１２】
［（ＣｏＣｌ２）ｎ（Ｃ２Ｈ５ＮＯ２）１−ｎ］（式中、ｎ＝０．８−０．９５）を含む造影剤。
【請求項１３】
前記シードが前記シード内に配置される造影マーカーをさらに含む、放射性剤を含む治療シード。
【請求項１４】
前記シードが請求項１２の造影剤をさらに含む、放射性剤を含む治療シード。
【請求項１５】
前記治療シードが造影剤でコーティングされている、請求項１４の治療シード。
【請求項１６】
ケーシング、および
（ＣｏＣｌ２）ｎ（Ｃ２Ｈ５ＮＯ２）ｎ−１（式中、ｎ＝０．８−０．９５）を含む造影剤
を含み、前記造影剤が前記ケーシングの周囲にコーティングされている造影マーカー。
【請求項１７】
シード内またはシード上に造影剤を提供するステップ、磁気共鳴画像法を使用して、インビボでシードの配置を画像化するステップ、および臨床医に評価のための画像をリアルタイムで提供し、臨床医がシードの配置を調整し、治療可能比を最大限にすることができるようにするステップを含む、治療シードのインビボの配置のための方法。
【請求項１８】
第１の造影剤のＴ１緩和時間を求めるステップおよび第２の造影剤を提供し、第１の造影剤に実質的に類似のＭＲ画像化のＴ１緩和時間を生じさせるように、第２の造影剤の濃度を調整するステップを含む、磁気共鳴画像法で有用な造影剤を作製する方法。
【図１】
【図２ａ】
【図２ｂ】
【図３ａ】
【図３ｂ】
【図４ａ】
【図４ｂ】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９ａ】
【図９ｂ】
【図９ｃ】
【図１０ａ】
【図１０ｂ】
【図１１ａ】
【図１１ｂ】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５ａ】
【図１５ｂ】
【図１６ａ】
【図１６ｂ】
【図１７】
【図１８ａ】
【図１８ｂ】
【図１８ｃ】
【図１８ｄ】
【図１９】
【図２０ａ】
【図２０ｂ】
【図２０ｃ】
【図２０ｄ】
【図２０ｅ】
【図２１ａ】
【図２１ｂ】
【図２１ｃ】
【図２２ａ】
【図２２ｂ】
【図２２ｃ】
【図２２ｄ】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６ａ】
【図２６ｂ】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０ａ】
【図３０ｂ】
【図３１】
【図３２ａ】
【図３２ｂ】
【図３２ｃ】
【図３２ｄ】
【図３３】
【図３４】
【図３５ａ】
【図３５ｂ】
【図３６】
【図２ａ】
【図２ｂ】
【図３ａ】
【図３ｂ】
【図４ａ】
【図４ｂ】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９ａ】
【図９ｂ】
【図９ｃ】
【図１０ａ】
【図１０ｂ】
【図１１ａ】
【図１１ｂ】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５ａ】
【図１５ｂ】
【図１６ａ】
【図１６ｂ】
【図１７】
【図１８ａ】
【図１８ｂ】
【図１８ｃ】
【図１８ｄ】
【図１９】
【図２０ａ】
【図２０ｂ】
【図２０ｃ】
【図２０ｄ】
【図２０ｅ】
【図２１ａ】
【図２１ｂ】
【図２１ｃ】
【図２２ａ】
【図２２ｂ】
【図２２ｃ】
【図２２ｄ】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６ａ】
【図２６ｂ】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０ａ】
【図３０ｂ】
【図３１】
【図３２ａ】
【図３２ｂ】
【図３２ｃ】
【図３２ｄ】
【図３３】
【図３４】
【図３５ａ】
【図３５ｂ】
【図３６】
【公表番号】特表２０１０−５３３０４７（Ｐ２０１０−５３３０４７Ａ）
【公表日】平成２２年１０月２１日（２０１０．１０．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１６２８４（Ｐ２０１０−５１６２８４）
【出願日】平成２０年７月１１日（２００８．７．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６９８６１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００９７６０
【国際公開日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【出願人】（５０００３９４６３）ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム (115)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１０月２１日（２０１０．１０．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月１１日（２００８．７．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６９８６１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００９７６０
【国際公開日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【出願人】（５０００３９４６３）ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム (115)
【Ｆターム（参考）】
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