癌処置のためのエポチロンの使用
【課題】特定の処置レジメンを用いる、特定の増殖性疾患、特に特定の癌の処置のための、エポチロンを含む医薬製剤を提供することが、本発明の解決すべき課題である。
【解決手段】上記課題は、特に本明細書に記載する、具体的な処置レジメに従った、エポチロン、特にエポチロンＡおよびより好ましくはエポチロンＢでの増殖性疾患の処置；ならびにこのようなエポチロンでの、ある種の特定の癌の処置を提供することにより解決される。
【解決手段】上記課題は、特に本明細書に記載する、具体的な処置レジメに従った、エポチロン、特にエポチロンＡおよびより好ましくはエポチロンＢでの増殖性疾患の処置；ならびにこのようなエポチロンでの、ある種の特定の癌の処置を提供することにより解決される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の要旨
本発明が関係する処置は、特に、エポチロン(epothilone)、特にエポチロンＢを用いる処置方式による増殖性疾患の処置であり、好ましくは胃腸の腫瘍、より好ましくは(１)結腸および／または直腸の腫瘍(結直腸癌)、それは特に典型的な少なくとも１つを意味するタキサンクラスの抗癌剤、特にＴＡＸＯＬ(登録商標)(臨床に使用の製剤型のパクリタクセル)に抗療性であるもの、および／または他の化学療法薬、特に５-フルオロウラシルによる少なくとも１つの標準的処置に抗療性であるもの、(２)生殖尿路の腫瘍、より好ましくは前立腺の腫瘍であり、原発性および転移性腫瘍を含み、特にホルモン療法(“ホルモン抗療性前立腺癌”)および／または他の標準的化学療法薬による処置に抗療性のもの；(３)類表皮癌、より好ましくは類表皮頭頚部腫瘍、最も好ましくは口腔腫瘍；(４)肺の腫瘍、より好ましくは肺非小細胞腫瘍、特にこれら任意の腫瘍であって、１つまたはそれ以上の他の化学療法薬(特に多剤耐性に起因する)、特に多くのタキサンクラスの抗癌剤、特にＴＡＸＯＬ(登録商標)による処置に抗療性のある腫瘍；または(５)乳癌、より好ましくは多剤耐性のものであって、特にタキサンクラスの抗癌剤のメンバー、特にＴＡＸＯＬ(登録商標)による処置に抗療性のあるもの；また特に関係する処置は、多剤耐性肺腫瘍(好ましくは、肺非小細胞腫瘍)、多剤耐性乳癌、または多剤耐性類表皮癌の処置、または本発明の広い意味では、上記処置または(本発明の広い意味では)任意の他の腫瘍処置、特に１つまたはそれ以上の化学療法薬、特に多剤耐性および／またはＴＡＸＯＬ(登録商標)に抗療性のあるもの、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽細胞腫、頭頚部癌もしくは膀胱癌のようなものの処置の処置スケジュールであり、または広い意味では、腎臓癌、脳腫瘍または胃癌の処置であり、細胞毒性剤(cytotoxic agent)としてエポチロン、特にエポチロンＢの投与による処置に関係する。ここで、“処置”なる語は、(ｉ)当該疾患の処置方法(処置する方法)であって、当該細胞毒性剤(好ましくは、エポチロン、特にエポチロンＢ、各場合において好ましくは、医薬的に許容される担体を伴う)を温血性動物に、特にその治療が必要な場合に、治療の有効量を少なくとも一回の処置において投与することを含む処置；(ii)増殖性疾患の処置のための当該細胞毒性剤の使用；(iii)当該増殖性疾患の処置用医薬調製物の製造のための当該細胞毒性剤の使用(当該細胞毒性剤を医薬的に許容される担体と混合することを含む)；(iv)増殖性疾患の処置に適当な当該細胞毒性剤の用量を含む医薬調製物を包含する。本発明は、好ましい実施態様では、(ヒト)患者または患者群の処置を目的とするが、これは、他の処置、特に他の化学療法薬、特に５-フルオロウラシルによる標準的処置またはＴＡＸＯＬ(登録商標)のようなタキサンクラスの抗癌剤のメンバーによる治療が行えない場合である。増殖性疾患、特に当該疾患が標準的治療による処置に抗療性である場合の処置に使用するエポチロン、特にエポチロンＢに関係する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
癌は、まだ医学的要請が充足されていない重要疾患の代表である。当該疾患の初期処置は、しばしば、外科処置、放射線処置またはそれらの組合せであり、再発性(転移性)疾患は通常生じるものである。殆どの癌の化学治療は、通常、効果がなく、疾患の進行を遅延させるのみである。通常、腫瘍およびその転移は、多剤耐性の発生として知られる現象の中で化学治療に抗療性となる。多くの場合、腫瘍は、幾つかのクラスの化学療法薬に本質的に耐性である[DeVita V. T., Principles of Cancer Management: Chemotherapy. In: Cancer. Principles and Practice of Oncology. DeVita V. T. et al(eds.), 5th edition, Lippincott-Raven, Philadelphia, New York (1977), pp. 333-347;or Cleton, F. J., Chemotherapy: general aspects. In:Oxford Textbook of Oncology; Peckham, M., et al, Oxford University Press, Oxford, New York, Tokyo (1995), Vol. 1, pp. 445-453参照]。例えば、これは、肺癌、特に肺非小細胞腫瘍癌腫の場合であり、または類表皮頭頚部腫瘍のような類表皮腫瘍、特に口腔腫瘍であり、または乳癌の場合である。腫瘍がなぜ治療できないのか(処置に抗療性であるか)という他の仕組みは、例えばチュービュリン変異の存在によるか、またはグルタチオン仲介機構による。
【０００３】
腸管、特に結腸直腸の癌は、癌処置の医学的要請が充足されていない特定の例である。当該疾患の初期処置は、しばしば、外科処置、放射線処置またはそれらの組合せであるが、再発性(転移性)疾患は通常生じるものである。再発性結直腸癌の第一線の化学療法薬には５-フルオロウラシルが含まれる。しかし、腫瘍が処置に通常抗療性であるので、この処置により、最良で疾患進行の遅延が得られるのみである。疾患の抗療性段階の化学療法薬には、他の典型的な細胞毒性剤が含まれるが、全て不十分であると思われる[Cohen et al., Cancer of the colon. In: Cancer. Principles and Practice of Oncology; DeVita et al. (eds.) 5th edition, Lippincott Raven. Philadelphia, New York 1997, pp. 1144-1197; or Rowinsky, Ann. Rev. Med. 48, 353-74 (1997)参照]。また、生殖尿路の癌、特に前立腺癌の場合(医学的要請が充足されていないさらなる例)、初期処置は、上記結直腸癌で記載した通りであり、同様の問題が見られる。再発性前立腺癌の第一線の化学療法薬には、抗アンドロゲン剤が含まれ、再発はしばしばアンドロゲンに依存する。しかし、腫瘍が６月から２年間内に抗アンドロゲン剤に対し殆ど常に抗療性となるので(ホルモン抗療性前立腺腫瘍)、この処置により、疾患の進行が遅延するのみである。疾患の抗アンドロゲン剤抗療性段階の化学療法薬には、ミトキサントロン(mitoxantrone)または他の典型的な抗癌細胞毒性剤が含まれるが、すべて不十分であると思われる[Oesterling et al., Cancer of the prostate. In: Cancer. Principles and Practice of Oncology. DeVita, V. T., et al., (eds.), 5th edition, Lippincott-Raven, Philadelphia, New York 1997, pp 1322-86; Sternberg, Cancers of the genitourinary tract. In: Cavalli et al., (eds.), Textbook of Medical Oncology; or Roth, B. J., Semin. Oncol. 23 (6 Suppl 14), 49-55 (1996)参照]。
【０００４】
腫瘍処置の細胞毒性剤では、ＴＡＸＯＬ(登録商標)(パクリタクセル)、微小管安定化剤が、顕著な経済的成功を有する非常に重要な化合物となった[Rowinsky E. K., The development and clinical utility of the taxane class of antimicrotubule chemotherapy agents; Ann. Rev. Med. 48, 353-374 (1997)]。
【０００５】
しかし、ＴＡＸＯＬ(登録商標)には、多くの不都合がある。特に、水への極端に低い溶解度は典型的な深刻な問題である。患者を死に到らしめる場合もあると報告されている本質的なアレルギー反応の原因となる深刻な副作用を有するCremophor EL(登録商標)(ポリオキシエチル化したひまし油；BASF, Ludwigshafen, Germany)で製剤したＴＡＸＯＬ(登録商標)を投与する必要がある。さらに深刻なことに、ある型の腫瘍では、薬剤を前線の治療として投与するときでさえ、ＴＡＸＯＬ(登録商標)の処置に抗療性であることが知られ、また、当該腫瘍は、複数回の投与の後にはＴＡＸＯＬ(登録商標)の耐性が高まることが知られている。
【０００６】
タキサンクラスの抗微小管抗癌剤が、“過去数十年間のうち癌に対する化学治療医療施設への恐らく最も重要な付加”であると言える[Rowinsky E. K., Ann. Rev. Med. 48, 353-374 (1997)参照]けれども、そして、ＴＡＸＯＬ(登録商標) の経済的成功にもかかわらず、ＴＡＸＯＬ(登録商標)の効力は制限されたままである。ＴＡＸＯＬ(登録商標)処置は、多くの重要な副作用と関連し、幾つかの主要クラスの充実性腫瘍、すなわち結直腸癌および前立腺癌は、この化合物に対し応答が弱い(Rowinsky E. K., loc. cit.参照)。特に単一の薬剤として、ＴＡＸＯＬ(登録商標)は、直腸結腸、腎臓、前立腺、膵臓、胃および脳の癌に臨床的に活性が低いと考えられている[Rowinsky E. K., loc. cit.:Bitton, R. J., et al., Drug Saf. 12, 196-208 (1995); or Arbuk, S. G., et al., J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 15, 11-24 (1993)]。例えば、ＴＡＸＯＬ(登録商標)の効力は、薬剤流出ポンプ(drug efflux pump)として機能するホスホグリコプロテインの過剰発現のような種々の機構を介して生ずる獲得薬剤耐性機構により深刻にも制限され得る。
【０００７】
そのため、化合物探知を急ぐ必要があり、これら化合物による投薬計画により、癌処置の、特にタキサンおよび他の抗癌化合物の処置が長期生存をもたらさない大部分の場合について、医療技術が拡大する。
【０００８】
エポチロン、特にエポチロンＡおよびＢは、新規クラスの微小管安定化細胞毒性剤(Gerth, K. et al., J. Antibiot. 49, 560-3 (1996); or Hoefle et al., DE 41 38 042参照)であり、式：
【化１】
[式中、Ｒは水素(エポチロンＡ)またはメチル(エポチロンＢ)である。]
で表される。
【０００９】
これらの化合物には、以下の利点がある：
(ｉ)ＴＡＸＯＬ(登録商標)よりも水に対する溶解度がよく、そのため製剤化により適し、そして、
(ii)細胞培養実験では、それらを多剤耐性とするＰ-グリコプロテイン流出ポンプの活性に起因して他の化学療法薬、例えばＴＡＸＯＬの処置に耐性を示す細胞の増殖に対し活性があると報告されており[Bollag, D. M., et al.,“Epothilones, a new class of microtubule-stabilizing agent with a Taxol-like mechanism of action”, Cancer Research 55, 2325-33 (1995); and Bollag D. M., Exp. Opin. Invest. Drugs 6, 867-73 (1997)参照]、そして、
(iii)微小管において同一または立体的に近接の結合部位を明らかに占めるにもかかわらず、エポチロンは、部分的に変化したβ-チューブリンを有するＴＡＸＯＬ(登録商標)耐性卵巣癌細胞系に対し作用することが示されている[Kowalski, R. J., et al., J. Biol. Chem. 272 (4), 2534-2541 (1997)参照]。
【００１０】
他方、それらは非常に毒性があり、そのため、インビボの癌処置における使用は、事実上不可能であると考えられていた[例えば、PNAS 95, 9642-7 (1998)参照]。そのため、本発明は、一方で、エポチロン、特にエポチロンＢで腫瘍を処置し得ること、そして他方で、他の種の処置には非応答の患者群を処置し得る実際の投与レジメンが見出され得ることを予期せぬ方法で示す(タキサン、例えばＴＡＸＯＬ(登録商標)で起こるような多剤耐性に起因する抗療性であれおよび／または任意の他の機構によるものであれ)。
【００１１】
本発明は、エポチロン、好ましくはエポチロンＡまたは特にエポチロンＢによる処置であって、腫瘍、例えば、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽細胞腫、頭頚部癌、膀胱癌、腎臓、脳、胃または好ましくは結直腸、前立腺、乳、肺(特に肺非小細胞)または類表皮、例えば、類表皮頭頚部腫瘍、特に口腔腫瘍の処置に有用なインビボ方式を初めて提示することを目的とする。
【００１２】
通常の処置スケジュールにより、既に第一線の処置である種々の腫瘍の型を処置し得る一方、本発明は、好ましくは、他の化学療法薬による処置、例えば１つまたはそれ以上の他の化学療法薬、特に５-フルオロウラシルによる標準的処置および／またはタキサン、例えばＴＡＸＯＬ(登録商標)処置に抗療性であることが予想されるか、または抗療性である腫瘍の処置に関係する。
【００１３】
驚くべきことに、他の化学療法薬、例えば５-フルオロウラシルによる標準処置および／またはタキサンクラスの化合物のメンバー、最も特にＴＡＸＯＬ(登録商標)による処置であって、特に結直腸癌、特に標準処置、例えば５-フルオロウラシルによる処置に抗療性であるもの、または肺癌、特に肺非小細胞癌、類表皮、より好ましくは口腔腫瘍のような類表皮頭頚部腫瘍、または乳癌、および／またはそれらの転移の処置に抗療性のある腫瘍細胞の増殖および腫瘍が減少または停止され得、腫瘍の退化または消失でさえ可能である。
【発明の概要】
【００１４】
本発明の好ましい態様の詳細な説明
本発明は、本発明の一部として下記の事項を好ましくは取り扱う：
本明細書全体において“増殖性疾患の処置”または腫瘍または癌などの処置を記載するときは、
ａ)増殖性疾患の処置(処置する)方法であって、当該方法には、エポチロン、特にエポチロンＡおよび／またはＢ、特にＢ(好ましくは医薬的に許容される担体物質中において)を、当該疾患を処置し得る用量(＝治療的に有効量)、好ましくは上記および下記により特定したような用量(量)で、当該処置を必要とする温血性動物、特にヒトに投与するステップが含まれ、
ｂ)増殖性疾患の処置のためのエポチロン、好ましくはエポチロンＡおよび／またはＢ、特にエポチロンＢ、または当該疾患の処置に使用する(特にヒト)エポチロン、特にエポチロンＢの使用、
ｃ)増殖性疾患の処置用医薬調製物を製造するためのエポチロン、特にエポチロンＡおよび／またはＢ、特にエポチロンＢの使用、および／または
ｄ)増殖性疾患の処置に適当であるエポチロン、特にエポチロンＡおよび／またはＢ、最も特にエポチロンＢの一定用量を含む医薬調製物、またはａ)、ｂ)、ｃ)およびｄ)の任意の組合せ、これは本願書を出願する国で特許化し得る内容に従う、
ｅ)増殖性疾患の処置用医薬調製物の製造のためにエポチロンを使用する方法であって、当該エポチロンを医薬的許容される担体と混合することを含む方法
を意味する。腫瘍疾患または特定腫瘍(例えば、直腸腫瘍(colon tumor)、直腸癌腫(colon carcinoma)または直腸癌(colon cancer)、または前立腺腫瘍(prostate tumor)、前立腺癌腫(prostate carcinoma)または前立腺癌(prostate cancer))が“増殖性疾患”の代わりに記載される場合、ａ)からｅ)のカテゴリーもまた含まれ、特許可能な内容に従って、各腫瘍疾患は“増殖性疾患”の代わりに上記ａ)からｅ)を満たし得ることを示し、好ましくはａ)からｅ)の任意の処置はヒトの処置に関係する。
【００１５】
第一の態様では、本発明は、１つまたはそれ以上の他の化学療法薬による処置に抗療性がある増殖性疾患の処置に関係し、この場合、エポチロン、特にエポチロンＡおよび／またはＢ、特にエポチロンＢを、特に治療的に有効量で処置を必要とする温血性動物、特にヒト、好ましくはヒトに投与する。
【００１６】
第二の態様では、本発明は、増殖性疾患、特に、１つまたはそれ以上の他の化学療法薬、特にタキサンクラスのＴＡＸＯＬ(登録商標)のようなものおよび／または５-フルオロウラシルによる処置に抗療性がある癌の処置のためのインビボ摂取に関係し、この場合、エポチロン、特にエポチロンＡおよび／またはＢ、特にエポチロンＢは、約１と約１００％の間、好ましくは約２５と１００％の間の(単一投与)最大耐量(ＭＴＤ)で、温血性動物、特にヒトに投与され、１またはそれ以上(好ましくは２から７)の更なる用量は、好ましくは上記各用量範囲内において１または好ましくはそれ以上の処置サイクル、特に前述の処置後１週間またはそれ以上の処置サイクルのインターバルで、より好ましくは約１から６週間、最も好ましくは前述の処置後約１から約３週間、それぞれ投与する。通常、高用量を２またはそれ以上の処置サイクルで１ないし６週間、好ましくは１ないし３週間投与する当該処置摂取が、低用量の高頻度よりも好ましく、その場合、特に入院回数および期間の減少が見られ、抗腫瘍効果が優れ、高頻度処置よりも毒性が低く、低頻度処置よりも抗腫瘍効果が見られる。
【００１７】
好ましくは、エポチロンＢの場合、ヒトで使用する用量は、式(Ｉ)で計算される：
単一用量(ｍｇ／ｍ２)＝(０．１ないしｙ)×Ｎ (Ｉ)
ここで、Ｎ(上記または下記の場合は整数（whole number）(１、２または３のような)または端数（fractional number）(１．５または２．３のような)である)は、処置と処置の間の週の数(好ましくは約１ないし約６(約１ないし約６週のインターバルに相当する)、特に約１ないし約３(約１ないし３週間の好ましいインターバルに相当する))であり、ｙは６または好ましくは５、より好ましくは４である。
【００１８】
より好ましくは、処置用量は、式IIの通りに計算される：
単一用量(ｍｇ／ｍ２)＝(０．１ないし２．５)×Ｎ (II)
より好ましくは式III
単一用量(ｍｇ／ｍ２)＝(０．１ないし１.７)×Ｎ (III)
または最も好ましくは式IV
単一用量(ｍｇ／ｍ２)＝(０．１ないし１)×Ｎ (IV)
ここで、式IIないしIVのそれぞれにおいて、Ｎは式Ｉの意味の通りである。式ＩないしIVの何れかにより計算した用量の場合、下記但書きを満たさなければならない：より高く計算される場合であっても、単一用量は約１８ｍｇ／ｍ２を超えない。
【００１９】
好ましくは、週毎の処置では、当該用量は、約０．１ないし約６、好ましくは約０．１ないし５ｍｇ／ｍ２、より好ましくは約０．１ないし約３ｍｇ／ｍ２、さらにより好ましくは０．１ないし１．７ｍｇ／ｍ２、最も好ましくは約０．３ないし１ｍｇ／ｍ２であり、３週間ごとの処置(すべての三週間またはすべての三番目の週)では、当該用量は、約０．３ないし約１８ｍｇ／ｍ２、好ましくは約０．３ないし約１５ｍｇ／ｍ２、より好ましくは約０．３ないし約１２ｍｇ／ｍ２、さらにより好ましくは約０．３ないし約７．５ｍｇ／ｍ２、またより好ましくは約０．３ないし約５ｍｇ／ｍ２、最も好ましくは約１．０ないし約３．０ｍｇ／ｍ２である。この用量は、好ましくはヒトに静脈注射により投与し、当該投与は、２ないし１８０分間、好ましくは２ないし１２０分間、より好ましくは約５ないし約３０分間、最も好ましくは約１０ないし約３０分間、例えば３０分間行う。
【００２０】
好ましくは、特に週ごとの処置の場合、前記の処置後、１週間以上、より好ましくは２ないし１０週間以上、より好ましくは３ないし６週間の停止期間は、例えば３、４、６、８、またはそれ以上の処置サイクルの後に患者の症状に依存して必要となり、前記処置からの十分な回復に重要となる。
【００２１】
第三の本発明の態様では、本発明は、増殖性疾患、特に１つまたはそれ以上の他の化学療法薬による処置に抗療性であるものの処置用のインビボ方式に関係し、この場合、エポチロン、好ましくはエポチロンＡおよび／またはＢ、特にエポチロンＢを、週毎に温血性動物、特にヒトに、最大耐量(ＭＴＤ)の８０％以下、より好ましくは５０％以下の用量を投与する。
【００２２】
第四の態様では、本発明は、１つまたはそれ以上の化学療法薬、特に５-フルオロウラシルまたはタキサンクラスの微小管安定化剤、特にＴＡＸＯＬ(登録商標)による処置に抗療性である増殖性疾患、例えば、多剤耐性腫瘍のインビボの処置で関係し、ここでは、エポチロン、特にエポチロンＢを温血性動物、特にヒトに投与する。
【００２３】
第五の態様では、本発明は、増殖性疾患、特に１つまたはそれ以上の他の化学療法薬による処置に抗療性であるもののインビボの処置に関係し、それは、(ａ)エポチロン、好ましくはエポチロンＡおよび／またはエポチロンＢ、特にエポチロンＢを(ｂ)他の抗腫瘍化学療法薬と組合せる組合せ投与によるものであり、好ましくは、当該組合せ処置は、成分(ａ)および(ｂ)を、温血性動物、特にヒト(特にその処置を必要とする)にエポチロン、より好ましくはエポチロンＡおよび／またはエポチロンＢ、特にエポチロンＢの投与により好ましくは処置し得る増殖性疾患に対し共同治療効果のある量で組合せて、投与するように時間を合せ、当該投与は、好ましくは、他の化学療法薬処置、例えば５-フルオロウラシルによる処置または特にタキサンクラスのＴＡＸＯＬ(登録商標)のような抗癌剤のメンバーによる処置に抗療性のある腫瘍を患うヒトに実施する。
【００２４】
この点において、本発明は、先の段落で定義した成分(ａ)および(ｂ)を含む合剤にも関係する。
【００２５】
本発明は、２つ前の段落で定義した成分(ａ)および(ｂ)が、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体物質の存在下または非存在下、増殖性疾患を処置するために当該温血性動物において成分(ａ)および成分(ｂ)の両方の活性化合物について共通して抗増殖性活性(特に増殖中の細胞)を促進するのに十分な短時間内に温血性動物、特にヒトへの同時または時差投与用の合剤として含まれる製品にも関係する。
【００２６】
上記または下記で使用する通常の語は、特記しなければ以下の意味を有する：
増殖性疾患は主に腫瘍疾患(または癌)(および／または任意の転移)、腫瘍または転移が存在する場所)であり、より特に乳癌、生殖尿路癌、肺癌、胃腸の癌、類表皮癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、神経芽細胞腫、頭頚部癌(この単語を用いるときは、頭部および／または頚部の癌を意味し、頭部かつ頚部の癌のみを意味するだけでなく、頭部または頚部のものも考えられる。)または膀胱癌を含む群から選択される腫瘍、または広い意味では腎臓、脳または胃の癌であり、より好ましくは(ｉ)乳癌、類表皮癌、特に類表皮頭頚部腫瘍、特に口腔腫瘍、および肺癌、特に肺非小細胞腫瘍から選択され、または胃腸の腫瘍、特に結直腸癌および生殖尿路腫瘍、特に前立腺癌(特にホルモン抗療性前立腺癌)から選択される腫瘍、または(ii)(より好ましくは)他の化学療法薬による処置に抗療性となる増殖性疾患、特に相当する腫瘍(および／または任意の転移)、より特に、他の化学療法薬、特に５-フルオロウラシルおよび／または(好ましくは)タキサンクラスの微小管安定化剤、最も特にＴＡＸＯＬ(登録商標)による標準的処置に抗療性となる腫瘍を含む群からなる腫瘍、またより好ましくは、胃腸、例えば大腸(特に標準的な、例えば５-フルオロウラシルおよび／またはＴＡＸＯＬ(登録商標)処置に抗療性がある)および生殖尿路、例えば前立腺腫瘍(および／またはその転移、特にその転移)から選択される腫瘍、最も好ましくは胃腸の腫瘍、特に結直腸癌、または(iii)多剤耐性の原因となる他の化学療法薬による処置に抗療性であり、特にタキサンクラスの微小管安定化剤のメンバー、好ましくはＴＡＸＯＬ(登録商標)、最も特に多薬剤、特にＴＡＸＯＬ(登録商標)に抗療性である腫瘍、耐性肺腫瘍(特に肺非小細胞腫瘍)、多剤耐性乳癌、または多剤耐性類表皮、好ましくは類表皮頭頚部腫瘍、最も好ましくは口腔腫瘍である。
【００２７】
本発明の広い意味では、増殖性疾患は、過剰形成(hyperplasias)、繊維症(特に肺、または腎繊維症のような他の型の繊維症)、脈管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化および血管形成後の狭窄または再狭窄のような血管中の平滑筋増殖のような過剰増殖(hyperproliferative)病状から更に選択され得る。
【００２８】
上記および下記において腫瘍、腫瘍疾患、癌腫または癌を記載する場合、その記載には、最初の器官または組織の転移および／または任意の位置での転移をも含まれ、他にまたは加えて、腫瘍および／または転移のすべての位置が含まれる。
【００２９】
“抗療性（refractory）”なる語が意味するのは、エポチロン以外の(少なくとも１つの)化学療法薬による処置における各増殖性疾患(特に腫瘍および／またはその任意の転移)において、その薬剤による当該処置の後、抗増殖応答が全く見られないか、または弱まるのみであることをいい(腫瘍増殖の阻害をしなくなるかまたは弱めるのみ)、すなわち、温血性動物、特にヒトにおいて他の(好ましくは標準的な)化学療法薬(好ましくは上記定義の通り、とくに５-フルオロウラシル(特に大腸のような結直腸癌の場合)、抗アンドロゲン剤または好ましくはミトキサントロン(特に前立腺癌の場合)、またはレトロゾール(letrozole)(特に乳癌の場合)のような抗エストロゲン剤、またはタキサンクラスの化学療法薬のメンバー、例えばＴＡＸＯＴＥＲＥ(商標登録)またはＴＡＸＯＬ(登録商標)によっても腫瘍が全く処理されないか、結果が不十分である腫瘍であり、例えば、例えば腫瘍増殖が停止せず、わずかに遅いのみであり、また退化は見られない。抗療性腫瘍などの処置を記載する場合、本発明には、(ａ)１つまたはそれ以上の化学療法薬が患者の処置期間中に容易に作用しなくなる腫瘍ばかりでなく、(ａ)化学療法薬存在下の他の手段、例えば生検および培養により抗療性となる腫瘍もまた含まれると理解される。“ＴＡＸＯＬ(登録商標)に抗療性である”なる語を上記および下記で使用する場合、この語は、最終製品に加えて、パクリタクセル、ＴＡＸＯＬ(登録商標)の活性物質を意味することをも目的とする。生殖尿路の腫瘍、特に前立腺癌の場合、“ホルモン療法に抗療性である”または“ホルモン抗療性”は、抗アンドロゲン剤による処置に抗療性であることを意味する。
【００３０】
ＴＡＸＯＬ(登録商標)は、パクリタクセルを含む最終製品を示すが、広い意味では、任意の他のパクリタクセル製剤のパクリタクセル自身を１つまたはそれ以上の担体物質と共に含むことをも意味する。
【００３１】
好ましくは、抗療性なる語は、例えばインビボまたはインビトロ測定により化学療法薬のない対照と比較したとき、標準用量により腫瘍増殖が５０％未満(Ｔ／Ｃ％値が５０％であるかそれ以上である)減少することを意味する。
【００３２】
多剤耐性腫瘍は、タキサンクラスのもの、特にＴＡＸＯＬ(登録商標)またはアントラサイクリンクラス、特にＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ(登録商標)を含む１つまたはそれ以上の化学療法薬に対し耐性が見られるものである。この耐性の理由は、各腫瘍の細胞表面に位置するエネルギー(特にＡＴＰ)-依存ポンプ、特にＰ-グリコプロテインファミリー、特にＰ-グリコプロテイン(Ｐ-ｇｐ)自身を介する輸出である。本発明では、他にまたは他の機構に加えて、エポチロン以外の化学療法薬による処置に抗療性である腫瘍が原因となり得る。例えば、薬剤標的(本発明の場合特に微小管)の変化、化合物を不活性化し得る細胞内代謝の変化または薬剤作用の機構の迂回または無効を促進する細胞の生理学的変化により、その耐性が得られ得る。
【００３３】
“他の化学療法薬”または“標準的化学療法薬”なる語は、特にエポチロン以外の任意の化学療法薬を意味し、好ましくは序文で定義したようなもの、特に５-フルオロウラシル(特に結腸直腸のような結直腸癌の場合)、抗アンドロゲン剤またはミトキサントロン(特に前立腺癌の場合)またはレトロゾールのような抗エストロゲン剤(特に乳癌の場合)であり、特に当該語は、５-フルオロウラシルを意味するか、または(より好ましくは)Ｔａｘｏｔｅｒｅ(登録商標)またはより好ましくはＴＡＸＯＬ(登録商標)のようなタキサンクラスの微小管安定化剤のメンバーを意味する。“他の化学療法薬による標準的処置”、“他の化学療法薬処置”または“標準的化学治療”は、“他の”または“標準的治療”のようなもののうち少なくとも１つによる処置を意味する。
【００３４】
エポチロンなる語により、任意のエポチロンまたはエポチロン誘導体を意味する。好ましくは、“エポチロン”は、ＷＯ９８／２５９２９(本明細書に引用により加える)に開示のエポチロンＡ、エポチロンＢ、任意のエポチロン誘導体、またはそれらの任意の混合物を意味し、より好ましくはエポチロンＡおよび／またはエポチロンＢを意味し、最も好ましくはエポチロンＢに関係する。
【００３５】
上記および下記すべてにおける投与は、経口で行い得るが、よりよい生物学的利用能およびよりよく定義された生物学的利用能の観点では、より好ましくは、非経口的に、特に静脈で、例えば点滴または注射により行う。以下“点滴”を用いる場合、好ましくは、最も好ましい投与形態である静脈点滴を意味する。
【００３６】
以下、成人用のデータを解説の基本とする。しかし、本発明は、言わずとも、小児科の増殖性疾患の処置にも関係する。次いで、当該用量は、標準的方法、患者の年齢、病状および他の特性に応じて変更しなければならない。
【００３７】
最大耐量(ＭＴＤ)は、標準的方法により決定され、好ましくは温血性動物において、経口または静脈投与の場合のＭＴＤを、単一投与の用量として決定する。この場合、死には至らず、４０％未満、好ましくは２５％未満の体重の減少が個々の温血性動物(本明細書中でこの語は、動物を意味し、ヒトの場合は下記参照)に見られる。
【００３８】
ＭＴＤは、腫瘍型、年齢範囲、性別、腫瘍段階などにより決定し得る患者の母集団に応じて変化し得る。動物において、最も好ましいＭＴＤ決定方法は、下記実施例で示すものに類似し得、ヒトの場合、ＭＴＤが、非常に低い用量のある単一の投与、例えばＬＤ１０(すなわち、１０％の動物が死亡する用量)の１／１０で開始することにより通常測定され得、最も感度の高い動物種において、毒性試験が行われ、例えばエポチロン(特にエポチロンＢ)の場合、０．１ないし２５ｍｇ／ｍ２の範囲、特にエポチロンＢの場合、０．１ないし２．５ｍｇ／ｍ２の範囲、最も特に０．１ないし０．３３ｍｇ／ｍ２の範囲である。次の用量レベルへの用量漸増は、US National Cancer Institute Revised Common Toxicity Criteriaによりグレード２毒性が見られないならば、１００％であり、この場合、用量漸増は６７％となる。その後の用量レベルへの用量漸増は２５％ないし６７％の範囲となる。例えば、３人の患者は、通常、ある用量レベルで処置され、ある一連の処置において急性毒性を観察し、その後、さらに患者を参加させる。３人の患者のうち誰もＤＬＴ(用量制限毒性(dose limiting toxicity))を経験しなければ、次の一群である３人の患者を次のより高い用量で処置する。３人の患者のうち２人またはそれ以上が、ＤＬＴを経験した場合、６人の患者が既にその用量で処置されていなければ、さらに３人の患者を次に低い用量で処置する。３人の患者のうち１人がＤＬＴを経験する用量で処置した場合、さらに３人の患者を同じレベルで処置する。これら患者のＤＬＴの発生が６人中で１人である場合、さらなる一群を次に高い用量で処理する。通常、６人の患者のうち２人またはそれ以上がＤＬＴを経験する用量レベルで処置した場合、ＭＴＤを超えていると考えられ、さらなる３人の患者を上記のように次の低い用量で処置する。ＤＬＴの発生が３３％未満となるように試験した最も高い用量として、ＭＴＤを定義する。通常、同一患者におけるその後の用量漸増、すなわち、同一患者の用量漸増は、行えない。他に、用量ステップは、修飾Fibonacci数列により決定され、出発用量を超える次のレベルへの用量の増加は、すべてその後のレベルについて１００％、６７％、５０％および４０％、その後に３３％となる。最終的にＭＴＤは、Simon, R., et al., J. Nat. Cancer Inst. 89 (15), 1997, p. 1138-1147に記載の方法により見うけられ得る。
【００３９】
ＤＬＴは、通常、任意の薬剤放出死および有熱性好中球減少症(またUS National Cancer Institute Revised Common Toxicity Criteria参照)を含む殆どの薬剤関連グレード３および４毒性を含むが、これらに制限されない。特に実施例参照。ヒトの場合、望ましい処置用量は、上記式Ｉ、より好ましくは、式II、最も好ましくはIIIにより、決定する(但し、単一用量は１８ｍｇ／ｍ２より高くはない)。好ましくは週毎の処置の場合、用量は、約０．１ないし約６、好ましくは約０．１ないし約５ｍｇ／ｍ２、より好ましくは約０．１ないし約３ｍｇ／ｍ２、さらにより好ましくは約０．１ないし約１．７ｍｇ／ｍ２、最も好ましくは約０．３ないし約１ｍｇ／ｍ２であり、３週間ごとの処置の場合(各３週間目の処置)、用量は約０．３ないし１８ｍｇ／ｍ２、好ましくは約０．３ないし約１５ｍｇ／ｍ２、より好ましくは約０．３ないし１２ｍｇ／ｍ２、さらにより好ましくは約０．３ないし約７．５ｍｇ／ｍ２、またより好ましくは約０．３ないし約５ｍｇ／ｍ２、最も好ましくは約１．０ないし約３．０ｍｇ／ｍ２である。この用量は、好ましくは、ヒトに、静脈投与により、２ないし１８０分間、好ましくは２ないし１２０分間、好ましくは約５ないし約３０分間、最も好ましくは約１０ないし３０分間、例えば約３０分間かけて投与する。
【００４０】
動物実験のデータの使用により、ヒト(成人)の適用用量は、おおよそ以下のように算出され得る：
マウス１ｍｇ／ｋｇの用量はヒト３ｍｇ／ｍ２の用量に相当する。
【００４１】
前回の処置からの十分な回復とは、温血性動物において、処置個体の体重が第一投与前の出発レベル、好ましくは少なくとも当該体重の９５％に回復することを意味する。ヒトでは、各事前の用量投与からの回復は、任意のグレード３または４毒性からの回復として好ましくは定義され、例えば、血液全体で少なくとも１００，０００／ｍｍ３の血小板数および少なくとも１，５００細胞／ｍｍ３の好中球の達成を含む。
【００４２】
処置は、第一処置後応答が起きないならば、腫瘍進行が見られるまで、または他の応答(例えば、患者の病状)が処置の終結を必要とするまで、繰り返し得る。ヒトでは、約２５ないし約１００％のＭＴＤによる処置は、好ましくは、各１ないし１０、特に２ないし１０週間繰り返し、好ましくは各１ないし１０週間、または各３ないし６週間、疾患進行、認容し難い毒性、完全応答の確認の後１または好ましくは２サイクル、または何らかの理由による患者の同意による投与中止まで繰り返す。
【００４３】
好ましくは、エポチロンによるヒトの週毎の処置の場合、用量は、ＭＴＤの約５ないし約６０％、好ましくは約１０ないし６０％、例えば約５ないし約３５％、特に、ＭＴＤの約３０ないし３５％の範囲である。好ましくは、エポチロンＢの場合、用量は、３週間毎のＭＴＤの約５ないし約６０％、より好ましくは約１０ないし約６０％、特に約１０ないし約４５％、最も特に約３０ないし約４５％の範囲である。
【００４４】
より好ましくは、処置は、第三ないし第八、特に第三ないし第五の週毎の投与の後、続いて、２ないし５、例えば２週間の停止、その後、さらに処置を再開し、週毎に一度もしくは再度の投与かまたは週毎に二度の投与の何れかにより、行う。特に、週毎のエポチロンＢ処置の場合、処置は、第三ないし第八の投与、続いて、二ないし四、例えば二週間の停止、その後、週毎の投与による処置を再開した後に、停止する。
【００４５】
成分(ａ)の投与は、エポチロンＡおよび／またはＢ、特にＢであり、上記特定の処置方式の１つを使用し、好ましくは上記のように実施される。
【００４６】
成分(ｂ)の投与を、当業者に既知の処置スケジュールにより行う。
【００４７】
ある実施態様では、成分(ａ)の前に成分(ｂ)を、好ましくは、成分(ａ)による処置の開始前に好ましくは１つまたはそれ以上の成分(ｂ)の投与を含む処置において、投与し、そのため、好ましくは成分(ｂ)による処置が少なくとも２、好ましくは５ないし１０、例えば約５日間で終了し、その後、成分(ａ)による処置を１回またはそれ以上、好ましくは１ないし５回、特に１または２回投与する。
【００４８】
より好ましい実施態様では、成分(ｂ)の前に成分(ａ)を、３週間毎のスケジュールで、好ましくは、成分(ｂ)による処置の開始前に成分(ａ)の１投与を含む処置において、投与し、そのため、成分(ａ)による処置が、後に投与する成分(ｂ)による処置直前に終了する。
【００４９】
第二のより好ましい態様では、成分(ａ)を週毎のスケジュールで投与される。他方、成分(ｂ)は、成分(ａ)の３回目の終了後毎にすぐに各投与を行う３週間毎のスケジュールで投与される。
【００５０】
第三のより好ましい実施態様では、成分(ｂ)の前に成分(ａ)を、週毎のスケジュールで、好ましくは、成分(ｂ)による処置の開始前に成分(ａ)の１投与を含む処置において、投与し、そのため、より好ましくは、成分(ａ)による処置が、後に投与する成分(ｂ)による処置直前に終了する。
【００５１】
“他の化学療法薬”なる語は、下記クラスから誘導される化学療法薬のような腫瘍疾患の処置に使用するか、または使用し得る特に任意の化学療法薬を意味する：
(Ａ)アルキル化剤、好ましくは架橋性化学療法薬、好ましくはビスアルキル化剤、
(Ｂ)抗腫瘍抗生物質、好ましくはドキソルビシン(ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ(登録商標)、ＲＵＢＥＸ(登録商標))、
(Ｃ)代謝拮抗物質（antimetabolite）、
(Ｄ)植物アルカロイド、
(Ｅ)ホルモン剤およびアンタゴニスト、
(Ｆ)生体応答調節剤、好ましくはリポカインまたはインターフェロン、
(Ｇ)タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼの阻害剤、
(Ｈ)アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体、または
(Ｉ)多種の薬剤もしくは他の作用機構もしくは未知の作用機構を有する薬剤。
【００５２】
“エポチロンＡおよび／またはエポチロンＢ、特にエポチロンＢの投与により処置され得る増殖性疾患に対し共同治療効果のある”なる文は、上記のような増殖性疾患を意味し、特に腫瘍疾患であり、当該応答は、増殖減少、例えば減少した腫瘍増殖または(より好ましくは)腫瘍退化または(最も好ましくは)腫瘍消失(“完全応答”)において、好ましくはそれ自身明白となる。
【００５３】
好ましくは、“エポチロンＡおよび／またはエポチロンＢ、特にエポチロンＢの投与により処置し得る増殖性疾患に対し共同治療効果のある量”なる文は、組合せの成分(ａ)および(ｂ)の任意の量を意味し、当該組合せにおいて任意の既述の増殖性疾患、特に腫瘍(転移を含む)細胞(特に減少腫瘍増殖)に応答し得る細胞増殖を減少させるか、または退化の原因となるか、より好ましくは当該細胞が部分的または完全に消失する(特に腫瘍退化、好ましくは腫瘍の消失を意味する完全応答)。この言い方には、組合せなくとも既に抗増殖性効果を有するのと同様の方法で投与する任意の成分(ａ)および(ｂ)の組合せばかりでなく、単独では全く効果がないか最小の効果しかないが、組み合わせると明らかに抗増殖性効果を示し、すなわち、増殖を減少させ、または好ましくは増殖細胞の退化または増殖性疾患を治療する任意の当該成分の用量も含まれる。加えて、“組合せ”なる語は、固定化された本成分の組合せのみならず、成分(ａ)および成分(ｂ)の両方の活性化合物について共通して抗増殖性活性を促進するのに、例えば患者において、十分な短時間内に、同時または時差使用用の成分(ａ)および(ｂ)の任意の組合せをもまた記載するのに使用される。
【００５４】
“成分(ａ)および(ｂ)を含む合剤”なる語は、パーツのキットとして、または医薬製品の型の成分(ａ)および(ｂ)の単一の組合された組合せとして、任意の組み合わせを意味し、すなわち、好ましくは、医薬的に許容される担体物質が存在する場合である。好ましい担体物質については、以下の“医薬調製物”参照。
【００５５】
“成分(ａ)および成分(ｂ)を含む製品”なる語には、好ましくは以下のものを含む製品を意味する：
(ａ)エポチロンＡおよび(好ましくは)エポチロンＢから選択される少なくとも１つの化合物、および
(ｂ)少なくとも１つの他の化学療法薬、
１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体物質の存在下または非存在下であり、合剤として、活性化合物に応答する増殖性疾患の処置のため、成分(ａ)および成分(ｂ)の両方の活性化合物について共通して増殖細胞に対する抗増殖性活性を促進するのに、特に患者において、十分な短時間内に、同時または時差使用を目的とするものであり、特に、組合せの有効成分(ａ)および(ｂ)を、独立して投与し得るか、様々な時点において異なる量の任意の成分(ａ)および(ｂ)を用い別々に固定された組み合わせを使用することにより投与し得るという意味において“パーツのキット”である。次いで、パーツのキットの“パーツ”は、同時または時差的に、すなわち、異なる時点で、そしてパーツのキットの任意のパーツについて同じまたは異なる時間インターバルで、好ましくは、当該時間インターバルをパーツの組合せ使用における増殖性疾患への効果が任意の１つの成分(ａ)および(ｂ)単独の使用により得られるか、または化合物が独立して作用する方法(例えば、他方の各成分の効果を避けるため十分な期間をおく)による両方の使用により得られる効果よりも大きくなるように、すなわち、増殖の阻害、または好ましくは増殖性疾患の退化もしくは治療が、同じ用量の１つの成分(ａ)および(ｂ)のみを単独で同じ用量で投与するとき、または共通の効果を有する成分(ａ)および(ｂ)が排出されるのに十分な時間経過後よりも、より強力となるように選択された条件で投与できる。それは、“共通して増殖細胞に対する抗増殖性活性を促進するのに、特に患者において”なる語により意味され、好ましくは成分(ａ)および(ｂ)の効果の相互の促進を意味し、特に相乗作用および／または増殖細胞の退行を起す、完全破壊および特に成分(ａ)と(ｂ)との強力な相乗効果を含む相互強化を意味する。
【００５６】
“増殖細胞”、特に病原性または異常性増殖細胞なる語は、腫瘍および／または腫瘍転移細胞のようなものを意味し、特に本明細書で定義された腫瘍が好ましい。
【００５７】
好ましいのは、単一成分単独と比較したときに見られる抗増殖性活性が促進された組合せであり、特に相乗効果が見られる組合せ(相乗効果的組合せ)または増殖組織の退化および／または増殖性疾患の治療を導く組合せである。
【００５８】
“相乗効果”なる語は、相加よりも強力な効果があることを示し、すなわち、処置しない対照と比較したとき、すなわち、単独かまたは組合せの何れかにおいて各(ａ)および(ｂ)自体を組合せなしの単一処置の用量と同じ用量で投与するとき、任意成分(ａ)単独または任意成分(ｂ)単独の増殖係数の単なる乗算から得られる増殖の減少係数によって到達されるよりも、任意の成分(ａ)と任意の成分(ｂ)との組合せの効果はより強力である。解説するための理論上の例として、成分(ａ)単独では、任意の処置をしない対照との比較において２倍に腫瘍細胞増殖を減少させ、成分(ｂ)単独では、１．５倍に増殖は減少する場合、相加の効果は、成分(ａ)および成分(ｂ)の併用によって増殖は３倍に減少するものである(１．５×２の乗算)。相乗効果は、例えば、３倍以上の増殖の減少が見られた場合に生ずる。相乗作用の存在は、この分数生成法(fractional product method)[Webb, in: "Enzymes and Metabolic Inhibitors", Vol. 1, 66-73 and 488-512, Academic Press, New York]、他に、イソボログラム(isobologram)法[参考文献Berenbaum Pharmacol. Rev. 41, 99-141 (1984)]および／または組合せ指数(Ｃｌ)計算法[Chou et al., Trends Pharmacol. Sci. 4, 450-454 (1983); またはChou et al., New Aveneus in Developmental Cancer Chemotherapy; Bristol-Myers Symposium Series, K. R. Harrap and I. A. Connors (eds.), 37-64, New York, Academic Press (1987)]に見られる。
【００５９】
“医薬的に許容される担体物質”なる語は、下記医薬調製の定義において示す。
【００６０】
もし、各分子において塩形成基が存在するならば、成分(ｂ)(他の化学療法薬(群))は、上記または下記において塩型で存在し得る。
【００６１】
処置は、好ましくは、以下の何れかが生じたときに終結する：
例えばサウスウエストオンコロジーグループ(ＳＷＯＧ)応答基準の下、疾患の進行；許容し得ない毒性(例えば、患者、調査者、またはその両方にとって)；例えばサウスウエストグループ(ＳＷＯＧ)応答基準の下、完全応答の測定を超える処置２サイクル；または患者の承諾の取消。
【００６２】
成分の塩は、特に酸付加塩、塩基を有する塩であり、または複数の塩形成基が存在するとき、所望により塩または内錯塩を混合する。塩は、特に医薬的に許容される塩であり、例えば、実質的に非毒性のものである。
【００６３】
そのような塩は、例えば、酸性基、例えばカルボキシ、ホスホジエステルまたはホスホロチオネート基を有する化学療法薬から形成されるのものであり、例えば、元素の周期表の基Ｉａ、Ｉｂ、IIａおよびIIｂの金属から誘導する非毒性金属塩のような塩基に適当な塩、例えばリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩、またはアンモニウム塩であって、それらの塩は、また、非置換またはヒドロキシ置換モノ-、ジ-またはトリ-アルキルアミン、特にモノ-、ジ-またはトリ低級アルキルアミンのような有機性アミンで、または第四アンモニウム化合物で、例えばＮ-メチル-Ｎ-エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ-、ビス-またはトリス-(２-ヒドロキシエチル)アミンのようなモノ-、ビス-またはトリス-(２-ヒドロキシ-低級アルキル)アミン、２-ヒドロキシ-tert-ブチルアミンまたはトリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチル-Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)-アミンまたはトリ-(２-ヒドロキシエチル)-アミンのようなＮ,Ｎ-ジ-低級アルキル-Ｎ-(ヒドロキシ-低級アルキル)アミン、またはＮ-メチル-Ｄ-グルカミン、またはテトラブチルアンモニウム塩のような第四アンモニウム塩で形成される。塩基性基、例えば、アミノまたはイミノ基を有する化学療法薬は、酸付加塩、例えば無機酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸のようなハロゲン化水素酸により、または有機性カルボン酸、スルホン酸、硫酸またはリン酸または例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、クエン酸、または安息香酸のようなＮ-置換スルファミン酸により、また、アミノ酸、例えば、α-アミノ酸により、ならびに、また、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２-ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン-１,２-ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４-メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン-２-スルホン酸、Ｎ-シクロヘキシルスルファミン酸(シクラメートの形成を伴う)により、またはアスコルビン酸のような他の酸性有機化合物により酸付加塩が形成され得る。酸性および塩基性の基を有する化合物は、内錯塩をもまた形成し得る。１を超える塩形成基が存在するならば、混合塩が存在することもあり得る。
【００６４】
上記および下記において、数を表す語を用いる場合、それは、上限または下限を表す数字が含まれていることを意味する。例えば、“１と３の間”は、“１から(１を含む)３まで(３を含む)”を意味し、“１から３の範囲において”は、“１から(１を含む)３まで(３を含む)”を意味する。数字(例えば３)の代わりに数字を示す語を用いる(例えば“三”)場合、同じ意味である。
【００６５】
“含む”なる語を用いる場合、これは、好ましくは、“本質的に…からなる”またはより好ましくは“…からなる”と置き換え得る。
【００６６】
数字と関連して“約”を用いる場合、これは好ましくは、数字±１５％、より好ましくは数字＋５％、最も好ましくは“約”を用いないその数字自体を意味する。例えば、“約１００”は、“８５から(８５を含む)１１５まで(１１５を含む)”を意味する。“約”を数の範囲との関係で用いる場合、例えば“約１から約３”または“約１と約３との間”、好ましくは、前の文章における数に与える“約”の定義は、隔てている範囲の開始と終わりを定義する各数に適用する。好ましくは、“約”を任意の数値との関係で用いる場合、“約”は削除し得る。
【００６７】
“週毎”は、“約一週間に一度”を意味し(一を超える処置が処置と処置との間で約１週間のインターバルで行われることを意味する)、ここでの約とは、好ましくは±１日を意味する(すなわち、“６から８日ごとに”と言い換え得る)；最も好ましくは“週毎”は“７日毎に一度”を意味する。
【００６８】
“３-週間毎”または“三-週間毎”は、“約三週間ごとに一度”を意味し(一を超える処置が、処置と処置との間で約三週間のインターバルで行われることを意味する)、ここでの約とは、±３日を意味する(すなわち、１８から２４日ごとにと言い換え得る)；最も好ましくは“週毎”は“２１日毎に一度”(＝三週間毎)を意味する。
【００６９】
本発明の好ましい実施態様
本発明の下記好ましい実施態様では、通常の定義は、適当に上記および下記で与えたより特定の定義と置き換え得る。
【００７０】
(１)本発明は、増殖性疾患、特に癌、特に他の化学療法薬および／またはタキサンクラスの抗癌剤のメンバー、特にＴＡＸＯＬ(登録商標)による処置に抗療性である癌、より特に上記または下記の好ましい疾患のうちの１つの処置であって、エポチロン、特にエポチロンＡまたは最も特にエポチロンＢを一週〜三週間毎のインターバルで１回よりも多く、、ヒトに、式Ｉにより計算した用量で投与することを特徴とする処置に特に関係し
単一用量(ｍｇ／ｍ２)＝(０．１ないしｙ)×Ｎ (Ｉ)
[式中、Ｎ(整数または端数)は、処置と処置との間の週の数(約一から約三週間)であり、すなわち、Ｎは約１から約３であり、より好ましくは、処置用量は、式IIで計算される：
単一用量(ｍｇ／ｍ２)＝(０．１ないし２．５)×Ｎ (II)；
さらにより好ましくは式III
単一用量(ｍｇ／ｍ２)＝(０．１ないし１．７)×Ｎ (III)；
または、またより好ましくは式IV
単一用量(ｍｇ／ｍ２)＝(０．１ないし１)×Ｎ (IV)
{式中、各式IIからIVにおいて、Ｎは約１から約３である(処置と処置との間が約１から約３週間のインターバルに相当する)}]、
当該エポチロン、特にエポチロンＢは、
(ａ)約０．１と約６との間、好ましくは約０．１と約５ｍｇ／ｍ２、より好ましくは約０．１と約３ｍｇ／ｍ２、さらにより好ましくは約０．１と約１．７ｍｇ／ｍ２、最も好ましくは約０．３と約１ｍｇ／ｍ２との間の用量でヒトに週毎に、または
(ｂ)約０．３と約１８ｍｇ／ｍ２との間、好ましくは約０．３と約１５ｍｇ／ｍ２、より好ましくは約０．３と約１２ｍｇ／ｍ２、さらにより好ましくは約０．３と約７．５ｍｇ／ｍ２、またより好ましくは約０．３と約５ｍｇ／ｍ２、最も好ましくは約１．０と約３．０ｍｇ／ｍ２との間の用量でヒトに３週間毎に、
好ましくは投与され、
当該投与は、２から１２０分間、より好ましくは約５から約３０分間、最も好ましくは約１０から約３０分間、例えば３０分間、静脈点滴により行う。
【００７１】
(２)本発明は、好ましくは、他の化学療法薬、特に５-フルオロウラシルおよび好ましくはタキサンクラスの微小管安定化剤、最も特にＴＡＸＯＬ(登録商標)から選択されるものによる処置に抗療性である腫瘍疾患の処置にも関係し、当該腫瘍は、胃腸、例えば大腸、腎臓、尿生殖器、例えば前立腺、膵臓、および脳腫瘍(および／または任意のそれらの転移)、最も好ましくは胃腸の腫瘍、特に結直腸癌、より特に胃腸の癌、特に結直腸癌、すなわち、タキサンクラスの抗癌剤のメンバー、特にＴＡＸＯＬ(登録商標)による処置に抗療性であるもの、または、非常に特に、標準的な化学療法薬、特に５-フルオロウラシルによる処置のような標準的化学治療に抗療性である腫瘍、または生殖尿路、特に前立腺癌、最も特にホルモン抗療性前立腺癌から選択され、この場合、エポチロンＡおよび／またはＢ、特にエポチロンＢを温血性動物、特にヒトに投与する。
【００７２】
（３）本発明はまた、好ましくは、エポチロンＡおよび／またはＢ、とりわけエポチロンＢを温血動物、とりわけヒトに投与する場合の、腫瘍疾患、とりわけ肺腫瘍、とりわけ非小細胞肺癌、とりわけタキサンクラスの抗癌剤のメンバー、とりわけＴＡＸＯＬ(商標)での処置に抗療性であるような肺癌；胸部腫瘍、とりわけ多剤抵抗性である胸部腫瘍；または類表皮腫瘍、とりわけこれが多剤抵抗性である、および／またはタキサンクラスの抗癌剤のメンバー、特にＴＡＸＯＬ(商標)での処置に抵抗性であるならば、好ましくは、類表皮の頭部および頸部、とりわけ口腔腫瘍の処置にも関する。
【００７３】
（４）本発明はまた、好ましくは、とりわけ腫瘍が他の化学療法剤、とりわけタキサンクラスの化学療法剤、最も特にはＴＡＸＯＬ(商標)での処置に抗療性である場合の；エポチロンＡおよび／またはＢ、とりわけエポチロンＢをＭＴＤの約２０〜約１００％である用量でヒトに１回投与する；そして必要ならば、各々が１回目の用量に関して上述した用量範囲内での１回以上(好ましくは、２〜７回)のさらなる用量を、さらなる処置サイクルにおいて、好ましくは、各々の前回の投与から、処置した個体の十分な回復を可能とする期間が経過した後、とりわけ前回の処置から２週間以上後、より特には前回の処置から２〜１０週間、最も特には３〜６週間後、とりわけその処置から３週間後の各々の用量で投与する場合の、腫瘍疾患、とりわけ（ｉ）胃腸管の腫瘍、最も特には結腸および／または直腸の腫瘍(結腸直腸腫瘍)；および／または（ii）尿生殖器路の腫瘍、とりわけ前立腺腫瘍(好ましくは、ホルモン抗療性前立腺腫瘍)の処置に関するインビボでのレジメンにも関する。
【００７４】
より好ましくは、（１）〜（４）の下に、エポチロンＢを約０.１〜約６、好ましくは約０.１〜約５mg／ｍ２、より好ましくは約０.１〜約３mg／ｍ２、さらにより好ましくは約０.１〜約１.７mg／ｍ２、最も好ましくは約０.３〜約１mg／ｍ２にある用量でヒトに週１回投与する；またはエポチロンＢを約０.３〜約１８mg／ｍ２、好ましくは約０.３〜約１５mg／ｍ２、より好ましくは約０.３〜約１２mg／ｍ２、さらにより好ましくは約０.３〜約７.５mg／ｍ２、一層より好ましくは約０.３〜約５mg／ｍ２、最も好ましくは約１.０〜約３.０mg／ｍ２の用量で３週間に１回(３週間毎に)投与する。この用量を、好ましくは２〜１２０分間、より好ましくは約５〜約３０分間、最も好ましくは約１０〜約３０分間、例えば、約３０分間、静脈内(i.v.)投与によりヒトに投与する。
【００７５】
より好ましくは、疾患の進行、許容され得ない毒性、完全なる応答が確定した後１もしくは好ましくは２サイクル、または何らかの理由による患者の同意撤回に直面するまで、該処置を約１〜約３週間毎に繰り返す。
【００７６】
（５）本発明はまた、好ましくは、とりわけ腫瘍が他の化学療法剤、とりわけタキサンクラスの化学療法剤、最も特にはＴＡＸＯＬ(商標)での処置に抗療性である場合(好ましくは、ホルモン抗療性前立腺腫瘍)の；エポチロンＡおよび／またはＢ、とりわけエポチロンＢを最大許容可能用量(ＭＴＤ)の８０％以下、より好ましくは５０％以下である用量で温血動物に週１回投与する場合の、腫瘍疾患、とりわけ（ｉ）胃腸管の腫瘍、最も特には結腸および／または直腸の腫瘍(結腸直腸腫瘍)；および／または（ii）尿生殖器路の腫瘍、とりわけ前立腺腫瘍の処置に関するインビボでのレジメンにも関する。
【００７７】
好ましくは、該エポチロンでのヒトの週１回の処置の場合、その用量は、ＭＴＤの約１〜約６０％、好ましくは約１０〜約６０％、例えば、約５〜約３５％の範囲、例えば、ＭＴＤの約３０〜約３５％の範囲にある。好ましくは、エポチロンＢに関して、その用量は、３週間に１回のＭＴＤの約５〜約６０％、好ましくは約１０〜約６０％の範囲、とりわけ約１０〜約４５％、最も特には約３０〜約４５％の範囲にある。特別な場合には、エポチロンＢに関して、その用量は、約２〜約１８mg／ｍ２となり得る。
【００７８】
より好ましくは、３回目〜８回目、とりわけ３回目〜５回目の週１回の投与後に処置を停止し、続いて、２〜５、例えば、２週間の休止期間後に、さらなる処置を再開する。好ましくは、そして必要ならば、週１回のエポチロンＢの投与の場合、３回目〜８回目の投与後に処置を停止し、続いて、２〜４、例えば、２週間の休止期間後に、処置を週１回の投与により再開する。
【００７９】
（６）本発明はまた、好ましくは、
（Ａ）アルキル化剤、好ましくは架橋化学療法剤、好ましくはビス−アルキル化剤；
（Ｂ）抗腫瘍抗生物質、好ましくはドキソルビシン(ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ(商標)、ＲＵＢＥＸ(商標))；
（Ｃ）代謝拮抗物質；
（Ｄ）植物アルカロイド；
（Ｅ）ホルモン剤およびアンタゴニスト；
（Ｆ）生体応答調整物質、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン；
（Ｇ）タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼの阻害剤；
（Ｈ）アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；または
（Ｉ）多種の薬剤または他の作用機構または未知の作用機構をもつ物質；
よりなる群から選択される（ｂ）他の化学療法剤と組み合わせての、（ａ）エポチロンＡおよび／またはエポチロンＢ、とりわけエポチロンＢの組み合わせ投与による腫瘍疾患のインビボでの処置にも関し、その組み合わせ処置は、成分（ａ）および（ｂ）が、例えば、患者において、成分（ａ）および成分（ｂ）の両方の活性成分が増殖抑制活性を相互に高めるのに十分な短い期間内での、同時または時差的使用のために組み合わされるよう、時間を調節する。
【００８０】
（７）本発明はまた、とりわけ腫瘍が他の化学療法剤、とりわけタキサンクラスの化学療法剤、最も特にはＴＡＸＯＬ(商標)での処置に抗療性である場合の、腫瘍疾患、とりわけ（ｉ）胃腸管の腫瘍、最も特には結腸および／または直腸の腫瘍(結腸直腸腫瘍)；および／または（ii）尿生殖器路の腫瘍、とりわけ前立腺腫瘍に対する活性を成分（ａ）および成分（ｂ）の両方の活性成分が相互に高めるのに十分な短い期間内での、ヒトへの同時または時差的投与のための組み合わせ製剤として、１つ以上の薬学的に許容され得る担体物質の存在下または不存在下、上の（６）の下に定義した成分（ａ）および成分（ｂ）を含んでなる、該腫瘍疾患を処置するための製品にも関する。
【００８１】
（１）〜（７）またはその後の本発明の態様の下に、エポチロン、とりわけエポチロンＢの投与を、好ましくは、注入により、とりわけ静脈内注入により行う。
【００８２】
以下は、本発明の幾つかのとりわけ好ましい態様である。
【００８３】
Ａ１．他の化学療法剤での処置に抗療性である増殖性疾患の処置のための、エポチロン、とりわけエポチロンＡおよび／またはエポチロンＢの使用；または他の化学療法剤での処置に抗療性である増殖性疾患の処置のための、該エポチロンの使用。
【００８４】
Ａ２．増殖性疾患がタキサンクラスの微小管安定化剤、とりわけＴＡＸＯＬ(商標)に抗療性の腫瘍疾患である、Ａ１に記載の使用。
【００８５】
Ａ３．増殖性疾患が結腸直腸腫瘍、および／またはその転移である、Ａ１またはＡ２のいずれかに記載の使用。
【００８６】
Ａ４．増殖性疾患が前立腺腫瘍、および／またはその転移；とりわけホルモン抗療性前立腺腫瘍である、Ａ１またはＡ２のいずれかに記載の使用。
【００８７】
Ｂ１．温血動物における最大許容用量(ＭＴＤ)の約１〜約１００％である用量での、他の化学療法剤での処置に抗療性である増殖性疾患の処置のための該温血動物への、該エポチロンの１回投与に適当である医薬品製剤の製造のための、エポチロンの使用。
【００８８】
Ｂ２．エポチロンがエポチロンＡおよび／またはエポチロンＢ、好ましくはエポチロンＢである、Ｂ１に記載の使用。
【００８９】
Ｂ３．用量が最大許容用量の２５〜１００％であって、温血動物がヒトである、Ｂ１またはＢ２のいずれかに記載の使用。
【００９０】
Ｂ４．成人に関する用量単位がエポチロンＢの３週間に１回の処置で約０.３〜約１８、好ましくは約０.３〜約１２、より好ましくは約０.３〜約７.５、最も好ましくは約１.０〜約３mg／ｍ２；週１回の処置で約０.１〜約６、好ましくは約０.１〜約５、より好ましくは約０.１〜約３、最も好ましくは約０.３〜約１mg／ｍ２の範囲にある、Ｂ１〜Ｂ３のいずれかに記載の使用。
【００９１】
Ｂ５．前回の投与から、処置した個体の十分な回復を可能とする期間が経過した後、さらなる用量を投与することができるよう、用量を選択する、Ｂ１〜Ｂ４のいずれかに記載の使用。
【００９２】
Ｂ６．増殖性疾患が腫瘍である、Ｂ１〜Ｂ５のいずれかに記載の使用。
【００９３】
Ｂ７．増殖性疾患が結腸直腸腫瘍、および／またはその転移である、Ｂ１〜Ｂ６のいずれかに記載の使用。
【００９４】
Ｂ８．増殖性疾患が前立腺腫瘍、および／またはその転移である、Ｂ１〜Ｂ６のいずれかに記載の使用。
【００９５】
Ｂ９．腫瘍がタキサンの微小管安定化剤、薬剤の微小管安定化群、とりわけＴＡＸＯＬ(商標)での処置に抗療性の腫瘍である、Ｂ１〜Ｂ８のいずれかに記載の使用。
【００９６】
Ｃ１．用量がＭＴＤの８０％以下、好ましくは５０％以下である場合の、該エポチロンの週１回の投与に適当である医薬品製剤の製造のための、エポチロン、好ましくはエポチロンＡおよび／またはエポチロンＢ、とりわけエポチロンＢの使用。
【００９７】
Ｄ１．他の化学療法剤での処置に抗療性である増殖性疾患、とりわけ結腸直腸または前立腺腫瘍および／またはその転移を患っている温血動物への、（ｂ）別の抗腫瘍化学療法剤と組み合わせての、（ａ）エポロチン、好ましくはエポチロンＡおよび／またはエポチロンＢの組み合わせ投与に適当である医薬品製剤の製造のための、エポチロン、とりわけエポチロンＡおよび／またはエポチロンＢの使用。
【００９８】
Ｅ１．ヒトにおける増殖性疾患、とりわけ腫瘍疾患、とりわけ上記または下記で好ましいものとして特徴付ける腫瘍疾患のうちの１つの処置のための医薬品製剤であって、最大許容可能用量(ＭＴＤ)の１〜１００％、好ましくは２５〜１００％の範囲にある用量でのエポチロン、とりわけエポチロンＢ、および薬学的に許容され得る担体を含んでなる製剤。
【００９９】
Ｆ１．（ａ）エポチロンＡまたは好ましくはエポチロンＢおよび（ｂ）１つ以上の他の抗腫瘍化学治療剤、並びに薬学的に許容され得る担体を含んでなる組み合わせ製剤。
【０１００】
Ｇ１．成分（ａ）としてエポチロンＡおよび／またはＢ、好ましくはエポチロンＢ、および成分（ｂ）として任意の他の抗腫瘍化学治療剤を、１つ以上の薬学的に許容され得る担体物質の存在下または不存在下に含んでなり、温血動物における抗腫瘍活性を成分（ａ）および成分（ｂ）の両方の活性化合物が相互に高めるのに十分な短い期間内で、該温血動物、とりわけヒトへの同時または時差的投与のための組み合わせ製剤としての、増殖性疾患を処置するための製品。
【０１０１】
本発明は、最も特には、以下の腫瘍／癌タイプのエポチロンＢでの処置に関する。
【０１０２】
（ｉ）タキサンクラスの代表的な抗癌剤、特にＴＡＸＯＬ(商標)；またはより特には標準的な化学療法での、とりわけ５−フルオロウラシル、および／またはＴＡＸＯＬ(商標)での処置に抗療性である胃腸管、とりわけ結腸直腸腫瘍。
【０１０３】
（ii）原発性およびとりわけ転移性腫瘍を含む、尿生殖器路の腫瘍、とりわけ前立腺腫瘍；さらに特にはホルモン処置に抗療性であるとき。
【０１０４】
（iii）類表皮腫瘍、より特には類表皮の頭部および頸部、最も特には類表皮の口内の腫瘍、とりわけ他の化学療法剤での処置、とりわけ多剤抵抗性により、とりわけタキサンクラスの抗癌剤のメンバー、とりわけＴＡＸＯＬ(商標)での処置に抗療性であるこれらのうちの１つ。
【０１０５】
（iv）他の化学療法剤での処置、とりわけ(主として)多剤抵抗性により、とりわけタキサンクラスの抗癌剤のメンバー、とりわけＴＡＸＯＬ(商標)での処置に抗療性である肺腫瘍、とりわけ非小細胞肺癌。
【０１０６】
（ｖ）胸部腫瘍、とりわけ多剤抵抗性である胸部腫瘍、より特にはタキサンクラスの抗癌剤のメンバー、とりわけＴＡＸＯＬ(商標)での処置に抗療性である胸部腫瘍。
【０１０７】
好ましくは、本発明は、上述した腫瘍タイプ（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つの処置、最も好ましくは（ｉ）、（ii）、（iv）および（ｖ）の処置に関する。
【０１０８】
より好ましくは、本発明は、エポチロンＢの２〜１２０分間にわたる、好ましくは約５〜約３０分間、より好ましくは約１０〜約３０分間、最も好ましくは約３０分間の静脈内注入での処置による、（ｉ）〜（ｖ）の下に、上述した腫瘍タイプのいずれか、とりわけそれらのいずれか１つの処置に関する。
【０１０９】
該投与を１〜３週間毎、好ましくは１週間毎(週１回)または３週間毎に繰り返す。
【０１１０】
ここで、エポチロンＢの用量を、好ましくは、式Ｉ：
単回用量(mg／ｍ２) ＝ (０.１〜ｙ) × Ｎ （Ｉ）
［式中、
Ｎ(整数または分数)は、約１〜約３週間に及ぶ処置期間の週数であり、すなわち、Ｎは１〜約３であり；および
ｙは６、好ましくは５、より好ましくは４である。］
により定義する。
【０１１１】
より好ましくは、処置用量を、式II：
単回用量(mg／ｍ２) ＝ (０.１〜２.５) × Ｎ （II）；
により、さらにより好ましくは式III：
単回用量(mg／ｍ２) ＝ (０.１〜１.７) × Ｎ （III）；
により、または最も好ましくは式IV：
単回用量(mg／ｍ２) ＝ (０.１〜１) × Ｎ （IV）；
［式中、式II〜IVの各々において、Ｎは約１〜約３(好ましくは、週１回〜３週間に１回の処置を表わしている)に対応する。］
により計算する。
【０１１２】
より好ましくは、週１回の処置に関して、その用量は、約０.１〜約６、好ましくは約０.１〜約５mg／ｍ２、より好ましくは約０.１〜約３mg／ｍ２、さらにより好ましくは約０.１〜約１.７mg／ｍ２、最も好ましくは約０.３〜約１mg／ｍ２であり；または３週間に１回の処置に関しては、約０.３〜約１８mg／ｍ２、好ましくは約０.３〜約１５mg／ｍ２、より好ましくは約０.３〜約１２mg／ｍ２、さらにより好ましくは約０.３〜約７.５mg／ｍ２、一層より好ましくは約０.３〜約５mg／ｍ２、最も好ましくは約１.０〜約３.０mg／ｍ２である。
【０１１３】
より好ましくは、患者の状態により、前述の処置後から１週間以上、より好ましくは２〜１０週間、より好ましくは３〜６週間が、例えば、３回、４回、６回、８回以上のサイクルの後、前述の処置からの十分な回復を可能とするのに必要となり得る(とりわけ週１回の処置の場合)。
【０１１４】
実施例において述べる処置状態および製剤に類似した処置状態および製剤もまた、とりわけ好ましい。
【０１１５】
医薬品製剤
本発明はまた、上に定義した腫瘍疾患に対する使用を目的とした医薬品製剤の製造のための、エポチロンＡおよび／またはＢ、とりわけエポチロンＡまたは好ましくはエポチロンＢの使用；エポチロンＡおよび／またはＢ、とりわけエポチロンＡまたは好ましくはエポチロンＢ、および薬学的に許容され得る担体を含んでなる、該腫瘍疾患の処置のための医薬品製剤にも関する。
【０１１６】
本発明はまた、増殖性疾患、とりわけ上記で好ましいものとして定義した腫瘍疾患の処置のための、エポチロンＡおよび／またはＢ、とりわけエポチロンＢを含んでなる医薬組成物、および該処置のための医薬品製剤の製造にも関する。
【０１１７】
エポチロンＡおよび／またはＢは、例えば、有意量の無機または有機の固体または液体の薬学的に許容され得る担体と一緒に、または混合した状態で、有効量の活性成分を含んでなる医薬組成物の製造に使用することができる。
【０１１８】
本発明はまた、本明細書中で前に定義した増殖性疾患の処置のための、温血動物、とりわけヒトへの投与に適当である医薬組成物であって、少なくとも１つの薬学的に許容され得る担体と一緒に、該増殖性疾患の処置に有効である、ある量のエポチロンＡおよび／またはＢ、とりわけエポチロンＢを含んでなる医薬組成物にも関する。
【０１１９】
本発明による医薬組成物は、温血動物(ヒトまたは動物)への、鼻腔、直腸もしくは経口といったような経腸投与、または好ましくは筋肉内もしくは静脈内といったような非経腸投与のための医薬組成物であって、単独で、または有意量の薬学的に許容され得る担体と一緒に、有効量の薬理学的に活性な成分を含んでなる。活性成分の用量は、温血動物の種類、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態学的データ、処置すべき疾患および投与方法により；好ましくは、その用量は、上に定義した好ましい用量のうちの１つであり、小児科の処置を意図する場合には、適当に調節する。
【０１２０】
その医薬組成物は、活性成分を約０.００００２〜約９５％、とりわけ(例えば、使用が容易である注入希釈液の場合)０.０００１〜０.０２％、または(例えば、注入濃縮液の場合)約０.１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％含んでなる。本発明による医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐剤、糖衣錠またはカプセル剤の形態といったような単位用量形態となり得る。
【０１２１】
好ましくは、腫瘍疾患の１回または疎らな処置に関して上述したＭＴＤに基づいての処置レジメンを可能とするよう、用量を選択する。
【０１２２】
本発明の医薬組成物は、本質的に知られている方法で、例えば、従来の溶解、凍結乾燥、混合、粒状化または糖衣化方法によって製造する。
【０１２３】
活性成分の溶液、およびまた懸濁液、およびとりわけ等張水溶液または懸濁液を使用するのが好ましく、例えば、活性成分を単独で、または薬学的に許容され得る担体、例えば、マンニトールと一緒に含んでなる凍結乾燥組成物の場合、そのような溶液または懸濁液に関して、使用前に製造することが可能である。その医薬組成物は、滅菌するのがよく、および／または賦形剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩／緩衝液を含んでなり得、そして本質的に知られている方法で、例えば、従来の溶解または凍結乾燥方法によって製造する。該溶液または懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドまたはゼラチンといったような、粘度を増加させる物質を含んでなり得る。
【０１２４】
油中の懸濁液は、注射の目的には通例、油成分として、植物、合成または半合成油を含んでなる。酸成分として、８〜２２個、とりわけ１２〜２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸を含む、そのようなとりわけ液体の脂肪酸エステルとしては、例えば、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、または所望ならば、抗酸化剤、例えば、ビタミンＥ、β−カロチンまたは３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシトルエンを加えた、対応する不飽和酸、例えば、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸またはリノール酸を挙げることができる。それらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大６個の炭素原子を有し、モノまたはポリヒドロキシ、例えば、モノ、ジまたはトリヒドロキシアルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールもしくはペンタノールまたはそれらの異性体であるが、とりわけグリコールおよびグリセロールである。従って、以下の脂肪酸エステルの例：オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、「Ｌabrafil Ｍ ２３７５」(トリオレイン酸ポリオキシエチレングリセロール、Ｇattefosse、Ｐaris)、「Ｍiglyol ８１２」(Ｃ８〜Ｃ１２の長鎖をもつ飽和脂肪酸のトリグリセリド、Ｈuels ＡＧ、Ｇermany)を挙げることができるが、しかし、綿実油、扁桃油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、大豆油およびより特には落花生油といったような、とりわけ植物油も挙げることができる。
【０１２５】
注射および注入組成物は、無菌条件下、通例の方法で製造する；それをまた適用して、組成物をアンプルまたはバイアルへと導入し、容器を密封する。
【０１２６】
エポチロンＡおよび／またはエポロチンＢ、とりわけエポチロンＢ、および薬学的に許容され得る有機溶媒を含んでなる注入製剤が好ましい。
【０１２７】
その製剤は、界面活性剤の使用を必要としない。Ｃremophorのような界面活性剤は、アレルギー反応を引き起こし得、それらはまた、標準的なＰＶＣ容器から可塑剤を浸出させ得る。その結果、それらを使用する場合は、特別な注入装置、例えば、ニトログリセリン管材料、およびガラス管材料等のような非可塑化容器を使用することが必要である。
【０１２８】
本発明による製剤中で使用する薬学的に許容され得る有機溶媒は、当業界で知られている幾つかのそのような有機溶媒から選択することができる。好ましくは、その溶媒は、アルコール、例えば、無水エタノールまたはエタノール／水の混合物、より好ましくは７０％ エタノール、ポリエチレングリコール ３００、ポリエチレングリコール ４００、ポリプロピレングリコールまたはＮ−メチルピロリジン、最も好ましくはポリプロピレングリコールまたは７０％ エタノールまたはとりわけポリエチレングリコール ３００から選択する。
【０１２９】
エポチロンは、製剤中、好ましくは約０.１〜約１００mg／ml、より好ましくは約１〜約１００mg／ml、一層より好ましくは約１〜約１０mg／mlの濃度で(とりわけ注入濃度で)存在し得る。
【０１３０】
エポチロンＡおよびエポチロンＢは、純粋な物質として、またはエポチロンＡおよびＢの混合物として使用するのがよい。より優れたエポチロンＢの抗腫瘍活性を与えるためには、製剤中、エポチロンＢをエポチロンＡより低い濃度で使用するのがよい。その純粋な形で使用する場合は、５〜１００mg／ml、好ましくは１０〜５０mg／mlのエポチロンＡの濃度を使用するのが好ましいが、エポチロンＢをその純粋な形で使用する場合は、好ましくは０.１〜１０、より好ましくは１〜１０、一層より好ましくは１〜２mg／mlの濃度(この数値は、とりわけ、処置前に適宜希釈する注入濃度について言及する、以下を参照されたい)で使用する。
【０１３１】
そのような製剤は、バイアルまたはアンプルに便利に保存する。典型的には、そのバイアルまたはアンプルは、ガラス、例えば、ホウケイ酸ガラスまたはソーダ石灰ガラスから作られる。そのバイアルまたはアンプルは、当業界で従来からのいずれかの容量のものであり得、好ましくは、それらは、０.５〜５mlの製剤を収容するのに十分な大きさのものである。その製剤は、保存期間に関して、少なくとも２〜８℃の温度で１２〜２４ヶ月安定である。
【０１３２】
製剤を静脈内投与に適当な水性媒体で希釈しなければならず、その後、エポチロンを患者に投与することができる。
【０１３３】
注入溶液は、好ましくは、体液と同じまたは本質的には同じ浸透圧を有していなければならない。従って、水性媒体は、好ましくは、注入溶液の浸透圧を体液と同じまたは本質的には同じにする効果を有する等張剤を含む。
【０１３４】
等張剤は、当業界で知られている等張剤の幾つか、例えば、マンニトール、デキストロース、グルコースおよび塩化ナトリウムから選択することができる。好ましくは、等張剤は、グルコースまたは塩化ナトリウムである。等張剤は、注入溶液に体液と同じまたは本質的には同じ浸透圧を与える量で使用することができる。必要とする正確な量は、慣例の実験により測定することができ、注入溶液の組成物および等張剤の性質による。ある特定の等張剤の選択には、活性物質の特性を考慮する。
【０１３５】
水性媒体中の等張剤の濃度は、使用する個々の等張剤の性質による。グルコースを使用する場合は、１〜５％ ｗ／ｖ、より詳しくは５％ ｗ／ｖの濃度で使用するのが好ましい。等張剤が塩化ナトリウムである場合は、１％ ｗ／ｖまで、特に０.９％ ｗ／ｖの量で使用するのが好ましい。
【０１３６】
注入製剤を水性媒体で希釈するのがよい。希釈剤として使用する水性媒体の量は、注入溶液中のエポチロンの所望の濃度により選択する。好ましくは、注入溶液は、前述した注入濃縮液のバイアルまたはアンプルを水性媒体と混合し、その容量を水性媒体で２０ml〜２００ml、好ましくは約５０〜約１００mlとすることにより製造する。
【０１３７】
注入溶液は、静脈内投与すべき製剤で一般的に使用される他の賦形剤を含み得る。賦形剤には、抗酸化剤が含まれる。
【０１３８】
抗酸化剤を使用して、エポチロンを酸化的分解から保護することができる。抗酸化剤は、当業界で知られており、静脈内製剤に適当な抗酸化剤の幾つかから選択することができる。抗酸化剤の量は、慣例の実験により決定することができる。抗酸化剤の添加とは別のものとして、またはそれに加えて、抗酸化剤の効果は、酸素(空気)を注入溶液との接触から外すことにより得ることができる。これは、該注入溶液の入っている容器を不活性ガス、例えば、窒素でパージすることにより、便利に行うことができる。
【０１３９】
注入溶液は、適当な容器、例えば、注入バッグまたはボトル中、製剤のアンプルまたはバイアルを水性媒体、例えば、ＷＦＩ中の５％ ｗ／ｖ グルコース溶液またはとりわけ０.９％ 塩化ナトリウム溶液と混合することにより製造することができる。
【０１４０】
注入溶液は、一度形成したら、直ちにまたは形成されてから短時間以内に、例えば、６時間以内に使用するのが好ましい。
【０１４１】
注入溶液を入れる容器は、注入溶液と非反応性である幾つかの便利な容器から選択することができる。前述したガラスタイプから作られたガラス容器が適当であるが、プラスチック容器、例えば、プラスチック注入バッグを使用するのも好ましくあり得る。
【０１４２】
プラスチック容器は、主に、熱可塑性ポリマーからなるプラスチック容器であるのがよい。プラスチック物質は、添加剤、例えば、可塑剤、充填剤、抗酸化剤、静電防止剤および当業界で従来からの他の添加剤をさらに含んでなり得る。
【０１４３】
本発明に適当なプラスチックは、熱滅菌に必要とする高温に耐性でなければならない。好ましいプラスチック注入バッグは、当業界で知られているＰＶＣプラスチック物質から作られたプラスチック注入バッグである。
【０１４４】
広範囲にわたる容器の大きさを使用することができる。容器の大きさを選択する場合は、水性媒体中のエポチロンの溶解性および取り扱いの容易さ、そして適当ならば、容器の保管を考慮し得る。
【０１４５】
約２５０〜１０００ml、好ましくは約５０〜約１２０mlの注入溶液を収容できる容器を使用するのが好ましい。
【０１４６】
注入溶液は、微小管相互作用剤であるパクリタクセルの注入溶液と同様の方法で作用し、パクリタクセルを使用することができるであろう状態を処置するのに有利である。ある腫瘍に関して、エポチロンは、パクリタクセルと比べて高められた有利な効果を提供する。
【０１４７】
投薬形態は、エポチロンＡを１００mg／ｍ２までおよびエポチロンＢを約１８mg／ｍ２までの投薬量で便利に静脈内投与することができる。必要とする正確な投薬量および投与期間は、状態の重篤度および投与速度により、好ましくは、上に定義した通りである。その用量を静脈内に送達し得る時には、受け入れられた用量および血中濃度は、知られているインビボおよびインビトロでの技術を基礎として正確に測定することができる。
【０１４８】
経口投与のための医薬組成物は、活性成分を固体担体と組み合わせ、所望ならば、その結果得られた混合物を粒状化して、所望または必要ならば、適当な賦形剤を加えた後、その混合物を錠剤、糖衣錠コアまたはカプセル剤へと処理することにより得ることができる。それらに関しては、活性成分を拡散する、または正確に測った量で放出させるプラスチック担体に組み込むこともまた可能である。
【０１４９】
適当な薬学的に許容され得る担体は、とりわけ、糖、例えば、ラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えば、リン酸トリカルシウムまたはリン酸水素カルシウムといったような充填剤、および例えば、トウモロコシ、小麦、米またはジャガイモデンプンを使用するデンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドンといったような結合剤、および／または所望ならば、上述したデンプン、そしてまたカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、たとえばアルギン酸ナトリウムといったような崩壊剤である。賦形剤は、とりわけ、流動調節剤および滑沢剤、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウムといったようなその塩、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアは、適当で場合により腸溶性のコーティングを与え、中でも、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含んでなり得る濃縮糖溶液、または適当な有機溶媒中のコーティング溶液、または腸溶性コーティングの調製のための、フタル酸エチルセルロースもしくはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースといったような、適当なセルロース調製物の溶液を使用する。カプセル剤は、ゼラチンから作られた乾燥充填カプセル剤、並びにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールといったような可塑剤から作られた軟封入カプセル剤である。乾燥充填カプセル剤は、例えば、ラクトースのような充填剤、デンプンのような結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムといったようなグライダント(glidant)と共に、および所望ならば、安定剤と共に、活性成分を顆粒の形態で含んでなり得る。軟カプセル剤において、活性成分を、脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールといったような、適当な油性賦形剤に溶解する、または縣濁させるのが好ましく、そしてまた安定剤および／または抗菌物質を加えてもよい。例えば、同定の目的には、または様々な用量の活性成分を示すために、色素または顔料を錠剤もしくは糖衣錠コーティングまたはカプセル剤包装に加えてもよい。
【０１５０】
他の化学療法剤との組み合わせの場合、上に定義した２つ以上の成分（ａ）および（ｂ）または２つ以上の独立製剤(例えば、パーツのキットにおける)の固定組み合わせを上記したように製造し、または他の化学療法剤を市販されていて、当業者に知られている標準的な製剤として使用する。
【実施例】
【０１５１】
実施例：
以下の実施例は、本発明を説明しようとするものであって、その範囲を限定しようとするものではない。とりわけ、そこに述べるセルラインは、単に代表的なものにすぎず、代表的である別のセルラインおよび腫瘍細胞で置き換えることができるので、本発明の範囲を限定するとは見なされない。
【０１５２】
化合物溶液の調製
ＤＭＳＯ中、エポチロンＢの保存溶液を１０mg／mlで調製して、−２０℃で保存する。最終濃度が５％ ｖ／ｖ ＤＭＳＯ、０.０５％ ｖ／ｖ Ｔween ８０(ポリオキシエチレン−ソルビタン−モノオレエート；ＩＣＩ Ａmericas, Ｉnc.)、および９５％ ｖ／ｖ 生理食塩水(０.９％ ｗ／ｖ ＮaＣl)となるまで、アリコートを水溶液に希釈する。
【０１５３】
細胞および細胞培養条件
ヒト結腸直腸腺癌セルライン ＨＣＴ−１５(ＡＴＣＣ ＣＣＬ ２２５)をＡmerican Ｔype Ｃulture Ｃollection(Ｒockville，ＭＤ，ＵＳＡ)から入手して、提供者により薦められた通り、その細胞をインビトロで培養する。ＨＣＴ−１５は、Ｐ−糖タンパク質の過剰発現(Ｐ−gp，gp１７０，ＭＤＲ−１；Ａnticancer Ｒes. １１：１３０９−１２［１９９１］；Ｊ. Ｂiol. Ｃhem. ２６４：１８０３１−４０［１９８９］；Ｉnt. Ｊ. Ｃancer １９９１；４９：６９６−７０３［１９９１］)およびグルタチオン依存抵抗性機構(Ｉnt. Ｊ. Ｃancer １９９１；４９：６８８−９５［１９９１］)によって多剤抵抗性である上皮様セルライン(Ｃancer Ｒes. ３９：１０２０−２５［１９７９］)である。
【０１５４】
Ｃolo ２０５ セルラインはまた、患者の腹水液から単離された結腸癌セルライン(ＡＴＣＣ Ｎo. ＣＣＬ ２２２；Ｃancer Ｒes. ３８，１３４５−５５［１９７８］もまた参照されたい)でもあり、上皮様形態を示し、一般には薬物感受性であると考えられる。
【０１５５】
ヒトアンドロゲン非依存性前立腺癌セルラインを使用して、マウスにおける皮下および正位置(orthotopic)モデルを確立する。ヒト転移性前立腺癌 ＰＣ−３ＭをＩ. Ｊ. Ｆidler博士(ＭＤ Ａnderson Ｃancer Ｃenter，Ｈouston，ＴＸ，ＵＳＡ)から得て、７％ ｖ／ｖ ＦＢＳを補ったＨamのＦ１２Ｋ培地で培養する。そのＰＣ−３Ｍ セルラインは、ＰＣ−３細胞［ＡＴＣＣ ＣＲＬ １４３５；Ａmerican Ｔype Ｃulture Ｃollection(Ｒockville，ＭＤ，ＵＳＡ)］の脾臓内注射の後、ヌードマウスにおいてもたらされる肝臓転移からの単離の結果であり、それらは、１０％ ウシ胎児血清、ピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸、Ｌ−グルタミン、２倍のビタミン溶液(Ｇibco Ｌaboratories，Ｌong Ｉsland，Ｎ. Ｙ.)およびペニシリン−ストレプトマイシン(Ｆlow Ｌaboratories，Ｒockville, Ｍd.)を補ったＥagleのＭＥＭで増殖することができる。ＰＣ−３Ｍ セルラインは、ホルモン非感受性である(すなわち、それは、アンドロゲンの不存在下に増殖する)。ＰＣ−３ セルラインは、恐らく、誘導ＰＣ−３Ｍ セルラインであるので、アンドロゲン受容体ネガティブである。ＰＣ−３は、ＡＴＣＣ(ＡＴＣＣ ＣＲＬ １４３５)から入手可能なセルラインであり、６２年齢のカフカス人男性から単離されたグレードIVの前立腺癌に対応する；その細胞は、低い酸性ホスファターゼおよびテストステロン−５−α−レダクターゼ活性を示す。その細胞は、形態上の染色体数が６２本である、ほぼ三倍体である。正常なＹ染色体は、Ｑバンド分析では検出することができない。
【０１５６】
ヒト肺腺癌 Ａ５４９(ＡＴＣＣ ＣＣＬ １８５；５８年齢のカフカス人男性由来の肺癌組織から外植片培養として単離された)は、上皮形態を示し、シチジンジホスホコリン経路を利用して、レシチンを高いパーセンテージの不飽和化脂肪酸で合成することができ；染色体６本および長腕の染色体１本を伴う下部末端動原体マーカー染色体が全ての中期において見出される。ヒト乳癌 ＺＲ−７５−１(ＡＴＣＣ ＣＲＬ １５００；管癌が浸潤している６３年齢のカフカス人女性の悪性腹水滲出液から単離された)は、乳房上皮起源のものであり；その細胞は、エストロゲンおよび他のステロイドホルモンの受容体を有し、三倍体を越える染色体数を持つ。
【０１５７】
ヒト表皮(口腔)癌セルライン ＫＢ−８５１１(類表皮(口腔) ＫＢ−３１ 癌セルラインから誘導されるＰ−gp 過剰発現セルライン)をＲ. Ｍ. Ｂaker博士，Ｒoswell Ｐark Ｍemorial Ｉnstitute(Ｂuffalo，Ｎ. Ｙ.，ＵＳＡ)(記述に関しては、Ａkiyamaら，Ｓomat. Ｃell, Ｍol. Ｇenetics １１，１１７−１２６（１９８５）およびＦojo Ａ.ら，Ｃancer Ｒes. ４５，３００２−３００７（１９８５）を参照されたい)から得て、前記の通り培養する(Ｍeyer，Ｔ.ら，Ｉnt. Ｊ. Ｃancer ４３，８５１−８５６（１９８９）)。ＫＢ−３１のようなＫＢ−８５１１細胞は、ＫＢ セルライン(ＡＴＣＣ)から誘導され、それらはヒト表皮癌細胞であり；ＫＢ−３１細胞は、１０％ ウシ胎児血清(Ｍ. Ａ. Ｂioproducts)、Ｌ−グルタミン(Ｆlow)、ペニシリン(５０単位／ml)およびストレプトマイシン(５０μg／ml(Ｆlow))を含むＤulbeccoの修飾されたＥagleの培地(Ｄ−ＭＥＭ)を使用して、単層で増殖することができ；次いで、それらを２２時間の倍加時間で増殖し、それらの相対的コロニー形成率は約６０％である。ＫＢ−８５１１は、コルヒチン処置サイクルの使用により、ＫＢ−３１ セルラインから誘導されるセルラインであり；それは、ＫＢ−３１細胞と比べた場合、コルヒチンに対して４０倍の相対的抵抗性を示し；それは、ＫＢ−３１と同じ条件下に増殖することができる。
【０１５８】
セルラインの特徴に関してより詳細には、ＡＴＣＣカタログおよびその中に引用されている文献、または上に引用した他の文献を参照されたい。
【０１５９】
上述した以下のセルラインは、Ｄeutsche Ｓammlung von Ｍikroorganismen und Ｚellkulturen ＧmbＨ(ＤＳＭＺ，Ｍascheroder Ｗeg １ｂ，Ｄ−３８１２４ Ｂraunschweig，Ｇermany)での１９９８年２月２０日にブダペスト条約の下、各々、以下の取得番号：ＰＣ−３Ｍ：ＤＳＭ ＡＣＣ２３３８；Ａ−５４９：ＤＳＭ ＡＣＣ２３３７；ＫＢ−８５１１：ＤＳＭ ＡＣＣ２３４２にて寄託されている。
【０１６０】
加えて、上述した以下のセルラインは、Ｄeutsche Ｓammlung von Ｍikroorganismen und Ｚellkulturen ＧmbＨ(ＤＳＭＺ，Ｍascheroder Ｗeg １ｂ，Ｄ−３８１２４ Ｂraunschweig，Ｇermany)での１９９８年１２月１日にブダペスト条約の下、各々、以下の取得番号：ＺＲ−７５−１：ＤＳＭ ＡＣＣ２３７６；ＨＣＴ−１５：ＡＣＣ２３７７にて寄託されている。
【０１６１】
以下において、行った試験に関する一般的な方法を記載する。特定条件を述べる場合、これらは、次のパラグラフに提示する一般的な記述より優先する。
【０１６２】
抗増殖アッセイ
抗増殖アッセイを先に記載したように行う(Ｉnt. Ｊ. Ｃancer ４３，８５１−６（１９８９）)。簡単に言えば、細胞を９６ウェルのマイクロタイタープレートに１.５×１０３細胞／ウェルで播種して、一晩インキュベートする。１日目に、化合物を連続希釈で加える。次いで、そのプレートをさらに２〜５日間インキュベートし、少なくとも１つの細胞倍加(セルライン依存性)を可能とした後、細胞を３.３％ ｖ／ｖ グルタルアルデヒドで固定し、水で洗浄して、０.０５％ ｗ／ｖ メチレンブルーで染色する。洗浄した後、染料を３％ ｖ／ｖ ＨＣlで溶出して、光学密度をＳpectraＭax ３４０(Ｂucherer，Ｂasel，Ｓwitzerland)で６６５nmにて測定する。式：
(ＯＤ試験−ＯＤ開始)／(ＯＤ対照−ＯＤ開始)×１００
を使用して、ＩＣ５０値をコンピューターシステム(ＳoftＰro，Ｂucherer，Ｂasel，Ｓwitzerland)により決定する。ＩＣ５０は、インキュベーション期間が終わった時点で対照培養(１００％)と比べて１ウェルあたり細胞を５０％へと導く薬物濃度として定義される。
【０１６３】
皮下移植した腫瘍に対するインビボでの抗腫瘍活性
雌または雄のＢＡＬＢ／ｃ nu／nu(ヌード)マウスを、食物および水を自由に摂取させながら、無菌条件下に保つ(III型 ケージ１つあたり１０〜１２匹のマウス)。腫瘍移植の時点で、マウスの体重は２０〜２５グラムである。キャリアマウス(１セルラインあたり４−８匹のマウス)における細胞(ＰＢＳまたは媒体１００μl中、最小限で２×１０６細胞)の皮下注射により、腫瘍を確立する。処置開始前に、その結果得られた腫瘍を最低限３回の連続移植に連続的にかける。マウスをＦorene(Ａbbott，Ｓwitzerland)麻酔にかけながら、腫瘍フラグメント(約２５mg)を動物の左側腹部に１３ゲージのトロカール針で皮下移植する。
【０１６４】
腫瘍増殖および体重を週１回または２回モニターする。処置は全て、静脈内(i.v.)投与で施し、腫瘍タイプにより、平均腫瘍体積が約１００〜２５０mm３となったら開始する。式：
(Ｌ×Ｄ×π)／６
(Ｃancer Ｃhemother. Ｐharmacol. ２４：１４８−１５４［１９８９］を参照されたい)を使用して、腫瘍体積を測定する。エポチロンＢでの処置は、投与用量および回数が様々である。予め決定しておいた最適処置レジメンにより、コンパラトール物質を投与する。処置過程にわたり腫瘍体積の変化があることに加えて、抗腫瘍活性をＴ／Ｃ％(処置した動物の腫瘍体積の平均増加を対照動物の腫瘍体積の平均増加で割って１００を掛けたもの)として表わす。式：
退行（％）＝ (１−Ｖend／Ｖstart)×１００
(Ｖend＝最終的な平均腫瘍体積、Ｖstart＝処置開始時点での平均腫瘍体積)により、腫瘍退行(％)は、処置開始時点での平均腫瘍体積と比べて最も少ない平均腫瘍体積を表わす。腫瘍が約１.５〜２.５cm３を超える大きさに達した動物をいずれも屠殺する。詳細は、以下に見出すことができる。
【０１６５】
正位置に注射した細胞に対するインビボでの抗腫瘍活性
先に記載した方法(Ｓtephensonら，Ｊ. Ｎatl. Ｃancer Ｉnst. ８４，９５１−７（１９９２）を参照されたい)により、ヒト前立腺癌 ＰＣ−３Ｍ細胞(リン酸緩衝食塩水２０μlあたり１×１０６細胞)を各々の動物(ｎ＝６−９／グループ)の前立腺の左室に注射する。処置を細胞注射後１４日目に開始する。この時点で、２０mgまでの平均腫瘍重量を確立する。エポチロンＢを１回または週１回投与する。マウスを腫瘍接種後４２日目に屠殺して、前立腺を注意して摘出し、付着組織を切除して、重量を測る。メセンゲアル(Ｍesengeal)リンパ節を転移の存在に関して試験し、付着組織を切除して、重量を測る。腸間膜リンパ節を転移の存在に関して試験し、付着組織を切除して、重量を測る。
【０１６６】
腫瘍重量および体重を週１回または２回モニターする。処置は全て、静脈内(i.v.)投与で施し、細胞注射後１４日目に開始する。エポチロンＢでの処置は、投与用量および回数が様々である。抗腫瘍活性をＴ／Ｃ％(処置した動物の平均腫瘍重量を対照動物の平均腫瘍重量で割って１００を掛けたもの)として表わす。
【０１６７】
統計分析
統計分析に関する基本方法は、多重比較のための試験を使用し、処置グループ間での相違、およびグループ内での相違(すなわち、試験開始と比べること)に関する統計上の有意性を判断して、処置が安定な疾患または腫瘍退行を誘発するかどうかを決定することである。皮下腫瘍体積は、通常、分散しないので、ランク付けしたデータ(Ｒank総合試験)に対するノンパラメトリックなＫruskal−Ｗallisの一方向性ＡＮＯＶＡ試験を使用して、処置グループ間での皮下腫瘍体積における相違を決定し、Ｄunnett試験を使用して、対照グループと比べての処置グループ間での相違に関する統計上の有意性を決定する。Ｓtudent−Ｎewman−Ｋeuls(ＳＮＫ)方法を使用して、全てのグループ間での二点比較を行う。臓器重量は、通常、正常分散せず、ノンパラメトリック試験(上記の通り)を使用して分析するか、または正規性(Ｌog[臓器重量])に変換して、一方向性ＡＮＯＶＡ、続いて、Ｄunnett試験(対照との比較)により、またはＴukey(グループ間での比較)を使用して分析する。Δ腫瘍体積に関する統計分析は、ランク付けしたデータに対するＫruskal−Ｗallisの一方向性ＡＮＯＶＡ試験を使用し、Ｄunnettの試験により処置グループをビヒクル対照と比べる。処置グループとビヒクル対照との間での体重における相違を二点t試験により分析する。Ｆisherの完全試験を使用して、グループ間での死亡率における相違の有意性を決定する。全ての試験に関して、有意性のレベルをｐ＜０.０５で設定するが、これらの小さな試料の大きさに関しては、０.８という所望の粉末レベルは決して得られないことに注目されたい。正位置モデルに関して、ＦisherのＥxact Ｔestを使用して、転移を有するマウスの割合が処置グループと対照との間で相違しているかどうかを測定する。いずれの統計計算もＳigmaＳtat ２.０(Ｊandel Ｓcientific)を使用して行う。
【０１６８】
材料
エポチロンＢは、粘液細菌Sorangium cellulosumの培養から、Biopharmaceuticals Production and Development Department, Novartis Pharma, Basel, Switzerlandにより精製される。ＴＡＸＯＬ(登録商標)(臨床使用のために製剤されたパクリタクセル)はBristol Myers Squibb(USA)から、パクリタクセルはCalbiochem(USA)および５−フルオロウラシル(Fluoro-uracil(登録商標))はRoche(Switzerland)から購入する。細胞培養材料はIntegra BioScience(Wallisellen, Switzerland)からである。液体媒体、ウシ胎児血清(ＦＢＳ)および媒体添加剤はGibco/BRL(Basel, Switzerland)からである。BALB/c nu/nu(ヌード)マウスはBomholtgaard(Copenhagen, Denmark)から、またはNovartis Animal Farm(Sisseln, Switzerland)から得る。正常BALB/cマウスはIffa Credo(France)から、またはNovartis Animal Farm(Sisseln, Switzerland)から得る。
【０１６９】
最大耐量(ＭＴＤ)の測定
ＭＴＤ測定のために、雌BALB/cヌードマウスまたはBALB/cマウス(Novartis Animal Farm, Sisseln, Switzerlandから得た)を一度エポチロンＢ(投与量グループあたりｎ＝３)で処置する。投与量を増加させ(２、４、６、８、１０および１２mg／kg)、マウスを医薬処置の後１０日間、明白な毒性効果の出現に関して観察する。
【０１７０】
実施例１：最大耐量(ＭＴＤ)の測定
最大耐量(ＭＴＤ)試験の結果を表１および表２に示す。
【表１】
【０１７１】
エポチロンＢを２、４、６、８、１０または１２mg/kgの投与量で１回i.v.ボーラスとして投与する。マウスの生存および体重を毎日追跡する。体重の変化(Δ)を、最後に測定した体重と処置前のものの比較により決定する。
【０１７２】
【表２】
【０１７３】
エポチロンＢを２、４、６、８、１０または１２mg/kgの投与量で１回i.v.ボーラスとして投与する。マウスの生存および体重を毎日追跡する。体重の変化(Δ)を、最後に測定した体重と処置前のものの比較により決定する。
これらの実験から、正常マウスにおいてＭＴＤは約４mg／kg、一方ヌードマウスではＭＴＤは約６mg／kgであることが導かれる。
【０１７４】
実施例２：エポチロンＢの毒性(マウスにおける２週間静脈内比較毒性実験)
エポチロンＢの亜慢性静脈内毒性を評価するために、致死率、臨床的兆候、体重、餌消費、血液学、臨床生化学、尿検査および臓器重量、ならびに巨視的および微視的試験を含む、非ＧＬＰ２週間i.v.毒性実験を、非腫瘍担持、正常雌BALB/cマウスで行う。実験は、各々３mg／kgおよび１０mg／kgのエポチロンＢを１日目および８日目に投与する２種の異なる投与量レジメに基づく(グループ当たり８匹)。動物の半分を１５日目(主グループ)に殺し、検死を行う。残りの半分(回復グループ)に関して、５週間の回復期間を２回目の投与の後に殺す前に与え、続いて４３日目に検死する。しかし、１０mg／kg投与量において、回復グループの全ての動物を、不健康な一般的状態のために１９日目に早めに殺している。
【０１７５】
いずれの濃度でも処置期間(１−１４日目)に致死は起こらず、３mg／kgのグループに関して、回復グループの全ての動物が実験の最後まで生存する。体重減少が、１０mg／kg投与量グループのすべての動物で第１および第２週の間に観察されるが、３mg／kg投与量での体重減少は第２週でのみ明らかである。回復期間中の体重増加は処置およびコントロール動物で同じである。
【０１７６】
両方の投与レベルのエポチロンＢは多くの白血球、特に好中球およびリンパ球の数の減少を全ての処置動物(１５日目)で誘導するが、効果は１０mg／kg投与量でより明白である。加えて、好塩基球数のわずかな上昇および単球の減少したレベルが両方の投与レベルで数匹の動物で観察される。赤血球細胞のパラメーターのわずかに低下した値が増加した網状赤血球および血小板と共に、１０mg／kg投与量でのみ記録される。回復期間の最後(４３日目)に、血液学的パラメーターは３mg／kg投与量回復グループの４匹中２匹の動物で正常であるが、他の２匹はまだ白血球細胞数減少に罹患している。
【０１７７】
処置動物の臨床化学プロフィールで、エポチロンＢでの処置に明らかに関係があるはずがない、わずかな変化のみが観察される。
両方の投与量でのエポチロンＢの処置は、胸腺、脾臓および子宮重量に明白な変化を導く(１５日目)。加えて、肝臓重量のわずかな変化が観察される。(臓器重量は、副腎、肝臓、胸腺、脾臓、脳、卵巣、腎臓、子宮および心臓に関して測定)。３mg／kg投与量に関して、回復期間の最後(４３日目)の臓器重量はコントロール動物と同等であり、完全な回復を示す。(１０mg／kg投与量回復グループの殺した動物に関して臓器重量は計っていない)。
【０１７８】
１５日目に殺した動物の組織学的に処理した選択組織の微視的調査は、３mg／kgおよび１０mg／kg投与量の各々で、胸腺の中程度から著しい萎縮を明らかにする。加えて、脾臓のリンパの極小の萎縮、胸骨骨髄における極小から軽微な脊髄形成不全、および脾臓における極小に増加した造血が１０mg／kgで観察される。３mg／kgにおいて、胸骨骨髄は極小から軽微な赤血球および骨髄球萎縮を示す。極小単一細胞壊死が、両方の投与レベルで腸粘膜(小および大腸)で記されるが、１０mg／kg投与量で高い発生率である。
【０１７９】
両方の投与レベルからの回復グループはわずかな脊髄過形成および／または骨髄の萎縮を示す。１０mg／kgで、わずかなリンパ萎縮がまた脾臓で見られ、加えて、軽微から中程度なヘモジデリン沈着が存在する。１０mg／kgで、微視的試験に利用可能な胸腺組織は存在せず、胸腺萎縮がこれらのマウスで起こっているはずであることを示す。胸腺における組織学的変化は、３mg／kg投与量回復グループからの動物に関して４３日目で見られない。
【０１８０】
結論として、３mg／kg(１日目および８日目に投与)エポチロンＢの投与レベルが、４３日の全観察期間について致死なしで耐容性であったが、１０mg／kgを投与された動物は、不健康な状態のために１９日目に殺す。体重減少は両方の投与レベルで処置期間中に起こる。血液学は、両方の投与グループにおいて、白血球、好中球およびリンパ球の低い値を、数匹のマウスに関する好塩基球の高いおよび単球の低い数と共に確認する。臨床化学的プロフィールに対する効果は観察されない。中程度から著しい胸腺の萎縮が処置期間後のみ(１５日目)に３および１０mg／kgで、１０mg／kg投与量の極小リンパ萎縮と共に観察される。加えて、骨髄における脊髄形成不全および脾臓の増加した造血が１０mg／kgで検出可能である。骨髄の軽微な赤血球および骨髄球萎縮が３mg／kgで見られる。単一細胞壊死が３および１０mg／kgで処置期間の最後のみに腸粘膜で検出される。
【０１８１】
結論
エポチロンＢの毒性学的発見に関する実施例１および２の要約データから明らかになる最も重要な結論は以下の通り要約できる：
BALB/cバックグラウンドの正常およびヌードマウスへのエポチロンＢの１回投与量i.v.投与のＭＴＤは各々４mg／kgおよび６mg／kgに対応する。ヌードマウスは、従って、正常マウスよりも化合物の毒性効果に感受性が低い。
正常マウスにおいて、１週間離れて投与した２回の３mg／kgの投与は十分耐容性であり、最初の投与の４３日後まで致死をもたらさない。１０mg／kg投与レベルの同じ投与レジメは、全ての処置動物の死(または殺すこと)をもたらす。
【０１８２】
実施例３：細胞系に対するエポチロンのインビトロ活性
エポチロンＢの強い抗増殖活性が、あるヒト癌細胞系で確認される；これらの実験の結果を表３に要約する。エポチロンＢは一般にパクリタクセルより高い効果を、特に多剤耐性(ＭＤＲ)表現型(例えば、KB-8511、HCT-15)に対して示す。
【０１８３】
【表３】
ａ 平均±ＳＤ、ｎ＝２。ｂ ２日曝露；ｃ ３日曝露
ＭＤＲ＝多剤耐性
【０１８４】
実施例４：ヒト結腸直腸腺癌ＨＣＴ−１５に対するエポチロンの抗腫瘍活性
腫瘍容量を単独または組合わせで使用する抗腫瘍剤の活性の腫瘍な指標として使用し、体重の変化を処置耐容性の指標として測定する。
【０１８５】
表４から導き出されるように、エポチロンＢの１回４mg／kg投与は、医薬耐性、Ｐ−ｇｐ過発現、ＨＣＴ−１５大腸腫瘍において腫瘍の退行をもたらすことができる(ｐ＜０.０５対媒体コントロール；Dunnett's)(図１および表１)。この活性は、ＴＡＸＯＬ(登録商標)の５回２０mg／kg投与または２回７５mg／kgの５−フルオロウラシルよりも優れている(ｐ＜０.０５対エポチロンＢ；ＳＮＫ検定)。ＨＣＴ−１５腫瘍はＴＡＸＯＬ(登録商標)および５−フルオロウラシルに耐性であり、各々５０％および８８％の最終Ｔ／Ｃ値が得られる(両方ｐ＞０.０５対コントロール；Dunnett's)。エポチロンＢ処置は、体重が処置下で安定しているため十分耐容性である；媒体処置マウスは体重が増加する。処置による致死はエポチロンＢで観察されない。比較して、ＴＡＸＯＬ(登録商標)処置で幾分かの致死(１／８[１２.５％]死亡)が、およびより高い程度の致死が５−フルオロウラシルで観察される(４／８[５０％]致死)；しかし、処置グループが少数であるため、これは統計的有意には到達しない(ｐ＞０.０５対コントロール；Fiser's Exat Test)。いずれかの処置で生存したマウスは、安定な体重を証明する。
【０１８６】
この結果は、エポチロンＢが、ＴＡＸＯＬ(登録商標)および５−フルオロウラシルに耐性なＨＣＴ−１５腫瘍に対して明白な抗腫瘍効果をもたらし、この４mg／kg投与量で十分耐容性であることを示す。
【０１８７】
【表４】
【０１８８】
約２５mgの腫瘍断片を各雌ヌードマウスの左横腹に移植する(グループあたりｎ＝８)。処置を腫瘍移植１４日後に開始する。エポチロンＢを１回４mg／kg、i.v.で１４日目に投与する。５−フルオロウラシルを７５mg／kg、i.v.で１４日目および２１日目に投与する。ＴＡＸＯＬ(登録商標)をi.v.で２０mg／kg／日で、２日毎に５回処置(１４、１６、１８、２０および２２日目)投与する。抗腫瘍活性をＴ／Ｃ％(処置動物の腫瘍容量の平均増加をコントロール動物の腫瘍容量の平均増加で割り１００倍する)として示す。腫瘍抑制(％)は処置の開始時の平均腫瘍容量と比較した最終平均腫瘍容量を示す。Δ腫瘍容量は最後の処置の日の腫瘍容量から処置の最初の日の腫瘍容量を引いたものである。Δ腫瘍容量における統計学的分析は、Dunnett's検定を使用し、処置グループをコントロールと比較する。体重変化における統計学的分析は、ｔ−検定を使用し、処置前の体重と処置の最後を比較する；処置開始時のマウス体重〜２０−２５ｇ。有意差なしは、略語“ｎｓ”で示す。示すデータは、実験の最後まで生存した動物の平均±ＳＥＭで示す。
【０１８９】
実施例５：皮下的に移植した雌BALB/cヌードマウスにおけるヒトＫＢ−８５１１類表皮癌に対するＴＡＫＯＬ(登録商標)と比較したエポチロンＢの抗腫瘍効果
表５から導き出されるように、エポチロンＢの種々のレジメがヌードマウスにおけるＴＡＸＯＬ(登録商標)耐性ＫＢ−８５１１腫瘍の生育の阻害に可能である。４mg／kgエポチロンＢの１回投与は一過性抑制(移植後２５日目に−５１％；ｐ＜０.０５対媒体コントロール、Dunnett)を示すが、腫瘍は処置後４０日目までに再生育し、２４％の最終Ｔ／Ｃとなる(ｐ＜０.０５対媒体コントロール、Dunnett)。この１回エポチロンＢ投与は十分耐容性であり安定な体重となり、致死は起こらない。
【０１９０】
エポチロンＢの１週間１回の投与は、腫瘍生育の用量依存的阻害をもたらす：４mg／kgは９８％抑制(ｐ＜０.０５対媒体コントロール、Dunnett)をもたらす；２mg／kgは一過性４４％抑制および１４％の最終Ｔ／Ｃをもたらす(両方ともｐ＜０.０５対媒体コントロール、Dunnett)；１mg／kgは最終Ｔ／Ｃ８１％をもたらす(ｐ＞０.０５対媒体コントロール、Dunnett)。ＴＡＸＯＬ(登録商標)はＫＢ−８５１１腫瘍に不活性である(Ｔ／Ｃ １３２％、ｐ＞０.０５対媒体コントロール、Dunnett)。実験の最後に、４mg／kg／週エポチロンＢで処置した５／８のマウスおよび２mg／kg／週エポチロンＢで処置した１／８のマウスは検出可能な腫瘍はない。１週間に１回４mg／kgは体重を減少させる傾向にあるが(−５±７％)、この値は統計学的有意には到達しない。媒体コントロール、２および１mg／kg／週エポチロンＢおよびＴＡＸＯＬ(登録商標)グループは全て体重の増加を示し、致死はなく、十分に耐容性の処置を示す。
これらの結果は、エポチロンＢが、ＴＡＸＯＬ(登録商標)耐性である実験的類表皮腫瘍に対して有効であることを示す。
【０１９１】
【表５】
【０１９２】
約２５mgの腫瘍断片を各雌ヌードマウスの左横腹に移植する(グループあたりｎ＝８)。処置を腫瘍移植１３日後に開始する。エポチロンＢを１回４mg／kg、i.v.で１３日目に、または４、２または１mg／kg i.v.で１週間に１回投与する。ＴＡＸＯＬ(登録商標)をi.v.で２０mg／kg／日で、２日毎に５回処置(１３、１５、１７、１９および２１日目)投与する。抗腫瘍活性をＴ／Ｃ％(処置動物の腫瘍容量の平均増加をコントロール動物の腫瘍容量の平均増加で割り１００倍する)として示す。腫瘍抑制(％)は処置の開始時の平均腫瘍容量と比較した最終平均腫瘍容量を示す。腫瘍容量の変化(Δ)は最後の処置の日の腫瘍容量から処置の最初の日の腫瘍容量を引いたものである。Δ腫瘍容量における統計学的分析は、Dunnett's検定を使用し、処置グループをコントロールと比較する。体重変化における統計学的分析は、ｔ検定を使用し、処置前の体重と処置の最後を比較する；処置開始時のマウス体重〜２０−２５ｇ。有意差なしは、略語“ｎｓ”で示す。示すデータは、実験の最後まで生存した動物の平均±ＳＥＭで示す。
この実験から、ＴＡＸＯＬ(登録商標)は有効ではないが、エポチロンＢ処置は有効な抗腫瘍活性を示すことが導かれる；４mg／kg投与量で抑制さえ認められる。
【０１９３】
実施例６：正位置に注入したＰＣ−３Ｍ前立腺細胞に対するエポチロンの抗腫瘍活性
最初に前立腺で生育し、次いでメセンゲアルリンパ節に転位を形成したＰＣ−３Ｍ腫瘍に対するエポチロンＢの活性の測定の結果を表６に示す。
本実験的前立腺癌モデルにおいて、ＰＣ−３Ｍ細胞を最初に前立腺で生育させ、次いで腸間膜リンパ節に転位を形成させる。臓器重量を処置の抗腫瘍活性の評価に使用する。
【０１９４】
表６はリンパ節への影響が観察されない細胞注入後１４日目(処置の開始)から、前立腺および腸間膜リンパ節が劇的に重量を増加させる細胞注入後４２日目の進行を示す。エポチロンＢの全ての投与レジメは、前立腺重量の減少および腸間膜リンパ節への腫瘍の転移の予防に非常に有効である(全てｐ＜０.０５対コントロール：対数変換データにおけるDunnett's検定)。進行中の処置の全て、抗腫瘍活性は同等である(ｐ＞０.０５；Dunn's)。媒体試験コントロールの全ての動物と比較して、各エポチロンＢ処置グループにおいて、１匹の動物のみが検出可能な転移があり(ｐ＜０.０５；Fisher's Exact test)、エポチロンＢでの処置が検出可能な転移の形成を有意に減少させることを示す。
【０１９５】
エポチロンＢ処置は高用量では十分耐容性ではない。６mg／kg１回投与、または４mg／kg２回投与は体重減少の傾向があるだけであるが、８mg／kg１回または５mg／kg１週間１回の投与は体重の有意な減少をさせる(表６)。処置は腫瘍担持マウスの生存を促進するように見える；しかし、処置グループ当たり少数であるために、これは６mg／kg(１回)レジメでのみ統計学的有意に到達する(最終生存数のFisher's Exact test)。
【０１９６】
エポチロンＢはこのモデルで、初期腫瘍の減少および転移の予防の両方の観点から優れた抗腫瘍活性を有する。しかし、エポチロンＢは、あるレジメでは耐容性が乏しい。
【０１９７】
本実験の結果は、エポチロンＢがヒト前立腺癌に対してインビトロおよびインビボ(実施例３参照)の両方で活性であることを示す。エポチロンＢはまた、前立腺癌の正位置モデルで初期腫瘍の減少および検出可能な転移の形成の強い阻害をできる。更に、それはまた付加的実験で試験する必要があるが、これらの腫瘍担持マウスの生存を促進する可能性がある。この強力な抗腫瘍活性と並行して、エポチロンＢは試験した投与レジメで有意な体重減少をする。しかし、この乏しい耐容性の理由は未知である。
【０１９８】
正位置ＰＣ−３ＭモデルにおけるエポチロンＢの活性は特に注目すべきである。正位置モデルは初期腫瘍がヒトで位置している組織内に腫瘍を位置し、殆どの皮下腫瘍移植モデルと異なり、転移が頻繁に起こる。したがって、エポチロンＢの前立腺における初期腫瘍生育の抑制および腸間膜リンパ節転移の形成および／または生育の阻害はエポチロンＢの有意な活性を示す。
【０１９９】
要約として、相対的に化学療法に耐性であると考えられる実験的前立腺癌モデルにおける強い抗腫瘍活性のために(Br. J. Cancer 75, 1593-600 (1997))、エポチロンＢは前立腺癌の将来有望な薬剤であると考えられる。
【０２００】
【表６】
【０２０１】
２０μＬ ＰＢＳ中の１×１０６ ＰＣ−３Ｍ細胞を各雄ヌードマウスの前立腺の左室に注入する(グループ当たりｎ＝９)。処置を腫瘍細胞注入後１４日目に開始する。エポチロンＢをi.v.で１回６または８mg／kg、または１週間に１回４または５mg／kg投与する。抗腫瘍活性をＴ／Ｃ％(処置動物の腫瘍容量の平均増加をコントロール動物の腫瘍容量の平均増加で割り１００倍する)として示す。体重の差は実験の最後まで(４２日目)生存している動物に対してのみ考える。Δ体重における統計学的分析は、ｔ検定を使用し、処置前の体重と処置の最後を比較する；処置開始時のマウス体重〜２０−２５ｇ。有意差なしは、略語“ｎｓ”で示す。
【０２０２】
実施例７：ヒト肺非小細胞癌Ａ５４９に対するエポチロンＢの効果
３百万から１千万の細胞を、異系交配無胸腺(nu/nu)マウスの右腋窩(側面)にs.c.移植し、約１００mm３の腫瘍容量が確立されるまで生育させる。エポチロンＢは蒸留水中の５％グルコース中１％ＤＭＳＯの溶液(Ｄ５Ｗ)中製剤し、i.v.で１回のみ、１週間１回、１週間３回または１週間５回投与する。陽性コントロールをＤ５Ｗで６倍に希釈して製剤し、i.v. ３回／週で投与するＴＡＸＯＬ(登録商標)の臨床製剤で行う。
【０２０３】
抗腫瘍活性を実験の最後にＴ／Ｃ％(処置グループのΔ腫瘍容量と媒体コントロールグループの比較)。抑制は式：−(Ｔ／Ｔ０−１)×１００％(式中、Ｔは実験の最後の処置グループの腫瘍容量およびＴ０は実験の最初の腫瘍容量)を使用して計算する。統計学的有意は片側Student ｔ検定を使用して評価する。
【０２０４】
結果：表７はＡ５４９腫瘍の結果を要約する。エポチロンＢは、６mg／kg投与したとき、有意な腫瘍抑制を(Ｔ／Ｃ＝４１％)を検出可能な毒性なしに誘導する。１回／１週間の４mg／kg投与(４mg／週)は、腫瘍静止(Ｔ／Ｃ＝７％)を誘導するが、１３％の体重減少をする。比較して、３回／週の１.５mg／kg投与(４.５mg／週)では、全ての動物を毒性のために実験の最初の週で安楽死させる。０.５mg／kg、５回／週(２.５mg／週)は１回のみのレジメと同等な腫瘍阻害を誘導するが(Ｔ／Ｃ＝４１％)、２３％体重減少をもたらす蓄積的毒性が明らかである。ＴＡＸＯＬ(登録商標)、２０mg／kgの３回／週投与は腫瘍生育を阻害せず、１６％の体重減少を８匹中１匹の死亡と共に誘導する。
【０２０５】
【表７】
【０２０６】
処置を移植後１６日目に開始する(１千万細胞／動物)。エポチロンＢをi.v.で６mg／kg(１６日目) １回、４mg／kg１週間１回(１６、２３および３０日目)、１.５mg／kg１週間３回(１６、１８、２１、２３、２５、２８、３０、３２および３５日目)、または０.５mg／kg１週間５回(１６−１８、２１−２５、２８−３２および３５−３６日目)投与する。ＴＡＸＯＬ(登録商標)をi.v.で１週間３回２０mg／kg(１６、１８、２１、２３、２５、２８、３０、３２および３５日目)、１時間離して１０mg／kgの分割量として投与する。媒体コントロール(１％ＤＭＳＯ／Ｄ５Ｗ)をi.v.で１週間３回(１６、１８、２１、２３、２５、２８、３０、３２および３５日目)投与する。全ての最終データを３７日目にとる。アスタリスク１個(＊)は、片側Student's ｔ検定を使用して、ｐ＜０.０５およびアスタリスク２個(＊＊)はｐ＜０.０１を示す。“ＮＥ”：評価せず−動物を化合物毒性のために安楽死。
【０２０７】
実施例８：ヌードマウスにおけるＡ５４９肺非小細胞癌に対するＴＡＸＯＬ(登録商標)と比較したエポチロンＢの効果
ヒト腫瘍異種移植片モデルの調製のための材料および方法は先に記載の通りである。１千万のまたは１百万の細胞(Ａ５４９)を、異系交配無胸腺(nu/nu)マウスの右腋窩(側面)にs.c.移植し、約１００mm３の腫瘍容量が確立されるまで生育させる。エポチロンＢは蒸留水中の５％グルコース中１％ＤＭＳＯの溶液(Ｄ５Ｗ)中製剤し、i.v.で１週間１回、３週間投与する。陽性コントロールをＤ５Ｗで４倍に希釈して製剤し、i.v. ３回／週で３週間、１時間離して(２回１０mg／kg)分割量として投与するＴＡＸＯＬ(登録商標)の臨床製剤で行う。
【０２０８】
抗腫瘍活性を実験の最後にＴ／Ｃ％(処置グループのΔ腫瘍容量と媒体コントロールグループの比較)。抑制は式：(Ｔ／Ｔ０−１)×１００％(式中、Ｔは実験の最後の処置グループの腫瘍容量およびＴ０は実験の最初の腫瘍容量)を使用して計算する。測定は、定期の３週間実験の終了後更に２週間行い、医薬誘導体重減少の回復および抗腫瘍効果の持続性を評価する。統計学的有意は片側Student ｔ検定、Dunnett'sまたはDunn's検定を使用して評価する。
【０２０９】
結果：表８は標準３週間実験のＡ５４９腫瘍の結果を要約する。エポチロンＢの１週間１回の投与は統計学的に有意な、腫瘍生育の用量依存的抑制を示し、医薬の最高濃度で腫瘍静止に近づく。エポチロンＢは３.５および３mg／kgで腫瘍生育の著しい阻害をする(各々Ｔ／Ｃ＝１５％および２３％)。療法の投与量ともかなりの、しかし回復可能な(表８参照)、約１５％の体重減少をもたらす。２および１mg／kg投与量は、統計学的に有意な４３％および７４％Ｔ／Ｃをもたらし、２mg／kgでは体重は増えず、１mg／kgでは通常の体重増加である。２回１０mg／kgの分割量で投与するＴＡＸＯＬ(登録商標)は、腫瘍生育を阻害しないが、１９％体重減少をもたらす。
【０２１０】
【表８】
【０２１１】
処置を移植後１３日目に開始する(１千万細胞／動物)。エポチロンＢをi.v.で１、２、３および３.５mg／kgで１週間に１回３週間(１３、２０および２７日目)投与する。ＴＡＸＯＬ(登録商標)をi.v.で１週間３回２０mg／kg(１４、１７、１９、２１、２４、２６、２８、３１および３３日目)、１時間離して１０mg／kgの分割量として投与する。最終データを３４日目に取る。アスタリスク１個(＊)は片側Student's ｔ検定を使用してｐ＜０.０５およびアスタリスク２個(＊＊)はDunnett'sまたはDunn's検定を使用してｐ＜０.０５を示す。
【０２１２】
測定を、定期の３週間実験の終了後、更に２週間行い、５週目の最終データを表９に要約する。抗腫瘍効果は未変化のままであり、一方動物体重は回復する。３.５、３、２および１mg／kg投与レベルのエポチロンＢのＴ／Ｃ値は各々１２％、１６％、４９％および７２％であり、全てのグループは正常の体重増加をする。ＴＡＸＯＬ(登録商標)は効果のないままであり、動物はわずかに２％の体重増加しかしない。
【０２１３】
【表９】
【０２１４】
表１に記載の実験の測定を更に２週間伸ばす。最終データを４８日目に記録する。アスタリスク１個(＊)は片側Student's ｔ検定を使用してｐ＜０.０５およびアスタリスク２個(＊＊)はDunnett'sまたはDunn's検定を使用してｐ＜０.０５を示す。
【０２１５】
実施例９：ＺＲ−７５−１乳腫瘍におけるエポチロンＢの抗腫瘍効果
表１０は乳癌細胞系ＺＲ−７５−１におけるＴＡＸＯＬ(登録商標)とエポチロンのＢ効果を比較した実験の結果を示す。本腫瘍モデルに使用した方法は上記に載されている。
データから(抗腫瘍活性から判断して)、最良の投与スケジュールは、４mg／kgの１週間毎の投与である。しかし、全ての投与量で致死が観察され、ＺＲ−７５−１腫瘍は他の腫瘍タイプと比較してマウスの全体的な健康に影響し得ることを示す。
【０２１６】
【表１０】
【０２１７】
約２５mgの腫瘍断片を各雌ヌードマウスの左横腹に移植する(グループあたりｎ＝６)；皮下エストロゲンペレットを逆の横腹に入れる。処置を腫瘍移植１９日後に開始する。エポチロンＢを１、２または４mg／kgの量で、１週間に１回(１９、２６および３３日目)または２週間毎(１９および３３日目)に投与する。示すデータはコントロールの最終日である４７日目に生存する動物からである。抗腫瘍活性をＴ／Ｃ％(処置動物の腫瘍容量の平均増加をコントロール動物の腫瘍容量の平均増加で割り１００倍する)として示す。腫瘍抑制(％)は、処置開始時の平均腫瘍用量と比較した最終平均腫瘍用量を示す。腫瘍容量の変化(Δ)は最後の処置の日の腫瘍容量から処置の最初の日の腫瘍容量を引いたものである。
【０２１８】
実施例１０：皮下的に移植したＣｏｌｏ２０５大腸腫瘍に対する５−フルオロウラシルと比較したエポチロンＢの抗腫瘍効果
表１１は皮下的に移植したＣｏｌｏ２０５腫瘍に対するエポチロンＢの効果および５−フルオロウラシルの効果を示す。５−フルオロウラシルでの標準処置またはＴＡＸＯＬ(登録商標)での処置が有効でないＨＣＴ−１５細胞系腫瘍の処置と比較して、ここでは５−フルオロウラシルでの処置はまだ有効であるが、エポチロンＢでより低い。
【０２１９】
ＨＣＴ−１５細胞がＴＡＸＯＬ(登録商標)および５−フルオロウラシルでの標準大腸癌処置の療法に反応しない(抗療性である)実施例４のデータと合わせて、これはエポチロンＢが実際既知の標準処置に抗療性である腫瘍の処置に適していることを示す。他方、標準処置が働くものでもより有効である。好ましい処置スケジュールは、２週間毎の４mg／kgであると推定できる(腫瘍抑制、死亡動物なし)。この処置は、抑制がみられないが７匹中４匹の動物のみが生存する５−フルオロウラシルよりもより良い。
【０２２０】
【表１１】
【０２２１】
約２５mgの腫瘍断片を各雌ヌードマウスの左横腹に移植する(グループあたりｎ＝７)。処置を腫瘍移植１４日後に開始する。エポチロンＢを４mg／kg、i.v.で１回または１週間に１回(１４、２１、２８日目)または２週間毎(１４および２８日目)に投与する。５−フルオロウラシルをi.v.で７５mg／kg／日で、１４、２１、２８日目に投与する。示すデータは、処置４日後の３２日目に生存している動物からである。抗腫瘍活性をＴ／Ｃ％(処置動物の腫瘍容量の平均増加をコントロール動物の腫瘍容量の平均増加で割り１００倍する)として示す。腫瘍抑制(％)は処置の開始時の平均腫瘍容量と比較した最終平均腫瘍容量を示す。腫瘍容量の変化(Δ)は最後の処置の日の腫瘍容量から処置の最初の日の腫瘍容量を引いたものである。
【０２２２】
実施例１１：フェーズ１、進行した固体腫瘍の成人患者へのエポチロンＢ単剤での１週間１回投与の用量調査研究
治験センターの数 ２
目的
第１：急性および蓄積性毒性の両方を含む安全プロフィールの特徴付け、および標準全身治療が失敗したまたはその患者のための標準全身治療が存在しない進行した固体腫瘍の成人患者への１週間１回の静脈内点滴による単剤エポチロンＢ投与の最大耐量の決定のため。
第２：１．この患者の集団への１週間１回の静脈内点滴により投与された単剤エポチロンＢの抗腫瘍活性の薬物動態学の特徴付け；得られるデータは、安全性および効果の予測を助ける薬物動態学／薬物動力学(ＰＫ／ＰＤ)相関を成すために薬物動態学データ(例えば、血液学的パラ−メーター)と対比する。
２．この患者の集団への１週間１回の静脈内点滴により投与された単剤エポチロンＢの抗腫瘍活性の予備的証拠を得るため。
３．１週間１回の静脈内点滴により単剤エポチロンＢを投与された進行した固体腫瘍の成人患者の間の腫瘍内医薬レベルを、前臨床モデルと相関させるため。
４．効果および反応と関係する遺伝子を同定するための、利用可能であり、評価可能な治療前および治療後の腫瘍生検サンプルの薬物動態情報を得るため；これは個々の遺伝子発現(例えば、ｐ５３、Ｍａｐ４およびｍｄｒ１発現状態)の遺伝的分析または遺伝子チップ法のいずれかで行う。
【０２２３】
設計 これは標準全身治療が失敗したまたはその患者のための標準全身治療が存在しない進行した固体腫瘍の成人患者への１週間１回の静脈内点滴による単剤エポチロンＢ投与の安全性、薬物動態学および薬力学の公開ラベル、用量漸増試験である。
【０２２４】
処置期間は２４週投与までである。許容できない毒性または疾病進行を経験した患者は早くに打ち切る。完全なまたは部分的反応を達成した患者、または２４回投与の最後に安定した疾病状態の患者は、研究者の判断により、スポンサーによる許可の後に延長プロトコールに従って更に処置を続ける。適格な患者は疾病進行または許容できない毒性まで、更なるサイクルを受ける。
【０２２５】
ＭＴＤを確立するための一団あたり３−６名の登録患者の標準フェーズ１プロトコールを用いる。用量漸増は修飾Fibonacciスキームに従い、各一団の患者の最初の４週間の毒性に基づいて進行する。最初の量は０.１mg／ｍ２であり、下記の用量に続く：０.２、０.３、０.５、０.７および０.９mg／ｍ２。
【０２２６】
暫定ＭＴＤは３−６名の患者の少なくとも２名に用量限定毒性(ＤＬＴ)が観察される用量レベルの直ぐ下と定義する。暫定ＭＴＤと定義された一団に、次いでエポチロンＢの安全性、薬物動態学および薬力学プロフィールの更なる評価を介してＭＴＤを確認するために合計１２名の更なる患者を登録する。
全ての毒性は改定US National Cancer Institute Common Toxicity Criteriaに従って定義する。ＤＬＴを本プロトコールで定義する；しかし、一般に、ＤＬＴの性質は、不治の固体腫瘍の設定においてさえ許容できないと考えられるものである。
【０２２７】
患者
包含基準
本試験への包含のために以下の基準を満たすべきである：
１．男性または女性患者≧１８歳。
２．標準全身的治療および１回までの付加的全身治療に失敗したもの、またはその患者のための標準全身治療が存在しない、組織学的に証明された進行した固体腫瘍。
３．正常の制度上の上限を超えた腫瘍マーカー値を含む、Southwestern Oncology Group(SWOG) Solid Tumor Response Criteriaにより定義された少なくとも一つの測定可能な、または評価可能なまたは評価不可能な疾病の部位。
４．妊娠している可能性のある女性は試験医薬の開始前に血清β−ＨＣＧ妊娠試験が陰性でなければならない。生殖の可能性のある男性および女性患者は試験の間中および試験医薬の中止後３ヶ月間、避妊に有効な方法を行うことに同意しなければならない。
５．≦２の世界保健機関(ＷＨＯ)Performance Status Score。
６．少なくとも３ヶ月の余命。
７．スクリーニング法の前に得た署名された告知に基づく同意。
【０２２８】
除外基準
以下のものが当てはまる場合、試験からの除外が必要である：
１．妊娠または授乳中の女性患者。閉経後の女性は妊娠の可能性がないことの考慮のために少なくとも１２ヶ月無月経でなければならない。
２．重篤なおよび／または抑制できない医学的疾病の患者(即ち、抑制できない糖尿病、鬱血性心疾患、試験の６ヶ月以内の心筋梗塞、慢性腎臓病、または活動性抑制不可能な感染)、
３．識別できる脳転移を有する患者。
４．急性または既知の慢性肝臓疾患の患者(即ち、慢性活動性肝炎、硬変)、
５．ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)感染の既知の診断。
６．試験参加前３０日以内に治験薬を投与された患者。
７．試験参加前４週間以内に化学療法を受けた患者(ニトロソウレアまたはマイトマイシンＣに関しては６週間)。
８．試験参加前４週間以内に事前の放射線治療を受けた患者。
９．先に骨髄の≧２５％に放射線治療を受けた患者。
１０．試験参加前２週間以内に大手術を受けた患者。
【０２２９】
１１．肝臓、腎臓の障害または以下の臨床試験パラメーターにより定義される血液学的機能の患者：
血小板数＜１００×１０９／Ｌ
絶対的好中球数＜１.５×１０９／Ｌ
血清ＡＬＴ(ＳＧＰＴ)＞２.５×正常の制度上の上限(ＩＵＬＮ)
血清総ビルビリン＞１.５×ＩＵＬＮ
血清クレアチニン＞１.５×ＩＵＬＮ
１４．患者は＜５年他の初期悪性腫瘍がないか、または、元の場所の非黒色腫皮膚癌および子宮頸癌の場合、活動性疾患がない。
サンプルサイズ 本試験は約４０名の患者を必要とする。
【０２３０】
処置 透明、無色静脈内濃縮物として１mg／１mlに調剤された個々の２mgガラスバイアルにエポチロンＢを入れる。物質をポリエチレングリコール３００(ＰＥＧ３００)中に調剤し、５０から１００ml０.９％Sodium Chloride Injection, USPで希釈し、輸液のための所望の最終濃度を達成する。１回３０分静脈内点滴として、７日毎に投与する。
【０２３１】
出発レベルは０.１mg／ｍ２である。この投与量はイヌであるエポチロンＢに関して最も感受性の種における最低毒性用量(ＴＤＬ)の３分の１として計算する。上記のように、投与量漸増は修飾Fibonacciスキームに従う。試験は、エポチロンＢによりもたらされることが既知の血液学的または他の毒性を経験した個体に関する処置延期、投与減少または処置の中断を決める。処置は、患者が疾病進行または許容不可能な毒性を経験しない限り、最大２４週間の毎週投与まで続ける。２４回投与の最後に、完全なまたは部分的な反応を達成した患者および安定な疾病の患者は、研究者の判断により、スポンサーによる許可の後に延長プロトコールに従って更に処置を続ける。
【０２３２】
安全性調査項目 エポチロンＢの安全性は身体検査により、および生命徴候、臨床検査室結果、有害な事象、および付随する医薬の使用の評価により評価する。有害な事象は、顕在化したものおよび申告の両方であり、US National Cancer Institute Expanded Common Toxicity Criteriaを使用して等級付けする。
【０２３３】
効果調査項目 このフェーズ１試験は効果の検出のために設計されていないが、活性は目標腫瘍反応および無進行の長さおよび全体的生存の割合の関数として証明される。基底腫瘍評価は、全ての測定可能な、評価可能なおよび評価不可能な疾病の最適な試験を含む。評価は身体検査および胸部Ｘ線、および、適当な場合、胸郭、腹部および骨盤のコンピューター化断層写真；腹部および骨盤のソノグラフ；全ての骨性領域の骨レントゲン写真を伴う骨シンチグラム；および腫瘍マーカー値の測定を含む。追跡試験は６週間毎および処置の停止後に行う。
【０２３４】
目標状態は、SWOG反応基準を基本にしたNovartisガイドラインを使用した臨床評価である。全ての完全なおよび部分的な反応は少なくとも４週間後の第２評価により確認しなければならない。最良の腫瘍反応を、SWOG反応基準を使用して、各患者に関して計算する。
【０２３５】
薬物動態学 以下の薬物動態学パラメーターを計算し、サイクル１および２に関して分析する：ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、λＺ、ｔ１／２、ＡＵＣおよびＲＡ・ＲＡ＝ＡＵＴτサイクル２／ＡＵＴτサイクル１を蓄積の指標として評価する。投与比例の先の評価は、異なる投与グループの中の最後の投与量からのＡＵＣに基づく。ＰＫ／ＰＤと観察される毒性(例えば、造血)の相関は安全性の予測物として行う。
【０２３６】
薬力学 腫瘍生検サンプルを、実行でき、利用できる予備治療および治療の最初のサイクルの後で得る。これらの生検サンプルを遺伝子チップ法を使用した遺伝子発現の分析のために調製し、次いでｐ５３状態、MAP4 RNA発現およびmdr1 RNA発現に関して別々に分析する。
【０２３７】
統計方法 処置誘導臨床有害事象(特に、用量限定毒性)または、臨床試験、生命徴候、または健康診断異常(新たに発生したまたはベースラインからの悪化)を同定し、値をフラッグする。異常の割合を一団により作表する。目的の反応割合(完全および部分的反応を含む)を一団により示す。説明的統計学は、一団による基本的薬物動態学パラメーターの要約に使用する。
【０２３８】
実施例１２：フェーズ１、進行した固体腫瘍の成人患者へのEPO906(エポチロンＢ)単剤での３週間１回投与の用量調査研究
治験センターの数 ２
場所 グラスゴー、イギリスおよびニューカースル、イギリス
目的
第１：急性および蓄積性毒性の両方を含む安全プロフィールの特徴付け、および標準全身治療が失敗したまたはその患者のための標準全身治療が存在しない進行した固体腫瘍の成人患者への３週間１回の静脈内点滴による単剤エポチロンＢ投与の最大耐量の決定のため。
第２：１．この患者の集団への３週間１回の静脈内点滴により投与された単剤エポチロンＢの抗腫瘍活性の薬物動態学の特徴付け；得られるデータは、安全性および効果の予測を助ける薬物動態学／薬物動力学(ＰＫ／ＰＤ)相関を成すために薬物動態学データと協調する。
２．この患者の集団への３週間１回の静脈内点滴により投与された単剤エポチロンＢの抗腫瘍活性の予備的証拠を得るため。
３．３週間１回の静脈内点滴により単剤エポチロンＢを投与された進行した固体腫瘍の成人患者の間の腫瘍内医薬レベルを、前臨床モデルと相関させるため。
１週間１回の静脈内点滴により単剤エポチロンＢを投与された進行した固体腫瘍の成人患者の間の腫瘍内医薬レベルの、前臨床モデルに対する補正のため。
４．効果および反応と関係する遺伝子を同定するための、利用可能であり、評価可能な治療前および治療後の腫瘍生検サンプルの薬物動態情報を得るため。
【０２３９】
企画 これは標準全身治療が失敗したまたはその患者のための標準全身治療が存在しない進行した固体腫瘍の成人患者への３週間毎の静脈内点滴による単剤エポチロンＢ投与の安全性、薬物動態学および薬力学の公開ラベル、用量漸増試験である。
【０２４０】
処置期間は６回２１日サイクルまでである。許容できない毒性または疾病進行を経験した患者は早くに打ち切る。完全なまたは部分的反応を達成した患者、または６サイクルの最後に安定した疾病状態の患者は、研究者の判断により、スポンサーによる許可の後に延長プロトコールに従って更に処置を続ける。適格な患者は疾病進行または許容できない毒性まで、更なるサイクルを受ける。
【０２４１】
用量限定毒性(ＤＬＴ)の非存在下で、用量漸増は下記の通り進行する：
１．最初の用量漸増：１００％用量増加(グレード２の毒性が第１団で観察されない限り、この場合の用量漸増は２５％−６７％)。
２．第１から第２団からの１００％用量増加に続く用量漸増：グレード２の毒性が同定されない限り、６７％用量増加。
３．グレード２の毒性の同定に続く最終用量漸増：研究者およびスポンサーの間で到達した一致に基づいた、２５％−６７％用量増加。
用量漸増は患者の各団に関する第１サイクルの毒性に基づく。暫定ＭＴＤは３−６名の患者の少なくとも２名に用量限定毒性(ＤＬＴ)が観察される用量レベルのすぐしたと定義する。暫定ＭＴＤと定義された一団に、次いでエポチロンＢの安全性、薬物動態学および薬力学プロフィールの更なる評価を介してＭＴＤを確認するために合計１２名の更なる患者を登録する。
【０２４２】
患者内(intrapatient)の用量漸増は認められない。
全ての毒性は改定US National Cancer Institute Common Toxicity Criteriaに従って定義する。ＤＬＴを本プロトコールで定義する；しかし、一般に、ＤＬＴの性質は、不治の固体腫瘍の設定においてさえ許容できないと考えられるものである。
【０２４３】
患者
包含基準
本試験への包含のために以下の基準を満たすべきである：
１．男性または女性患者≧１８歳。
２．標準全身的治療および１回までの付加的全身治療に失敗したもの、またはその患者のための標準全身治療が存在しない、組織学的に証明された進行した固体腫瘍。
３．正常の制度上の上限を超えた腫瘍マーカー値を含む、Southwestern Oncology Group(SWOG) Solid Tumor Response Criteriaにより定義された少なくとも一つの測定可能な、または評価可能なまたは評価不可能な疾病の部位。
４．妊娠している可能性のある女性は試験医薬の開始前に血清β−ＨＣＧ妊娠試験が陰性でなければならない。生殖の可能性のある男性および女性患者は試験の間中および試験医薬の中止後３ヶ月間、避妊に有効な方法を行うことに同意しなければならない。
５．≧２の世界保健機関(ＷＨＯ)Performance Status Score。
６．少なくとも３ヶ月の余命。
７．スクリーニング法の前に得た署名された告知に基づく同意。
【０２４４】
除外基準
以下のものが当てはまる場合、試験からの除外が必要である：
１．妊娠または授乳中の女性患者。閉経後の女性は妊娠の可能性がないことの考慮のために少なくとも１２ヶ月無月経でなければならない。
２．重篤なおよび／または抑制できない医学的疾病の患者(即ち、抑制できない糖尿病、鬱血性心疾患、試験の６ヶ月以内の心筋梗塞、慢性腎臓病、または活動正抑制不可能な感染)。
３．識別できる脳転移を有する患者。
４．急性または既知の慢性肝臓疾患の患者(即ち、慢性活動性肝炎、硬変)。
５．ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)感染の既知の診断。
６．試験参加前３０日以内に治験薬を投与された患者。
７．試験参加前４週間以内に化学療法を受けた患者(ニトロソウレアまたはマイトマイシンＣに関しては６週間)。
８．試験参加前４週間以内に事前の放射線治療を受けた患者。
９．先に骨髄の≧２５％に放射線治療を受けた患者。
１０．試験参加前２週間以内に大手術を受けた患者。
【０２４５】
１１.医療レジメに対する不従順の経歴のある患者
１２．肝臓、腎臓の障害または以下の臨床試験パラメーターにより定義される血液学的機能の患者：
血小板数＜１００×１０９／Ｌ
絶対的好中球数(ＡＮＣ)＜１.５×１０９／Ｌ
血清ＡＬＴ(ＳＧＰＴ)またはＡＳＴ(ＳＧＯＴ)＞２.５×正常の制度上の上限(ＩＵＬＮ)(肝臓転移の患者では＞５×ＩＵＬＮ)
血清総ビルビリン＞１.５×ＩＵＬＮ
血清クレアチニン＞１.５×ＩＵＬＮ
１３．患者は＜５年他の初期悪性腫瘍がないか、または、元の場所の非黒色腫皮膚癌および子宮頸癌の場合、活動性疾患がない。
【０２４６】
サンプルサイズ 本試験は約４０名の患者を必要とする。
処置 透明、無色静脈内濃縮物として１mg／１mlに調剤された個々の２mgガラスバイアルにエポチロンＢを入れる。物質をポリエチレングリコール３００(ＰＥＧ３００)中に調剤し、５０から１００ml０.９％Sodium Chloride Injection, USPで希釈し、輸液のための所望の最終濃度を達成する。１回３０分静脈内点滴として、２１日毎に６サイクル投与する。
【０２４７】
出発レベルは０.３mg／ｍ２である。この投与量はイヌであるエポチロンＢに関して最も感受性の種における最低毒性用量(ＴＤＬ)の３分の１として計算する。ＧＬＰ毒性試験−−０.１mg／kg、３週間後に１回に繰り返す−−においてイヌで２倍投与量以下で致死が見られなったため、ＴＬＤは０.０５mg／kgの範囲を概算する。イヌのmg／kgをヒトのkg／ｍ２に変換するため、出発用量を
１／３×０.０５mg／kg×２０kg／ｍ２＝０.３mg／ｍ２
と計算する。
【０２４８】
用量漸増は上記に概説の方法に従う。
試験は、エポチロンＢによりもたらされることが既知の血液学的または他の毒性を経験した個体に関する処置延期、投与減少または処置の中断を決める。処置は、患者が疾病進行または許容不可能な毒性を経験しない限り、最大６サイクル投与まで続ける。６サイクルの最後に、完全なまたは部分的な反応を達成した患者および安定な疾病の患者は、研究者の判断により、スポンサーによる許可の後に延長プロトコールに従って更に処置を続ける。
【０２４９】
安全性可変性 エポチロンＢの安全性は身体検査により、および生命徴候、臨床検査室結果、有害な事象、および付随する医薬の使用の評価により評価する。有害な事象は、顕在化したものおよび申告の両方であり、US National Cancer Institute Expanded Common Toxicity Criteriaを使用して等級付けする。
【０２５０】
効果可変性 このフェーズ１試験は効果の検出のために設計されていないが、活性は目標腫瘍反応および無進行の長さおよび全体的生存の割合の関数として証明される。基底腫瘍評価は、全ての測定可能な、評価可能なおよび評価不可能な疾病の最適な試験を含む。評価は身体検査および胸部Ｘ線、および、適当な場合、胸郭、腹部および骨盤のコンピューター化断層写真；腹部および骨盤のソノグラフ；全ての骨性領域の骨レントゲン写真を伴う骨シンチグラム；および腫瘍マーカー値の測定を含む。追跡試験は毎２サイクル後および処置の停止後に行う。
【０２５１】
目標状態は、SWOG反応基準を基本にしたNovartisガイドラインを使用した臨床評価である。全ての完全なおよび部分的な反応は少なくとも４週間後の第２評価により確認しなければならない。最良の腫瘍反応を、SWOG反応基準を使用して、各患者に関して計算する。
【０２５２】
薬物動態学 以下の薬物動態学パラメーターを計算し、サイクル１および２に関して分析する：ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、λＺ、ｔ１／２、ＡＵＣおよびＲＡ・ＲＡ＝ＡＵＴτサイクル２／ＡＵＴτサイクル１を蓄積の指標として評価する。投与比例の先の評価は、異なる投与グループの中の最後の投与量からのＡＵＣに基づく。ＰＫ／ＰＤと観察される毒性(例えば、造血)の相関は安全性の予測物として行う。
【０２５３】
薬力学 腫瘍生検サンプルを、実行でき、利用できる予備治療および治療の最初のサイクルの後で得、効果および反応と相関した生物学的因子を同定する。
【０２５４】
統計方法 処置誘導臨床有害事象(特に、用量限定毒性)または、研究室、生命徴候、または健康診断異常(新たに発生したまたはベースラインからの悪化)を同定し、値をフラッグする。異常の割合を一団により作表する。目的の反応割合(完全および部分的反応を含む)を一団により示す。説明的統計学は、一団による基本的薬物動態学パラメーターの要約に使用する。
【０２５５】
考察：一緒に考えて、実施例はエポチロンＢでの処置が
ａ)また標準処置が失敗した腫瘍、例えば、５−フルオロウラシル処置が失敗した大腸腫瘍、またはＴＡＸＯＬ(登録商標)が失敗したものに対して；
ｂ)またＴＡＸＯＬ(登録商標)処置が失敗した腫瘍、例えば、肺、特に非小細胞胚癌、および／または類上皮、特に子宮頸癌に対して；
ｃ)また正位置腫瘍および、例えば、前立腺癌における転移の形成に対して；
ｄ)またインビトロアッセイ(実施例３)において、エポチロンＢがＴＡＸＯＬ(登録商標)より高い活性を示す乳癌に対して
有効である証拠を提供する。
【０２５６】
好ましい投与レジメは、ＭＴＤの約１／３から２／３での毎週の処置からＭＴＤ１回までの範囲であり、最良の処置は毎週から３週間に１回投与の範囲である。
【技術分野】
【０００１】
本発明の要旨
本発明が関係する処置は、特に、エポチロン(epothilone)、特にエポチロンＢを用いる処置方式による増殖性疾患の処置であり、好ましくは胃腸の腫瘍、より好ましくは(１)結腸および／または直腸の腫瘍(結直腸癌)、それは特に典型的な少なくとも１つを意味するタキサンクラスの抗癌剤、特にＴＡＸＯＬ(登録商標)(臨床に使用の製剤型のパクリタクセル)に抗療性であるもの、および／または他の化学療法薬、特に５-フルオロウラシルによる少なくとも１つの標準的処置に抗療性であるもの、(２)生殖尿路の腫瘍、より好ましくは前立腺の腫瘍であり、原発性および転移性腫瘍を含み、特にホルモン療法(“ホルモン抗療性前立腺癌”)および／または他の標準的化学療法薬による処置に抗療性のもの；(３)類表皮癌、より好ましくは類表皮頭頚部腫瘍、最も好ましくは口腔腫瘍；(４)肺の腫瘍、より好ましくは肺非小細胞腫瘍、特にこれら任意の腫瘍であって、１つまたはそれ以上の他の化学療法薬(特に多剤耐性に起因する)、特に多くのタキサンクラスの抗癌剤、特にＴＡＸＯＬ(登録商標)による処置に抗療性のある腫瘍；または(５)乳癌、より好ましくは多剤耐性のものであって、特にタキサンクラスの抗癌剤のメンバー、特にＴＡＸＯＬ(登録商標)による処置に抗療性のあるもの；また特に関係する処置は、多剤耐性肺腫瘍(好ましくは、肺非小細胞腫瘍)、多剤耐性乳癌、または多剤耐性類表皮癌の処置、または本発明の広い意味では、上記処置または(本発明の広い意味では)任意の他の腫瘍処置、特に１つまたはそれ以上の化学療法薬、特に多剤耐性および／またはＴＡＸＯＬ(登録商標)に抗療性のあるもの、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽細胞腫、頭頚部癌もしくは膀胱癌のようなものの処置の処置スケジュールであり、または広い意味では、腎臓癌、脳腫瘍または胃癌の処置であり、細胞毒性剤(cytotoxic agent)としてエポチロン、特にエポチロンＢの投与による処置に関係する。ここで、“処置”なる語は、(ｉ)当該疾患の処置方法(処置する方法)であって、当該細胞毒性剤(好ましくは、エポチロン、特にエポチロンＢ、各場合において好ましくは、医薬的に許容される担体を伴う)を温血性動物に、特にその治療が必要な場合に、治療の有効量を少なくとも一回の処置において投与することを含む処置；(ii)増殖性疾患の処置のための当該細胞毒性剤の使用；(iii)当該増殖性疾患の処置用医薬調製物の製造のための当該細胞毒性剤の使用(当該細胞毒性剤を医薬的に許容される担体と混合することを含む)；(iv)増殖性疾患の処置に適当な当該細胞毒性剤の用量を含む医薬調製物を包含する。本発明は、好ましい実施態様では、(ヒト)患者または患者群の処置を目的とするが、これは、他の処置、特に他の化学療法薬、特に５-フルオロウラシルによる標準的処置またはＴＡＸＯＬ(登録商標)のようなタキサンクラスの抗癌剤のメンバーによる治療が行えない場合である。増殖性疾患、特に当該疾患が標準的治療による処置に抗療性である場合の処置に使用するエポチロン、特にエポチロンＢに関係する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
癌は、まだ医学的要請が充足されていない重要疾患の代表である。当該疾患の初期処置は、しばしば、外科処置、放射線処置またはそれらの組合せであり、再発性(転移性)疾患は通常生じるものである。殆どの癌の化学治療は、通常、効果がなく、疾患の進行を遅延させるのみである。通常、腫瘍およびその転移は、多剤耐性の発生として知られる現象の中で化学治療に抗療性となる。多くの場合、腫瘍は、幾つかのクラスの化学療法薬に本質的に耐性である[DeVita V. T., Principles of Cancer Management: Chemotherapy. In: Cancer. Principles and Practice of Oncology. DeVita V. T. et al(eds.), 5th edition, Lippincott-Raven, Philadelphia, New York (1977), pp. 333-347;or Cleton, F. J., Chemotherapy: general aspects. In:Oxford Textbook of Oncology; Peckham, M., et al, Oxford University Press, Oxford, New York, Tokyo (1995), Vol. 1, pp. 445-453参照]。例えば、これは、肺癌、特に肺非小細胞腫瘍癌腫の場合であり、または類表皮頭頚部腫瘍のような類表皮腫瘍、特に口腔腫瘍であり、または乳癌の場合である。腫瘍がなぜ治療できないのか(処置に抗療性であるか)という他の仕組みは、例えばチュービュリン変異の存在によるか、またはグルタチオン仲介機構による。
【０００３】
腸管、特に結腸直腸の癌は、癌処置の医学的要請が充足されていない特定の例である。当該疾患の初期処置は、しばしば、外科処置、放射線処置またはそれらの組合せであるが、再発性(転移性)疾患は通常生じるものである。再発性結直腸癌の第一線の化学療法薬には５-フルオロウラシルが含まれる。しかし、腫瘍が処置に通常抗療性であるので、この処置により、最良で疾患進行の遅延が得られるのみである。疾患の抗療性段階の化学療法薬には、他の典型的な細胞毒性剤が含まれるが、全て不十分であると思われる[Cohen et al., Cancer of the colon. In: Cancer. Principles and Practice of Oncology; DeVita et al. (eds.) 5th edition, Lippincott Raven. Philadelphia, New York 1997, pp. 1144-1197; or Rowinsky, Ann. Rev. Med. 48, 353-74 (1997)参照]。また、生殖尿路の癌、特に前立腺癌の場合(医学的要請が充足されていないさらなる例)、初期処置は、上記結直腸癌で記載した通りであり、同様の問題が見られる。再発性前立腺癌の第一線の化学療法薬には、抗アンドロゲン剤が含まれ、再発はしばしばアンドロゲンに依存する。しかし、腫瘍が６月から２年間内に抗アンドロゲン剤に対し殆ど常に抗療性となるので(ホルモン抗療性前立腺腫瘍)、この処置により、疾患の進行が遅延するのみである。疾患の抗アンドロゲン剤抗療性段階の化学療法薬には、ミトキサントロン(mitoxantrone)または他の典型的な抗癌細胞毒性剤が含まれるが、すべて不十分であると思われる[Oesterling et al., Cancer of the prostate. In: Cancer. Principles and Practice of Oncology. DeVita, V. T., et al., (eds.), 5th edition, Lippincott-Raven, Philadelphia, New York 1997, pp 1322-86; Sternberg, Cancers of the genitourinary tract. In: Cavalli et al., (eds.), Textbook of Medical Oncology; or Roth, B. J., Semin. Oncol. 23 (6 Suppl 14), 49-55 (1996)参照]。
【０００４】
腫瘍処置の細胞毒性剤では、ＴＡＸＯＬ(登録商標)(パクリタクセル)、微小管安定化剤が、顕著な経済的成功を有する非常に重要な化合物となった[Rowinsky E. K., The development and clinical utility of the taxane class of antimicrotubule chemotherapy agents; Ann. Rev. Med. 48, 353-374 (1997)]。
【０００５】
しかし、ＴＡＸＯＬ(登録商標)には、多くの不都合がある。特に、水への極端に低い溶解度は典型的な深刻な問題である。患者を死に到らしめる場合もあると報告されている本質的なアレルギー反応の原因となる深刻な副作用を有するCremophor EL(登録商標)(ポリオキシエチル化したひまし油；BASF, Ludwigshafen, Germany)で製剤したＴＡＸＯＬ(登録商標)を投与する必要がある。さらに深刻なことに、ある型の腫瘍では、薬剤を前線の治療として投与するときでさえ、ＴＡＸＯＬ(登録商標)の処置に抗療性であることが知られ、また、当該腫瘍は、複数回の投与の後にはＴＡＸＯＬ(登録商標)の耐性が高まることが知られている。
【０００６】
タキサンクラスの抗微小管抗癌剤が、“過去数十年間のうち癌に対する化学治療医療施設への恐らく最も重要な付加”であると言える[Rowinsky E. K., Ann. Rev. Med. 48, 353-374 (1997)参照]けれども、そして、ＴＡＸＯＬ(登録商標) の経済的成功にもかかわらず、ＴＡＸＯＬ(登録商標)の効力は制限されたままである。ＴＡＸＯＬ(登録商標)処置は、多くの重要な副作用と関連し、幾つかの主要クラスの充実性腫瘍、すなわち結直腸癌および前立腺癌は、この化合物に対し応答が弱い(Rowinsky E. K., loc. cit.参照)。特に単一の薬剤として、ＴＡＸＯＬ(登録商標)は、直腸結腸、腎臓、前立腺、膵臓、胃および脳の癌に臨床的に活性が低いと考えられている[Rowinsky E. K., loc. cit.:Bitton, R. J., et al., Drug Saf. 12, 196-208 (1995); or Arbuk, S. G., et al., J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 15, 11-24 (1993)]。例えば、ＴＡＸＯＬ(登録商標)の効力は、薬剤流出ポンプ(drug efflux pump)として機能するホスホグリコプロテインの過剰発現のような種々の機構を介して生ずる獲得薬剤耐性機構により深刻にも制限され得る。
【０００７】
そのため、化合物探知を急ぐ必要があり、これら化合物による投薬計画により、癌処置の、特にタキサンおよび他の抗癌化合物の処置が長期生存をもたらさない大部分の場合について、医療技術が拡大する。
【０００８】
エポチロン、特にエポチロンＡおよびＢは、新規クラスの微小管安定化細胞毒性剤(Gerth, K. et al., J. Antibiot. 49, 560-3 (1996); or Hoefle et al., DE 41 38 042参照)であり、式：
【化１】
[式中、Ｒは水素(エポチロンＡ)またはメチル(エポチロンＢ)である。]
で表される。
【０００９】
これらの化合物には、以下の利点がある：
(ｉ)ＴＡＸＯＬ(登録商標)よりも水に対する溶解度がよく、そのため製剤化により適し、そして、
(ii)細胞培養実験では、それらを多剤耐性とするＰ-グリコプロテイン流出ポンプの活性に起因して他の化学療法薬、例えばＴＡＸＯＬの処置に耐性を示す細胞の増殖に対し活性があると報告されており[Bollag, D. M., et al.,“Epothilones, a new class of microtubule-stabilizing agent with a Taxol-like mechanism of action”, Cancer Research 55, 2325-33 (1995); and Bollag D. M., Exp. Opin. Invest. Drugs 6, 867-73 (1997)参照]、そして、
(iii)微小管において同一または立体的に近接の結合部位を明らかに占めるにもかかわらず、エポチロンは、部分的に変化したβ-チューブリンを有するＴＡＸＯＬ(登録商標)耐性卵巣癌細胞系に対し作用することが示されている[Kowalski, R. J., et al., J. Biol. Chem. 272 (4), 2534-2541 (1997)参照]。
【００１０】
他方、それらは非常に毒性があり、そのため、インビボの癌処置における使用は、事実上不可能であると考えられていた[例えば、PNAS 95, 9642-7 (1998)参照]。そのため、本発明は、一方で、エポチロン、特にエポチロンＢで腫瘍を処置し得ること、そして他方で、他の種の処置には非応答の患者群を処置し得る実際の投与レジメンが見出され得ることを予期せぬ方法で示す(タキサン、例えばＴＡＸＯＬ(登録商標)で起こるような多剤耐性に起因する抗療性であれおよび／または任意の他の機構によるものであれ)。
【００１１】
本発明は、エポチロン、好ましくはエポチロンＡまたは特にエポチロンＢによる処置であって、腫瘍、例えば、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽細胞腫、頭頚部癌、膀胱癌、腎臓、脳、胃または好ましくは結直腸、前立腺、乳、肺(特に肺非小細胞)または類表皮、例えば、類表皮頭頚部腫瘍、特に口腔腫瘍の処置に有用なインビボ方式を初めて提示することを目的とする。
【００１２】
通常の処置スケジュールにより、既に第一線の処置である種々の腫瘍の型を処置し得る一方、本発明は、好ましくは、他の化学療法薬による処置、例えば１つまたはそれ以上の他の化学療法薬、特に５-フルオロウラシルによる標準的処置および／またはタキサン、例えばＴＡＸＯＬ(登録商標)処置に抗療性であることが予想されるか、または抗療性である腫瘍の処置に関係する。
【００１３】
驚くべきことに、他の化学療法薬、例えば５-フルオロウラシルによる標準処置および／またはタキサンクラスの化合物のメンバー、最も特にＴＡＸＯＬ(登録商標)による処置であって、特に結直腸癌、特に標準処置、例えば５-フルオロウラシルによる処置に抗療性であるもの、または肺癌、特に肺非小細胞癌、類表皮、より好ましくは口腔腫瘍のような類表皮頭頚部腫瘍、または乳癌、および／またはそれらの転移の処置に抗療性のある腫瘍細胞の増殖および腫瘍が減少または停止され得、腫瘍の退化または消失でさえ可能である。
【発明の概要】
【００１４】
本発明の好ましい態様の詳細な説明
本発明は、本発明の一部として下記の事項を好ましくは取り扱う：
本明細書全体において“増殖性疾患の処置”または腫瘍または癌などの処置を記載するときは、
ａ)増殖性疾患の処置(処置する)方法であって、当該方法には、エポチロン、特にエポチロンＡおよび／またはＢ、特にＢ(好ましくは医薬的に許容される担体物質中において)を、当該疾患を処置し得る用量(＝治療的に有効量)、好ましくは上記および下記により特定したような用量(量)で、当該処置を必要とする温血性動物、特にヒトに投与するステップが含まれ、
ｂ)増殖性疾患の処置のためのエポチロン、好ましくはエポチロンＡおよび／またはＢ、特にエポチロンＢ、または当該疾患の処置に使用する(特にヒト)エポチロン、特にエポチロンＢの使用、
ｃ)増殖性疾患の処置用医薬調製物を製造するためのエポチロン、特にエポチロンＡおよび／またはＢ、特にエポチロンＢの使用、および／または
ｄ)増殖性疾患の処置に適当であるエポチロン、特にエポチロンＡおよび／またはＢ、最も特にエポチロンＢの一定用量を含む医薬調製物、またはａ)、ｂ)、ｃ)およびｄ)の任意の組合せ、これは本願書を出願する国で特許化し得る内容に従う、
ｅ)増殖性疾患の処置用医薬調製物の製造のためにエポチロンを使用する方法であって、当該エポチロンを医薬的許容される担体と混合することを含む方法
を意味する。腫瘍疾患または特定腫瘍(例えば、直腸腫瘍(colon tumor)、直腸癌腫(colon carcinoma)または直腸癌(colon cancer)、または前立腺腫瘍(prostate tumor)、前立腺癌腫(prostate carcinoma)または前立腺癌(prostate cancer))が“増殖性疾患”の代わりに記載される場合、ａ)からｅ)のカテゴリーもまた含まれ、特許可能な内容に従って、各腫瘍疾患は“増殖性疾患”の代わりに上記ａ)からｅ)を満たし得ることを示し、好ましくはａ)からｅ)の任意の処置はヒトの処置に関係する。
【００１５】
第一の態様では、本発明は、１つまたはそれ以上の他の化学療法薬による処置に抗療性がある増殖性疾患の処置に関係し、この場合、エポチロン、特にエポチロンＡおよび／またはＢ、特にエポチロンＢを、特に治療的に有効量で処置を必要とする温血性動物、特にヒト、好ましくはヒトに投与する。
【００１６】
第二の態様では、本発明は、増殖性疾患、特に、１つまたはそれ以上の他の化学療法薬、特にタキサンクラスのＴＡＸＯＬ(登録商標)のようなものおよび／または５-フルオロウラシルによる処置に抗療性がある癌の処置のためのインビボ摂取に関係し、この場合、エポチロン、特にエポチロンＡおよび／またはＢ、特にエポチロンＢは、約１と約１００％の間、好ましくは約２５と１００％の間の(単一投与)最大耐量(ＭＴＤ)で、温血性動物、特にヒトに投与され、１またはそれ以上(好ましくは２から７)の更なる用量は、好ましくは上記各用量範囲内において１または好ましくはそれ以上の処置サイクル、特に前述の処置後１週間またはそれ以上の処置サイクルのインターバルで、より好ましくは約１から６週間、最も好ましくは前述の処置後約１から約３週間、それぞれ投与する。通常、高用量を２またはそれ以上の処置サイクルで１ないし６週間、好ましくは１ないし３週間投与する当該処置摂取が、低用量の高頻度よりも好ましく、その場合、特に入院回数および期間の減少が見られ、抗腫瘍効果が優れ、高頻度処置よりも毒性が低く、低頻度処置よりも抗腫瘍効果が見られる。
【００１７】
好ましくは、エポチロンＢの場合、ヒトで使用する用量は、式(Ｉ)で計算される：
単一用量(ｍｇ／ｍ２)＝(０．１ないしｙ)×Ｎ (Ｉ)
ここで、Ｎ(上記または下記の場合は整数（whole number）(１、２または３のような)または端数（fractional number）(１．５または２．３のような)である)は、処置と処置の間の週の数(好ましくは約１ないし約６(約１ないし約６週のインターバルに相当する)、特に約１ないし約３(約１ないし３週間の好ましいインターバルに相当する))であり、ｙは６または好ましくは５、より好ましくは４である。
【００１８】
より好ましくは、処置用量は、式IIの通りに計算される：
単一用量(ｍｇ／ｍ２)＝(０．１ないし２．５)×Ｎ (II)
より好ましくは式III
単一用量(ｍｇ／ｍ２)＝(０．１ないし１.７)×Ｎ (III)
または最も好ましくは式IV
単一用量(ｍｇ／ｍ２)＝(０．１ないし１)×Ｎ (IV)
ここで、式IIないしIVのそれぞれにおいて、Ｎは式Ｉの意味の通りである。式ＩないしIVの何れかにより計算した用量の場合、下記但書きを満たさなければならない：より高く計算される場合であっても、単一用量は約１８ｍｇ／ｍ２を超えない。
【００１９】
好ましくは、週毎の処置では、当該用量は、約０．１ないし約６、好ましくは約０．１ないし５ｍｇ／ｍ２、より好ましくは約０．１ないし約３ｍｇ／ｍ２、さらにより好ましくは０．１ないし１．７ｍｇ／ｍ２、最も好ましくは約０．３ないし１ｍｇ／ｍ２であり、３週間ごとの処置(すべての三週間またはすべての三番目の週)では、当該用量は、約０．３ないし約１８ｍｇ／ｍ２、好ましくは約０．３ないし約１５ｍｇ／ｍ２、より好ましくは約０．３ないし約１２ｍｇ／ｍ２、さらにより好ましくは約０．３ないし約７．５ｍｇ／ｍ２、またより好ましくは約０．３ないし約５ｍｇ／ｍ２、最も好ましくは約１．０ないし約３．０ｍｇ／ｍ２である。この用量は、好ましくはヒトに静脈注射により投与し、当該投与は、２ないし１８０分間、好ましくは２ないし１２０分間、より好ましくは約５ないし約３０分間、最も好ましくは約１０ないし約３０分間、例えば３０分間行う。
【００２０】
好ましくは、特に週ごとの処置の場合、前記の処置後、１週間以上、より好ましくは２ないし１０週間以上、より好ましくは３ないし６週間の停止期間は、例えば３、４、６、８、またはそれ以上の処置サイクルの後に患者の症状に依存して必要となり、前記処置からの十分な回復に重要となる。
【００２１】
第三の本発明の態様では、本発明は、増殖性疾患、特に１つまたはそれ以上の他の化学療法薬による処置に抗療性であるものの処置用のインビボ方式に関係し、この場合、エポチロン、好ましくはエポチロンＡおよび／またはＢ、特にエポチロンＢを、週毎に温血性動物、特にヒトに、最大耐量(ＭＴＤ)の８０％以下、より好ましくは５０％以下の用量を投与する。
【００２２】
第四の態様では、本発明は、１つまたはそれ以上の化学療法薬、特に５-フルオロウラシルまたはタキサンクラスの微小管安定化剤、特にＴＡＸＯＬ(登録商標)による処置に抗療性である増殖性疾患、例えば、多剤耐性腫瘍のインビボの処置で関係し、ここでは、エポチロン、特にエポチロンＢを温血性動物、特にヒトに投与する。
【００２３】
第五の態様では、本発明は、増殖性疾患、特に１つまたはそれ以上の他の化学療法薬による処置に抗療性であるもののインビボの処置に関係し、それは、(ａ)エポチロン、好ましくはエポチロンＡおよび／またはエポチロンＢ、特にエポチロンＢを(ｂ)他の抗腫瘍化学療法薬と組合せる組合せ投与によるものであり、好ましくは、当該組合せ処置は、成分(ａ)および(ｂ)を、温血性動物、特にヒト(特にその処置を必要とする)にエポチロン、より好ましくはエポチロンＡおよび／またはエポチロンＢ、特にエポチロンＢの投与により好ましくは処置し得る増殖性疾患に対し共同治療効果のある量で組合せて、投与するように時間を合せ、当該投与は、好ましくは、他の化学療法薬処置、例えば５-フルオロウラシルによる処置または特にタキサンクラスのＴＡＸＯＬ(登録商標)のような抗癌剤のメンバーによる処置に抗療性のある腫瘍を患うヒトに実施する。
【００２４】
この点において、本発明は、先の段落で定義した成分(ａ)および(ｂ)を含む合剤にも関係する。
【００２５】
本発明は、２つ前の段落で定義した成分(ａ)および(ｂ)が、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体物質の存在下または非存在下、増殖性疾患を処置するために当該温血性動物において成分(ａ)および成分(ｂ)の両方の活性化合物について共通して抗増殖性活性(特に増殖中の細胞)を促進するのに十分な短時間内に温血性動物、特にヒトへの同時または時差投与用の合剤として含まれる製品にも関係する。
【００２６】
上記または下記で使用する通常の語は、特記しなければ以下の意味を有する：
増殖性疾患は主に腫瘍疾患(または癌)(および／または任意の転移)、腫瘍または転移が存在する場所)であり、より特に乳癌、生殖尿路癌、肺癌、胃腸の癌、類表皮癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、神経芽細胞腫、頭頚部癌(この単語を用いるときは、頭部および／または頚部の癌を意味し、頭部かつ頚部の癌のみを意味するだけでなく、頭部または頚部のものも考えられる。)または膀胱癌を含む群から選択される腫瘍、または広い意味では腎臓、脳または胃の癌であり、より好ましくは(ｉ)乳癌、類表皮癌、特に類表皮頭頚部腫瘍、特に口腔腫瘍、および肺癌、特に肺非小細胞腫瘍から選択され、または胃腸の腫瘍、特に結直腸癌および生殖尿路腫瘍、特に前立腺癌(特にホルモン抗療性前立腺癌)から選択される腫瘍、または(ii)(より好ましくは)他の化学療法薬による処置に抗療性となる増殖性疾患、特に相当する腫瘍(および／または任意の転移)、より特に、他の化学療法薬、特に５-フルオロウラシルおよび／または(好ましくは)タキサンクラスの微小管安定化剤、最も特にＴＡＸＯＬ(登録商標)による標準的処置に抗療性となる腫瘍を含む群からなる腫瘍、またより好ましくは、胃腸、例えば大腸(特に標準的な、例えば５-フルオロウラシルおよび／またはＴＡＸＯＬ(登録商標)処置に抗療性がある)および生殖尿路、例えば前立腺腫瘍(および／またはその転移、特にその転移)から選択される腫瘍、最も好ましくは胃腸の腫瘍、特に結直腸癌、または(iii)多剤耐性の原因となる他の化学療法薬による処置に抗療性であり、特にタキサンクラスの微小管安定化剤のメンバー、好ましくはＴＡＸＯＬ(登録商標)、最も特に多薬剤、特にＴＡＸＯＬ(登録商標)に抗療性である腫瘍、耐性肺腫瘍(特に肺非小細胞腫瘍)、多剤耐性乳癌、または多剤耐性類表皮、好ましくは類表皮頭頚部腫瘍、最も好ましくは口腔腫瘍である。
【００２７】
本発明の広い意味では、増殖性疾患は、過剰形成(hyperplasias)、繊維症(特に肺、または腎繊維症のような他の型の繊維症)、脈管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化および血管形成後の狭窄または再狭窄のような血管中の平滑筋増殖のような過剰増殖(hyperproliferative)病状から更に選択され得る。
【００２８】
上記および下記において腫瘍、腫瘍疾患、癌腫または癌を記載する場合、その記載には、最初の器官または組織の転移および／または任意の位置での転移をも含まれ、他にまたは加えて、腫瘍および／または転移のすべての位置が含まれる。
【００２９】
“抗療性（refractory）”なる語が意味するのは、エポチロン以外の(少なくとも１つの)化学療法薬による処置における各増殖性疾患(特に腫瘍および／またはその任意の転移)において、その薬剤による当該処置の後、抗増殖応答が全く見られないか、または弱まるのみであることをいい(腫瘍増殖の阻害をしなくなるかまたは弱めるのみ)、すなわち、温血性動物、特にヒトにおいて他の(好ましくは標準的な)化学療法薬(好ましくは上記定義の通り、とくに５-フルオロウラシル(特に大腸のような結直腸癌の場合)、抗アンドロゲン剤または好ましくはミトキサントロン(特に前立腺癌の場合)、またはレトロゾール(letrozole)(特に乳癌の場合)のような抗エストロゲン剤、またはタキサンクラスの化学療法薬のメンバー、例えばＴＡＸＯＴＥＲＥ(商標登録)またはＴＡＸＯＬ(登録商標)によっても腫瘍が全く処理されないか、結果が不十分である腫瘍であり、例えば、例えば腫瘍増殖が停止せず、わずかに遅いのみであり、また退化は見られない。抗療性腫瘍などの処置を記載する場合、本発明には、(ａ)１つまたはそれ以上の化学療法薬が患者の処置期間中に容易に作用しなくなる腫瘍ばかりでなく、(ａ)化学療法薬存在下の他の手段、例えば生検および培養により抗療性となる腫瘍もまた含まれると理解される。“ＴＡＸＯＬ(登録商標)に抗療性である”なる語を上記および下記で使用する場合、この語は、最終製品に加えて、パクリタクセル、ＴＡＸＯＬ(登録商標)の活性物質を意味することをも目的とする。生殖尿路の腫瘍、特に前立腺癌の場合、“ホルモン療法に抗療性である”または“ホルモン抗療性”は、抗アンドロゲン剤による処置に抗療性であることを意味する。
【００３０】
ＴＡＸＯＬ(登録商標)は、パクリタクセルを含む最終製品を示すが、広い意味では、任意の他のパクリタクセル製剤のパクリタクセル自身を１つまたはそれ以上の担体物質と共に含むことをも意味する。
【００３１】
好ましくは、抗療性なる語は、例えばインビボまたはインビトロ測定により化学療法薬のない対照と比較したとき、標準用量により腫瘍増殖が５０％未満(Ｔ／Ｃ％値が５０％であるかそれ以上である)減少することを意味する。
【００３２】
多剤耐性腫瘍は、タキサンクラスのもの、特にＴＡＸＯＬ(登録商標)またはアントラサイクリンクラス、特にＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ(登録商標)を含む１つまたはそれ以上の化学療法薬に対し耐性が見られるものである。この耐性の理由は、各腫瘍の細胞表面に位置するエネルギー(特にＡＴＰ)-依存ポンプ、特にＰ-グリコプロテインファミリー、特にＰ-グリコプロテイン(Ｐ-ｇｐ)自身を介する輸出である。本発明では、他にまたは他の機構に加えて、エポチロン以外の化学療法薬による処置に抗療性である腫瘍が原因となり得る。例えば、薬剤標的(本発明の場合特に微小管)の変化、化合物を不活性化し得る細胞内代謝の変化または薬剤作用の機構の迂回または無効を促進する細胞の生理学的変化により、その耐性が得られ得る。
【００３３】
“他の化学療法薬”または“標準的化学療法薬”なる語は、特にエポチロン以外の任意の化学療法薬を意味し、好ましくは序文で定義したようなもの、特に５-フルオロウラシル(特に結腸直腸のような結直腸癌の場合)、抗アンドロゲン剤またはミトキサントロン(特に前立腺癌の場合)またはレトロゾールのような抗エストロゲン剤(特に乳癌の場合)であり、特に当該語は、５-フルオロウラシルを意味するか、または(より好ましくは)Ｔａｘｏｔｅｒｅ(登録商標)またはより好ましくはＴＡＸＯＬ(登録商標)のようなタキサンクラスの微小管安定化剤のメンバーを意味する。“他の化学療法薬による標準的処置”、“他の化学療法薬処置”または“標準的化学治療”は、“他の”または“標準的治療”のようなもののうち少なくとも１つによる処置を意味する。
【００３４】
エポチロンなる語により、任意のエポチロンまたはエポチロン誘導体を意味する。好ましくは、“エポチロン”は、ＷＯ９８／２５９２９(本明細書に引用により加える)に開示のエポチロンＡ、エポチロンＢ、任意のエポチロン誘導体、またはそれらの任意の混合物を意味し、より好ましくはエポチロンＡおよび／またはエポチロンＢを意味し、最も好ましくはエポチロンＢに関係する。
【００３５】
上記および下記すべてにおける投与は、経口で行い得るが、よりよい生物学的利用能およびよりよく定義された生物学的利用能の観点では、より好ましくは、非経口的に、特に静脈で、例えば点滴または注射により行う。以下“点滴”を用いる場合、好ましくは、最も好ましい投与形態である静脈点滴を意味する。
【００３６】
以下、成人用のデータを解説の基本とする。しかし、本発明は、言わずとも、小児科の増殖性疾患の処置にも関係する。次いで、当該用量は、標準的方法、患者の年齢、病状および他の特性に応じて変更しなければならない。
【００３７】
最大耐量(ＭＴＤ)は、標準的方法により決定され、好ましくは温血性動物において、経口または静脈投与の場合のＭＴＤを、単一投与の用量として決定する。この場合、死には至らず、４０％未満、好ましくは２５％未満の体重の減少が個々の温血性動物(本明細書中でこの語は、動物を意味し、ヒトの場合は下記参照)に見られる。
【００３８】
ＭＴＤは、腫瘍型、年齢範囲、性別、腫瘍段階などにより決定し得る患者の母集団に応じて変化し得る。動物において、最も好ましいＭＴＤ決定方法は、下記実施例で示すものに類似し得、ヒトの場合、ＭＴＤが、非常に低い用量のある単一の投与、例えばＬＤ１０(すなわち、１０％の動物が死亡する用量)の１／１０で開始することにより通常測定され得、最も感度の高い動物種において、毒性試験が行われ、例えばエポチロン(特にエポチロンＢ)の場合、０．１ないし２５ｍｇ／ｍ２の範囲、特にエポチロンＢの場合、０．１ないし２．５ｍｇ／ｍ２の範囲、最も特に０．１ないし０．３３ｍｇ／ｍ２の範囲である。次の用量レベルへの用量漸増は、US National Cancer Institute Revised Common Toxicity Criteriaによりグレード２毒性が見られないならば、１００％であり、この場合、用量漸増は６７％となる。その後の用量レベルへの用量漸増は２５％ないし６７％の範囲となる。例えば、３人の患者は、通常、ある用量レベルで処置され、ある一連の処置において急性毒性を観察し、その後、さらに患者を参加させる。３人の患者のうち誰もＤＬＴ(用量制限毒性(dose limiting toxicity))を経験しなければ、次の一群である３人の患者を次のより高い用量で処置する。３人の患者のうち２人またはそれ以上が、ＤＬＴを経験した場合、６人の患者が既にその用量で処置されていなければ、さらに３人の患者を次に低い用量で処置する。３人の患者のうち１人がＤＬＴを経験する用量で処置した場合、さらに３人の患者を同じレベルで処置する。これら患者のＤＬＴの発生が６人中で１人である場合、さらなる一群を次に高い用量で処理する。通常、６人の患者のうち２人またはそれ以上がＤＬＴを経験する用量レベルで処置した場合、ＭＴＤを超えていると考えられ、さらなる３人の患者を上記のように次の低い用量で処置する。ＤＬＴの発生が３３％未満となるように試験した最も高い用量として、ＭＴＤを定義する。通常、同一患者におけるその後の用量漸増、すなわち、同一患者の用量漸増は、行えない。他に、用量ステップは、修飾Fibonacci数列により決定され、出発用量を超える次のレベルへの用量の増加は、すべてその後のレベルについて１００％、６７％、５０％および４０％、その後に３３％となる。最終的にＭＴＤは、Simon, R., et al., J. Nat. Cancer Inst. 89 (15), 1997, p. 1138-1147に記載の方法により見うけられ得る。
【００３９】
ＤＬＴは、通常、任意の薬剤放出死および有熱性好中球減少症(またUS National Cancer Institute Revised Common Toxicity Criteria参照)を含む殆どの薬剤関連グレード３および４毒性を含むが、これらに制限されない。特に実施例参照。ヒトの場合、望ましい処置用量は、上記式Ｉ、より好ましくは、式II、最も好ましくはIIIにより、決定する(但し、単一用量は１８ｍｇ／ｍ２より高くはない)。好ましくは週毎の処置の場合、用量は、約０．１ないし約６、好ましくは約０．１ないし約５ｍｇ／ｍ２、より好ましくは約０．１ないし約３ｍｇ／ｍ２、さらにより好ましくは約０．１ないし約１．７ｍｇ／ｍ２、最も好ましくは約０．３ないし約１ｍｇ／ｍ２であり、３週間ごとの処置の場合(各３週間目の処置)、用量は約０．３ないし１８ｍｇ／ｍ２、好ましくは約０．３ないし約１５ｍｇ／ｍ２、より好ましくは約０．３ないし１２ｍｇ／ｍ２、さらにより好ましくは約０．３ないし約７．５ｍｇ／ｍ２、またより好ましくは約０．３ないし約５ｍｇ／ｍ２、最も好ましくは約１．０ないし約３．０ｍｇ／ｍ２である。この用量は、好ましくは、ヒトに、静脈投与により、２ないし１８０分間、好ましくは２ないし１２０分間、好ましくは約５ないし約３０分間、最も好ましくは約１０ないし３０分間、例えば約３０分間かけて投与する。
【００４０】
動物実験のデータの使用により、ヒト(成人)の適用用量は、おおよそ以下のように算出され得る：
マウス１ｍｇ／ｋｇの用量はヒト３ｍｇ／ｍ２の用量に相当する。
【００４１】
前回の処置からの十分な回復とは、温血性動物において、処置個体の体重が第一投与前の出発レベル、好ましくは少なくとも当該体重の９５％に回復することを意味する。ヒトでは、各事前の用量投与からの回復は、任意のグレード３または４毒性からの回復として好ましくは定義され、例えば、血液全体で少なくとも１００，０００／ｍｍ３の血小板数および少なくとも１，５００細胞／ｍｍ３の好中球の達成を含む。
【００４２】
処置は、第一処置後応答が起きないならば、腫瘍進行が見られるまで、または他の応答(例えば、患者の病状)が処置の終結を必要とするまで、繰り返し得る。ヒトでは、約２５ないし約１００％のＭＴＤによる処置は、好ましくは、各１ないし１０、特に２ないし１０週間繰り返し、好ましくは各１ないし１０週間、または各３ないし６週間、疾患進行、認容し難い毒性、完全応答の確認の後１または好ましくは２サイクル、または何らかの理由による患者の同意による投与中止まで繰り返す。
【００４３】
好ましくは、エポチロンによるヒトの週毎の処置の場合、用量は、ＭＴＤの約５ないし約６０％、好ましくは約１０ないし６０％、例えば約５ないし約３５％、特に、ＭＴＤの約３０ないし３５％の範囲である。好ましくは、エポチロンＢの場合、用量は、３週間毎のＭＴＤの約５ないし約６０％、より好ましくは約１０ないし約６０％、特に約１０ないし約４５％、最も特に約３０ないし約４５％の範囲である。
【００４４】
より好ましくは、処置は、第三ないし第八、特に第三ないし第五の週毎の投与の後、続いて、２ないし５、例えば２週間の停止、その後、さらに処置を再開し、週毎に一度もしくは再度の投与かまたは週毎に二度の投与の何れかにより、行う。特に、週毎のエポチロンＢ処置の場合、処置は、第三ないし第八の投与、続いて、二ないし四、例えば二週間の停止、その後、週毎の投与による処置を再開した後に、停止する。
【００４５】
成分(ａ)の投与は、エポチロンＡおよび／またはＢ、特にＢであり、上記特定の処置方式の１つを使用し、好ましくは上記のように実施される。
【００４６】
成分(ｂ)の投与を、当業者に既知の処置スケジュールにより行う。
【００４７】
ある実施態様では、成分(ａ)の前に成分(ｂ)を、好ましくは、成分(ａ)による処置の開始前に好ましくは１つまたはそれ以上の成分(ｂ)の投与を含む処置において、投与し、そのため、好ましくは成分(ｂ)による処置が少なくとも２、好ましくは５ないし１０、例えば約５日間で終了し、その後、成分(ａ)による処置を１回またはそれ以上、好ましくは１ないし５回、特に１または２回投与する。
【００４８】
より好ましい実施態様では、成分(ｂ)の前に成分(ａ)を、３週間毎のスケジュールで、好ましくは、成分(ｂ)による処置の開始前に成分(ａ)の１投与を含む処置において、投与し、そのため、成分(ａ)による処置が、後に投与する成分(ｂ)による処置直前に終了する。
【００４９】
第二のより好ましい態様では、成分(ａ)を週毎のスケジュールで投与される。他方、成分(ｂ)は、成分(ａ)の３回目の終了後毎にすぐに各投与を行う３週間毎のスケジュールで投与される。
【００５０】
第三のより好ましい実施態様では、成分(ｂ)の前に成分(ａ)を、週毎のスケジュールで、好ましくは、成分(ｂ)による処置の開始前に成分(ａ)の１投与を含む処置において、投与し、そのため、より好ましくは、成分(ａ)による処置が、後に投与する成分(ｂ)による処置直前に終了する。
【００５１】
“他の化学療法薬”なる語は、下記クラスから誘導される化学療法薬のような腫瘍疾患の処置に使用するか、または使用し得る特に任意の化学療法薬を意味する：
(Ａ)アルキル化剤、好ましくは架橋性化学療法薬、好ましくはビスアルキル化剤、
(Ｂ)抗腫瘍抗生物質、好ましくはドキソルビシン(ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ(登録商標)、ＲＵＢＥＸ(登録商標))、
(Ｃ)代謝拮抗物質（antimetabolite）、
(Ｄ)植物アルカロイド、
(Ｅ)ホルモン剤およびアンタゴニスト、
(Ｆ)生体応答調節剤、好ましくはリポカインまたはインターフェロン、
(Ｇ)タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼの阻害剤、
(Ｈ)アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体、または
(Ｉ)多種の薬剤もしくは他の作用機構もしくは未知の作用機構を有する薬剤。
【００５２】
“エポチロンＡおよび／またはエポチロンＢ、特にエポチロンＢの投与により処置され得る増殖性疾患に対し共同治療効果のある”なる文は、上記のような増殖性疾患を意味し、特に腫瘍疾患であり、当該応答は、増殖減少、例えば減少した腫瘍増殖または(より好ましくは)腫瘍退化または(最も好ましくは)腫瘍消失(“完全応答”)において、好ましくはそれ自身明白となる。
【００５３】
好ましくは、“エポチロンＡおよび／またはエポチロンＢ、特にエポチロンＢの投与により処置し得る増殖性疾患に対し共同治療効果のある量”なる文は、組合せの成分(ａ)および(ｂ)の任意の量を意味し、当該組合せにおいて任意の既述の増殖性疾患、特に腫瘍(転移を含む)細胞(特に減少腫瘍増殖)に応答し得る細胞増殖を減少させるか、または退化の原因となるか、より好ましくは当該細胞が部分的または完全に消失する(特に腫瘍退化、好ましくは腫瘍の消失を意味する完全応答)。この言い方には、組合せなくとも既に抗増殖性効果を有するのと同様の方法で投与する任意の成分(ａ)および(ｂ)の組合せばかりでなく、単独では全く効果がないか最小の効果しかないが、組み合わせると明らかに抗増殖性効果を示し、すなわち、増殖を減少させ、または好ましくは増殖細胞の退化または増殖性疾患を治療する任意の当該成分の用量も含まれる。加えて、“組合せ”なる語は、固定化された本成分の組合せのみならず、成分(ａ)および成分(ｂ)の両方の活性化合物について共通して抗増殖性活性を促進するのに、例えば患者において、十分な短時間内に、同時または時差使用用の成分(ａ)および(ｂ)の任意の組合せをもまた記載するのに使用される。
【００５４】
“成分(ａ)および(ｂ)を含む合剤”なる語は、パーツのキットとして、または医薬製品の型の成分(ａ)および(ｂ)の単一の組合された組合せとして、任意の組み合わせを意味し、すなわち、好ましくは、医薬的に許容される担体物質が存在する場合である。好ましい担体物質については、以下の“医薬調製物”参照。
【００５５】
“成分(ａ)および成分(ｂ)を含む製品”なる語には、好ましくは以下のものを含む製品を意味する：
(ａ)エポチロンＡおよび(好ましくは)エポチロンＢから選択される少なくとも１つの化合物、および
(ｂ)少なくとも１つの他の化学療法薬、
１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体物質の存在下または非存在下であり、合剤として、活性化合物に応答する増殖性疾患の処置のため、成分(ａ)および成分(ｂ)の両方の活性化合物について共通して増殖細胞に対する抗増殖性活性を促進するのに、特に患者において、十分な短時間内に、同時または時差使用を目的とするものであり、特に、組合せの有効成分(ａ)および(ｂ)を、独立して投与し得るか、様々な時点において異なる量の任意の成分(ａ)および(ｂ)を用い別々に固定された組み合わせを使用することにより投与し得るという意味において“パーツのキット”である。次いで、パーツのキットの“パーツ”は、同時または時差的に、すなわち、異なる時点で、そしてパーツのキットの任意のパーツについて同じまたは異なる時間インターバルで、好ましくは、当該時間インターバルをパーツの組合せ使用における増殖性疾患への効果が任意の１つの成分(ａ)および(ｂ)単独の使用により得られるか、または化合物が独立して作用する方法(例えば、他方の各成分の効果を避けるため十分な期間をおく)による両方の使用により得られる効果よりも大きくなるように、すなわち、増殖の阻害、または好ましくは増殖性疾患の退化もしくは治療が、同じ用量の１つの成分(ａ)および(ｂ)のみを単独で同じ用量で投与するとき、または共通の効果を有する成分(ａ)および(ｂ)が排出されるのに十分な時間経過後よりも、より強力となるように選択された条件で投与できる。それは、“共通して増殖細胞に対する抗増殖性活性を促進するのに、特に患者において”なる語により意味され、好ましくは成分(ａ)および(ｂ)の効果の相互の促進を意味し、特に相乗作用および／または増殖細胞の退行を起す、完全破壊および特に成分(ａ)と(ｂ)との強力な相乗効果を含む相互強化を意味する。
【００５６】
“増殖細胞”、特に病原性または異常性増殖細胞なる語は、腫瘍および／または腫瘍転移細胞のようなものを意味し、特に本明細書で定義された腫瘍が好ましい。
【００５７】
好ましいのは、単一成分単独と比較したときに見られる抗増殖性活性が促進された組合せであり、特に相乗効果が見られる組合せ(相乗効果的組合せ)または増殖組織の退化および／または増殖性疾患の治療を導く組合せである。
【００５８】
“相乗効果”なる語は、相加よりも強力な効果があることを示し、すなわち、処置しない対照と比較したとき、すなわち、単独かまたは組合せの何れかにおいて各(ａ)および(ｂ)自体を組合せなしの単一処置の用量と同じ用量で投与するとき、任意成分(ａ)単独または任意成分(ｂ)単独の増殖係数の単なる乗算から得られる増殖の減少係数によって到達されるよりも、任意の成分(ａ)と任意の成分(ｂ)との組合せの効果はより強力である。解説するための理論上の例として、成分(ａ)単独では、任意の処置をしない対照との比較において２倍に腫瘍細胞増殖を減少させ、成分(ｂ)単独では、１．５倍に増殖は減少する場合、相加の効果は、成分(ａ)および成分(ｂ)の併用によって増殖は３倍に減少するものである(１．５×２の乗算)。相乗効果は、例えば、３倍以上の増殖の減少が見られた場合に生ずる。相乗作用の存在は、この分数生成法(fractional product method)[Webb, in: "Enzymes and Metabolic Inhibitors", Vol. 1, 66-73 and 488-512, Academic Press, New York]、他に、イソボログラム(isobologram)法[参考文献Berenbaum Pharmacol. Rev. 41, 99-141 (1984)]および／または組合せ指数(Ｃｌ)計算法[Chou et al., Trends Pharmacol. Sci. 4, 450-454 (1983); またはChou et al., New Aveneus in Developmental Cancer Chemotherapy; Bristol-Myers Symposium Series, K. R. Harrap and I. A. Connors (eds.), 37-64, New York, Academic Press (1987)]に見られる。
【００５９】
“医薬的に許容される担体物質”なる語は、下記医薬調製の定義において示す。
【００６０】
もし、各分子において塩形成基が存在するならば、成分(ｂ)(他の化学療法薬(群))は、上記または下記において塩型で存在し得る。
【００６１】
処置は、好ましくは、以下の何れかが生じたときに終結する：
例えばサウスウエストオンコロジーグループ(ＳＷＯＧ)応答基準の下、疾患の進行；許容し得ない毒性(例えば、患者、調査者、またはその両方にとって)；例えばサウスウエストグループ(ＳＷＯＧ)応答基準の下、完全応答の測定を超える処置２サイクル；または患者の承諾の取消。
【００６２】
成分の塩は、特に酸付加塩、塩基を有する塩であり、または複数の塩形成基が存在するとき、所望により塩または内錯塩を混合する。塩は、特に医薬的に許容される塩であり、例えば、実質的に非毒性のものである。
【００６３】
そのような塩は、例えば、酸性基、例えばカルボキシ、ホスホジエステルまたはホスホロチオネート基を有する化学療法薬から形成されるのものであり、例えば、元素の周期表の基Ｉａ、Ｉｂ、IIａおよびIIｂの金属から誘導する非毒性金属塩のような塩基に適当な塩、例えばリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩、またはアンモニウム塩であって、それらの塩は、また、非置換またはヒドロキシ置換モノ-、ジ-またはトリ-アルキルアミン、特にモノ-、ジ-またはトリ低級アルキルアミンのような有機性アミンで、または第四アンモニウム化合物で、例えばＮ-メチル-Ｎ-エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ-、ビス-またはトリス-(２-ヒドロキシエチル)アミンのようなモノ-、ビス-またはトリス-(２-ヒドロキシ-低級アルキル)アミン、２-ヒドロキシ-tert-ブチルアミンまたはトリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチル-Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)-アミンまたはトリ-(２-ヒドロキシエチル)-アミンのようなＮ,Ｎ-ジ-低級アルキル-Ｎ-(ヒドロキシ-低級アルキル)アミン、またはＮ-メチル-Ｄ-グルカミン、またはテトラブチルアンモニウム塩のような第四アンモニウム塩で形成される。塩基性基、例えば、アミノまたはイミノ基を有する化学療法薬は、酸付加塩、例えば無機酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸のようなハロゲン化水素酸により、または有機性カルボン酸、スルホン酸、硫酸またはリン酸または例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、クエン酸、または安息香酸のようなＮ-置換スルファミン酸により、また、アミノ酸、例えば、α-アミノ酸により、ならびに、また、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２-ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン-１,２-ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４-メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン-２-スルホン酸、Ｎ-シクロヘキシルスルファミン酸(シクラメートの形成を伴う)により、またはアスコルビン酸のような他の酸性有機化合物により酸付加塩が形成され得る。酸性および塩基性の基を有する化合物は、内錯塩をもまた形成し得る。１を超える塩形成基が存在するならば、混合塩が存在することもあり得る。
【００６４】
上記および下記において、数を表す語を用いる場合、それは、上限または下限を表す数字が含まれていることを意味する。例えば、“１と３の間”は、“１から(１を含む)３まで(３を含む)”を意味し、“１から３の範囲において”は、“１から(１を含む)３まで(３を含む)”を意味する。数字(例えば３)の代わりに数字を示す語を用いる(例えば“三”)場合、同じ意味である。
【００６５】
“含む”なる語を用いる場合、これは、好ましくは、“本質的に…からなる”またはより好ましくは“…からなる”と置き換え得る。
【００６６】
数字と関連して“約”を用いる場合、これは好ましくは、数字±１５％、より好ましくは数字＋５％、最も好ましくは“約”を用いないその数字自体を意味する。例えば、“約１００”は、“８５から(８５を含む)１１５まで(１１５を含む)”を意味する。“約”を数の範囲との関係で用いる場合、例えば“約１から約３”または“約１と約３との間”、好ましくは、前の文章における数に与える“約”の定義は、隔てている範囲の開始と終わりを定義する各数に適用する。好ましくは、“約”を任意の数値との関係で用いる場合、“約”は削除し得る。
【００６７】
“週毎”は、“約一週間に一度”を意味し(一を超える処置が処置と処置との間で約１週間のインターバルで行われることを意味する)、ここでの約とは、好ましくは±１日を意味する(すなわち、“６から８日ごとに”と言い換え得る)；最も好ましくは“週毎”は“７日毎に一度”を意味する。
【００６８】
“３-週間毎”または“三-週間毎”は、“約三週間ごとに一度”を意味し(一を超える処置が、処置と処置との間で約三週間のインターバルで行われることを意味する)、ここでの約とは、±３日を意味する(すなわち、１８から２４日ごとにと言い換え得る)；最も好ましくは“週毎”は“２１日毎に一度”(＝三週間毎)を意味する。
【００６９】
本発明の好ましい実施態様
本発明の下記好ましい実施態様では、通常の定義は、適当に上記および下記で与えたより特定の定義と置き換え得る。
【００７０】
(１)本発明は、増殖性疾患、特に癌、特に他の化学療法薬および／またはタキサンクラスの抗癌剤のメンバー、特にＴＡＸＯＬ(登録商標)による処置に抗療性である癌、より特に上記または下記の好ましい疾患のうちの１つの処置であって、エポチロン、特にエポチロンＡまたは最も特にエポチロンＢを一週〜三週間毎のインターバルで１回よりも多く、、ヒトに、式Ｉにより計算した用量で投与することを特徴とする処置に特に関係し
単一用量(ｍｇ／ｍ２)＝(０．１ないしｙ)×Ｎ (Ｉ)
[式中、Ｎ(整数または端数)は、処置と処置との間の週の数(約一から約三週間)であり、すなわち、Ｎは約１から約３であり、より好ましくは、処置用量は、式IIで計算される：
単一用量(ｍｇ／ｍ２)＝(０．１ないし２．５)×Ｎ (II)；
さらにより好ましくは式III
単一用量(ｍｇ／ｍ２)＝(０．１ないし１．７)×Ｎ (III)；
または、またより好ましくは式IV
単一用量(ｍｇ／ｍ２)＝(０．１ないし１)×Ｎ (IV)
{式中、各式IIからIVにおいて、Ｎは約１から約３である(処置と処置との間が約１から約３週間のインターバルに相当する)}]、
当該エポチロン、特にエポチロンＢは、
(ａ)約０．１と約６との間、好ましくは約０．１と約５ｍｇ／ｍ２、より好ましくは約０．１と約３ｍｇ／ｍ２、さらにより好ましくは約０．１と約１．７ｍｇ／ｍ２、最も好ましくは約０．３と約１ｍｇ／ｍ２との間の用量でヒトに週毎に、または
(ｂ)約０．３と約１８ｍｇ／ｍ２との間、好ましくは約０．３と約１５ｍｇ／ｍ２、より好ましくは約０．３と約１２ｍｇ／ｍ２、さらにより好ましくは約０．３と約７．５ｍｇ／ｍ２、またより好ましくは約０．３と約５ｍｇ／ｍ２、最も好ましくは約１．０と約３．０ｍｇ／ｍ２との間の用量でヒトに３週間毎に、
好ましくは投与され、
当該投与は、２から１２０分間、より好ましくは約５から約３０分間、最も好ましくは約１０から約３０分間、例えば３０分間、静脈点滴により行う。
【００７１】
(２)本発明は、好ましくは、他の化学療法薬、特に５-フルオロウラシルおよび好ましくはタキサンクラスの微小管安定化剤、最も特にＴＡＸＯＬ(登録商標)から選択されるものによる処置に抗療性である腫瘍疾患の処置にも関係し、当該腫瘍は、胃腸、例えば大腸、腎臓、尿生殖器、例えば前立腺、膵臓、および脳腫瘍(および／または任意のそれらの転移)、最も好ましくは胃腸の腫瘍、特に結直腸癌、より特に胃腸の癌、特に結直腸癌、すなわち、タキサンクラスの抗癌剤のメンバー、特にＴＡＸＯＬ(登録商標)による処置に抗療性であるもの、または、非常に特に、標準的な化学療法薬、特に５-フルオロウラシルによる処置のような標準的化学治療に抗療性である腫瘍、または生殖尿路、特に前立腺癌、最も特にホルモン抗療性前立腺癌から選択され、この場合、エポチロンＡおよび／またはＢ、特にエポチロンＢを温血性動物、特にヒトに投与する。
【００７２】
（３）本発明はまた、好ましくは、エポチロンＡおよび／またはＢ、とりわけエポチロンＢを温血動物、とりわけヒトに投与する場合の、腫瘍疾患、とりわけ肺腫瘍、とりわけ非小細胞肺癌、とりわけタキサンクラスの抗癌剤のメンバー、とりわけＴＡＸＯＬ(商標)での処置に抗療性であるような肺癌；胸部腫瘍、とりわけ多剤抵抗性である胸部腫瘍；または類表皮腫瘍、とりわけこれが多剤抵抗性である、および／またはタキサンクラスの抗癌剤のメンバー、特にＴＡＸＯＬ(商標)での処置に抵抗性であるならば、好ましくは、類表皮の頭部および頸部、とりわけ口腔腫瘍の処置にも関する。
【００７３】
（４）本発明はまた、好ましくは、とりわけ腫瘍が他の化学療法剤、とりわけタキサンクラスの化学療法剤、最も特にはＴＡＸＯＬ(商標)での処置に抗療性である場合の；エポチロンＡおよび／またはＢ、とりわけエポチロンＢをＭＴＤの約２０〜約１００％である用量でヒトに１回投与する；そして必要ならば、各々が１回目の用量に関して上述した用量範囲内での１回以上(好ましくは、２〜７回)のさらなる用量を、さらなる処置サイクルにおいて、好ましくは、各々の前回の投与から、処置した個体の十分な回復を可能とする期間が経過した後、とりわけ前回の処置から２週間以上後、より特には前回の処置から２〜１０週間、最も特には３〜６週間後、とりわけその処置から３週間後の各々の用量で投与する場合の、腫瘍疾患、とりわけ（ｉ）胃腸管の腫瘍、最も特には結腸および／または直腸の腫瘍(結腸直腸腫瘍)；および／または（ii）尿生殖器路の腫瘍、とりわけ前立腺腫瘍(好ましくは、ホルモン抗療性前立腺腫瘍)の処置に関するインビボでのレジメンにも関する。
【００７４】
より好ましくは、（１）〜（４）の下に、エポチロンＢを約０.１〜約６、好ましくは約０.１〜約５mg／ｍ２、より好ましくは約０.１〜約３mg／ｍ２、さらにより好ましくは約０.１〜約１.７mg／ｍ２、最も好ましくは約０.３〜約１mg／ｍ２にある用量でヒトに週１回投与する；またはエポチロンＢを約０.３〜約１８mg／ｍ２、好ましくは約０.３〜約１５mg／ｍ２、より好ましくは約０.３〜約１２mg／ｍ２、さらにより好ましくは約０.３〜約７.５mg／ｍ２、一層より好ましくは約０.３〜約５mg／ｍ２、最も好ましくは約１.０〜約３.０mg／ｍ２の用量で３週間に１回(３週間毎に)投与する。この用量を、好ましくは２〜１２０分間、より好ましくは約５〜約３０分間、最も好ましくは約１０〜約３０分間、例えば、約３０分間、静脈内(i.v.)投与によりヒトに投与する。
【００７５】
より好ましくは、疾患の進行、許容され得ない毒性、完全なる応答が確定した後１もしくは好ましくは２サイクル、または何らかの理由による患者の同意撤回に直面するまで、該処置を約１〜約３週間毎に繰り返す。
【００７６】
（５）本発明はまた、好ましくは、とりわけ腫瘍が他の化学療法剤、とりわけタキサンクラスの化学療法剤、最も特にはＴＡＸＯＬ(商標)での処置に抗療性である場合(好ましくは、ホルモン抗療性前立腺腫瘍)の；エポチロンＡおよび／またはＢ、とりわけエポチロンＢを最大許容可能用量(ＭＴＤ)の８０％以下、より好ましくは５０％以下である用量で温血動物に週１回投与する場合の、腫瘍疾患、とりわけ（ｉ）胃腸管の腫瘍、最も特には結腸および／または直腸の腫瘍(結腸直腸腫瘍)；および／または（ii）尿生殖器路の腫瘍、とりわけ前立腺腫瘍の処置に関するインビボでのレジメンにも関する。
【００７７】
好ましくは、該エポチロンでのヒトの週１回の処置の場合、その用量は、ＭＴＤの約１〜約６０％、好ましくは約１０〜約６０％、例えば、約５〜約３５％の範囲、例えば、ＭＴＤの約３０〜約３５％の範囲にある。好ましくは、エポチロンＢに関して、その用量は、３週間に１回のＭＴＤの約５〜約６０％、好ましくは約１０〜約６０％の範囲、とりわけ約１０〜約４５％、最も特には約３０〜約４５％の範囲にある。特別な場合には、エポチロンＢに関して、その用量は、約２〜約１８mg／ｍ２となり得る。
【００７８】
より好ましくは、３回目〜８回目、とりわけ３回目〜５回目の週１回の投与後に処置を停止し、続いて、２〜５、例えば、２週間の休止期間後に、さらなる処置を再開する。好ましくは、そして必要ならば、週１回のエポチロンＢの投与の場合、３回目〜８回目の投与後に処置を停止し、続いて、２〜４、例えば、２週間の休止期間後に、処置を週１回の投与により再開する。
【００７９】
（６）本発明はまた、好ましくは、
（Ａ）アルキル化剤、好ましくは架橋化学療法剤、好ましくはビス−アルキル化剤；
（Ｂ）抗腫瘍抗生物質、好ましくはドキソルビシン(ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ(商標)、ＲＵＢＥＸ(商標))；
（Ｃ）代謝拮抗物質；
（Ｄ）植物アルカロイド；
（Ｅ）ホルモン剤およびアンタゴニスト；
（Ｆ）生体応答調整物質、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン；
（Ｇ）タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼの阻害剤；
（Ｈ）アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；または
（Ｉ）多種の薬剤または他の作用機構または未知の作用機構をもつ物質；
よりなる群から選択される（ｂ）他の化学療法剤と組み合わせての、（ａ）エポチロンＡおよび／またはエポチロンＢ、とりわけエポチロンＢの組み合わせ投与による腫瘍疾患のインビボでの処置にも関し、その組み合わせ処置は、成分（ａ）および（ｂ）が、例えば、患者において、成分（ａ）および成分（ｂ）の両方の活性成分が増殖抑制活性を相互に高めるのに十分な短い期間内での、同時または時差的使用のために組み合わされるよう、時間を調節する。
【００８０】
（７）本発明はまた、とりわけ腫瘍が他の化学療法剤、とりわけタキサンクラスの化学療法剤、最も特にはＴＡＸＯＬ(商標)での処置に抗療性である場合の、腫瘍疾患、とりわけ（ｉ）胃腸管の腫瘍、最も特には結腸および／または直腸の腫瘍(結腸直腸腫瘍)；および／または（ii）尿生殖器路の腫瘍、とりわけ前立腺腫瘍に対する活性を成分（ａ）および成分（ｂ）の両方の活性成分が相互に高めるのに十分な短い期間内での、ヒトへの同時または時差的投与のための組み合わせ製剤として、１つ以上の薬学的に許容され得る担体物質の存在下または不存在下、上の（６）の下に定義した成分（ａ）および成分（ｂ）を含んでなる、該腫瘍疾患を処置するための製品にも関する。
【００８１】
（１）〜（７）またはその後の本発明の態様の下に、エポチロン、とりわけエポチロンＢの投与を、好ましくは、注入により、とりわけ静脈内注入により行う。
【００８２】
以下は、本発明の幾つかのとりわけ好ましい態様である。
【００８３】
Ａ１．他の化学療法剤での処置に抗療性である増殖性疾患の処置のための、エポチロン、とりわけエポチロンＡおよび／またはエポチロンＢの使用；または他の化学療法剤での処置に抗療性である増殖性疾患の処置のための、該エポチロンの使用。
【００８４】
Ａ２．増殖性疾患がタキサンクラスの微小管安定化剤、とりわけＴＡＸＯＬ(商標)に抗療性の腫瘍疾患である、Ａ１に記載の使用。
【００８５】
Ａ３．増殖性疾患が結腸直腸腫瘍、および／またはその転移である、Ａ１またはＡ２のいずれかに記載の使用。
【００８６】
Ａ４．増殖性疾患が前立腺腫瘍、および／またはその転移；とりわけホルモン抗療性前立腺腫瘍である、Ａ１またはＡ２のいずれかに記載の使用。
【００８７】
Ｂ１．温血動物における最大許容用量(ＭＴＤ)の約１〜約１００％である用量での、他の化学療法剤での処置に抗療性である増殖性疾患の処置のための該温血動物への、該エポチロンの１回投与に適当である医薬品製剤の製造のための、エポチロンの使用。
【００８８】
Ｂ２．エポチロンがエポチロンＡおよび／またはエポチロンＢ、好ましくはエポチロンＢである、Ｂ１に記載の使用。
【００８９】
Ｂ３．用量が最大許容用量の２５〜１００％であって、温血動物がヒトである、Ｂ１またはＢ２のいずれかに記載の使用。
【００９０】
Ｂ４．成人に関する用量単位がエポチロンＢの３週間に１回の処置で約０.３〜約１８、好ましくは約０.３〜約１２、より好ましくは約０.３〜約７.５、最も好ましくは約１.０〜約３mg／ｍ２；週１回の処置で約０.１〜約６、好ましくは約０.１〜約５、より好ましくは約０.１〜約３、最も好ましくは約０.３〜約１mg／ｍ２の範囲にある、Ｂ１〜Ｂ３のいずれかに記載の使用。
【００９１】
Ｂ５．前回の投与から、処置した個体の十分な回復を可能とする期間が経過した後、さらなる用量を投与することができるよう、用量を選択する、Ｂ１〜Ｂ４のいずれかに記載の使用。
【００９２】
Ｂ６．増殖性疾患が腫瘍である、Ｂ１〜Ｂ５のいずれかに記載の使用。
【００９３】
Ｂ７．増殖性疾患が結腸直腸腫瘍、および／またはその転移である、Ｂ１〜Ｂ６のいずれかに記載の使用。
【００９４】
Ｂ８．増殖性疾患が前立腺腫瘍、および／またはその転移である、Ｂ１〜Ｂ６のいずれかに記載の使用。
【００９５】
Ｂ９．腫瘍がタキサンの微小管安定化剤、薬剤の微小管安定化群、とりわけＴＡＸＯＬ(商標)での処置に抗療性の腫瘍である、Ｂ１〜Ｂ８のいずれかに記載の使用。
【００９６】
Ｃ１．用量がＭＴＤの８０％以下、好ましくは５０％以下である場合の、該エポチロンの週１回の投与に適当である医薬品製剤の製造のための、エポチロン、好ましくはエポチロンＡおよび／またはエポチロンＢ、とりわけエポチロンＢの使用。
【００９７】
Ｄ１．他の化学療法剤での処置に抗療性である増殖性疾患、とりわけ結腸直腸または前立腺腫瘍および／またはその転移を患っている温血動物への、（ｂ）別の抗腫瘍化学療法剤と組み合わせての、（ａ）エポロチン、好ましくはエポチロンＡおよび／またはエポチロンＢの組み合わせ投与に適当である医薬品製剤の製造のための、エポチロン、とりわけエポチロンＡおよび／またはエポチロンＢの使用。
【００９８】
Ｅ１．ヒトにおける増殖性疾患、とりわけ腫瘍疾患、とりわけ上記または下記で好ましいものとして特徴付ける腫瘍疾患のうちの１つの処置のための医薬品製剤であって、最大許容可能用量(ＭＴＤ)の１〜１００％、好ましくは２５〜１００％の範囲にある用量でのエポチロン、とりわけエポチロンＢ、および薬学的に許容され得る担体を含んでなる製剤。
【００９９】
Ｆ１．（ａ）エポチロンＡまたは好ましくはエポチロンＢおよび（ｂ）１つ以上の他の抗腫瘍化学治療剤、並びに薬学的に許容され得る担体を含んでなる組み合わせ製剤。
【０１００】
Ｇ１．成分（ａ）としてエポチロンＡおよび／またはＢ、好ましくはエポチロンＢ、および成分（ｂ）として任意の他の抗腫瘍化学治療剤を、１つ以上の薬学的に許容され得る担体物質の存在下または不存在下に含んでなり、温血動物における抗腫瘍活性を成分（ａ）および成分（ｂ）の両方の活性化合物が相互に高めるのに十分な短い期間内で、該温血動物、とりわけヒトへの同時または時差的投与のための組み合わせ製剤としての、増殖性疾患を処置するための製品。
【０１０１】
本発明は、最も特には、以下の腫瘍／癌タイプのエポチロンＢでの処置に関する。
【０１０２】
（ｉ）タキサンクラスの代表的な抗癌剤、特にＴＡＸＯＬ(商標)；またはより特には標準的な化学療法での、とりわけ５−フルオロウラシル、および／またはＴＡＸＯＬ(商標)での処置に抗療性である胃腸管、とりわけ結腸直腸腫瘍。
【０１０３】
（ii）原発性およびとりわけ転移性腫瘍を含む、尿生殖器路の腫瘍、とりわけ前立腺腫瘍；さらに特にはホルモン処置に抗療性であるとき。
【０１０４】
（iii）類表皮腫瘍、より特には類表皮の頭部および頸部、最も特には類表皮の口内の腫瘍、とりわけ他の化学療法剤での処置、とりわけ多剤抵抗性により、とりわけタキサンクラスの抗癌剤のメンバー、とりわけＴＡＸＯＬ(商標)での処置に抗療性であるこれらのうちの１つ。
【０１０５】
（iv）他の化学療法剤での処置、とりわけ(主として)多剤抵抗性により、とりわけタキサンクラスの抗癌剤のメンバー、とりわけＴＡＸＯＬ(商標)での処置に抗療性である肺腫瘍、とりわけ非小細胞肺癌。
【０１０６】
（ｖ）胸部腫瘍、とりわけ多剤抵抗性である胸部腫瘍、より特にはタキサンクラスの抗癌剤のメンバー、とりわけＴＡＸＯＬ(商標)での処置に抗療性である胸部腫瘍。
【０１０７】
好ましくは、本発明は、上述した腫瘍タイプ（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つの処置、最も好ましくは（ｉ）、（ii）、（iv）および（ｖ）の処置に関する。
【０１０８】
より好ましくは、本発明は、エポチロンＢの２〜１２０分間にわたる、好ましくは約５〜約３０分間、より好ましくは約１０〜約３０分間、最も好ましくは約３０分間の静脈内注入での処置による、（ｉ）〜（ｖ）の下に、上述した腫瘍タイプのいずれか、とりわけそれらのいずれか１つの処置に関する。
【０１０９】
該投与を１〜３週間毎、好ましくは１週間毎(週１回)または３週間毎に繰り返す。
【０１１０】
ここで、エポチロンＢの用量を、好ましくは、式Ｉ：
単回用量(mg／ｍ２) ＝ (０.１〜ｙ) × Ｎ （Ｉ）
［式中、
Ｎ(整数または分数)は、約１〜約３週間に及ぶ処置期間の週数であり、すなわち、Ｎは１〜約３であり；および
ｙは６、好ましくは５、より好ましくは４である。］
により定義する。
【０１１１】
より好ましくは、処置用量を、式II：
単回用量(mg／ｍ２) ＝ (０.１〜２.５) × Ｎ （II）；
により、さらにより好ましくは式III：
単回用量(mg／ｍ２) ＝ (０.１〜１.７) × Ｎ （III）；
により、または最も好ましくは式IV：
単回用量(mg／ｍ２) ＝ (０.１〜１) × Ｎ （IV）；
［式中、式II〜IVの各々において、Ｎは約１〜約３(好ましくは、週１回〜３週間に１回の処置を表わしている)に対応する。］
により計算する。
【０１１２】
より好ましくは、週１回の処置に関して、その用量は、約０.１〜約６、好ましくは約０.１〜約５mg／ｍ２、より好ましくは約０.１〜約３mg／ｍ２、さらにより好ましくは約０.１〜約１.７mg／ｍ２、最も好ましくは約０.３〜約１mg／ｍ２であり；または３週間に１回の処置に関しては、約０.３〜約１８mg／ｍ２、好ましくは約０.３〜約１５mg／ｍ２、より好ましくは約０.３〜約１２mg／ｍ２、さらにより好ましくは約０.３〜約７.５mg／ｍ２、一層より好ましくは約０.３〜約５mg／ｍ２、最も好ましくは約１.０〜約３.０mg／ｍ２である。
【０１１３】
より好ましくは、患者の状態により、前述の処置後から１週間以上、より好ましくは２〜１０週間、より好ましくは３〜６週間が、例えば、３回、４回、６回、８回以上のサイクルの後、前述の処置からの十分な回復を可能とするのに必要となり得る(とりわけ週１回の処置の場合)。
【０１１４】
実施例において述べる処置状態および製剤に類似した処置状態および製剤もまた、とりわけ好ましい。
【０１１５】
医薬品製剤
本発明はまた、上に定義した腫瘍疾患に対する使用を目的とした医薬品製剤の製造のための、エポチロンＡおよび／またはＢ、とりわけエポチロンＡまたは好ましくはエポチロンＢの使用；エポチロンＡおよび／またはＢ、とりわけエポチロンＡまたは好ましくはエポチロンＢ、および薬学的に許容され得る担体を含んでなる、該腫瘍疾患の処置のための医薬品製剤にも関する。
【０１１６】
本発明はまた、増殖性疾患、とりわけ上記で好ましいものとして定義した腫瘍疾患の処置のための、エポチロンＡおよび／またはＢ、とりわけエポチロンＢを含んでなる医薬組成物、および該処置のための医薬品製剤の製造にも関する。
【０１１７】
エポチロンＡおよび／またはＢは、例えば、有意量の無機または有機の固体または液体の薬学的に許容され得る担体と一緒に、または混合した状態で、有効量の活性成分を含んでなる医薬組成物の製造に使用することができる。
【０１１８】
本発明はまた、本明細書中で前に定義した増殖性疾患の処置のための、温血動物、とりわけヒトへの投与に適当である医薬組成物であって、少なくとも１つの薬学的に許容され得る担体と一緒に、該増殖性疾患の処置に有効である、ある量のエポチロンＡおよび／またはＢ、とりわけエポチロンＢを含んでなる医薬組成物にも関する。
【０１１９】
本発明による医薬組成物は、温血動物(ヒトまたは動物)への、鼻腔、直腸もしくは経口といったような経腸投与、または好ましくは筋肉内もしくは静脈内といったような非経腸投与のための医薬組成物であって、単独で、または有意量の薬学的に許容され得る担体と一緒に、有効量の薬理学的に活性な成分を含んでなる。活性成分の用量は、温血動物の種類、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態学的データ、処置すべき疾患および投与方法により；好ましくは、その用量は、上に定義した好ましい用量のうちの１つであり、小児科の処置を意図する場合には、適当に調節する。
【０１２０】
その医薬組成物は、活性成分を約０.００００２〜約９５％、とりわけ(例えば、使用が容易である注入希釈液の場合)０.０００１〜０.０２％、または(例えば、注入濃縮液の場合)約０.１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％含んでなる。本発明による医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐剤、糖衣錠またはカプセル剤の形態といったような単位用量形態となり得る。
【０１２１】
好ましくは、腫瘍疾患の１回または疎らな処置に関して上述したＭＴＤに基づいての処置レジメンを可能とするよう、用量を選択する。
【０１２２】
本発明の医薬組成物は、本質的に知られている方法で、例えば、従来の溶解、凍結乾燥、混合、粒状化または糖衣化方法によって製造する。
【０１２３】
活性成分の溶液、およびまた懸濁液、およびとりわけ等張水溶液または懸濁液を使用するのが好ましく、例えば、活性成分を単独で、または薬学的に許容され得る担体、例えば、マンニトールと一緒に含んでなる凍結乾燥組成物の場合、そのような溶液または懸濁液に関して、使用前に製造することが可能である。その医薬組成物は、滅菌するのがよく、および／または賦形剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩／緩衝液を含んでなり得、そして本質的に知られている方法で、例えば、従来の溶解または凍結乾燥方法によって製造する。該溶液または懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドまたはゼラチンといったような、粘度を増加させる物質を含んでなり得る。
【０１２４】
油中の懸濁液は、注射の目的には通例、油成分として、植物、合成または半合成油を含んでなる。酸成分として、８〜２２個、とりわけ１２〜２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸を含む、そのようなとりわけ液体の脂肪酸エステルとしては、例えば、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、または所望ならば、抗酸化剤、例えば、ビタミンＥ、β−カロチンまたは３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシトルエンを加えた、対応する不飽和酸、例えば、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸またはリノール酸を挙げることができる。それらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大６個の炭素原子を有し、モノまたはポリヒドロキシ、例えば、モノ、ジまたはトリヒドロキシアルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールもしくはペンタノールまたはそれらの異性体であるが、とりわけグリコールおよびグリセロールである。従って、以下の脂肪酸エステルの例：オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、「Ｌabrafil Ｍ ２３７５」(トリオレイン酸ポリオキシエチレングリセロール、Ｇattefosse、Ｐaris)、「Ｍiglyol ８１２」(Ｃ８〜Ｃ１２の長鎖をもつ飽和脂肪酸のトリグリセリド、Ｈuels ＡＧ、Ｇermany)を挙げることができるが、しかし、綿実油、扁桃油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、大豆油およびより特には落花生油といったような、とりわけ植物油も挙げることができる。
【０１２５】
注射および注入組成物は、無菌条件下、通例の方法で製造する；それをまた適用して、組成物をアンプルまたはバイアルへと導入し、容器を密封する。
【０１２６】
エポチロンＡおよび／またはエポロチンＢ、とりわけエポチロンＢ、および薬学的に許容され得る有機溶媒を含んでなる注入製剤が好ましい。
【０１２７】
その製剤は、界面活性剤の使用を必要としない。Ｃremophorのような界面活性剤は、アレルギー反応を引き起こし得、それらはまた、標準的なＰＶＣ容器から可塑剤を浸出させ得る。その結果、それらを使用する場合は、特別な注入装置、例えば、ニトログリセリン管材料、およびガラス管材料等のような非可塑化容器を使用することが必要である。
【０１２８】
本発明による製剤中で使用する薬学的に許容され得る有機溶媒は、当業界で知られている幾つかのそのような有機溶媒から選択することができる。好ましくは、その溶媒は、アルコール、例えば、無水エタノールまたはエタノール／水の混合物、より好ましくは７０％ エタノール、ポリエチレングリコール ３００、ポリエチレングリコール ４００、ポリプロピレングリコールまたはＮ−メチルピロリジン、最も好ましくはポリプロピレングリコールまたは７０％ エタノールまたはとりわけポリエチレングリコール ３００から選択する。
【０１２９】
エポチロンは、製剤中、好ましくは約０.１〜約１００mg／ml、より好ましくは約１〜約１００mg／ml、一層より好ましくは約１〜約１０mg／mlの濃度で(とりわけ注入濃度で)存在し得る。
【０１３０】
エポチロンＡおよびエポチロンＢは、純粋な物質として、またはエポチロンＡおよびＢの混合物として使用するのがよい。より優れたエポチロンＢの抗腫瘍活性を与えるためには、製剤中、エポチロンＢをエポチロンＡより低い濃度で使用するのがよい。その純粋な形で使用する場合は、５〜１００mg／ml、好ましくは１０〜５０mg／mlのエポチロンＡの濃度を使用するのが好ましいが、エポチロンＢをその純粋な形で使用する場合は、好ましくは０.１〜１０、より好ましくは１〜１０、一層より好ましくは１〜２mg／mlの濃度(この数値は、とりわけ、処置前に適宜希釈する注入濃度について言及する、以下を参照されたい)で使用する。
【０１３１】
そのような製剤は、バイアルまたはアンプルに便利に保存する。典型的には、そのバイアルまたはアンプルは、ガラス、例えば、ホウケイ酸ガラスまたはソーダ石灰ガラスから作られる。そのバイアルまたはアンプルは、当業界で従来からのいずれかの容量のものであり得、好ましくは、それらは、０.５〜５mlの製剤を収容するのに十分な大きさのものである。その製剤は、保存期間に関して、少なくとも２〜８℃の温度で１２〜２４ヶ月安定である。
【０１３２】
製剤を静脈内投与に適当な水性媒体で希釈しなければならず、その後、エポチロンを患者に投与することができる。
【０１３３】
注入溶液は、好ましくは、体液と同じまたは本質的には同じ浸透圧を有していなければならない。従って、水性媒体は、好ましくは、注入溶液の浸透圧を体液と同じまたは本質的には同じにする効果を有する等張剤を含む。
【０１３４】
等張剤は、当業界で知られている等張剤の幾つか、例えば、マンニトール、デキストロース、グルコースおよび塩化ナトリウムから選択することができる。好ましくは、等張剤は、グルコースまたは塩化ナトリウムである。等張剤は、注入溶液に体液と同じまたは本質的には同じ浸透圧を与える量で使用することができる。必要とする正確な量は、慣例の実験により測定することができ、注入溶液の組成物および等張剤の性質による。ある特定の等張剤の選択には、活性物質の特性を考慮する。
【０１３５】
水性媒体中の等張剤の濃度は、使用する個々の等張剤の性質による。グルコースを使用する場合は、１〜５％ ｗ／ｖ、より詳しくは５％ ｗ／ｖの濃度で使用するのが好ましい。等張剤が塩化ナトリウムである場合は、１％ ｗ／ｖまで、特に０.９％ ｗ／ｖの量で使用するのが好ましい。
【０１３６】
注入製剤を水性媒体で希釈するのがよい。希釈剤として使用する水性媒体の量は、注入溶液中のエポチロンの所望の濃度により選択する。好ましくは、注入溶液は、前述した注入濃縮液のバイアルまたはアンプルを水性媒体と混合し、その容量を水性媒体で２０ml〜２００ml、好ましくは約５０〜約１００mlとすることにより製造する。
【０１３７】
注入溶液は、静脈内投与すべき製剤で一般的に使用される他の賦形剤を含み得る。賦形剤には、抗酸化剤が含まれる。
【０１３８】
抗酸化剤を使用して、エポチロンを酸化的分解から保護することができる。抗酸化剤は、当業界で知られており、静脈内製剤に適当な抗酸化剤の幾つかから選択することができる。抗酸化剤の量は、慣例の実験により決定することができる。抗酸化剤の添加とは別のものとして、またはそれに加えて、抗酸化剤の効果は、酸素(空気)を注入溶液との接触から外すことにより得ることができる。これは、該注入溶液の入っている容器を不活性ガス、例えば、窒素でパージすることにより、便利に行うことができる。
【０１３９】
注入溶液は、適当な容器、例えば、注入バッグまたはボトル中、製剤のアンプルまたはバイアルを水性媒体、例えば、ＷＦＩ中の５％ ｗ／ｖ グルコース溶液またはとりわけ０.９％ 塩化ナトリウム溶液と混合することにより製造することができる。
【０１４０】
注入溶液は、一度形成したら、直ちにまたは形成されてから短時間以内に、例えば、６時間以内に使用するのが好ましい。
【０１４１】
注入溶液を入れる容器は、注入溶液と非反応性である幾つかの便利な容器から選択することができる。前述したガラスタイプから作られたガラス容器が適当であるが、プラスチック容器、例えば、プラスチック注入バッグを使用するのも好ましくあり得る。
【０１４２】
プラスチック容器は、主に、熱可塑性ポリマーからなるプラスチック容器であるのがよい。プラスチック物質は、添加剤、例えば、可塑剤、充填剤、抗酸化剤、静電防止剤および当業界で従来からの他の添加剤をさらに含んでなり得る。
【０１４３】
本発明に適当なプラスチックは、熱滅菌に必要とする高温に耐性でなければならない。好ましいプラスチック注入バッグは、当業界で知られているＰＶＣプラスチック物質から作られたプラスチック注入バッグである。
【０１４４】
広範囲にわたる容器の大きさを使用することができる。容器の大きさを選択する場合は、水性媒体中のエポチロンの溶解性および取り扱いの容易さ、そして適当ならば、容器の保管を考慮し得る。
【０１４５】
約２５０〜１０００ml、好ましくは約５０〜約１２０mlの注入溶液を収容できる容器を使用するのが好ましい。
【０１４６】
注入溶液は、微小管相互作用剤であるパクリタクセルの注入溶液と同様の方法で作用し、パクリタクセルを使用することができるであろう状態を処置するのに有利である。ある腫瘍に関して、エポチロンは、パクリタクセルと比べて高められた有利な効果を提供する。
【０１４７】
投薬形態は、エポチロンＡを１００mg／ｍ２までおよびエポチロンＢを約１８mg／ｍ２までの投薬量で便利に静脈内投与することができる。必要とする正確な投薬量および投与期間は、状態の重篤度および投与速度により、好ましくは、上に定義した通りである。その用量を静脈内に送達し得る時には、受け入れられた用量および血中濃度は、知られているインビボおよびインビトロでの技術を基礎として正確に測定することができる。
【０１４８】
経口投与のための医薬組成物は、活性成分を固体担体と組み合わせ、所望ならば、その結果得られた混合物を粒状化して、所望または必要ならば、適当な賦形剤を加えた後、その混合物を錠剤、糖衣錠コアまたはカプセル剤へと処理することにより得ることができる。それらに関しては、活性成分を拡散する、または正確に測った量で放出させるプラスチック担体に組み込むこともまた可能である。
【０１４９】
適当な薬学的に許容され得る担体は、とりわけ、糖、例えば、ラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えば、リン酸トリカルシウムまたはリン酸水素カルシウムといったような充填剤、および例えば、トウモロコシ、小麦、米またはジャガイモデンプンを使用するデンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドンといったような結合剤、および／または所望ならば、上述したデンプン、そしてまたカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、たとえばアルギン酸ナトリウムといったような崩壊剤である。賦形剤は、とりわけ、流動調節剤および滑沢剤、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウムといったようなその塩、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアは、適当で場合により腸溶性のコーティングを与え、中でも、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含んでなり得る濃縮糖溶液、または適当な有機溶媒中のコーティング溶液、または腸溶性コーティングの調製のための、フタル酸エチルセルロースもしくはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースといったような、適当なセルロース調製物の溶液を使用する。カプセル剤は、ゼラチンから作られた乾燥充填カプセル剤、並びにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールといったような可塑剤から作られた軟封入カプセル剤である。乾燥充填カプセル剤は、例えば、ラクトースのような充填剤、デンプンのような結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムといったようなグライダント(glidant)と共に、および所望ならば、安定剤と共に、活性成分を顆粒の形態で含んでなり得る。軟カプセル剤において、活性成分を、脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールといったような、適当な油性賦形剤に溶解する、または縣濁させるのが好ましく、そしてまた安定剤および／または抗菌物質を加えてもよい。例えば、同定の目的には、または様々な用量の活性成分を示すために、色素または顔料を錠剤もしくは糖衣錠コーティングまたはカプセル剤包装に加えてもよい。
【０１５０】
他の化学療法剤との組み合わせの場合、上に定義した２つ以上の成分（ａ）および（ｂ）または２つ以上の独立製剤(例えば、パーツのキットにおける)の固定組み合わせを上記したように製造し、または他の化学療法剤を市販されていて、当業者に知られている標準的な製剤として使用する。
【実施例】
【０１５１】
実施例：
以下の実施例は、本発明を説明しようとするものであって、その範囲を限定しようとするものではない。とりわけ、そこに述べるセルラインは、単に代表的なものにすぎず、代表的である別のセルラインおよび腫瘍細胞で置き換えることができるので、本発明の範囲を限定するとは見なされない。
【０１５２】
化合物溶液の調製
ＤＭＳＯ中、エポチロンＢの保存溶液を１０mg／mlで調製して、−２０℃で保存する。最終濃度が５％ ｖ／ｖ ＤＭＳＯ、０.０５％ ｖ／ｖ Ｔween ８０(ポリオキシエチレン−ソルビタン−モノオレエート；ＩＣＩ Ａmericas, Ｉnc.)、および９５％ ｖ／ｖ 生理食塩水(０.９％ ｗ／ｖ ＮaＣl)となるまで、アリコートを水溶液に希釈する。
【０１５３】
細胞および細胞培養条件
ヒト結腸直腸腺癌セルライン ＨＣＴ−１５(ＡＴＣＣ ＣＣＬ ２２５)をＡmerican Ｔype Ｃulture Ｃollection(Ｒockville，ＭＤ，ＵＳＡ)から入手して、提供者により薦められた通り、その細胞をインビトロで培養する。ＨＣＴ−１５は、Ｐ−糖タンパク質の過剰発現(Ｐ−gp，gp１７０，ＭＤＲ−１；Ａnticancer Ｒes. １１：１３０９−１２［１９９１］；Ｊ. Ｂiol. Ｃhem. ２６４：１８０３１−４０［１９８９］；Ｉnt. Ｊ. Ｃancer １９９１；４９：６９６−７０３［１９９１］)およびグルタチオン依存抵抗性機構(Ｉnt. Ｊ. Ｃancer １９９１；４９：６８８−９５［１９９１］)によって多剤抵抗性である上皮様セルライン(Ｃancer Ｒes. ３９：１０２０−２５［１９７９］)である。
【０１５４】
Ｃolo ２０５ セルラインはまた、患者の腹水液から単離された結腸癌セルライン(ＡＴＣＣ Ｎo. ＣＣＬ ２２２；Ｃancer Ｒes. ３８，１３４５−５５［１９７８］もまた参照されたい)でもあり、上皮様形態を示し、一般には薬物感受性であると考えられる。
【０１５５】
ヒトアンドロゲン非依存性前立腺癌セルラインを使用して、マウスにおける皮下および正位置(orthotopic)モデルを確立する。ヒト転移性前立腺癌 ＰＣ−３ＭをＩ. Ｊ. Ｆidler博士(ＭＤ Ａnderson Ｃancer Ｃenter，Ｈouston，ＴＸ，ＵＳＡ)から得て、７％ ｖ／ｖ ＦＢＳを補ったＨamのＦ１２Ｋ培地で培養する。そのＰＣ−３Ｍ セルラインは、ＰＣ−３細胞［ＡＴＣＣ ＣＲＬ １４３５；Ａmerican Ｔype Ｃulture Ｃollection(Ｒockville，ＭＤ，ＵＳＡ)］の脾臓内注射の後、ヌードマウスにおいてもたらされる肝臓転移からの単離の結果であり、それらは、１０％ ウシ胎児血清、ピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸、Ｌ−グルタミン、２倍のビタミン溶液(Ｇibco Ｌaboratories，Ｌong Ｉsland，Ｎ. Ｙ.)およびペニシリン−ストレプトマイシン(Ｆlow Ｌaboratories，Ｒockville, Ｍd.)を補ったＥagleのＭＥＭで増殖することができる。ＰＣ−３Ｍ セルラインは、ホルモン非感受性である(すなわち、それは、アンドロゲンの不存在下に増殖する)。ＰＣ−３ セルラインは、恐らく、誘導ＰＣ−３Ｍ セルラインであるので、アンドロゲン受容体ネガティブである。ＰＣ−３は、ＡＴＣＣ(ＡＴＣＣ ＣＲＬ １４３５)から入手可能なセルラインであり、６２年齢のカフカス人男性から単離されたグレードIVの前立腺癌に対応する；その細胞は、低い酸性ホスファターゼおよびテストステロン−５−α−レダクターゼ活性を示す。その細胞は、形態上の染色体数が６２本である、ほぼ三倍体である。正常なＹ染色体は、Ｑバンド分析では検出することができない。
【０１５６】
ヒト肺腺癌 Ａ５４９(ＡＴＣＣ ＣＣＬ １８５；５８年齢のカフカス人男性由来の肺癌組織から外植片培養として単離された)は、上皮形態を示し、シチジンジホスホコリン経路を利用して、レシチンを高いパーセンテージの不飽和化脂肪酸で合成することができ；染色体６本および長腕の染色体１本を伴う下部末端動原体マーカー染色体が全ての中期において見出される。ヒト乳癌 ＺＲ−７５−１(ＡＴＣＣ ＣＲＬ １５００；管癌が浸潤している６３年齢のカフカス人女性の悪性腹水滲出液から単離された)は、乳房上皮起源のものであり；その細胞は、エストロゲンおよび他のステロイドホルモンの受容体を有し、三倍体を越える染色体数を持つ。
【０１５７】
ヒト表皮(口腔)癌セルライン ＫＢ−８５１１(類表皮(口腔) ＫＢ−３１ 癌セルラインから誘導されるＰ−gp 過剰発現セルライン)をＲ. Ｍ. Ｂaker博士，Ｒoswell Ｐark Ｍemorial Ｉnstitute(Ｂuffalo，Ｎ. Ｙ.，ＵＳＡ)(記述に関しては、Ａkiyamaら，Ｓomat. Ｃell, Ｍol. Ｇenetics １１，１１７−１２６（１９８５）およびＦojo Ａ.ら，Ｃancer Ｒes. ４５，３００２−３００７（１９８５）を参照されたい)から得て、前記の通り培養する(Ｍeyer，Ｔ.ら，Ｉnt. Ｊ. Ｃancer ４３，８５１−８５６（１９８９）)。ＫＢ−３１のようなＫＢ−８５１１細胞は、ＫＢ セルライン(ＡＴＣＣ)から誘導され、それらはヒト表皮癌細胞であり；ＫＢ−３１細胞は、１０％ ウシ胎児血清(Ｍ. Ａ. Ｂioproducts)、Ｌ−グルタミン(Ｆlow)、ペニシリン(５０単位／ml)およびストレプトマイシン(５０μg／ml(Ｆlow))を含むＤulbeccoの修飾されたＥagleの培地(Ｄ−ＭＥＭ)を使用して、単層で増殖することができ；次いで、それらを２２時間の倍加時間で増殖し、それらの相対的コロニー形成率は約６０％である。ＫＢ−８５１１は、コルヒチン処置サイクルの使用により、ＫＢ−３１ セルラインから誘導されるセルラインであり；それは、ＫＢ−３１細胞と比べた場合、コルヒチンに対して４０倍の相対的抵抗性を示し；それは、ＫＢ−３１と同じ条件下に増殖することができる。
【０１５８】
セルラインの特徴に関してより詳細には、ＡＴＣＣカタログおよびその中に引用されている文献、または上に引用した他の文献を参照されたい。
【０１５９】
上述した以下のセルラインは、Ｄeutsche Ｓammlung von Ｍikroorganismen und Ｚellkulturen ＧmbＨ(ＤＳＭＺ，Ｍascheroder Ｗeg １ｂ，Ｄ−３８１２４ Ｂraunschweig，Ｇermany)での１９９８年２月２０日にブダペスト条約の下、各々、以下の取得番号：ＰＣ−３Ｍ：ＤＳＭ ＡＣＣ２３３８；Ａ−５４９：ＤＳＭ ＡＣＣ２３３７；ＫＢ−８５１１：ＤＳＭ ＡＣＣ２３４２にて寄託されている。
【０１６０】
加えて、上述した以下のセルラインは、Ｄeutsche Ｓammlung von Ｍikroorganismen und Ｚellkulturen ＧmbＨ(ＤＳＭＺ，Ｍascheroder Ｗeg １ｂ，Ｄ−３８１２４ Ｂraunschweig，Ｇermany)での１９９８年１２月１日にブダペスト条約の下、各々、以下の取得番号：ＺＲ−７５−１：ＤＳＭ ＡＣＣ２３７６；ＨＣＴ−１５：ＡＣＣ２３７７にて寄託されている。
【０１６１】
以下において、行った試験に関する一般的な方法を記載する。特定条件を述べる場合、これらは、次のパラグラフに提示する一般的な記述より優先する。
【０１６２】
抗増殖アッセイ
抗増殖アッセイを先に記載したように行う(Ｉnt. Ｊ. Ｃancer ４３，８５１−６（１９８９）)。簡単に言えば、細胞を９６ウェルのマイクロタイタープレートに１.５×１０３細胞／ウェルで播種して、一晩インキュベートする。１日目に、化合物を連続希釈で加える。次いで、そのプレートをさらに２〜５日間インキュベートし、少なくとも１つの細胞倍加(セルライン依存性)を可能とした後、細胞を３.３％ ｖ／ｖ グルタルアルデヒドで固定し、水で洗浄して、０.０５％ ｗ／ｖ メチレンブルーで染色する。洗浄した後、染料を３％ ｖ／ｖ ＨＣlで溶出して、光学密度をＳpectraＭax ３４０(Ｂucherer，Ｂasel，Ｓwitzerland)で６６５nmにて測定する。式：
(ＯＤ試験−ＯＤ開始)／(ＯＤ対照−ＯＤ開始)×１００
を使用して、ＩＣ５０値をコンピューターシステム(ＳoftＰro，Ｂucherer，Ｂasel，Ｓwitzerland)により決定する。ＩＣ５０は、インキュベーション期間が終わった時点で対照培養(１００％)と比べて１ウェルあたり細胞を５０％へと導く薬物濃度として定義される。
【０１６３】
皮下移植した腫瘍に対するインビボでの抗腫瘍活性
雌または雄のＢＡＬＢ／ｃ nu／nu(ヌード)マウスを、食物および水を自由に摂取させながら、無菌条件下に保つ(III型 ケージ１つあたり１０〜１２匹のマウス)。腫瘍移植の時点で、マウスの体重は２０〜２５グラムである。キャリアマウス(１セルラインあたり４−８匹のマウス)における細胞(ＰＢＳまたは媒体１００μl中、最小限で２×１０６細胞)の皮下注射により、腫瘍を確立する。処置開始前に、その結果得られた腫瘍を最低限３回の連続移植に連続的にかける。マウスをＦorene(Ａbbott，Ｓwitzerland)麻酔にかけながら、腫瘍フラグメント(約２５mg)を動物の左側腹部に１３ゲージのトロカール針で皮下移植する。
【０１６４】
腫瘍増殖および体重を週１回または２回モニターする。処置は全て、静脈内(i.v.)投与で施し、腫瘍タイプにより、平均腫瘍体積が約１００〜２５０mm３となったら開始する。式：
(Ｌ×Ｄ×π)／６
(Ｃancer Ｃhemother. Ｐharmacol. ２４：１４８−１５４［１９８９］を参照されたい)を使用して、腫瘍体積を測定する。エポチロンＢでの処置は、投与用量および回数が様々である。予め決定しておいた最適処置レジメンにより、コンパラトール物質を投与する。処置過程にわたり腫瘍体積の変化があることに加えて、抗腫瘍活性をＴ／Ｃ％(処置した動物の腫瘍体積の平均増加を対照動物の腫瘍体積の平均増加で割って１００を掛けたもの)として表わす。式：
退行（％）＝ (１−Ｖend／Ｖstart)×１００
(Ｖend＝最終的な平均腫瘍体積、Ｖstart＝処置開始時点での平均腫瘍体積)により、腫瘍退行(％)は、処置開始時点での平均腫瘍体積と比べて最も少ない平均腫瘍体積を表わす。腫瘍が約１.５〜２.５cm３を超える大きさに達した動物をいずれも屠殺する。詳細は、以下に見出すことができる。
【０１６５】
正位置に注射した細胞に対するインビボでの抗腫瘍活性
先に記載した方法(Ｓtephensonら，Ｊ. Ｎatl. Ｃancer Ｉnst. ８４，９５１−７（１９９２）を参照されたい)により、ヒト前立腺癌 ＰＣ−３Ｍ細胞(リン酸緩衝食塩水２０μlあたり１×１０６細胞)を各々の動物(ｎ＝６−９／グループ)の前立腺の左室に注射する。処置を細胞注射後１４日目に開始する。この時点で、２０mgまでの平均腫瘍重量を確立する。エポチロンＢを１回または週１回投与する。マウスを腫瘍接種後４２日目に屠殺して、前立腺を注意して摘出し、付着組織を切除して、重量を測る。メセンゲアル(Ｍesengeal)リンパ節を転移の存在に関して試験し、付着組織を切除して、重量を測る。腸間膜リンパ節を転移の存在に関して試験し、付着組織を切除して、重量を測る。
【０１６６】
腫瘍重量および体重を週１回または２回モニターする。処置は全て、静脈内(i.v.)投与で施し、細胞注射後１４日目に開始する。エポチロンＢでの処置は、投与用量および回数が様々である。抗腫瘍活性をＴ／Ｃ％(処置した動物の平均腫瘍重量を対照動物の平均腫瘍重量で割って１００を掛けたもの)として表わす。
【０１６７】
統計分析
統計分析に関する基本方法は、多重比較のための試験を使用し、処置グループ間での相違、およびグループ内での相違(すなわち、試験開始と比べること)に関する統計上の有意性を判断して、処置が安定な疾患または腫瘍退行を誘発するかどうかを決定することである。皮下腫瘍体積は、通常、分散しないので、ランク付けしたデータ(Ｒank総合試験)に対するノンパラメトリックなＫruskal−Ｗallisの一方向性ＡＮＯＶＡ試験を使用して、処置グループ間での皮下腫瘍体積における相違を決定し、Ｄunnett試験を使用して、対照グループと比べての処置グループ間での相違に関する統計上の有意性を決定する。Ｓtudent−Ｎewman−Ｋeuls(ＳＮＫ)方法を使用して、全てのグループ間での二点比較を行う。臓器重量は、通常、正常分散せず、ノンパラメトリック試験(上記の通り)を使用して分析するか、または正規性(Ｌog[臓器重量])に変換して、一方向性ＡＮＯＶＡ、続いて、Ｄunnett試験(対照との比較)により、またはＴukey(グループ間での比較)を使用して分析する。Δ腫瘍体積に関する統計分析は、ランク付けしたデータに対するＫruskal−Ｗallisの一方向性ＡＮＯＶＡ試験を使用し、Ｄunnettの試験により処置グループをビヒクル対照と比べる。処置グループとビヒクル対照との間での体重における相違を二点t試験により分析する。Ｆisherの完全試験を使用して、グループ間での死亡率における相違の有意性を決定する。全ての試験に関して、有意性のレベルをｐ＜０.０５で設定するが、これらの小さな試料の大きさに関しては、０.８という所望の粉末レベルは決して得られないことに注目されたい。正位置モデルに関して、ＦisherのＥxact Ｔestを使用して、転移を有するマウスの割合が処置グループと対照との間で相違しているかどうかを測定する。いずれの統計計算もＳigmaＳtat ２.０(Ｊandel Ｓcientific)を使用して行う。
【０１６８】
材料
エポチロンＢは、粘液細菌Sorangium cellulosumの培養から、Biopharmaceuticals Production and Development Department, Novartis Pharma, Basel, Switzerlandにより精製される。ＴＡＸＯＬ(登録商標)(臨床使用のために製剤されたパクリタクセル)はBristol Myers Squibb(USA)から、パクリタクセルはCalbiochem(USA)および５−フルオロウラシル(Fluoro-uracil(登録商標))はRoche(Switzerland)から購入する。細胞培養材料はIntegra BioScience(Wallisellen, Switzerland)からである。液体媒体、ウシ胎児血清(ＦＢＳ)および媒体添加剤はGibco/BRL(Basel, Switzerland)からである。BALB/c nu/nu(ヌード)マウスはBomholtgaard(Copenhagen, Denmark)から、またはNovartis Animal Farm(Sisseln, Switzerland)から得る。正常BALB/cマウスはIffa Credo(France)から、またはNovartis Animal Farm(Sisseln, Switzerland)から得る。
【０１６９】
最大耐量(ＭＴＤ)の測定
ＭＴＤ測定のために、雌BALB/cヌードマウスまたはBALB/cマウス(Novartis Animal Farm, Sisseln, Switzerlandから得た)を一度エポチロンＢ(投与量グループあたりｎ＝３)で処置する。投与量を増加させ(２、４、６、８、１０および１２mg／kg)、マウスを医薬処置の後１０日間、明白な毒性効果の出現に関して観察する。
【０１７０】
実施例１：最大耐量(ＭＴＤ)の測定
最大耐量(ＭＴＤ)試験の結果を表１および表２に示す。
【表１】
【０１７１】
エポチロンＢを２、４、６、８、１０または１２mg/kgの投与量で１回i.v.ボーラスとして投与する。マウスの生存および体重を毎日追跡する。体重の変化(Δ)を、最後に測定した体重と処置前のものの比較により決定する。
【０１７２】
【表２】
【０１７３】
エポチロンＢを２、４、６、８、１０または１２mg/kgの投与量で１回i.v.ボーラスとして投与する。マウスの生存および体重を毎日追跡する。体重の変化(Δ)を、最後に測定した体重と処置前のものの比較により決定する。
これらの実験から、正常マウスにおいてＭＴＤは約４mg／kg、一方ヌードマウスではＭＴＤは約６mg／kgであることが導かれる。
【０１７４】
実施例２：エポチロンＢの毒性(マウスにおける２週間静脈内比較毒性実験)
エポチロンＢの亜慢性静脈内毒性を評価するために、致死率、臨床的兆候、体重、餌消費、血液学、臨床生化学、尿検査および臓器重量、ならびに巨視的および微視的試験を含む、非ＧＬＰ２週間i.v.毒性実験を、非腫瘍担持、正常雌BALB/cマウスで行う。実験は、各々３mg／kgおよび１０mg／kgのエポチロンＢを１日目および８日目に投与する２種の異なる投与量レジメに基づく(グループ当たり８匹)。動物の半分を１５日目(主グループ)に殺し、検死を行う。残りの半分(回復グループ)に関して、５週間の回復期間を２回目の投与の後に殺す前に与え、続いて４３日目に検死する。しかし、１０mg／kg投与量において、回復グループの全ての動物を、不健康な一般的状態のために１９日目に早めに殺している。
【０１７５】
いずれの濃度でも処置期間(１−１４日目)に致死は起こらず、３mg／kgのグループに関して、回復グループの全ての動物が実験の最後まで生存する。体重減少が、１０mg／kg投与量グループのすべての動物で第１および第２週の間に観察されるが、３mg／kg投与量での体重減少は第２週でのみ明らかである。回復期間中の体重増加は処置およびコントロール動物で同じである。
【０１７６】
両方の投与レベルのエポチロンＢは多くの白血球、特に好中球およびリンパ球の数の減少を全ての処置動物(１５日目)で誘導するが、効果は１０mg／kg投与量でより明白である。加えて、好塩基球数のわずかな上昇および単球の減少したレベルが両方の投与レベルで数匹の動物で観察される。赤血球細胞のパラメーターのわずかに低下した値が増加した網状赤血球および血小板と共に、１０mg／kg投与量でのみ記録される。回復期間の最後(４３日目)に、血液学的パラメーターは３mg／kg投与量回復グループの４匹中２匹の動物で正常であるが、他の２匹はまだ白血球細胞数減少に罹患している。
【０１７７】
処置動物の臨床化学プロフィールで、エポチロンＢでの処置に明らかに関係があるはずがない、わずかな変化のみが観察される。
両方の投与量でのエポチロンＢの処置は、胸腺、脾臓および子宮重量に明白な変化を導く(１５日目)。加えて、肝臓重量のわずかな変化が観察される。(臓器重量は、副腎、肝臓、胸腺、脾臓、脳、卵巣、腎臓、子宮および心臓に関して測定)。３mg／kg投与量に関して、回復期間の最後(４３日目)の臓器重量はコントロール動物と同等であり、完全な回復を示す。(１０mg／kg投与量回復グループの殺した動物に関して臓器重量は計っていない)。
【０１７８】
１５日目に殺した動物の組織学的に処理した選択組織の微視的調査は、３mg／kgおよび１０mg／kg投与量の各々で、胸腺の中程度から著しい萎縮を明らかにする。加えて、脾臓のリンパの極小の萎縮、胸骨骨髄における極小から軽微な脊髄形成不全、および脾臓における極小に増加した造血が１０mg／kgで観察される。３mg／kgにおいて、胸骨骨髄は極小から軽微な赤血球および骨髄球萎縮を示す。極小単一細胞壊死が、両方の投与レベルで腸粘膜(小および大腸)で記されるが、１０mg／kg投与量で高い発生率である。
【０１７９】
両方の投与レベルからの回復グループはわずかな脊髄過形成および／または骨髄の萎縮を示す。１０mg／kgで、わずかなリンパ萎縮がまた脾臓で見られ、加えて、軽微から中程度なヘモジデリン沈着が存在する。１０mg／kgで、微視的試験に利用可能な胸腺組織は存在せず、胸腺萎縮がこれらのマウスで起こっているはずであることを示す。胸腺における組織学的変化は、３mg／kg投与量回復グループからの動物に関して４３日目で見られない。
【０１８０】
結論として、３mg／kg(１日目および８日目に投与)エポチロンＢの投与レベルが、４３日の全観察期間について致死なしで耐容性であったが、１０mg／kgを投与された動物は、不健康な状態のために１９日目に殺す。体重減少は両方の投与レベルで処置期間中に起こる。血液学は、両方の投与グループにおいて、白血球、好中球およびリンパ球の低い値を、数匹のマウスに関する好塩基球の高いおよび単球の低い数と共に確認する。臨床化学的プロフィールに対する効果は観察されない。中程度から著しい胸腺の萎縮が処置期間後のみ(１５日目)に３および１０mg／kgで、１０mg／kg投与量の極小リンパ萎縮と共に観察される。加えて、骨髄における脊髄形成不全および脾臓の増加した造血が１０mg／kgで検出可能である。骨髄の軽微な赤血球および骨髄球萎縮が３mg／kgで見られる。単一細胞壊死が３および１０mg／kgで処置期間の最後のみに腸粘膜で検出される。
【０１８１】
結論
エポチロンＢの毒性学的発見に関する実施例１および２の要約データから明らかになる最も重要な結論は以下の通り要約できる：
BALB/cバックグラウンドの正常およびヌードマウスへのエポチロンＢの１回投与量i.v.投与のＭＴＤは各々４mg／kgおよび６mg／kgに対応する。ヌードマウスは、従って、正常マウスよりも化合物の毒性効果に感受性が低い。
正常マウスにおいて、１週間離れて投与した２回の３mg／kgの投与は十分耐容性であり、最初の投与の４３日後まで致死をもたらさない。１０mg／kg投与レベルの同じ投与レジメは、全ての処置動物の死(または殺すこと)をもたらす。
【０１８２】
実施例３：細胞系に対するエポチロンのインビトロ活性
エポチロンＢの強い抗増殖活性が、あるヒト癌細胞系で確認される；これらの実験の結果を表３に要約する。エポチロンＢは一般にパクリタクセルより高い効果を、特に多剤耐性(ＭＤＲ)表現型(例えば、KB-8511、HCT-15)に対して示す。
【０１８３】
【表３】
ａ 平均±ＳＤ、ｎ＝２。ｂ ２日曝露；ｃ ３日曝露
ＭＤＲ＝多剤耐性
【０１８４】
実施例４：ヒト結腸直腸腺癌ＨＣＴ−１５に対するエポチロンの抗腫瘍活性
腫瘍容量を単独または組合わせで使用する抗腫瘍剤の活性の腫瘍な指標として使用し、体重の変化を処置耐容性の指標として測定する。
【０１８５】
表４から導き出されるように、エポチロンＢの１回４mg／kg投与は、医薬耐性、Ｐ−ｇｐ過発現、ＨＣＴ−１５大腸腫瘍において腫瘍の退行をもたらすことができる(ｐ＜０.０５対媒体コントロール；Dunnett's)(図１および表１)。この活性は、ＴＡＸＯＬ(登録商標)の５回２０mg／kg投与または２回７５mg／kgの５−フルオロウラシルよりも優れている(ｐ＜０.０５対エポチロンＢ；ＳＮＫ検定)。ＨＣＴ−１５腫瘍はＴＡＸＯＬ(登録商標)および５−フルオロウラシルに耐性であり、各々５０％および８８％の最終Ｔ／Ｃ値が得られる(両方ｐ＞０.０５対コントロール；Dunnett's)。エポチロンＢ処置は、体重が処置下で安定しているため十分耐容性である；媒体処置マウスは体重が増加する。処置による致死はエポチロンＢで観察されない。比較して、ＴＡＸＯＬ(登録商標)処置で幾分かの致死(１／８[１２.５％]死亡)が、およびより高い程度の致死が５−フルオロウラシルで観察される(４／８[５０％]致死)；しかし、処置グループが少数であるため、これは統計的有意には到達しない(ｐ＞０.０５対コントロール；Fiser's Exat Test)。いずれかの処置で生存したマウスは、安定な体重を証明する。
【０１８６】
この結果は、エポチロンＢが、ＴＡＸＯＬ(登録商標)および５−フルオロウラシルに耐性なＨＣＴ−１５腫瘍に対して明白な抗腫瘍効果をもたらし、この４mg／kg投与量で十分耐容性であることを示す。
【０１８７】
【表４】
【０１８８】
約２５mgの腫瘍断片を各雌ヌードマウスの左横腹に移植する(グループあたりｎ＝８)。処置を腫瘍移植１４日後に開始する。エポチロンＢを１回４mg／kg、i.v.で１４日目に投与する。５−フルオロウラシルを７５mg／kg、i.v.で１４日目および２１日目に投与する。ＴＡＸＯＬ(登録商標)をi.v.で２０mg／kg／日で、２日毎に５回処置(１４、１６、１８、２０および２２日目)投与する。抗腫瘍活性をＴ／Ｃ％(処置動物の腫瘍容量の平均増加をコントロール動物の腫瘍容量の平均増加で割り１００倍する)として示す。腫瘍抑制(％)は処置の開始時の平均腫瘍容量と比較した最終平均腫瘍容量を示す。Δ腫瘍容量は最後の処置の日の腫瘍容量から処置の最初の日の腫瘍容量を引いたものである。Δ腫瘍容量における統計学的分析は、Dunnett's検定を使用し、処置グループをコントロールと比較する。体重変化における統計学的分析は、ｔ−検定を使用し、処置前の体重と処置の最後を比較する；処置開始時のマウス体重〜２０−２５ｇ。有意差なしは、略語“ｎｓ”で示す。示すデータは、実験の最後まで生存した動物の平均±ＳＥＭで示す。
【０１８９】
実施例５：皮下的に移植した雌BALB/cヌードマウスにおけるヒトＫＢ−８５１１類表皮癌に対するＴＡＫＯＬ(登録商標)と比較したエポチロンＢの抗腫瘍効果
表５から導き出されるように、エポチロンＢの種々のレジメがヌードマウスにおけるＴＡＸＯＬ(登録商標)耐性ＫＢ−８５１１腫瘍の生育の阻害に可能である。４mg／kgエポチロンＢの１回投与は一過性抑制(移植後２５日目に−５１％；ｐ＜０.０５対媒体コントロール、Dunnett)を示すが、腫瘍は処置後４０日目までに再生育し、２４％の最終Ｔ／Ｃとなる(ｐ＜０.０５対媒体コントロール、Dunnett)。この１回エポチロンＢ投与は十分耐容性であり安定な体重となり、致死は起こらない。
【０１９０】
エポチロンＢの１週間１回の投与は、腫瘍生育の用量依存的阻害をもたらす：４mg／kgは９８％抑制(ｐ＜０.０５対媒体コントロール、Dunnett)をもたらす；２mg／kgは一過性４４％抑制および１４％の最終Ｔ／Ｃをもたらす(両方ともｐ＜０.０５対媒体コントロール、Dunnett)；１mg／kgは最終Ｔ／Ｃ８１％をもたらす(ｐ＞０.０５対媒体コントロール、Dunnett)。ＴＡＸＯＬ(登録商標)はＫＢ−８５１１腫瘍に不活性である(Ｔ／Ｃ １３２％、ｐ＞０.０５対媒体コントロール、Dunnett)。実験の最後に、４mg／kg／週エポチロンＢで処置した５／８のマウスおよび２mg／kg／週エポチロンＢで処置した１／８のマウスは検出可能な腫瘍はない。１週間に１回４mg／kgは体重を減少させる傾向にあるが(−５±７％)、この値は統計学的有意には到達しない。媒体コントロール、２および１mg／kg／週エポチロンＢおよびＴＡＸＯＬ(登録商標)グループは全て体重の増加を示し、致死はなく、十分に耐容性の処置を示す。
これらの結果は、エポチロンＢが、ＴＡＸＯＬ(登録商標)耐性である実験的類表皮腫瘍に対して有効であることを示す。
【０１９１】
【表５】
【０１９２】
約２５mgの腫瘍断片を各雌ヌードマウスの左横腹に移植する(グループあたりｎ＝８)。処置を腫瘍移植１３日後に開始する。エポチロンＢを１回４mg／kg、i.v.で１３日目に、または４、２または１mg／kg i.v.で１週間に１回投与する。ＴＡＸＯＬ(登録商標)をi.v.で２０mg／kg／日で、２日毎に５回処置(１３、１５、１７、１９および２１日目)投与する。抗腫瘍活性をＴ／Ｃ％(処置動物の腫瘍容量の平均増加をコントロール動物の腫瘍容量の平均増加で割り１００倍する)として示す。腫瘍抑制(％)は処置の開始時の平均腫瘍容量と比較した最終平均腫瘍容量を示す。腫瘍容量の変化(Δ)は最後の処置の日の腫瘍容量から処置の最初の日の腫瘍容量を引いたものである。Δ腫瘍容量における統計学的分析は、Dunnett's検定を使用し、処置グループをコントロールと比較する。体重変化における統計学的分析は、ｔ検定を使用し、処置前の体重と処置の最後を比較する；処置開始時のマウス体重〜２０−２５ｇ。有意差なしは、略語“ｎｓ”で示す。示すデータは、実験の最後まで生存した動物の平均±ＳＥＭで示す。
この実験から、ＴＡＸＯＬ(登録商標)は有効ではないが、エポチロンＢ処置は有効な抗腫瘍活性を示すことが導かれる；４mg／kg投与量で抑制さえ認められる。
【０１９３】
実施例６：正位置に注入したＰＣ−３Ｍ前立腺細胞に対するエポチロンの抗腫瘍活性
最初に前立腺で生育し、次いでメセンゲアルリンパ節に転位を形成したＰＣ−３Ｍ腫瘍に対するエポチロンＢの活性の測定の結果を表６に示す。
本実験的前立腺癌モデルにおいて、ＰＣ−３Ｍ細胞を最初に前立腺で生育させ、次いで腸間膜リンパ節に転位を形成させる。臓器重量を処置の抗腫瘍活性の評価に使用する。
【０１９４】
表６はリンパ節への影響が観察されない細胞注入後１４日目(処置の開始)から、前立腺および腸間膜リンパ節が劇的に重量を増加させる細胞注入後４２日目の進行を示す。エポチロンＢの全ての投与レジメは、前立腺重量の減少および腸間膜リンパ節への腫瘍の転移の予防に非常に有効である(全てｐ＜０.０５対コントロール：対数変換データにおけるDunnett's検定)。進行中の処置の全て、抗腫瘍活性は同等である(ｐ＞０.０５；Dunn's)。媒体試験コントロールの全ての動物と比較して、各エポチロンＢ処置グループにおいて、１匹の動物のみが検出可能な転移があり(ｐ＜０.０５；Fisher's Exact test)、エポチロンＢでの処置が検出可能な転移の形成を有意に減少させることを示す。
【０１９５】
エポチロンＢ処置は高用量では十分耐容性ではない。６mg／kg１回投与、または４mg／kg２回投与は体重減少の傾向があるだけであるが、８mg／kg１回または５mg／kg１週間１回の投与は体重の有意な減少をさせる(表６)。処置は腫瘍担持マウスの生存を促進するように見える；しかし、処置グループ当たり少数であるために、これは６mg／kg(１回)レジメでのみ統計学的有意に到達する(最終生存数のFisher's Exact test)。
【０１９６】
エポチロンＢはこのモデルで、初期腫瘍の減少および転移の予防の両方の観点から優れた抗腫瘍活性を有する。しかし、エポチロンＢは、あるレジメでは耐容性が乏しい。
【０１９７】
本実験の結果は、エポチロンＢがヒト前立腺癌に対してインビトロおよびインビボ(実施例３参照)の両方で活性であることを示す。エポチロンＢはまた、前立腺癌の正位置モデルで初期腫瘍の減少および検出可能な転移の形成の強い阻害をできる。更に、それはまた付加的実験で試験する必要があるが、これらの腫瘍担持マウスの生存を促進する可能性がある。この強力な抗腫瘍活性と並行して、エポチロンＢは試験した投与レジメで有意な体重減少をする。しかし、この乏しい耐容性の理由は未知である。
【０１９８】
正位置ＰＣ−３ＭモデルにおけるエポチロンＢの活性は特に注目すべきである。正位置モデルは初期腫瘍がヒトで位置している組織内に腫瘍を位置し、殆どの皮下腫瘍移植モデルと異なり、転移が頻繁に起こる。したがって、エポチロンＢの前立腺における初期腫瘍生育の抑制および腸間膜リンパ節転移の形成および／または生育の阻害はエポチロンＢの有意な活性を示す。
【０１９９】
要約として、相対的に化学療法に耐性であると考えられる実験的前立腺癌モデルにおける強い抗腫瘍活性のために(Br. J. Cancer 75, 1593-600 (1997))、エポチロンＢは前立腺癌の将来有望な薬剤であると考えられる。
【０２００】
【表６】
【０２０１】
２０μＬ ＰＢＳ中の１×１０６ ＰＣ−３Ｍ細胞を各雄ヌードマウスの前立腺の左室に注入する(グループ当たりｎ＝９)。処置を腫瘍細胞注入後１４日目に開始する。エポチロンＢをi.v.で１回６または８mg／kg、または１週間に１回４または５mg／kg投与する。抗腫瘍活性をＴ／Ｃ％(処置動物の腫瘍容量の平均増加をコントロール動物の腫瘍容量の平均増加で割り１００倍する)として示す。体重の差は実験の最後まで(４２日目)生存している動物に対してのみ考える。Δ体重における統計学的分析は、ｔ検定を使用し、処置前の体重と処置の最後を比較する；処置開始時のマウス体重〜２０−２５ｇ。有意差なしは、略語“ｎｓ”で示す。
【０２０２】
実施例７：ヒト肺非小細胞癌Ａ５４９に対するエポチロンＢの効果
３百万から１千万の細胞を、異系交配無胸腺(nu/nu)マウスの右腋窩(側面)にs.c.移植し、約１００mm３の腫瘍容量が確立されるまで生育させる。エポチロンＢは蒸留水中の５％グルコース中１％ＤＭＳＯの溶液(Ｄ５Ｗ)中製剤し、i.v.で１回のみ、１週間１回、１週間３回または１週間５回投与する。陽性コントロールをＤ５Ｗで６倍に希釈して製剤し、i.v. ３回／週で投与するＴＡＸＯＬ(登録商標)の臨床製剤で行う。
【０２０３】
抗腫瘍活性を実験の最後にＴ／Ｃ％(処置グループのΔ腫瘍容量と媒体コントロールグループの比較)。抑制は式：−(Ｔ／Ｔ０−１)×１００％(式中、Ｔは実験の最後の処置グループの腫瘍容量およびＴ０は実験の最初の腫瘍容量)を使用して計算する。統計学的有意は片側Student ｔ検定を使用して評価する。
【０２０４】
結果：表７はＡ５４９腫瘍の結果を要約する。エポチロンＢは、６mg／kg投与したとき、有意な腫瘍抑制を(Ｔ／Ｃ＝４１％)を検出可能な毒性なしに誘導する。１回／１週間の４mg／kg投与(４mg／週)は、腫瘍静止(Ｔ／Ｃ＝７％)を誘導するが、１３％の体重減少をする。比較して、３回／週の１.５mg／kg投与(４.５mg／週)では、全ての動物を毒性のために実験の最初の週で安楽死させる。０.５mg／kg、５回／週(２.５mg／週)は１回のみのレジメと同等な腫瘍阻害を誘導するが(Ｔ／Ｃ＝４１％)、２３％体重減少をもたらす蓄積的毒性が明らかである。ＴＡＸＯＬ(登録商標)、２０mg／kgの３回／週投与は腫瘍生育を阻害せず、１６％の体重減少を８匹中１匹の死亡と共に誘導する。
【０２０５】
【表７】
【０２０６】
処置を移植後１６日目に開始する(１千万細胞／動物)。エポチロンＢをi.v.で６mg／kg(１６日目) １回、４mg／kg１週間１回(１６、２３および３０日目)、１.５mg／kg１週間３回(１６、１８、２１、２３、２５、２８、３０、３２および３５日目)、または０.５mg／kg１週間５回(１６−１８、２１−２５、２８−３２および３５−３６日目)投与する。ＴＡＸＯＬ(登録商標)をi.v.で１週間３回２０mg／kg(１６、１８、２１、２３、２５、２８、３０、３２および３５日目)、１時間離して１０mg／kgの分割量として投与する。媒体コントロール(１％ＤＭＳＯ／Ｄ５Ｗ)をi.v.で１週間３回(１６、１８、２１、２３、２５、２８、３０、３２および３５日目)投与する。全ての最終データを３７日目にとる。アスタリスク１個(＊)は、片側Student's ｔ検定を使用して、ｐ＜０.０５およびアスタリスク２個(＊＊)はｐ＜０.０１を示す。“ＮＥ”：評価せず−動物を化合物毒性のために安楽死。
【０２０７】
実施例８：ヌードマウスにおけるＡ５４９肺非小細胞癌に対するＴＡＸＯＬ(登録商標)と比較したエポチロンＢの効果
ヒト腫瘍異種移植片モデルの調製のための材料および方法は先に記載の通りである。１千万のまたは１百万の細胞(Ａ５４９)を、異系交配無胸腺(nu/nu)マウスの右腋窩(側面)にs.c.移植し、約１００mm３の腫瘍容量が確立されるまで生育させる。エポチロンＢは蒸留水中の５％グルコース中１％ＤＭＳＯの溶液(Ｄ５Ｗ)中製剤し、i.v.で１週間１回、３週間投与する。陽性コントロールをＤ５Ｗで４倍に希釈して製剤し、i.v. ３回／週で３週間、１時間離して(２回１０mg／kg)分割量として投与するＴＡＸＯＬ(登録商標)の臨床製剤で行う。
【０２０８】
抗腫瘍活性を実験の最後にＴ／Ｃ％(処置グループのΔ腫瘍容量と媒体コントロールグループの比較)。抑制は式：(Ｔ／Ｔ０−１)×１００％(式中、Ｔは実験の最後の処置グループの腫瘍容量およびＴ０は実験の最初の腫瘍容量)を使用して計算する。測定は、定期の３週間実験の終了後更に２週間行い、医薬誘導体重減少の回復および抗腫瘍効果の持続性を評価する。統計学的有意は片側Student ｔ検定、Dunnett'sまたはDunn's検定を使用して評価する。
【０２０９】
結果：表８は標準３週間実験のＡ５４９腫瘍の結果を要約する。エポチロンＢの１週間１回の投与は統計学的に有意な、腫瘍生育の用量依存的抑制を示し、医薬の最高濃度で腫瘍静止に近づく。エポチロンＢは３.５および３mg／kgで腫瘍生育の著しい阻害をする(各々Ｔ／Ｃ＝１５％および２３％)。療法の投与量ともかなりの、しかし回復可能な(表８参照)、約１５％の体重減少をもたらす。２および１mg／kg投与量は、統計学的に有意な４３％および７４％Ｔ／Ｃをもたらし、２mg／kgでは体重は増えず、１mg／kgでは通常の体重増加である。２回１０mg／kgの分割量で投与するＴＡＸＯＬ(登録商標)は、腫瘍生育を阻害しないが、１９％体重減少をもたらす。
【０２１０】
【表８】
【０２１１】
処置を移植後１３日目に開始する(１千万細胞／動物)。エポチロンＢをi.v.で１、２、３および３.５mg／kgで１週間に１回３週間(１３、２０および２７日目)投与する。ＴＡＸＯＬ(登録商標)をi.v.で１週間３回２０mg／kg(１４、１７、１９、２１、２４、２６、２８、３１および３３日目)、１時間離して１０mg／kgの分割量として投与する。最終データを３４日目に取る。アスタリスク１個(＊)は片側Student's ｔ検定を使用してｐ＜０.０５およびアスタリスク２個(＊＊)はDunnett'sまたはDunn's検定を使用してｐ＜０.０５を示す。
【０２１２】
測定を、定期の３週間実験の終了後、更に２週間行い、５週目の最終データを表９に要約する。抗腫瘍効果は未変化のままであり、一方動物体重は回復する。３.５、３、２および１mg／kg投与レベルのエポチロンＢのＴ／Ｃ値は各々１２％、１６％、４９％および７２％であり、全てのグループは正常の体重増加をする。ＴＡＸＯＬ(登録商標)は効果のないままであり、動物はわずかに２％の体重増加しかしない。
【０２１３】
【表９】
【０２１４】
表１に記載の実験の測定を更に２週間伸ばす。最終データを４８日目に記録する。アスタリスク１個(＊)は片側Student's ｔ検定を使用してｐ＜０.０５およびアスタリスク２個(＊＊)はDunnett'sまたはDunn's検定を使用してｐ＜０.０５を示す。
【０２１５】
実施例９：ＺＲ−７５−１乳腫瘍におけるエポチロンＢの抗腫瘍効果
表１０は乳癌細胞系ＺＲ−７５−１におけるＴＡＸＯＬ(登録商標)とエポチロンのＢ効果を比較した実験の結果を示す。本腫瘍モデルに使用した方法は上記に載されている。
データから(抗腫瘍活性から判断して)、最良の投与スケジュールは、４mg／kgの１週間毎の投与である。しかし、全ての投与量で致死が観察され、ＺＲ−７５−１腫瘍は他の腫瘍タイプと比較してマウスの全体的な健康に影響し得ることを示す。
【０２１６】
【表１０】
【０２１７】
約２５mgの腫瘍断片を各雌ヌードマウスの左横腹に移植する(グループあたりｎ＝６)；皮下エストロゲンペレットを逆の横腹に入れる。処置を腫瘍移植１９日後に開始する。エポチロンＢを１、２または４mg／kgの量で、１週間に１回(１９、２６および３３日目)または２週間毎(１９および３３日目)に投与する。示すデータはコントロールの最終日である４７日目に生存する動物からである。抗腫瘍活性をＴ／Ｃ％(処置動物の腫瘍容量の平均増加をコントロール動物の腫瘍容量の平均増加で割り１００倍する)として示す。腫瘍抑制(％)は、処置開始時の平均腫瘍用量と比較した最終平均腫瘍用量を示す。腫瘍容量の変化(Δ)は最後の処置の日の腫瘍容量から処置の最初の日の腫瘍容量を引いたものである。
【０２１８】
実施例１０：皮下的に移植したＣｏｌｏ２０５大腸腫瘍に対する５−フルオロウラシルと比較したエポチロンＢの抗腫瘍効果
表１１は皮下的に移植したＣｏｌｏ２０５腫瘍に対するエポチロンＢの効果および５−フルオロウラシルの効果を示す。５−フルオロウラシルでの標準処置またはＴＡＸＯＬ(登録商標)での処置が有効でないＨＣＴ−１５細胞系腫瘍の処置と比較して、ここでは５−フルオロウラシルでの処置はまだ有効であるが、エポチロンＢでより低い。
【０２１９】
ＨＣＴ−１５細胞がＴＡＸＯＬ(登録商標)および５−フルオロウラシルでの標準大腸癌処置の療法に反応しない(抗療性である)実施例４のデータと合わせて、これはエポチロンＢが実際既知の標準処置に抗療性である腫瘍の処置に適していることを示す。他方、標準処置が働くものでもより有効である。好ましい処置スケジュールは、２週間毎の４mg／kgであると推定できる(腫瘍抑制、死亡動物なし)。この処置は、抑制がみられないが７匹中４匹の動物のみが生存する５−フルオロウラシルよりもより良い。
【０２２０】
【表１１】
【０２２１】
約２５mgの腫瘍断片を各雌ヌードマウスの左横腹に移植する(グループあたりｎ＝７)。処置を腫瘍移植１４日後に開始する。エポチロンＢを４mg／kg、i.v.で１回または１週間に１回(１４、２１、２８日目)または２週間毎(１４および２８日目)に投与する。５−フルオロウラシルをi.v.で７５mg／kg／日で、１４、２１、２８日目に投与する。示すデータは、処置４日後の３２日目に生存している動物からである。抗腫瘍活性をＴ／Ｃ％(処置動物の腫瘍容量の平均増加をコントロール動物の腫瘍容量の平均増加で割り１００倍する)として示す。腫瘍抑制(％)は処置の開始時の平均腫瘍容量と比較した最終平均腫瘍容量を示す。腫瘍容量の変化(Δ)は最後の処置の日の腫瘍容量から処置の最初の日の腫瘍容量を引いたものである。
【０２２２】
実施例１１：フェーズ１、進行した固体腫瘍の成人患者へのエポチロンＢ単剤での１週間１回投与の用量調査研究
治験センターの数 ２
目的
第１：急性および蓄積性毒性の両方を含む安全プロフィールの特徴付け、および標準全身治療が失敗したまたはその患者のための標準全身治療が存在しない進行した固体腫瘍の成人患者への１週間１回の静脈内点滴による単剤エポチロンＢ投与の最大耐量の決定のため。
第２：１．この患者の集団への１週間１回の静脈内点滴により投与された単剤エポチロンＢの抗腫瘍活性の薬物動態学の特徴付け；得られるデータは、安全性および効果の予測を助ける薬物動態学／薬物動力学(ＰＫ／ＰＤ)相関を成すために薬物動態学データ(例えば、血液学的パラ−メーター)と対比する。
２．この患者の集団への１週間１回の静脈内点滴により投与された単剤エポチロンＢの抗腫瘍活性の予備的証拠を得るため。
３．１週間１回の静脈内点滴により単剤エポチロンＢを投与された進行した固体腫瘍の成人患者の間の腫瘍内医薬レベルを、前臨床モデルと相関させるため。
４．効果および反応と関係する遺伝子を同定するための、利用可能であり、評価可能な治療前および治療後の腫瘍生検サンプルの薬物動態情報を得るため；これは個々の遺伝子発現(例えば、ｐ５３、Ｍａｐ４およびｍｄｒ１発現状態)の遺伝的分析または遺伝子チップ法のいずれかで行う。
【０２２３】
設計 これは標準全身治療が失敗したまたはその患者のための標準全身治療が存在しない進行した固体腫瘍の成人患者への１週間１回の静脈内点滴による単剤エポチロンＢ投与の安全性、薬物動態学および薬力学の公開ラベル、用量漸増試験である。
【０２２４】
処置期間は２４週投与までである。許容できない毒性または疾病進行を経験した患者は早くに打ち切る。完全なまたは部分的反応を達成した患者、または２４回投与の最後に安定した疾病状態の患者は、研究者の判断により、スポンサーによる許可の後に延長プロトコールに従って更に処置を続ける。適格な患者は疾病進行または許容できない毒性まで、更なるサイクルを受ける。
【０２２５】
ＭＴＤを確立するための一団あたり３−６名の登録患者の標準フェーズ１プロトコールを用いる。用量漸増は修飾Fibonacciスキームに従い、各一団の患者の最初の４週間の毒性に基づいて進行する。最初の量は０.１mg／ｍ２であり、下記の用量に続く：０.２、０.３、０.５、０.７および０.９mg／ｍ２。
【０２２６】
暫定ＭＴＤは３−６名の患者の少なくとも２名に用量限定毒性(ＤＬＴ)が観察される用量レベルの直ぐ下と定義する。暫定ＭＴＤと定義された一団に、次いでエポチロンＢの安全性、薬物動態学および薬力学プロフィールの更なる評価を介してＭＴＤを確認するために合計１２名の更なる患者を登録する。
全ての毒性は改定US National Cancer Institute Common Toxicity Criteriaに従って定義する。ＤＬＴを本プロトコールで定義する；しかし、一般に、ＤＬＴの性質は、不治の固体腫瘍の設定においてさえ許容できないと考えられるものである。
【０２２７】
患者
包含基準
本試験への包含のために以下の基準を満たすべきである：
１．男性または女性患者≧１８歳。
２．標準全身的治療および１回までの付加的全身治療に失敗したもの、またはその患者のための標準全身治療が存在しない、組織学的に証明された進行した固体腫瘍。
３．正常の制度上の上限を超えた腫瘍マーカー値を含む、Southwestern Oncology Group(SWOG) Solid Tumor Response Criteriaにより定義された少なくとも一つの測定可能な、または評価可能なまたは評価不可能な疾病の部位。
４．妊娠している可能性のある女性は試験医薬の開始前に血清β−ＨＣＧ妊娠試験が陰性でなければならない。生殖の可能性のある男性および女性患者は試験の間中および試験医薬の中止後３ヶ月間、避妊に有効な方法を行うことに同意しなければならない。
５．≦２の世界保健機関(ＷＨＯ)Performance Status Score。
６．少なくとも３ヶ月の余命。
７．スクリーニング法の前に得た署名された告知に基づく同意。
【０２２８】
除外基準
以下のものが当てはまる場合、試験からの除外が必要である：
１．妊娠または授乳中の女性患者。閉経後の女性は妊娠の可能性がないことの考慮のために少なくとも１２ヶ月無月経でなければならない。
２．重篤なおよび／または抑制できない医学的疾病の患者(即ち、抑制できない糖尿病、鬱血性心疾患、試験の６ヶ月以内の心筋梗塞、慢性腎臓病、または活動性抑制不可能な感染)、
３．識別できる脳転移を有する患者。
４．急性または既知の慢性肝臓疾患の患者(即ち、慢性活動性肝炎、硬変)、
５．ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)感染の既知の診断。
６．試験参加前３０日以内に治験薬を投与された患者。
７．試験参加前４週間以内に化学療法を受けた患者(ニトロソウレアまたはマイトマイシンＣに関しては６週間)。
８．試験参加前４週間以内に事前の放射線治療を受けた患者。
９．先に骨髄の≧２５％に放射線治療を受けた患者。
１０．試験参加前２週間以内に大手術を受けた患者。
【０２２９】
１１．肝臓、腎臓の障害または以下の臨床試験パラメーターにより定義される血液学的機能の患者：
血小板数＜１００×１０９／Ｌ
絶対的好中球数＜１.５×１０９／Ｌ
血清ＡＬＴ(ＳＧＰＴ)＞２.５×正常の制度上の上限(ＩＵＬＮ)
血清総ビルビリン＞１.５×ＩＵＬＮ
血清クレアチニン＞１.５×ＩＵＬＮ
１４．患者は＜５年他の初期悪性腫瘍がないか、または、元の場所の非黒色腫皮膚癌および子宮頸癌の場合、活動性疾患がない。
サンプルサイズ 本試験は約４０名の患者を必要とする。
【０２３０】
処置 透明、無色静脈内濃縮物として１mg／１mlに調剤された個々の２mgガラスバイアルにエポチロンＢを入れる。物質をポリエチレングリコール３００(ＰＥＧ３００)中に調剤し、５０から１００ml０.９％Sodium Chloride Injection, USPで希釈し、輸液のための所望の最終濃度を達成する。１回３０分静脈内点滴として、７日毎に投与する。
【０２３１】
出発レベルは０.１mg／ｍ２である。この投与量はイヌであるエポチロンＢに関して最も感受性の種における最低毒性用量(ＴＤＬ)の３分の１として計算する。上記のように、投与量漸増は修飾Fibonacciスキームに従う。試験は、エポチロンＢによりもたらされることが既知の血液学的または他の毒性を経験した個体に関する処置延期、投与減少または処置の中断を決める。処置は、患者が疾病進行または許容不可能な毒性を経験しない限り、最大２４週間の毎週投与まで続ける。２４回投与の最後に、完全なまたは部分的な反応を達成した患者および安定な疾病の患者は、研究者の判断により、スポンサーによる許可の後に延長プロトコールに従って更に処置を続ける。
【０２３２】
安全性調査項目 エポチロンＢの安全性は身体検査により、および生命徴候、臨床検査室結果、有害な事象、および付随する医薬の使用の評価により評価する。有害な事象は、顕在化したものおよび申告の両方であり、US National Cancer Institute Expanded Common Toxicity Criteriaを使用して等級付けする。
【０２３３】
効果調査項目 このフェーズ１試験は効果の検出のために設計されていないが、活性は目標腫瘍反応および無進行の長さおよび全体的生存の割合の関数として証明される。基底腫瘍評価は、全ての測定可能な、評価可能なおよび評価不可能な疾病の最適な試験を含む。評価は身体検査および胸部Ｘ線、および、適当な場合、胸郭、腹部および骨盤のコンピューター化断層写真；腹部および骨盤のソノグラフ；全ての骨性領域の骨レントゲン写真を伴う骨シンチグラム；および腫瘍マーカー値の測定を含む。追跡試験は６週間毎および処置の停止後に行う。
【０２３４】
目標状態は、SWOG反応基準を基本にしたNovartisガイドラインを使用した臨床評価である。全ての完全なおよび部分的な反応は少なくとも４週間後の第２評価により確認しなければならない。最良の腫瘍反応を、SWOG反応基準を使用して、各患者に関して計算する。
【０２３５】
薬物動態学 以下の薬物動態学パラメーターを計算し、サイクル１および２に関して分析する：ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、λＺ、ｔ１／２、ＡＵＣおよびＲＡ・ＲＡ＝ＡＵＴτサイクル２／ＡＵＴτサイクル１を蓄積の指標として評価する。投与比例の先の評価は、異なる投与グループの中の最後の投与量からのＡＵＣに基づく。ＰＫ／ＰＤと観察される毒性(例えば、造血)の相関は安全性の予測物として行う。
【０２３６】
薬力学 腫瘍生検サンプルを、実行でき、利用できる予備治療および治療の最初のサイクルの後で得る。これらの生検サンプルを遺伝子チップ法を使用した遺伝子発現の分析のために調製し、次いでｐ５３状態、MAP4 RNA発現およびmdr1 RNA発現に関して別々に分析する。
【０２３７】
統計方法 処置誘導臨床有害事象(特に、用量限定毒性)または、臨床試験、生命徴候、または健康診断異常(新たに発生したまたはベースラインからの悪化)を同定し、値をフラッグする。異常の割合を一団により作表する。目的の反応割合(完全および部分的反応を含む)を一団により示す。説明的統計学は、一団による基本的薬物動態学パラメーターの要約に使用する。
【０２３８】
実施例１２：フェーズ１、進行した固体腫瘍の成人患者へのEPO906(エポチロンＢ)単剤での３週間１回投与の用量調査研究
治験センターの数 ２
場所 グラスゴー、イギリスおよびニューカースル、イギリス
目的
第１：急性および蓄積性毒性の両方を含む安全プロフィールの特徴付け、および標準全身治療が失敗したまたはその患者のための標準全身治療が存在しない進行した固体腫瘍の成人患者への３週間１回の静脈内点滴による単剤エポチロンＢ投与の最大耐量の決定のため。
第２：１．この患者の集団への３週間１回の静脈内点滴により投与された単剤エポチロンＢの抗腫瘍活性の薬物動態学の特徴付け；得られるデータは、安全性および効果の予測を助ける薬物動態学／薬物動力学(ＰＫ／ＰＤ)相関を成すために薬物動態学データと協調する。
２．この患者の集団への３週間１回の静脈内点滴により投与された単剤エポチロンＢの抗腫瘍活性の予備的証拠を得るため。
３．３週間１回の静脈内点滴により単剤エポチロンＢを投与された進行した固体腫瘍の成人患者の間の腫瘍内医薬レベルを、前臨床モデルと相関させるため。
１週間１回の静脈内点滴により単剤エポチロンＢを投与された進行した固体腫瘍の成人患者の間の腫瘍内医薬レベルの、前臨床モデルに対する補正のため。
４．効果および反応と関係する遺伝子を同定するための、利用可能であり、評価可能な治療前および治療後の腫瘍生検サンプルの薬物動態情報を得るため。
【０２３９】
企画 これは標準全身治療が失敗したまたはその患者のための標準全身治療が存在しない進行した固体腫瘍の成人患者への３週間毎の静脈内点滴による単剤エポチロンＢ投与の安全性、薬物動態学および薬力学の公開ラベル、用量漸増試験である。
【０２４０】
処置期間は６回２１日サイクルまでである。許容できない毒性または疾病進行を経験した患者は早くに打ち切る。完全なまたは部分的反応を達成した患者、または６サイクルの最後に安定した疾病状態の患者は、研究者の判断により、スポンサーによる許可の後に延長プロトコールに従って更に処置を続ける。適格な患者は疾病進行または許容できない毒性まで、更なるサイクルを受ける。
【０２４１】
用量限定毒性(ＤＬＴ)の非存在下で、用量漸増は下記の通り進行する：
１．最初の用量漸増：１００％用量増加(グレード２の毒性が第１団で観察されない限り、この場合の用量漸増は２５％−６７％)。
２．第１から第２団からの１００％用量増加に続く用量漸増：グレード２の毒性が同定されない限り、６７％用量増加。
３．グレード２の毒性の同定に続く最終用量漸増：研究者およびスポンサーの間で到達した一致に基づいた、２５％−６７％用量増加。
用量漸増は患者の各団に関する第１サイクルの毒性に基づく。暫定ＭＴＤは３−６名の患者の少なくとも２名に用量限定毒性(ＤＬＴ)が観察される用量レベルのすぐしたと定義する。暫定ＭＴＤと定義された一団に、次いでエポチロンＢの安全性、薬物動態学および薬力学プロフィールの更なる評価を介してＭＴＤを確認するために合計１２名の更なる患者を登録する。
【０２４２】
患者内(intrapatient)の用量漸増は認められない。
全ての毒性は改定US National Cancer Institute Common Toxicity Criteriaに従って定義する。ＤＬＴを本プロトコールで定義する；しかし、一般に、ＤＬＴの性質は、不治の固体腫瘍の設定においてさえ許容できないと考えられるものである。
【０２４３】
患者
包含基準
本試験への包含のために以下の基準を満たすべきである：
１．男性または女性患者≧１８歳。
２．標準全身的治療および１回までの付加的全身治療に失敗したもの、またはその患者のための標準全身治療が存在しない、組織学的に証明された進行した固体腫瘍。
３．正常の制度上の上限を超えた腫瘍マーカー値を含む、Southwestern Oncology Group(SWOG) Solid Tumor Response Criteriaにより定義された少なくとも一つの測定可能な、または評価可能なまたは評価不可能な疾病の部位。
４．妊娠している可能性のある女性は試験医薬の開始前に血清β−ＨＣＧ妊娠試験が陰性でなければならない。生殖の可能性のある男性および女性患者は試験の間中および試験医薬の中止後３ヶ月間、避妊に有効な方法を行うことに同意しなければならない。
５．≧２の世界保健機関(ＷＨＯ)Performance Status Score。
６．少なくとも３ヶ月の余命。
７．スクリーニング法の前に得た署名された告知に基づく同意。
【０２４４】
除外基準
以下のものが当てはまる場合、試験からの除外が必要である：
１．妊娠または授乳中の女性患者。閉経後の女性は妊娠の可能性がないことの考慮のために少なくとも１２ヶ月無月経でなければならない。
２．重篤なおよび／または抑制できない医学的疾病の患者(即ち、抑制できない糖尿病、鬱血性心疾患、試験の６ヶ月以内の心筋梗塞、慢性腎臓病、または活動正抑制不可能な感染)。
３．識別できる脳転移を有する患者。
４．急性または既知の慢性肝臓疾患の患者(即ち、慢性活動性肝炎、硬変)。
５．ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)感染の既知の診断。
６．試験参加前３０日以内に治験薬を投与された患者。
７．試験参加前４週間以内に化学療法を受けた患者(ニトロソウレアまたはマイトマイシンＣに関しては６週間)。
８．試験参加前４週間以内に事前の放射線治療を受けた患者。
９．先に骨髄の≧２５％に放射線治療を受けた患者。
１０．試験参加前２週間以内に大手術を受けた患者。
【０２４５】
１１.医療レジメに対する不従順の経歴のある患者
１２．肝臓、腎臓の障害または以下の臨床試験パラメーターにより定義される血液学的機能の患者：
血小板数＜１００×１０９／Ｌ
絶対的好中球数(ＡＮＣ)＜１.５×１０９／Ｌ
血清ＡＬＴ(ＳＧＰＴ)またはＡＳＴ(ＳＧＯＴ)＞２.５×正常の制度上の上限(ＩＵＬＮ)(肝臓転移の患者では＞５×ＩＵＬＮ)
血清総ビルビリン＞１.５×ＩＵＬＮ
血清クレアチニン＞１.５×ＩＵＬＮ
１３．患者は＜５年他の初期悪性腫瘍がないか、または、元の場所の非黒色腫皮膚癌および子宮頸癌の場合、活動性疾患がない。
【０２４６】
サンプルサイズ 本試験は約４０名の患者を必要とする。
処置 透明、無色静脈内濃縮物として１mg／１mlに調剤された個々の２mgガラスバイアルにエポチロンＢを入れる。物質をポリエチレングリコール３００(ＰＥＧ３００)中に調剤し、５０から１００ml０.９％Sodium Chloride Injection, USPで希釈し、輸液のための所望の最終濃度を達成する。１回３０分静脈内点滴として、２１日毎に６サイクル投与する。
【０２４７】
出発レベルは０.３mg／ｍ２である。この投与量はイヌであるエポチロンＢに関して最も感受性の種における最低毒性用量(ＴＤＬ)の３分の１として計算する。ＧＬＰ毒性試験−−０.１mg／kg、３週間後に１回に繰り返す−−においてイヌで２倍投与量以下で致死が見られなったため、ＴＬＤは０.０５mg／kgの範囲を概算する。イヌのmg／kgをヒトのkg／ｍ２に変換するため、出発用量を
１／３×０.０５mg／kg×２０kg／ｍ２＝０.３mg／ｍ２
と計算する。
【０２４８】
用量漸増は上記に概説の方法に従う。
試験は、エポチロンＢによりもたらされることが既知の血液学的または他の毒性を経験した個体に関する処置延期、投与減少または処置の中断を決める。処置は、患者が疾病進行または許容不可能な毒性を経験しない限り、最大６サイクル投与まで続ける。６サイクルの最後に、完全なまたは部分的な反応を達成した患者および安定な疾病の患者は、研究者の判断により、スポンサーによる許可の後に延長プロトコールに従って更に処置を続ける。
【０２４９】
安全性可変性 エポチロンＢの安全性は身体検査により、および生命徴候、臨床検査室結果、有害な事象、および付随する医薬の使用の評価により評価する。有害な事象は、顕在化したものおよび申告の両方であり、US National Cancer Institute Expanded Common Toxicity Criteriaを使用して等級付けする。
【０２５０】
効果可変性 このフェーズ１試験は効果の検出のために設計されていないが、活性は目標腫瘍反応および無進行の長さおよび全体的生存の割合の関数として証明される。基底腫瘍評価は、全ての測定可能な、評価可能なおよび評価不可能な疾病の最適な試験を含む。評価は身体検査および胸部Ｘ線、および、適当な場合、胸郭、腹部および骨盤のコンピューター化断層写真；腹部および骨盤のソノグラフ；全ての骨性領域の骨レントゲン写真を伴う骨シンチグラム；および腫瘍マーカー値の測定を含む。追跡試験は毎２サイクル後および処置の停止後に行う。
【０２５１】
目標状態は、SWOG反応基準を基本にしたNovartisガイドラインを使用した臨床評価である。全ての完全なおよび部分的な反応は少なくとも４週間後の第２評価により確認しなければならない。最良の腫瘍反応を、SWOG反応基準を使用して、各患者に関して計算する。
【０２５２】
薬物動態学 以下の薬物動態学パラメーターを計算し、サイクル１および２に関して分析する：ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、λＺ、ｔ１／２、ＡＵＣおよびＲＡ・ＲＡ＝ＡＵＴτサイクル２／ＡＵＴτサイクル１を蓄積の指標として評価する。投与比例の先の評価は、異なる投与グループの中の最後の投与量からのＡＵＣに基づく。ＰＫ／ＰＤと観察される毒性(例えば、造血)の相関は安全性の予測物として行う。
【０２５３】
薬力学 腫瘍生検サンプルを、実行でき、利用できる予備治療および治療の最初のサイクルの後で得、効果および反応と相関した生物学的因子を同定する。
【０２５４】
統計方法 処置誘導臨床有害事象(特に、用量限定毒性)または、研究室、生命徴候、または健康診断異常(新たに発生したまたはベースラインからの悪化)を同定し、値をフラッグする。異常の割合を一団により作表する。目的の反応割合(完全および部分的反応を含む)を一団により示す。説明的統計学は、一団による基本的薬物動態学パラメーターの要約に使用する。
【０２５５】
考察：一緒に考えて、実施例はエポチロンＢでの処置が
ａ)また標準処置が失敗した腫瘍、例えば、５−フルオロウラシル処置が失敗した大腸腫瘍、またはＴＡＸＯＬ(登録商標)が失敗したものに対して；
ｂ)またＴＡＸＯＬ(登録商標)処置が失敗した腫瘍、例えば、肺、特に非小細胞胚癌、および／または類上皮、特に子宮頸癌に対して；
ｃ)また正位置腫瘍および、例えば、前立腺癌における転移の形成に対して；
ｄ)またインビトロアッセイ(実施例３)において、エポチロンＢがＴＡＸＯＬ(登録商標)より高い活性を示す乳癌に対して
有効である証拠を提供する。
【０２５６】
好ましい投与レジメは、ＭＴＤの約１／３から２／３での毎週の処置からＭＴＤ１回までの範囲であり、最良の処置は毎週から３週間に１回投与の範囲である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
増殖性疾患の処置のためのエポチロンを含む医薬製剤。
【請求項１】
増殖性疾患の処置のためのエポチロンを含む医薬製剤。
【公開番号】特開２０１１−１７３９２８（Ｐ２０１１−１７３９２８Ａ）
【公開日】平成２３年９月８日（２０１１．９．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１２８５９２（Ｐ２０１１−１２８５９２）
【出願日】平成２３年６月８日（２０１１．６．８）
【分割の表示】特願２０００−５３３１１７（Ｐ２０００−５３３１１７）の分割
【原出願日】平成１１年２月２３日（１９９９．２．２３）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年９月８日（２０１１．９．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年６月８日（２０１１．６．８）
【分割の表示】特願２０００−５３３１１７（Ｐ２０００−５３３１１７）の分割
【原出願日】平成１１年２月２３日（１９９９．２．２３）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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