短時間加熱および急速乾燥による低溶解性活性物質をベースとする固溶体の生成法
低溶解性物質の粉体形態または顆粒形態の固溶体を生成する方法であって、低溶解性物質は助剤マトリックス中で分子分散形態をとり、低溶解性活性成分とマトリックス助剤を含む溶液を噴霧することにより生成する方法であり、マトリックス助剤の存在下で低溶解性物質の水性懸濁液を常圧でのその沸点より高い温度に加熱するステップ、および低溶解性物質を溶解するステップ、続いて低溶解性物質とマトリックス助剤を含む溶液を噴霧乾燥することによって固体化するステップを含み、噴霧装置に導入する前のスプレー溶液の温度が９０℃〜３５０℃である、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、低溶解性活性成分の固溶体の生成法、そのような方法によって得られる粉体生成物、および剤形へのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
水性媒体に溶けにくい活性成分は、生体に利用可能な剤形を開発するのがほとんど不可能なために、製剤化が極めて困難である。最も有望な手法の一つは、活性成分が分子分散形態で組み込まれた固溶体を形成することである。ポリマー溶解後、身体または植物は活性成分を溶解形態で利用できるので、この形態は極めて高い生物学的利用能をもたらすことが多い。
【０００３】
固溶体という用語は、文献では不正確に使用されることが多い。固体結晶物質の組込みもまた固溶体と呼ぶからである。しかし、厳密に言えば、これらは固体分散体である。本願では、固溶体は純然たる分子分散体を意味する。
【０００４】
固溶体の生成に適切であると言われる様々な物質が既に記載されており、特に、ポリビニルピロリドンなどのポリマー、セルロースエステル、糖類、糖アルコール、澱粉、および天然多糖類もまた記載されている。
【０００５】
そのような固溶体の生成は、依然としてやや複雑な方法である。
【０００６】
以下の方法を利用することができる。
【０００７】
１．活性成分とポリマーを高温で溶融し押出す方法。この方法には、高温が数分間活性成分に作用し、さらに大型成形品がもたらされ、錠剤成形を可能にするために磨砕により手間をかけて粉末化しなくてはならないという欠点がある。さらに、一般的に成形品には空隙がなく、そのため圧縮率が極めて低い。それらの錠剤は、しばしば、粉砕耐性が低く崩壊しやすい。一定の最低空隙率を有する生成物しか容易に圧縮できない。別の要因は、熱応力に加え、溶融押出し中にずり応力も働き、活性成分を分解しかねないということである。
【０００８】
２．活性成分とポリマーをそのどちらをも溶解する有機溶媒に溶解し、そして溶媒を蒸発させ、またはスプレー乾燥する方法。この方法にはそれ自体、大量の有機溶媒を使用する必要があるという欠点があり、それは環境に対して危険であり、爆発性であり、その使用には相当の経費がかかる。さらに、親水性ポリマーおよび親油性医薬物質の両方を溶解する溶媒を見つけるのは困難であることが多い。
【０００９】
３．活性成分を水性ポリマー溶液に、例えば、湿式磨砕することによって分散させ、スプレー乾燥する方法。この場合、活性成分が水に不溶であるとき、固溶体ではなく固体分散体のみが形成され、この固体分散体は、分子溶液のような特性を有するには程遠く、特に生物学的利用能には関与しない。
【００１０】
（特許文献１）は、プランルカスト、糖類、ならびに適切であれば水溶性ポリマーおよび界面活性剤から構成されるスプレー乾燥粉末について記載している。活性成分を賦形剤の水溶液に懸濁させ、後者の水溶液を通常の条件下でスプレー乾燥する。活性成分は、最終生成物中に結晶形で存在する。
【００１１】
（特許文献２）は、ラパマイシン含有製剤について記載しており、その際、活性成分は溶媒に溶解され、ポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、および水溶性サッカロースからなりうる担体と共に温度２０〜８０℃でスプレー乾燥される。この場合、多量の有機溶媒を使用し、スプレー乾燥前の溶液温度は明らかに１００℃より低い。
【００１２】
（特許文献３）は、非結晶パロキセチン製剤について記載しており、この製剤はパロキセチン塩、好ましくはその塩酸塩と、水およびポリマーとを混合し、続いて２５〜１００℃で、好ましくは６０℃で乾燥することによって生成される。パロキセチン塩は、低温の水にも溶解し、従って固溶体の生成で特別な問題は生じない。同様に、（特許文献４）は、ポリビニルピロリドンと追加の酸の中で、非結晶パロキセチン塩を処理することに関する。生成は温度１５〜４０℃で行われる。
【００１３】
（特許文献５）は、溶解促進ポリマーを含むマトリックス中の低水溶性医薬物質の固体分散体に関する。例えば、有機溶媒の使用または溶融処理による生成が記載されている。
【００１４】
（特許文献６）は、異なる２種の物理的形状をした活性成分を含む医薬剤形に関する。この場合は、活性成分は、部分的に粒子形態および溶解形態である。有機溶媒を使用する従来法で生成することができる。固溶体の生成は、溶融押出しで行うのが好ましい。
【００１５】
（特許文献７）および（特許文献８）は、水溶性ポリマーとイトラコナゾールの固体分散体について記載し、これは溶融押出しと続く磨砕によって生成される。これらの調製物は、例えば、低打錠性など、既に知られている短所がある。
【００１６】
（特許文献９）に記載されている固体分散体は、低溶解性医薬物質とヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートとを共に有機溶媒に溶解しスプレー乾燥することによって生成される。調製物の一部を生成するのに異常に多量の溶媒が必要である。
【００１７】
（特許文献１０）は、有機溶媒に医薬物質とゲル形成水溶性ポリマーを溶解し乾燥する方法を開示している。次いで、アルカリと弱酸または強酸の塩にこの調製物を混合し打錠する。ゲル形成ポリマーはセルロースエーテルである。ゲル形成ポリマーは、崩壊と錠剤から活性成分の放出を遅らせるので、崩壊速度を速めるために別の添加物が必要になることは驚くにあたらない。
【００１８】
（特許文献１１）は、事実上不溶性の医薬物質と、酸性官能基を有するポリマーとの固体分散体について記載している。医薬物質は粒子形態であり、生成には有機溶媒、特に塩化メチレンを使用する。
【００１９】
同様に、（特許文献１２）は、有機溶媒を使用する固溶体の生成法について記載している。使用するポリマーは、セルロース誘導体およびポリビニルピロリドンである。他の賦形剤は湿潤剤である。
【００２０】
有機溶媒を使用する他の固溶体は、（特許文献１３）、（特許文献１４）、（特許文献１５）、（特許文献１６）、（特許文献１７）、（特許文献１８）、（特許文献１９）、（特許文献２０）、（特許文献２１）に記載されている。
【００２１】
（特許文献２２）および（特許文献２３）は、サイズが２μｍ未満の活性成分粒子の取込みについて開示している。粒子状態のために、本当の意味での固溶体は含まれない。
【００２２】
（特許文献２４）は、保護コロイドの存在下、活性成分の融点より高い温度で、活性成分が水または水と有機溶媒の混合液に含まれている溶融乳濁液を生成し、この乳濁液をスプレー乾燥する方法について記載している。この場合、得られるのはコロイド状活性成分粒子であり固溶体ではない。
【特許文献１】ＵＳ５８７６７６０
【特許文献２】ＵＳ６１９７７８１
【特許文献３】ＷＯ９９／５６７５１
【特許文献４】ＷＯ０１／３０３４９
【特許文献５】ＷＯ０３／０００２９４
【特許文献６】ＤＥ１９９５１６１７
【特許文献７】ＵＳ２００１／０００７６７８
【特許文献８】ＵＳ２００３／００８２２３９
【特許文献９】ＵＳ２００２／０００９４９４
【特許文献１０】ＵＳ２００２／００３１５４７
【特許文献１１】ＷＯ０１／４７４９２
【特許文献１２】ＷＯ２００２０５１３８５
【特許文献１３】ＷＯ２００１０６８０９２
【特許文献１４】ＥＰ１０２７８８６
【特許文献１５】ＥＰ１０２７８７
【特許文献１６】ＥＰ１０２７８８
【特許文献１７】ＵＳ２００１／００５３７７８
【特許文献１８】ＷＯ０３／０００２３５
【特許文献１９】ＷＯ２００１０６８０９２
【特許文献２０】ＷＯ２００３０００２２６
【特許文献２１】ＵＳ２００１／００５３７９１
【特許文献２２】ＵＳ２００３／０１０４０６８
【特許文献２３】ＵＳ２００３／０８２２３６
【特許文献２４】ＤＥ４３２９４４６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
有機溶媒を使用せず、活性成分に大きな熱応力を与えることなく、良好な打錠性と流動性を備えた生成物を直接与え、実施が容易である方法を見出すことが本発明の目的であった。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
従って、低溶解性物質とマトリックス賦形剤の溶液を噴霧するステップによる、低溶解性物質の粉末固溶体を生成する方法であって、低溶解性物質が賦形剤マトリックス中で分子分散形態をとる方法が見出された。この方法は、マトリックス賦形剤の存在下で、低溶解性物質の水性懸濁液を０．０８〜２０ＭＰａの加圧下、温度＞９０℃〜３５０℃に加熱するステップ、低溶解性物質を溶解するステップ、続いて噴霧乾燥によってそれを粉体形状に転換するステップを含み、その際、噴霧装置供給時のスプレー溶液の温度は＞９０〜３５０℃である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明において固溶体は、活性成分が、賦形剤マトリックス中で分子分散形態をとる状態をさす。この状態では、Ｘ線回折法によって検出可能な活性成分の結晶質画分はない。Ｘ線回折法で結晶質画分が検出できる限界は３重量％なので、「結晶質画分がない」という表現は、３重量％未満の結晶質画分が存在するということを意味する。分子分散状態は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によって確認することができる。分子分散体の場合には、活性成分の融点領域内で溶融ピークが観察されない。この方法の検出限界は１重量％である。
【００２６】
本発明において、低溶解性物質は、以下の媒体、すなわち、水、０．１モル濃度の塩酸水溶液、ｐＨ７．２のリン酸緩衝液、０．９重量％の塩化ナトリウム水溶液の少なくとも一種における飽和溶解度が、室温（２０℃）で１重量％未満である物質を意味する。
【００２７】
本発明において好適な低溶解性物質は、多くの活性成分および活性物質であり、特に、医薬もしくは美容活性成分、栄養補助食品、食事療法組成物または食品添加物の活性成分である。
【００２８】
本発明との関連では低溶解性物質の例には、以下の化合物、ならびにそれらの異性体、誘導体、塩または混合物がある。ピロキシカム、クロトリマゾール、カルバマゼピン、１７‐β‐エストラジオール、スルファチアゾール、フェノフィブラート、ベンゾカイン、リドカイン、ジメチンデン、ビペリデン、ビサコジル、クリオキノール、ドロペリドール、ハロペリドール、ニフェジピン、ニトレンジピン、テトラサイクリン、フェニトイン、グラフェニン、フロクタフェニン、インドメタシン、ケトプロフェン、イブプロフェン、ジピリダモール、メフェナム酸、アミオダロン、フェロジピン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ダナゾール、フロセミド、トルブタミド、リトナビル、ロピナビル、ナプロキセン、スピロノラクトン、プロパフェノン、プロゲステロン、パクリタキセル、ドセタキセル、テオフィリン、ヒドロコルチゾン、β‐カロテン、ビタミンＡ、トコフェロールアセテート、リボフラビン、ビタミンＱ１０、ビタミンＤ、ビタミンＫ、ジスルフィラム、ニモジピン、クロロチアジド、クロルプロパミド、ジクマロール、クロラムフェニコール、ジゴキシン、ロニダミン、ピゾチフェン、アトバコン、アンプレナビル、ベキサロテン、カルシトロール、クロファジミン、ドキセルカルシフェロール、ドロナビノール、デュラステリド、エトポシド、ロラタジン、リスペリドン、サキナビル、シロリムス、バルプロ酸、アムホテリシン、アルプロスタジル、カルムスチン、クロルジアゼポキシド、フェノルドパム、メルファラン、メトカルバミル、オキシテトラサイクリン、ドセタキセル、フルベストラント、プロポフォール、ボリコナゾール、ジプラシドン、酢酸ロイプロリド、ビアズル、バルルビシン、トラマドール、セレコキシブ、エトドラク、レホコキシブ、オキサプロジン、レフルノミド、ジクロフェナク、ナブメトン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、テトラヒドロカンナビノール、カプサイシン、ケトロラック、アルベンダゾール、イベルメクチン、アミオダロン、ジロートン、ザフィルルカスト、アルブテロール、モンテルカスト、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、ジリトロマイシン、リファブチン、リファペンチン、トロバフロキサシン、バクロフェン、リタノビル、サキナビル、ネルフィナビル、エファビレンツ、ジクマロール、チロフィブラン、シロスタゾール、チクリドピン、クロピドロゲル、オプレベルキン、パロキセチン、セルトラリン、ベンラファキシン、ブプロピオン、クロミプラミン、ミグリトール、レパグリニド、グリメプリド、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、グリブリド、グリピジド、グリベンクラミド、フォスフェニチオン、チアガビン、トピラマト、ラモトリギン、ビガバトリン、アムホテリシンＢ、ブテナフィン、テルビナフィン、イトラコナゾール、フルカナゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、メトロニダゾール、グリセオフルビン、ニトロフラントイン、リシノプリル、ベネゼプリル、ニフェジピン、ニルソリジピン、テルミサルタン、イルベサルタン、エポサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、ミノキシジル、テラゾシン、ハロファントリン、メフロキン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、フロバトリプタン、ピゾチフェン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラチプタン、リザトリプタン、アミノグルテミド、ブスルファン、シクロスポリン、ミトキサントロン、イリノテカン、エトポシド、テニポシド、パクリタキセル、タクロリムス、シロリミウス、タモキシフェン、カンプトテカン、トポテカン、ニルタニド、ビカルタニド、トレミフェン、アトバコン、メトロニダゾール、フラゾリドン、パリカルシトール、ベンゾナテート、ミダゾラム、ゾルピデム、ガバペンチン、ゾピクロン、ジゴキシン、ベクロメタゾン、ブデソニド、ベタメタゾン、プレドニゾロン、シサプリド、シメチジン、ロペラミド、ファモチジン、ラノスプラゾール、ラベプラゾール、ニザチジン、オメプラゾール、シトリジン、シンナリジン、デキスクロフェニラミン、ロラタジン、クレマスチン、フェキソフェナジン、クロルフェニラミン、アクトレチン、タザロテン、カルシプロチエン、カルシトリオール、タルグレチン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、イソトレチノイン、トレチノイン、カルシフェジオール、フェノフィブラート、プロブコール、ゲムフィブロジル、セリビスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、チザニジン、ダントロレン、イソソルビドジナトラート、ジヒドロタキステロール、必須脂肪酸、コデイン、フェンタニル、メサドン、ナルブフィン、ペンタゾシン、クロミフェン、ダナゾール、ジヒドロエピアンドロステロン、メドロキシプロゲステロン、プロゲステロン、リメキソロン、酢酸メゲステロール、エストラジオール、フィナステリド、ミフェプリストン、Ｌ‐サリロキシン、タムスロシン、メトキサレン、タクリン、ドネペジル、ラロキシフェン、ベルトポルフィン、シブトラミン、ピリドスチグミン。
【００２９】
本発明の方法によって生成される固溶体は、以下の定量的組成を含みうる。
【００３０】
（ｉ）少なくとも一種の活性成分１〜５０重量％
（ｉｉ）少なくとも一種の水溶性マトリックス賦形剤１０〜９９重量％
（ｉｉｉ）一種または複数の界面活性剤０〜３０重量％
（ｉｖ）共溶解剤０〜３０重量％
（ｖ）他の賦形剤０〜５０重量％
その際、成分（ｉ）〜（ｖ）の量は合計で１００重量％になる。
【００３１】
好適なマトリックス構築賦形剤は、原則として、活性成分と固溶体を形成できる全ての物質である。
【００３２】
好適な例は、以下の構造クラスの水溶性ポリマーである：
ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン‐酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルカプロラクタム、ポリビニルホルムアミド、ポリビニルアセトアミド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリエチレンイミン、ポリビニルアミン
ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、アルキルヒドロキシアルキルセルロースアセテートサクシネート、アルキルヒドロキシアルキルセルロースアセテートフタレート、アルキルヒドロキシアルキルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート
澱粉、ヒドロキシアルキル澱粉、カルボキシアルキル澱粉、加工澱粉、オクテニルコハク酸澱粉
デキストラン
ポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレンブロックコポリマー
ポリエチレンオキシド、酸化ポリプロピレン
ポリアミノ酸。
【００３３】
しかし、以下の低分子量担体を使用することも可能である：
糖類、例えば、スクロース、グルコース、マルトース、キシロース、フルクトース、リボース、アラビノース、ガラクトース、トレハロース
糖アルコール、例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、パラチノール、マルチトール、ラクチトール
尿素
ニコチンアミド
アミノ酸
シクロデキストリン。
【００３４】
好ましい物質は、活性成分を高濃度溶解できるという理由でアミド構造を有する物質である。
【００３５】
好ましく使用されるポリマーマトリックス賦形剤は、ポリビニルピロリドン、ならびにＮ‐ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーである。メタクリル酸アルキルまたはアクリル酸アルキルを使用するのも好ましい。
【００３６】
１重量％水溶液のポリマーのFikentscher K値は、５〜１２０であってよく、１０〜９５が好ましい。
【００３７】
尿素は、特に好適な低分子量マトリックス賦形剤である。
【００３８】
マトリックス賦形剤（ｉｉ）は３０〜９０重量％の量で使用するのが好ましい。
【００３９】
さらに、溶解性をより改善するために溶解剤を使用することもできる。好適な溶解剤は、通常、ＨＬＢ（ＨＬＢ：親水親油バランス）が１０を超える界面活性剤である。そのような溶解剤は、Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, Editio Cantor Verlag Aulendorf，第５版，ｐ．１１７‐１２１に記載されている。
【００４０】
以下のものが、特に適切であることが証明されている：
脂肪酸のアルカリ金属塩またはアンモニウム塩、スルホン化または硫酸化脂肪酸のアルカリ金属塩またはアンモニウム塩、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコール、ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセロール脂肪アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、エトキシル化ヒマシ油、エトキシル化水素化ヒマシ油、エトキシル化１２‐ヒドロキシステアリン酸、ポロクサマー、あるいはそれらの混合物。
【００４１】
そのような界面活性剤（ｉｉｉ）を１〜２０重量％の量で使用するのが好ましい。
【００４２】
特定の場合には、ＨＬＢが１０未満の共溶解剤（ｉｖ）を使用することも有利であることが証明されている。それによって固溶体の形成と安定性が促進されるからである。これらの物質は、同様に、Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, Editio Cantor Verlag Aulendorf，第５版，ｐ．１１５‐１１７に記載されている。
【００４３】
例えば、以下の物質を使用することができる：
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコール、ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセロール脂肪アルコール、グリセロール脂肪酸エステル、グリセロール脂肪アルコール、ソルビタン脂肪酸エステル。
【００４４】
追加の溶解剤として、１０重量％までの量で有機溶媒を使用することも望ましいかもしれない。好適な有機溶媒は、エタノール、イソプロパノール、またはアセトンである。しかし、有機溶媒は使用しないのが好ましい。
【００４５】
活性成分、溶解剤、および共溶解剤のいくつかは、相当の可塑化効果があり、すなわち、これらはポリマーのガラス転移温度を明らかに低減し、それによってスプレー乾燥を困難にする場合もある。このような場合、吸着剤の使用が非常に有利であることが証明されている。この吸着剤は、液体または半流動体の活性成分ポリマー溶液を吸収し、それによって満足に使用できる固体調製物が生成される。使用できる吸着剤の例としては以下の物質がある：シリカ、疎水性シリカ、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ケイ酸塩、アルカリ土類金属／アルミニウムケイ酸塩、架橋ポリビニルピロリドン、セルロース、澱粉、架橋カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム。
【００４６】
通常、吸着剤は、加熱ステップ前にスプレー溶液中に懸濁し一緒に乾燥する。しかし、一部を粉末形でスプレー塔に吹き入れてもよい。
【００４７】
さらに、特定の性質を得るために以下の他の賦形剤（ｖ）を使用することも可能である：
可塑剤
酸化防止剤
防腐剤
色素
香味料および付香剤
充填剤
固着防止剤
崩壊促進賦形剤（崩壊剤）
放出遅延剤。
【００４８】
これらのタイプの賦形剤は、０．１〜２０重量％の量で存在するのが好ましい。
【００４９】
本発明によれば、活性成分、マトリックス賦形剤、および適切であれば他の成分（ｉｉｉ）〜（ｖ）を含む水溶液を加熱によって最初に調製する。水は、唯一の溶媒として使用するのが好ましい。
【００５０】
その溶液を調製するために、原則として以下の方法を行うことができる：
【００５１】
方法Ａ：懸濁形態の活性成分、溶解形態のマトリックス賦形剤、および適切であれば他の成分を含む水性懸濁液を調製する。これは、最初に水にマトリックス賦形剤を溶解し、この溶液に活性成分を懸濁させるステップによって、あるいは活性成分の水性懸濁液にマトリックス賦形剤を加えるステップによって行うことができる。このようにして得られた懸濁液を、次いで、活性成分が溶解するまで適切な装置で加熱する。
【００５２】
方法Ｂ：溶解形態のマトリックス賦形剤を含む、活性成分の水性懸濁液を方法Ａに記載したように調製し、活性成分が溶解するまで、熱湯流または蒸気流と混合することによってこの懸濁液を加熱する。
【００５３】
方法Ｃ：方法Ｂを少し変更し、熱的に安定な限り、マトリックス賦形剤を熱湯流に溶解し、そして活性成分の水懸濁液と混合することもできる。
【００５４】
選択した方法に関わりなく以下のことが当てはまる：
水または水性ポリマー溶液に活性成分を分散させるには小さい粒径が有利である。第一に容易に分散され、第二に高温での溶解工程が速いからである。粗い活性成分を用いる場合は、懸濁液を加熱する前に、ポリマー溶液中でこの成分のサイズを減少させ、または磨砕することができる。サイズの減少には、例えば、高圧ホモジナイザー、ローターステーター装置、ボールミル、またはコロイドミルを使用することができる。しかし、原則として、記載の活性成分を最初に水に入れ、次いでポリマーを加えるだけでも可能である。
【００５５】
水性懸濁液の加熱は、適切な装置中で連続的に行う。
【００５６】
加熱は、例えば任意の好適な熱交換器で行うことができ、ここで熱交換器と称する装置は、一般的に、加熱を行うために熱伝達剤によって熱を別の媒体に伝達する装置である。
【００５７】
間接熱交換では、熱交換面によって熱伝達媒体と熱せられる媒体が分離している。熱伝達媒体として適切なものは、ホットオイル、高温蒸気または過熱湯、あるいは一般的に高温ガスまたは高温液体である。熱伝達媒体は、加熱する水性懸濁液に対して向流で通すことができる。他の可能性としてはまた、加熱する媒体を静止した熱伝達媒体に連続的に通すことである。
【００５８】
直接熱交換では、本発明にしたがって方法Ｂ）またはＣ）で行われるように、２種の媒体を接触させる。従って、好適な直接熱交換剤は、熱伝達剤としての過熱湯または蒸気である。
【００５９】
活性成分懸濁液の加熱は、一般的に、極めて速い加熱速度を可能にする全ての方法を使用して行うことができる。従って、電気加熱、誘導加熱、またはマイクロ波加熱も可能である。
【００６０】
水に活性成分を溶解させるためには、大気圧下での混合物の沸点を超える温度に水性懸濁液を加熱する。これに関して選択できる温度は、＞９０℃〜３５０℃であり、１１０〜３００℃が好ましく、１２０〜２５０℃が特に好ましい。
【００６１】
出発物質に熱応力がかからないようにするために、記載の方法のいずれを使用するかに関わりなく、＞９０℃での加熱時の滞留時間は秒範囲に留めておく。活性成分含有媒体が加熱に使用される装置に滞留する時間は、１８０秒未満が好ましく、６０秒未満が特に好ましく、１５秒未満が特に極めて好ましい。活性成分を完全に溶解するためには、一般的に最少滞留時間０．５秒を選択する。
【００６２】
通常、溶液の固形分は、１〜７０重量％であり、３〜６０重量％が好ましく、５〜４０重量％が特に好ましい。
【００６３】
その装置を通過後、高温の加圧された、活性成分、マトリックス賦形剤、および適切であれば他の成分の水溶液は直接噴霧装置に通される。噴霧は、ノズルを通して行うことができるが、その場合は単一式または複式流体ノズルが原則として適切であり、または噴霧は回転ディスクによって行うこともできる。乾燥塔内での調製物の噴霧は、１０〜２５０ｂａｒの圧力下で単一流体ノズルを通して行うのが好ましい。しかし、複式流体ノズル、特に２流体ノズルも使用することができ、その場合は噴霧ガスの圧力は０．１５〜１０ＭＰａでありうる。
【００６４】
乾燥用ガスの塔流入口温度は、５０〜２００℃であり、７０〜１８０℃が好ましい。適切な乾燥用ガスは、空気、または窒素、アルゴンもしくはヘリウムなどの不活性ガスである。塔排出口温度は４０〜１２０℃である。乾燥用ガスは、乾燥塔内の液滴に並流または向流で通すことができ、並流が好ましい。
【００６５】
単純なスプレー乾燥に加え、内部および／または外部流動床（例えば、Niro社製FSD Technologie）による凝集スプレー乾燥を行うこともでき、その場合、スプレー乾燥中に形成される粒子は凝集して大きな構造体になる。
【００６６】
一般的に、流動床スプレー造粒を含め、溶液を噴霧する全ての乾燥技術を使用することができる。
【００６７】
スプレー乾燥された粒子が、ある種の付着傾向を示す場合は、極めて細かい微粒子固体をまぶすのが適切である。この場合は、この微粒子固体をダストとしてスプレー塔に導入し、それによって接着または凝集が生じないことを確かなものにする。ここでは、コロイド状シリカが非常に適切であることが証明されている。しかし、他の物質、例えば、疎水性シリカ、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ケイ酸塩、アルカリ土類金属／アルミニウムケイ酸塩、架橋ポリビニルピロリドン、セルロース、澱粉、架橋カルボキシメチルスターチナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムを使用することも可能である。
【００６８】
本発明に記載の方法Ａによる固溶体生成の一実施形態では、医薬物質はポリマー水溶液に分散され、懸濁液は適切な装置内で９０℃より高い温度に加熱され、その結果活性成分結晶が溶解する。活性成分含有ポリマー溶液の加熱は、医薬物質にかかる熱応力を最小限に抑えるために可能な限り迅速に行うべきである。この目的に向けて、活性成分含有懸濁液を適切な装置に連続的に通すが、滞留時間は記載したように数秒の範囲内であることが好ましい。続いて、この加熱し加圧した活性成分溶液を噴霧乾燥する。噴霧直前、すなわち、噴霧装置に導入する前のスプレー溶液の温度は、９０〜３５０℃であり、１１０〜３００℃が好ましく、１２０〜２５０℃が特に好ましい。この場合、スプレー溶液の圧力は、０．０８〜２０ＭＰａであり、１〜１５ＭＰａが好ましい。
【００６９】
本発明の好ましい実施形態では、活性成分含有ポリマー溶液は、温度１１０〜５００℃の、好ましくは１３０〜３００℃のホットオイルバスの中に入れた細いパイプラインを通して、ポンプで送ることができる。これにより迅速に熱を伝達させることができる。活性成分含有ポリマー溶液の温度は、オイルバス温度と流速を変えることによって調整する。パイプライン通過直後、高温の加圧された溶液はスプレーノズルを通して噴霧され、高温乾燥用ガスによって乾燥される。水分を蒸発させることにより、スプレー滴を急速に冷却乾燥する。
【００７０】
このタイプの手順を例えば図１に図示する。この場合、活性成分のマトリックス賦形剤水溶液懸濁液は、スターラーを備えた容器１で調製され、次いで熱伝達媒体を加熱するためのヒーター２ａを備えた熱交換器２を通るコイルパイプに、その懸濁液を連続的にポンプで送り、続いてその溶液をスプレー塔４内のノズル３を通して噴霧乾燥し、得られた粒子状固溶体５を採取する。
【００７１】
本発明の別の実施形態では、下記の方法Ｂの手順を選択することもできる。この手順は、低溶解性物質の熱応力をさらに小さく抑えたいときに特に推奨される。室温、または活性成分が分解しない程度の多少高めの温度のポリマー溶液に低溶解性物質を懸濁させる。過熱湯または蒸気と攪拌混合する混合セルにこの懸濁液を供給する。熱湯または蒸気の温度は１１０〜５００℃でなければならず、１５０〜４００℃が好ましく、１８０℃〜３００℃が特に好ましい。高温の熱湯もしくは蒸気、および攪拌混合により、ポリマー溶液の活性成分懸濁液は、極めて短時間のうちに１００℃を超える温度に加熱され、活性成分は溶解する。混合セル通過後、直ちにスプレーノズルで噴霧されスプレー乾燥される。スプレーする溶液の温度は、２本の液体流の温度およびその混合比によって制御する。熱湯流または蒸気流の温度が高いほど、ならびに活性成分／ポリマー懸濁液に対して熱湯流または蒸気流の割合が大きいほど、スプレーされる活性成分溶液の温度は高くなる。混合セル中の滞留時間は、２本の液体流の流速および混合セルの形状に依存する。通常、ポリマー溶液の活性成分懸濁液は、瞬時に所望の温度に達する。活性成分にかかる熱応力は、混合後いかに迅速にスプレー乾燥されるかにも依存する。従って、混合セルとスプレーノズル間の距離は、適切に短くすべきである。活性成分結晶を溶解するのに最少滞留時間が必要とされ、それは活性成分特異的溶解速度、溶液または懸濁液の温度、ならびに粒径によって決まる。活性成分の高温での総滞留時間は、流速、混合セルの形状、およびスプレーノズルまでの距離によって調節することができる。通常は、総滞留時間は、３０秒未満であり、１５秒未満が好ましく、５秒未満が特に好ましい。
【００７２】
活性成分の溶解率が高い場合は、１秒未満にもなりえる。
【００７３】
流量は、９：１〜１：９の比で変化しうる。
【００７４】
混合セルの形状は、単純なＴ型から、非常に精巧な高攪拌混合セルまで広く変化してよい。液流が合流する角度は５〜１８０℃になりうる。特定の実施形態では、一本の液流を他方の液流に注入ノズルによって注入することができる。
【００７５】
通常、他の賦形剤、例えば溶解剤なども活性成分含有流に導入するが、それらも原則として温湯相を経由して供給する。
【００７６】
このタイプの手順を図２に図示する。この場合は、活性成分懸濁液は、スターラーを備えた容器６中のマトリックス賦形剤溶液で調製され、ポンプで連続的に混合セル８に送られる。ヒーター７ｂを備えた熱交換器７ａを通して、容器７から水を連続的にポンプで送り出し、過熱湯または蒸気として同様に混合セル８にポンプで送る。活性成分の加熱および溶解は、混合セル８で２本の液流を連続的に混合することによって行われる。次いで、高温溶液をスプレー塔１０中のノズル９を通して噴霧し、粒子状固溶体１１を採取する。
【００７７】
本発明の方法によって生成される粉末は、その多孔性のために非常に優れた打錠特性を示す。通常、２５〜５００μｍの平均粒径が得られる。
【００７８】
本発明により生成された調製物の利点は、高濃度の活性成分が固体の分子溶液の形態をとるため、固溶体は急速に水性媒体に溶解し、活性成分は水性媒体中過飽和領域で長時間維持されることである。それによって高い生物学的効果が得られる。
【００７９】
本発明の調製物は、既に開示されている生成法の使用により得られる打錠性よりも、かなり優れた高い打錠性を示す。得られた錠剤は、粉砕耐性が高く破砕性が非常に低い。通常、本発明の調製物は、直接錠剤成形することができる。
【００８０】
活性成分の放出は、放出遅延剤を加えることによって適切に制御することができる。従って、高い再現性で放出される、低溶解性活性成分の遅延放出形態を理想的に生成することができる。
[実施例１]
【００８１】
ポビドン中のテオフィリンの固溶体
１０．０ｋｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ３０を４０．０ｋｇの脱塩水に溶解した。５．０ｋｇの微粉砕したテオフィリンを激しく攪拌しながらこのポリマー溶液に懸濁させた。温度１５５℃のオイルバスの中に入れた直径１０ｍｍの細いコイルパイプラインにこの溶液をポンプで通すことにより短時間加熱を行い、その間に溶液の温度は１５０℃に上昇した。高圧ポンプにより設定した流速は８００〜１０００ｍｌ／ｍｉｎであった。パイプライン内の圧力は１０．４５ＭＰａであった。１００ｂａｒの圧力下、直径０．６ｍｍの単一流体ノズルを通してこの高温溶液をスプレードライヤ中に噴霧した。流入口空気温度を１４５℃にし、排出口空気温度を９５℃に設定した。乾燥した自由流動性粉末が得られた。
[実施例２]
【００８２】
ポビドン中のカルバマゼピンの固溶体
１０．０ｋｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ３０を４０．０ｋｇの脱塩水に溶解した。５．０ｋｇの微粉砕したカルバマゼピンを激しく攪拌しながらこのポリマー溶液に懸濁させた。温度１３０℃のオイルバスの中に入れた直径１０ｍｍの細いコイルパイプラインにこの溶液をポンプで通すことにより短時間加熱を行い、その間に溶液の温度は１２５℃に上昇した。高圧ポンプで調整した流速は、９ＭＰａの圧力下で７００〜８００ｍｌ／ｍｉｎであった。９０ｂａｒの圧力下、直径０．７ｍｍの単一流体ノズルを通してこの高温溶液をＦＳＤスプレードライヤ中に噴霧し凝集させた。流入口空気温度を１４５℃にし、排出口空気温度を９６℃に設定した。優れた流動特性を有する乾燥粉末が得られた。
[実施例３]
【００８３】
コポリビドン中のスルファチアゾールの固溶体
１０．０ｋｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４および１．０ｋｇのマンニトールを４０．０ｋｇの脱塩水に溶解した。５．０ｋｇの微粉砕したスルファチアゾールを激しく攪拌しながらこのポリマー溶液に懸濁させた。温度１３０℃のオイルバスの中に入れた直径１０ｍｍの細いコイルパイプラインにこの溶液をポンプで通すことにより短時間加熱を行い、その間に溶液の温度は１１６℃に上昇した。高圧ポンプで調整した流速は、９．１ＭＰａの圧力下で６００〜８００ｍｌ／ｍｉｎであった。９０ｂａｒの圧力下、直径０．６ｍｍの単一流体ノズルを通してこの高温溶液をスプレードライヤ中に噴霧した。流入口空気温度を１１５℃にし、排出口空気温度を５５℃に設定した。乾燥した自由流動性粉末が得られた。
[実施例４]
【００８４】
１：１コポリビドン／ポビドン中のピロキシカムの固溶体
４．５ｋｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４、５．０ｋｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ３０、０．２５ｋｇのニコチンアミド、および０．５ｋｇのラウリル硫酸ナトリウムを４０．０ｋｇの脱塩水に溶解した。３．０ｋｇの微粉砕したピロキシカムを激しく攪拌しながらこのポリマー溶液に懸濁させた。温度２００℃のオイルバスの中に入れた直径１０ｍｍの細いコイルパイプラインにこの溶液をポンプで通すことにより短時間加熱を行い、その間に溶液の温度は１６０℃に上昇した。高圧ポンプで調整した流速は、９．１ＭＰａの圧力下で６００〜７００ｍｌ／ｍｉｎであった。９０ｂａｒの圧力下、直径０．６ｍｍの単一流体ノズルを通してこの高温溶液をスプレードライヤ中に噴霧した。流入口空気温度を１２５℃にし、排出口空気温度を７０℃に設定した。乾燥した自由流動性粉末が得られた。
[実施例５]
【００８５】
ポビドンＫ１７中のクロトリマゾールの固溶体
１０．０ｋｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ１７ＰＦ、０．３ｋｇのＬｕｔｒｏｌ Ｆ６８（ポロクサマー１８８）、および０．３ｋｇのステアリン酸ナトリウムを４０．０ｋｇの脱塩水に溶解した。２．０ｋｇの微粉砕したクロトリマゾールを激しく攪拌しながらこのポリマー溶液に懸濁させた。温度１３５℃のオイルバスの中に入れた直径１０ｍｍの細いコイルパイプラインにこの溶液をポンプで通すことにより短時間加熱を行い、その間に溶液の温度は１１５℃に上昇した。２流体ノズルでこの高温溶液をスプレー流動床ドライヤ中に噴霧した。流入口空気温度を１００℃にし、排出口空気温度を６５℃に設定した。乾燥し、比較的微細で自由流動性が高い粉末が得られた。
[実施例６]
【００８６】
ポビドン中のシンナリジンの固溶体
１０．０ｋｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ３０および０．５ｋｇのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０（水素化したヒマシ油と４５ｍｏｌの酸化エチレンの反応生成物）を４０．０ｋｇの脱塩水に溶解した。２．５ｋｇのシンナリジンを激しく攪拌しながらこのポリマー溶液に懸濁し、次いでUltra-turraxで１５分間処理することによって均質化した。この微粒子懸濁液の液流を熱交換器で６０℃に加熱し、２８０℃に加熱した熱湯流とＴ型を介して混合した。活性成分含有流：熱湯流の比率は１：２であった。スプレーノズル上流の高温溶液の温度は１９５℃であり、この温度での滞留時間は２．５秒であった。１００ｂａｒの圧力下、直径０．６ｍｍの単一流体ノズルを通してこの高温溶液をスプレードライヤ中に噴霧した。流入口空気温度を１４５℃にし、排出口空気温度を９５℃に設定した。乾燥した自由流動性粉末が得られた。
[実施例７]
【００８７】
ポビドン／ポリビニルカプロラクタム中のケトコナゾールの固溶体
８．０ｋｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ３０、２．０ｋｇのＫ値３０のポリビニルカプロラクタム、０．２ｋｇのポリソルベート８０および０．１ｋｇのパルミチン酸アスコルビルを４０．０ｋｇの脱塩水に溶解した。２．０ｋｇのケトコナゾールを激しく攪拌しながらこのポリマー溶液に懸濁し、次いでUltra-turraxで１５分間処理することによって均質化した。この微粒子懸濁液の液流を熱交換器で５０℃に加熱し、混合セル中で２４０℃に加熱した熱湯流と混合した。活性成分含有流：熱湯流の比率は１：５であった。スプレーノズル上流の高温溶液の温度は２００℃であり、この温度での滞留時間は２．０秒であった。１００ｂａｒの圧力下、直径０．６ｍｍの単一流体ノズルを通してこの高温溶液をスプレードライヤ中に噴霧した。流入口空気温度を１４５℃にし、排出口空気温度を９５℃に設定した。乾燥した自由流動性粉末が得られた。
[実施例８]
【００８８】
ポビドン中のインドメタシンの固溶体
１０．０ｋｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ３０、０．２ｋｇのポリエチレングリコール６０００、および０．２ｋｇのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０を４０．０ｋｇの脱塩水に溶解した。２．０ｋｇのインドメタシンを激しく攪拌しながらこのポリマー溶液に懸濁し、次いでUltra-turraxで１５分間処理することによって均質化した。この微粒子懸濁液の液流を熱交換器で５０℃に加熱し、混合セル中で２８０℃に加熱した熱湯流と混合した。活性成分含有流：熱湯流の比率は１：１であった。スプレーノズル上流の高温溶液の温度は１５８℃であり、この温度での滞留時間は１．５秒であった。１００ｂａｒの圧力下、直径０．６ｍｍの単一流体ノズルを通してこの高温溶液をスプレードライヤ中に噴霧した。同時に、ダストとして別個のノズルからＡｅｒｏｓｉｌ２００を塔に導入し、溶液の固体：Ａｅｒｏｓｉｌの比率は９９：１であった。流入口空気温度を１４３℃にし、排出口空気温度を８２℃に設定した。乾燥した自由流動性粉末が得られた。
[実施例９]
【００８９】
ポビドン中のβ‐カロテンの固溶体
８．０ｋｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ２５、１．５ｋｇのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０、０．５ｋｇの尿素、０．１ｋｇのパルミチン酸アスコルビル、および０．０５ｋｇのブチルヒドロキシトルエンを３０．０ｋｇの酸素非含有脱塩水に溶解した。１．０ｋｇのβ‐カロテンを激しく攪拌しながらこのポリマー溶液に懸濁し、次いでUltra-turraxで１５分間処理することによって均質化した。この微粒子懸濁液の液流を熱交換器で７０℃に加熱し、混合セル中で２３０℃に加熱した熱湯流と混合した。活性成分含有流：熱湯流の比率は１：３であった。スプレーノズル上流の高温溶液の温度は１９０℃であり、この温度での滞留時間は３．０秒であった。１００ｂａｒの圧力下、直径０．７ｍｍの単一流体ノズルを通してこの高温溶液をスプレードライヤ中に噴霧した。流入口空気温度を１２０℃にし、排出口空気温度を６９℃に設定した。乾燥した自由流動性粉末が得られた。
[実施例１０]
【００９０】
尿素中のテオフィリンの固溶体
１０．０ｋｇの尿素を４０．０ｋｇの脱塩水に溶解した。３．０ｋｇの微粉砕したテオフィリンを激しく攪拌しながらこのポリマー溶液に懸濁させた。温度１５５℃のオイルバスの中に入れた直径３ｍｍの細いコイルパイプラインにこの溶液をポンプで通すことにより短時間加熱を行い、その間に溶液の温度は１５０℃に上昇した。高圧ポンプにより設定した流速は５００〜６００ｍｌ／ｍｉｎであった。１００ｂａｒの圧力下、直径０．５ｍｍの単一流体ノズルを通してこの高温溶液をスプレードライヤ中に噴霧した。流入口空気温度を１２５℃にし、排出口空気温度を７７℃に設定した。乾燥した自由流動性粉末が得られた。
【００９１】
比較例１
ポビドン中のテオフィリンの固体分散体
１０．０ｋｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ３０を４０．０ｋｇの脱塩水に溶解した。５．０ｋｇのテオフィリンを激しく攪拌しながらこのポリマー溶液に懸濁させた。１００ｂａｒの圧力下、直径０．５ｍｍの単一流体ノズルを通してこの懸濁液をスプレードライヤ中に噴霧した。流入口空気温度を１６０℃にし、排出口空気温度を９０℃に設定した。乾燥した自由流動性粉末が得られた。
【００９２】
比較例２
ポビドン中のカルバマゼピンの固体分散体
１０．０ｋｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ３０を４０．０ｋｇの脱塩水に溶解した。５．０ｋｇのカルバマゼピンを激しく攪拌しながらこのポリマー溶液に懸濁させた。２流体ノズルを通してこの懸濁液をＦＳＤスプレードライヤ中に噴霧し凝集させた。流入口空気温度を１５５℃にし、排出口空気温度を８８℃に設定した。乾燥した粉末が得られた。
【表１】
[実施例１１]
【００９３】
テオフィリン錠剤
Turbulaミキサー中で、実施例１のテオフィリン固溶体２．１ｋｇを１．５ｋｇのLudipress（登録商標）ＬＣＥ（９３％ラクトース、３．５％ポビドン、３．５％クロスポビドンの共処理生成物）、０．０３ｋｇのコロイド状シリカ（Degussa社製Ａｅｒｏｓｉｌ２００）、０．１５ｋｇのクロスポビドン（ＢＡＳＦ社製Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ）、および０．０３ｋｇのステアリン酸マグネシウムと１０分間混合し、Korsch ＰＨ１０６型ロータリータブレットプレスを使用し、１８ｋＮの圧縮力下で圧縮して錠剤にした。錠剤の直径は１０ｍｍであり、重量は３３１ｍｇであった。
【００９４】
比較例１の粉末を使用した錠剤および純粋なテオフィリン結晶を含む錠剤もまた同様に圧縮した。
【００９５】
この錠剤について粉砕耐性およびＵＳＰ２００４パドル装置中の活性成分放出を測定した。
【表２】
[実施例１４]
【００９６】
カルバマゼピンカプセル
Turbulaミキサー中で、実施例２のカルバマゼピン固溶体１８０ｇを１００ｇのリン酸水素カルシウム、１．５ｇのＡｅｒｏｓｉｌ２００、および２０ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬと１０分間混合し、ゼラチンカプセル中に３０１．５ｍｇの量で充填した。
【００９７】
比較例２の粉末を含むカプセルおよび純粋なカルバマゼピン結晶を含むカプセルもまた同様に製造した。
【００９８】
このカプセルについてＵＳＰ２００４パドル装置中の活性成分放出を測定した。
【表３】
【図面の簡単な説明】
【００９９】
【図１】本発明に記載の方法Ａによる固溶体の生成法を示す図である。
【図２】本発明に記載の方法Ｂによる固溶体の生成法を示す図である。
【符号の説明】
【０１００】
１：容器
２：熱交換器
２ａ：ヒーター
３：ノズル
４：スプレー塔
５：粒子状固溶体
６：容器
７：容器
７ａ：熱交換器
７ｂ：ヒーター
８：混合セル
９：ノズル
１０：スプレー塔
１１：粒子状固溶体
【技術分野】
【０００１】
本発明は、低溶解性活性成分の固溶体の生成法、そのような方法によって得られる粉体生成物、および剤形へのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
水性媒体に溶けにくい活性成分は、生体に利用可能な剤形を開発するのがほとんど不可能なために、製剤化が極めて困難である。最も有望な手法の一つは、活性成分が分子分散形態で組み込まれた固溶体を形成することである。ポリマー溶解後、身体または植物は活性成分を溶解形態で利用できるので、この形態は極めて高い生物学的利用能をもたらすことが多い。
【０００３】
固溶体という用語は、文献では不正確に使用されることが多い。固体結晶物質の組込みもまた固溶体と呼ぶからである。しかし、厳密に言えば、これらは固体分散体である。本願では、固溶体は純然たる分子分散体を意味する。
【０００４】
固溶体の生成に適切であると言われる様々な物質が既に記載されており、特に、ポリビニルピロリドンなどのポリマー、セルロースエステル、糖類、糖アルコール、澱粉、および天然多糖類もまた記載されている。
【０００５】
そのような固溶体の生成は、依然としてやや複雑な方法である。
【０００６】
以下の方法を利用することができる。
【０００７】
１．活性成分とポリマーを高温で溶融し押出す方法。この方法には、高温が数分間活性成分に作用し、さらに大型成形品がもたらされ、錠剤成形を可能にするために磨砕により手間をかけて粉末化しなくてはならないという欠点がある。さらに、一般的に成形品には空隙がなく、そのため圧縮率が極めて低い。それらの錠剤は、しばしば、粉砕耐性が低く崩壊しやすい。一定の最低空隙率を有する生成物しか容易に圧縮できない。別の要因は、熱応力に加え、溶融押出し中にずり応力も働き、活性成分を分解しかねないということである。
【０００８】
２．活性成分とポリマーをそのどちらをも溶解する有機溶媒に溶解し、そして溶媒を蒸発させ、またはスプレー乾燥する方法。この方法にはそれ自体、大量の有機溶媒を使用する必要があるという欠点があり、それは環境に対して危険であり、爆発性であり、その使用には相当の経費がかかる。さらに、親水性ポリマーおよび親油性医薬物質の両方を溶解する溶媒を見つけるのは困難であることが多い。
【０００９】
３．活性成分を水性ポリマー溶液に、例えば、湿式磨砕することによって分散させ、スプレー乾燥する方法。この場合、活性成分が水に不溶であるとき、固溶体ではなく固体分散体のみが形成され、この固体分散体は、分子溶液のような特性を有するには程遠く、特に生物学的利用能には関与しない。
【００１０】
（特許文献１）は、プランルカスト、糖類、ならびに適切であれば水溶性ポリマーおよび界面活性剤から構成されるスプレー乾燥粉末について記載している。活性成分を賦形剤の水溶液に懸濁させ、後者の水溶液を通常の条件下でスプレー乾燥する。活性成分は、最終生成物中に結晶形で存在する。
【００１１】
（特許文献２）は、ラパマイシン含有製剤について記載しており、その際、活性成分は溶媒に溶解され、ポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、および水溶性サッカロースからなりうる担体と共に温度２０〜８０℃でスプレー乾燥される。この場合、多量の有機溶媒を使用し、スプレー乾燥前の溶液温度は明らかに１００℃より低い。
【００１２】
（特許文献３）は、非結晶パロキセチン製剤について記載しており、この製剤はパロキセチン塩、好ましくはその塩酸塩と、水およびポリマーとを混合し、続いて２５〜１００℃で、好ましくは６０℃で乾燥することによって生成される。パロキセチン塩は、低温の水にも溶解し、従って固溶体の生成で特別な問題は生じない。同様に、（特許文献４）は、ポリビニルピロリドンと追加の酸の中で、非結晶パロキセチン塩を処理することに関する。生成は温度１５〜４０℃で行われる。
【００１３】
（特許文献５）は、溶解促進ポリマーを含むマトリックス中の低水溶性医薬物質の固体分散体に関する。例えば、有機溶媒の使用または溶融処理による生成が記載されている。
【００１４】
（特許文献６）は、異なる２種の物理的形状をした活性成分を含む医薬剤形に関する。この場合は、活性成分は、部分的に粒子形態および溶解形態である。有機溶媒を使用する従来法で生成することができる。固溶体の生成は、溶融押出しで行うのが好ましい。
【００１５】
（特許文献７）および（特許文献８）は、水溶性ポリマーとイトラコナゾールの固体分散体について記載し、これは溶融押出しと続く磨砕によって生成される。これらの調製物は、例えば、低打錠性など、既に知られている短所がある。
【００１６】
（特許文献９）に記載されている固体分散体は、低溶解性医薬物質とヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートとを共に有機溶媒に溶解しスプレー乾燥することによって生成される。調製物の一部を生成するのに異常に多量の溶媒が必要である。
【００１７】
（特許文献１０）は、有機溶媒に医薬物質とゲル形成水溶性ポリマーを溶解し乾燥する方法を開示している。次いで、アルカリと弱酸または強酸の塩にこの調製物を混合し打錠する。ゲル形成ポリマーはセルロースエーテルである。ゲル形成ポリマーは、崩壊と錠剤から活性成分の放出を遅らせるので、崩壊速度を速めるために別の添加物が必要になることは驚くにあたらない。
【００１８】
（特許文献１１）は、事実上不溶性の医薬物質と、酸性官能基を有するポリマーとの固体分散体について記載している。医薬物質は粒子形態であり、生成には有機溶媒、特に塩化メチレンを使用する。
【００１９】
同様に、（特許文献１２）は、有機溶媒を使用する固溶体の生成法について記載している。使用するポリマーは、セルロース誘導体およびポリビニルピロリドンである。他の賦形剤は湿潤剤である。
【００２０】
有機溶媒を使用する他の固溶体は、（特許文献１３）、（特許文献１４）、（特許文献１５）、（特許文献１６）、（特許文献１７）、（特許文献１８）、（特許文献１９）、（特許文献２０）、（特許文献２１）に記載されている。
【００２１】
（特許文献２２）および（特許文献２３）は、サイズが２μｍ未満の活性成分粒子の取込みについて開示している。粒子状態のために、本当の意味での固溶体は含まれない。
【００２２】
（特許文献２４）は、保護コロイドの存在下、活性成分の融点より高い温度で、活性成分が水または水と有機溶媒の混合液に含まれている溶融乳濁液を生成し、この乳濁液をスプレー乾燥する方法について記載している。この場合、得られるのはコロイド状活性成分粒子であり固溶体ではない。
【特許文献１】ＵＳ５８７６７６０
【特許文献２】ＵＳ６１９７７８１
【特許文献３】ＷＯ９９／５６７５１
【特許文献４】ＷＯ０１／３０３４９
【特許文献５】ＷＯ０３／０００２９４
【特許文献６】ＤＥ１９９５１６１７
【特許文献７】ＵＳ２００１／０００７６７８
【特許文献８】ＵＳ２００３／００８２２３９
【特許文献９】ＵＳ２００２／０００９４９４
【特許文献１０】ＵＳ２００２／００３１５４７
【特許文献１１】ＷＯ０１／４７４９２
【特許文献１２】ＷＯ２００２０５１３８５
【特許文献１３】ＷＯ２００１０６８０９２
【特許文献１４】ＥＰ１０２７８８６
【特許文献１５】ＥＰ１０２７８７
【特許文献１６】ＥＰ１０２７８８
【特許文献１７】ＵＳ２００１／００５３７７８
【特許文献１８】ＷＯ０３／０００２３５
【特許文献１９】ＷＯ２００１０６８０９２
【特許文献２０】ＷＯ２００３０００２２６
【特許文献２１】ＵＳ２００１／００５３７９１
【特許文献２２】ＵＳ２００３／０１０４０６８
【特許文献２３】ＵＳ２００３／０８２２３６
【特許文献２４】ＤＥ４３２９４４６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
有機溶媒を使用せず、活性成分に大きな熱応力を与えることなく、良好な打錠性と流動性を備えた生成物を直接与え、実施が容易である方法を見出すことが本発明の目的であった。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
従って、低溶解性物質とマトリックス賦形剤の溶液を噴霧するステップによる、低溶解性物質の粉末固溶体を生成する方法であって、低溶解性物質が賦形剤マトリックス中で分子分散形態をとる方法が見出された。この方法は、マトリックス賦形剤の存在下で、低溶解性物質の水性懸濁液を０．０８〜２０ＭＰａの加圧下、温度＞９０℃〜３５０℃に加熱するステップ、低溶解性物質を溶解するステップ、続いて噴霧乾燥によってそれを粉体形状に転換するステップを含み、その際、噴霧装置供給時のスプレー溶液の温度は＞９０〜３５０℃である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明において固溶体は、活性成分が、賦形剤マトリックス中で分子分散形態をとる状態をさす。この状態では、Ｘ線回折法によって検出可能な活性成分の結晶質画分はない。Ｘ線回折法で結晶質画分が検出できる限界は３重量％なので、「結晶質画分がない」という表現は、３重量％未満の結晶質画分が存在するということを意味する。分子分散状態は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によって確認することができる。分子分散体の場合には、活性成分の融点領域内で溶融ピークが観察されない。この方法の検出限界は１重量％である。
【００２６】
本発明において、低溶解性物質は、以下の媒体、すなわち、水、０．１モル濃度の塩酸水溶液、ｐＨ７．２のリン酸緩衝液、０．９重量％の塩化ナトリウム水溶液の少なくとも一種における飽和溶解度が、室温（２０℃）で１重量％未満である物質を意味する。
【００２７】
本発明において好適な低溶解性物質は、多くの活性成分および活性物質であり、特に、医薬もしくは美容活性成分、栄養補助食品、食事療法組成物または食品添加物の活性成分である。
【００２８】
本発明との関連では低溶解性物質の例には、以下の化合物、ならびにそれらの異性体、誘導体、塩または混合物がある。ピロキシカム、クロトリマゾール、カルバマゼピン、１７‐β‐エストラジオール、スルファチアゾール、フェノフィブラート、ベンゾカイン、リドカイン、ジメチンデン、ビペリデン、ビサコジル、クリオキノール、ドロペリドール、ハロペリドール、ニフェジピン、ニトレンジピン、テトラサイクリン、フェニトイン、グラフェニン、フロクタフェニン、インドメタシン、ケトプロフェン、イブプロフェン、ジピリダモール、メフェナム酸、アミオダロン、フェロジピン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ダナゾール、フロセミド、トルブタミド、リトナビル、ロピナビル、ナプロキセン、スピロノラクトン、プロパフェノン、プロゲステロン、パクリタキセル、ドセタキセル、テオフィリン、ヒドロコルチゾン、β‐カロテン、ビタミンＡ、トコフェロールアセテート、リボフラビン、ビタミンＱ１０、ビタミンＤ、ビタミンＫ、ジスルフィラム、ニモジピン、クロロチアジド、クロルプロパミド、ジクマロール、クロラムフェニコール、ジゴキシン、ロニダミン、ピゾチフェン、アトバコン、アンプレナビル、ベキサロテン、カルシトロール、クロファジミン、ドキセルカルシフェロール、ドロナビノール、デュラステリド、エトポシド、ロラタジン、リスペリドン、サキナビル、シロリムス、バルプロ酸、アムホテリシン、アルプロスタジル、カルムスチン、クロルジアゼポキシド、フェノルドパム、メルファラン、メトカルバミル、オキシテトラサイクリン、ドセタキセル、フルベストラント、プロポフォール、ボリコナゾール、ジプラシドン、酢酸ロイプロリド、ビアズル、バルルビシン、トラマドール、セレコキシブ、エトドラク、レホコキシブ、オキサプロジン、レフルノミド、ジクロフェナク、ナブメトン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、テトラヒドロカンナビノール、カプサイシン、ケトロラック、アルベンダゾール、イベルメクチン、アミオダロン、ジロートン、ザフィルルカスト、アルブテロール、モンテルカスト、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、ジリトロマイシン、リファブチン、リファペンチン、トロバフロキサシン、バクロフェン、リタノビル、サキナビル、ネルフィナビル、エファビレンツ、ジクマロール、チロフィブラン、シロスタゾール、チクリドピン、クロピドロゲル、オプレベルキン、パロキセチン、セルトラリン、ベンラファキシン、ブプロピオン、クロミプラミン、ミグリトール、レパグリニド、グリメプリド、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、グリブリド、グリピジド、グリベンクラミド、フォスフェニチオン、チアガビン、トピラマト、ラモトリギン、ビガバトリン、アムホテリシンＢ、ブテナフィン、テルビナフィン、イトラコナゾール、フルカナゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、メトロニダゾール、グリセオフルビン、ニトロフラントイン、リシノプリル、ベネゼプリル、ニフェジピン、ニルソリジピン、テルミサルタン、イルベサルタン、エポサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、ミノキシジル、テラゾシン、ハロファントリン、メフロキン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、フロバトリプタン、ピゾチフェン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラチプタン、リザトリプタン、アミノグルテミド、ブスルファン、シクロスポリン、ミトキサントロン、イリノテカン、エトポシド、テニポシド、パクリタキセル、タクロリムス、シロリミウス、タモキシフェン、カンプトテカン、トポテカン、ニルタニド、ビカルタニド、トレミフェン、アトバコン、メトロニダゾール、フラゾリドン、パリカルシトール、ベンゾナテート、ミダゾラム、ゾルピデム、ガバペンチン、ゾピクロン、ジゴキシン、ベクロメタゾン、ブデソニド、ベタメタゾン、プレドニゾロン、シサプリド、シメチジン、ロペラミド、ファモチジン、ラノスプラゾール、ラベプラゾール、ニザチジン、オメプラゾール、シトリジン、シンナリジン、デキスクロフェニラミン、ロラタジン、クレマスチン、フェキソフェナジン、クロルフェニラミン、アクトレチン、タザロテン、カルシプロチエン、カルシトリオール、タルグレチン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、イソトレチノイン、トレチノイン、カルシフェジオール、フェノフィブラート、プロブコール、ゲムフィブロジル、セリビスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、チザニジン、ダントロレン、イソソルビドジナトラート、ジヒドロタキステロール、必須脂肪酸、コデイン、フェンタニル、メサドン、ナルブフィン、ペンタゾシン、クロミフェン、ダナゾール、ジヒドロエピアンドロステロン、メドロキシプロゲステロン、プロゲステロン、リメキソロン、酢酸メゲステロール、エストラジオール、フィナステリド、ミフェプリストン、Ｌ‐サリロキシン、タムスロシン、メトキサレン、タクリン、ドネペジル、ラロキシフェン、ベルトポルフィン、シブトラミン、ピリドスチグミン。
【００２９】
本発明の方法によって生成される固溶体は、以下の定量的組成を含みうる。
【００３０】
（ｉ）少なくとも一種の活性成分１〜５０重量％
（ｉｉ）少なくとも一種の水溶性マトリックス賦形剤１０〜９９重量％
（ｉｉｉ）一種または複数の界面活性剤０〜３０重量％
（ｉｖ）共溶解剤０〜３０重量％
（ｖ）他の賦形剤０〜５０重量％
その際、成分（ｉ）〜（ｖ）の量は合計で１００重量％になる。
【００３１】
好適なマトリックス構築賦形剤は、原則として、活性成分と固溶体を形成できる全ての物質である。
【００３２】
好適な例は、以下の構造クラスの水溶性ポリマーである：
ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン‐酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルカプロラクタム、ポリビニルホルムアミド、ポリビニルアセトアミド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリエチレンイミン、ポリビニルアミン
ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、アルキルヒドロキシアルキルセルロースアセテートサクシネート、アルキルヒドロキシアルキルセルロースアセテートフタレート、アルキルヒドロキシアルキルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート
澱粉、ヒドロキシアルキル澱粉、カルボキシアルキル澱粉、加工澱粉、オクテニルコハク酸澱粉
デキストラン
ポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレンブロックコポリマー
ポリエチレンオキシド、酸化ポリプロピレン
ポリアミノ酸。
【００３３】
しかし、以下の低分子量担体を使用することも可能である：
糖類、例えば、スクロース、グルコース、マルトース、キシロース、フルクトース、リボース、アラビノース、ガラクトース、トレハロース
糖アルコール、例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、パラチノール、マルチトール、ラクチトール
尿素
ニコチンアミド
アミノ酸
シクロデキストリン。
【００３４】
好ましい物質は、活性成分を高濃度溶解できるという理由でアミド構造を有する物質である。
【００３５】
好ましく使用されるポリマーマトリックス賦形剤は、ポリビニルピロリドン、ならびにＮ‐ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーである。メタクリル酸アルキルまたはアクリル酸アルキルを使用するのも好ましい。
【００３６】
１重量％水溶液のポリマーのFikentscher K値は、５〜１２０であってよく、１０〜９５が好ましい。
【００３７】
尿素は、特に好適な低分子量マトリックス賦形剤である。
【００３８】
マトリックス賦形剤（ｉｉ）は３０〜９０重量％の量で使用するのが好ましい。
【００３９】
さらに、溶解性をより改善するために溶解剤を使用することもできる。好適な溶解剤は、通常、ＨＬＢ（ＨＬＢ：親水親油バランス）が１０を超える界面活性剤である。そのような溶解剤は、Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, Editio Cantor Verlag Aulendorf，第５版，ｐ．１１７‐１２１に記載されている。
【００４０】
以下のものが、特に適切であることが証明されている：
脂肪酸のアルカリ金属塩またはアンモニウム塩、スルホン化または硫酸化脂肪酸のアルカリ金属塩またはアンモニウム塩、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコール、ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセロール脂肪アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、エトキシル化ヒマシ油、エトキシル化水素化ヒマシ油、エトキシル化１２‐ヒドロキシステアリン酸、ポロクサマー、あるいはそれらの混合物。
【００４１】
そのような界面活性剤（ｉｉｉ）を１〜２０重量％の量で使用するのが好ましい。
【００４２】
特定の場合には、ＨＬＢが１０未満の共溶解剤（ｉｖ）を使用することも有利であることが証明されている。それによって固溶体の形成と安定性が促進されるからである。これらの物質は、同様に、Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, Editio Cantor Verlag Aulendorf，第５版，ｐ．１１５‐１１７に記載されている。
【００４３】
例えば、以下の物質を使用することができる：
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコール、ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセロール脂肪アルコール、グリセロール脂肪酸エステル、グリセロール脂肪アルコール、ソルビタン脂肪酸エステル。
【００４４】
追加の溶解剤として、１０重量％までの量で有機溶媒を使用することも望ましいかもしれない。好適な有機溶媒は、エタノール、イソプロパノール、またはアセトンである。しかし、有機溶媒は使用しないのが好ましい。
【００４５】
活性成分、溶解剤、および共溶解剤のいくつかは、相当の可塑化効果があり、すなわち、これらはポリマーのガラス転移温度を明らかに低減し、それによってスプレー乾燥を困難にする場合もある。このような場合、吸着剤の使用が非常に有利であることが証明されている。この吸着剤は、液体または半流動体の活性成分ポリマー溶液を吸収し、それによって満足に使用できる固体調製物が生成される。使用できる吸着剤の例としては以下の物質がある：シリカ、疎水性シリカ、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ケイ酸塩、アルカリ土類金属／アルミニウムケイ酸塩、架橋ポリビニルピロリドン、セルロース、澱粉、架橋カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム。
【００４６】
通常、吸着剤は、加熱ステップ前にスプレー溶液中に懸濁し一緒に乾燥する。しかし、一部を粉末形でスプレー塔に吹き入れてもよい。
【００４７】
さらに、特定の性質を得るために以下の他の賦形剤（ｖ）を使用することも可能である：
可塑剤
酸化防止剤
防腐剤
色素
香味料および付香剤
充填剤
固着防止剤
崩壊促進賦形剤（崩壊剤）
放出遅延剤。
【００４８】
これらのタイプの賦形剤は、０．１〜２０重量％の量で存在するのが好ましい。
【００４９】
本発明によれば、活性成分、マトリックス賦形剤、および適切であれば他の成分（ｉｉｉ）〜（ｖ）を含む水溶液を加熱によって最初に調製する。水は、唯一の溶媒として使用するのが好ましい。
【００５０】
その溶液を調製するために、原則として以下の方法を行うことができる：
【００５１】
方法Ａ：懸濁形態の活性成分、溶解形態のマトリックス賦形剤、および適切であれば他の成分を含む水性懸濁液を調製する。これは、最初に水にマトリックス賦形剤を溶解し、この溶液に活性成分を懸濁させるステップによって、あるいは活性成分の水性懸濁液にマトリックス賦形剤を加えるステップによって行うことができる。このようにして得られた懸濁液を、次いで、活性成分が溶解するまで適切な装置で加熱する。
【００５２】
方法Ｂ：溶解形態のマトリックス賦形剤を含む、活性成分の水性懸濁液を方法Ａに記載したように調製し、活性成分が溶解するまで、熱湯流または蒸気流と混合することによってこの懸濁液を加熱する。
【００５３】
方法Ｃ：方法Ｂを少し変更し、熱的に安定な限り、マトリックス賦形剤を熱湯流に溶解し、そして活性成分の水懸濁液と混合することもできる。
【００５４】
選択した方法に関わりなく以下のことが当てはまる：
水または水性ポリマー溶液に活性成分を分散させるには小さい粒径が有利である。第一に容易に分散され、第二に高温での溶解工程が速いからである。粗い活性成分を用いる場合は、懸濁液を加熱する前に、ポリマー溶液中でこの成分のサイズを減少させ、または磨砕することができる。サイズの減少には、例えば、高圧ホモジナイザー、ローターステーター装置、ボールミル、またはコロイドミルを使用することができる。しかし、原則として、記載の活性成分を最初に水に入れ、次いでポリマーを加えるだけでも可能である。
【００５５】
水性懸濁液の加熱は、適切な装置中で連続的に行う。
【００５６】
加熱は、例えば任意の好適な熱交換器で行うことができ、ここで熱交換器と称する装置は、一般的に、加熱を行うために熱伝達剤によって熱を別の媒体に伝達する装置である。
【００５７】
間接熱交換では、熱交換面によって熱伝達媒体と熱せられる媒体が分離している。熱伝達媒体として適切なものは、ホットオイル、高温蒸気または過熱湯、あるいは一般的に高温ガスまたは高温液体である。熱伝達媒体は、加熱する水性懸濁液に対して向流で通すことができる。他の可能性としてはまた、加熱する媒体を静止した熱伝達媒体に連続的に通すことである。
【００５８】
直接熱交換では、本発明にしたがって方法Ｂ）またはＣ）で行われるように、２種の媒体を接触させる。従って、好適な直接熱交換剤は、熱伝達剤としての過熱湯または蒸気である。
【００５９】
活性成分懸濁液の加熱は、一般的に、極めて速い加熱速度を可能にする全ての方法を使用して行うことができる。従って、電気加熱、誘導加熱、またはマイクロ波加熱も可能である。
【００６０】
水に活性成分を溶解させるためには、大気圧下での混合物の沸点を超える温度に水性懸濁液を加熱する。これに関して選択できる温度は、＞９０℃〜３５０℃であり、１１０〜３００℃が好ましく、１２０〜２５０℃が特に好ましい。
【００６１】
出発物質に熱応力がかからないようにするために、記載の方法のいずれを使用するかに関わりなく、＞９０℃での加熱時の滞留時間は秒範囲に留めておく。活性成分含有媒体が加熱に使用される装置に滞留する時間は、１８０秒未満が好ましく、６０秒未満が特に好ましく、１５秒未満が特に極めて好ましい。活性成分を完全に溶解するためには、一般的に最少滞留時間０．５秒を選択する。
【００６２】
通常、溶液の固形分は、１〜７０重量％であり、３〜６０重量％が好ましく、５〜４０重量％が特に好ましい。
【００６３】
その装置を通過後、高温の加圧された、活性成分、マトリックス賦形剤、および適切であれば他の成分の水溶液は直接噴霧装置に通される。噴霧は、ノズルを通して行うことができるが、その場合は単一式または複式流体ノズルが原則として適切であり、または噴霧は回転ディスクによって行うこともできる。乾燥塔内での調製物の噴霧は、１０〜２５０ｂａｒの圧力下で単一流体ノズルを通して行うのが好ましい。しかし、複式流体ノズル、特に２流体ノズルも使用することができ、その場合は噴霧ガスの圧力は０．１５〜１０ＭＰａでありうる。
【００６４】
乾燥用ガスの塔流入口温度は、５０〜２００℃であり、７０〜１８０℃が好ましい。適切な乾燥用ガスは、空気、または窒素、アルゴンもしくはヘリウムなどの不活性ガスである。塔排出口温度は４０〜１２０℃である。乾燥用ガスは、乾燥塔内の液滴に並流または向流で通すことができ、並流が好ましい。
【００６５】
単純なスプレー乾燥に加え、内部および／または外部流動床（例えば、Niro社製FSD Technologie）による凝集スプレー乾燥を行うこともでき、その場合、スプレー乾燥中に形成される粒子は凝集して大きな構造体になる。
【００６６】
一般的に、流動床スプレー造粒を含め、溶液を噴霧する全ての乾燥技術を使用することができる。
【００６７】
スプレー乾燥された粒子が、ある種の付着傾向を示す場合は、極めて細かい微粒子固体をまぶすのが適切である。この場合は、この微粒子固体をダストとしてスプレー塔に導入し、それによって接着または凝集が生じないことを確かなものにする。ここでは、コロイド状シリカが非常に適切であることが証明されている。しかし、他の物質、例えば、疎水性シリカ、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ケイ酸塩、アルカリ土類金属／アルミニウムケイ酸塩、架橋ポリビニルピロリドン、セルロース、澱粉、架橋カルボキシメチルスターチナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムを使用することも可能である。
【００６８】
本発明に記載の方法Ａによる固溶体生成の一実施形態では、医薬物質はポリマー水溶液に分散され、懸濁液は適切な装置内で９０℃より高い温度に加熱され、その結果活性成分結晶が溶解する。活性成分含有ポリマー溶液の加熱は、医薬物質にかかる熱応力を最小限に抑えるために可能な限り迅速に行うべきである。この目的に向けて、活性成分含有懸濁液を適切な装置に連続的に通すが、滞留時間は記載したように数秒の範囲内であることが好ましい。続いて、この加熱し加圧した活性成分溶液を噴霧乾燥する。噴霧直前、すなわち、噴霧装置に導入する前のスプレー溶液の温度は、９０〜３５０℃であり、１１０〜３００℃が好ましく、１２０〜２５０℃が特に好ましい。この場合、スプレー溶液の圧力は、０．０８〜２０ＭＰａであり、１〜１５ＭＰａが好ましい。
【００６９】
本発明の好ましい実施形態では、活性成分含有ポリマー溶液は、温度１１０〜５００℃の、好ましくは１３０〜３００℃のホットオイルバスの中に入れた細いパイプラインを通して、ポンプで送ることができる。これにより迅速に熱を伝達させることができる。活性成分含有ポリマー溶液の温度は、オイルバス温度と流速を変えることによって調整する。パイプライン通過直後、高温の加圧された溶液はスプレーノズルを通して噴霧され、高温乾燥用ガスによって乾燥される。水分を蒸発させることにより、スプレー滴を急速に冷却乾燥する。
【００７０】
このタイプの手順を例えば図１に図示する。この場合、活性成分のマトリックス賦形剤水溶液懸濁液は、スターラーを備えた容器１で調製され、次いで熱伝達媒体を加熱するためのヒーター２ａを備えた熱交換器２を通るコイルパイプに、その懸濁液を連続的にポンプで送り、続いてその溶液をスプレー塔４内のノズル３を通して噴霧乾燥し、得られた粒子状固溶体５を採取する。
【００７１】
本発明の別の実施形態では、下記の方法Ｂの手順を選択することもできる。この手順は、低溶解性物質の熱応力をさらに小さく抑えたいときに特に推奨される。室温、または活性成分が分解しない程度の多少高めの温度のポリマー溶液に低溶解性物質を懸濁させる。過熱湯または蒸気と攪拌混合する混合セルにこの懸濁液を供給する。熱湯または蒸気の温度は１１０〜５００℃でなければならず、１５０〜４００℃が好ましく、１８０℃〜３００℃が特に好ましい。高温の熱湯もしくは蒸気、および攪拌混合により、ポリマー溶液の活性成分懸濁液は、極めて短時間のうちに１００℃を超える温度に加熱され、活性成分は溶解する。混合セル通過後、直ちにスプレーノズルで噴霧されスプレー乾燥される。スプレーする溶液の温度は、２本の液体流の温度およびその混合比によって制御する。熱湯流または蒸気流の温度が高いほど、ならびに活性成分／ポリマー懸濁液に対して熱湯流または蒸気流の割合が大きいほど、スプレーされる活性成分溶液の温度は高くなる。混合セル中の滞留時間は、２本の液体流の流速および混合セルの形状に依存する。通常、ポリマー溶液の活性成分懸濁液は、瞬時に所望の温度に達する。活性成分にかかる熱応力は、混合後いかに迅速にスプレー乾燥されるかにも依存する。従って、混合セルとスプレーノズル間の距離は、適切に短くすべきである。活性成分結晶を溶解するのに最少滞留時間が必要とされ、それは活性成分特異的溶解速度、溶液または懸濁液の温度、ならびに粒径によって決まる。活性成分の高温での総滞留時間は、流速、混合セルの形状、およびスプレーノズルまでの距離によって調節することができる。通常は、総滞留時間は、３０秒未満であり、１５秒未満が好ましく、５秒未満が特に好ましい。
【００７２】
活性成分の溶解率が高い場合は、１秒未満にもなりえる。
【００７３】
流量は、９：１〜１：９の比で変化しうる。
【００７４】
混合セルの形状は、単純なＴ型から、非常に精巧な高攪拌混合セルまで広く変化してよい。液流が合流する角度は５〜１８０℃になりうる。特定の実施形態では、一本の液流を他方の液流に注入ノズルによって注入することができる。
【００７５】
通常、他の賦形剤、例えば溶解剤なども活性成分含有流に導入するが、それらも原則として温湯相を経由して供給する。
【００７６】
このタイプの手順を図２に図示する。この場合は、活性成分懸濁液は、スターラーを備えた容器６中のマトリックス賦形剤溶液で調製され、ポンプで連続的に混合セル８に送られる。ヒーター７ｂを備えた熱交換器７ａを通して、容器７から水を連続的にポンプで送り出し、過熱湯または蒸気として同様に混合セル８にポンプで送る。活性成分の加熱および溶解は、混合セル８で２本の液流を連続的に混合することによって行われる。次いで、高温溶液をスプレー塔１０中のノズル９を通して噴霧し、粒子状固溶体１１を採取する。
【００７７】
本発明の方法によって生成される粉末は、その多孔性のために非常に優れた打錠特性を示す。通常、２５〜５００μｍの平均粒径が得られる。
【００７８】
本発明により生成された調製物の利点は、高濃度の活性成分が固体の分子溶液の形態をとるため、固溶体は急速に水性媒体に溶解し、活性成分は水性媒体中過飽和領域で長時間維持されることである。それによって高い生物学的効果が得られる。
【００７９】
本発明の調製物は、既に開示されている生成法の使用により得られる打錠性よりも、かなり優れた高い打錠性を示す。得られた錠剤は、粉砕耐性が高く破砕性が非常に低い。通常、本発明の調製物は、直接錠剤成形することができる。
【００８０】
活性成分の放出は、放出遅延剤を加えることによって適切に制御することができる。従って、高い再現性で放出される、低溶解性活性成分の遅延放出形態を理想的に生成することができる。
[実施例１]
【００８１】
ポビドン中のテオフィリンの固溶体
１０．０ｋｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ３０を４０．０ｋｇの脱塩水に溶解した。５．０ｋｇの微粉砕したテオフィリンを激しく攪拌しながらこのポリマー溶液に懸濁させた。温度１５５℃のオイルバスの中に入れた直径１０ｍｍの細いコイルパイプラインにこの溶液をポンプで通すことにより短時間加熱を行い、その間に溶液の温度は１５０℃に上昇した。高圧ポンプにより設定した流速は８００〜１０００ｍｌ／ｍｉｎであった。パイプライン内の圧力は１０．４５ＭＰａであった。１００ｂａｒの圧力下、直径０．６ｍｍの単一流体ノズルを通してこの高温溶液をスプレードライヤ中に噴霧した。流入口空気温度を１４５℃にし、排出口空気温度を９５℃に設定した。乾燥した自由流動性粉末が得られた。
[実施例２]
【００８２】
ポビドン中のカルバマゼピンの固溶体
１０．０ｋｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ３０を４０．０ｋｇの脱塩水に溶解した。５．０ｋｇの微粉砕したカルバマゼピンを激しく攪拌しながらこのポリマー溶液に懸濁させた。温度１３０℃のオイルバスの中に入れた直径１０ｍｍの細いコイルパイプラインにこの溶液をポンプで通すことにより短時間加熱を行い、その間に溶液の温度は１２５℃に上昇した。高圧ポンプで調整した流速は、９ＭＰａの圧力下で７００〜８００ｍｌ／ｍｉｎであった。９０ｂａｒの圧力下、直径０．７ｍｍの単一流体ノズルを通してこの高温溶液をＦＳＤスプレードライヤ中に噴霧し凝集させた。流入口空気温度を１４５℃にし、排出口空気温度を９６℃に設定した。優れた流動特性を有する乾燥粉末が得られた。
[実施例３]
【００８３】
コポリビドン中のスルファチアゾールの固溶体
１０．０ｋｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４および１．０ｋｇのマンニトールを４０．０ｋｇの脱塩水に溶解した。５．０ｋｇの微粉砕したスルファチアゾールを激しく攪拌しながらこのポリマー溶液に懸濁させた。温度１３０℃のオイルバスの中に入れた直径１０ｍｍの細いコイルパイプラインにこの溶液をポンプで通すことにより短時間加熱を行い、その間に溶液の温度は１１６℃に上昇した。高圧ポンプで調整した流速は、９．１ＭＰａの圧力下で６００〜８００ｍｌ／ｍｉｎであった。９０ｂａｒの圧力下、直径０．６ｍｍの単一流体ノズルを通してこの高温溶液をスプレードライヤ中に噴霧した。流入口空気温度を１１５℃にし、排出口空気温度を５５℃に設定した。乾燥した自由流動性粉末が得られた。
[実施例４]
【００８４】
１：１コポリビドン／ポビドン中のピロキシカムの固溶体
４．５ｋｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４、５．０ｋｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ３０、０．２５ｋｇのニコチンアミド、および０．５ｋｇのラウリル硫酸ナトリウムを４０．０ｋｇの脱塩水に溶解した。３．０ｋｇの微粉砕したピロキシカムを激しく攪拌しながらこのポリマー溶液に懸濁させた。温度２００℃のオイルバスの中に入れた直径１０ｍｍの細いコイルパイプラインにこの溶液をポンプで通すことにより短時間加熱を行い、その間に溶液の温度は１６０℃に上昇した。高圧ポンプで調整した流速は、９．１ＭＰａの圧力下で６００〜７００ｍｌ／ｍｉｎであった。９０ｂａｒの圧力下、直径０．６ｍｍの単一流体ノズルを通してこの高温溶液をスプレードライヤ中に噴霧した。流入口空気温度を１２５℃にし、排出口空気温度を７０℃に設定した。乾燥した自由流動性粉末が得られた。
[実施例５]
【００８５】
ポビドンＫ１７中のクロトリマゾールの固溶体
１０．０ｋｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ１７ＰＦ、０．３ｋｇのＬｕｔｒｏｌ Ｆ６８（ポロクサマー１８８）、および０．３ｋｇのステアリン酸ナトリウムを４０．０ｋｇの脱塩水に溶解した。２．０ｋｇの微粉砕したクロトリマゾールを激しく攪拌しながらこのポリマー溶液に懸濁させた。温度１３５℃のオイルバスの中に入れた直径１０ｍｍの細いコイルパイプラインにこの溶液をポンプで通すことにより短時間加熱を行い、その間に溶液の温度は１１５℃に上昇した。２流体ノズルでこの高温溶液をスプレー流動床ドライヤ中に噴霧した。流入口空気温度を１００℃にし、排出口空気温度を６５℃に設定した。乾燥し、比較的微細で自由流動性が高い粉末が得られた。
[実施例６]
【００８６】
ポビドン中のシンナリジンの固溶体
１０．０ｋｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ３０および０．５ｋｇのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０（水素化したヒマシ油と４５ｍｏｌの酸化エチレンの反応生成物）を４０．０ｋｇの脱塩水に溶解した。２．５ｋｇのシンナリジンを激しく攪拌しながらこのポリマー溶液に懸濁し、次いでUltra-turraxで１５分間処理することによって均質化した。この微粒子懸濁液の液流を熱交換器で６０℃に加熱し、２８０℃に加熱した熱湯流とＴ型を介して混合した。活性成分含有流：熱湯流の比率は１：２であった。スプレーノズル上流の高温溶液の温度は１９５℃であり、この温度での滞留時間は２．５秒であった。１００ｂａｒの圧力下、直径０．６ｍｍの単一流体ノズルを通してこの高温溶液をスプレードライヤ中に噴霧した。流入口空気温度を１４５℃にし、排出口空気温度を９５℃に設定した。乾燥した自由流動性粉末が得られた。
[実施例７]
【００８７】
ポビドン／ポリビニルカプロラクタム中のケトコナゾールの固溶体
８．０ｋｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ３０、２．０ｋｇのＫ値３０のポリビニルカプロラクタム、０．２ｋｇのポリソルベート８０および０．１ｋｇのパルミチン酸アスコルビルを４０．０ｋｇの脱塩水に溶解した。２．０ｋｇのケトコナゾールを激しく攪拌しながらこのポリマー溶液に懸濁し、次いでUltra-turraxで１５分間処理することによって均質化した。この微粒子懸濁液の液流を熱交換器で５０℃に加熱し、混合セル中で２４０℃に加熱した熱湯流と混合した。活性成分含有流：熱湯流の比率は１：５であった。スプレーノズル上流の高温溶液の温度は２００℃であり、この温度での滞留時間は２．０秒であった。１００ｂａｒの圧力下、直径０．６ｍｍの単一流体ノズルを通してこの高温溶液をスプレードライヤ中に噴霧した。流入口空気温度を１４５℃にし、排出口空気温度を９５℃に設定した。乾燥した自由流動性粉末が得られた。
[実施例８]
【００８８】
ポビドン中のインドメタシンの固溶体
１０．０ｋｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ３０、０．２ｋｇのポリエチレングリコール６０００、および０．２ｋｇのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０を４０．０ｋｇの脱塩水に溶解した。２．０ｋｇのインドメタシンを激しく攪拌しながらこのポリマー溶液に懸濁し、次いでUltra-turraxで１５分間処理することによって均質化した。この微粒子懸濁液の液流を熱交換器で５０℃に加熱し、混合セル中で２８０℃に加熱した熱湯流と混合した。活性成分含有流：熱湯流の比率は１：１であった。スプレーノズル上流の高温溶液の温度は１５８℃であり、この温度での滞留時間は１．５秒であった。１００ｂａｒの圧力下、直径０．６ｍｍの単一流体ノズルを通してこの高温溶液をスプレードライヤ中に噴霧した。同時に、ダストとして別個のノズルからＡｅｒｏｓｉｌ２００を塔に導入し、溶液の固体：Ａｅｒｏｓｉｌの比率は９９：１であった。流入口空気温度を１４３℃にし、排出口空気温度を８２℃に設定した。乾燥した自由流動性粉末が得られた。
[実施例９]
【００８９】
ポビドン中のβ‐カロテンの固溶体
８．０ｋｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ２５、１．５ｋｇのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０、０．５ｋｇの尿素、０．１ｋｇのパルミチン酸アスコルビル、および０．０５ｋｇのブチルヒドロキシトルエンを３０．０ｋｇの酸素非含有脱塩水に溶解した。１．０ｋｇのβ‐カロテンを激しく攪拌しながらこのポリマー溶液に懸濁し、次いでUltra-turraxで１５分間処理することによって均質化した。この微粒子懸濁液の液流を熱交換器で７０℃に加熱し、混合セル中で２３０℃に加熱した熱湯流と混合した。活性成分含有流：熱湯流の比率は１：３であった。スプレーノズル上流の高温溶液の温度は１９０℃であり、この温度での滞留時間は３．０秒であった。１００ｂａｒの圧力下、直径０．７ｍｍの単一流体ノズルを通してこの高温溶液をスプレードライヤ中に噴霧した。流入口空気温度を１２０℃にし、排出口空気温度を６９℃に設定した。乾燥した自由流動性粉末が得られた。
[実施例１０]
【００９０】
尿素中のテオフィリンの固溶体
１０．０ｋｇの尿素を４０．０ｋｇの脱塩水に溶解した。３．０ｋｇの微粉砕したテオフィリンを激しく攪拌しながらこのポリマー溶液に懸濁させた。温度１５５℃のオイルバスの中に入れた直径３ｍｍの細いコイルパイプラインにこの溶液をポンプで通すことにより短時間加熱を行い、その間に溶液の温度は１５０℃に上昇した。高圧ポンプにより設定した流速は５００〜６００ｍｌ／ｍｉｎであった。１００ｂａｒの圧力下、直径０．５ｍｍの単一流体ノズルを通してこの高温溶液をスプレードライヤ中に噴霧した。流入口空気温度を１２５℃にし、排出口空気温度を７７℃に設定した。乾燥した自由流動性粉末が得られた。
【００９１】
比較例１
ポビドン中のテオフィリンの固体分散体
１０．０ｋｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ３０を４０．０ｋｇの脱塩水に溶解した。５．０ｋｇのテオフィリンを激しく攪拌しながらこのポリマー溶液に懸濁させた。１００ｂａｒの圧力下、直径０．５ｍｍの単一流体ノズルを通してこの懸濁液をスプレードライヤ中に噴霧した。流入口空気温度を１６０℃にし、排出口空気温度を９０℃に設定した。乾燥した自由流動性粉末が得られた。
【００９２】
比較例２
ポビドン中のカルバマゼピンの固体分散体
１０．０ｋｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ３０を４０．０ｋｇの脱塩水に溶解した。５．０ｋｇのカルバマゼピンを激しく攪拌しながらこのポリマー溶液に懸濁させた。２流体ノズルを通してこの懸濁液をＦＳＤスプレードライヤ中に噴霧し凝集させた。流入口空気温度を１５５℃にし、排出口空気温度を８８℃に設定した。乾燥した粉末が得られた。
【表１】
[実施例１１]
【００９３】
テオフィリン錠剤
Turbulaミキサー中で、実施例１のテオフィリン固溶体２．１ｋｇを１．５ｋｇのLudipress（登録商標）ＬＣＥ（９３％ラクトース、３．５％ポビドン、３．５％クロスポビドンの共処理生成物）、０．０３ｋｇのコロイド状シリカ（Degussa社製Ａｅｒｏｓｉｌ２００）、０．１５ｋｇのクロスポビドン（ＢＡＳＦ社製Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ）、および０．０３ｋｇのステアリン酸マグネシウムと１０分間混合し、Korsch ＰＨ１０６型ロータリータブレットプレスを使用し、１８ｋＮの圧縮力下で圧縮して錠剤にした。錠剤の直径は１０ｍｍであり、重量は３３１ｍｇであった。
【００９４】
比較例１の粉末を使用した錠剤および純粋なテオフィリン結晶を含む錠剤もまた同様に圧縮した。
【００９５】
この錠剤について粉砕耐性およびＵＳＰ２００４パドル装置中の活性成分放出を測定した。
【表２】
[実施例１４]
【００９６】
カルバマゼピンカプセル
Turbulaミキサー中で、実施例２のカルバマゼピン固溶体１８０ｇを１００ｇのリン酸水素カルシウム、１．５ｇのＡｅｒｏｓｉｌ２００、および２０ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬと１０分間混合し、ゼラチンカプセル中に３０１．５ｍｇの量で充填した。
【００９７】
比較例２の粉末を含むカプセルおよび純粋なカルバマゼピン結晶を含むカプセルもまた同様に製造した。
【００９８】
このカプセルについてＵＳＰ２００４パドル装置中の活性成分放出を測定した。
【表３】
【図面の簡単な説明】
【００９９】
【図１】本発明に記載の方法Ａによる固溶体の生成法を示す図である。
【図２】本発明に記載の方法Ｂによる固溶体の生成法を示す図である。
【符号の説明】
【０１００】
１：容器
２：熱交換器
２ａ：ヒーター
３：ノズル
４：スプレー塔
５：粒子状固溶体
６：容器
７：容器
７ａ：熱交換器
７ｂ：ヒーター
８：混合セル
９：ノズル
１０：スプレー塔
１１：粒子状固溶体
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分とマトリックス賦形剤の溶液を噴霧することにより低溶解性物質の粉体形態または顆粒形態の固溶体を生成する方法であって、低溶解性物質が賦形剤マトリックス中で分子分散形態をとり、マトリックス賦形剤の存在下で低溶解性物質の水性懸濁液を大気圧下でのその沸点より高い温度に加熱するステップ、および低溶解性物質を溶解するステップ、続いて低溶解性物質とマトリックス賦形剤の溶液を噴霧乾燥することによって固体形態に転換するステップを含み、噴霧装置に供給する前のスプレー溶液の温度が９０℃〜３５０℃である、上記方法。
【請求項２】
噴霧化前のスプレー溶液の温度が１１０〜３００℃であり、活性成分が溶解形態である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
噴霧化前のスプレー溶液の温度が１２０〜２５０℃であり、活性成分が溶解形態である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
９０℃より高い温度での活性成分の滞留時間が１８０秒未満である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
９０℃より高い温度での活性成分の滞留時間が６０秒未満である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
９０℃より高い温度での活性成分の滞留時間が１５秒未満である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
賦形剤マトリックス中の低溶解性物質の濃度が１〜５０重量％であり、好ましくは１０％を超え、特に好ましくは２０％を超える、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
賦形剤マトリックス中の低溶解性物質の濃度が１０〜５０重量％である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
賦形剤マトリックス中の低溶解性物質の濃度が２０〜５０重量％である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
アミド基を有するマトリックス賦形剤を使用して固溶体を形成する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
固溶体を形成するために使用するマトリックス賦形剤が、Ｎ‐ビニルピロリドン、Ｎ‐ビニルカプロラクタム、Ｎ‐ビニルホルムアミドまたはＮ‐ビニルアセトアミドのホモポリマーまたはコポリマーである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
固溶体が、さらに、溶解剤としてＨＬＢが１０を超える界面活性剤を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
固溶体が、さらに、ＨＬＢが１０未満の共溶解剤を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
スプレー溶液が吸着剤を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
活性成分の懸濁液を熱交換器によって加熱する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
活性成分の懸濁液を加熱するステップを、高温液体流または高温蒸気流と混合することによって行う、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
活性成分の懸濁液と高温液体流の比率が９：１〜１：９である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
活性成分の懸濁液と高温液体流の比率が７：３〜３：７である、請求項１６または１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
高温液体流または高温蒸気流の温度が１１０〜５００℃である、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
高温液体流または高温蒸気流の温度が１５０〜４００℃である、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
高温液体流または高温蒸気流の温度が１８０〜３００℃である、請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
乾燥するために噴霧乾燥法または流動床スプレー造粒法を使用する、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
噴霧乾燥中、スプレー塔に吸着剤またはまぶし剤を吹き込む、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
低溶解性活性成分が、医薬物質、ビタミン、カロテノイド、または栄養補助食品である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法によって生成される、粉体形態または顆粒形態の固溶体。
【請求項２６】
ａ）１〜５０重量％の活性成分、ｂ）１０〜９９重量％の水溶性マトリックス賦形剤、ｃ）０〜３０重量％の溶解剤、ｄ）０〜３０重量％の共溶解剤、およびｅ）０〜５０重量％の他の慣用の賦形剤を含む、請求項２５に記載の粉末または顆粒。
【請求項２７】
医薬剤形、食品、または栄養補助食品を製造するための請求項２５または２６に記載の粉末または顆粒の使用。
【請求項２８】
請求項２５または２６に記載の粉末または顆粒を含む、医薬剤形、食品、または栄養補助食品。
【請求項１】
活性成分とマトリックス賦形剤の溶液を噴霧することにより低溶解性物質の粉体形態または顆粒形態の固溶体を生成する方法であって、低溶解性物質が賦形剤マトリックス中で分子分散形態をとり、マトリックス賦形剤の存在下で低溶解性物質の水性懸濁液を大気圧下でのその沸点より高い温度に加熱するステップ、および低溶解性物質を溶解するステップ、続いて低溶解性物質とマトリックス賦形剤の溶液を噴霧乾燥することによって固体形態に転換するステップを含み、噴霧装置に供給する前のスプレー溶液の温度が９０℃〜３５０℃である、上記方法。
【請求項２】
噴霧化前のスプレー溶液の温度が１１０〜３００℃であり、活性成分が溶解形態である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
噴霧化前のスプレー溶液の温度が１２０〜２５０℃であり、活性成分が溶解形態である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
９０℃より高い温度での活性成分の滞留時間が１８０秒未満である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
９０℃より高い温度での活性成分の滞留時間が６０秒未満である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
９０℃より高い温度での活性成分の滞留時間が１５秒未満である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
賦形剤マトリックス中の低溶解性物質の濃度が１〜５０重量％であり、好ましくは１０％を超え、特に好ましくは２０％を超える、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
賦形剤マトリックス中の低溶解性物質の濃度が１０〜５０重量％である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
賦形剤マトリックス中の低溶解性物質の濃度が２０〜５０重量％である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
アミド基を有するマトリックス賦形剤を使用して固溶体を形成する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
固溶体を形成するために使用するマトリックス賦形剤が、Ｎ‐ビニルピロリドン、Ｎ‐ビニルカプロラクタム、Ｎ‐ビニルホルムアミドまたはＮ‐ビニルアセトアミドのホモポリマーまたはコポリマーである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
固溶体が、さらに、溶解剤としてＨＬＢが１０を超える界面活性剤を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
固溶体が、さらに、ＨＬＢが１０未満の共溶解剤を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
スプレー溶液が吸着剤を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
活性成分の懸濁液を熱交換器によって加熱する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
活性成分の懸濁液を加熱するステップを、高温液体流または高温蒸気流と混合することによって行う、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
活性成分の懸濁液と高温液体流の比率が９：１〜１：９である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
活性成分の懸濁液と高温液体流の比率が７：３〜３：７である、請求項１６または１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
高温液体流または高温蒸気流の温度が１１０〜５００℃である、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
高温液体流または高温蒸気流の温度が１５０〜４００℃である、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
高温液体流または高温蒸気流の温度が１８０〜３００℃である、請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
乾燥するために噴霧乾燥法または流動床スプレー造粒法を使用する、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
噴霧乾燥中、スプレー塔に吸着剤またはまぶし剤を吹き込む、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
低溶解性活性成分が、医薬物質、ビタミン、カロテノイド、または栄養補助食品である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法によって生成される、粉体形態または顆粒形態の固溶体。
【請求項２６】
ａ）１〜５０重量％の活性成分、ｂ）１０〜９９重量％の水溶性マトリックス賦形剤、ｃ）０〜３０重量％の溶解剤、ｄ）０〜３０重量％の共溶解剤、およびｅ）０〜５０重量％の他の慣用の賦形剤を含む、請求項２５に記載の粉末または顆粒。
【請求項２７】
医薬剤形、食品、または栄養補助食品を製造するための請求項２５または２６に記載の粉末または顆粒の使用。
【請求項２８】
請求項２５または２６に記載の粉末または顆粒を含む、医薬剤形、食品、または栄養補助食品。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００８−５４２４２７（Ｐ２００８−５４２４２７Ａ）
【公表日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１５１９６（Ｐ２００８−５１５１９６）
【出願日】平成１８年５月３１日（２００６．５．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６２７８８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３１４８１
【国際公開日】平成１８年１２月１４日（２００６．１２．１４）
【出願人】（５０８０２０１５５）ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア (2,842)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＳＦ ＳＥ
【住所又は居所原語表記】Ｄ−６７０５６ Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月３１日（２００６．５．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６２７８８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３１４８１
【国際公開日】平成１８年１２月１４日（２００６．１２．１４）
【出願人】（５０８０２０１５５）ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア (2,842)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＳＦ ＳＥ
【住所又は居所原語表記】Ｄ−６７０５６ Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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