磁気共鳴イメージングシステム
【課題】 生体中の化学物質量を取得する機能を有する磁気共鳴イメージングシステムを提供する。
【解決手段】 生体中の化学物質量を取得するMRIシステムを、被験体に磁場を印加する磁場照射部と、前記被験体からの磁気共鳴信号を取得する磁気共鳴信号受信部と、前記磁気共鳴信号に基づいて前記被験体から化学物質情報を取得する化学物質情報取得部と、前記被験体の血中から血中化学物質量定量値を取得する化学物質量定量部と、化学物質固有の最高血中濃度到達時間が記憶されており前記化学物質情報と前記血中化学物質量定量値とを対応付けて格納する記憶部と、新たに化学物質情報が取得された時に前記記憶部に格納された前記化学物質情報と前記血中化学物質量定量値との対応付けから新たに化学物質量推定値を演算する演算部とで構成する。
【解決手段】 生体中の化学物質量を取得するMRIシステムを、被験体に磁場を印加する磁場照射部と、前記被験体からの磁気共鳴信号を取得する磁気共鳴信号受信部と、前記磁気共鳴信号に基づいて前記被験体から化学物質情報を取得する化学物質情報取得部と、前記被験体の血中から血中化学物質量定量値を取得する化学物質量定量部と、化学物質固有の最高血中濃度到達時間が記憶されており前記化学物質情報と前記血中化学物質量定量値とを対応付けて格納する記憶部と、新たに化学物質情報が取得された時に前記記憶部に格納された前記化学物質情報と前記血中化学物質量定量値との対応付けから新たに化学物質量推定値を演算する演算部とで構成する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、磁気共鳴信号取得に関する磁気共鳴イメージング（MRI: Magnetic Resonance Imaging）用システムと、MRI装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
MRI装置は、静磁場中におかれた測定対象に、特定周波数の高周波磁場を照射して磁気共鳴現象を誘起し、測定対象の物理的化学的情報を取得する装置である。MRI装置では、主として水分子中の水素原子核の磁気共鳴現象を用い、生体組織によって異なる水素原子核の密度分布や緩和時間の差などを画像化できる。これにより、組織性状の差異を画像化でき、疾病の診断に高い効果をあげているMRI装置では、主として水分子の水素原子核1Hの密度分布や緩和時間を反映した濃度分布などを画像化している。これに対し、水素原子核1Hの磁気共鳴周波数が分子の化学結合の違いによってずれること、すなわちケミカルシフトを元に磁気共鳴信号を分離し、分子種ごとの濃度や緩和時間などを計測できることを基盤においたスペクトロスコピーやスペクトロスコピックイメージングも可能である。さらに、 1H以外の13C、19F、31Pなど他核種の磁気共鳴周波数の違いや、ケミカルシフトをもとに磁気共鳴信号を分離し、分子種毎の濃度や緩和時間等を計測する他核種MRIや他核種MRスペクトロスコピーも可能である。
【０００３】
19Fは生来の生体には存在せず、生体内の19F成分は外来に起因する。そのため、前記多核種MRIのなかでも、特に19F-MRIは生体内における医薬品など外来性化学物質の非侵襲的検知が可能となる。フルオロウラシル系化合物など、その化学構造中に19Fが含まれる抗がん剤が多く存在することから、19F-MRIは抗がん剤分布のモニタリングが可能になるため、臨床における19F-MRI装置の意義は大きい。
【０００４】
19F-MRI装置に関しては、特に造影剤を利用しての画像診断検査、すなわち造影MRI検査においてその威力を発揮する。1H-MRIでは常磁性体を主要成分とするMRI用造影剤がすでに複数種類ほど上市中もしくは研究開発中である。19F-MRIでは未だに造影19F-MRI検査用とした専用造影剤は上市されていないものの、前記フルオロウラシル系抗がん剤や、パーフルオロカーボンを含む化合物を生体に投与することで生体中の19F成分をMRI装置で検出する研究的試みがあることは、参考としてプロシーディング・オブ・インターナショナル・ソサエティ・オブ・マグネティック・レゾナンス・イン・メディシン誌14巻1834項2006年発行、プロシーディング・オブ・インターナショナル・ソサエティ・オブ・マグネティック・レゾナンス・イン・メディシン誌14巻3094項2006年発行、プロシーディング・オブ・インターナショナル・ソサエティ・オブ・マグネティック・レゾナンス・イン・メディシン誌12巻2497項2004年発行、マグネティック・レゾナンス・イン・メディシン誌46巻864項2001年発行などに記載がある。
【０００５】
従来のMRIシステムでは、MRI装置で取得された物質の磁気共鳴スペクトルのピーク高さ値、磁気共鳴スペクトルのピーク面積値、磁気共鳴スペクトルのピーク半値幅値、磁気共鳴スペクトルのケミカルシフト値、磁気共鳴スペクトルの周波数ドリフト値、磁気共鳴信号強度等から、化学物質の定量値を取得することは出来ない。一方、化学物質分析については、質量分析計をはじめとする各種分析機器や分析手法の発展により、多くの化学物質の定量値を取得することが可能となっている。しかしながら、かかる現実をふまえて計測原理の異なるMRI装置と質量分析計とを相補的に結ぶ計測システムは存在しない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
生体中の化学物質量を取得する機能を有する磁気共鳴イメージング（MRI: Magnetic Resonance Imaging）システムを提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
生体中の化学物質量を取得するMRIシステムを、被験体に磁場を印加する磁場照射部と、磁場の照射により計測パルスシーケンスを、発生する磁気共鳴信号が前記被験体の関心領域のスピンのみを反映した磁気共鳴信号とするように、もしくは磁気共鳴信号の前記被験体の関心領域のスピンを反映した部分を分離可能とするように制御する制御装置と、前記計測パルスシーケンスの実行で得られた前記被験体からの磁気共鳴信号を取得する磁気共鳴信号受信部と、前記磁気共鳴信号に基づいて前記被験体から化学物質情報を取得する化学物質情報取得部と、前記被験体の血中から血中化学物質量定量値を取得する化学物質量定量部と、化学物質固有の最高血中濃度到達時間が記憶されており前記化学物質情報と前記血中化学物質量定量値とを対応付けて格納する記憶部と、新たに化学物質情報が取得された時に前記記憶部に格納された前記化学物質情報と前記血中化学物質量定量値との対応付けから新たに化学物質量推定値を演算する演算部とで構成する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、生体中の化学物質量の表示を行う機能を有するMRIシステムを用いることで、複数回の侵襲を伴うことなく関心組織の化学物質の量的情報を獲得することが出来る。
【０００９】
本発明の効果について哺乳類動物の固形がんの画像診断検査を例に挙げて記載する。本発明は例えばヒト固形がん、例として前立腺がんや乳がん等について、低侵襲的画像診断検査が実現できることを示している。がん患者の生存率向上を図る方策として、各患者におけるがん組織の多様性を把握して、その患者に対する個別化医療の実施や治療モニタリングを行うことが重要となる。本発明によれば、例えばがん患部のフルオロウラシル量が得られることにより医療者は投与量調節等適切な薬物療法の施術が可能となり、患者は医療者が適切な医療を行えることで無用の副作用が回避されクオリティ・オブ・ライフが確保され得る。
【００１０】
また、本発明によれば、例として記載したがん組織に関心領域の標的を限定する必要は全くなく、がん組織に限定することなく腎や肝等体内各臓器の化学物質量を取得することが可能であり、すなわち体内各臓器の薬物局在量を把握できることにより、個別化医療の実施や治療モニタリングを行うことが可能となり、例えば薬物標的臓器への薬物分布量が得られることにより医療者は投与量調節等適切な薬物療法の施術が可能となり、ひいては患者は医療者が適切な医療を行えることで無用の副作用が回避されクオリティ・オブ・ライフが確保され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本発明の実施例であるMRIシステムのブロック構成図である。
【図２】実施例で用いる計測パルスシーケンスを示す図である。
【図３】実施例で用いる別の計測パルスシーケンスを示す図である
【図４】実施例の校正データ取得手順を示すフローチャートである。
【図５】実施例の計測された化学物質情報から化学物質量推定値を得るまでの手順を示すフローチャートである。
【図６】フルオロウラシル250mg/kgを投与したWalker256腫瘍株皮下移植Wistar系雌性ラットについて、投与後10分のWalker256腫瘍株皮下移植Wistar系雌性ラットの冠状面のフルオロウラシル19F-MRI撮像と、腫瘍の解剖学的位置への関心領域の設定と、関心領域におけるフルオロウラシルの19F磁気共鳴信号強度が154a.u.であったこと、血中フルオロウラシル定量値が178μg/mLであったことを示している図。
【図７】同一個体における二度目の撮像（本番の19F-MRI撮像）の結果、関心領域におけるフルオロウラシルの19F磁気共鳴信号強度が120 a.u.であったこと、本発明にかかり演算したフルオロウラシル量推定値が139μg/mLであったことを示している図。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明を実施するための形態を説明する。ただし、本発明は以下に述べる実施例に限られるものではなく種々の態様で実施できる。
【実施例】
【００１３】
本実施例のＭＲＩシステムでは、生体中の化学物質量を取得することが出来る。
【００１４】
本実施例のMRIシステムの概略図を図１に示す。図１において、０は被験体、１は静磁場発生磁石、２は高周波を発生させるためのシンセサイザ、３は前記シンセサイザ２で発生された高周波を波形整形、電力増幅するための変調装置、４は電力増幅された高周波によって被験体に電磁波を照射し、また磁気共鳴信号を受信する高周波磁場コイル、５は傾斜磁場コイル６に電源を供給する傾斜磁場電源装置、６は磁場強度に所望方向にそった勾配を付けるための傾斜磁場を発生させる傾斜磁場発生コイル、７は前記高周波磁場コイル４で検出された磁気共鳴信号を増幅するための増幅器、８は前記増幅器７から送られる磁気共鳴信号をAD変換するためのAD変換器を示す。９は前記磁気共鳴信号に基づいて前記被験体０から化学物質情報を取得する化学物質情報取得部、１０は化学物質固有の最高血中濃度到達時間が記憶されており前記化学物質情報と血中化学物質量定量値とを対応付けて格納する記憶部、１１は前記被験体０より血液を採取する血液採取部、１２は前記血液採取部１１より採取された血液を前処理するための血液前処理部、１３は前記血液前処理部１２で前処理された試料から血中化学物質量定量値を取得する化学物質量定量部、１４は新たに化学物質情報が取得された時に前記記憶部１０に格納された前記化学物質情報と前記血中化学物質量定量値との対応付けから新たに化学物質量推定値を演算する演算部、１５は前記演算部１４の演算結果を表示するための表示装置、１６は各装置の制御を行うための制御装置である。なお、被験体０が正確な位置に固定されるように固定治具を使用してもよい。
【００１５】
さらに、本装置の動作の概要も説明する。被験体０の核スピンを励起する高周波磁場パルスは、シンセサイザ２により発生された高周波を変調装置３で波形整形、電力増幅し、高周波磁場コイル４に電流を供給することにより発生させる。傾斜磁場電源装置５から電流を供給された傾斜磁場発生コイル６は傾斜磁場を発生し、被験体０からの磁気共鳴信号を変調する。磁気共鳴信号は高周波磁場コイル４より受信され、増幅器７で増幅、AD変換器８でAD変換された後、化学物質情報取得部９に入力される。化学物質情報取得部９では、化学物質の磁気共鳴スペクトルのピーク高さ値、磁気共鳴スペクトルのピーク面積値、磁気共鳴スペクトルのピーク半値幅値、磁気共鳴信号強度のうちいずれかもしくは複数を生成して記憶部１０に送る。血液採取部１１では被験体０より血液を採取し、血液前処理部１２にて血液採取部１１で採取された血液を前処理し化学物質量定量部１３に送り血中化学物質量定量値を生成して記憶部１０に送る。演算部１４では、新たに化学物質情報が取得された時に前記記憶部１０に格納された前記化学物質情報と前記血中化学物質量定量値との対応付けから新たに化学物質量推定値を演算する。表示装置１５は、記憶部１０に格納されている化学物質特有の最高血中濃度到達時間と演算部１４の演算結果を表示する。なお、制御装置１６は、予めプログラムされたタイミング、強度で各装置が動作するように制御を行う。
【００１６】
図２は、本実施例で用いる計測パルスシーケンスの一例を示す。本実施例では、事前に磁気共鳴イメージング用のパルスシーケンスを適用して被験体のスライス像を得て、特定のスライスを定め、そのスライス面内で更に化学物質量を取得すべき関心部位の位置を定めた後に、図２の計測パルスシーケンスを実行する。図２はｘ方向と垂直なスライスを定めた場合のパルスシーケンスである。すなわち、x方向の傾斜磁場パルス１７とともに90度狭帯域高周波磁場パルス１８を印加して先に定めた特定スライス内のスピンを励起する。高周波磁場パルス１８の周波数帯域の選択でその特定スライスのｘ方向位置が定まる。次に、y方向の傾斜磁場パルス１９とともに180度狭帯域高周波磁場パルス２０を印加する。高周波磁場パルス２０の周波数帯域は先に定めた関心部位のy方向位置に応じて選択する。次に、z方向のスライス選択用傾斜磁場パルス２０とともに180度狭帯域高周波磁場パルス２２を印加する。高周波磁場パルス２２の周波数帯域は先に定めた関心部位のｚ方向位置に応じて選択する。なおx方向の傾斜磁場パルス１７を印加した後に、その後半部分のスピン位相分散効果をキャンセルするためのx方向傾斜磁場パルス２３を印加する。これにより、高周波磁場パルス１８と高周波磁場パルス２０の時間差、もしくは高周波磁場パルス１８と高周波磁場パルス２２の時間差の概ね２倍の時間ＴＥが経過した時点ピークとする、x方向、y方向、z方向ともに限定された直方体領域のスピンを反映した磁気共鳴信号（共鳴エコー）が生じる。この磁気共鳴信号を、図２のＡＤで示されるデータ取得期間中に計測する。
【００１７】
本実施例では、以上のように計測された磁気共鳴信号の信号強度を、関心部位の化学物質量の推定に用いる化学物質情報とする。上記の磁気共鳴信号にフーリエ変換を施して周波数方向に展開した磁気共鳴スペクトルを得て、そのピーク高さ値、ピーク面積、もしくはピーク半値幅のいずれかを上記の磁気共鳴信号の信号強度に代えて化学物質量の推定に用いる化学物質情報とすることもできる。とくに、同一核種で分子種が異なる核スピンのピークを磁気共鳴スペクトル上で分離することができれば、それぞれのピークの高さ値、面積、もしくは半値幅をそれぞれの分子種の物質量の推定に用いる化学物質情報とし、分子種ごとの定量に応用することができる。
【００１８】
上記の特定スライスの向きは任意に選ぶことができる。例えば、x方向、y方向、z方向を入れ替える、もしくは複数方向の傾斜磁場の合成でそれぞれの傾斜磁場パルスを発生することによりこれを実現可能である。また、計測パルスシーケンスは、この図示したものに限らない。
【００１９】
図３は実施例で用いる別の計測パルスシーケンスを示す。図３の計測パルスシーケンスでは、計測結果から関心部位の特定のための被験体の撮像と、その関心部位からの化学物質情報の取得との双方を纏めて行うことが可能である。このパルスシーケンスはＦＳＥ（Fast Spin Echo）イメージング法として知られる。すなわち、90度狭帯域高周波磁場パルス３８とｘ方向傾斜磁場パルス３７を印加してｘ軸と垂直な特定スライス内のスピンを励起し、次にｙ方向傾斜磁場パルス４３の印可によりスピン位相にｙ方向位置情報をエンコードする。１８０度高周波磁場パルスパルス４０の印加により、高周波磁場パルス３８から時間ＴＥが経過した時点でピーク有するスピンエコーを得る。その後、１８０度高周波磁場パルス４１、４２という風に、１８０度高周波磁場パルスパルス４０の印加からエコー時間ＴＥが経過するごとに所定回だけ１８０度高周波磁場パルスを印加し、スピンエコーを所定回発生させる。傾斜磁場パルス４５，４６に示す通り１８０度高周波磁場パルスを印加の繰り返しのたびにｙ方向磁場パルスを印加することで、回ごとのスピンエコーの位相エンコード量を順次変化させる。また各スピンエコーは、傾斜磁場４７，４８および４９に示すように、それぞれｚ方向傾斜磁場を印加した状態で計測する。これにより、各エコー信号はｚ軸方向の位置に応じたスピン周波数の分散を反映したものとなる。したがって、計測されたエコー信号列に、エコー時間経過方向、及びエコー繰り返し方向を軸とした２次元ＦＦＴ演算を施すことで、スライス内のスピンをｙ、ｚの２次元に展開したスピン密度分布像が得られる。
【００２０】
図３の計測パルスシーケンスを用いる場合には、上記したスピン密度分布像を示す２次元ＦＦＴ演算後のデータ（つまり位置分離された磁気共鳴信号強度、もしくはスピン密度データ）の内、化学物質量を取得すべき関心部位のデータを切り出して、これを化学物質量の推定に用いる化学物質情報とする。
【００２１】
図３の計測パルスシーケンスでも、スライスの向きは任意に選ぶことができるのは図２のシーケンスと同様である。また、関心部位が２次元ＦＦＴ演算により得たスピン密度分布像の複数画素の領域を占める場合には、その対応領域内の各画素のスピン密度データの値の平均値を化学物質量の推定に用いる化学物質情報とする。関心部位が複数枚のスライスにわたる場合には、その複数スライス分の計測結果から、各スライス像における関心部位に対応する領域内の画素のスピン密度データを全て切り出して加算平均し、化学物質量の推定に用いる化学物質情報とする。あるいはこれに代えて、関心部位が広がる複数スライスの合計の厚さの新たなスライスの励起から始まる計測シーケンスをあらためて実行してもよい。
【００２２】
図４では、実施例のＭＲＩシステムにおける記憶部１０が化学物質情報と血中化学物質量定量値とを対応付けて感度校正し格納するに至るまでの手順、つまり校正データ取得手順のフローチャートを示す。検査が開始されると、まずＳ１００では、被験体０の関心部位に到達させるべき、またその濃度を計測すべき化学物質を被験体０に投与する。次に、Ｓ１０１で被験体０のMRIが実施される。具体的にはMRI装置にて、先に述べた図２、もしくは図３の計測パルスシーケンスを実行する。この計測パルスシーケンスは、Ｓ１００から物質固有の最高血中濃度到達時間が経過する時点の近傍で実行する。次にＳ１０２では、化学物質情報取得部９にて関心領域の化学物質情報が取得される。この化学物質情報とはこれまでの記述で明らかなようにMRI装置にて上述の計測パルスシーケンスを実行して得た、あるいは更に位置分解のための演算を施して関心部位からの信号のみに限定した、磁気共鳴信号強度、もしくは磁気共鳴スペクトルのピーク高さ値、磁気共鳴スペクトルのピーク面積値、磁気共鳴スペクトルのピーク半値幅値のうちいずれかもしくは複数である。これらの手順とは別に、Ｓ１０３では血液採取部１１で被験体０への採血が実施される。Ｓ１０４では、血中化学物質量定量部１３で被採取血液の定量分析が実施され血中化学物質量定量値が取得される。ここで、Ｓ１０３の採血も、Ｓ１００から物質固有の最高血中濃度到達時間が経過する時点の近傍で実行する。したがって採血はＳ１０１の計測の直前、または前後して行うのが良い。また、計測パルスシーケンスの実行と平行して血中化学物質量定量部１３による定量を行うのが好ましい。
【００２３】
Ｓ１０２とＳ１０４の双方が完了すると、Ｓ１０５に進み、化学物質情報取得部９と血中化学物質量定量部１３とで生成された化学物質情報と血中化学物質量定量値とが対応付けられて感度校正し記憶部１０に格納される。
【００２４】
本発明の代表的用途は、生体の血液に注入した化学物質が特定の関心領域、例えば腫瘍内部でどのような濃度で存在するかを、精度よく、しかも非侵襲な手段で知ることである。血液のサンプルは被験者の例えば上肢、下肢などから採取できるので、そのように採血した血液サンプルを血中化学物質量定量部１３にかけてサンプル中の化学物質濃度を分析する。一方、上記関心領域での化学物質の濃度に依存する磁気共鳴信号の信号強度、もしくは磁気共鳴スペクトルのピーク高さ等の値を得て、それらの値（つまり上記した化学物質情報）から関心領域での濃度を換算したとしても、精度には確証が無い。そこでＳ１０５で、実際の血液サンプルから得た血中化学物質量定量値と、ＭＲＩシーケンスで得た化学物質情報とを対応づけて記憶部１０に格納し、以降のＭＲＩシーケンス実施で得る化学物質情報から化学物質量（関心領域での濃度）を得る換算の校正データとするのである。なお、正しい校正データを得るには採血した血液サンプルの化学物質濃度と関心領域内の化学物質濃度にがないことが前提となる。外来物質血液中の濃度は、それを被験体に投与してからその物質固有のカーブを描いて上昇し、最高濃度に達した後に代謝作用などで下降する。腫瘍などの関心部位での濃度の推移も通常これに追従するが、血中濃度が上昇している時点では関心部位での濃度は血中濃度と乖離がある場合が多い。また物質にもよる依存するが、関心部位に残留する効果がある場合など、血中濃度が下降している状態でも関心部位の濃度が血中濃度と乖離することも多い。そこで、上述したとおり、Ｓ１０１のＭＲＩ実施と、Ｓ１０３の被検体の採血は、投与物質の血中濃度の値が比較的フラットで、血中濃度と関心領域内の濃度の乖離が少ない物質固有の最高血中濃度到達時間の近傍で行う。すくなくとも最高血中到達時間の０．７倍から１．５倍の時間範囲内で、前後してＳ１０１とＳ１０３の双方を行うが好ましい。
【００２５】
上述した説明の手順の範囲では、ＭＲＩシーケンスで得る化学物質情報から関心領域の化学物質濃度を換算するひとつの換算係数しか得られず、この換算係数の提要範囲には限界がある。被験体に、化学物質の投与量を順次変化ながら、図４の手順を繰り返し実行し、区分された計測値の範囲ごとの複数の換算係数を取得するのが好ましい。これにより、被験体について、広い範囲の計測値に対して適用することができる高精度な校正データを得ることができる。
【００２６】
前記記憶部１０に格納される情報としては、計測データそのものであってもよいし、これをある関数でフィッティングした際の係数（換算係数）であってもよく、特にこだわるものではない。
【００２７】
図５は、本実施例の演算部１４が、計測された化学物質情報から化学物質量推定値を演算するまでの手順、つまり本番の計測手順を示すフローチャートである。開始されると、Ｓ１１１で被験体０のMRIが実施され、つぎにＳ１１２では化学物質情報取得部９にて関心領域の化学物質情報が取得される。Ｓ１１１における計測パルスシーケンスと種々の計測パラメータは、事前の校正データ取得の段階（図３）のＳ１０１で採用した計測パルスシーケンス、計測パラメータと同一である。Ｓ１１２の化学物質情報取得の手法もＳ１０２で用いた手法と同一である。化学物質情報取得部９で生成された化学物質情報は記憶部１０に格納される。演算部１４では新たに化学物質情報が取得された時に記憶部納された化学物質情報と血中化学物質量定量値との対応付けから、すなわち格納した換算係数を用いて、新たに化学物質量推定値を演算し、表示装置１５が演算部１４での演算結果を表示する。このような処理をしたとき、図６の説明として具体的に後述するように、新たに化学物質情報が取得された時に記憶部１０に格納された化学物質情報と血中化学物質量定量値との対応付けから新たに化学物質量推定値を演算することが可能となる。
【００２８】
次いで、前記MRIシステムならびに前記パルスシーケンスを利用した上述の手法の効果の実証例を記載する。なお本実証例ではラットを用いているが、本手法を適用する範囲は哺乳類各科であれば例えばマウス、ウサギ、モルモット、マーモセット、サル、ヒトを問わない。
【００２９】
実証例では、フルオロウラシル250mg/kgを投与したWalker256腫瘍株皮下移植Wistar系雌性ラットについて、フルオロウラシル19F-MRI撮像をした。その際の代表的な撮像パラメータは、静磁場強度：７テスラ、シーケンス：Fast-spin echo法、視野範囲：400ミリｘ100ミリ、画素数：64ｘ16、スライス：なし、繰り返し時間：1,000ミリ秒、エコー時間：7ミリ秒、ミキシングタイム：4ミリ秒である。
【００３０】
実証例における血中化学物質量定量の詳細を示す。フルオロウラシル250mg/kgを投与したWalker256腫瘍株皮下移植Wistar系雌性ラットについて、血液採取部にて血液1mLを採取し、血液前処理部にて血液を 3000rpm、4oCにて10分間遠心分離し血漿を分取した。次に血液前処理部では血漿50μLに対し4μg/mL 15N2-5-フルオロウラシル0.5mLを内部標準物質として添加し、混和後に 15,000rpm、4oCにて20分間遠心分離し、上清を減圧乾固し、残渣を移動相に溶解し、測定サンプルを作製した。次に化学物質量定量部では血液前処理部で作製された測定サンプル中のフルオロウラシル量、すなわち血中フルオロウラシル量が液体クロマトグラフ・タンデム型質量分析計で測定、算出した。なお、このときの測定条件は、例えば本例ではイオン化法についてエレクトロスプレーイオン化法を用いる等様々な測定条件を設定したものの、本設定はほんの一例であってごく一般的な設定で何ら差し支えない。さらにいえば、本例では液体クロマトグラフ・タンデム型質量分析計を用いてフルオロウラシル量を得た一例を示すが、これは好ましくは液体クロマトグラフ・タンデム型質量分析計を用いるということであって、ごく一般的な液体クロマトグラフやガスクロマトグラフ、発光分光分析計、分光分析計のみを用いても何ら差し支えなく、また本例で示した液体クロマトグラフ質量分析装置以外にガスクロマトグラフ質量分析計装置や発光分光分析質量分析装置を用いても何ら差し支えなない。
【００３１】
図６には、フルオロウラシル250mg/kgを投与したWalker256腫瘍株皮下移植Wistar系雌性ラットについて、前記MRIシステムならびに前記パルスシーケンスを利用して得たフルオロウラシル投与後１０分後の冠状面の19F-MRI撮像結果を示す。図６の２４はその19F-MRI画像であり、２５はこの19F-MRI画像の画素群に白枠で示す関心領域を設定した模式図である。関心領域におけるフルオロウラシルの１９Ｆ磁気共鳴信号強度が154a.u.でり、一方、血中フルオロウラシル定量値は２６に示す通り178μg/mLであった。このとき、前述のフルオロウラシル１９Ｆ磁気共鳴信号強度154a.u.と血中フルオロウラシル定量値178μg/mLとは対応付けて記憶部に格納される。このフルオロウラシル投与後10分において、血中フルオロウラシル定量値と腫瘍内フルオロウラシル定量値は科学的に同値とみなして差し支えない。すなわち、この10分という値はフルオロウラシル固有の最高血中濃度到達時間の値であり、血中に当該化学物質が最も高濃度で存在する時間である。一方、固形腫瘍組織に伸展した新生血管は、当該血管を構成する血管内皮細胞同士の接着不全によりいわゆる血管透過性が亢進している事実がキャンサー・リサーチ誌46巻6387項1986年発行等に記載されている。すなわち血中に最高濃度で存在する化学物質が容易に血管構造を透過して、固形腫瘍組織の細胞間隙や細胞内に流入して、血中と固形腫瘍組織との両者間に化学物質量の平衡状態を形成し得ることから、フルオロウラシル投与後10分において、血中フルオロウラシル定量値と腫瘍内フルオロウラシル定量値は科学的に同値とみなして差し支えない背景が容易に説明できる。
【００３２】
なお前述したとおり、記憶部に格納される情報としては、計測データそのものであってもよいし、これをある関数でフィッティングした際の係数（換算係数）であってもよい。例えば、血中フルオロウラシル定量値／フルオロウラシル19F磁気共鳴信号強度である1.16を換算係数として格納してもよい。
【００３３】
なお、本実施例記載のフルオロウラシルの他、19F原子を一つ以上含有する化学物質のごく一部の例として、テガフール、カルモフール、ドキシフルリジン、カペシタビン、塩酸ゲムシタビン、リン酸フルダラビン、フルタミド、ビカルタミド、ゲフェチニブ等が挙げられるが、本発明では19F原子を一つ以上含有する化学物質であれば何ら限定がない。さらに、MRIシステムの測定対象となる化学物質に一つ以上含有される原子が19Fのみに限定される必要は全くなく、前記MRIシステムの測定対象となる化学物質に一つ以上含有される原子が1H、13C、19F、31Pのいずれかもしくは複数であれば、化学物質に何ら限定がない。
【００３４】
図７には、フルオロウラシル250mg/kgを投与したWalker256腫瘍株皮下移植Wistar系雌性ラットについて前記MRIシステムならびに前記パルスシーケンスを利用して得た冠状面の19F-MRI撮像の結果を示しており、２７は同一個体における二度目の撮像結果、すなわちフルオロウラシル投与後30分のWalker256腫瘍株皮下移植Wistar系雌性ラットの冠状面のフルオロウラシル19F-MRI撮像であり、腫瘍の解剖学的位置における任意の画素群に関心領域を設定した模式図である。２７に示した関心領域におけるフルオロウラシルの19F磁気共鳴信号強度が120 a.u.であったことを示しており、２８は本発明にかかり演算したフルオロウラシル量推定値が139μg/mLであったことを示している。
【００３５】
２８は前述のフルオロウラシルの19F磁気共鳴信号強度120a.u.を生成した後、本発明による演算部で前記記憶部での対応付けデータと照合、演算され生成した推定値139μg/mLについて、２７の撮像に重ねて表示した一例を表している。すなわち、フルオロウラシル19F磁気共鳴信号強度120a.u.の絶対値をもって入力情報とし、前記記憶部に予め格納されている関係式である［新たに求められるフルオロウラシル推定量］＝（［フルオロウラシルの最高血中濃度到達時間以内の任意の時間に取得した血中フルオロウラシル定量値（178(μg/mL)）］／［フルオロウラシルの最高血中濃度到達時間以内の任意の時間に取得した腫瘍の関心領域におけるフルオロウラシル19F磁気共鳴信号強度（154(a.u.)）］）＊［新たに入力されるフルオロウラシル19F磁気共鳴信号強度］について、前記関係式中の［新たに入力されるフルオロウラシル19F磁気共鳴信号強度］に「120(a.u.)」を代入したところ、フルオロウラシル量推定値として「139(μg/mL)」が出力された。
【産業上の利用可能性】
【００３６】
本発明によれば、複数回の侵襲を伴うことなく生体中の関心組織の化学物質の量的情報を獲得することが出来るので、医療分野での薬物投与の適正値の把握、投与量調節に有用であり化学医療およびその研究分野に有効に利用されると期待される。
【符号の説明】
【００３７】
０：被験体
１：静磁場発生磁石
２：シンセサイザ
３：変調装置
４：高周波磁場コイル
５：傾斜磁場電源装置
６：傾斜磁場発生コイル
７：増幅器
８：AD変換器
９：化学物質情報取得部
１０：記憶部
１１：血液採取部
１２：血液前処理部
１３：化学物質量定量部
１４：演算部
１５：表示装置
１６：制御装置
１７：x方向のスライス選択磁場パルス
１８：90度高周波磁場パルス
１９：y方向のスライス選択磁場パルス
２０：180度高周波磁場パルス
２１：z方向のスライス選択磁場パルス
２２：180度高周波磁場パルス
２３：傾斜磁場
２４：フルオロウラシル投与後10分のWalker256腫瘍株皮下移植Wistar系雌性ラットの冠状面のフルオロウラシル19F-MRI撮像
２５：２４の撮像の一例について腫瘍の解剖学的位置における任意の画素群に関心領域を設定した模式図であり、関心領域におけるフルオロウラシルの19F磁気共鳴信号強度が154a.u.であったことを示している図
２６：血中フルオロウラシル定量値が178μg/mLであったことを示している図
２７：２４と同一個体における二度目の撮像結果、すなわちフルオロウラシル投与後30分のWalker256腫瘍株皮下移植Wistar系雌性ラットの冠状面のフルオロウラシル19F-MRI撮像であり、腫瘍の解剖学的位置における任意の画素群に関心領域を設定した模式図であり、関心領域におけるフルオロウラシルの19F磁気共鳴信号強度が120 a.u.であったことを示している図
２８：本発明にかかり演算したフルオロウラシル量推定値が139μg/mLであったことを示している図
【技術分野】
【０００１】
本発明は、磁気共鳴信号取得に関する磁気共鳴イメージング（MRI: Magnetic Resonance Imaging）用システムと、MRI装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
MRI装置は、静磁場中におかれた測定対象に、特定周波数の高周波磁場を照射して磁気共鳴現象を誘起し、測定対象の物理的化学的情報を取得する装置である。MRI装置では、主として水分子中の水素原子核の磁気共鳴現象を用い、生体組織によって異なる水素原子核の密度分布や緩和時間の差などを画像化できる。これにより、組織性状の差異を画像化でき、疾病の診断に高い効果をあげているMRI装置では、主として水分子の水素原子核1Hの密度分布や緩和時間を反映した濃度分布などを画像化している。これに対し、水素原子核1Hの磁気共鳴周波数が分子の化学結合の違いによってずれること、すなわちケミカルシフトを元に磁気共鳴信号を分離し、分子種ごとの濃度や緩和時間などを計測できることを基盤においたスペクトロスコピーやスペクトロスコピックイメージングも可能である。さらに、 1H以外の13C、19F、31Pなど他核種の磁気共鳴周波数の違いや、ケミカルシフトをもとに磁気共鳴信号を分離し、分子種毎の濃度や緩和時間等を計測する他核種MRIや他核種MRスペクトロスコピーも可能である。
【０００３】
19Fは生来の生体には存在せず、生体内の19F成分は外来に起因する。そのため、前記多核種MRIのなかでも、特に19F-MRIは生体内における医薬品など外来性化学物質の非侵襲的検知が可能となる。フルオロウラシル系化合物など、その化学構造中に19Fが含まれる抗がん剤が多く存在することから、19F-MRIは抗がん剤分布のモニタリングが可能になるため、臨床における19F-MRI装置の意義は大きい。
【０００４】
19F-MRI装置に関しては、特に造影剤を利用しての画像診断検査、すなわち造影MRI検査においてその威力を発揮する。1H-MRIでは常磁性体を主要成分とするMRI用造影剤がすでに複数種類ほど上市中もしくは研究開発中である。19F-MRIでは未だに造影19F-MRI検査用とした専用造影剤は上市されていないものの、前記フルオロウラシル系抗がん剤や、パーフルオロカーボンを含む化合物を生体に投与することで生体中の19F成分をMRI装置で検出する研究的試みがあることは、参考としてプロシーディング・オブ・インターナショナル・ソサエティ・オブ・マグネティック・レゾナンス・イン・メディシン誌14巻1834項2006年発行、プロシーディング・オブ・インターナショナル・ソサエティ・オブ・マグネティック・レゾナンス・イン・メディシン誌14巻3094項2006年発行、プロシーディング・オブ・インターナショナル・ソサエティ・オブ・マグネティック・レゾナンス・イン・メディシン誌12巻2497項2004年発行、マグネティック・レゾナンス・イン・メディシン誌46巻864項2001年発行などに記載がある。
【０００５】
従来のMRIシステムでは、MRI装置で取得された物質の磁気共鳴スペクトルのピーク高さ値、磁気共鳴スペクトルのピーク面積値、磁気共鳴スペクトルのピーク半値幅値、磁気共鳴スペクトルのケミカルシフト値、磁気共鳴スペクトルの周波数ドリフト値、磁気共鳴信号強度等から、化学物質の定量値を取得することは出来ない。一方、化学物質分析については、質量分析計をはじめとする各種分析機器や分析手法の発展により、多くの化学物質の定量値を取得することが可能となっている。しかしながら、かかる現実をふまえて計測原理の異なるMRI装置と質量分析計とを相補的に結ぶ計測システムは存在しない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
生体中の化学物質量を取得する機能を有する磁気共鳴イメージング（MRI: Magnetic Resonance Imaging）システムを提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
生体中の化学物質量を取得するMRIシステムを、被験体に磁場を印加する磁場照射部と、磁場の照射により計測パルスシーケンスを、発生する磁気共鳴信号が前記被験体の関心領域のスピンのみを反映した磁気共鳴信号とするように、もしくは磁気共鳴信号の前記被験体の関心領域のスピンを反映した部分を分離可能とするように制御する制御装置と、前記計測パルスシーケンスの実行で得られた前記被験体からの磁気共鳴信号を取得する磁気共鳴信号受信部と、前記磁気共鳴信号に基づいて前記被験体から化学物質情報を取得する化学物質情報取得部と、前記被験体の血中から血中化学物質量定量値を取得する化学物質量定量部と、化学物質固有の最高血中濃度到達時間が記憶されており前記化学物質情報と前記血中化学物質量定量値とを対応付けて格納する記憶部と、新たに化学物質情報が取得された時に前記記憶部に格納された前記化学物質情報と前記血中化学物質量定量値との対応付けから新たに化学物質量推定値を演算する演算部とで構成する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、生体中の化学物質量の表示を行う機能を有するMRIシステムを用いることで、複数回の侵襲を伴うことなく関心組織の化学物質の量的情報を獲得することが出来る。
【０００９】
本発明の効果について哺乳類動物の固形がんの画像診断検査を例に挙げて記載する。本発明は例えばヒト固形がん、例として前立腺がんや乳がん等について、低侵襲的画像診断検査が実現できることを示している。がん患者の生存率向上を図る方策として、各患者におけるがん組織の多様性を把握して、その患者に対する個別化医療の実施や治療モニタリングを行うことが重要となる。本発明によれば、例えばがん患部のフルオロウラシル量が得られることにより医療者は投与量調節等適切な薬物療法の施術が可能となり、患者は医療者が適切な医療を行えることで無用の副作用が回避されクオリティ・オブ・ライフが確保され得る。
【００１０】
また、本発明によれば、例として記載したがん組織に関心領域の標的を限定する必要は全くなく、がん組織に限定することなく腎や肝等体内各臓器の化学物質量を取得することが可能であり、すなわち体内各臓器の薬物局在量を把握できることにより、個別化医療の実施や治療モニタリングを行うことが可能となり、例えば薬物標的臓器への薬物分布量が得られることにより医療者は投与量調節等適切な薬物療法の施術が可能となり、ひいては患者は医療者が適切な医療を行えることで無用の副作用が回避されクオリティ・オブ・ライフが確保され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本発明の実施例であるMRIシステムのブロック構成図である。
【図２】実施例で用いる計測パルスシーケンスを示す図である。
【図３】実施例で用いる別の計測パルスシーケンスを示す図である
【図４】実施例の校正データ取得手順を示すフローチャートである。
【図５】実施例の計測された化学物質情報から化学物質量推定値を得るまでの手順を示すフローチャートである。
【図６】フルオロウラシル250mg/kgを投与したWalker256腫瘍株皮下移植Wistar系雌性ラットについて、投与後10分のWalker256腫瘍株皮下移植Wistar系雌性ラットの冠状面のフルオロウラシル19F-MRI撮像と、腫瘍の解剖学的位置への関心領域の設定と、関心領域におけるフルオロウラシルの19F磁気共鳴信号強度が154a.u.であったこと、血中フルオロウラシル定量値が178μg/mLであったことを示している図。
【図７】同一個体における二度目の撮像（本番の19F-MRI撮像）の結果、関心領域におけるフルオロウラシルの19F磁気共鳴信号強度が120 a.u.であったこと、本発明にかかり演算したフルオロウラシル量推定値が139μg/mLであったことを示している図。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明を実施するための形態を説明する。ただし、本発明は以下に述べる実施例に限られるものではなく種々の態様で実施できる。
【実施例】
【００１３】
本実施例のＭＲＩシステムでは、生体中の化学物質量を取得することが出来る。
【００１４】
本実施例のMRIシステムの概略図を図１に示す。図１において、０は被験体、１は静磁場発生磁石、２は高周波を発生させるためのシンセサイザ、３は前記シンセサイザ２で発生された高周波を波形整形、電力増幅するための変調装置、４は電力増幅された高周波によって被験体に電磁波を照射し、また磁気共鳴信号を受信する高周波磁場コイル、５は傾斜磁場コイル６に電源を供給する傾斜磁場電源装置、６は磁場強度に所望方向にそった勾配を付けるための傾斜磁場を発生させる傾斜磁場発生コイル、７は前記高周波磁場コイル４で検出された磁気共鳴信号を増幅するための増幅器、８は前記増幅器７から送られる磁気共鳴信号をAD変換するためのAD変換器を示す。９は前記磁気共鳴信号に基づいて前記被験体０から化学物質情報を取得する化学物質情報取得部、１０は化学物質固有の最高血中濃度到達時間が記憶されており前記化学物質情報と血中化学物質量定量値とを対応付けて格納する記憶部、１１は前記被験体０より血液を採取する血液採取部、１２は前記血液採取部１１より採取された血液を前処理するための血液前処理部、１３は前記血液前処理部１２で前処理された試料から血中化学物質量定量値を取得する化学物質量定量部、１４は新たに化学物質情報が取得された時に前記記憶部１０に格納された前記化学物質情報と前記血中化学物質量定量値との対応付けから新たに化学物質量推定値を演算する演算部、１５は前記演算部１４の演算結果を表示するための表示装置、１６は各装置の制御を行うための制御装置である。なお、被験体０が正確な位置に固定されるように固定治具を使用してもよい。
【００１５】
さらに、本装置の動作の概要も説明する。被験体０の核スピンを励起する高周波磁場パルスは、シンセサイザ２により発生された高周波を変調装置３で波形整形、電力増幅し、高周波磁場コイル４に電流を供給することにより発生させる。傾斜磁場電源装置５から電流を供給された傾斜磁場発生コイル６は傾斜磁場を発生し、被験体０からの磁気共鳴信号を変調する。磁気共鳴信号は高周波磁場コイル４より受信され、増幅器７で増幅、AD変換器８でAD変換された後、化学物質情報取得部９に入力される。化学物質情報取得部９では、化学物質の磁気共鳴スペクトルのピーク高さ値、磁気共鳴スペクトルのピーク面積値、磁気共鳴スペクトルのピーク半値幅値、磁気共鳴信号強度のうちいずれかもしくは複数を生成して記憶部１０に送る。血液採取部１１では被験体０より血液を採取し、血液前処理部１２にて血液採取部１１で採取された血液を前処理し化学物質量定量部１３に送り血中化学物質量定量値を生成して記憶部１０に送る。演算部１４では、新たに化学物質情報が取得された時に前記記憶部１０に格納された前記化学物質情報と前記血中化学物質量定量値との対応付けから新たに化学物質量推定値を演算する。表示装置１５は、記憶部１０に格納されている化学物質特有の最高血中濃度到達時間と演算部１４の演算結果を表示する。なお、制御装置１６は、予めプログラムされたタイミング、強度で各装置が動作するように制御を行う。
【００１６】
図２は、本実施例で用いる計測パルスシーケンスの一例を示す。本実施例では、事前に磁気共鳴イメージング用のパルスシーケンスを適用して被験体のスライス像を得て、特定のスライスを定め、そのスライス面内で更に化学物質量を取得すべき関心部位の位置を定めた後に、図２の計測パルスシーケンスを実行する。図２はｘ方向と垂直なスライスを定めた場合のパルスシーケンスである。すなわち、x方向の傾斜磁場パルス１７とともに90度狭帯域高周波磁場パルス１８を印加して先に定めた特定スライス内のスピンを励起する。高周波磁場パルス１８の周波数帯域の選択でその特定スライスのｘ方向位置が定まる。次に、y方向の傾斜磁場パルス１９とともに180度狭帯域高周波磁場パルス２０を印加する。高周波磁場パルス２０の周波数帯域は先に定めた関心部位のy方向位置に応じて選択する。次に、z方向のスライス選択用傾斜磁場パルス２０とともに180度狭帯域高周波磁場パルス２２を印加する。高周波磁場パルス２２の周波数帯域は先に定めた関心部位のｚ方向位置に応じて選択する。なおx方向の傾斜磁場パルス１７を印加した後に、その後半部分のスピン位相分散効果をキャンセルするためのx方向傾斜磁場パルス２３を印加する。これにより、高周波磁場パルス１８と高周波磁場パルス２０の時間差、もしくは高周波磁場パルス１８と高周波磁場パルス２２の時間差の概ね２倍の時間ＴＥが経過した時点ピークとする、x方向、y方向、z方向ともに限定された直方体領域のスピンを反映した磁気共鳴信号（共鳴エコー）が生じる。この磁気共鳴信号を、図２のＡＤで示されるデータ取得期間中に計測する。
【００１７】
本実施例では、以上のように計測された磁気共鳴信号の信号強度を、関心部位の化学物質量の推定に用いる化学物質情報とする。上記の磁気共鳴信号にフーリエ変換を施して周波数方向に展開した磁気共鳴スペクトルを得て、そのピーク高さ値、ピーク面積、もしくはピーク半値幅のいずれかを上記の磁気共鳴信号の信号強度に代えて化学物質量の推定に用いる化学物質情報とすることもできる。とくに、同一核種で分子種が異なる核スピンのピークを磁気共鳴スペクトル上で分離することができれば、それぞれのピークの高さ値、面積、もしくは半値幅をそれぞれの分子種の物質量の推定に用いる化学物質情報とし、分子種ごとの定量に応用することができる。
【００１８】
上記の特定スライスの向きは任意に選ぶことができる。例えば、x方向、y方向、z方向を入れ替える、もしくは複数方向の傾斜磁場の合成でそれぞれの傾斜磁場パルスを発生することによりこれを実現可能である。また、計測パルスシーケンスは、この図示したものに限らない。
【００１９】
図３は実施例で用いる別の計測パルスシーケンスを示す。図３の計測パルスシーケンスでは、計測結果から関心部位の特定のための被験体の撮像と、その関心部位からの化学物質情報の取得との双方を纏めて行うことが可能である。このパルスシーケンスはＦＳＥ（Fast Spin Echo）イメージング法として知られる。すなわち、90度狭帯域高周波磁場パルス３８とｘ方向傾斜磁場パルス３７を印加してｘ軸と垂直な特定スライス内のスピンを励起し、次にｙ方向傾斜磁場パルス４３の印可によりスピン位相にｙ方向位置情報をエンコードする。１８０度高周波磁場パルスパルス４０の印加により、高周波磁場パルス３８から時間ＴＥが経過した時点でピーク有するスピンエコーを得る。その後、１８０度高周波磁場パルス４１、４２という風に、１８０度高周波磁場パルスパルス４０の印加からエコー時間ＴＥが経過するごとに所定回だけ１８０度高周波磁場パルスを印加し、スピンエコーを所定回発生させる。傾斜磁場パルス４５，４６に示す通り１８０度高周波磁場パルスを印加の繰り返しのたびにｙ方向磁場パルスを印加することで、回ごとのスピンエコーの位相エンコード量を順次変化させる。また各スピンエコーは、傾斜磁場４７，４８および４９に示すように、それぞれｚ方向傾斜磁場を印加した状態で計測する。これにより、各エコー信号はｚ軸方向の位置に応じたスピン周波数の分散を反映したものとなる。したがって、計測されたエコー信号列に、エコー時間経過方向、及びエコー繰り返し方向を軸とした２次元ＦＦＴ演算を施すことで、スライス内のスピンをｙ、ｚの２次元に展開したスピン密度分布像が得られる。
【００２０】
図３の計測パルスシーケンスを用いる場合には、上記したスピン密度分布像を示す２次元ＦＦＴ演算後のデータ（つまり位置分離された磁気共鳴信号強度、もしくはスピン密度データ）の内、化学物質量を取得すべき関心部位のデータを切り出して、これを化学物質量の推定に用いる化学物質情報とする。
【００２１】
図３の計測パルスシーケンスでも、スライスの向きは任意に選ぶことができるのは図２のシーケンスと同様である。また、関心部位が２次元ＦＦＴ演算により得たスピン密度分布像の複数画素の領域を占める場合には、その対応領域内の各画素のスピン密度データの値の平均値を化学物質量の推定に用いる化学物質情報とする。関心部位が複数枚のスライスにわたる場合には、その複数スライス分の計測結果から、各スライス像における関心部位に対応する領域内の画素のスピン密度データを全て切り出して加算平均し、化学物質量の推定に用いる化学物質情報とする。あるいはこれに代えて、関心部位が広がる複数スライスの合計の厚さの新たなスライスの励起から始まる計測シーケンスをあらためて実行してもよい。
【００２２】
図４では、実施例のＭＲＩシステムにおける記憶部１０が化学物質情報と血中化学物質量定量値とを対応付けて感度校正し格納するに至るまでの手順、つまり校正データ取得手順のフローチャートを示す。検査が開始されると、まずＳ１００では、被験体０の関心部位に到達させるべき、またその濃度を計測すべき化学物質を被験体０に投与する。次に、Ｓ１０１で被験体０のMRIが実施される。具体的にはMRI装置にて、先に述べた図２、もしくは図３の計測パルスシーケンスを実行する。この計測パルスシーケンスは、Ｓ１００から物質固有の最高血中濃度到達時間が経過する時点の近傍で実行する。次にＳ１０２では、化学物質情報取得部９にて関心領域の化学物質情報が取得される。この化学物質情報とはこれまでの記述で明らかなようにMRI装置にて上述の計測パルスシーケンスを実行して得た、あるいは更に位置分解のための演算を施して関心部位からの信号のみに限定した、磁気共鳴信号強度、もしくは磁気共鳴スペクトルのピーク高さ値、磁気共鳴スペクトルのピーク面積値、磁気共鳴スペクトルのピーク半値幅値のうちいずれかもしくは複数である。これらの手順とは別に、Ｓ１０３では血液採取部１１で被験体０への採血が実施される。Ｓ１０４では、血中化学物質量定量部１３で被採取血液の定量分析が実施され血中化学物質量定量値が取得される。ここで、Ｓ１０３の採血も、Ｓ１００から物質固有の最高血中濃度到達時間が経過する時点の近傍で実行する。したがって採血はＳ１０１の計測の直前、または前後して行うのが良い。また、計測パルスシーケンスの実行と平行して血中化学物質量定量部１３による定量を行うのが好ましい。
【００２３】
Ｓ１０２とＳ１０４の双方が完了すると、Ｓ１０５に進み、化学物質情報取得部９と血中化学物質量定量部１３とで生成された化学物質情報と血中化学物質量定量値とが対応付けられて感度校正し記憶部１０に格納される。
【００２４】
本発明の代表的用途は、生体の血液に注入した化学物質が特定の関心領域、例えば腫瘍内部でどのような濃度で存在するかを、精度よく、しかも非侵襲な手段で知ることである。血液のサンプルは被験者の例えば上肢、下肢などから採取できるので、そのように採血した血液サンプルを血中化学物質量定量部１３にかけてサンプル中の化学物質濃度を分析する。一方、上記関心領域での化学物質の濃度に依存する磁気共鳴信号の信号強度、もしくは磁気共鳴スペクトルのピーク高さ等の値を得て、それらの値（つまり上記した化学物質情報）から関心領域での濃度を換算したとしても、精度には確証が無い。そこでＳ１０５で、実際の血液サンプルから得た血中化学物質量定量値と、ＭＲＩシーケンスで得た化学物質情報とを対応づけて記憶部１０に格納し、以降のＭＲＩシーケンス実施で得る化学物質情報から化学物質量（関心領域での濃度）を得る換算の校正データとするのである。なお、正しい校正データを得るには採血した血液サンプルの化学物質濃度と関心領域内の化学物質濃度にがないことが前提となる。外来物質血液中の濃度は、それを被験体に投与してからその物質固有のカーブを描いて上昇し、最高濃度に達した後に代謝作用などで下降する。腫瘍などの関心部位での濃度の推移も通常これに追従するが、血中濃度が上昇している時点では関心部位での濃度は血中濃度と乖離がある場合が多い。また物質にもよる依存するが、関心部位に残留する効果がある場合など、血中濃度が下降している状態でも関心部位の濃度が血中濃度と乖離することも多い。そこで、上述したとおり、Ｓ１０１のＭＲＩ実施と、Ｓ１０３の被検体の採血は、投与物質の血中濃度の値が比較的フラットで、血中濃度と関心領域内の濃度の乖離が少ない物質固有の最高血中濃度到達時間の近傍で行う。すくなくとも最高血中到達時間の０．７倍から１．５倍の時間範囲内で、前後してＳ１０１とＳ１０３の双方を行うが好ましい。
【００２５】
上述した説明の手順の範囲では、ＭＲＩシーケンスで得る化学物質情報から関心領域の化学物質濃度を換算するひとつの換算係数しか得られず、この換算係数の提要範囲には限界がある。被験体に、化学物質の投与量を順次変化ながら、図４の手順を繰り返し実行し、区分された計測値の範囲ごとの複数の換算係数を取得するのが好ましい。これにより、被験体について、広い範囲の計測値に対して適用することができる高精度な校正データを得ることができる。
【００２６】
前記記憶部１０に格納される情報としては、計測データそのものであってもよいし、これをある関数でフィッティングした際の係数（換算係数）であってもよく、特にこだわるものではない。
【００２７】
図５は、本実施例の演算部１４が、計測された化学物質情報から化学物質量推定値を演算するまでの手順、つまり本番の計測手順を示すフローチャートである。開始されると、Ｓ１１１で被験体０のMRIが実施され、つぎにＳ１１２では化学物質情報取得部９にて関心領域の化学物質情報が取得される。Ｓ１１１における計測パルスシーケンスと種々の計測パラメータは、事前の校正データ取得の段階（図３）のＳ１０１で採用した計測パルスシーケンス、計測パラメータと同一である。Ｓ１１２の化学物質情報取得の手法もＳ１０２で用いた手法と同一である。化学物質情報取得部９で生成された化学物質情報は記憶部１０に格納される。演算部１４では新たに化学物質情報が取得された時に記憶部納された化学物質情報と血中化学物質量定量値との対応付けから、すなわち格納した換算係数を用いて、新たに化学物質量推定値を演算し、表示装置１５が演算部１４での演算結果を表示する。このような処理をしたとき、図６の説明として具体的に後述するように、新たに化学物質情報が取得された時に記憶部１０に格納された化学物質情報と血中化学物質量定量値との対応付けから新たに化学物質量推定値を演算することが可能となる。
【００２８】
次いで、前記MRIシステムならびに前記パルスシーケンスを利用した上述の手法の効果の実証例を記載する。なお本実証例ではラットを用いているが、本手法を適用する範囲は哺乳類各科であれば例えばマウス、ウサギ、モルモット、マーモセット、サル、ヒトを問わない。
【００２９】
実証例では、フルオロウラシル250mg/kgを投与したWalker256腫瘍株皮下移植Wistar系雌性ラットについて、フルオロウラシル19F-MRI撮像をした。その際の代表的な撮像パラメータは、静磁場強度：７テスラ、シーケンス：Fast-spin echo法、視野範囲：400ミリｘ100ミリ、画素数：64ｘ16、スライス：なし、繰り返し時間：1,000ミリ秒、エコー時間：7ミリ秒、ミキシングタイム：4ミリ秒である。
【００３０】
実証例における血中化学物質量定量の詳細を示す。フルオロウラシル250mg/kgを投与したWalker256腫瘍株皮下移植Wistar系雌性ラットについて、血液採取部にて血液1mLを採取し、血液前処理部にて血液を 3000rpm、4oCにて10分間遠心分離し血漿を分取した。次に血液前処理部では血漿50μLに対し4μg/mL 15N2-5-フルオロウラシル0.5mLを内部標準物質として添加し、混和後に 15,000rpm、4oCにて20分間遠心分離し、上清を減圧乾固し、残渣を移動相に溶解し、測定サンプルを作製した。次に化学物質量定量部では血液前処理部で作製された測定サンプル中のフルオロウラシル量、すなわち血中フルオロウラシル量が液体クロマトグラフ・タンデム型質量分析計で測定、算出した。なお、このときの測定条件は、例えば本例ではイオン化法についてエレクトロスプレーイオン化法を用いる等様々な測定条件を設定したものの、本設定はほんの一例であってごく一般的な設定で何ら差し支えない。さらにいえば、本例では液体クロマトグラフ・タンデム型質量分析計を用いてフルオロウラシル量を得た一例を示すが、これは好ましくは液体クロマトグラフ・タンデム型質量分析計を用いるということであって、ごく一般的な液体クロマトグラフやガスクロマトグラフ、発光分光分析計、分光分析計のみを用いても何ら差し支えなく、また本例で示した液体クロマトグラフ質量分析装置以外にガスクロマトグラフ質量分析計装置や発光分光分析質量分析装置を用いても何ら差し支えなない。
【００３１】
図６には、フルオロウラシル250mg/kgを投与したWalker256腫瘍株皮下移植Wistar系雌性ラットについて、前記MRIシステムならびに前記パルスシーケンスを利用して得たフルオロウラシル投与後１０分後の冠状面の19F-MRI撮像結果を示す。図６の２４はその19F-MRI画像であり、２５はこの19F-MRI画像の画素群に白枠で示す関心領域を設定した模式図である。関心領域におけるフルオロウラシルの１９Ｆ磁気共鳴信号強度が154a.u.でり、一方、血中フルオロウラシル定量値は２６に示す通り178μg/mLであった。このとき、前述のフルオロウラシル１９Ｆ磁気共鳴信号強度154a.u.と血中フルオロウラシル定量値178μg/mLとは対応付けて記憶部に格納される。このフルオロウラシル投与後10分において、血中フルオロウラシル定量値と腫瘍内フルオロウラシル定量値は科学的に同値とみなして差し支えない。すなわち、この10分という値はフルオロウラシル固有の最高血中濃度到達時間の値であり、血中に当該化学物質が最も高濃度で存在する時間である。一方、固形腫瘍組織に伸展した新生血管は、当該血管を構成する血管内皮細胞同士の接着不全によりいわゆる血管透過性が亢進している事実がキャンサー・リサーチ誌46巻6387項1986年発行等に記載されている。すなわち血中に最高濃度で存在する化学物質が容易に血管構造を透過して、固形腫瘍組織の細胞間隙や細胞内に流入して、血中と固形腫瘍組織との両者間に化学物質量の平衡状態を形成し得ることから、フルオロウラシル投与後10分において、血中フルオロウラシル定量値と腫瘍内フルオロウラシル定量値は科学的に同値とみなして差し支えない背景が容易に説明できる。
【００３２】
なお前述したとおり、記憶部に格納される情報としては、計測データそのものであってもよいし、これをある関数でフィッティングした際の係数（換算係数）であってもよい。例えば、血中フルオロウラシル定量値／フルオロウラシル19F磁気共鳴信号強度である1.16を換算係数として格納してもよい。
【００３３】
なお、本実施例記載のフルオロウラシルの他、19F原子を一つ以上含有する化学物質のごく一部の例として、テガフール、カルモフール、ドキシフルリジン、カペシタビン、塩酸ゲムシタビン、リン酸フルダラビン、フルタミド、ビカルタミド、ゲフェチニブ等が挙げられるが、本発明では19F原子を一つ以上含有する化学物質であれば何ら限定がない。さらに、MRIシステムの測定対象となる化学物質に一つ以上含有される原子が19Fのみに限定される必要は全くなく、前記MRIシステムの測定対象となる化学物質に一つ以上含有される原子が1H、13C、19F、31Pのいずれかもしくは複数であれば、化学物質に何ら限定がない。
【００３４】
図７には、フルオロウラシル250mg/kgを投与したWalker256腫瘍株皮下移植Wistar系雌性ラットについて前記MRIシステムならびに前記パルスシーケンスを利用して得た冠状面の19F-MRI撮像の結果を示しており、２７は同一個体における二度目の撮像結果、すなわちフルオロウラシル投与後30分のWalker256腫瘍株皮下移植Wistar系雌性ラットの冠状面のフルオロウラシル19F-MRI撮像であり、腫瘍の解剖学的位置における任意の画素群に関心領域を設定した模式図である。２７に示した関心領域におけるフルオロウラシルの19F磁気共鳴信号強度が120 a.u.であったことを示しており、２８は本発明にかかり演算したフルオロウラシル量推定値が139μg/mLであったことを示している。
【００３５】
２８は前述のフルオロウラシルの19F磁気共鳴信号強度120a.u.を生成した後、本発明による演算部で前記記憶部での対応付けデータと照合、演算され生成した推定値139μg/mLについて、２７の撮像に重ねて表示した一例を表している。すなわち、フルオロウラシル19F磁気共鳴信号強度120a.u.の絶対値をもって入力情報とし、前記記憶部に予め格納されている関係式である［新たに求められるフルオロウラシル推定量］＝（［フルオロウラシルの最高血中濃度到達時間以内の任意の時間に取得した血中フルオロウラシル定量値（178(μg/mL)）］／［フルオロウラシルの最高血中濃度到達時間以内の任意の時間に取得した腫瘍の関心領域におけるフルオロウラシル19F磁気共鳴信号強度（154(a.u.)）］）＊［新たに入力されるフルオロウラシル19F磁気共鳴信号強度］について、前記関係式中の［新たに入力されるフルオロウラシル19F磁気共鳴信号強度］に「120(a.u.)」を代入したところ、フルオロウラシル量推定値として「139(μg/mL)」が出力された。
【産業上の利用可能性】
【００３６】
本発明によれば、複数回の侵襲を伴うことなく生体中の関心組織の化学物質の量的情報を獲得することが出来るので、医療分野での薬物投与の適正値の把握、投与量調節に有用であり化学医療およびその研究分野に有効に利用されると期待される。
【符号の説明】
【００３７】
０：被験体
１：静磁場発生磁石
２：シンセサイザ
３：変調装置
４：高周波磁場コイル
５：傾斜磁場電源装置
６：傾斜磁場発生コイル
７：増幅器
８：AD変換器
９：化学物質情報取得部
１０：記憶部
１１：血液採取部
１２：血液前処理部
１３：化学物質量定量部
１４：演算部
１５：表示装置
１６：制御装置
１７：x方向のスライス選択磁場パルス
１８：90度高周波磁場パルス
１９：y方向のスライス選択磁場パルス
２０：180度高周波磁場パルス
２１：z方向のスライス選択磁場パルス
２２：180度高周波磁場パルス
２３：傾斜磁場
２４：フルオロウラシル投与後10分のWalker256腫瘍株皮下移植Wistar系雌性ラットの冠状面のフルオロウラシル19F-MRI撮像
２５：２４の撮像の一例について腫瘍の解剖学的位置における任意の画素群に関心領域を設定した模式図であり、関心領域におけるフルオロウラシルの19F磁気共鳴信号強度が154a.u.であったことを示している図
２６：血中フルオロウラシル定量値が178μg/mLであったことを示している図
２７：２４と同一個体における二度目の撮像結果、すなわちフルオロウラシル投与後30分のWalker256腫瘍株皮下移植Wistar系雌性ラットの冠状面のフルオロウラシル19F-MRI撮像であり、腫瘍の解剖学的位置における任意の画素群に関心領域を設定した模式図であり、関心領域におけるフルオロウラシルの19F磁気共鳴信号強度が120 a.u.であったことを示している図
２８：本発明にかかり演算したフルオロウラシル量推定値が139μg/mLであったことを示している図
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体に磁場を印加する磁場照射部と、
磁場の照射により計測パルスシーケンスを、発生する磁気共鳴信号が前記被験体の関心領域のスピンのみを反映した磁気共鳴信号とするように、もしくは磁気共鳴信号の前記被験体の関心領域のスピンを反映した部分を分離可能とするように制御する制御装置と、
前記計測パルスシーケンスの実行で得られた前記被験体からの磁気共鳴信号を取得する磁気共鳴信号受信部と、
前記磁気共鳴信号に基づいて前記被験体から化学物質情報を取得する化学物質情報取得部と、
前記被験体の血中から血中化学物質量定量値を取得する化学物質量定量部と、
前記化学物質情報と前記血中化学物質量定量値とを対応付けて格納する記憶部と、
新たに化学物質情報が取得された時に前記記憶部に格納された前記化学物質情報と前記血中化学物質量定量値との対応付けから新たに化学物質量推定値を演算する演算部とを有するMRIシステム。
【請求項２】
前記記憶部は、化学物質固有の最高血中濃度到達時間が記憶されており、前記化学物質情報取得部が化学物質固有の最高血中濃度到達時間近傍の時間に取得した前記化学物質情報と、前記最高血中濃度到達時間近傍の時間に前記化学物質量定量部が取得した前記血中化学物質量定量値とを対応付けて感度校正することを特徴とする請求項１記載のMRIシステム
【請求項３】
前記化学物質は、当該化学構造内に19F原子を一つ以上含有する化学物質であることを特徴とする請求項１記載のMRIシステム。
【請求項４】
前記化学物質情報は、前記化学物質固有の磁気共鳴スペクトルのピーク高さ値、磁気共鳴スペクトルのピーク面積値、磁気共鳴スペクトルのピーク半値幅値、磁気共鳴信号強度のうちいずれかもしくは複数であることを特徴とする請求項１記載のMRIシステム。
【請求項５】
前記化学物質量定量部は、質量分析計または液体クロマトグラフ質量分析計を使用することを特徴とする請求項１記載のMRIシステム。
【請求項１】
被験体に磁場を印加する磁場照射部と、
磁場の照射により計測パルスシーケンスを、発生する磁気共鳴信号が前記被験体の関心領域のスピンのみを反映した磁気共鳴信号とするように、もしくは磁気共鳴信号の前記被験体の関心領域のスピンを反映した部分を分離可能とするように制御する制御装置と、
前記計測パルスシーケンスの実行で得られた前記被験体からの磁気共鳴信号を取得する磁気共鳴信号受信部と、
前記磁気共鳴信号に基づいて前記被験体から化学物質情報を取得する化学物質情報取得部と、
前記被験体の血中から血中化学物質量定量値を取得する化学物質量定量部と、
前記化学物質情報と前記血中化学物質量定量値とを対応付けて格納する記憶部と、
新たに化学物質情報が取得された時に前記記憶部に格納された前記化学物質情報と前記血中化学物質量定量値との対応付けから新たに化学物質量推定値を演算する演算部とを有するMRIシステム。
【請求項２】
前記記憶部は、化学物質固有の最高血中濃度到達時間が記憶されており、前記化学物質情報取得部が化学物質固有の最高血中濃度到達時間近傍の時間に取得した前記化学物質情報と、前記最高血中濃度到達時間近傍の時間に前記化学物質量定量部が取得した前記血中化学物質量定量値とを対応付けて感度校正することを特徴とする請求項１記載のMRIシステム
【請求項３】
前記化学物質は、当該化学構造内に19F原子を一つ以上含有する化学物質であることを特徴とする請求項１記載のMRIシステム。
【請求項４】
前記化学物質情報は、前記化学物質固有の磁気共鳴スペクトルのピーク高さ値、磁気共鳴スペクトルのピーク面積値、磁気共鳴スペクトルのピーク半値幅値、磁気共鳴信号強度のうちいずれかもしくは複数であることを特徴とする請求項１記載のMRIシステム。
【請求項５】
前記化学物質量定量部は、質量分析計または液体クロマトグラフ質量分析計を使用することを特徴とする請求項１記載のMRIシステム。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公開番号】特開２０１２−２３５８５４（Ｐ２０１２−２３５８５４Ａ）
【公開日】平成２４年１２月６日（２０１２．１２．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１０５８１４（Ｐ２０１１−１０５８１４）
【出願日】平成２３年５月１１日（２０１１．５．１１）
【出願人】（０００００５１０８）株式会社日立製作所 (27,607)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１２月６日（２０１２．１２．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年５月１１日（２０１１．５．１１）
【出願人】（０００００５１０８）株式会社日立製作所 (27,607)
【Ｆターム（参考）】
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