秩序化したメソポーラスシリカ材料
ＣＯＫ−１０で示される、一群の新規な、秩序化したメソポーラスシリカ材料は、温和な酸性もしくは中性のｐＨ条件下において、両親媒性ブロック共重合体と、任意で用いられるテトラアルキルアンモニウム化合物とを組み合わせることによって合成される。そのメソポアサイズは、実質的に均一であり、４〜３０ｎｍの範囲内であり、合成条件を状況に合わせて変化させることによって微調整することができる。ＣＯＫ−１２で示される、一群の新規な、２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料もまた、温和な酸性もしくは中性のｐＨ条件下において、両親媒性ブロック共重合体と、ｐＨが２より高く８未満のバッファーとを組み合わせることによって合成される。そのメソポアサイズは、実質的に均一であり、４〜１２ｎｍの範囲内であり、合成条件を状況に合わせて変化させることによって微調整することができる。これらの秩序化したメソポーラスシリカ材料は、難溶解性の薬物分子における製剤のためのキャリア材料として、および短時間作用型の利用のための経口薬物製剤として有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、温和な酸、または中性のｐＨ条件下での、反応混合物中の秩序化したメソポーラスシリカ材料および２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料の自己組織化方法に関係する。更には、本発明は、そのような方法によって得られた、狭い（実質的に均一な）メソポアサイズ分布を有する秩序化したメソポーラスに関する。
【背景技術】
【０００２】
従来は、数種類の秩序化したメソポーラスシリカ材料が、強酸（ｐＨ＜２）または強塩基（ｐＨ＞９）の反応条件で合成されていた。界面活性剤および両親媒性ポリマーを、秩序化したメソポーラスシリカ材料の配向剤として使用することは、従来技術において知られている。Kresgeら（Nature 1992，359，710-712）は、チューブ状のメソポアの六方晶系配列を示す、ＭＣＭ−４１材料の合成について報告している。ＭＣＭ−４１合成は、カチオン性界面活性剤を用いた塩基性条件下で実行される。
【０００３】
Zhaoら（Science，1998，279，548-552）は、強酸条件下でのＳＢＡ型材料の合成について報告している。４．６〜１０ｎｍの均一な細孔を有するＳＢＡ−１５を合成している。シリカゲルまたはアモルファスシリカの形成を避ける条件について、各種ポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体（例えば、ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯおよび逆ＰＰＯ−ＰＥＯ−ＰＰＯ）およびシリカ源としてのＴＭＯＳを用いて詳細に検討が行なわれた。この論文は、適切な条件には、（ａ）反応混合物におけるトリブロック共重合体の濃度が０．５〜６重量％であること、（ｂ）温度が３５〜８０℃であること、および（ｃ）ｐＨがシリカの等電点より低いこと、が含まれることを示唆している。Zhaoら（J．Am．Chem．Soc．1998，120，6024-6036）による発表では、１．６〜１０ｎｍのポアサイズを有する、立方晶系および六方晶系のメソポーラスシリカ構造の合成に、強酸媒体でのアルキルポリ（エチレンオキシド）オリゴマーの界面活性剤およびポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体を使用することが報告されている。ポアサイズが１．６〜３．１ｎｍのものは、アルキルポリ（エチレンオキシド）オリゴマーの界面活性剤を用いて室温において既に得られている。３〜１０ｎｍの細孔を有する秩序化したメソポーラス材料は、３５〜８０℃において、ポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体を用いて得られている。
【０００４】
上記従来技術では、メソ−スケール（２〜５０ｎｍ）でシリカの秩序化を行なうためには、合成混合物のｐＨを、シリカの等電点である２より低く調整することが必須となることを教示している。その上、Attardら（Nature 1995，378，366-368）およびWeissenbergerら（Ber.Bunsenges.Phys.Chem．1997，101，1679-1682）によって報告された、ｐＨ＝２で合成されたメソポーラス材料の秩序化の特性は、より酸性の条件下で合成された材料よりも低かった。
【０００５】
２００１年のJournal of Physical Chemistry B，volume 105，pages 7663-7670において、S．Su Kimらは、シリカ源（２７％ＳｉＯ２ ，１４％ＮａＯＨ）としてケイ酸ナトリウムと、非イオン構造配向性トリブロック共重合体界面活性剤としてのプルロニック（Pluronic）Ｐ１２３を用いた、１段または２段の組織化工程による、ＭＳＵ−Ｈシリカの組織化について報告している。１段工程では、３０８Ｋ、３１８Ｋ及び３３３Ｋの一定の組織化温度でメソ構造を形成し、界面活性剤と、ケイ酸ナトリウム溶液のハイドロオキシド含有量と当量の酢酸とを周囲温度で混合し、構造配向性界面活性剤存在下でケイ酸ナトリウム溶液を加え、反応性シリカが形成される。これによって、シリカ前駆体と界面活性剤との両方が、酢酸ナトリウム／酢酸混合物が緩衝作用を及ぼすｐＨの範囲外の、主として非イオン分子種（ｐＨ＝約６．５）であるｐＨ条件下において、六方晶系骨格が組織化される（以下の「定義」参照）。良好に秩序化したメソポーラス材料を得るためには、３０８Ｋにおいて合成混合物を加熱することが要求される。表面積および細孔体積の両方が、合成温度と共に増加し、最も低い温度で合成された材料は、あまり構造化しておらず、多孔性ではない領域を含んでいた。ｐＨ２よりも高いｐＨで合成された秩序化したメソポーラスシリカ材料は、構造的な均一性を向上させることが要求される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記工程において、１，２，４−トリメチルベンゼンのような芳香族炭化水素を使用または添加することなく、メソポアサイズが４〜３０ｎｍ、好ましくは７〜３０ｎｍ、特に好ましくは１１〜３０ｎｍ、更に好ましくは１５〜３０ｎｍである材料を製造するために、合成工程において、より具体的には、秩序化したメソポーラスシリカ材料の組織化における反応混合物において、厳しい酸性条件（ｐＨ＜２）または厳しい塩基性条件（ｐＨ＞９）を用いなければならない技術に関連する問題を解決する。
【０００７】
本発明は、１，２，４−トリメチルベンゼンのような芳香族炭化水素を使用または反応混合物へ添加することなく、１０ｎｍより大きい実質的に均一な大きさのメソポアを有する材料を作製するために、反応混合物において、厳しい酸性条件（ｐＨ＜２）または厳しい塩基性条件（ｐＨ＞９）を用いなければならない関連する技術の問題をも解決する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
１０ｎｍより大きい実質的に均一なポアサイズを有する、本発明の秩序化したメソポーラスシリカ材料は、１，２，４−トリメチルベンゼンのような芳香族炭化水素を用いることなく、ｐＨ２〜８の温和なｐＨ条件において自己組織化した反応混合物と共に作製される。
【０００９】
実質的に均一なポアサイズを有する、本発明における２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料は、バッファーにおける酸成分のバッファー領域内であれば、室温であっても、１，２，４−トリメチルベンゼンのような芳香族炭化水素を用いずに、ｐＨ２〜８の温和なｐＨ条件において、２より高く８未満のｐＨを有するバッファーの反応混合物を加えることによって、自己組織化した反応混合物と共に作製される。
【００１０】
驚くことに、ｐＫａ＜２の酸、ｐＫａの範囲が３〜９である酸、またはバッファーを有するポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体水溶液をアルカリ性ケイ酸塩水溶液へ加えることによって、温和な酸性（ｐＨ＞２）〜温和な塩基性（ｐＨ＜８）のｐＨ条件とし、緩衝化したｐＨおよび１０〜１００℃の温度範囲において成分間の反応を起こさせ、当該反応混合物を濾過、乾燥、焼成することによって、反応を室温で行ったとしても、実質的に均一なポアサイズを有する秩序化したメソポーラスシリカ材料が生成される。その実質的に均一なポアサイズは、５ｎｍ、７ｎｍ、９ｎｍ、１１ｎｍ、１３ｎｍ、１５ｎｍ、１７ｎｍ、１９ｎｍ、２１ｎｍ、２３ｎｍ、２５ｎｍ、２７ｎｍまたは２９ｎｍから選択される最大ポアサイズ前後の狭いメソポアサイズ分布を有する。ｐＫａ＜２の酸を有するポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体水溶液を使用した場合、アルカリ性ケイ酸塩水溶液に加える前の溶液におけるアルカリもしくはアルカリ土類水酸化物が更に存在すると、秩序化したメソポーラスシリカ材料の組織化において悪影響を与えることが見出された。
【００１１】
しかしながら、ｐＫａ＜２の酸を有するポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体水溶液において、テトラプロピルアンモニウムハイドロオキシドのような分子を発生させる、テトラアルキルアンモニウムカチオン、テトラメチルアンモニウムまたはテトラプロピルアンモニウム、好ましくはテトラプロピルアンモニウムまたはテトラプロピルアンモニウムのような有機カチオン性種が更に存在していても、実質的に均一なポアサイズを有する秩序化したメソポーラスシリカにおいては悪影響がなく、有益であった。
【００１２】
上記ポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体水溶液中におけるｐＫａが１１．４３である水酸化カルシウム、ｐＫａが１６．０２である水酸化バリウム、ｐＫａが１３．８である水酸化ナトリウム、ｐＫａが１３．５である水酸化カリウム、およびｐＫａが１４．３６である水酸化リチウムのような、アルカリもしくはアルカリ土類の水酸化物と、ｐＨが２未満である酸との存在による、例えば、テトラアルキルアンモニウムヒドロキシドとして、テトラアルキルアンモニウムカチオン、ｐＫａが１３．８である強塩基、を更に添加する場合と比べて異なる効果は、同様のｐＫａであることを考慮すると驚くべきことである。
【００１３】
ｐＫａ＜２の酸存在下で生成されたＣＯＫ−１０材料と、ｐＫａ３〜９の範囲の酸またはバッファー存在下で生成されたＣＯＫ−１２材料とは、その技術において知られている、秩序化したメソポーラス材料と比較して様々な優位点を有し、その中の幾つかの重要な優位点について、以下に要約する。
１．合成において、非常に酸性の強い条件（例えば、ＳＢＡ材料の合成のための手段における条件）または塩基性条件（例えば、ＭＣＭ−４１の合成のための条件）を用いることが避けられる。製造において合成容器が腐食され難い。強酸もしくは強塩基の廃棄物の流れを発生させない。
２．合成は、２〜１０ｎｍのメソポアサイズを有する材料へ典型的に導く既知の技術と似ている。１０ｎｍよりも大きい細孔の合成は困難であり、トリメチルベンゼンのような膨張剤を使用する必要がある。本発明では、温和なｐＨ条件によって４〜３０ｎｍの範囲のメソポアの形成が促進される。
３．大きいメソポアを有するＣＯＫ−１０材料は、例えば、溶解性の低い薬物の即時放出や、ＨＰＬＣカラムの作製や、バイオテクノロジーにおける、酵素、タンパク質、核酸または他の種類の生体分子を補助することのような多くの利用において望ましい。
【００１４】
本発明の目的に従って、ここでは、具体化し広く記載するように、発明の１つの具体的表現は、温和な酸性（ｐＨ＞２）〜温和な塩基性（ｐＨ＜８）から選択されるｐＨである自己集合反応媒体におけるｐＨ条件下で狭いメソポアサイズ分布の新規メソポーラス材料（ＣＯＫ−１０）を製造する、魅力的な新規方法へ方向付けられる。
【００１５】
反応媒体におけるより厳しいｐＨ条件下（ｐＨ＞２またはｐＨ＜８）で製造されたＭＣＭもしくはＳＢＡ骨格メソポーラスシリカ材料と比較して、これらＣＯＫ−１０材料は、水難溶性生理活性種をその細孔へ取り込む場合、これら水難溶性生理活性種の水性媒体への放出速度が改善される。
【００１６】
本発明の態様は、４〜３０ｎｍ、好ましくは７〜３０ｎｍの範囲の実質的に均一なポアサイズを有する秩序化したメソポーラスシリカ材料を自己組織化する方法であって、アルカリシリケート水溶液を含む水溶液１を作製する工程と、水酸化ナトリムのようなアルカリ水酸化物等の、アルカリもしくはアルカリ土類水酸化物を含まず、ポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体およびｐＫａ２未満（好ましくはｐＫａ１未満）の酸を含む水溶液２を作製する工程と、上記水溶液１を上記水溶液２へ添加して、ｐＨを２より高く８より低い範囲として、成分間の反応を１０〜１００℃（好ましくは２０〜９０℃）の温度範囲で起こさせる工程と、濾過する工程と、乾燥する工程と、反応生成物を焼成して、実質的に均一なポアサイズを有する、秩序化したメソポーラスシリカ材料を生成させる工程と、を含む方法によって実現される。
【００１７】
本発明の態様は、また、上記方法によって得ることができる、４〜３０ｎｍの範囲の実質的に均一なポアサイズを有する秩序化したメソポーラスシリカ材料によっても実現される。
【００１８】
本発明の態様は、また、上述した秩序化したメソポーラスシリカ材料と生理活性種とを含む薬品組成物によっても実現される。
【００１９】
本発明の態様は、また、４〜１２ｎｍの範囲の実質的に均一なポアサイズを有する、２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料の自己集合化方法であり、アルカリシリケート水溶液を含む水溶液１を作製する工程と、ポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体と、酸および塩基成分を含有するｐＨが２より高く８未満であるバッファーとを含む水溶液３を作製する工程と、上記アルカリシリケート水溶液を上記水溶液に加え、ｐＨを２より高く８より低い範囲として、成分間の反応を１０〜１００℃（好ましくは２０〜９０℃）の温度範囲で起こさせる工程と、濾過する工程と、乾燥する工程と、反応生成物を焼成して、実質的に均一なポアサイズを有する、２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料を生成させる工程と、を含む方法によっても実現される。
【００２０】
本発明の態様は、また、４〜１２ｎｍの範囲の実質的に均一なポアサイズを有する、２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料の自己集合化方法であり、アルカリシリケート水溶液を含む水溶液１を作製する工程と、ポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体と、ｐＫａが３〜９の酸とを含む水溶液４を作製する工程と、上記水溶液１を上記水溶液３へ加え、それによって、ｐＨを、ｐＫａが３〜９の上記酸のｐＫａと同じ数値を有するｐＨより１．５高く且つ１．５低い範囲内である、２より高く８より低くし、成分間の反応を１０〜１００℃の温度範囲で起こさせる工程と、濾過する工程と、乾燥する工程と、反応生成物を焼成して、実質的に均一なポアサイズを有する、２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料を生成させる工程と、を含む方法によっても実現される。
【００２１】
本発明の態様は、また、上述した方法によって得ることができる、４〜１２ｎｍの範囲の実質的に均一なポアサイズを有し、２９Ｓｉ ＭＡＳ ＮＭＲを用いて得られた、Ｑ４に対するＱ３のシリカの比が０．６５未満（特に好ましくは０．６０未満）である、２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料によっても実現される。
【００２２】
本発明の態様は、また、上述した２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料と生理活性種とを含む薬品組成物によっても実現される。
【００２３】
本発明が適用される更なる範囲は、以下に記載される詳細な記載から明らかになるであろう。しかしながら、本発明の精神および範囲内における各種変更および修正は、当業者にとって、この詳細な記載から明らかであるため、その詳細な記載および具体的な実施例は、発明の好ましい実施形態を示しているが、図解のみによって与えられている。このような一般的記載および以下の詳細な記載は、典型的で説明のためのみのものであり、クレーム化された発明を限定するものではない。本発明は、以下に示す詳細な記載、および図解のみによって与えられ、本発明を限定するものではない添付の図面から十分に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】透過幾何学における欧州シンクロトロン放射光装置（ＥＳＲＦ）のＢＭ２６Ｂビームラインで記録した、実施例１の合成した材料のＸ線散乱パターンを示す。
【図２】上部は、実施例１の焼成したＣＯＫ−１０材料の窒素吸着等温線を示し、下部は、脱離分岐から計算したＢＪＨメソポアサイズ分布を示す。
【図３】実施例１の焼成したＣＯＫ−１０材料のＳＥＭ画像を２つの倍率で示す。サンプルは、金でコートした。画像はPhilips (FEI) SEM XL30 FEGで得た。
【図４】透過幾何学における欧州シンクロトロン放射光装置（ＥＳＲＦ）のＢＭ２６Ｂビームラインで記録した、実施例２の合成した材料のＸ線散乱パターンを示す。
【図５】上部は、実施例２の焼成したＣＯＫ−１０材料の窒素吸着等温線を示し、下部は、脱離分岐から計算したＢＪＨメソポアサイズ分布を示す。
【図６】実施例２の焼成したＣＯＫ−１０ 材料のＳＥＭ画像を２つの倍率で示す。サンプルは、金でコートした。画像はPhilips (FEI) SEM XL30 FEGで得た。
【図７】透過幾何学における欧州シンクロトロン放射光装置（ＥＳＲＦ）のＢＭ２６Ｂビームラインで記録した、実施例３の合成した材料のＸ線散乱パターンを示す。
【図８】実施例３の焼成した材料のＳＥＭ画像を２つの倍率で示す。サンプルは、金でコートした。画像はPhilips (FEI) SEM XL30 FEGで得た。
【図９】上部は、実施例３の合成した材料の窒素吸着等温線を示し、下部は、ＢＪＨモデルに従ったメソポアサイズ分布を示す。
【図１０】上部は、実施例４の焼成した材料の窒素吸着等温線を示し、下部は、脱離分岐から計算したＢＪＨメソポアサイズ分布を示す。
【図１１】実施例４の焼成したＳＢＡ−１５材料のＳＥＭ画像を２つの倍率で示す。サンプルは、金でコートした。画像はPhilips (FEI) SEM XL30 FEGで得た。
【図１２】上部は、実施例７の焼成したＣＯＫ−１０材料の窒素吸着等温線を示し、下部は、脱離分岐から計算したＢＪＨメソポアサイズ分布を示す。
【図１３】実施例７の焼成したＣＯＫ−１０材料のＳＥＭ画像を示す。サンプルは、金でコートした。画像はPhilips (FEI) SEM XL30 FEGで得た。
【図１４】透過幾何学における欧州シンクロトロン放射光装置（ＥＳＲＦ）のＢＭ２６Ｂビームラインで記録した、実施例７の焼成したＣＯＫ−１０材料のＸ線散乱パターンを示す。
【図１５】実験１のＣＯＫ−１０サンプルからイトラコナゾールの生体外での放出を示すグラフである（放出媒体：０．０５重量％ＳＬＳを含む擬似胃液）。
【図１６】実験３で作製した本発明に従わないメソポーラス材料からのイトラコナゾールの生体外での放出を示すグラフである（放出媒体：０．０５重量％ＳＬＳを含む擬似胃液）。
【図１７】比較例４の合成したＳＢＡ−１５からのイトラコナゾールの生体外での放出を示すグラフである（放出媒体：０．０５重量％ＳＬＳを含む擬似胃液）。
【図１８】上部は、実施例１１の焼成したＣＯＫ−１０材料における窒素吸着（右曲線）および脱離等温線（左曲線）であり、下部は、吸着分岐から計算されたＢＪＨポアサイズ分布を示す。測定は、Micromeritics Tristar 装置で行なわれた。測定の前に、サンプルを３００℃で１０時間予備加熱した（勾配：５℃／分）。
【図１９】実施例１１の焼成したＣＯＫ−１０材料のＳＥＭ画像である。サンプルは、金でコートした。画像はPhilips (FEI) SEM XL30 FEGで得た。
【図２０】透過幾何学における欧州シンクロトロン放射光装置（ＥＳＲＦ）のＢＭ２６Ｂビームラインで記録した、実施例１１の焼成したＣＯＫ−１０材料のＸ線散乱パターンを示す。
【図２１】上部は、実施例１２の焼成したＣＯＫ−１０材料における窒素吸着（右曲線）および脱離等温線（左曲線）であり、下部は、吸着分岐から計算されたＢＪＨポアサイズ分布を示す。測定は、Micromeritics Tristar 装置で行なわれた。測定の前に、サンプルを３００℃で１０時間予備加熱した（勾配：５℃／分）。
【図２２】透過幾何学における欧州シンクロトロン放射光装置（ＥＳＲＦ）のＢＭ２６Ｂビームラインで記録した、実施例１２の焼成した材料のＸ線散乱パターンを示す。
【図２３】上部は、実施例１３の焼成したＣＯＫ−１０材料における窒素吸着（右曲線）および脱離等温線（左曲線）であり、下部は、吸着分岐から計算されたＢＪＨポアサイズ分布を示す。測定は、Micromeritics Tristar 装置で行なわれた。測定の前に、サンプルを３００℃で１０時間予備加熱した（勾配：５℃／分）。
【図２４】透過幾何学における欧州シンクロトロン放射光装置（ＥＳＲＦ）のＢＭ２６Ｂビームラインで記録した、実施例１３の焼成したＣＯＫ−１０材料のＸ線散乱パターンを示す。
【図２５】透過幾何学における欧州シンクロトロン放射光装置（ＥＳＲＦ）のＢＭ２６Ｂビームラインで記録した、実施例１４の、合成した（細線）および焼成した（太線）材料のＸ線散乱パターンを示す。
【図２６】上部は、実施例１４の焼成したＣＯＫ−１０材料の窒素吸着等温線を示し、下部は、脱離分岐から計算したＢＪＨメソポアサイズ分布を示す。測定は、Micromeritics Tristar 3000装置で行なった。測定の前に、サンプルを３００℃で１０時間前処理した（勾配：５℃／分）。
【図２７】実施例１４の焼成したＣＯＫ−１２材料のＳＥＭ画像を２つの倍率で示す。サンプルは、金でコートした。画像はPhilips (FEI) SEM XL30 FEGで得た。
【図２８】透過幾何学における欧州シンクロトロン放射光装置（ＥＳＲＦ）のＢＭ２６Ｂビームラインで記録した、実施例１５の焼成した（太線）ＣＯＫ−１２材料のＸ線散乱パターンを示す。
【図２９】上部は、焼成した実施例１５のＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を示し、下部は、脱離分岐から計算したＢＪＨメソポアサイズ分布を示す。測定は、Micromeritics Tristar 3000装置で行なった。測定の前に、サンプルを３００℃で１０時間前処理した（勾配：５℃／分）。
【図３０】実施例１５の焼成したＣＯＫ−１２材料のＳＥＭ画像を２つの倍率で示す。サンプルは、金でコートした。画像はPhilips (FEI) SEM XL30 FEGで得た。
【図３１】透過幾何学における欧州シンクロトロン放射光装置（ＥＳＲＦ）のＢＭ２６Ｂビームラインで記録した、実施例１６の、合成した（細線）および焼成した（太線）ＣＯＫ−１２材料のＸ線散乱パターンを示す。
【図３２】上部は、焼成した実施例１６のＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を示し、下部は、脱離分岐から計算したＢＪＨメソポアサイズ分布を示す。測定は、Micromeritics Tristar 3000装置で行なった。測定の前に、サンプルを３００℃で１０時間前処理した（勾配：５℃／分）。
【図３３】実施例１６の焼成したＣＯＫ−１２材料のＳＥＭ画像を２つの倍率で示す。サンプルは、金でコートした。画像はPhilips (FEI) SEM XL30 FEGで得た。
【図３４】透過幾何学における欧州シンクロトロン放射光装置（ＥＳＲＦ）のＢＭ２６Ｂビームラインで記録した、実施例１７の焼成した（太線）ＣＯＫ−１２材料のＸ線散乱パターンを示す。
【図３５】上部は、実施例１７の焼成したＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を示し、下部は、脱離分岐から計算したＢＪＨメソポアサイズ分布を示す。測定は、Micromeritics Tristar 3000装置で行なった。測定の前に、サンプルを２００℃で１０時間前処理した（勾配：５℃／分）。
【図３６】上部は、実施例１８の焼成したＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を示し、下部は、脱離分岐から計算したＢＪＨメソポアサイズ分布を示す。測定は、Micromeritics Tristar 3000装置で行なった。測定の前に、サンプルを２００℃で１０時間前処理した（勾配：５℃／分）。
【図３７】透過幾何学における欧州シンクロトロン放射光装置（ＥＳＲＦ）のＢＭ２６Ｂビームラインで記録した、実施例１９の、合成した（細線）および焼成した（太線）ＣＯＫ−１２材料のＸ線散乱パターンを示す。
【図３８】上部は、実施例１９の焼成したＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を示し、下部は、脱離分岐から計算したＢＪＨメソポアサイズ分布を示す。測定は、Micromeritics Tristar 3000装置で行なった。測定の前に、サンプルを２００℃で１０時間前処理した（勾配：５℃／分）。
【図３９】透過幾何学における欧州シンクロトロン放射光装置（ＥＳＲＦ）のＢＭ２６Ｂビームラインで記録した、実施例２０の、合成した（細線）および焼成した（太線）ＣＯＫ−１２材料のＸ線散乱パターンを示す。
【図４０】上部は、実施例２０の焼成したＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を示し、下部は、脱離分岐から計算したＢＪＨメソポアサイズ分布を示す。測定は、Micromeritics Tristar 3000装置で行なった。測定の前に、サンプルを２００℃で１０時間前処理した（勾配：５℃／分）。
【図４１】透過幾何学における欧州シンクロトロン放射光装置（ＥＳＲＦ）のＢＭ２６Ｂビームラインで記録した、実施例２１の、合成した（細線）および焼成した（太線）ＣＯＫ−１２材料のＸ線散乱パターンを示す。
【図４２】上部は、実施例２１の焼成したＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を示し、下部は、脱離分岐から計算したＢＪＨメソポアサイズ分布を示す。測定は、Micromeritics Tristar 3000装置で行なった。測定の前に、サンプルを２００℃で１０時間前処理した（勾配：５℃／分）。
【図４３】実施例２１の焼成したＣＯＫ−１２材料のＳＥＭ画像を２つの倍率で示す。サンプルは、金でコートした。画像はPhilips (FEI) SEM XL30 FEGで得た。
【図４４】透過幾何学における欧州シンクロトロン放射光装置（ＥＳＲＦ）のＢＭ２６Ｂビームラインで記録した、実施例２２の、合成した（細線）および焼成した（太線）ＣＯＫ−１２材料のＸ線散乱パターンを示す。
【図４５】上部は、実施例２２の焼成したＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を示し、下部は、脱離分岐から計算したＢＪＨメソポアサイズ分布を示す。測定は、Micromeritics Tristar 3000装置で行なった。測定の前に、サンプルを３００℃で１０時間前処理した（勾配：５℃／分）。
【図４６】実施例２２の焼成したＣＯＫ−１０材料のＳＥＭ画像を２つの倍率で示す。サンプルは、金でコートした。画像はPhilips (FEI) SEM XL30 FEGで得た。
【図４７】上部は、実施例２３の焼成したＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を示し、下部は、脱離分岐から計算したＢＪＨメソポアサイズ分布を示す。測定は、Micromeritics Tristar 3000装置で行なった。測定の前に、サンプルを２００℃で１０時間前処理した（勾配：５℃／分）。
【図４８】上部は、実施例２４の焼成したＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を示し、下部は、脱離分岐から計算したＢＪＨメソポアサイズ分布を示す。測定は、Micromeritics Tristar 3000装置で行なった。測定の前に、サンプルを２００℃で１０時間前処理した（勾配：５℃／分）。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下の発明の詳細な記載では添付の図面を参照する。異なる図面における同じ参照番号は、同じもしくは類似の要素を特定する。また、以下の詳細な記載は、上記発明を限定しない。代わりに、上記発明の範囲は、添付の請求項およびその均等物によって規定される。
【００２６】
幾つかの文献が、この明細書の本文の至る所で言及されている。ここでの各文献（任意の製造設計書、取り扱い説明書等を含む）は、ここでは参照として取り込まれる。しかしながら、言及される任意の文献は、実際には本発明の従来技術である。
【００２７】
本発明は、特定の態様に関し、一定の図面を参照して記載されているが、本発明は、請求項を除いてはそのことに限定されない。記載された図面は、最適な概略図であり、これには限定されない。図面において、要素のサイズの幾つかは、事実を微妙に変えているかもしれず、説明のために実際のスケールでは描写していないかもしれない。寸法および相対寸法は、本発明の実施からの実際の縮図とは対応していない。
【００２８】
更には、明細書および請求項における、用語「第一の」、「第二の」、「第三の」等は、同様の要素間を区別するために用いられ、必ずしも順次的または年代の順番を記述するものではない。用いられる上記用語は、適切な状況において取替え可能であり、ここで記載される発明の形態は、ここで記載または描写された以外の順序で実施することができることが理解される。
【００２９】
更には、明細書および請求項における、用語「上部(top) 」、「下部(bottom)」、「上に(over)」、「下に(under) 」等は、説明の目的で用いられ、必ずしも相対的な位置を記述するものではない。用いられる上記用語は、適切な状況において取替え可能であり、ここで記載される発明の形態は、ここで記載または描写された以外の方向で実施することができることが理解される。
【００３０】
請求項で用いられる用語「含む(comprising)」は、その前（後）に記載される手段（方法）を制限するようには解釈されるべきではなく、他の要素または工程を排除しない。
【００３１】
よって、記載されているように、規定された特徴、整数値、工程または成分の存在を特定すると解釈されるが、１以上の他の特徴、整数値、工程もしくは成分、またはこれらの群の存在もしくは追加を排除しない。従って、「手段ＡおよびＢを含む装置」の表現の範囲は、成分ＡおよびＢのみからなる装置には限定されるべきではない。本発明に関して、上記装置の最適な関連成分がＡおよびＢであることを意味する。
【００３２】
この明細書の至るところでの、「ある形態」または「形態」との言及は、形態と関連して記載された、特定の特徴、構造または特徴的が、本発明の少なくとも１つの形態に含まれることを意味する。よって、この明細書の至るところの様々な場所における「ある形態において」または「形態において」の語句の登場は、必ずしも同じ形態を言及しているわけではないが、言及しているかもしれない。更には、上記特定の特徴、構造または特徴は、１以上の形態において、当業者の１人にとってこの開示から明らかであるように、任意の適切な方法で組み合わせてもよい。
【００３３】
同様に、上記発明の実施形態の記載において、発明の各種特徴は、上記開示を簡素化し、１以上の各種発明の特徴の理解を助ける目的で、時々、単一の形態、図またはそれらの記載において１つのグループにまとめられる。しかしながら、この開示方法は、請求項化された発明が、各請求項に明白に記載された以外のより多くの特徴を要求する意図を反映させたようには解釈されない。どちらかといえば、以下の請求項が反映されるように、発明の特徴は、上述した単一の形態の全ての特徴に満たない。よって、詳細な記載の後の請求項は、この発明の個別の形態としてその独自のものに基づく各請求項と共に、それによってこの詳細な記載の中にはっきりと取り込まれる。
【００３４】
更には、ここで記載された幾つかの形態には、他の形態も含まれる他の特徴以外の幾つかが含まれ、異なる形態の特徴の組み合わせは、上記発明の範囲内であり、当業者によって理解されるような異なる形態を形成する。例えば、後述の請求項において、請求項に記載された形態の何れかを任意の組み合わせに用いることができる。
【００３５】
ここで示される記載において、多くの細部について具体的に説明される。しかしながら、発明の形態は、これら具体的な細部が無くても実行できるかもしれない。他の事実において、よく知られた、方法、構造および技術は、この記載の理解をわかり難くしないため、詳細に示していない。以下の用語は、単に、本発明の理解を助けるために規定される。
【００３６】
（定義）
この明細書で使用される用語である、メソスケール、メソポア、メソポーラス等は、５ｎｍ〜１００ｎｍの範囲の形状を有する構造を指す。ここで使用される用語「メソスケール」によっては、特定の空間的構成または製造方法は意図されない。よって、ナノポーラス材料は、０．５ｎｍ〜１０００ｎｍの範囲の直径を有する細孔を含むのに対して、メソポーラス材料は、５ｎｍ〜１００ｎｍの範囲の直径を有する、秩序化した、もしくはランダムに分布し得る細孔を含む。
【００３７】
開示する本出願において使用される用語である、狭いポアサイズ分布および実質的に均一なポアサイズとは、細孔直径の関数として細孔体積の微分（ｄＶ）を示すポアサイズ分布曲線であり、そのプロット（上述したように）の最大高さにおける細孔直径に対する、その曲線の高さの半分である当該曲線におけるその曲線の幅（半分の高さにおける最大細孔直径と最小細孔直径との差）が０．７５未満であるようなポアサイズ分布曲線を意味する。本発明によって作製された材料のポアサイズ分布は、窒素吸着および脱離、並びに得られたデータから、細孔直径の関数とした細孔体積の微分のプロットを作成することによって決定され得る。窒素吸着および脱離データは、よく知られた技術（例えば、Micrometrics ASAP 2010）において利用できる機器を用いることによって得られ得る。ここで、機器は、細孔直径の関数とする細孔体積の微分のプロットを作成することが可能でもある。マイクロ細孔範囲において、このようなプロットは、G．Horvath，K．Kawazoe，J．Chem．Eng．Japan，16 (6)，(1983)，470に記載されているようなHorvath-Kawazoeモデルのスリット細孔幾何学（slit pore geometry）を用いることによってもたらされ得る。メソポア範囲において、このようなプロットは、E．P．Barrett，L．S．Joyner and P．P．Halenda，J．Am．Chem．Soc.，73 (1951)，373-380に記載の方法によってもたらされ得る。
【００３８】
ここで使用される用語「事実上不溶性」とは、本質的に全体として水不溶性である、または少なくとも水難溶性である薬剤に適用される。より具体的には、この用語は、水溶性となる１回分量（ｍｇ／ｍｌ）比が１００ｍｌより多い、いかなる薬剤にも適用され、ここで、薬剤溶解性は、緩衝化されていない水において中性（例えば、遊離塩基または遊離酸）型のものである。この意味は、本質的に水溶解性を有さない（１．０ｍｇ／ｍｌ未満）薬剤を含むが、これには限定されない。
【００３９】
ＢＣＳに基づいて、「水難溶性」とは、最も多い薬の１回分量が、３７℃におけるｐＨ１．２〜７．５の２５０ｍｌ以下の水性媒体に溶解しない化合物として定義され得る（Cynthia K．Brown，et al.，"Acceptable Analytical Practices for Dissolution Testing of Poorly Soluble Compounds"，Pharmaceutical Technology (Dec．2004) 参照）。
【００４０】
上記マニュアルに従って、任意の溶媒溶解性のためのPharmaceutics（M.E．Aulton）では、化合物を１ｇ溶解するのに要求される溶媒量（ｇ）として定義され、以下の溶解能力が定義される。つまり、１０〜３０ｇ（可溶）；３０〜１００ｇ（“やや溶け難い”）；１００〜１０００ｇ（“僅かに溶ける”）；１０００〜１００００ｇ（“ごく僅か溶ける”または“難溶性”）並びに、１００００ｇ以上（事実上不溶性）である。
【００４１】
用語「薬剤」および「生理活性化合物」は、幅広く理解され、例えば、人間に対して投与する場合に有益な予防薬および／または治療特性を有する化合物であると示されるであろう。更には、用語「薬物それ自体」とは、比較の目的でこの明細書の至るところで使用され、いかなる賦形剤の添加されていない水溶液／水懸濁液における薬物を意味する。
【００４２】
用語「抗体」は、関連要因のエピトープデターミナントまたは要因のドメインと結合する能力がある、そのままの分子もその断片も指す。「Ｆｖ」断片は、最も小さい抗体の断片であり、完全抗原の認識部位および結合部位を含む。この領域は、重鎖および軽鎖それぞれの各種領域が非共有結合によって強くつながっている、ダイマー（ＶＨ−ＶＬダイマー）である。各可変領域の３つのＣＤＲは、互いに相互作用して、ＶＨ−ＶＬダイマー表面上における抗原結合性部位を形成する。言い換えれば、重鎖および軽鎖からの合計６つのＣＤＲ抗体が抗原結合性部位として共に働く。しかしながら、可変領域（または抗原特異的なＣＤＲのみ含む３つの半分のＦｖ）の親和力は、結合部位全体の親和力よりも低いが、可変領域（または抗原特異的なＣＤＲのみ含む３つの半分のＦｖ）は、抗原を認識し、結合することができることだけが知られている。よって、本発明の好ましい抗体断片はＦｖ断片であり、それには限定されない。このような抗体断片は、維持される、重鎖または軽鎖ＣＤＲの抗体断片を含むポリペプチドであって、その抗原を認識し結合することができる。Ｆａｂ断片（Ｆ（ａｂ）とも示される）は、軽鎖定常部位および重鎖定常部位（ＣＨ１）を含み得る。例えば、抗体は、２種類の断片（単一抗原結合ドメインの役目をする、重鎖および軽鎖の可変領域を含む、Ｆａｂ断片と呼ばれる高原結合断片、および容易に結晶化するため“Ｆｃ”と呼ばれる残りの部分）を生成する。Ｆａｂ’断片は、重鎖ＣＨ１領域のカルボキシル末端から派生する幾つかの残基をＦａｂ’断片が有するという点においてＦａｂ断片とは異なり、抗体のヒンジ領域からの１以上のシステイン残基を含む。しかしながら、Ｆａｂ’断片は、両者が単一抗原結合ドメインとしての機能を果たす、重鎖および軽鎖の可変領域を含む抗原結合断片であるという点において構造的にＦａｂと同等である。ここで、単一抗原結合ドメインとしての機能を果たし、パパイン消化によって得られるものと同等である、重鎖および軽鎖の可変領域を含む抗原結合断片は、プロテアーゼ消化によって生成する抗体断片と等しくない場合であっても、「Ｆａｂのような抗体」として示される。Ｆａｂ’−ＳＨは、その定常領域における遊離チオール基を有する１以上のシステイン残基を有するＦａｂ’である。
【００４３】
本発明の開示において用いられる用語「生理活性種」は、薬物および抗体を意味する。
【００４４】
用語「固体分散体」は、１つの成分が他の成分の至るところにおおそよ均一に分散している、少なくとも２つの成分を含む固体状態における系と定義される。上記成分の分散が、系が化学的および物理的に至るところで均一もしくは同質、または熱力学において定義されるようなある相からなるようなものである場合、このような固体分散体は、以下「固溶体」と呼ばれるであろう。ここでの成分は、成分が投与される有機体に対して生物的に通常容易に利用できるため、固溶体は好ましい物理的系である。この優位点は、上記固溶体が、胃液のような液体の媒体と接触する場合に溶液を形成することができる容易さによっておそらく説明し得る。溶解の容易さは、固溶体からの成分の溶解に要求されるエネルギーが、結晶または微晶性固体相からの成分の溶解に要求されるエネルギーよりも小さいという事実の少なくとも一部分に起因するかもしれない。
【００４５】
用語「固体分散体」には、至るところにおいて固溶体よりも均質ではない分散体をも含む。このような分散体は、化学的および物理的に完全に均一ではなく、または１よりも多い相を含む。例えば、用語「固体分散体」は、アモルファス、微晶性もしくは結晶の（ａ）、またはアモルファス、微晶性もしくは結晶の（ｂ）または両者が、（ｂ）もしくは（ａ）、または（ａ）および（ｂ）を含む固溶体を含有する別の相において、おおよそ均一に分散するドメインもしくは小さな領域を有する粒子にも関係している。上記ドメインは、幾つかの物理的特徴、全体としての粒子の大きさと比較して大きさが小さいこと、粒子の至るところにおいて均一およびランダムに分布すること、によって区別して特徴付けられる粒子内における領域である。
【００４６】
この出願において用いられる用語「室温」は、１２〜３０℃、好ましくは１８〜２８℃、より好ましくは１９〜２７℃、最も好ましくはおおよそ２０〜２６℃を意味する。
【００４７】
この出願に用いられる用語「低温」とは、１５〜４０℃、好ましくは１８〜２３℃、より好ましくは２０〜３０℃、最も好ましくはおおよそ２２〜２８℃を意味する。
【００４８】
本発明の開示において用いられる用語、バッファーのバッファー領域とは、上記バッファーの酸成分のｐＫａと数の上で等しいｐＨよりも、約１．５低いｐＨ以上、約１．５高いｐＨ以下の範囲内のｐＨ領域を意味する。
【００４９】
（実質的に均一なポアサイズを有する、秩序化したメソポーラスシリカ材料の自己組織化方法）
本発明の態様は、４〜３０ｎｍ、好ましくは７〜３０ｎｍの範囲の実質的に均一なポアサイズを有する、秩序化したメソポーラスシリカ材料の自己組織化方法であり、アルカリシリケート水溶液を含む水溶液１を作製する工程と、水酸化ナトリムのようなアルカリ水酸化物等の、アルカリもしくはアルカリ土類ハイドロオキシドを含まず、ポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体およびｐＫａ２未満（好ましくはｐＫａ１未満）の酸を含む水溶液２を作製する工程と、上記水溶液１を上記水溶液２へ添加して、ｐＨを２より高く８より低い範囲（言い換えれば、シリカの等電点２を超える範囲）として、成分間の反応を１０〜１００℃の温度範囲で起こさせる工程と、濾過する工程と、乾燥する工程と、反応生成物を焼成して、実質的に均一なポアサイズを有する、秩序化したメソポーラスシリカ材料を生成させる工程と、を含む方法によって実現される。
【００５０】
本発明による、実質的に均一なポアサイズを有する、秩序化したメソポーラスシリカ材料を自己組織化する方法の好ましい形態として、上記水溶液２は、テトラアルキルアンモニウム界面活性剤、好ましくはテトラプロピルアンモニウムカチオンを生成するテトラプロピルアンモニウムハイドロオキシド、またはテトラメチルアンモニウムカチオンを生成するテトラメチルアンモニウムハイドロオキシドを更に含む。テトラアルキルアンモニウム界面活性剤の存在によって、生成した、秩序化したメソポーラスシリカにおいて変化が引き起こされる。
【００５１】
上記酸は、濾過工程と結び付けられる洗浄工程において大部分が除去され、残りの酸は焼成工程において除去される。
【００５２】
本発明の範囲内の反応混合物のｐＨにおける変化は、反応時間または反応温度と共に、最終的な秩序化したメソポーラスシリカ材料のポアサイズを微調整する条件として用いられる。上記ポアサイズは、ｐＨの増加に伴って僅かに増加する。上記ポアサイズは、反応温度によってより大きく増加するが、全細孔体積には実質的に影響がない。反応が実行されるｐＨは、好ましくは２．２〜７．８、より好ましくは２．４〜７．６、特に好ましくは２．６〜７．４の範囲である。他の形態において、反応が行われるｐＨは、好ましくは２．８〜７．２、より好ましくは３〜７．２、特に好ましくは４〜７、より特に好ましくは５〜６．５の範囲である。本発明による、実質的に均一なポアサイズを有する、秩序化したメソポーラスシリカ材料の自己組織化方法において、攪拌速度は１００〜７００ｒｐｍの範囲が好ましい。
【００５３】
その上、ＣＯＫ−１０材料が、室温条件（２６℃、実施例１１）または低温条件において、ｐＨが２を超え８未満である反応混合物において製造することができることを明らかにしている。
【００５４】
上記工程の条件は、４〜３０ｎｍの範囲、好ましくは７〜３０ｎｍの範囲から選択され、より好ましくは１０〜３０ｎｍの範囲から選択され、更に好ましくは１０〜３０ｎｍの範囲から選択されるポアサイズを有する秩序化したメソポーラスシリカ材料を達成するように調整することができる。
【００５５】
上記水溶液１は、水酸化ナトリウム１０重量％以上とシリカ２７重量％以上とを含むケイ酸ナトリウム水溶液が好ましい。
【００５６】
各種修正および変化は、試薬、またはプルロニックＰ１２３のような両親媒性ポリマーもしくはテトラアルキルアンモニウムカチオン（具体的にはテトラプロピルアンモニウムハイドロオキシド）のような中間体の量によって、あるいは、本発明の方法における、温度、攪拌速度もしくは反応時間、並びに、本発明の範囲もしくは精神から逸脱しない、系の構成および方法によって行なうことができる。このような変化によって、７〜３０ｎｍの範囲内の望ましい最大ポアサイズを有する、本発明の狭いポアサイズ分布のメソポーラス材料を作製するための微調整を行なうことができる。
【００５７】
（ポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体）
上記ポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体は、好ましくは、アルキレンオキシド部位の炭素原子数が少なくとも３である（例えば、プロピレンオキシドもしくはブチレンオキシド部位）、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（アルキレンオキシド）−ポリ（エチレンオキシド）トリブロック共重合体であり、より好ましくは、各ブロックにおけるエチレンオキシド部位の数が５以上および／または中心ブロックにおけるエチレンオキシド部位の数が３０以上である、上記のトリブロック共重合体である。
【００５８】
ＥＯ２０ＰＯ７０ＥＯ２０（ここで、ＥＯはエチレンオキシドであり、ＰＯはプロピレンオキシドである）の組成を有するポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体プルロニックＰ１２３が特に好ましい。
【００５９】
（酸）
上記反応混合物を酸性化するために適した、ｐＫａが２未満の酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、シュウ酸、シクラミン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸が含まれる。
【００６０】
【表１】
【００６１】
塩酸は、反応混合物を酸性化する好ましい酸である。
【００６２】
（シリカ）
秩序化したメソポーラス材料の合成のためのシリカ源は、ケイ素アルコキシドのようなモノマー源とすることができる。ＴＥＯＳおよびＴＭＯＳは、シリコンアルコキシドの典型的な例である。代わりに、水ガラスのようなアルカリ性ケイ酸塩溶液をシリコン源として用いることができる。Kosugeらは、ＳＢＡ−１５タイプ材料を合成するために水溶性ケイ酸ナトリウムを使用することを明らかにした（Kosuge et al. Chemistry of Materials，(2004)，16，899-905）。ゼオタイル（Zeotile）と呼ばれる材料において、上記シリカは、メソスケールにおいて３次元のモザイク構造の中へ集合化するゼオライトのようなナノスラブにおいて予備集合化される（Kremer et al. Adv．Mater．20 (2003) 1705）。
【００６３】
（秩序化したメソポーラスシリカ材料（ＣＯＫ−１０））
本発明は、また、ｐＨ２〜８の温和なｐＨ条件（最終的な反応混合物のｐＨ）での合成方法によって得られた、秩序化したメソポーラスシリカ材料に関係し、反応混合物には最終的に１，２，４−トリメチルベンゼンのような芳香族炭化水素を含まない。このような材料の自己集合は、テトラアルキルアンモニウムカチオン、好ましくはテトラプロピルアンモニウムハイドロオキシドもしくはテトラメチルアンモニウムハイドロオキシドとしての、テトラプロピルアンモニウムもしくはテトラメチルアンモニウムを、例えば、ｐＨ２〜８の温和なｐＨ条件、またはｐＨ２．２〜７．８の温和なｐＨ条件、または、ｐＨ２．４〜７．６の温和なｐＨ条件、またはｐＨ２．６〜７．４の温和なｐＨ条件、またはｐＨ２．８〜７．２の温和なｐＨ条件、またはｐＨ３〜７．２の温和なｐＨ条件、またはｐＨ４〜７の温和なｐＨ条件、またはｐＨ５〜６．５の温和なｐＨ条件のような温和なｐＨ条件の反応混合物へ添加後に得られる。
【００６４】
本発明は、７〜３０ｎｍ、１０〜３０ｎｍ、１２〜３０ｎｍ、１４〜３０ｎｍ、１６〜３０ｎｍ、１６〜２５ｎｍまたは１５〜２０ｎｍから選択される最大ポアサイズ前後の狭いメソポアサイズ分布を有する秩序化したメソポーラス材料に関する。この秩序化したメソポーラス材料は、温和なｐＨ条件（即ち、最終的な反応混合物において２より高く８未満のｐＨ）において、１，２，４−トリメチルベンゼンのような芳香族炭化水素を含まない合成工程によって得られる。この工程によって得られるこのような秩序化したメソポーラスシリカ材料は、６ｎｍ、８ｎｍ、１０ｎｍ、１２ｎｍ、１４ｎｍ、１６ｎｍ、１８ｎｍ、２０ｎｍ、２２ｎｍ、２４ｎｍ、２６ｎｍ、２８ｎｍまたは３０ｎｍの大きさの数値から選択される最大ポアサイズ前後の狭いメソポアサイズ分布を有することを特徴としている。
【００６５】
（実質的に均一なポアサイズを有する、２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料の自己集合化工程）
本発明の態様は、４〜１２ｎｍの範囲の実質的に均一なポアサイズを有する、２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料の自己集合化方法を実現することでもあり、当該方法は、アルカリシリケート水溶液を含む水溶液１を作製する工程と、ポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体と、酸および塩基成分を含有するｐＨが２より高く８未満であるバッファーとを含む水溶液３を作製する工程と、上記アルカリシリケート水溶液を上記水溶液に加え、ｐＨを２より高く８より低い範囲として、成分間の反応を１０〜１００℃の温度範囲で起こさせる工程と、濾過する工程と、乾燥する工程と、反応生成物を焼成して、実質的に均一なポアサイズを有する、２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料を生成させる工程と、を含む方法によって実現される。
【００６６】
本発明の範囲内での反応混合物のｐＨ変化は、反応時間または反応温度と共に、最終的な秩序化したメソポーラスシリカ材料のポアサイズを微調整する条件として使用することができる。上記ポアサイズは、ｐＨの増加に伴い僅かに増加する。反応が行われるｐＨは、好ましくは２．２〜７．８の範囲であり、より好ましくは２．４〜７．６の範囲であり、特に好ましくは２．６〜７．４の範囲である。
【００６７】
別の形態において、反応が行われるｐＨは、好ましくは２．８〜７．２の範囲、より好ましくは３〜７．２の範囲、特に好ましくは４〜７の範囲、より特に好ましくは５〜６．５の範囲である。
【００６８】
実質的に均一なポアサイズを有する、２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料を自己集合化する方法において、本発明では、攪拌速度は１００〜７００ｒｐｍの範囲が好ましい。
【００６９】
上記ポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体は、好ましくはプルロニックＰ１２３である。
【００７０】
上記水溶液１は、好ましくは、少なくとも１０重量％の水酸化ナトリウムと少なくとも２７重量％のシリカとを含むケイ酸ナトリウム水溶液である。
【００７１】
各種変更および変化は、試薬の量、本発明の工程における、ｐＨ、温度、攪拌速度もしくは反応時間、並びに、本発明の範囲もしくは精神から逸脱しない、系の構成および方法によって行なうことができることは、当業者にとって明白であろう。このような変化によって、４〜１２ｎｍの範囲内の望ましい最大ポアサイズを有する、本発明の狭いポアサイズ分布のメソポーラス材料を作製するための微調整を行なうことができる。
【００７２】
（ｐＫａ値が３〜９である酸）
約３〜約９の範囲のｐＫａ値を有する適切な酸は、下記表に示されるものが含まれる。
【００７３】
【表２】
【００７４】
実質的に均一なポアサイズを有する、２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料を自己集合化する方法の好ましい形態において、本発明では、酸は４〜７のｐＫａ値を有する。水溶液４へ水溶液１を加えることによって、ｐＨは２を超え８未満となり、３〜９の範囲のｐＫａを有する酸のｐＫａとして同じ数値を有するｐＨよりも、１．５低いｐＨ以上、１．５高いｐＨ以下の範囲内のｐＨを実現する。即ち、アルカリシリケート溶液におけるアルカリと３〜９の範囲のｐＫａを有する酸とを混合する効果によってバッファー溶液を生成させる。クエン酸、酢酸、コハク酸およびリン酸が、特に好ましく、水溶液１および４の混合において、クエン酸塩／クエン酸バッファー、酢酸塩／酢酸バッファー、コハク酸塩／コハク酸バッファーまたはＨ２ ＰＯ４ ／ＨＰＯ４−バッファーをそれぞれ生成する。
【００７５】
実質的に均一なポアサイズを有する、２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料を自己集合化する方法の好ましい形態において、本発明では、酸は４〜７のｐＫａ値を有し、２より高く８未満のｐＫａ値の範囲内で緩衝作用を示す。
【００７６】
（２より高く８未満のｐＨを有するバッファー）
２より高く８未満の上記ｐＨは、好ましくは、バッファーの酸成分のｐＨ範囲（即ち、上記バッファーの酸成分のｐＫａとして同じ数値を有するｐＨよりも、１．５低いｐＨ以上、１．５高いｐＨ以下の範囲内）であり、上記酸成分のｐＫａとして同じ数値を有するｐＨよりも、１．２低いｐＨ以上、１．２高いｐＨ以下の範囲内であることが更に好ましく、上記酸成分のｐＫａとして同じ数値を有するｐＨよりも、１．０低いｐＨ以上、１．０高いｐＨ以下の範囲内であることが特に好ましい。
【００７７】
バッファーは、弱酸とその弱酸の塩との混合物、または弱酸の塩の混合物である。好ましいバッファーは、２．０〜７．９の全範囲、３．１４±１．５、４．７７±１．５および６．３９±１．５のそれぞれに及ぶように重なる各ｐＫａ前後のバッファー領域を有する、クエン酸／クエン酸塩バッファー、並びに、２．６６〜７．１の全領域、４．１６±１．５および５．６１±１．５のそれぞれに及ぶように重なる各ｐＫａ前後のバッファー領域を有する、コハク酸／コハク酸塩バッファーのような、２〜８の範囲内の多数のｐＫａを有するポリ酸の塩のポリ酸／塩に基づいたバッファーである。
【００７８】
２より高く８未満のｐＨを有する好ましいバッファーは、２．５〜７．９のｐＨ範囲のクエン酸ナトリウム／クエン酸バッファー、３．２〜６．２のｐＨ範囲の酢酸ナトリウム／酢酸バッファー、３．０〜８．０のｐＨ範囲のＮａ２ ＨＰＯ４ ／クエン酸バッファー、１〜５のｐＨ範囲のＨＣｌ／クエン酸ナトリウムバッファー、６〜９のｐＨ範囲のＮａ２ ＨＰＯ４ ／ＮａＨ２ ＰＯ４ バッファーを含む。
【００７９】
上記ナトリウム／クエン酸バッファーは、好ましくは、クエン酸ナトリウム：クエン酸の重量比が０．１：１〜３．３：１の範囲である。
【００８０】
（薬物）
Biopharmaceutical Classification System（ＢＣＳ）は、水溶解性および腸浸透性に基づいて、薬物物質を分類するための枠組みである（Amidon，G．L.，Lennernas H.，Shah V.P.，and Crison J.R.，“A Theoretical Basis For a Biopharmaceutics Drug Classification： The Correlation of In Vitro Drug Product Dissolution and In Vivo Bioavailability”，Pharmaceutical Research，12： 413-420 (1995) and Adkin，D.A.，Davis，S.S.，Sparrow，R.A.，Huckle，P.D．and Wilding，I.R.，1995．The effect of mannitol on the oral bioavailability of cimetidine．J．Pharm．Sci．84，pp．1405-1409）。
【００８１】
G．Amidonによって当初作り出されたBiopharmaceutical Classification System（ＢＣＳ）は、経口投与の薬品を、それらの水溶性および腸細胞層を通じた浸透性によって、４つのクラスに分ける。ＢＣＳによれば、薬物物質は以下のように分類される。
クラスＩ 高浸透性、高溶解性
クラスＩＩ 高浸透性、低溶解性
クラスＩＩＩ 低浸透性、高溶解性
クラスＩＶ 低浸透性、低溶解性
この分類システムにおける関心は、早期の薬物開発における利用、およびライフサイクルを通じた製品変化のその後の管理に由来する。薬物開発の初期段階において、特定の薬物におけるクラスの知識は、その開発を続けるか、中止するのかについての決定に影響を与える重要な要因である。即時の放出形態（present delivey form）および本発明における適切な方法は、ＢＣＳシステムのクラス２薬物の生物学的利用能をより高めることによってこの決定事項を変更することができる。
【００８２】
溶解性のクラス境界は、短時間作用型の（“ＩＲ”）処方の最も高い用量強度、並びにｐＨ１〜７．５の水性媒体における試験薬物のｐＨ溶解性の特徴に基づいている。溶解性は、フラスコの振動または滴定法または検証した安定性−指示検定による分析によって測定することができる。薬物物質は、最も多い用量強度が１〜７．５のｐＨ範囲における水性媒体２５０ｍｌ以下に溶解する場合、良溶解性と判断される。２５０ｍｌの体積見積は、８杯の水（１杯が約８オンス）を摂取した空腹な人の志願者に薬物生成物の投薬量を処方する典型的な生物学的等価性（ＢＥ）研究協定から導き出される。浸透性のクラス境界は、直接的には、人間の腸における細胞膜の至るところでの物質移動比の測定に基づいて、間接的には、人における薬物物質の吸収（吸収した投薬量の一部、全身の生物学的利用能ではない）の程度に基づいている。人での吸収の程度は、質量判定薬物動態考察（mass-balance pharmacokinetic studies）；絶対的生物学的利用能考察；腸の浸透性法；人生体内での腸の潅流考察；および動物の生体内もしくは生体外での腸の潅流考察、を用いて測定される。生体外での浸透実験は、切除した、人または動物の腸組織を用いて行なうことができ、生体外での浸透実験は、上皮細胞単層を用いて行なうことができる。代わりに、人における薬物吸収の程度を予想する能力がある、人間ではない系を用いることができる（例えば、生体外での上皮細胞培養法）。胃腸管における不安定さを示唆する証拠がないため、薬物は、質量判定または静脈参照用量との比較に基づいた投薬量の９０％以上が溶解する場合、溶解性が高いとみなされる。ＦＤＡガイドラインはｐＨ７．５を提示しており、ＩＣＨ／ＥＵガイダンスはｐＨ６．８を提示している。短時間作用型の薬物製品は、以下の各媒体（（１）０．１Ｎ ＨＣｌまたは酵素なしの擬似胃液ＵＳＰ；（２）ｐＨ４．５バッファー；および（３）ｐＨ６．８バッファーまたは酵素なしの擬似腸液ＵＳＰ）９００ｍｌ以下において１００ｒｐｍのＵＳＰ装置Ｉ（または５０ｒｐｍの装置ＩＩ）を用いて、薬物物質のラベル化した量の８５％以上が３０分以内に溶解した場合、急速溶解とみなされる。ＢＣＳに基づいて、低溶解性化合物は、最も高い用量が、３７℃でｐＨ１．２〜７．５の２５０ｍｌ以下の水性媒体に溶解しない化合物である（Cynthia K．Brown，et al.，"Acceptable Analytical： Practices for Dissolution Testing of Poorly Soluble Compounds"，Pharmaceutical Technology (Dec．2004) 参照）。短時間作用型の（ＩＲ）薬物製品は、以下の各媒体（（１）０．１Ｎ ＨＣｌまたは酵素なしの擬似胃液ＵＳＰ；（２）ｐＨ４．５バッファー；および（３）ｐＨ６．８バッファーまたは酵素なしの擬似腸液ＵＳＰ）９００ｍｌ以下において１００ｒｐｍのU.S．Pharmacopeia（ＵＳＰ）装置Ｉ（または５０ｒｐｍの装置ＩＩ）を用いて、薬物物質のラベル化した量の８５％以上が３０分以内に溶解した場合、急速溶解とみなされる。
【００８３】
薬物物質は、質量判定または静脈参照用量との比較に基づいた、人における吸収の程度が投薬量の９０％より多いと決定される場合、高浸透性であるとみなされる。上記浸透性のクラス境界は、直接的には、人間の腸における細胞膜の至るところでの物質移動比の測定に基づいて、間接的には、人における薬物物質の吸収（吸収した投薬量の一部、全身の生物学的利用能ではない）の程度に基づいている。人での吸収の程度は、質量判定薬物動態考察；絶対的生物学的利用能考察；腸の浸透性法；人生体内での腸の潅流考察；および動物の生体内もしくは生体外での腸の潅流考察、を用いて測定される。生体外での浸透実験は、切除した、人または動物の腸組織を用いて行なうことができ、生体外での浸透実験は、上皮細胞単層を用いて行なうことができる。代わりに、人における薬物吸収の程度を予想する能力がある、人間ではないシステムを用いることができる（例えば、生体外での上皮細胞培養法）。質量判定または静脈参照用量との比較に基づいて、人での吸収の程度が投薬量の９０％より大きいと決定される場合、薬物物質は、高浸透性であるとみなされる。質量判定または静脈参照用量との比較に基づいて、人での吸収の程度が投薬量の９０％未満と決定される場合、薬物物質は、低浸透性であるとみなされる。ＩＲ薬物製品は、以下の各媒体（（１）０．１Ｎ ＨＣｌまたは酵素なしの擬似胃液ＵＳＰ；（２）ｐＨ４．５バッファー；および（３）ｐＨ６．８バッファーまたは酵素なしの擬似腸液ＵＳＰ）９００ｍｌ以下において１００ｒｐｍのＵＳＰ装置Ｉ（または５０ｒｐｍの装置ＩＩ）を用いて、薬物物質のラベル化した量の８５％以上が３０分以内に溶解した場合、急速溶解とみなされる。
【００８４】
ＢＣＳクラスＩＩ薬物は、特に不溶性、またはゆっくり溶解するが、溶液からは、胃および／または腸の内面によってすぐに吸収される薬物である。よって、胃腸管の内面への長期暴露が吸収のためには要求される。このような薬物は多くの薬効分類において見出される。クラスＩＩ薬物は、特に不溶性または溶解が遅いが、溶液からは、胃および／または腸の内面によってすぐに吸収される薬物である。胃腸管の内面への長期暴露が吸収のためには要求される。このような薬物は多くの薬効分類において見出される。
【００８５】
特別関心のあるクラスは、イトラコナゾールのような抗真菌薬である。既知のクラスＩＩ薬物の多くは疎水性であり、投与することがこれまで困難であった。その上、疎水性のため、薬物を摂取する時間において病人が食事をとるか断食するかどうかに依存して、吸収が大きく変化する傾向がある。言い換えると、このことは血清濃度のピークレベルに影響を与えることができ、投薬量の計算および投薬計画をより複雑にする。これら薬物の多くは、処方が簡単であり、且つ収率における多少の効率の悪さが受け入れられるように、比較的安価である。
【００８６】
本発明の好ましい形態において、上記薬物は、フルコナゾール、テルコナゾール、ケトコナゾール、およびサペルコナゾールのような、イントラコナゾールまたは関係する薬物である。
【００８７】
イトラコナゾールは、真菌感染症の治療に用いられるクラスＩＩ薬物であり、皮膚糸状菌（たむし感染症）、カンジタ菌、マラセジア属、およびクロモブラストミコーシスを含む、広い範囲の菌類に対して効果的である。イトラコナゾールは、イーストおよび他の菌類感染体における、細胞壁および重要な酵素を破壊することによって機能する。イトラコナゾールは、テストステロンレベルを減少させることもでき、これは、前立腺癌の治療に有用であり、過剰の副賢コルチコステロイドホルモンの生成を減らすことができ、これは、クッシング症候群に有用である。イトラコナゾールは、カプセルおよび経口溶液の形態で利用することができる。真菌感染症に対して、経口カプセルの望ましい投薬量は１日あたり２００〜４００ｍｇである。
【００８８】
イトラコナゾールは、１９９２年からカプセルの形態で、１９９７年から経口溶液の形態で、１９９９年から静脈処方（intravenous formulation）で利用することができる。イトラコナゾールは脂肪親和性が高いため、脂肪組織および化膿性滲出液において高濃度となる。しかしながら、水性液体中への浸透は、非常に制限されている。胃液酸度および食物は、経口製剤の吸収に大きく影響する（Bailey，et al.，pharmacotherapy，10： 146-153 (1990)）。イトラコナゾール経口カプセルの吸収は、５５％の生物学的利用能を有しているにもかかわらず、変わりやすく、予測できない。
【００８９】
他の適切な薬物は、グリセオフルビンおよびグリセオベルジン（griseoverdin）のような関係する化合物；幾つかの抗マラリア性（anti-malaria）薬物（例えば、アトバクオン）；免疫系調整剤（例えば、サイクロスポリン）；および心臓血管の薬物（例えば、ジゴキシンおよびスピロノラクトン）；およびイブプロフェン、のようなクラスＩＩの抗感染薬物を含む。加えて、ステロール類もしくはステロイドが使用し得る。ダナゾール、カルバマゾピン（carbamazopine）およびアシクロビルのような薬物は、本発明のメソポーラス材料へ取り込んでもよいし、更には薬品組成物中へ作製してもよい。
【００９０】
ダナゾールはエチステロンから誘導され、合成ステロイドである。１７ａ−プレグナ−２，４−ジエン−２０−イノ［２，３−ｄ］−イソオキサゾール−１７−オールとして示されるダナゾールは、Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ２ の式で示され、３３７．４６の分子量を有する。ダナゾールは、人体において見出される一群の天然ホルモン（アンドロゲン）と似ている合成ステロイドホルモンである。ダナゾールは、子宮内膜症の治療に用いられる。また、乳腺線維嚢胞症および遺伝性血管浮腫の治療にも有用である。ダナゾールは、ゴナドトロピンと呼ばれるホルモンの生成を脳下垂体によって阻害することによってエストロゲンレベルを減少させるように機能する。ゴナドトロピンは、通常、エストロゲンおよびプロゲストゲンのような性ホルモンの生成を促進させ、このことは月経および排卵のような体内工程に関与している。経口投与されるダナゾールは、直接的には用量に依存しない、半減期が４〜５時間である生物学的利用能を有する。ダナゾールの投薬量の増加は、プラズマ濃度の増加に比例しない。用量を倍にすることによってプラズマ濃度が３０〜４０％のみの増加を生じ得ることが示されている。ダナゾールのピーク濃度は、２時間以内に現れるが、治療効果は通常１日量をとった後約６〜８週では生じない。
【００９１】
アシクロビルは抗ウイルス薬として作用する合成ヌクレオシド類似物である。アシクロビルは、カプセル、錠剤および懸濁液の形態での経口投与に利用することができる。２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−[（２−ヒドロキシエトキシ）メチル]−６Ｈ−プリン−６−オンとして示される白色の結晶粉体であり、Ｃ８ Ｈ１１Ｎ５ Ｏ３ の実験式を有し、分子量は２２５である。アシクロビルは、本発明の上記メソポーラス材料の中に取り込んでもよく、更には、薬品組成物の中へ作製してもよい。
【００９２】
アシクロビルは、４時間毎に与えられる２００ｍｇの用量において２０％の絶対的生物学的利用能を示し、２．５〜３．３時間の半減期を有する。加えて、上記生物学的利用能は、用量の増加と共に減少する。その低い生物学的利用能にもかかわらず、アシクロビルは、（ウイルスによってコード化された）チミジンキナーゼ（ＴＫ）に対する高い親和性による、ウイルス活性の阻害において特異的である。ＴＫは、アシクロビルをヌクレオチド類似物へと変え、このことにより、ウイルスのＤＮＡポリメラーゼの阻害および／または不活性化によって、そして、成長するウイルスのＤＮＡ鎖の末端を介してウイルスのＤＮＡの複製を防ぐ。
【００９３】
カルバマゼピンは、精神運動てんかんの治療、並びに部分てんかんの治療における添加物として用いられる。また、三叉神経痛に関連する痛みを和らげ、または小さくすることができる。それ単独での治療、またはリチウムもしくは神経安定薬との組み合わせとして与えられるカルバマゼピンは、急性躁病の治療および双極性障害の予防的治療において有用であることも見出されている。カルバマゼピンは、本発明の上記メソポーラス材料の中へ取り込んでもよく、更には、薬品組成物の中へ作製してもよい。
【００９４】
カルバマゼピンは、白色〜灰色の粉体であり、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドとして示され、分子量は２３６．７７である。水には事実上不溶性であり、アルコールおよびアセトンには溶解する。錠剤の形態での生物学的利用能が８９％であるにもかかわらず、カルバマゼピンの吸収は比較的遅い。１回の経口用量を取った場合、上記カルバマゼピン錠剤および噛むことができる錠剤によって、４〜２４時間内に変化しないカルバマゼピンのピークプラズマ濃度をもたらす。カルバマゼピンの定常状態のプラズマ濃度における治療域は、通常４〜１０ｍｃｇ／ｍｌである。
【００９５】
他の代表的なクラスＩＩ化合物は、アモキシシリン、テトラサイクリンおよびメトロニダゾールを含む、ピロリ菌を殺す抗生物質、または酸抑制剤（シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、およびニザチジンを含むＨ２ブロッカー；オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、およびパントプラゾールを含むプロトンポンプ阻害薬）、粘膜防御促進剤（mucosal defense enhancing agent）（ビスマス塩；ビスマスの塩基性サリチル酸塩（subsalicylate））および／またはムコ多糖類加水分解剤（mucolytic agents）（メガルドレート）を含む治療薬である。これら上述した種は、本発明の上記メソポーラス材料の中へ取り込んでもよく、更には、薬品組成物の中へ作製してもよい。
【００９６】
既知のクラスＩＩ薬物の多くは、疎水性であり、従来、投与することが困難であった。その上、疎水性のため、薬物を摂取する時間において病人が食事をとるか断食するかどうかに依存し、吸収が大きく変化する傾向がある。言い換えると、このことは血清濃度のピークレベルに影響を与え得る、投薬量の計算および投薬計画をより複雑にする。これら薬物の多くは、処方が簡単であり、且つ収率における多少の効率の悪さが受け入れられるように、比較的安価である。
【００９７】
本発明の好ましい形態において、上記薬物はイトラコナゾール、並びにそれに関係するフルオコナゾール、ターコナゾール、ケトコナゾールおよびサペルコナゾールであり、このような種は、本発明のメソポーラス材料へ取り込んでもよいし、更には薬品組成物中へ作製してもよい。
【００９８】
イトラコナゾールは、真菌感染症の治療に用いられるクラスＩＩ薬剤であり、皮膚糸状菌（たむし感染症）、カンジタ菌、マラセジア属、およびクロモブラストミコーシスを含む広い範囲の菌類に対して有効である。イトラコナゾールは、イーストおよび他の菌類感染体における、細胞壁および重要な酵素を破壊することによって機能する。イトラコナゾールは、テストステロンレベルを減少させることもでき、これは、前立腺癌の治療に有用であり、過剰の副賢コルチコステロイドホルモンの生成を減らすことができ、これは、クッシング症候群に有用である。イトラコナゾールは、カプセルおよび経口溶液の形態で利用することができる。真菌感染症に対して、経口カプセルの望ましい投薬量は１日あたり２００〜４００ｍｇである。イトラコナゾールは、１９９２年からカプセルの形態で、１９９７年から経口溶液の形態で、１９９９年から静脈処方で利用することができる。イトラコナゾールは脂肪親和性が高いため、脂肪組織および化膿性滲出液において高濃度が達成される。しかしながら、水性液体中への浸透は、非常に制限されている。胃液酸度および食物は、経口製剤の吸収に激しく影響する（Bailey，et al.，pharmacotherapy，10： 146-153 (1990)）。イトラコナゾール経口カプセルの吸収は、５５％の生物学的利用能を有しているにもかかわらず、変わりやすく、予測できない。
【００９９】
他のクラスＩＩ薬物は、スルファサラジン、グリセオフルビン、並びに、グリセオベルジン；幾つかの抗マラリア薬物（例えば、アトバクオン）；免疫システム調整剤（例えば、サイクロスポリン）；および心臓血管の薬物（例えば、ジゴキシンおよびスピロノラクトン）；およびイブプロフェン（鎮痛剤）；リトナビル、ネビラピン、ロピナビル（抗ウイルス薬）；クロファジミン（ハンセン病治療薬）；ジロキサニドフロエート（抗アメーバ薬）；グリベンクラミド（抗糖尿病性）；ニフェジピン（抗狭心症）；スピロノラクトン（利尿薬）；ダナゾールのようなステロイド性の薬物；カルバマゼピン、アシクロビルのような抗ウイルス薬等の関係する化合物等の抗感染薬物を含む。これらの種は、本発明のメソポーラス材料へ取り込んでもよいし、更には薬品組成物中へ作製してもよい。
【０１００】
ダナゾールは、エチステロンから誘導され、合成ステロイドである。ダナゾールは、１７a−プレグナ−２，４−ジエン−２０−イノ［２，３−ｄ］−イソオキサゾール−１７−オールとして示され、Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ２ の式を有し、分子量は３３７．４６である。ダナゾールは、子宮内膜症、乳腺線維嚢胞症および遺伝性血管浮腫の治療において用いられる。ダナゾールは、経口で投与され、直接的には用量に関係せず、半減期が４〜５時間である生物学的利用能を有する。ダナゾールにおける投薬量の増加は、プラズマ濃度における増加には比例しない。用量を倍にすると、プラズマ濃度が３０〜４０％のみの増加を生じ得ることが示されている。ダナゾールのピーク濃度は２時間以内に発生するが、治療効果は通常１日量をとった後、約６〜８週では生じない。
【０１０１】
アシクロビルは抗ウイルス薬として作用する合成ヌクレオシド類似物である。アシクロビルは、カプセル、錠剤および懸濁液の形態での経口投与に利用することができる。２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６Ｈ−プリン−６−オンとして示される白色の結晶粉体であり、Ｃ８ Ｈ１１Ｎ５ Ｏ３ の実験式を有し、分子量は２２５である。アシクロビルは、４時間毎に与えられる２００ｍｇの用量において２０％の絶対的生物学的利用能を示し、２．５〜３．３時間の半減期を有する。上記生物学的利用能は、用量の増加と共に減少する。その低い生物学的利用能にもかかわらず、アシクロビルは、（ウイルスによってコード化された）チミジンキナーゼ（ＴＫ）に対する高い親和性による、ウイルス活性の阻害において特異的である。ＴＫは、アシクロビルをヌクレオチド類似物へと変え、このことにより、ウイルスのＤＮＡポリメラーゼの阻害および／または不活性化によって、そして、成長するウイルスのＤＮＡ鎖の末端を介してウイルスのＤＮＡの複製を防ぐ。アシクロビルは、本発明の上記メソポーラス材料の中に取り込んでもよく、更には、薬品組成物の中へ作製してもよい。
【０１０２】
カルバマゼピンは、精神運動てんかんの治療、並びに部分てんかんの治療における添加物として用いられる。また、三叉神経痛と関連する痛みを和らげ、または小さくすることができる。それ単独での治療、またはリチウムもしくは神経安定薬と組合わせて与えられるカルバマゼピンは、急性躁病の治療および双極性障害の予防的治療において有用であることも見出されている。カルバマゼピンは、白色〜灰色の粉体であり、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドとして示され、分子量は２３６．７７である。水には事実上不溶性であり、アルコールおよびアセトンには溶解する。錠剤の形態での生物学的利用能が８９％であるにもかかわらず、カルバマゼピンの吸収は比較的遅い。１回の経口用量を取った場合、上記カルバマゼピン錠剤および噛むことができる錠剤によって、４〜２４時間内に変化しないカルバマゼピンのピークプラズマ濃度がもたらされる。カルバマゼピンの定常状態のプラズマ濃度における治療域は、通常４〜１０ｍｃｇ／ｍｌである。カルバマゼピンは、本発明の上記メソポーラス材料の中へ取り込んでもよく、更には、薬品組成物の中へ作製してもよい。
【０１０３】
ＢＣＳクラスＩＶ薬物（低浸透性、低溶解性）は、水に特に不溶性、またはゆっくりと溶解する薬物であり、ＧＩ浸透性が低い。
【０１０４】
ほとんどのクラスＩＶ薬物は親油性薬物であり、その結果、ＧＩ浸透性が低い。例として、アセタゾールアミド、フロセミド、トブラマイシン、セフロキシミン、アロプリノール、ダプソーン、ドキシサイクリン、パラセタモール、ナリジクス酸、クロロチアジド、トブラマイシン、サイクロスポリン、タクロリムス、およびパクリタキセルが挙げられる。
【０１０５】
タクロリムスは、ストレプトミセス・ツクバエンシスによって生成するマイクロライド免疫抑制剤である。タクロリムスは、肝臓、腎臓、心臓、骨髄、小腸および膵臓、肺および気管、皮膚、角膜、および手足の動物移植モデルにおいて、ホストと、移植された移植片との存続を長引かせる。タクロリムスは、未知のメカニズムによって、Ｔ−リンパ球活性化の阻害を通じて免疫抑制剤として作用する。タクロリムスは、Ｃ４４Ｈ６９ＮＯ・１２Ｈ２ Ｏの実験式で示され、式量は８２２．０５である。タクロリムスは、外観が白色の結晶または結晶粉末である。水には事実上不溶性であり、エタノールには自由に溶解し、メタノールおよびクロロホルムには非常によく溶解する。タクロリムスは、カプセルで経口投与、または滅菌溶液として注射することに利用することができる。経口投与後の胃腸管からのタクロリムスの吸収は、不完全であり、変化し易い。タクロリムスの絶対的生物学的利用能は、１日２回の５ｍｇの用量において約１７％である。パクリタキセルは、細胞障害性および制癌の活性を示す化学療法薬である。パクリタキセルは、ヨーロッパイチイからの半合成の方法を経て得られる天然物である。
【０１０６】
治療に関する非常に大きな可能性について明白な評判があるが、パクリタキセルは、病人に関する、治療薬として幾つかの難点がある。これらは、水に対する極端に低い溶解性がある程度は原因であり、適切な投薬形態を規定することが困難である。パクリタキセルの低い水溶性のため、承認された最新の臨床処方（Ｕ．Ｓ．ＦＤＡ）は、５０％ポリオキシエチレン化したヒマシ油（CREMOPHOR EL（登録商標））および５０％脱水したアルコールのパクリタキセル６ｍｇ／ｍｌ溶液からなる（Am．J．Hosp．Pharm.，48：1520-24 (1991) 参照）。ある場合には、過敏症を含む厳しい反応が、その低い水溶性を補償するためパクリタキセルと共に投与されるCREMOPHOR（登録商標）と関連して生じる。市販のパクリタキセル処方に対する過敏症反応の発病率、および血中でのパクリタキセル促進の可能性の結果、数時間の間注入されるその処方となるに違いない。加えて、病人は、注入前にステロイドおよび抗ヒスタミン剤で前処理されるに違いない。パクリタキセルは、注入のために、非水溶液で利用可能な白〜灰色の結晶粉体である。パクリタキセルは、親油性が高く、水不溶性である。このような親油性薬物は、本発明の上記メソポーラス材料の中へ取り込んでもよく、更には、薬品組成物の中へ作製してもよい。
【０１０７】
水難溶性の化合物の例としては、一群のプロスタグランジン類から選ばれる貧溶解性薬物が挙げられ、例えば、プロスタグランジンＥ２、プロスタグランジンＦ２およびプロスタグランジンＥ１、プロテナーゼ阻害剤（例えば、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サクイナビル）、細胞障害性の（例えば、パクリタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ダクトマイシン、ブレオマイシン）、メタロセン（例えば、チタンメタロセンジクロライド）、および脂質薬物共役（例えば、ジミナゼンステアリン酸塩およびジミナゼンオレイン酸塩）および通常非溶解性の抗感染薬（例えば、グリセオフルビン、ケトコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、クリンダマイシン）、特に、駆虫薬（例えば、クロロキン、メフロキン、プリマキン、バンコマイシン、ベクロニウム、ペンタミジン、メトロニダゾール、ニモラゾール、チニダゾール、アトバクオン、ブバルバクォン、ニフルチオモックス）および抗炎症薬（例えば、サイクロスポリン、メトトレキサート、アザチオプリン）が挙げられる。これら生理活性化合物は、本発明の上記メソポーラス材料の中へ取り込んでもよく、更には、薬品組成物の中へ作製してもよい。
【０１０８】
（薬品組成物）
水難溶性薬物もしくは事実上水不溶性の薬物、または抗体断片もしくはヌクレオチド断片のような生理活性種を受け入れる、本発明の秩序化したメソポーラスシリカ材料は、薬品組成物として製剤することができ、選ばれた投薬経路（即ち、経口の、口の周囲の、局所の、経口的に、非経口の、直腸の、もしくは他の供給経路）に適した多様な形で、病人または家畜のような哺乳類ホストへ投薬することができる。
【０１０９】
本発明の秩序化したメソポーラスシリカ材料は、例えば、アプタマー（ＤＮＡアプタマー、ＲＮＡアプタマーまたはペプチドアプタマー）のような特定のターゲット分子と結合するように、小さいオリゴ核酸もしくはペプチド分子を受け入れ得る。小さなオリゴ核酸を受け入れる、または受け入れることを意図した、本発明のメソポーラス材料は、そのオリゴ核酸のハイブリダイゼーションに用いることができる。
【０１１０】
本発明の秩序化したメソポーラス材料は、難水溶性薬物、ＢＣＳクラスＩＩ薬物、ＢＣＳクラスＩＶ薬物または事実上水に不溶性である化合物を受け入れ、水環境下での短時間での放出を引き起こすことに特に適している。例えば、イトラコナゾールは、本発明の秩序化したメソポーラスシリカ材料の中へ取り込まれ得る。
【０１１１】
本発明による薬物組成物（調合）は、例えば、"Guide Book of Japanese Pharmacopoeia"（Ed．of Editorial Committee of Japanese Pharmacopoeia，Version No．13，published Jul．10，1996 by Hirokawa publishing company）から任意で選択される方法によって生成し得る。本発明の新規メソポーラス材料は、小さい抗体断片を受け入れることに用いることができる。小さい抗体断片の例としては、Ｆｖ”断片、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）抗体、抗体Ｆａｂ断片、抗体Ｆａｂ’断片、重鎖もしくは軽鎖ＣＤＲｓの抗体断片、または抗体類（anobodies）がある。
【０１１２】
細孔の中へ水難溶性生理活性種を取り込んだ、洗浄、乾燥および焼成したＣＯＫ−１０材料は、これらの水難溶性生理活性種を水性媒体の放出速度が改善されている。
【０１１３】
（秩序化したメソポーラスシリカ材料の取り込み）
溶媒が５０／５０（Ｖ／Ｖ）のジクロロメタン／エタノールである溶液は、１）イトラコナゾール、２）イトラコナゾール誘導体、３）極性表面積（ＰＳＡ）が６０Å２ 〜２００Å２ 、好ましくは７０Å２ 〜１６０Å２ 、より好ましくは８０Å２ 〜１４０Å２ 、更に好ましくは９０Å２ 〜１２０Å２ 、最も好ましくは９５Å２ 〜１１０Å２ の範囲であるトリアゾール化合物、４）分配係数（ＸｌｏｇＰ）が４〜９、より好ましくは５〜８、最も好ましくは６〜７の範囲であるトリアゾール化合物、５）１０より多くの自由に回転する結合を有するトリアゾール化合物、６）極性表面積（ＰＳＡ）が８０〜２００であり、分配係数が３〜８であり、８〜１６の自由に回転する結合を有するトリアゾール化合物、または、７）極性表面積が８０Åより広いトリアゾール化合物、のような生理活性種用に作製することができる。イトラコナゾール溶解工程を加速させるため、超音波分解を使用することができる。溶媒混合物１ｍｌあたり５０ｍｇ溶解した生理活性種を保持させることができる上記の溶液は、本発明のメソポーラス材料を含浸させ、当該生理活性種を細孔の中へ取り込ませ、上記メソポーラス材料中へ分子的に分散させることに適している。
【０１１４】
事実上水に不溶性である溶出化合物または水難溶性化合物に通常適している他の溶媒はジクロロメタン（ＣＨ２ Ｃｌ２ ）である。１ｍｌあたり溶解した生理活性種５０ｍｇを保持する溶液は、本発明のメソポーラス材料を含浸し、当該生理活性種を細孔の中へ充填することに使用することができる。しかし、ジクロロメタンは、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−プロパノール、Ｎ−メチルピロリジノン、クロロホルム、ヘキサフルオロイソプロパノール等の、反応不活性溶媒のような、別の有機（炭素含有）溶媒に置き換えることができる。特に、１，４−ジオキサン（／−ＣＨ２ −ＣＨ２ −Ｏ−ＣＨ２ −ＣＨ２ −Ｏ−＼）、テトラヒドロフラン（／−ＣＨ２ −ＣＨ２ −Ｏ−ＣＨ２ −ＣＨ２ −＼）、アセトン（ＣＨ３ −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３ ）、アセトニトリル（ＣＨ３ −Ｃ≡Ｎ）、ジメチルホルムアミド（Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３ ）２ ）またはジメチルスルホキシド（ＣＨ３ −Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ３ ）からなる群から選択される貧非プロトン性溶媒、あるいは、ヘキサン（ＣＨ３ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ３ ）、ベンゼン（Ｃ６ Ｈ６ ）、トルエン（Ｃ６ Ｈ５ −ＣＨ３ ）、ジエチルエーテル（ＣＨ３ ＣＨ２ −Ｏ−ＣＨ２ −ＣＨ３ ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３ ）、酢酸エチル（ＣＨ３ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ −ＣＨ３ ）のような非極性溶媒からなる群から選択される一部に置き換えられることが適切である。その上、この発明の目的のための適切な有機（炭素含有の）溶媒は、水に難溶性の生理活性種もしくは薬が溶解する溶媒、または、水難溶性の薬物が高い溶解性を有する有機溶剤である。例えば、強い水素結合性を示す、フッ素化アルコール（例えば、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ，（ＣＦ３ ）２ ＣＨＯＨ）のような有機化合物は、水難溶性のアミドおよびエーテルのような水素結合受容体の役目を果たす物質に溶解させることに使用することができる。
【０１１５】
アミド類の生理活性種もしくは薬物化合物は、陰性物質の酸素および窒素原子と、電気的に中性な炭素原子との間の共有結合から生じるカルボニル（Ｃ＝Ｏ）およびエーテル（Ｎ−Ｃ）双極子を含む。ここで、１級および２級アミドは、それぞれ、２つおよび１つのＮ−Ｈ双極子を含む。Ｃ＝Ｏ双極子とより少ない程度のＮ−Ｃ双極子との存在によって、アミド類はＨ結合受容体として作用し、ＨＦＩＰは適切な溶媒となる。例えば、有機溶媒の別の群としては、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素等）等の非極性溶媒が挙げられ、最も好ましいのは、ジクロロメタン（ＤＣＭ）または塩化メチレンである。これらの溶媒は、ジアゼパム、α−メチル−ｐ−チロシン、フェンシクリジン、キノリン酸、シムバスタチン、ロバスタチン；パクリタキセル、アルカロイド、カンナビノイドのような、生理活性種もしくは薬物に対する適切な溶媒である。ファイルおよびデータベースは、熟練者が、秩序化した上記メソポーラスオキシドの中へ、既知の難溶性の生物活性種を取り込ませる適切な溶媒を選択できるように、一般的な溶媒および薬物化合物（例えば、Cosmologic Gmbh & Co，GKのCOSMOfiles（商標））に利用することができる。
【０１１６】
任意の溶媒に対する新規構造の薬物の溶解性は、基本物性および相平衡関係を含む熱力学的基準を用いて計算することができる。例えば、複数の特徴付けられた分子と相互作用する、Cosmologic Gmbh & Co，GKのCOSMOfrag／COSMOtherm（商標）のような、計算化学および流体力学エキスパートシステム（T．Bieker，K.H．Simmrock，Comput．Chem．Eng．18 （Suppl．1） （1993） S25-S29；K.G．Joback，G．SteｐＨanopoulos，Adv．Chem．Eng．21 （1995） 257-311；L．Constantinou，K．Bagherpour，R．Gani，J.A．Klein，D.T．Wu，Comput．Chem．Eng．20 （1996） 685-702.；J．Gmehling，C．Moellmann，Ind．Eng．Chem．Res．37 （1998） 3112-3123；M．Hostrup，P.M．Harper，R．Gani，Comput．Chem．Eng．23 （1999） 1395-1414 and R．Zhao，H．Cabezas，S.R．Nishtala，Green Chemical Syntheses and Processes，ACS Symposium Series 767，American Chemical Society，Washington，DC，2000，pp．230-243.）が挙げられる。また、別の方法として、熟練者にとって、不当な負担なく、選択した化合物の水溶解性を試験するMilliporeのBiomek（登録商標）FXのような自動化した薬物溶解性試験機の利用もある。
【実施例】
【０１１７】
以下の実施例は、ＣＯＫ−１０およびＣＯＫ−１２の合成について示しており、狭いメソポアサイズ分布を得るための最も好ましい合成条件について説明する。
【０１１８】
［実施例１］反応混合物のｐＨが５．８であるＴＰＡＯＨ（ＳｉＯ２ ／ＴＰＡＯＨ＝２５／１）を用いたＣＯＫ−１０の合成
プルロニックＰ１２３界面活性剤（ＢＡＳＦ）４．１８１ｇを、水１０７．５５４ｇ、ＨＣｌ溶液（２．４Ｍ）１２．６４ｇ、および１Ｍテトラプロピルアンモニウムハイドロオキシド（ＴＰＡＯＨ）溶液（Alpha社製）と、ＰＰ容器（５００ｍｌ）中で混合した。この容器を３５℃のオイルバスに置き、マグネチックスターラーで終夜攪拌した。第二のＰＰ容器に、ケイ酸ナトリウム溶液（Riedel de Haen，purum，少なくとも１０重量％のＮａＯＨおよび少なくとも２７重量％のＳｉＯ２ ）１０．４１１ｇを３０．０２９ｇの水と混合した。この混合物を室温で５分間マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）を用いて攪拌した。後者の溶液をオイルバス中のＰＰ容器へ加えた。得られた溶液を３５℃で５分間攪拌（４００ｒｐｍ）した。この工程の間、Mettler Toledo，InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極を用いて、ｐＨが５．８になるように調製した。得られた反応混合物を、攪拌することなく、予備加熱されたオーブンで３５℃、２４時間置いた。２４時間後、上記オーブンの温度を９０℃まで上げ、２４時間等温で維持した。
【０１１９】
得られた反応混合物を室温まで冷却し、減圧濾過を行なった（粒子保持２０〜２５μｍ）。フィルター上の粉体を水３００ｍｌで洗浄した。得られた粉体をガラス容器中において２４時間、６０℃で乾燥した。合成した材料のＸ線散乱パターンを図１に示す。回折ピークから、上記材料はメソスケールで秩序化していることが明らかになった。合成した粉体を陶器製皿に移し、１℃／分の加熱速度で５５０℃、８時間、空気オーブンにおいて焼成させた。焼成したＣＯＫ−１０材料の窒素吸着等温線を図２に示す。その測定は、Micromeritics Tristar 3000装置において行なった。測定の前に、サンプルを３００℃で１０時間予備加熱した（勾配：５℃／分）。タイプＩＶ等温線は、メソポーラス材料の特徴である。ヒステリシスループの急で平行な分岐は、ポアサイズが極めて均一であることを示している。上記ポアサイズ分布は、ＢＪＨ法（図２Ｂ）を用いた窒素吸着等温線から導き出した。上記ポアサイズは、約１１ｎｍである。Ｘ線散乱（図１）と共に窒素吸着（図２）からの結果は、このＣＯＫ−１０サンプルが秩序化したメソポーラス材料であることを示す。上記サンプルの形態をＳＥＭ（図３）で調べた。当該材料は、相互成長した粒子のネットワークからなる。
【０１２０】
［実施例２］反応混合物のｐＨが２．４であるＴＰＡＯＨ（ＳｉＯ２ ／ＴＰＡＯＨ＝２５／１）を用いたＣＯＫ−１０の合成
プルロニックＰ１２３界面活性剤４．１６２ｇを、水１０７．０９３ｇ、ＨＣｌ溶液（２．４Ｍ）１３．０３９ｇ、および１Ｍ ＴＰＡＯＨ溶液（Alpha社製）とＰＰ容器（５００ｍｌ）中で混合した。この容器を３５℃のオイルバス中に置き、マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で終夜攪拌した。第二のＰＰ容器において、ケイ酸ナトリウム溶液（Riedel de Haen，purum，少なくとも１０重量％ＮａＯＨおよび少なくとも２７重量％のＳｉＯ２ ）１０．４４１ｇを水３０．０２７ｇと混合した。この混合物を室温で５分間マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。後者の溶液を上記オイルバス中のＰＰ容器へ加えた。得られた溶液を３５℃で５分間攪拌（４００ｒｐｍ）した。この工程の間、Mettler Toledo，InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極を用いて、ｐＨが２．４になるように調製した。得られた反応混合物を、攪拌することなく、予備加熱されたオーブンで３５℃、２４時間置いた。２４時間後、上記オーブンの温度を９０℃まで上げ、２４時間等温で維持した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、減圧濾過を行なった（粒子保持２０〜２５μｍ）。フィルター上の粉体を水３００ｍｌで洗浄した。得られた粉体をガラス容器中において２４時間、６０℃で乾燥した。最後に、上記粉体を陶器製皿に移し、１℃／分の加熱速度で５５０℃、８時間、空気オーブンにおいて焼成させた。
【０１２１】
この特定のＣＯＫ−１０材料のＸ線散乱パターンにおける低ｑ値での回折ピークの存在から（図４）、上記材料はメソスケールで秩序化していることが明らかになった。このサンプルの窒素吸着等温線は、Micromeritics Tristar装置を用いて決定した。測定の前に、サンプルを３００℃で１０時間予備加熱した（勾配：５℃／分）。窒素吸着等温線（図５）によって、ヒステリシスループを有するタイプＩＶ等温線の存在が明らかになった。このヒステリシスループの分岐は傾斜が急であり、これはメソポアサイズ分布が狭いことを示す。メソポアサイズは、ＢＪＨ法を用いて見積もられる（図５）。ポアサイズは約９ｎｍである。
【０１２２】
上記サンプルの形態をＳＥＭ（図６）で調べた。
【０１２３】
［実施例３］反応混合物のｐＨが６．４である、ＴＰＡＯＨを用いないメソポーラス材料の合成（比較例）
プルロニックＰ１２３界面活性剤４．２１２ｇを、水１０７．５９２ｇ、ＨＣｌ溶液（２．４Ｍ）１２．６３０ｇ、およびＮａＯＨ０．０６６ｇとＰＰ容器（５００ｍｌ）で混合した。この容器を３５℃のオイルバス中に置き、マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で終夜攪拌した。第二のＰＰ容器において、ケイ酸ナトリウム溶液（Riedel de Haen，purum，少なくとも１０重量％ＮａＯＨおよび少なくとも２７重量％のＳｉＯ２ ）１０．４１３ｇを水３０．０２０ｇと混合した。この混合物を室温で５分間マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。後者の溶液を上記オイルバス中のＰＰ容器へ加えた。得られた溶液を３５℃で５分間攪拌（４００ｒｐｍ）した。この工程の間、Mettler Toledo，InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極を用いて、ｐＨが６．４になるように調製した。得られた反応混合物を、攪拌することなく、予備加熱されたオーブンで３５℃、２４時間置いた。２４時間後、上記オーブンの温度を９０℃まで上げ、２４時間等温で維持した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、減圧濾過を行なった（粒子保持２０〜２５μｍ）。フィルター上の粉体を水３００ｍｌで洗浄した。得られた粉体をガラス容器中において２４時間、６０℃で乾燥した。最後に、上記粉体を陶器製皿に移し、１℃／分の加熱速度で５５０℃、８時間、空気オーブンにおいて焼成させた。低角度領域におけるＸ線散乱パターン（図７）は、幾つかの回折ピークを示す。これは、上記材料がメソスケールで秩序化していることを示している。
【０１２４】
図８に示されるこのＣＯＫ−１０材料のＳＥＭ写真によって、塊状粒子が存在することが明らかになった。このサンプルの窒素吸着等温線は、Micromeritics Tristar装置によって決定された（図９）。測定の前に、サンプルを３００℃で１０時間予備加熱した（勾配：５℃／分）。上記材料は、ヒステリシスを有する窒素吸着等温線を示し、メソポアの存在を示していた。ヒステリシスループの分岐は平行ではなかった。メソポアサイズ分布の分析によって、このサンプルでは、約５〜４０ｎｍの範囲内で、１１ｎｍが最も多い、非常に多種多様のメソポア直径が存在することが明らかになった。この実施例では、テトラプロピルアンモニウムのような有機カチオンがなければメソスケールでの秩序化は達成することが困難であることを示唆する。
【０１２５】
［実施例４］ＳＢＡ−１５の合成（比較例）
この実施例では、強酸性合成混合物を用いる。強酸性は、大量の２Ｍ ＨＣｌ溶液を用いることによって得られる。プルロニックＰ１２３界面活性剤（ＢＡＳＦ）４．１ｇを、ＨＣｌ溶液（２Ｍ）１２０．１ｇとＰＰ容器（５００ｍｌ）において混合した。この容器を３５℃のオイルバス中に置き、マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で終夜攪拌した。第二のＰＰ容器において、ケイ酸ナトリウム溶液（Riedel de Haen，purum，少なくとも１０重量％ＮａＯＨおよび少なくとも２７重量％のＳｉＯ２ ）１０．４ｇを水３０．０ｇと混合した。この混合物を室温で５分間マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。後者の溶液を上記オイルバス中のＰＰ容器へ加えた。得られた溶液を３５℃で５分間攪拌（４００ｒｐｍ）した。得られた反応混合物を、攪拌することなく、予備加熱されたオーブンで３５℃、２４時間置いた。２４時間後、上記オーブンの温度を９０℃まで上げ、２４時間等温で維持した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、減圧濾過を行なった（粒子保持２０〜２５μｍ）。フィルター上の粉体を水３００ｍｌで洗浄した。得られた粉体をガラス容器中において２４時間、６０℃で乾燥した。合成した上記粉体を陶器製皿に移し、１℃／分の加熱速度で５５０℃、８時間、空気オーブンにおいて焼成させた。このＳＢＡ−１５の窒素吸着等温線を図１０に示す。得られたＳＢＡ−１５材料は、約８ｎｍのポアサイズを有している。測定は、Micromeritics Tristar 3000装置で行なった。測定の前に、サンプルを３００℃で１０時間予備加熱した（勾配：５℃／分）。得られたＳＢＡ−１５材料のＳＥＭ写真を図１１に示す。上記材料は塊状化したミクロンサイズ粒子の一種として現れる。
【０１２６】
［実施例５］反応混合物のｐＨが１１．１２であり、ＴＰＡＯＨ（ＳｉＯ２ ／ＴＰＡＯＨ＝２５／１）を用いた合成実験（比較例）
プルロニックＰ１２３界面活性剤４．０４３ｇを、水１４０．３３５ｇ、ＨＣｌ溶液（２Ｍ）２．６ｇ、および１Ｍ ＴＰＡＯＨ溶液１．８ｍｌとＰＰ容器（５００ｍｌ）で混合した。この容器を３５℃のオイルバス中に置き、マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。第二のＰＰ容器において、ケイ酸ナトリウム溶液１０．４２８ｇを水５．５１０ｇと混合した。この混合物を室温で５分間マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。後者の溶液を上記界面活性剤混合物へ加えた。得られた反応混合物を室温で５分間攪拌した（４００ｒｐｍ）。この工程の間、Mettler Toledo，InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極を用いて、ｐＨが１１．１２になるように調製した。上記反応混合物は透明なゲルのままであった。シリカ粒子は形成されていなかった。１１．１２のｐＨは、ＣＯＫ−１０材料を合成するための好ましい範囲外である。
【０１２７】
［実施例６］反応混合物のｐＨが８．９である、ＴＰＡＯＨ（ＳｉＯ２ ／ＴＰＡＯＨ＝２５／１）を用いた合成実験（比較例）
プルロニックＰ１２３界面活性剤０．８１１ｇを、水２２．１ｇ、ＨＣｌ溶液（２．４Ｍ）２．０１ｇ、および１Ｍ ＴＰＡＯＨ溶液１．８ｍｌとＰＰ容器（６０ｍｌ）で混合した。この容器を室温でマグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）により攪拌した。第二のＰＰ容器において、ケイ酸ナトリウム溶液２．０９０ｇを水６．２６１ｇと混合した。この混合物を室温で５分間マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。後者の溶液を上記界面活性剤混合物へ加えた。得られた反応混合物を室温で５分間攪拌した（４００ｒｐｍ）。この工程の間、Mettler Toledo，InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極を用いて、ｐＨが８．９になるように調製した。この合成において混合物は透明なゲルのままであった。シリカ粒子は形成されていなかった。この実施例では、８．９のｐＨは、ＣＯＫ−１０材料を合成するための好ましい範囲外であることを教示している。
【０１２８】
［実施例７］反応混合物のｐＨが５．８であり、ＴＰＡＯＨ（ＳｉＯ２ ／ＴＰＡＯＨ＝２５／１）を用いたＣＯＫ−１０の合成
プルロニックＰ１２３界面活性剤４．１４０ｇを、水１０７．５５ｇ、ＨＣｌ溶液（２．４Ｍ）１２．７７９、および１Ｍ ＴＰＡＯＨ溶液１．８ｍｌとＰＰ容器（５００ｍｌ）で混合した。この容器を室温でマグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）によって終夜攪拌した。第二のＰＰ容器において、ケイ酸ナトリウム溶液１０．４４８ｇを水３０．３２４ｇと混合した。この混合物を室温でマグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。後者の溶液を上記界面活性剤混合物へ加えた。得られた溶液を５分間、固定駆動電気攪拌機（direct drive electric mixer）で攪拌（４００ｒｐｍ）した。この工程の最後において、Mettler Toledo，InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極を用いて、ｐＨが５．８になるように調製した。得られた反応混合物を、攪拌することなく、予備加熱されたオーブンで３５℃、２４時間置いた。２４時間後、上記オーブンの温度を９０℃まで上げ、２４時間等温で維持した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、減圧濾過を行なった（粒子保持２０〜２５μｍ）。フィルター上の粉体を水１００ｍｌで洗浄した。得られた粉体をガラス容器中において２４時間、６０℃で乾燥した。最後に、上記粉体を陶器製皿に移し、１℃／分の加熱速度で５５０℃、８時間、空気オーブンにおいて焼成させた。窒素吸着等温線の測定はMicromeritics Tristar装置で行なった。測定の前に、サンプルを３００℃で１０時間予備加熱した（勾配：５℃／分）。窒素吸着等温線（図１２）は、典型的な秩序化したメソポーラス材料の、平行で勾配が急である分岐を有するヒステリシスループを示した。このＣＯＫ−１０材料は、最大量が９ｎｍ前後である狭いメソポアサイズ分布を有する（図１２）。このＣＯＫ−１０材料は、ＳＥＭ（図１３）によって約１μｍと測定された球状粒子から構成される。焼成したＣＯＫ−１０材料のＸ線散乱パターンは、図１４に示される。回折ピークの存在により、上記材料はメソスケールにおいて秩序化していることが明らかになった。
【０１２９】
［実施例８］実施例１のＣＯＫ−１０からのイトラコナゾールの生体外での放出実験
イトラコナゾールは、難溶性の薬物化合物である。イトラコナゾール５０．００ｍｇをジクロロメタン１ｍｌに溶解した。ＣＯＫ−１０ １５０．０３ｍｇを上記イトラコナゾール溶液２５０μｌで３回含浸させた。含浸させたＣＯＫ−１０サンプルを真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させた。放出媒体は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を加えた（０．０５重量％）擬似胃液（ＳＧＦ）であった。イトラコナゾールを取り込んだＣＯＫ−１０を、溶出溶媒２０ｍｌ中に懸濁させた。上記懸濁液は７３０ｒｐｍで攪拌した。シリカ材料の取り込み量は、１８重量％に達していた。溶解槽におけるイトラコナゾール濃度は、ＨＰＬＣで決定した。イトラコナゾールの放出は、図１５において時間に対してプロットされている。短期間で、ＣＯＫ−１０製剤は、かなりの量のイトラコナゾールを溶出溶媒中へ放出する。５分後では、ＣＯＫ−１０キャリアに含まれる２０％のイトラコナゾールが放出された。３０分後では、放出は３０％近くとなった。
【０１３０】
［実施例９］本発明に従って合成されていない（比較例３において作製された）メソポーラス材料からのイトラコナゾールの生体外での放出実験
イトラコナゾール４９．９８ｍｇをジクロロメタン１ｍｌに溶解させた。実施例３のメソポーラス材料１５０．０３ｍｇを、イトラコナゾール溶液３７５μｌで２回含浸させた。含浸させたメソポーラスシリカサンプルを４０℃の真空オーブンで乾燥させた。放出媒体は、ラウリル硫酸ナトリウムを加えた（０．０５重量％）擬似胃液（ＳＧＦ）である。イトラコナゾールを取り込んだ上記メソポーラスシリカを溶出溶媒１５ｍｌにおいて懸濁させた。上記懸濁液を７３０ｒｐｍで攪拌した。シリカキャリアにおけるイトラコナゾールの取り込みは、１５．６５重量％に達した。溶解槽中のイトラコナゾール濃度は、ＨＰＬＣで決定した。イトラコナゾールの放出は、図１６において時間に対してプロットされている。図１５で示されるＣＯＫ−１０サンプルと比較して、この製剤の溶出溶媒中へのイトラコナゾールの放出量はずっと少ない。５分後では、わずか約７％のイトラコナゾールが溶媒へ放出された。６０分後では、この量は１５％に増加しただけであった。
【０１３１】
［実施例１０］ＳＢＡ−１５（比較例４で作製された）からのイトラコナゾールの生体外での放出実験
イトラコナゾール５０．０５ｍｇをジクロロメタン１ｍｌで溶解した。実施例４に記載したように作製したＳＢＡ−１５サンプル１５０．０２ｍｇをイトラコナゾール溶液２５０μｌで３回含浸させた。含浸させたＳＢＡ−１５サンプルは、真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させた。放出媒体は、ラウリル硫酸ナトリウムを加えた（０．０５重量％）擬似胃液（ＳＧＦ）であった。イトラコナゾールを取り込んだメソポーラスシリカを溶出溶媒２０ｍｌに懸濁させた。ＳＢＡシリカ材料におけるイトラコナゾールの取り込みは、１８重量％に達した。上記懸濁液は１１００ｒｐｍで攪拌した。溶解槽でのイトラコナゾール濃度は、ＨＰＬＣで決定した。イトラコナゾールの放出は、図１７において時間に対してプロットされている。図１５で示されるＣＯＫ−１０サンプルと比較して、この製剤の溶出溶媒中へのイトラコナゾールの放出量はずっと少ない。５分後では、わずか約５％のイトラコナゾールが溶媒へ放出された。６０分後では、この量は１８％に増加しただけであった。
【０１３２】
［実施例１１］反応混合物のｐＨが６．０６であり、ＴＰＡＯＨ（ＳｉＯ２ ／ＴＰＡＯＨ＝２５／１）を用いたＣＯＫ−１０の室温合成
プルロニックＰ１２３界面活性剤４．１１６ｇを、水１０７．５０６ｇ、ＨＣｌ溶液（２．４Ｍ）１２．７８ｇおよび１Ｍ ＴＰＡＯＨ溶液１．８ｍｌと、ＰＰ容器（５００ｍｌ）で混合した。この混合物（混合物１）を室温でマグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。第二のＰＰ容器において、ケイ酸ナトリウム溶液１０．４５ｇを水３０．０４ｇと混合した（混合物２）。この混合物を室温でマグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。後者の溶液を上記界面活性剤混合物（混合物１）へ加えた。得られた反応混合物を５分間、固定駆動電気攪拌機で攪拌（２００ｒｐｍ）した。この工程の最後において、Mettler Toledo，InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極を用いて、ｐＨが６．０６になるように調製し、温度を２４℃にした。得られた反応混合物を、攪拌することなく、室温で２４時間置いた。得られた反応混合物を、減圧濾過した（粒子保持２０〜２５μｍ）。実施例１，２，３，４および７のように、温度を９０℃まで上げ、２４時間等温を維持することによって生じる相は生じていなかった。フィルター上の粉体を水３００ｍｌで洗浄した。得られた粉体をガラス容器中において２４時間、６０℃で乾燥した。最後に、上記粉体を陶器製皿に移し、１℃／分の加熱速度で５５０℃、８時間、空気オーブンにおいて焼成させた。
【０１３３】
このサンプルの窒素吸着等温線を図１８（上部）に示す。上記等温線は、均一な細孔の存在が明らかとなる、平行な吸着および脱着分岐を有するヒステリシスを示す。上記細孔直径は、８ｎｍ前後と見積もられる（図１８Ｂ、下部）。粒子のサイズおよび形状は、ＳＥＭ（図１９）で調べた。基本粒子サイズは１μ前後である。粒子は、大きな塊へ凝集している（図１９）。焼成した材料のＸ線散乱パターンを図２０に示す。回折ピークの存在によって、上記材料はメソスケールにおいて秩序化していることが明らかになる。このＣＯＫ−１０メソポーラスシリカの難溶性薬物用キャリアとしての性能は、イトラコナゾールの生体外放出実験で評価した。上記メソポーラスキャリアは、２１．３８ｗｔ％のイトラコナゾールが取り込まれていた。短時間で、ＣＯＫ−１０製剤は、かなりの量のイトラコナゾールを溶出溶媒中へ放出する。
【０１３４】
［実施例１２］反応混合物のｐＨが５．７５であり、ＴＭＡＯＨ（ＳｉＯ２ ／ＴＰＡＯＨ＝２５／１）を用いたＣＯＫ−１０の室温合成
プルロニックＰ１２３界面活性剤４．１５４ｇを、水１０７．６０６ｇ、ＨＣｌ溶液（２．４Ｍ）１２．７６２ｇ、および１Ｍ ＴＭＡＯＨ溶液１．８ｍｌと、ＰＰ容器（５００ｍｌ）において混合した。この混合物（混合物１）を室温でマグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）によって攪拌した。第二のＰＰ容器において、ケイ酸ナトリウム溶液１０．４６３ｇを水３０．０３ｇと混合した（混合物２）。この混合物を室温でマグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。後者の溶液を上記界面活性剤混合物（混合物１）へ加えた。得られた反応混合物を５分間、固定駆動電気攪拌機で攪拌（２００ｒｐｍ）した。この工程の最後において、Mettler Toledo，InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極を用いて、ｐＨが５．７５になるように調製し、温度を２２℃にした。得られた反応混合物を、攪拌することなく、室温で２４時間保持させた。２４時間後、反応混合物を９０℃のオーブンに２４時間置いた。得られた反応混合物を、減圧濾過した（粒子保持２０〜２５μｍ）。フィルター上の粉体を水３００ｍｌで洗浄した。得られた粉体をガラス容器中において２４時間、６０℃で乾燥した。最後に、上記粉体を陶器製皿に移し、１℃／分の加熱速度で５５０℃、８時間、空気オーブンにおいて焼成させた。
【０１３５】
このサンプルの窒素吸着等温線を図２１（上部）に示す。上記等温線は、均一な細孔の存在が明らかとなる、平行な吸着および脱着分岐を有するヒステリシスを示す。上記細孔直径は、１２ｎｍ前後と見積もられる（図２１Ｂ、下部）。焼成したＣＯＫ−１０材料のＸ線散乱パターンを図２２に示す。回折ピークの存在によって、上記材料はメソスケールにおいて秩序化していることが明らかになる。
【０１３６】
［実施例１３］反応混合物のｐＨが６．５である、ＣＯＫ−１０の合成
プルロニックＰ１２３界面活性剤４．０９０ｇを、水１０７．５４４ｇ、およびＨＣｌ溶液（２．４Ｍ）１２．０１７ｇと、ＰＰ容器（５００ｍｌ）において混合した。この混合物（混合物１）を室温にてマグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。第二のＰＰ容器において、ケイ酸ナトリウム溶液１０．４３ｇを水３１．０ｇと混合した（混合物２）。この混合物を室温でマグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。後者の溶液を上記界面活性剤混合物（混合物１）へ加えた。得られた反応混合物を５分間、固定駆動電気攪拌機で攪拌（２００ｒｐｍ）した。この工程の最後において、Mettler Toledo，InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極を用いて、ｐＨが６．５になるように調製し、温度を２２℃にした。得られた反応混合物を、攪拌することなく、室温で２４時間保持させた。温度を９０℃まで上げ、２４時間等温を維持することによって生じる相は生じていなかった。得られた反応混合物を、減圧濾過した（粒子保持２０〜２５μｍ）。フィルター上の粉体を水３００ｍｌで洗浄した。得られた粉体をガラス容器中において２４時間、６０℃で乾燥した。最後に、上記粉体を陶器製皿に移し、１℃／分の加熱速度で５５０℃、８時間、空気オーブンにおいて焼成させた。
【０１３７】
このサンプルの窒素吸着等温線を図２３（上部）に示す。上記等温線は、均一な細孔の存在が明らかとなる、平行な吸着および脱着分岐を有するヒステリシスを示す。上記細孔直径は、８ｎｍ前後と見積もられる（図２３Ｂ、下部）。焼成したＣＯＫ−１０材料のＸ線散乱パターンを図２４に示す。回折ピークの存在によって、上記材料はメソスケールにおいて秩序化していることが明らかになる。
【０１３８】
［実施例１４］反応混合物のｐＨが５．２である、室温でのバッファーを介したＣＯＫ−１２（秩序化したメソポーラス材料）の合成
プルロニックＰ１２３界面活性剤４．０６０ｇを、水１０７．６７２ｇ、クエン酸ナトリウム２．８７ｇおよびクエン酸３．４１ｇと、ＰＰ容器（５００ｍｌ）において混合した。この溶液をマグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で終夜攪拌した。この溶液のｐＨは３．８であり、温度は２２℃であった（Mettler Toledo，InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極）。ＰＰビーカー（５０ｍｌ）において、ケイ酸ナトリウム溶液（Riedel-de Haen，purum，≧１０％ＮａＯＨ基準，≧２７％ＳｉＯ２ 基準）１０．４２０ｇを、水３０．０１２ｇと混合した。この混合物を室温にて５分間マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。ＰＰ瓶において、機械的攪拌下（２００ｒｐｍ）で後者の溶液を上記界面活性剤へ加えた。得られた溶液を室温で５分間攪拌した（２００ｒｐｍ）。そのｐＨは３分後に５．２で安定化した。上記瓶を２４時間室温に維持した。得られた反応混合物を減圧濾過した（粒子保持２０〜２５μｍ）。フィルター上の粉体を水３００ｍｌで洗浄した。得られた粉体をガラス容器中において２４時間、６０℃で乾燥した。合成した上記粉体を陶器製皿に移し、１℃／分の加熱速度で５５０℃、８時間、空気オーブンにおいて焼成させた。
【０１３９】
合成および焼成した上記材料のＸ線散乱パターンを図２５に示す。上記材料は、２Ｄ−六方晶系の構造（ｐ６ｍ空間群）を有しており、メソスケールにおいて秩序化している。単位セルパラメーターは９．８７２ｎｍである。
【０１４０】
焼成した上記ＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を図２６（上部）に示す。タイプＩＶ等温線は、メソポーラス材料の特徴である。ヒステリシスループの急で平行な分岐は、ポアサイズが極めて均一であることを示している。上記ポアサイズ分布は、ＢＪＨ法（図２６Ｂ、下部）を用いた窒素吸着等温線から導き出される。上記ポアサイズは約５ｎｍである。Ｘ線散乱（図２５）と共に窒素吸着（図２６）からの結果は、このサンプルが秩序化したメソポーラス材料であることを示す。上記サンプルの形態をＳＥＭ（図２７）で調べた。当該材料は、相互成長した粒子のネットワークからなる。
【０１４１】
［実施例１５］反応混合物のｐＨが４．９である、室温でのバッファーを介したＣＯＫ−１２の合成
プルロニックＰ１２３界面活性剤４．１０９ｇを、水１０７．５７３ｇ、クエン酸ナトリウム２．５４０ｇおよびクエン酸３．６８４ｇと、ＰＰ容器（５００ｍｌ）において混合した。この溶液をマグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で終夜攪拌した。この溶液のｐＨは３．６であり、温度は２２℃であった（Mettler Toledo，InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極）。
【０１４２】
ＰＰビーカー（５０ｍｌ）において、ケイ酸ナトリウム溶液（Riedel-de Haen，purum，≧１０％ＮａＯＨ基準，≧２７％ＳｉＯ２ 基準）１０．４２４ｇを、水３０．０９１ｇと混合した。この混合物を室温にて５分間マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。ＰＰ瓶において、機械的攪拌下（２００ｒｐｍ）で後者の溶液を上記界面活性剤へ加えた。得られた溶液を室温で５分間攪拌した（２００ｒｐｍ）。そのｐＨは３分後に４．９で安定化した。上記瓶を２４時間室温に維持した。得られた反応混合物を減圧濾過した（粒子保持２０〜２５μｍ）。フィルター上の粉体を水３００ｍｌで洗浄した。得られた粉体をガラス容器中において２４時間、６０℃で乾燥した。合成した上記粉体を陶器製皿に移し、１℃／分の加熱速度で５５０℃、８時間、空気オーブンにおいて焼成させた。
【０１４３】
合成および焼成した上記ＣＯＫ−１２材料のＸ線散乱パターンを図２８に示す。上記材料は、２Ｄ−六方晶系の構造（ｐ６ｍ空間群）を有しており、メソスケールにおいて秩序化している。単位セルパラメーターは１０．０９１ｎｍである。
【０１４４】
合成した上記材料の２９Ｓｉ ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルをBruker AMX300スペクトロメーター（７．０Ｔ）で記録した。４０００スキャンを６０秒のリサイクル遅延で積算した。サンプルは４ｍｍジルコニアローターでパックした。ローターの回転周波数は５０００Ｈｚであった。テトラメチルシランをシフト参照のために使用した。Ｑ３およびＱ４シリカ種は、それぞれ−９９および−１０９ｐｐｍにおいてブロードピークとして観測され、Ｑ３／Ｑ４比は０．５９であり、このＣＯＫ−１２材料のシリカ壁が高度に凝集していることを暗示していることがわかった。この値は、ＳＢＡ−１５サンプル（Zhao et al.，J．Am．Chem．Soc.，1998，Vol 120，No．24，p6024）のＱ３／Ｑ４比（０．７８）と同等であるとみなすことができる。
【０１４５】
焼成した上記ＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を図２９（上部）に示す。タイプＩＶ等温線は、メソポーラス材料の特徴である。ヒステリシスループの急で平行な分岐は、ポアサイズが極めて均一であることを示している。上記ポアサイズ分布は、ＢＪＨ法（図２９Ｂ、下部）を用いた窒素吸着等温線から導き出される。上記ポアサイズは約５ｎｍである。Ｘ線散乱（図２８）と共に窒素吸着（図２９）からの結果は、このサンプルが秩序化したメソポーラス材料であることを示す。上記サンプルの形態をＳＥＭ（図３０）で調べた。当該材料は、相互成長した粒子のネットワークからなる。
【０１４６】
［実施例１６］反応混合物のｐＨが４．６である、９０℃でのバッファーを介したＣＯＫ−１２の合成
プルロニックＰ１２３界面活性剤４．１１６ｇを、水１０７．４９５ｇ、クエン酸ナトリウム５．１０４ｇおよびクエン酸４．３３５ｇと、ＰＰ容器（５００ｍｌ）において混合した。この溶液をマグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で終夜攪拌した。この溶液のｐＨは３．８であり、温度は２２℃であった（Mettler Toledo，InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極）。
【０１４７】
ＰＰビーカー（５０ｍｌ）において、ケイ酸ナトリウム溶液（Riedel-de Haen，purum，≧１０％ＮａＯＨ基準、≧２７％ＳｉＯ２ 基準）１０．４３４ｇを、水３０．５８６ｇと混合した。この混合物を室温にて５分間マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。ＰＰ瓶において、機械的攪拌下（２００ｒｐｍ）で後者の溶液を上記界面活性剤へ加えた。得られた溶液を室温で５分間攪拌した（２００ｒｐｍ）。そのｐＨは３分後に４．６で安定化した。上記瓶を２４時間室温、およびオーブンにて２４時間、９０℃に維持した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、減圧濾過した（粒子保持２０〜２５μｍ）。フィルター上の粉体を水３００ｍｌで洗浄した。得られた粉体をガラス容器中において２４時間、６０℃で乾燥した。合成した上記粉体を陶器製皿に移し、１℃／分の加熱速度で５５０℃、８時間、空気オーブンにおいて焼成させた。
【０１４８】
合成および焼成した上記材料のＸ線散乱パターンを図３１に示す。上記材料は、２Ｄ−六方晶系の構造（ｐ６ｍ空間群）を有しており、メソスケールにおいて秩序化している。単位セルパラメーターは１１．８７４である。
【０１４９】
焼成した上記ＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を図３２（上部）に示す。タイプＩＶ等温線は、メソポーラス材料の特徴である。ヒステリシスループの急で平行な分岐は、ポアサイズが極めて均一であることを示している。上記ポアサイズ分布は、ＢＪＨ法（図３２Ｂ、下部）を用いた窒素吸着等温線から導き出される。上記ポアサイズは約１０ｎｍである。Ｘ線散乱（図３１）と共に窒素吸着（図３２）からの結果は、このサンプルが秩序化したメソポーラス材料であることを示す。上記サンプルの形態をＳＥＭ（図３３）で調べた。当該材料は、相互成長した粒子のネットワークからなる。
【０１５０】
［実施例１７］反応混合物のｐＨが５．６である、９０℃でのバッファーを介したＣＯＫ−１２の合成
プルロニックＰ１２３界面活性剤４．１４０ｇを、水１０７．５７４ｇ、クエン酸ナトリウム７．３４０ｇおよびクエン酸３．００５ｇと、ＰＰ容器（５００ｍｌ）において混合した。この溶液をマグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で終夜攪拌した。この溶液のｐＨは４．７であり、温度は２２℃であった（Mettler Toledo、 InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極）。
【０１５１】
ＰＰビーカー（５０ｍｌ）において、ケイ酸ナトリウム溶液（Riedel-de Haen、purum、≧１０％ＮａＯＨ基準、≧２７％ＳｉＯ２ 基準）１０．４０５ｇを、水３０．５７８ｇと混合した。この混合物を室温にて５分間マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。ＰＰ瓶において、機械的攪拌下（２００ｒｐｍ）で後者の溶液を上記界面活性剤へ加えた。得られた溶液を室温で５分間攪拌した（２００ｒｐｍ）。そのｐＨは３分後に５．６で安定化した。上記瓶を２４時間室温に維持した。得られた反応混合物を減圧濾過した（粒子保持２０〜２５μｍ）。フィルター上の粉体を水３００ｍｌで洗浄した。得られた粉体をガラス容器中において２４時間、６０℃で乾燥した。合成した上記粉体を陶器製皿に移し、１℃／分の加熱速度で５５０℃、８時間、空気オーブンにおいて焼成させた。
【０１５２】
合成および焼成した上記材料のＸ線散乱パターンを図３４に示す。上記材料は、２Ｄ−六方晶系の構造（ｐ６ｍ空間群）を有しており、メソスケールにおいて秩序化している。単位セルパラメーターは１１．７２１ｎｍである。
【０１５３】
焼成した上記ＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を図３５（上部）に示す。タイプＩＶ等温線は、メソポーラス材料の特徴である。ヒステリシスループの急で平行な分岐は、ポアサイズが極めて均一であることを示している。上記ポアサイズ分布は、ＢＪＨ法（図３５Ｂ、下部）を用いた窒素吸着等温線から導き出された。上記ポアサイズは約１１ｎｍである。Ｘ線散乱（図３４）と共に窒素吸着（図３５）からの結果は、このサンプルが秩序化したメソポーラス材料であることを示す。
【０１５４】
［実施例１８］反応混合物のｐＨが６．０である、室温でのバッファーを介したＣＯＫ−１２の合成
プルロニックＰ１２３界面活性剤４．０６９ｇを、ＰＰ容器（５００ｍｌ）において、水１０７．５２４ｇ、クエン酸ナトリウム７．９９３ｇおよびクエン酸２．４６１ｇと混合した。この溶液をマグネチック攪拌棒（４００ｒｐｍ）で終夜攪拌した。この溶液のｐＨは４．９であり、温度は２２℃であった（Mettler Toledo、InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極）。
【０１５５】
ＰＰビーカー（５０ｍｌ）において、ケイ酸ナトリウム溶液（Riedel-de Haen、purum、≧１０％ＮａＯＨ基準、≧２７％ＳｉＯ２ 基準）１０．４００ｇを、水３０．０００ｇと混合した。この混合物を室温にて５分間マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。ＰＰ瓶において、機械的攪拌下（２００ｒｐｍ）で後者の溶液を上記界面活性剤へ加えた。得られた溶液を室温で５分間攪拌した（２００ｒｐｍ）。そのｐＨは３分後に６．０で安定化した。上記瓶を２４時間室温に維持した。得られた反応混合物を減圧濾過した（粒子保持２０〜２５μｍ）。フィルター上の粉体を水３００ｍｌで洗浄した。得られた粉体をガラス容器中において２４時間、６０℃で乾燥した。合成した上記粉体を陶器製皿に移し、１℃／分の加熱速度で５５０℃、８時間、空気オーブンにおいて焼成させた。
【０１５６】
焼成した上記ＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を図３６（上部）に示す。タイプＩＶ等温線は、メソポーラス材料の特徴である。ヒステリシスループの急で平行な分岐は、ポアサイズが極めて均一であることを示している。上記ポアサイズ分布は、ＢＪＨ法（図３６Ｂ、下部）を用いた窒素吸着等温線から導き出した。上記ポアサイズは約５ｎｍである。
【０１５７】
［実施例１９］反応混合物のｐＨが５．６である、室温でのバッファーを介したＣＯＫ−１２の合成
プルロニックＰ１２３界面活性剤４．０８７ｇを、ＰＰ容器（５００ｍｌ）において、水１０７．６２５ｇ、クエン酸ナトリウム７．３０８ｇおよびクエン酸２．９９４ｇと混合した。この溶液をマグネチック攪拌棒（４００ｒｐｍ）で終夜攪拌した。この溶液のｐＨは４．７であり、温度は２２℃であった（Mettler Toledo、InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極）。
【０１５８】
ＰＰビーカー（５０ｍｌ）において、ケイ酸ナトリウム溶液（Riedel-de Haen、purum、≧１０％ＮａＯＨ基準、≧２７％ＳｉＯ２ 基準）１０．４１０ｇを、水３０．０４０ｇと混合した。この混合物を室温にて５分間マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。ＰＰ瓶において、機械的攪拌下（２００ｒｐｍ）で後者の溶液を上記界面活性剤へ加えた。得られた溶液を室温で５分間攪拌した（２００ｒｐｍ）。そのｐＨは３分後に５．６で安定化した。上記瓶を２４時間室温に維持した。得られた反応混合物を減圧濾過した（粒子保持２０〜２５μｍ）。フィルター上の粉体を水３００ｍｌで洗浄した。得られた粉体をガラス容器中において２４時間、６０℃で乾燥した。合成した上記粉体を陶器製皿に移し、１℃／分の加熱速度で５５０℃、８時間、空気オーブンにおいて焼成させた。
【０１５９】
合成および焼成した上記材料のＸ線散乱パターンを図３７に示す。上記材料は、２Ｄ−六方晶系の構造（ｐ６ｍ空間群）を有しており、メソスケールにおいて秩序化している。単位セルパラメーターは９．９８０ｎｍである。
【０１６０】
焼成した上記ＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を図３８（上部）に示す。タイプＩＶ等温線は、メソポーラス材料の特徴である。ヒステリシスループの急で平行な分岐は、ポアサイズが極めて均一であることを示している。上記ポアサイズ分布は、ＢＪＨ法（図３８Ｂ、下部）を用いた窒素吸着等温線から導き出した。上記ポアサイズは約５ｎｍである。Ｘ線散乱（図３７）と共に窒素吸着（図３８）からの結果は、このサンプルが秩序化したメソポーラス材料であることを示す。
【０１６１】
［実施例２０］反応混合物のｐＨが５．３である、室温でのバッファーを介したＣＯＫ−１２の合成
プルロニックＰ１２３界面活性剤４．１４２ｇを、ＰＰ容器（５００ｍｌ）において、水１０７．８１７ｇ、クエン酸ナトリウム６．５４２ｇおよびクエン酸３．６７４ｇと混合した。この溶液をマグネチック攪拌棒（４００ｒｐｍ）で終夜攪拌した。この溶液のｐＨは４．４であり、温度は２２℃であった（Mettler Toledo、InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極）。
【０１６２】
ＰＰビーカー（５０ｍｌ）において、ケイ酸ナトリウム溶液（Riedel-de Haen、purum、≧１０％ＮａＯＨ基準、≧２７％ＳｉＯ２ 基準）１０．４００ｇを、水３０．１０ｇと混合した。この混合物を室温にて５分間マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。ＰＰ瓶において、機械的攪拌下（２００ｒｐｍ）で後者の溶液を上記界面活性剤へ加えた。得られた溶液を室温で５分間攪拌した（２００ｒｐｍ）。そのｐＨは３分後に５．３で安定化した。上記瓶を２４時間室温に維持した。得られた反応混合物を減圧濾過した（粒子保持２０〜２５μｍ）。フィルター上の粉体を水３００ｍｌで洗浄した。得られた粉体をガラス容器中において２４時間、６０℃で乾燥した。合成した上記粉体を陶器製皿に移し、１℃／分の加熱速度で５５０℃、８時間、空気オーブンにおいて焼成させた。
【０１６３】
合成および焼成した上記材料のＸ線散乱パターンを図３９に示す。上記材料は、２Ｄ−六方晶系の構造（ｐ６ｍ空間群）を有しており、メソスケールにおいて秩序化している。単位セルパラメーターは９．８７１ｎｍである。
【０１６４】
焼成した上記ＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を図４０（上部）に示す。タイプＩＶ等温線は、メソポーラス材料の特徴である。ヒステリシスループの急で平行な分岐は、ポアサイズが極めて均一であることを示している。上記ポアサイズ分布は、ＢＪＨ法（図３８Ｂ、下部）を用いた窒素吸着等温線から導き出した。上記ポアサイズは約５ｎｍである。Ｘ線散乱（図３９）と共に窒素吸着（図４０）からの結果は、このサンプルが秩序化したメソポーラス材料であることを示す。
【０１６５】
［実施例２１］反応混合物のｐＨが５．１である、室温でのバッファーを介したＣＯＫ−１２の合成
プルロニックＰ１２３界面活性剤４．１４９ｇを、ＰＰ容器（５００ｍｌ）において、水１０７．５２３ｇ、クエン酸ナトリウム５．７７１ｇおよびクエン酸４．０８６ｇと混合した。この溶液をマグネチック攪拌棒（４００ｒｐｍ）で終夜攪拌した。この溶液のｐＨは４．２であり、温度は２２℃であった（Mettler Toledo、InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極）。
【０１６６】
ＰＰビーカー（５０ｍｌ）において、ケイ酸ナトリウム溶液（Riedel-de Haen、purum、≧１０％ＮａＯＨ基準、≧２７％ＳｉＯ２ 基準）１０．４０９ｇを、水３０．０３２ｇと混合した。この混合物を室温にて５分間マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。ＰＰ瓶において、機械的攪拌下（２００ｒｐｍ）で後者の溶液を上記界面活性剤へ加えた。得られた溶液を室温で５分間攪拌した（２００ｒｐｍ）。そのｐＨは３分後に５．１で安定化した。上記瓶を２４時間室温に維持した。得られた反応混合物を減圧濾過した（粒子保持２０〜２５μｍ）。フィルター上の粉体を水３００ｍｌで洗浄した。得られた粉体をガラス容器中において２４時間、６０℃で乾燥した。合成した上記粉体を陶器製皿に移し、１℃／分の加熱速度で５５０℃、８時間、空気オーブンにおいて焼成させた。
【０１６７】
合成および焼成した上記材料のＸ線散乱パターンを図４１に示す。上記材料は、２Ｄ−六方晶系の構造（ｐ６ｍ空間群）を有しており、メソスケールにおいて秩序化している。単位セルパラメーターは９．９８０ｎｍである。
【０１６８】
焼成した上記ＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を図４２（上部）に示す。タイプＩＶ等温線は、メソポーラス材料の特徴である。ヒステリシスループの急で平行な分岐は、ポアサイズが極めて均一であることを示している。上記ポアサイズ分布は、ＢＪＨ法（図４２Ｂ、下部）を用いた窒素吸着等温線から導き出した。上記ポアサイズは約５ｎｍである。Ｘ線散乱（図４３）と共に窒素吸着（図４２）からの結果は、このサンプルが秩序化したメソポーラス材料であることを示す。上記サンプルの形態をＳＥＭ（図４３）で調べた。当該材料は、相互成長した粒子のネットワークからなる。
【０１６９】
［実施例２２］反応混合物のｐＨが４．６である、室温でのバッファーを介したＣＯＫ−１２の合成
プルロニックＰ１２３界面活性剤４．１２９ｇを、水１０７．５２０ｇ、クエン酸ナトリウム５．７７１ｇおよびクエン酸４．０８６ｇと、ＰＰ容器（５００ｍｌ）において混合した。この溶液をマグネチック攪拌棒（４００ｒｐｍ）で終夜攪拌した。この溶液のｐＨは３．８であり、温度は２２℃であった（Mettler Toledo、InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極）。
【０１７０】
ＰＰビーカー（５０ｍｌ）において、ケイ酸ナトリウム溶液（Riedel-de Haen、purum、≧１０％ＮａＯＨ基準、≧２７％ＳｉＯ２ 基準）１０．４０９ｇを、水３０．０３２ｇと混合した。この混合物を室温にて５分間マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。ＰＰ瓶において、機械的攪拌下（２００ｒｐｍ）で後者の溶液を上記界面活性剤へ加えた。得られた溶液を室温で５分間攪拌した（２００ｒｐｍ）。そのｐＨは３分後に４．６で安定化した。上記瓶を２４時間室温に維持した。得られた反応混合物を減圧濾過した（粒子保持２０〜２５μｍ）。フィルター上の粉体を水３００ｍｌで洗浄した。得られた粉体をガラス容器中において２４時間、６０℃で乾燥した。合成した上記粉体を陶器製皿に移し、１℃／分の加熱速度で５５０℃、８時間、空気オーブンにおいて焼成させた。
【０１７１】
合成および焼成した上記材料のＸ線散乱パターンを図４４に示す。上記材料は、２Ｄ−六方晶系の構造（ｐ６ｍ空間群）を有しており、メソスケールにおいて秩序化している。単位セルパラメーターは９．７６５ｎｍである。
【０１７２】
焼成した上記ＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を図４５（上部）に示す。タイプＩＶ等温線は、メソポーラス材料の特徴である。ヒステリシスループの急で平行な分岐は、ポアサイズが極めて均一であることを示している。上記ポアサイズ分布は、ＢＪＨ法（図４５Ｂ、下部）を用いた窒素吸着等温線から導き出した。上記ポアサイズは約５ｎｍである。Ｘ線散乱（図４４）と共に窒素吸着（図４５）からの結果は、このサンプルが秩序化したメソポーラス材料であることを示す。上記サンプルの形態をＳＥＭ（図４６）で調べた。当該材料は、相互成長した粒子のネットワークからなる。
【０１７３】
［実施例２３］反応混合物のｐＨが３．５である、室温でのバッファーを介したＣＯＫ−１２の合成
プルロニックＰ１２３界面活性剤４．０７４ｇを、水１０８．４３６ｇ、クエン酸ナトリウム０．７５１ｇおよびクエン酸７．６９５ｇと、ＰＰ容器（５００ｍｌ）において混合した。この溶液をマグネチック攪拌棒（４００ｒｐｍ）で終夜攪拌した。この溶液のｐＨは３．５であり、温度は２２℃であった（Mettler Toledo、InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極）。
【０１７４】
ＰＰビーカー（５０ｍｌ）において、ケイ酸ナトリウム溶液（Riedel-de Haen、purum、≧１０％ＮａＯＨ基準、≧２７％ＳｉＯ２ 基準）１０．４１４ｇを、水３０．０５９ｇと混合した。この混合物を室温にて５分間マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。ＰＰ瓶において、機械的攪拌下（２００ｒｐｍ）で後者の溶液を上記界面活性剤へ加えた。得られた溶液を室温で５分間攪拌した（２００ｒｐｍ）。そのｐＨは３分後に３．５で安定化した。上記瓶を２４時間室温に維持した。得られた反応混合物を減圧濾過した（粒子保持２０〜２５μｍ）。フィルター上の粉体を水３００ｍｌで洗浄した。得られた粉体をガラス容器中において２４時間、６０℃で乾燥した。合成した上記粉体を陶器製皿に移し、１℃／分の加熱速度で５５０℃、８時間、空気オーブンにおいて焼成させた。
【０１７５】
焼成した上記ＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を図４７（上部）に示す。タイプＩＶ等温線は、メソポーラス材料の特徴である。ヒステリシスループの急で平行な分岐は、ポアサイズが極めて均一であることを示している。上記ポアサイズ分布は、ＢＪＨ法（図４７Ｂ、下部）を用いた窒素吸着等温線から導き出した。上記ポアサイズは約４．５ｎｍである。
【０１７６】
［実施例２４］反応混合物のｐＨが５．２０である、室温で系内バッファー形成を伴うＣＯＫ−１２の合成（クエン酸ナトリウムの添加無し）
プルロニックＰ１２３界面活性剤４．００ｇを、水１０７．５０ｇおよびクエン酸２．７９ｇと、ＰＰ容器（５００ｍｌ）において混合した。この溶液をマグネチック攪拌棒（４００ｒｐｍ）で終夜攪拌した。この溶液のｐＨは１．９０であり、温度は２２℃であった（Mettler Toledo、InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極）。
【０１７７】
ＰＰビーカー（５０ｍｌ）において、ケイ酸ナトリウム溶液（Merck ８％Ｎａ２ Ｏ、２７％ＳｉＯ２ 基準）１０．４２ｇを、水３０．０１ｇと混合した。この混合物を室温にて５分間マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。ＰＰ瓶において、機械的攪拌下（２００ｒｐｍ）で後者の溶液を上記界面活性剤へ加えた。得られた溶液を室温で５分間攪拌した（２００ｒｐｍ）。そのｐＨは０．５分後に５．２０で安定化した。上記瓶を２４時間室温に維持した。得られた反応混合物を減圧濾過した（粒子保持２０〜２５μｍ）。フィルター上の粉体を水３００ｍｌで洗浄した。得られた粉体をガラス容器中において２４時間、６０℃で乾燥した。合成した上記粉体を陶器製皿に移し、１℃／分の加熱速度で、３００℃、８時間、更には５５０℃、８時間、空気オーブンで焼成させた。
【０１７８】
焼成した上記ＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を図４８（上部）に示す。タイプＩＶ等温線は、メソポーラス材料の特徴である。そのポアサイズ分布は、平均径４．３ｎｍの狭い分布である（図４８Ｂ、下部参照）。
【０１７９】
本発明の他の形態は、ここで開示された明細書および発明の実践から当業者にとって明らかであろう。明細書および実施例は、典型的なものとしてのみ考慮され、以下の請求項に示される発明の範囲および精神と共に考慮されることが意図される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、温和な酸、または中性のｐＨ条件下での、反応混合物中の秩序化したメソポーラスシリカ材料および２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料の自己組織化方法に関係する。更には、本発明は、そのような方法によって得られた、狭い（実質的に均一な）メソポアサイズ分布を有する秩序化したメソポーラスに関する。
【背景技術】
【０００２】
従来は、数種類の秩序化したメソポーラスシリカ材料が、強酸（ｐＨ＜２）または強塩基（ｐＨ＞９）の反応条件で合成されていた。界面活性剤および両親媒性ポリマーを、秩序化したメソポーラスシリカ材料の配向剤として使用することは、従来技術において知られている。Kresgeら（Nature 1992，359，710-712）は、チューブ状のメソポアの六方晶系配列を示す、ＭＣＭ−４１材料の合成について報告している。ＭＣＭ−４１合成は、カチオン性界面活性剤を用いた塩基性条件下で実行される。
【０００３】
Zhaoら（Science，1998，279，548-552）は、強酸条件下でのＳＢＡ型材料の合成について報告している。４．６〜１０ｎｍの均一な細孔を有するＳＢＡ−１５を合成している。シリカゲルまたはアモルファスシリカの形成を避ける条件について、各種ポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体（例えば、ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯおよび逆ＰＰＯ−ＰＥＯ−ＰＰＯ）およびシリカ源としてのＴＭＯＳを用いて詳細に検討が行なわれた。この論文は、適切な条件には、（ａ）反応混合物におけるトリブロック共重合体の濃度が０．５〜６重量％であること、（ｂ）温度が３５〜８０℃であること、および（ｃ）ｐＨがシリカの等電点より低いこと、が含まれることを示唆している。Zhaoら（J．Am．Chem．Soc．1998，120，6024-6036）による発表では、１．６〜１０ｎｍのポアサイズを有する、立方晶系および六方晶系のメソポーラスシリカ構造の合成に、強酸媒体でのアルキルポリ（エチレンオキシド）オリゴマーの界面活性剤およびポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体を使用することが報告されている。ポアサイズが１．６〜３．１ｎｍのものは、アルキルポリ（エチレンオキシド）オリゴマーの界面活性剤を用いて室温において既に得られている。３〜１０ｎｍの細孔を有する秩序化したメソポーラス材料は、３５〜８０℃において、ポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体を用いて得られている。
【０００４】
上記従来技術では、メソ−スケール（２〜５０ｎｍ）でシリカの秩序化を行なうためには、合成混合物のｐＨを、シリカの等電点である２より低く調整することが必須となることを教示している。その上、Attardら（Nature 1995，378，366-368）およびWeissenbergerら（Ber.Bunsenges.Phys.Chem．1997，101，1679-1682）によって報告された、ｐＨ＝２で合成されたメソポーラス材料の秩序化の特性は、より酸性の条件下で合成された材料よりも低かった。
【０００５】
２００１年のJournal of Physical Chemistry B，volume 105，pages 7663-7670において、S．Su Kimらは、シリカ源（２７％ＳｉＯ２ ，１４％ＮａＯＨ）としてケイ酸ナトリウムと、非イオン構造配向性トリブロック共重合体界面活性剤としてのプルロニック（Pluronic）Ｐ１２３を用いた、１段または２段の組織化工程による、ＭＳＵ−Ｈシリカの組織化について報告している。１段工程では、３０８Ｋ、３１８Ｋ及び３３３Ｋの一定の組織化温度でメソ構造を形成し、界面活性剤と、ケイ酸ナトリウム溶液のハイドロオキシド含有量と当量の酢酸とを周囲温度で混合し、構造配向性界面活性剤存在下でケイ酸ナトリウム溶液を加え、反応性シリカが形成される。これによって、シリカ前駆体と界面活性剤との両方が、酢酸ナトリウム／酢酸混合物が緩衝作用を及ぼすｐＨの範囲外の、主として非イオン分子種（ｐＨ＝約６．５）であるｐＨ条件下において、六方晶系骨格が組織化される（以下の「定義」参照）。良好に秩序化したメソポーラス材料を得るためには、３０８Ｋにおいて合成混合物を加熱することが要求される。表面積および細孔体積の両方が、合成温度と共に増加し、最も低い温度で合成された材料は、あまり構造化しておらず、多孔性ではない領域を含んでいた。ｐＨ２よりも高いｐＨで合成された秩序化したメソポーラスシリカ材料は、構造的な均一性を向上させることが要求される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記工程において、１，２，４−トリメチルベンゼンのような芳香族炭化水素を使用または添加することなく、メソポアサイズが４〜３０ｎｍ、好ましくは７〜３０ｎｍ、特に好ましくは１１〜３０ｎｍ、更に好ましくは１５〜３０ｎｍである材料を製造するために、合成工程において、より具体的には、秩序化したメソポーラスシリカ材料の組織化における反応混合物において、厳しい酸性条件（ｐＨ＜２）または厳しい塩基性条件（ｐＨ＞９）を用いなければならない技術に関連する問題を解決する。
【０００７】
本発明は、１，２，４−トリメチルベンゼンのような芳香族炭化水素を使用または反応混合物へ添加することなく、１０ｎｍより大きい実質的に均一な大きさのメソポアを有する材料を作製するために、反応混合物において、厳しい酸性条件（ｐＨ＜２）または厳しい塩基性条件（ｐＨ＞９）を用いなければならない関連する技術の問題をも解決する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
１０ｎｍより大きい実質的に均一なポアサイズを有する、本発明の秩序化したメソポーラスシリカ材料は、１，２，４−トリメチルベンゼンのような芳香族炭化水素を用いることなく、ｐＨ２〜８の温和なｐＨ条件において自己組織化した反応混合物と共に作製される。
【０００９】
実質的に均一なポアサイズを有する、本発明における２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料は、バッファーにおける酸成分のバッファー領域内であれば、室温であっても、１，２，４−トリメチルベンゼンのような芳香族炭化水素を用いずに、ｐＨ２〜８の温和なｐＨ条件において、２より高く８未満のｐＨを有するバッファーの反応混合物を加えることによって、自己組織化した反応混合物と共に作製される。
【００１０】
驚くことに、ｐＫａ＜２の酸、ｐＫａの範囲が３〜９である酸、またはバッファーを有するポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体水溶液をアルカリ性ケイ酸塩水溶液へ加えることによって、温和な酸性（ｐＨ＞２）〜温和な塩基性（ｐＨ＜８）のｐＨ条件とし、緩衝化したｐＨおよび１０〜１００℃の温度範囲において成分間の反応を起こさせ、当該反応混合物を濾過、乾燥、焼成することによって、反応を室温で行ったとしても、実質的に均一なポアサイズを有する秩序化したメソポーラスシリカ材料が生成される。その実質的に均一なポアサイズは、５ｎｍ、７ｎｍ、９ｎｍ、１１ｎｍ、１３ｎｍ、１５ｎｍ、１７ｎｍ、１９ｎｍ、２１ｎｍ、２３ｎｍ、２５ｎｍ、２７ｎｍまたは２９ｎｍから選択される最大ポアサイズ前後の狭いメソポアサイズ分布を有する。ｐＫａ＜２の酸を有するポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体水溶液を使用した場合、アルカリ性ケイ酸塩水溶液に加える前の溶液におけるアルカリもしくはアルカリ土類水酸化物が更に存在すると、秩序化したメソポーラスシリカ材料の組織化において悪影響を与えることが見出された。
【００１１】
しかしながら、ｐＫａ＜２の酸を有するポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体水溶液において、テトラプロピルアンモニウムハイドロオキシドのような分子を発生させる、テトラアルキルアンモニウムカチオン、テトラメチルアンモニウムまたはテトラプロピルアンモニウム、好ましくはテトラプロピルアンモニウムまたはテトラプロピルアンモニウムのような有機カチオン性種が更に存在していても、実質的に均一なポアサイズを有する秩序化したメソポーラスシリカにおいては悪影響がなく、有益であった。
【００１２】
上記ポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体水溶液中におけるｐＫａが１１．４３である水酸化カルシウム、ｐＫａが１６．０２である水酸化バリウム、ｐＫａが１３．８である水酸化ナトリウム、ｐＫａが１３．５である水酸化カリウム、およびｐＫａが１４．３６である水酸化リチウムのような、アルカリもしくはアルカリ土類の水酸化物と、ｐＨが２未満である酸との存在による、例えば、テトラアルキルアンモニウムヒドロキシドとして、テトラアルキルアンモニウムカチオン、ｐＫａが１３．８である強塩基、を更に添加する場合と比べて異なる効果は、同様のｐＫａであることを考慮すると驚くべきことである。
【００１３】
ｐＫａ＜２の酸存在下で生成されたＣＯＫ−１０材料と、ｐＫａ３〜９の範囲の酸またはバッファー存在下で生成されたＣＯＫ−１２材料とは、その技術において知られている、秩序化したメソポーラス材料と比較して様々な優位点を有し、その中の幾つかの重要な優位点について、以下に要約する。
１．合成において、非常に酸性の強い条件（例えば、ＳＢＡ材料の合成のための手段における条件）または塩基性条件（例えば、ＭＣＭ−４１の合成のための条件）を用いることが避けられる。製造において合成容器が腐食され難い。強酸もしくは強塩基の廃棄物の流れを発生させない。
２．合成は、２〜１０ｎｍのメソポアサイズを有する材料へ典型的に導く既知の技術と似ている。１０ｎｍよりも大きい細孔の合成は困難であり、トリメチルベンゼンのような膨張剤を使用する必要がある。本発明では、温和なｐＨ条件によって４〜３０ｎｍの範囲のメソポアの形成が促進される。
３．大きいメソポアを有するＣＯＫ−１０材料は、例えば、溶解性の低い薬物の即時放出や、ＨＰＬＣカラムの作製や、バイオテクノロジーにおける、酵素、タンパク質、核酸または他の種類の生体分子を補助することのような多くの利用において望ましい。
【００１４】
本発明の目的に従って、ここでは、具体化し広く記載するように、発明の１つの具体的表現は、温和な酸性（ｐＨ＞２）〜温和な塩基性（ｐＨ＜８）から選択されるｐＨである自己集合反応媒体におけるｐＨ条件下で狭いメソポアサイズ分布の新規メソポーラス材料（ＣＯＫ−１０）を製造する、魅力的な新規方法へ方向付けられる。
【００１５】
反応媒体におけるより厳しいｐＨ条件下（ｐＨ＞２またはｐＨ＜８）で製造されたＭＣＭもしくはＳＢＡ骨格メソポーラスシリカ材料と比較して、これらＣＯＫ−１０材料は、水難溶性生理活性種をその細孔へ取り込む場合、これら水難溶性生理活性種の水性媒体への放出速度が改善される。
【００１６】
本発明の態様は、４〜３０ｎｍ、好ましくは７〜３０ｎｍの範囲の実質的に均一なポアサイズを有する秩序化したメソポーラスシリカ材料を自己組織化する方法であって、アルカリシリケート水溶液を含む水溶液１を作製する工程と、水酸化ナトリムのようなアルカリ水酸化物等の、アルカリもしくはアルカリ土類水酸化物を含まず、ポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体およびｐＫａ２未満（好ましくはｐＫａ１未満）の酸を含む水溶液２を作製する工程と、上記水溶液１を上記水溶液２へ添加して、ｐＨを２より高く８より低い範囲として、成分間の反応を１０〜１００℃（好ましくは２０〜９０℃）の温度範囲で起こさせる工程と、濾過する工程と、乾燥する工程と、反応生成物を焼成して、実質的に均一なポアサイズを有する、秩序化したメソポーラスシリカ材料を生成させる工程と、を含む方法によって実現される。
【００１７】
本発明の態様は、また、上記方法によって得ることができる、４〜３０ｎｍの範囲の実質的に均一なポアサイズを有する秩序化したメソポーラスシリカ材料によっても実現される。
【００１８】
本発明の態様は、また、上述した秩序化したメソポーラスシリカ材料と生理活性種とを含む薬品組成物によっても実現される。
【００１９】
本発明の態様は、また、４〜１２ｎｍの範囲の実質的に均一なポアサイズを有する、２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料の自己集合化方法であり、アルカリシリケート水溶液を含む水溶液１を作製する工程と、ポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体と、酸および塩基成分を含有するｐＨが２より高く８未満であるバッファーとを含む水溶液３を作製する工程と、上記アルカリシリケート水溶液を上記水溶液に加え、ｐＨを２より高く８より低い範囲として、成分間の反応を１０〜１００℃（好ましくは２０〜９０℃）の温度範囲で起こさせる工程と、濾過する工程と、乾燥する工程と、反応生成物を焼成して、実質的に均一なポアサイズを有する、２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料を生成させる工程と、を含む方法によっても実現される。
【００２０】
本発明の態様は、また、４〜１２ｎｍの範囲の実質的に均一なポアサイズを有する、２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料の自己集合化方法であり、アルカリシリケート水溶液を含む水溶液１を作製する工程と、ポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体と、ｐＫａが３〜９の酸とを含む水溶液４を作製する工程と、上記水溶液１を上記水溶液３へ加え、それによって、ｐＨを、ｐＫａが３〜９の上記酸のｐＫａと同じ数値を有するｐＨより１．５高く且つ１．５低い範囲内である、２より高く８より低くし、成分間の反応を１０〜１００℃の温度範囲で起こさせる工程と、濾過する工程と、乾燥する工程と、反応生成物を焼成して、実質的に均一なポアサイズを有する、２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料を生成させる工程と、を含む方法によっても実現される。
【００２１】
本発明の態様は、また、上述した方法によって得ることができる、４〜１２ｎｍの範囲の実質的に均一なポアサイズを有し、２９Ｓｉ ＭＡＳ ＮＭＲを用いて得られた、Ｑ４に対するＱ３のシリカの比が０．６５未満（特に好ましくは０．６０未満）である、２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料によっても実現される。
【００２２】
本発明の態様は、また、上述した２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料と生理活性種とを含む薬品組成物によっても実現される。
【００２３】
本発明が適用される更なる範囲は、以下に記載される詳細な記載から明らかになるであろう。しかしながら、本発明の精神および範囲内における各種変更および修正は、当業者にとって、この詳細な記載から明らかであるため、その詳細な記載および具体的な実施例は、発明の好ましい実施形態を示しているが、図解のみによって与えられている。このような一般的記載および以下の詳細な記載は、典型的で説明のためのみのものであり、クレーム化された発明を限定するものではない。本発明は、以下に示す詳細な記載、および図解のみによって与えられ、本発明を限定するものではない添付の図面から十分に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】透過幾何学における欧州シンクロトロン放射光装置（ＥＳＲＦ）のＢＭ２６Ｂビームラインで記録した、実施例１の合成した材料のＸ線散乱パターンを示す。
【図２】上部は、実施例１の焼成したＣＯＫ−１０材料の窒素吸着等温線を示し、下部は、脱離分岐から計算したＢＪＨメソポアサイズ分布を示す。
【図３】実施例１の焼成したＣＯＫ−１０材料のＳＥＭ画像を２つの倍率で示す。サンプルは、金でコートした。画像はPhilips (FEI) SEM XL30 FEGで得た。
【図４】透過幾何学における欧州シンクロトロン放射光装置（ＥＳＲＦ）のＢＭ２６Ｂビームラインで記録した、実施例２の合成した材料のＸ線散乱パターンを示す。
【図５】上部は、実施例２の焼成したＣＯＫ−１０材料の窒素吸着等温線を示し、下部は、脱離分岐から計算したＢＪＨメソポアサイズ分布を示す。
【図６】実施例２の焼成したＣＯＫ−１０ 材料のＳＥＭ画像を２つの倍率で示す。サンプルは、金でコートした。画像はPhilips (FEI) SEM XL30 FEGで得た。
【図７】透過幾何学における欧州シンクロトロン放射光装置（ＥＳＲＦ）のＢＭ２６Ｂビームラインで記録した、実施例３の合成した材料のＸ線散乱パターンを示す。
【図８】実施例３の焼成した材料のＳＥＭ画像を２つの倍率で示す。サンプルは、金でコートした。画像はPhilips (FEI) SEM XL30 FEGで得た。
【図９】上部は、実施例３の合成した材料の窒素吸着等温線を示し、下部は、ＢＪＨモデルに従ったメソポアサイズ分布を示す。
【図１０】上部は、実施例４の焼成した材料の窒素吸着等温線を示し、下部は、脱離分岐から計算したＢＪＨメソポアサイズ分布を示す。
【図１１】実施例４の焼成したＳＢＡ−１５材料のＳＥＭ画像を２つの倍率で示す。サンプルは、金でコートした。画像はPhilips (FEI) SEM XL30 FEGで得た。
【図１２】上部は、実施例７の焼成したＣＯＫ−１０材料の窒素吸着等温線を示し、下部は、脱離分岐から計算したＢＪＨメソポアサイズ分布を示す。
【図１３】実施例７の焼成したＣＯＫ−１０材料のＳＥＭ画像を示す。サンプルは、金でコートした。画像はPhilips (FEI) SEM XL30 FEGで得た。
【図１４】透過幾何学における欧州シンクロトロン放射光装置（ＥＳＲＦ）のＢＭ２６Ｂビームラインで記録した、実施例７の焼成したＣＯＫ−１０材料のＸ線散乱パターンを示す。
【図１５】実験１のＣＯＫ−１０サンプルからイトラコナゾールの生体外での放出を示すグラフである（放出媒体：０．０５重量％ＳＬＳを含む擬似胃液）。
【図１６】実験３で作製した本発明に従わないメソポーラス材料からのイトラコナゾールの生体外での放出を示すグラフである（放出媒体：０．０５重量％ＳＬＳを含む擬似胃液）。
【図１７】比較例４の合成したＳＢＡ−１５からのイトラコナゾールの生体外での放出を示すグラフである（放出媒体：０．０５重量％ＳＬＳを含む擬似胃液）。
【図１８】上部は、実施例１１の焼成したＣＯＫ−１０材料における窒素吸着（右曲線）および脱離等温線（左曲線）であり、下部は、吸着分岐から計算されたＢＪＨポアサイズ分布を示す。測定は、Micromeritics Tristar 装置で行なわれた。測定の前に、サンプルを３００℃で１０時間予備加熱した（勾配：５℃／分）。
【図１９】実施例１１の焼成したＣＯＫ−１０材料のＳＥＭ画像である。サンプルは、金でコートした。画像はPhilips (FEI) SEM XL30 FEGで得た。
【図２０】透過幾何学における欧州シンクロトロン放射光装置（ＥＳＲＦ）のＢＭ２６Ｂビームラインで記録した、実施例１１の焼成したＣＯＫ−１０材料のＸ線散乱パターンを示す。
【図２１】上部は、実施例１２の焼成したＣＯＫ−１０材料における窒素吸着（右曲線）および脱離等温線（左曲線）であり、下部は、吸着分岐から計算されたＢＪＨポアサイズ分布を示す。測定は、Micromeritics Tristar 装置で行なわれた。測定の前に、サンプルを３００℃で１０時間予備加熱した（勾配：５℃／分）。
【図２２】透過幾何学における欧州シンクロトロン放射光装置（ＥＳＲＦ）のＢＭ２６Ｂビームラインで記録した、実施例１２の焼成した材料のＸ線散乱パターンを示す。
【図２３】上部は、実施例１３の焼成したＣＯＫ−１０材料における窒素吸着（右曲線）および脱離等温線（左曲線）であり、下部は、吸着分岐から計算されたＢＪＨポアサイズ分布を示す。測定は、Micromeritics Tristar 装置で行なわれた。測定の前に、サンプルを３００℃で１０時間予備加熱した（勾配：５℃／分）。
【図２４】透過幾何学における欧州シンクロトロン放射光装置（ＥＳＲＦ）のＢＭ２６Ｂビームラインで記録した、実施例１３の焼成したＣＯＫ−１０材料のＸ線散乱パターンを示す。
【図２５】透過幾何学における欧州シンクロトロン放射光装置（ＥＳＲＦ）のＢＭ２６Ｂビームラインで記録した、実施例１４の、合成した（細線）および焼成した（太線）材料のＸ線散乱パターンを示す。
【図２６】上部は、実施例１４の焼成したＣＯＫ−１０材料の窒素吸着等温線を示し、下部は、脱離分岐から計算したＢＪＨメソポアサイズ分布を示す。測定は、Micromeritics Tristar 3000装置で行なった。測定の前に、サンプルを３００℃で１０時間前処理した（勾配：５℃／分）。
【図２７】実施例１４の焼成したＣＯＫ−１２材料のＳＥＭ画像を２つの倍率で示す。サンプルは、金でコートした。画像はPhilips (FEI) SEM XL30 FEGで得た。
【図２８】透過幾何学における欧州シンクロトロン放射光装置（ＥＳＲＦ）のＢＭ２６Ｂビームラインで記録した、実施例１５の焼成した（太線）ＣＯＫ−１２材料のＸ線散乱パターンを示す。
【図２９】上部は、焼成した実施例１５のＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を示し、下部は、脱離分岐から計算したＢＪＨメソポアサイズ分布を示す。測定は、Micromeritics Tristar 3000装置で行なった。測定の前に、サンプルを３００℃で１０時間前処理した（勾配：５℃／分）。
【図３０】実施例１５の焼成したＣＯＫ−１２材料のＳＥＭ画像を２つの倍率で示す。サンプルは、金でコートした。画像はPhilips (FEI) SEM XL30 FEGで得た。
【図３１】透過幾何学における欧州シンクロトロン放射光装置（ＥＳＲＦ）のＢＭ２６Ｂビームラインで記録した、実施例１６の、合成した（細線）および焼成した（太線）ＣＯＫ−１２材料のＸ線散乱パターンを示す。
【図３２】上部は、焼成した実施例１６のＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を示し、下部は、脱離分岐から計算したＢＪＨメソポアサイズ分布を示す。測定は、Micromeritics Tristar 3000装置で行なった。測定の前に、サンプルを３００℃で１０時間前処理した（勾配：５℃／分）。
【図３３】実施例１６の焼成したＣＯＫ−１２材料のＳＥＭ画像を２つの倍率で示す。サンプルは、金でコートした。画像はPhilips (FEI) SEM XL30 FEGで得た。
【図３４】透過幾何学における欧州シンクロトロン放射光装置（ＥＳＲＦ）のＢＭ２６Ｂビームラインで記録した、実施例１７の焼成した（太線）ＣＯＫ−１２材料のＸ線散乱パターンを示す。
【図３５】上部は、実施例１７の焼成したＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を示し、下部は、脱離分岐から計算したＢＪＨメソポアサイズ分布を示す。測定は、Micromeritics Tristar 3000装置で行なった。測定の前に、サンプルを２００℃で１０時間前処理した（勾配：５℃／分）。
【図３６】上部は、実施例１８の焼成したＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を示し、下部は、脱離分岐から計算したＢＪＨメソポアサイズ分布を示す。測定は、Micromeritics Tristar 3000装置で行なった。測定の前に、サンプルを２００℃で１０時間前処理した（勾配：５℃／分）。
【図３７】透過幾何学における欧州シンクロトロン放射光装置（ＥＳＲＦ）のＢＭ２６Ｂビームラインで記録した、実施例１９の、合成した（細線）および焼成した（太線）ＣＯＫ−１２材料のＸ線散乱パターンを示す。
【図３８】上部は、実施例１９の焼成したＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を示し、下部は、脱離分岐から計算したＢＪＨメソポアサイズ分布を示す。測定は、Micromeritics Tristar 3000装置で行なった。測定の前に、サンプルを２００℃で１０時間前処理した（勾配：５℃／分）。
【図３９】透過幾何学における欧州シンクロトロン放射光装置（ＥＳＲＦ）のＢＭ２６Ｂビームラインで記録した、実施例２０の、合成した（細線）および焼成した（太線）ＣＯＫ−１２材料のＸ線散乱パターンを示す。
【図４０】上部は、実施例２０の焼成したＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を示し、下部は、脱離分岐から計算したＢＪＨメソポアサイズ分布を示す。測定は、Micromeritics Tristar 3000装置で行なった。測定の前に、サンプルを２００℃で１０時間前処理した（勾配：５℃／分）。
【図４１】透過幾何学における欧州シンクロトロン放射光装置（ＥＳＲＦ）のＢＭ２６Ｂビームラインで記録した、実施例２１の、合成した（細線）および焼成した（太線）ＣＯＫ−１２材料のＸ線散乱パターンを示す。
【図４２】上部は、実施例２１の焼成したＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を示し、下部は、脱離分岐から計算したＢＪＨメソポアサイズ分布を示す。測定は、Micromeritics Tristar 3000装置で行なった。測定の前に、サンプルを２００℃で１０時間前処理した（勾配：５℃／分）。
【図４３】実施例２１の焼成したＣＯＫ−１２材料のＳＥＭ画像を２つの倍率で示す。サンプルは、金でコートした。画像はPhilips (FEI) SEM XL30 FEGで得た。
【図４４】透過幾何学における欧州シンクロトロン放射光装置（ＥＳＲＦ）のＢＭ２６Ｂビームラインで記録した、実施例２２の、合成した（細線）および焼成した（太線）ＣＯＫ−１２材料のＸ線散乱パターンを示す。
【図４５】上部は、実施例２２の焼成したＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を示し、下部は、脱離分岐から計算したＢＪＨメソポアサイズ分布を示す。測定は、Micromeritics Tristar 3000装置で行なった。測定の前に、サンプルを３００℃で１０時間前処理した（勾配：５℃／分）。
【図４６】実施例２２の焼成したＣＯＫ−１０材料のＳＥＭ画像を２つの倍率で示す。サンプルは、金でコートした。画像はPhilips (FEI) SEM XL30 FEGで得た。
【図４７】上部は、実施例２３の焼成したＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を示し、下部は、脱離分岐から計算したＢＪＨメソポアサイズ分布を示す。測定は、Micromeritics Tristar 3000装置で行なった。測定の前に、サンプルを２００℃で１０時間前処理した（勾配：５℃／分）。
【図４８】上部は、実施例２４の焼成したＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を示し、下部は、脱離分岐から計算したＢＪＨメソポアサイズ分布を示す。測定は、Micromeritics Tristar 3000装置で行なった。測定の前に、サンプルを２００℃で１０時間前処理した（勾配：５℃／分）。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下の発明の詳細な記載では添付の図面を参照する。異なる図面における同じ参照番号は、同じもしくは類似の要素を特定する。また、以下の詳細な記載は、上記発明を限定しない。代わりに、上記発明の範囲は、添付の請求項およびその均等物によって規定される。
【００２６】
幾つかの文献が、この明細書の本文の至る所で言及されている。ここでの各文献（任意の製造設計書、取り扱い説明書等を含む）は、ここでは参照として取り込まれる。しかしながら、言及される任意の文献は、実際には本発明の従来技術である。
【００２７】
本発明は、特定の態様に関し、一定の図面を参照して記載されているが、本発明は、請求項を除いてはそのことに限定されない。記載された図面は、最適な概略図であり、これには限定されない。図面において、要素のサイズの幾つかは、事実を微妙に変えているかもしれず、説明のために実際のスケールでは描写していないかもしれない。寸法および相対寸法は、本発明の実施からの実際の縮図とは対応していない。
【００２８】
更には、明細書および請求項における、用語「第一の」、「第二の」、「第三の」等は、同様の要素間を区別するために用いられ、必ずしも順次的または年代の順番を記述するものではない。用いられる上記用語は、適切な状況において取替え可能であり、ここで記載される発明の形態は、ここで記載または描写された以外の順序で実施することができることが理解される。
【００２９】
更には、明細書および請求項における、用語「上部(top) 」、「下部(bottom)」、「上に(over)」、「下に(under) 」等は、説明の目的で用いられ、必ずしも相対的な位置を記述するものではない。用いられる上記用語は、適切な状況において取替え可能であり、ここで記載される発明の形態は、ここで記載または描写された以外の方向で実施することができることが理解される。
【００３０】
請求項で用いられる用語「含む(comprising)」は、その前（後）に記載される手段（方法）を制限するようには解釈されるべきではなく、他の要素または工程を排除しない。
【００３１】
よって、記載されているように、規定された特徴、整数値、工程または成分の存在を特定すると解釈されるが、１以上の他の特徴、整数値、工程もしくは成分、またはこれらの群の存在もしくは追加を排除しない。従って、「手段ＡおよびＢを含む装置」の表現の範囲は、成分ＡおよびＢのみからなる装置には限定されるべきではない。本発明に関して、上記装置の最適な関連成分がＡおよびＢであることを意味する。
【００３２】
この明細書の至るところでの、「ある形態」または「形態」との言及は、形態と関連して記載された、特定の特徴、構造または特徴的が、本発明の少なくとも１つの形態に含まれることを意味する。よって、この明細書の至るところの様々な場所における「ある形態において」または「形態において」の語句の登場は、必ずしも同じ形態を言及しているわけではないが、言及しているかもしれない。更には、上記特定の特徴、構造または特徴は、１以上の形態において、当業者の１人にとってこの開示から明らかであるように、任意の適切な方法で組み合わせてもよい。
【００３３】
同様に、上記発明の実施形態の記載において、発明の各種特徴は、上記開示を簡素化し、１以上の各種発明の特徴の理解を助ける目的で、時々、単一の形態、図またはそれらの記載において１つのグループにまとめられる。しかしながら、この開示方法は、請求項化された発明が、各請求項に明白に記載された以外のより多くの特徴を要求する意図を反映させたようには解釈されない。どちらかといえば、以下の請求項が反映されるように、発明の特徴は、上述した単一の形態の全ての特徴に満たない。よって、詳細な記載の後の請求項は、この発明の個別の形態としてその独自のものに基づく各請求項と共に、それによってこの詳細な記載の中にはっきりと取り込まれる。
【００３４】
更には、ここで記載された幾つかの形態には、他の形態も含まれる他の特徴以外の幾つかが含まれ、異なる形態の特徴の組み合わせは、上記発明の範囲内であり、当業者によって理解されるような異なる形態を形成する。例えば、後述の請求項において、請求項に記載された形態の何れかを任意の組み合わせに用いることができる。
【００３５】
ここで示される記載において、多くの細部について具体的に説明される。しかしながら、発明の形態は、これら具体的な細部が無くても実行できるかもしれない。他の事実において、よく知られた、方法、構造および技術は、この記載の理解をわかり難くしないため、詳細に示していない。以下の用語は、単に、本発明の理解を助けるために規定される。
【００３６】
（定義）
この明細書で使用される用語である、メソスケール、メソポア、メソポーラス等は、５ｎｍ〜１００ｎｍの範囲の形状を有する構造を指す。ここで使用される用語「メソスケール」によっては、特定の空間的構成または製造方法は意図されない。よって、ナノポーラス材料は、０．５ｎｍ〜１０００ｎｍの範囲の直径を有する細孔を含むのに対して、メソポーラス材料は、５ｎｍ〜１００ｎｍの範囲の直径を有する、秩序化した、もしくはランダムに分布し得る細孔を含む。
【００３７】
開示する本出願において使用される用語である、狭いポアサイズ分布および実質的に均一なポアサイズとは、細孔直径の関数として細孔体積の微分（ｄＶ）を示すポアサイズ分布曲線であり、そのプロット（上述したように）の最大高さにおける細孔直径に対する、その曲線の高さの半分である当該曲線におけるその曲線の幅（半分の高さにおける最大細孔直径と最小細孔直径との差）が０．７５未満であるようなポアサイズ分布曲線を意味する。本発明によって作製された材料のポアサイズ分布は、窒素吸着および脱離、並びに得られたデータから、細孔直径の関数とした細孔体積の微分のプロットを作成することによって決定され得る。窒素吸着および脱離データは、よく知られた技術（例えば、Micrometrics ASAP 2010）において利用できる機器を用いることによって得られ得る。ここで、機器は、細孔直径の関数とする細孔体積の微分のプロットを作成することが可能でもある。マイクロ細孔範囲において、このようなプロットは、G．Horvath，K．Kawazoe，J．Chem．Eng．Japan，16 (6)，(1983)，470に記載されているようなHorvath-Kawazoeモデルのスリット細孔幾何学（slit pore geometry）を用いることによってもたらされ得る。メソポア範囲において、このようなプロットは、E．P．Barrett，L．S．Joyner and P．P．Halenda，J．Am．Chem．Soc.，73 (1951)，373-380に記載の方法によってもたらされ得る。
【００３８】
ここで使用される用語「事実上不溶性」とは、本質的に全体として水不溶性である、または少なくとも水難溶性である薬剤に適用される。より具体的には、この用語は、水溶性となる１回分量（ｍｇ／ｍｌ）比が１００ｍｌより多い、いかなる薬剤にも適用され、ここで、薬剤溶解性は、緩衝化されていない水において中性（例えば、遊離塩基または遊離酸）型のものである。この意味は、本質的に水溶解性を有さない（１．０ｍｇ／ｍｌ未満）薬剤を含むが、これには限定されない。
【００３９】
ＢＣＳに基づいて、「水難溶性」とは、最も多い薬の１回分量が、３７℃におけるｐＨ１．２〜７．５の２５０ｍｌ以下の水性媒体に溶解しない化合物として定義され得る（Cynthia K．Brown，et al.，"Acceptable Analytical Practices for Dissolution Testing of Poorly Soluble Compounds"，Pharmaceutical Technology (Dec．2004) 参照）。
【００４０】
上記マニュアルに従って、任意の溶媒溶解性のためのPharmaceutics（M.E．Aulton）では、化合物を１ｇ溶解するのに要求される溶媒量（ｇ）として定義され、以下の溶解能力が定義される。つまり、１０〜３０ｇ（可溶）；３０〜１００ｇ（“やや溶け難い”）；１００〜１０００ｇ（“僅かに溶ける”）；１０００〜１００００ｇ（“ごく僅か溶ける”または“難溶性”）並びに、１００００ｇ以上（事実上不溶性）である。
【００４１】
用語「薬剤」および「生理活性化合物」は、幅広く理解され、例えば、人間に対して投与する場合に有益な予防薬および／または治療特性を有する化合物であると示されるであろう。更には、用語「薬物それ自体」とは、比較の目的でこの明細書の至るところで使用され、いかなる賦形剤の添加されていない水溶液／水懸濁液における薬物を意味する。
【００４２】
用語「抗体」は、関連要因のエピトープデターミナントまたは要因のドメインと結合する能力がある、そのままの分子もその断片も指す。「Ｆｖ」断片は、最も小さい抗体の断片であり、完全抗原の認識部位および結合部位を含む。この領域は、重鎖および軽鎖それぞれの各種領域が非共有結合によって強くつながっている、ダイマー（ＶＨ−ＶＬダイマー）である。各可変領域の３つのＣＤＲは、互いに相互作用して、ＶＨ−ＶＬダイマー表面上における抗原結合性部位を形成する。言い換えれば、重鎖および軽鎖からの合計６つのＣＤＲ抗体が抗原結合性部位として共に働く。しかしながら、可変領域（または抗原特異的なＣＤＲのみ含む３つの半分のＦｖ）の親和力は、結合部位全体の親和力よりも低いが、可変領域（または抗原特異的なＣＤＲのみ含む３つの半分のＦｖ）は、抗原を認識し、結合することができることだけが知られている。よって、本発明の好ましい抗体断片はＦｖ断片であり、それには限定されない。このような抗体断片は、維持される、重鎖または軽鎖ＣＤＲの抗体断片を含むポリペプチドであって、その抗原を認識し結合することができる。Ｆａｂ断片（Ｆ（ａｂ）とも示される）は、軽鎖定常部位および重鎖定常部位（ＣＨ１）を含み得る。例えば、抗体は、２種類の断片（単一抗原結合ドメインの役目をする、重鎖および軽鎖の可変領域を含む、Ｆａｂ断片と呼ばれる高原結合断片、および容易に結晶化するため“Ｆｃ”と呼ばれる残りの部分）を生成する。Ｆａｂ’断片は、重鎖ＣＨ１領域のカルボキシル末端から派生する幾つかの残基をＦａｂ’断片が有するという点においてＦａｂ断片とは異なり、抗体のヒンジ領域からの１以上のシステイン残基を含む。しかしながら、Ｆａｂ’断片は、両者が単一抗原結合ドメインとしての機能を果たす、重鎖および軽鎖の可変領域を含む抗原結合断片であるという点において構造的にＦａｂと同等である。ここで、単一抗原結合ドメインとしての機能を果たし、パパイン消化によって得られるものと同等である、重鎖および軽鎖の可変領域を含む抗原結合断片は、プロテアーゼ消化によって生成する抗体断片と等しくない場合であっても、「Ｆａｂのような抗体」として示される。Ｆａｂ’−ＳＨは、その定常領域における遊離チオール基を有する１以上のシステイン残基を有するＦａｂ’である。
【００４３】
本発明の開示において用いられる用語「生理活性種」は、薬物および抗体を意味する。
【００４４】
用語「固体分散体」は、１つの成分が他の成分の至るところにおおそよ均一に分散している、少なくとも２つの成分を含む固体状態における系と定義される。上記成分の分散が、系が化学的および物理的に至るところで均一もしくは同質、または熱力学において定義されるようなある相からなるようなものである場合、このような固体分散体は、以下「固溶体」と呼ばれるであろう。ここでの成分は、成分が投与される有機体に対して生物的に通常容易に利用できるため、固溶体は好ましい物理的系である。この優位点は、上記固溶体が、胃液のような液体の媒体と接触する場合に溶液を形成することができる容易さによっておそらく説明し得る。溶解の容易さは、固溶体からの成分の溶解に要求されるエネルギーが、結晶または微晶性固体相からの成分の溶解に要求されるエネルギーよりも小さいという事実の少なくとも一部分に起因するかもしれない。
【００４５】
用語「固体分散体」には、至るところにおいて固溶体よりも均質ではない分散体をも含む。このような分散体は、化学的および物理的に完全に均一ではなく、または１よりも多い相を含む。例えば、用語「固体分散体」は、アモルファス、微晶性もしくは結晶の（ａ）、またはアモルファス、微晶性もしくは結晶の（ｂ）または両者が、（ｂ）もしくは（ａ）、または（ａ）および（ｂ）を含む固溶体を含有する別の相において、おおよそ均一に分散するドメインもしくは小さな領域を有する粒子にも関係している。上記ドメインは、幾つかの物理的特徴、全体としての粒子の大きさと比較して大きさが小さいこと、粒子の至るところにおいて均一およびランダムに分布すること、によって区別して特徴付けられる粒子内における領域である。
【００４６】
この出願において用いられる用語「室温」は、１２〜３０℃、好ましくは１８〜２８℃、より好ましくは１９〜２７℃、最も好ましくはおおよそ２０〜２６℃を意味する。
【００４７】
この出願に用いられる用語「低温」とは、１５〜４０℃、好ましくは１８〜２３℃、より好ましくは２０〜３０℃、最も好ましくはおおよそ２２〜２８℃を意味する。
【００４８】
本発明の開示において用いられる用語、バッファーのバッファー領域とは、上記バッファーの酸成分のｐＫａと数の上で等しいｐＨよりも、約１．５低いｐＨ以上、約１．５高いｐＨ以下の範囲内のｐＨ領域を意味する。
【００４９】
（実質的に均一なポアサイズを有する、秩序化したメソポーラスシリカ材料の自己組織化方法）
本発明の態様は、４〜３０ｎｍ、好ましくは７〜３０ｎｍの範囲の実質的に均一なポアサイズを有する、秩序化したメソポーラスシリカ材料の自己組織化方法であり、アルカリシリケート水溶液を含む水溶液１を作製する工程と、水酸化ナトリムのようなアルカリ水酸化物等の、アルカリもしくはアルカリ土類ハイドロオキシドを含まず、ポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体およびｐＫａ２未満（好ましくはｐＫａ１未満）の酸を含む水溶液２を作製する工程と、上記水溶液１を上記水溶液２へ添加して、ｐＨを２より高く８より低い範囲（言い換えれば、シリカの等電点２を超える範囲）として、成分間の反応を１０〜１００℃の温度範囲で起こさせる工程と、濾過する工程と、乾燥する工程と、反応生成物を焼成して、実質的に均一なポアサイズを有する、秩序化したメソポーラスシリカ材料を生成させる工程と、を含む方法によって実現される。
【００５０】
本発明による、実質的に均一なポアサイズを有する、秩序化したメソポーラスシリカ材料を自己組織化する方法の好ましい形態として、上記水溶液２は、テトラアルキルアンモニウム界面活性剤、好ましくはテトラプロピルアンモニウムカチオンを生成するテトラプロピルアンモニウムハイドロオキシド、またはテトラメチルアンモニウムカチオンを生成するテトラメチルアンモニウムハイドロオキシドを更に含む。テトラアルキルアンモニウム界面活性剤の存在によって、生成した、秩序化したメソポーラスシリカにおいて変化が引き起こされる。
【００５１】
上記酸は、濾過工程と結び付けられる洗浄工程において大部分が除去され、残りの酸は焼成工程において除去される。
【００５２】
本発明の範囲内の反応混合物のｐＨにおける変化は、反応時間または反応温度と共に、最終的な秩序化したメソポーラスシリカ材料のポアサイズを微調整する条件として用いられる。上記ポアサイズは、ｐＨの増加に伴って僅かに増加する。上記ポアサイズは、反応温度によってより大きく増加するが、全細孔体積には実質的に影響がない。反応が実行されるｐＨは、好ましくは２．２〜７．８、より好ましくは２．４〜７．６、特に好ましくは２．６〜７．４の範囲である。他の形態において、反応が行われるｐＨは、好ましくは２．８〜７．２、より好ましくは３〜７．２、特に好ましくは４〜７、より特に好ましくは５〜６．５の範囲である。本発明による、実質的に均一なポアサイズを有する、秩序化したメソポーラスシリカ材料の自己組織化方法において、攪拌速度は１００〜７００ｒｐｍの範囲が好ましい。
【００５３】
その上、ＣＯＫ−１０材料が、室温条件（２６℃、実施例１１）または低温条件において、ｐＨが２を超え８未満である反応混合物において製造することができることを明らかにしている。
【００５４】
上記工程の条件は、４〜３０ｎｍの範囲、好ましくは７〜３０ｎｍの範囲から選択され、より好ましくは１０〜３０ｎｍの範囲から選択され、更に好ましくは１０〜３０ｎｍの範囲から選択されるポアサイズを有する秩序化したメソポーラスシリカ材料を達成するように調整することができる。
【００５５】
上記水溶液１は、水酸化ナトリウム１０重量％以上とシリカ２７重量％以上とを含むケイ酸ナトリウム水溶液が好ましい。
【００５６】
各種修正および変化は、試薬、またはプルロニックＰ１２３のような両親媒性ポリマーもしくはテトラアルキルアンモニウムカチオン（具体的にはテトラプロピルアンモニウムハイドロオキシド）のような中間体の量によって、あるいは、本発明の方法における、温度、攪拌速度もしくは反応時間、並びに、本発明の範囲もしくは精神から逸脱しない、系の構成および方法によって行なうことができる。このような変化によって、７〜３０ｎｍの範囲内の望ましい最大ポアサイズを有する、本発明の狭いポアサイズ分布のメソポーラス材料を作製するための微調整を行なうことができる。
【００５７】
（ポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体）
上記ポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体は、好ましくは、アルキレンオキシド部位の炭素原子数が少なくとも３である（例えば、プロピレンオキシドもしくはブチレンオキシド部位）、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（アルキレンオキシド）−ポリ（エチレンオキシド）トリブロック共重合体であり、より好ましくは、各ブロックにおけるエチレンオキシド部位の数が５以上および／または中心ブロックにおけるエチレンオキシド部位の数が３０以上である、上記のトリブロック共重合体である。
【００５８】
ＥＯ２０ＰＯ７０ＥＯ２０（ここで、ＥＯはエチレンオキシドであり、ＰＯはプロピレンオキシドである）の組成を有するポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体プルロニックＰ１２３が特に好ましい。
【００５９】
（酸）
上記反応混合物を酸性化するために適した、ｐＫａが２未満の酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、シュウ酸、シクラミン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸が含まれる。
【００６０】
【表１】
【００６１】
塩酸は、反応混合物を酸性化する好ましい酸である。
【００６２】
（シリカ）
秩序化したメソポーラス材料の合成のためのシリカ源は、ケイ素アルコキシドのようなモノマー源とすることができる。ＴＥＯＳおよびＴＭＯＳは、シリコンアルコキシドの典型的な例である。代わりに、水ガラスのようなアルカリ性ケイ酸塩溶液をシリコン源として用いることができる。Kosugeらは、ＳＢＡ−１５タイプ材料を合成するために水溶性ケイ酸ナトリウムを使用することを明らかにした（Kosuge et al. Chemistry of Materials，(2004)，16，899-905）。ゼオタイル（Zeotile）と呼ばれる材料において、上記シリカは、メソスケールにおいて３次元のモザイク構造の中へ集合化するゼオライトのようなナノスラブにおいて予備集合化される（Kremer et al. Adv．Mater．20 (2003) 1705）。
【００６３】
（秩序化したメソポーラスシリカ材料（ＣＯＫ−１０））
本発明は、また、ｐＨ２〜８の温和なｐＨ条件（最終的な反応混合物のｐＨ）での合成方法によって得られた、秩序化したメソポーラスシリカ材料に関係し、反応混合物には最終的に１，２，４−トリメチルベンゼンのような芳香族炭化水素を含まない。このような材料の自己集合は、テトラアルキルアンモニウムカチオン、好ましくはテトラプロピルアンモニウムハイドロオキシドもしくはテトラメチルアンモニウムハイドロオキシドとしての、テトラプロピルアンモニウムもしくはテトラメチルアンモニウムを、例えば、ｐＨ２〜８の温和なｐＨ条件、またはｐＨ２．２〜７．８の温和なｐＨ条件、または、ｐＨ２．４〜７．６の温和なｐＨ条件、またはｐＨ２．６〜７．４の温和なｐＨ条件、またはｐＨ２．８〜７．２の温和なｐＨ条件、またはｐＨ３〜７．２の温和なｐＨ条件、またはｐＨ４〜７の温和なｐＨ条件、またはｐＨ５〜６．５の温和なｐＨ条件のような温和なｐＨ条件の反応混合物へ添加後に得られる。
【００６４】
本発明は、７〜３０ｎｍ、１０〜３０ｎｍ、１２〜３０ｎｍ、１４〜３０ｎｍ、１６〜３０ｎｍ、１６〜２５ｎｍまたは１５〜２０ｎｍから選択される最大ポアサイズ前後の狭いメソポアサイズ分布を有する秩序化したメソポーラス材料に関する。この秩序化したメソポーラス材料は、温和なｐＨ条件（即ち、最終的な反応混合物において２より高く８未満のｐＨ）において、１，２，４−トリメチルベンゼンのような芳香族炭化水素を含まない合成工程によって得られる。この工程によって得られるこのような秩序化したメソポーラスシリカ材料は、６ｎｍ、８ｎｍ、１０ｎｍ、１２ｎｍ、１４ｎｍ、１６ｎｍ、１８ｎｍ、２０ｎｍ、２２ｎｍ、２４ｎｍ、２６ｎｍ、２８ｎｍまたは３０ｎｍの大きさの数値から選択される最大ポアサイズ前後の狭いメソポアサイズ分布を有することを特徴としている。
【００６５】
（実質的に均一なポアサイズを有する、２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料の自己集合化工程）
本発明の態様は、４〜１２ｎｍの範囲の実質的に均一なポアサイズを有する、２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料の自己集合化方法を実現することでもあり、当該方法は、アルカリシリケート水溶液を含む水溶液１を作製する工程と、ポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体と、酸および塩基成分を含有するｐＨが２より高く８未満であるバッファーとを含む水溶液３を作製する工程と、上記アルカリシリケート水溶液を上記水溶液に加え、ｐＨを２より高く８より低い範囲として、成分間の反応を１０〜１００℃の温度範囲で起こさせる工程と、濾過する工程と、乾燥する工程と、反応生成物を焼成して、実質的に均一なポアサイズを有する、２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料を生成させる工程と、を含む方法によって実現される。
【００６６】
本発明の範囲内での反応混合物のｐＨ変化は、反応時間または反応温度と共に、最終的な秩序化したメソポーラスシリカ材料のポアサイズを微調整する条件として使用することができる。上記ポアサイズは、ｐＨの増加に伴い僅かに増加する。反応が行われるｐＨは、好ましくは２．２〜７．８の範囲であり、より好ましくは２．４〜７．６の範囲であり、特に好ましくは２．６〜７．４の範囲である。
【００６７】
別の形態において、反応が行われるｐＨは、好ましくは２．８〜７．２の範囲、より好ましくは３〜７．２の範囲、特に好ましくは４〜７の範囲、より特に好ましくは５〜６．５の範囲である。
【００６８】
実質的に均一なポアサイズを有する、２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料を自己集合化する方法において、本発明では、攪拌速度は１００〜７００ｒｐｍの範囲が好ましい。
【００６９】
上記ポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体は、好ましくはプルロニックＰ１２３である。
【００７０】
上記水溶液１は、好ましくは、少なくとも１０重量％の水酸化ナトリウムと少なくとも２７重量％のシリカとを含むケイ酸ナトリウム水溶液である。
【００７１】
各種変更および変化は、試薬の量、本発明の工程における、ｐＨ、温度、攪拌速度もしくは反応時間、並びに、本発明の範囲もしくは精神から逸脱しない、系の構成および方法によって行なうことができることは、当業者にとって明白であろう。このような変化によって、４〜１２ｎｍの範囲内の望ましい最大ポアサイズを有する、本発明の狭いポアサイズ分布のメソポーラス材料を作製するための微調整を行なうことができる。
【００７２】
（ｐＫａ値が３〜９である酸）
約３〜約９の範囲のｐＫａ値を有する適切な酸は、下記表に示されるものが含まれる。
【００７３】
【表２】
【００７４】
実質的に均一なポアサイズを有する、２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料を自己集合化する方法の好ましい形態において、本発明では、酸は４〜７のｐＫａ値を有する。水溶液４へ水溶液１を加えることによって、ｐＨは２を超え８未満となり、３〜９の範囲のｐＫａを有する酸のｐＫａとして同じ数値を有するｐＨよりも、１．５低いｐＨ以上、１．５高いｐＨ以下の範囲内のｐＨを実現する。即ち、アルカリシリケート溶液におけるアルカリと３〜９の範囲のｐＫａを有する酸とを混合する効果によってバッファー溶液を生成させる。クエン酸、酢酸、コハク酸およびリン酸が、特に好ましく、水溶液１および４の混合において、クエン酸塩／クエン酸バッファー、酢酸塩／酢酸バッファー、コハク酸塩／コハク酸バッファーまたはＨ２ ＰＯ４ ／ＨＰＯ４−バッファーをそれぞれ生成する。
【００７５】
実質的に均一なポアサイズを有する、２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料を自己集合化する方法の好ましい形態において、本発明では、酸は４〜７のｐＫａ値を有し、２より高く８未満のｐＫａ値の範囲内で緩衝作用を示す。
【００７６】
（２より高く８未満のｐＨを有するバッファー）
２より高く８未満の上記ｐＨは、好ましくは、バッファーの酸成分のｐＨ範囲（即ち、上記バッファーの酸成分のｐＫａとして同じ数値を有するｐＨよりも、１．５低いｐＨ以上、１．５高いｐＨ以下の範囲内）であり、上記酸成分のｐＫａとして同じ数値を有するｐＨよりも、１．２低いｐＨ以上、１．２高いｐＨ以下の範囲内であることが更に好ましく、上記酸成分のｐＫａとして同じ数値を有するｐＨよりも、１．０低いｐＨ以上、１．０高いｐＨ以下の範囲内であることが特に好ましい。
【００７７】
バッファーは、弱酸とその弱酸の塩との混合物、または弱酸の塩の混合物である。好ましいバッファーは、２．０〜７．９の全範囲、３．１４±１．５、４．７７±１．５および６．３９±１．５のそれぞれに及ぶように重なる各ｐＫａ前後のバッファー領域を有する、クエン酸／クエン酸塩バッファー、並びに、２．６６〜７．１の全領域、４．１６±１．５および５．６１±１．５のそれぞれに及ぶように重なる各ｐＫａ前後のバッファー領域を有する、コハク酸／コハク酸塩バッファーのような、２〜８の範囲内の多数のｐＫａを有するポリ酸の塩のポリ酸／塩に基づいたバッファーである。
【００７８】
２より高く８未満のｐＨを有する好ましいバッファーは、２．５〜７．９のｐＨ範囲のクエン酸ナトリウム／クエン酸バッファー、３．２〜６．２のｐＨ範囲の酢酸ナトリウム／酢酸バッファー、３．０〜８．０のｐＨ範囲のＮａ２ ＨＰＯ４ ／クエン酸バッファー、１〜５のｐＨ範囲のＨＣｌ／クエン酸ナトリウムバッファー、６〜９のｐＨ範囲のＮａ２ ＨＰＯ４ ／ＮａＨ２ ＰＯ４ バッファーを含む。
【００７９】
上記ナトリウム／クエン酸バッファーは、好ましくは、クエン酸ナトリウム：クエン酸の重量比が０．１：１〜３．３：１の範囲である。
【００８０】
（薬物）
Biopharmaceutical Classification System（ＢＣＳ）は、水溶解性および腸浸透性に基づいて、薬物物質を分類するための枠組みである（Amidon，G．L.，Lennernas H.，Shah V.P.，and Crison J.R.，“A Theoretical Basis For a Biopharmaceutics Drug Classification： The Correlation of In Vitro Drug Product Dissolution and In Vivo Bioavailability”，Pharmaceutical Research，12： 413-420 (1995) and Adkin，D.A.，Davis，S.S.，Sparrow，R.A.，Huckle，P.D．and Wilding，I.R.，1995．The effect of mannitol on the oral bioavailability of cimetidine．J．Pharm．Sci．84，pp．1405-1409）。
【００８１】
G．Amidonによって当初作り出されたBiopharmaceutical Classification System（ＢＣＳ）は、経口投与の薬品を、それらの水溶性および腸細胞層を通じた浸透性によって、４つのクラスに分ける。ＢＣＳによれば、薬物物質は以下のように分類される。
クラスＩ 高浸透性、高溶解性
クラスＩＩ 高浸透性、低溶解性
クラスＩＩＩ 低浸透性、高溶解性
クラスＩＶ 低浸透性、低溶解性
この分類システムにおける関心は、早期の薬物開発における利用、およびライフサイクルを通じた製品変化のその後の管理に由来する。薬物開発の初期段階において、特定の薬物におけるクラスの知識は、その開発を続けるか、中止するのかについての決定に影響を与える重要な要因である。即時の放出形態（present delivey form）および本発明における適切な方法は、ＢＣＳシステムのクラス２薬物の生物学的利用能をより高めることによってこの決定事項を変更することができる。
【００８２】
溶解性のクラス境界は、短時間作用型の（“ＩＲ”）処方の最も高い用量強度、並びにｐＨ１〜７．５の水性媒体における試験薬物のｐＨ溶解性の特徴に基づいている。溶解性は、フラスコの振動または滴定法または検証した安定性−指示検定による分析によって測定することができる。薬物物質は、最も多い用量強度が１〜７．５のｐＨ範囲における水性媒体２５０ｍｌ以下に溶解する場合、良溶解性と判断される。２５０ｍｌの体積見積は、８杯の水（１杯が約８オンス）を摂取した空腹な人の志願者に薬物生成物の投薬量を処方する典型的な生物学的等価性（ＢＥ）研究協定から導き出される。浸透性のクラス境界は、直接的には、人間の腸における細胞膜の至るところでの物質移動比の測定に基づいて、間接的には、人における薬物物質の吸収（吸収した投薬量の一部、全身の生物学的利用能ではない）の程度に基づいている。人での吸収の程度は、質量判定薬物動態考察（mass-balance pharmacokinetic studies）；絶対的生物学的利用能考察；腸の浸透性法；人生体内での腸の潅流考察；および動物の生体内もしくは生体外での腸の潅流考察、を用いて測定される。生体外での浸透実験は、切除した、人または動物の腸組織を用いて行なうことができ、生体外での浸透実験は、上皮細胞単層を用いて行なうことができる。代わりに、人における薬物吸収の程度を予想する能力がある、人間ではない系を用いることができる（例えば、生体外での上皮細胞培養法）。胃腸管における不安定さを示唆する証拠がないため、薬物は、質量判定または静脈参照用量との比較に基づいた投薬量の９０％以上が溶解する場合、溶解性が高いとみなされる。ＦＤＡガイドラインはｐＨ７．５を提示しており、ＩＣＨ／ＥＵガイダンスはｐＨ６．８を提示している。短時間作用型の薬物製品は、以下の各媒体（（１）０．１Ｎ ＨＣｌまたは酵素なしの擬似胃液ＵＳＰ；（２）ｐＨ４．５バッファー；および（３）ｐＨ６．８バッファーまたは酵素なしの擬似腸液ＵＳＰ）９００ｍｌ以下において１００ｒｐｍのＵＳＰ装置Ｉ（または５０ｒｐｍの装置ＩＩ）を用いて、薬物物質のラベル化した量の８５％以上が３０分以内に溶解した場合、急速溶解とみなされる。ＢＣＳに基づいて、低溶解性化合物は、最も高い用量が、３７℃でｐＨ１．２〜７．５の２５０ｍｌ以下の水性媒体に溶解しない化合物である（Cynthia K．Brown，et al.，"Acceptable Analytical： Practices for Dissolution Testing of Poorly Soluble Compounds"，Pharmaceutical Technology (Dec．2004) 参照）。短時間作用型の（ＩＲ）薬物製品は、以下の各媒体（（１）０．１Ｎ ＨＣｌまたは酵素なしの擬似胃液ＵＳＰ；（２）ｐＨ４．５バッファー；および（３）ｐＨ６．８バッファーまたは酵素なしの擬似腸液ＵＳＰ）９００ｍｌ以下において１００ｒｐｍのU.S．Pharmacopeia（ＵＳＰ）装置Ｉ（または５０ｒｐｍの装置ＩＩ）を用いて、薬物物質のラベル化した量の８５％以上が３０分以内に溶解した場合、急速溶解とみなされる。
【００８３】
薬物物質は、質量判定または静脈参照用量との比較に基づいた、人における吸収の程度が投薬量の９０％より多いと決定される場合、高浸透性であるとみなされる。上記浸透性のクラス境界は、直接的には、人間の腸における細胞膜の至るところでの物質移動比の測定に基づいて、間接的には、人における薬物物質の吸収（吸収した投薬量の一部、全身の生物学的利用能ではない）の程度に基づいている。人での吸収の程度は、質量判定薬物動態考察；絶対的生物学的利用能考察；腸の浸透性法；人生体内での腸の潅流考察；および動物の生体内もしくは生体外での腸の潅流考察、を用いて測定される。生体外での浸透実験は、切除した、人または動物の腸組織を用いて行なうことができ、生体外での浸透実験は、上皮細胞単層を用いて行なうことができる。代わりに、人における薬物吸収の程度を予想する能力がある、人間ではないシステムを用いることができる（例えば、生体外での上皮細胞培養法）。質量判定または静脈参照用量との比較に基づいて、人での吸収の程度が投薬量の９０％より大きいと決定される場合、薬物物質は、高浸透性であるとみなされる。質量判定または静脈参照用量との比較に基づいて、人での吸収の程度が投薬量の９０％未満と決定される場合、薬物物質は、低浸透性であるとみなされる。ＩＲ薬物製品は、以下の各媒体（（１）０．１Ｎ ＨＣｌまたは酵素なしの擬似胃液ＵＳＰ；（２）ｐＨ４．５バッファー；および（３）ｐＨ６．８バッファーまたは酵素なしの擬似腸液ＵＳＰ）９００ｍｌ以下において１００ｒｐｍのＵＳＰ装置Ｉ（または５０ｒｐｍの装置ＩＩ）を用いて、薬物物質のラベル化した量の８５％以上が３０分以内に溶解した場合、急速溶解とみなされる。
【００８４】
ＢＣＳクラスＩＩ薬物は、特に不溶性、またはゆっくり溶解するが、溶液からは、胃および／または腸の内面によってすぐに吸収される薬物である。よって、胃腸管の内面への長期暴露が吸収のためには要求される。このような薬物は多くの薬効分類において見出される。クラスＩＩ薬物は、特に不溶性または溶解が遅いが、溶液からは、胃および／または腸の内面によってすぐに吸収される薬物である。胃腸管の内面への長期暴露が吸収のためには要求される。このような薬物は多くの薬効分類において見出される。
【００８５】
特別関心のあるクラスは、イトラコナゾールのような抗真菌薬である。既知のクラスＩＩ薬物の多くは疎水性であり、投与することがこれまで困難であった。その上、疎水性のため、薬物を摂取する時間において病人が食事をとるか断食するかどうかに依存して、吸収が大きく変化する傾向がある。言い換えると、このことは血清濃度のピークレベルに影響を与えることができ、投薬量の計算および投薬計画をより複雑にする。これら薬物の多くは、処方が簡単であり、且つ収率における多少の効率の悪さが受け入れられるように、比較的安価である。
【００８６】
本発明の好ましい形態において、上記薬物は、フルコナゾール、テルコナゾール、ケトコナゾール、およびサペルコナゾールのような、イントラコナゾールまたは関係する薬物である。
【００８７】
イトラコナゾールは、真菌感染症の治療に用いられるクラスＩＩ薬物であり、皮膚糸状菌（たむし感染症）、カンジタ菌、マラセジア属、およびクロモブラストミコーシスを含む、広い範囲の菌類に対して効果的である。イトラコナゾールは、イーストおよび他の菌類感染体における、細胞壁および重要な酵素を破壊することによって機能する。イトラコナゾールは、テストステロンレベルを減少させることもでき、これは、前立腺癌の治療に有用であり、過剰の副賢コルチコステロイドホルモンの生成を減らすことができ、これは、クッシング症候群に有用である。イトラコナゾールは、カプセルおよび経口溶液の形態で利用することができる。真菌感染症に対して、経口カプセルの望ましい投薬量は１日あたり２００〜４００ｍｇである。
【００８８】
イトラコナゾールは、１９９２年からカプセルの形態で、１９９７年から経口溶液の形態で、１９９９年から静脈処方（intravenous formulation）で利用することができる。イトラコナゾールは脂肪親和性が高いため、脂肪組織および化膿性滲出液において高濃度となる。しかしながら、水性液体中への浸透は、非常に制限されている。胃液酸度および食物は、経口製剤の吸収に大きく影響する（Bailey，et al.，pharmacotherapy，10： 146-153 (1990)）。イトラコナゾール経口カプセルの吸収は、５５％の生物学的利用能を有しているにもかかわらず、変わりやすく、予測できない。
【００８９】
他の適切な薬物は、グリセオフルビンおよびグリセオベルジン（griseoverdin）のような関係する化合物；幾つかの抗マラリア性（anti-malaria）薬物（例えば、アトバクオン）；免疫系調整剤（例えば、サイクロスポリン）；および心臓血管の薬物（例えば、ジゴキシンおよびスピロノラクトン）；およびイブプロフェン、のようなクラスＩＩの抗感染薬物を含む。加えて、ステロール類もしくはステロイドが使用し得る。ダナゾール、カルバマゾピン（carbamazopine）およびアシクロビルのような薬物は、本発明のメソポーラス材料へ取り込んでもよいし、更には薬品組成物中へ作製してもよい。
【００９０】
ダナゾールはエチステロンから誘導され、合成ステロイドである。１７ａ−プレグナ−２，４−ジエン−２０−イノ［２，３−ｄ］−イソオキサゾール−１７−オールとして示されるダナゾールは、Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ２ の式で示され、３３７．４６の分子量を有する。ダナゾールは、人体において見出される一群の天然ホルモン（アンドロゲン）と似ている合成ステロイドホルモンである。ダナゾールは、子宮内膜症の治療に用いられる。また、乳腺線維嚢胞症および遺伝性血管浮腫の治療にも有用である。ダナゾールは、ゴナドトロピンと呼ばれるホルモンの生成を脳下垂体によって阻害することによってエストロゲンレベルを減少させるように機能する。ゴナドトロピンは、通常、エストロゲンおよびプロゲストゲンのような性ホルモンの生成を促進させ、このことは月経および排卵のような体内工程に関与している。経口投与されるダナゾールは、直接的には用量に依存しない、半減期が４〜５時間である生物学的利用能を有する。ダナゾールの投薬量の増加は、プラズマ濃度の増加に比例しない。用量を倍にすることによってプラズマ濃度が３０〜４０％のみの増加を生じ得ることが示されている。ダナゾールのピーク濃度は、２時間以内に現れるが、治療効果は通常１日量をとった後約６〜８週では生じない。
【００９１】
アシクロビルは抗ウイルス薬として作用する合成ヌクレオシド類似物である。アシクロビルは、カプセル、錠剤および懸濁液の形態での経口投与に利用することができる。２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−[（２−ヒドロキシエトキシ）メチル]−６Ｈ−プリン−６−オンとして示される白色の結晶粉体であり、Ｃ８ Ｈ１１Ｎ５ Ｏ３ の実験式を有し、分子量は２２５である。アシクロビルは、本発明の上記メソポーラス材料の中に取り込んでもよく、更には、薬品組成物の中へ作製してもよい。
【００９２】
アシクロビルは、４時間毎に与えられる２００ｍｇの用量において２０％の絶対的生物学的利用能を示し、２．５〜３．３時間の半減期を有する。加えて、上記生物学的利用能は、用量の増加と共に減少する。その低い生物学的利用能にもかかわらず、アシクロビルは、（ウイルスによってコード化された）チミジンキナーゼ（ＴＫ）に対する高い親和性による、ウイルス活性の阻害において特異的である。ＴＫは、アシクロビルをヌクレオチド類似物へと変え、このことにより、ウイルスのＤＮＡポリメラーゼの阻害および／または不活性化によって、そして、成長するウイルスのＤＮＡ鎖の末端を介してウイルスのＤＮＡの複製を防ぐ。
【００９３】
カルバマゼピンは、精神運動てんかんの治療、並びに部分てんかんの治療における添加物として用いられる。また、三叉神経痛に関連する痛みを和らげ、または小さくすることができる。それ単独での治療、またはリチウムもしくは神経安定薬との組み合わせとして与えられるカルバマゼピンは、急性躁病の治療および双極性障害の予防的治療において有用であることも見出されている。カルバマゼピンは、本発明の上記メソポーラス材料の中へ取り込んでもよく、更には、薬品組成物の中へ作製してもよい。
【００９４】
カルバマゼピンは、白色〜灰色の粉体であり、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドとして示され、分子量は２３６．７７である。水には事実上不溶性であり、アルコールおよびアセトンには溶解する。錠剤の形態での生物学的利用能が８９％であるにもかかわらず、カルバマゼピンの吸収は比較的遅い。１回の経口用量を取った場合、上記カルバマゼピン錠剤および噛むことができる錠剤によって、４〜２４時間内に変化しないカルバマゼピンのピークプラズマ濃度をもたらす。カルバマゼピンの定常状態のプラズマ濃度における治療域は、通常４〜１０ｍｃｇ／ｍｌである。
【００９５】
他の代表的なクラスＩＩ化合物は、アモキシシリン、テトラサイクリンおよびメトロニダゾールを含む、ピロリ菌を殺す抗生物質、または酸抑制剤（シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、およびニザチジンを含むＨ２ブロッカー；オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、およびパントプラゾールを含むプロトンポンプ阻害薬）、粘膜防御促進剤（mucosal defense enhancing agent）（ビスマス塩；ビスマスの塩基性サリチル酸塩（subsalicylate））および／またはムコ多糖類加水分解剤（mucolytic agents）（メガルドレート）を含む治療薬である。これら上述した種は、本発明の上記メソポーラス材料の中へ取り込んでもよく、更には、薬品組成物の中へ作製してもよい。
【００９６】
既知のクラスＩＩ薬物の多くは、疎水性であり、従来、投与することが困難であった。その上、疎水性のため、薬物を摂取する時間において病人が食事をとるか断食するかどうかに依存し、吸収が大きく変化する傾向がある。言い換えると、このことは血清濃度のピークレベルに影響を与え得る、投薬量の計算および投薬計画をより複雑にする。これら薬物の多くは、処方が簡単であり、且つ収率における多少の効率の悪さが受け入れられるように、比較的安価である。
【００９７】
本発明の好ましい形態において、上記薬物はイトラコナゾール、並びにそれに関係するフルオコナゾール、ターコナゾール、ケトコナゾールおよびサペルコナゾールであり、このような種は、本発明のメソポーラス材料へ取り込んでもよいし、更には薬品組成物中へ作製してもよい。
【００９８】
イトラコナゾールは、真菌感染症の治療に用いられるクラスＩＩ薬剤であり、皮膚糸状菌（たむし感染症）、カンジタ菌、マラセジア属、およびクロモブラストミコーシスを含む広い範囲の菌類に対して有効である。イトラコナゾールは、イーストおよび他の菌類感染体における、細胞壁および重要な酵素を破壊することによって機能する。イトラコナゾールは、テストステロンレベルを減少させることもでき、これは、前立腺癌の治療に有用であり、過剰の副賢コルチコステロイドホルモンの生成を減らすことができ、これは、クッシング症候群に有用である。イトラコナゾールは、カプセルおよび経口溶液の形態で利用することができる。真菌感染症に対して、経口カプセルの望ましい投薬量は１日あたり２００〜４００ｍｇである。イトラコナゾールは、１９９２年からカプセルの形態で、１９９７年から経口溶液の形態で、１９９９年から静脈処方で利用することができる。イトラコナゾールは脂肪親和性が高いため、脂肪組織および化膿性滲出液において高濃度が達成される。しかしながら、水性液体中への浸透は、非常に制限されている。胃液酸度および食物は、経口製剤の吸収に激しく影響する（Bailey，et al.，pharmacotherapy，10： 146-153 (1990)）。イトラコナゾール経口カプセルの吸収は、５５％の生物学的利用能を有しているにもかかわらず、変わりやすく、予測できない。
【００９９】
他のクラスＩＩ薬物は、スルファサラジン、グリセオフルビン、並びに、グリセオベルジン；幾つかの抗マラリア薬物（例えば、アトバクオン）；免疫システム調整剤（例えば、サイクロスポリン）；および心臓血管の薬物（例えば、ジゴキシンおよびスピロノラクトン）；およびイブプロフェン（鎮痛剤）；リトナビル、ネビラピン、ロピナビル（抗ウイルス薬）；クロファジミン（ハンセン病治療薬）；ジロキサニドフロエート（抗アメーバ薬）；グリベンクラミド（抗糖尿病性）；ニフェジピン（抗狭心症）；スピロノラクトン（利尿薬）；ダナゾールのようなステロイド性の薬物；カルバマゼピン、アシクロビルのような抗ウイルス薬等の関係する化合物等の抗感染薬物を含む。これらの種は、本発明のメソポーラス材料へ取り込んでもよいし、更には薬品組成物中へ作製してもよい。
【０１００】
ダナゾールは、エチステロンから誘導され、合成ステロイドである。ダナゾールは、１７a−プレグナ−２，４−ジエン−２０−イノ［２，３−ｄ］−イソオキサゾール−１７−オールとして示され、Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ２ の式を有し、分子量は３３７．４６である。ダナゾールは、子宮内膜症、乳腺線維嚢胞症および遺伝性血管浮腫の治療において用いられる。ダナゾールは、経口で投与され、直接的には用量に関係せず、半減期が４〜５時間である生物学的利用能を有する。ダナゾールにおける投薬量の増加は、プラズマ濃度における増加には比例しない。用量を倍にすると、プラズマ濃度が３０〜４０％のみの増加を生じ得ることが示されている。ダナゾールのピーク濃度は２時間以内に発生するが、治療効果は通常１日量をとった後、約６〜８週では生じない。
【０１０１】
アシクロビルは抗ウイルス薬として作用する合成ヌクレオシド類似物である。アシクロビルは、カプセル、錠剤および懸濁液の形態での経口投与に利用することができる。２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６Ｈ−プリン−６−オンとして示される白色の結晶粉体であり、Ｃ８ Ｈ１１Ｎ５ Ｏ３ の実験式を有し、分子量は２２５である。アシクロビルは、４時間毎に与えられる２００ｍｇの用量において２０％の絶対的生物学的利用能を示し、２．５〜３．３時間の半減期を有する。上記生物学的利用能は、用量の増加と共に減少する。その低い生物学的利用能にもかかわらず、アシクロビルは、（ウイルスによってコード化された）チミジンキナーゼ（ＴＫ）に対する高い親和性による、ウイルス活性の阻害において特異的である。ＴＫは、アシクロビルをヌクレオチド類似物へと変え、このことにより、ウイルスのＤＮＡポリメラーゼの阻害および／または不活性化によって、そして、成長するウイルスのＤＮＡ鎖の末端を介してウイルスのＤＮＡの複製を防ぐ。アシクロビルは、本発明の上記メソポーラス材料の中に取り込んでもよく、更には、薬品組成物の中へ作製してもよい。
【０１０２】
カルバマゼピンは、精神運動てんかんの治療、並びに部分てんかんの治療における添加物として用いられる。また、三叉神経痛と関連する痛みを和らげ、または小さくすることができる。それ単独での治療、またはリチウムもしくは神経安定薬と組合わせて与えられるカルバマゼピンは、急性躁病の治療および双極性障害の予防的治療において有用であることも見出されている。カルバマゼピンは、白色〜灰色の粉体であり、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドとして示され、分子量は２３６．７７である。水には事実上不溶性であり、アルコールおよびアセトンには溶解する。錠剤の形態での生物学的利用能が８９％であるにもかかわらず、カルバマゼピンの吸収は比較的遅い。１回の経口用量を取った場合、上記カルバマゼピン錠剤および噛むことができる錠剤によって、４〜２４時間内に変化しないカルバマゼピンのピークプラズマ濃度がもたらされる。カルバマゼピンの定常状態のプラズマ濃度における治療域は、通常４〜１０ｍｃｇ／ｍｌである。カルバマゼピンは、本発明の上記メソポーラス材料の中へ取り込んでもよく、更には、薬品組成物の中へ作製してもよい。
【０１０３】
ＢＣＳクラスＩＶ薬物（低浸透性、低溶解性）は、水に特に不溶性、またはゆっくりと溶解する薬物であり、ＧＩ浸透性が低い。
【０１０４】
ほとんどのクラスＩＶ薬物は親油性薬物であり、その結果、ＧＩ浸透性が低い。例として、アセタゾールアミド、フロセミド、トブラマイシン、セフロキシミン、アロプリノール、ダプソーン、ドキシサイクリン、パラセタモール、ナリジクス酸、クロロチアジド、トブラマイシン、サイクロスポリン、タクロリムス、およびパクリタキセルが挙げられる。
【０１０５】
タクロリムスは、ストレプトミセス・ツクバエンシスによって生成するマイクロライド免疫抑制剤である。タクロリムスは、肝臓、腎臓、心臓、骨髄、小腸および膵臓、肺および気管、皮膚、角膜、および手足の動物移植モデルにおいて、ホストと、移植された移植片との存続を長引かせる。タクロリムスは、未知のメカニズムによって、Ｔ−リンパ球活性化の阻害を通じて免疫抑制剤として作用する。タクロリムスは、Ｃ４４Ｈ６９ＮＯ・１２Ｈ２ Ｏの実験式で示され、式量は８２２．０５である。タクロリムスは、外観が白色の結晶または結晶粉末である。水には事実上不溶性であり、エタノールには自由に溶解し、メタノールおよびクロロホルムには非常によく溶解する。タクロリムスは、カプセルで経口投与、または滅菌溶液として注射することに利用することができる。経口投与後の胃腸管からのタクロリムスの吸収は、不完全であり、変化し易い。タクロリムスの絶対的生物学的利用能は、１日２回の５ｍｇの用量において約１７％である。パクリタキセルは、細胞障害性および制癌の活性を示す化学療法薬である。パクリタキセルは、ヨーロッパイチイからの半合成の方法を経て得られる天然物である。
【０１０６】
治療に関する非常に大きな可能性について明白な評判があるが、パクリタキセルは、病人に関する、治療薬として幾つかの難点がある。これらは、水に対する極端に低い溶解性がある程度は原因であり、適切な投薬形態を規定することが困難である。パクリタキセルの低い水溶性のため、承認された最新の臨床処方（Ｕ．Ｓ．ＦＤＡ）は、５０％ポリオキシエチレン化したヒマシ油（CREMOPHOR EL（登録商標））および５０％脱水したアルコールのパクリタキセル６ｍｇ／ｍｌ溶液からなる（Am．J．Hosp．Pharm.，48：1520-24 (1991) 参照）。ある場合には、過敏症を含む厳しい反応が、その低い水溶性を補償するためパクリタキセルと共に投与されるCREMOPHOR（登録商標）と関連して生じる。市販のパクリタキセル処方に対する過敏症反応の発病率、および血中でのパクリタキセル促進の可能性の結果、数時間の間注入されるその処方となるに違いない。加えて、病人は、注入前にステロイドおよび抗ヒスタミン剤で前処理されるに違いない。パクリタキセルは、注入のために、非水溶液で利用可能な白〜灰色の結晶粉体である。パクリタキセルは、親油性が高く、水不溶性である。このような親油性薬物は、本発明の上記メソポーラス材料の中へ取り込んでもよく、更には、薬品組成物の中へ作製してもよい。
【０１０７】
水難溶性の化合物の例としては、一群のプロスタグランジン類から選ばれる貧溶解性薬物が挙げられ、例えば、プロスタグランジンＥ２、プロスタグランジンＦ２およびプロスタグランジンＥ１、プロテナーゼ阻害剤（例えば、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サクイナビル）、細胞障害性の（例えば、パクリタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ダクトマイシン、ブレオマイシン）、メタロセン（例えば、チタンメタロセンジクロライド）、および脂質薬物共役（例えば、ジミナゼンステアリン酸塩およびジミナゼンオレイン酸塩）および通常非溶解性の抗感染薬（例えば、グリセオフルビン、ケトコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、クリンダマイシン）、特に、駆虫薬（例えば、クロロキン、メフロキン、プリマキン、バンコマイシン、ベクロニウム、ペンタミジン、メトロニダゾール、ニモラゾール、チニダゾール、アトバクオン、ブバルバクォン、ニフルチオモックス）および抗炎症薬（例えば、サイクロスポリン、メトトレキサート、アザチオプリン）が挙げられる。これら生理活性化合物は、本発明の上記メソポーラス材料の中へ取り込んでもよく、更には、薬品組成物の中へ作製してもよい。
【０１０８】
（薬品組成物）
水難溶性薬物もしくは事実上水不溶性の薬物、または抗体断片もしくはヌクレオチド断片のような生理活性種を受け入れる、本発明の秩序化したメソポーラスシリカ材料は、薬品組成物として製剤することができ、選ばれた投薬経路（即ち、経口の、口の周囲の、局所の、経口的に、非経口の、直腸の、もしくは他の供給経路）に適した多様な形で、病人または家畜のような哺乳類ホストへ投薬することができる。
【０１０９】
本発明の秩序化したメソポーラスシリカ材料は、例えば、アプタマー（ＤＮＡアプタマー、ＲＮＡアプタマーまたはペプチドアプタマー）のような特定のターゲット分子と結合するように、小さいオリゴ核酸もしくはペプチド分子を受け入れ得る。小さなオリゴ核酸を受け入れる、または受け入れることを意図した、本発明のメソポーラス材料は、そのオリゴ核酸のハイブリダイゼーションに用いることができる。
【０１１０】
本発明の秩序化したメソポーラス材料は、難水溶性薬物、ＢＣＳクラスＩＩ薬物、ＢＣＳクラスＩＶ薬物または事実上水に不溶性である化合物を受け入れ、水環境下での短時間での放出を引き起こすことに特に適している。例えば、イトラコナゾールは、本発明の秩序化したメソポーラスシリカ材料の中へ取り込まれ得る。
【０１１１】
本発明による薬物組成物（調合）は、例えば、"Guide Book of Japanese Pharmacopoeia"（Ed．of Editorial Committee of Japanese Pharmacopoeia，Version No．13，published Jul．10，1996 by Hirokawa publishing company）から任意で選択される方法によって生成し得る。本発明の新規メソポーラス材料は、小さい抗体断片を受け入れることに用いることができる。小さい抗体断片の例としては、Ｆｖ”断片、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）抗体、抗体Ｆａｂ断片、抗体Ｆａｂ’断片、重鎖もしくは軽鎖ＣＤＲｓの抗体断片、または抗体類（anobodies）がある。
【０１１２】
細孔の中へ水難溶性生理活性種を取り込んだ、洗浄、乾燥および焼成したＣＯＫ−１０材料は、これらの水難溶性生理活性種を水性媒体の放出速度が改善されている。
【０１１３】
（秩序化したメソポーラスシリカ材料の取り込み）
溶媒が５０／５０（Ｖ／Ｖ）のジクロロメタン／エタノールである溶液は、１）イトラコナゾール、２）イトラコナゾール誘導体、３）極性表面積（ＰＳＡ）が６０Å２ 〜２００Å２ 、好ましくは７０Å２ 〜１６０Å２ 、より好ましくは８０Å２ 〜１４０Å２ 、更に好ましくは９０Å２ 〜１２０Å２ 、最も好ましくは９５Å２ 〜１１０Å２ の範囲であるトリアゾール化合物、４）分配係数（ＸｌｏｇＰ）が４〜９、より好ましくは５〜８、最も好ましくは６〜７の範囲であるトリアゾール化合物、５）１０より多くの自由に回転する結合を有するトリアゾール化合物、６）極性表面積（ＰＳＡ）が８０〜２００であり、分配係数が３〜８であり、８〜１６の自由に回転する結合を有するトリアゾール化合物、または、７）極性表面積が８０Åより広いトリアゾール化合物、のような生理活性種用に作製することができる。イトラコナゾール溶解工程を加速させるため、超音波分解を使用することができる。溶媒混合物１ｍｌあたり５０ｍｇ溶解した生理活性種を保持させることができる上記の溶液は、本発明のメソポーラス材料を含浸させ、当該生理活性種を細孔の中へ取り込ませ、上記メソポーラス材料中へ分子的に分散させることに適している。
【０１１４】
事実上水に不溶性である溶出化合物または水難溶性化合物に通常適している他の溶媒はジクロロメタン（ＣＨ２ Ｃｌ２ ）である。１ｍｌあたり溶解した生理活性種５０ｍｇを保持する溶液は、本発明のメソポーラス材料を含浸し、当該生理活性種を細孔の中へ充填することに使用することができる。しかし、ジクロロメタンは、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−プロパノール、Ｎ−メチルピロリジノン、クロロホルム、ヘキサフルオロイソプロパノール等の、反応不活性溶媒のような、別の有機（炭素含有）溶媒に置き換えることができる。特に、１，４−ジオキサン（／−ＣＨ２ −ＣＨ２ −Ｏ−ＣＨ２ −ＣＨ２ −Ｏ−＼）、テトラヒドロフラン（／−ＣＨ２ −ＣＨ２ −Ｏ−ＣＨ２ −ＣＨ２ −＼）、アセトン（ＣＨ３ −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３ ）、アセトニトリル（ＣＨ３ −Ｃ≡Ｎ）、ジメチルホルムアミド（Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３ ）２ ）またはジメチルスルホキシド（ＣＨ３ −Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ３ ）からなる群から選択される貧非プロトン性溶媒、あるいは、ヘキサン（ＣＨ３ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ２ −ＣＨ３ ）、ベンゼン（Ｃ６ Ｈ６ ）、トルエン（Ｃ６ Ｈ５ −ＣＨ３ ）、ジエチルエーテル（ＣＨ３ ＣＨ２ −Ｏ−ＣＨ２ −ＣＨ３ ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３ ）、酢酸エチル（ＣＨ３ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ −ＣＨ３ ）のような非極性溶媒からなる群から選択される一部に置き換えられることが適切である。その上、この発明の目的のための適切な有機（炭素含有の）溶媒は、水に難溶性の生理活性種もしくは薬が溶解する溶媒、または、水難溶性の薬物が高い溶解性を有する有機溶剤である。例えば、強い水素結合性を示す、フッ素化アルコール（例えば、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ，（ＣＦ３ ）２ ＣＨＯＨ）のような有機化合物は、水難溶性のアミドおよびエーテルのような水素結合受容体の役目を果たす物質に溶解させることに使用することができる。
【０１１５】
アミド類の生理活性種もしくは薬物化合物は、陰性物質の酸素および窒素原子と、電気的に中性な炭素原子との間の共有結合から生じるカルボニル（Ｃ＝Ｏ）およびエーテル（Ｎ−Ｃ）双極子を含む。ここで、１級および２級アミドは、それぞれ、２つおよび１つのＮ−Ｈ双極子を含む。Ｃ＝Ｏ双極子とより少ない程度のＮ−Ｃ双極子との存在によって、アミド類はＨ結合受容体として作用し、ＨＦＩＰは適切な溶媒となる。例えば、有機溶媒の別の群としては、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素等）等の非極性溶媒が挙げられ、最も好ましいのは、ジクロロメタン（ＤＣＭ）または塩化メチレンである。これらの溶媒は、ジアゼパム、α−メチル−ｐ−チロシン、フェンシクリジン、キノリン酸、シムバスタチン、ロバスタチン；パクリタキセル、アルカロイド、カンナビノイドのような、生理活性種もしくは薬物に対する適切な溶媒である。ファイルおよびデータベースは、熟練者が、秩序化した上記メソポーラスオキシドの中へ、既知の難溶性の生物活性種を取り込ませる適切な溶媒を選択できるように、一般的な溶媒および薬物化合物（例えば、Cosmologic Gmbh & Co，GKのCOSMOfiles（商標））に利用することができる。
【０１１６】
任意の溶媒に対する新規構造の薬物の溶解性は、基本物性および相平衡関係を含む熱力学的基準を用いて計算することができる。例えば、複数の特徴付けられた分子と相互作用する、Cosmologic Gmbh & Co，GKのCOSMOfrag／COSMOtherm（商標）のような、計算化学および流体力学エキスパートシステム（T．Bieker，K.H．Simmrock，Comput．Chem．Eng．18 （Suppl．1） （1993） S25-S29；K.G．Joback，G．SteｐＨanopoulos，Adv．Chem．Eng．21 （1995） 257-311；L．Constantinou，K．Bagherpour，R．Gani，J.A．Klein，D.T．Wu，Comput．Chem．Eng．20 （1996） 685-702.；J．Gmehling，C．Moellmann，Ind．Eng．Chem．Res．37 （1998） 3112-3123；M．Hostrup，P.M．Harper，R．Gani，Comput．Chem．Eng．23 （1999） 1395-1414 and R．Zhao，H．Cabezas，S.R．Nishtala，Green Chemical Syntheses and Processes，ACS Symposium Series 767，American Chemical Society，Washington，DC，2000，pp．230-243.）が挙げられる。また、別の方法として、熟練者にとって、不当な負担なく、選択した化合物の水溶解性を試験するMilliporeのBiomek（登録商標）FXのような自動化した薬物溶解性試験機の利用もある。
【実施例】
【０１１７】
以下の実施例は、ＣＯＫ−１０およびＣＯＫ−１２の合成について示しており、狭いメソポアサイズ分布を得るための最も好ましい合成条件について説明する。
【０１１８】
［実施例１］反応混合物のｐＨが５．８であるＴＰＡＯＨ（ＳｉＯ２ ／ＴＰＡＯＨ＝２５／１）を用いたＣＯＫ−１０の合成
プルロニックＰ１２３界面活性剤（ＢＡＳＦ）４．１８１ｇを、水１０７．５５４ｇ、ＨＣｌ溶液（２．４Ｍ）１２．６４ｇ、および１Ｍテトラプロピルアンモニウムハイドロオキシド（ＴＰＡＯＨ）溶液（Alpha社製）と、ＰＰ容器（５００ｍｌ）中で混合した。この容器を３５℃のオイルバスに置き、マグネチックスターラーで終夜攪拌した。第二のＰＰ容器に、ケイ酸ナトリウム溶液（Riedel de Haen，purum，少なくとも１０重量％のＮａＯＨおよび少なくとも２７重量％のＳｉＯ２ ）１０．４１１ｇを３０．０２９ｇの水と混合した。この混合物を室温で５分間マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）を用いて攪拌した。後者の溶液をオイルバス中のＰＰ容器へ加えた。得られた溶液を３５℃で５分間攪拌（４００ｒｐｍ）した。この工程の間、Mettler Toledo，InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極を用いて、ｐＨが５．８になるように調製した。得られた反応混合物を、攪拌することなく、予備加熱されたオーブンで３５℃、２４時間置いた。２４時間後、上記オーブンの温度を９０℃まで上げ、２４時間等温で維持した。
【０１１９】
得られた反応混合物を室温まで冷却し、減圧濾過を行なった（粒子保持２０〜２５μｍ）。フィルター上の粉体を水３００ｍｌで洗浄した。得られた粉体をガラス容器中において２４時間、６０℃で乾燥した。合成した材料のＸ線散乱パターンを図１に示す。回折ピークから、上記材料はメソスケールで秩序化していることが明らかになった。合成した粉体を陶器製皿に移し、１℃／分の加熱速度で５５０℃、８時間、空気オーブンにおいて焼成させた。焼成したＣＯＫ−１０材料の窒素吸着等温線を図２に示す。その測定は、Micromeritics Tristar 3000装置において行なった。測定の前に、サンプルを３００℃で１０時間予備加熱した（勾配：５℃／分）。タイプＩＶ等温線は、メソポーラス材料の特徴である。ヒステリシスループの急で平行な分岐は、ポアサイズが極めて均一であることを示している。上記ポアサイズ分布は、ＢＪＨ法（図２Ｂ）を用いた窒素吸着等温線から導き出した。上記ポアサイズは、約１１ｎｍである。Ｘ線散乱（図１）と共に窒素吸着（図２）からの結果は、このＣＯＫ−１０サンプルが秩序化したメソポーラス材料であることを示す。上記サンプルの形態をＳＥＭ（図３）で調べた。当該材料は、相互成長した粒子のネットワークからなる。
【０１２０】
［実施例２］反応混合物のｐＨが２．４であるＴＰＡＯＨ（ＳｉＯ２ ／ＴＰＡＯＨ＝２５／１）を用いたＣＯＫ−１０の合成
プルロニックＰ１２３界面活性剤４．１６２ｇを、水１０７．０９３ｇ、ＨＣｌ溶液（２．４Ｍ）１３．０３９ｇ、および１Ｍ ＴＰＡＯＨ溶液（Alpha社製）とＰＰ容器（５００ｍｌ）中で混合した。この容器を３５℃のオイルバス中に置き、マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で終夜攪拌した。第二のＰＰ容器において、ケイ酸ナトリウム溶液（Riedel de Haen，purum，少なくとも１０重量％ＮａＯＨおよび少なくとも２７重量％のＳｉＯ２ ）１０．４４１ｇを水３０．０２７ｇと混合した。この混合物を室温で５分間マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。後者の溶液を上記オイルバス中のＰＰ容器へ加えた。得られた溶液を３５℃で５分間攪拌（４００ｒｐｍ）した。この工程の間、Mettler Toledo，InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極を用いて、ｐＨが２．４になるように調製した。得られた反応混合物を、攪拌することなく、予備加熱されたオーブンで３５℃、２４時間置いた。２４時間後、上記オーブンの温度を９０℃まで上げ、２４時間等温で維持した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、減圧濾過を行なった（粒子保持２０〜２５μｍ）。フィルター上の粉体を水３００ｍｌで洗浄した。得られた粉体をガラス容器中において２４時間、６０℃で乾燥した。最後に、上記粉体を陶器製皿に移し、１℃／分の加熱速度で５５０℃、８時間、空気オーブンにおいて焼成させた。
【０１２１】
この特定のＣＯＫ−１０材料のＸ線散乱パターンにおける低ｑ値での回折ピークの存在から（図４）、上記材料はメソスケールで秩序化していることが明らかになった。このサンプルの窒素吸着等温線は、Micromeritics Tristar装置を用いて決定した。測定の前に、サンプルを３００℃で１０時間予備加熱した（勾配：５℃／分）。窒素吸着等温線（図５）によって、ヒステリシスループを有するタイプＩＶ等温線の存在が明らかになった。このヒステリシスループの分岐は傾斜が急であり、これはメソポアサイズ分布が狭いことを示す。メソポアサイズは、ＢＪＨ法を用いて見積もられる（図５）。ポアサイズは約９ｎｍである。
【０１２２】
上記サンプルの形態をＳＥＭ（図６）で調べた。
【０１２３】
［実施例３］反応混合物のｐＨが６．４である、ＴＰＡＯＨを用いないメソポーラス材料の合成（比較例）
プルロニックＰ１２３界面活性剤４．２１２ｇを、水１０７．５９２ｇ、ＨＣｌ溶液（２．４Ｍ）１２．６３０ｇ、およびＮａＯＨ０．０６６ｇとＰＰ容器（５００ｍｌ）で混合した。この容器を３５℃のオイルバス中に置き、マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で終夜攪拌した。第二のＰＰ容器において、ケイ酸ナトリウム溶液（Riedel de Haen，purum，少なくとも１０重量％ＮａＯＨおよび少なくとも２７重量％のＳｉＯ２ ）１０．４１３ｇを水３０．０２０ｇと混合した。この混合物を室温で５分間マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。後者の溶液を上記オイルバス中のＰＰ容器へ加えた。得られた溶液を３５℃で５分間攪拌（４００ｒｐｍ）した。この工程の間、Mettler Toledo，InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極を用いて、ｐＨが６．４になるように調製した。得られた反応混合物を、攪拌することなく、予備加熱されたオーブンで３５℃、２４時間置いた。２４時間後、上記オーブンの温度を９０℃まで上げ、２４時間等温で維持した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、減圧濾過を行なった（粒子保持２０〜２５μｍ）。フィルター上の粉体を水３００ｍｌで洗浄した。得られた粉体をガラス容器中において２４時間、６０℃で乾燥した。最後に、上記粉体を陶器製皿に移し、１℃／分の加熱速度で５５０℃、８時間、空気オーブンにおいて焼成させた。低角度領域におけるＸ線散乱パターン（図７）は、幾つかの回折ピークを示す。これは、上記材料がメソスケールで秩序化していることを示している。
【０１２４】
図８に示されるこのＣＯＫ−１０材料のＳＥＭ写真によって、塊状粒子が存在することが明らかになった。このサンプルの窒素吸着等温線は、Micromeritics Tristar装置によって決定された（図９）。測定の前に、サンプルを３００℃で１０時間予備加熱した（勾配：５℃／分）。上記材料は、ヒステリシスを有する窒素吸着等温線を示し、メソポアの存在を示していた。ヒステリシスループの分岐は平行ではなかった。メソポアサイズ分布の分析によって、このサンプルでは、約５〜４０ｎｍの範囲内で、１１ｎｍが最も多い、非常に多種多様のメソポア直径が存在することが明らかになった。この実施例では、テトラプロピルアンモニウムのような有機カチオンがなければメソスケールでの秩序化は達成することが困難であることを示唆する。
【０１２５】
［実施例４］ＳＢＡ−１５の合成（比較例）
この実施例では、強酸性合成混合物を用いる。強酸性は、大量の２Ｍ ＨＣｌ溶液を用いることによって得られる。プルロニックＰ１２３界面活性剤（ＢＡＳＦ）４．１ｇを、ＨＣｌ溶液（２Ｍ）１２０．１ｇとＰＰ容器（５００ｍｌ）において混合した。この容器を３５℃のオイルバス中に置き、マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で終夜攪拌した。第二のＰＰ容器において、ケイ酸ナトリウム溶液（Riedel de Haen，purum，少なくとも１０重量％ＮａＯＨおよび少なくとも２７重量％のＳｉＯ２ ）１０．４ｇを水３０．０ｇと混合した。この混合物を室温で５分間マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。後者の溶液を上記オイルバス中のＰＰ容器へ加えた。得られた溶液を３５℃で５分間攪拌（４００ｒｐｍ）した。得られた反応混合物を、攪拌することなく、予備加熱されたオーブンで３５℃、２４時間置いた。２４時間後、上記オーブンの温度を９０℃まで上げ、２４時間等温で維持した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、減圧濾過を行なった（粒子保持２０〜２５μｍ）。フィルター上の粉体を水３００ｍｌで洗浄した。得られた粉体をガラス容器中において２４時間、６０℃で乾燥した。合成した上記粉体を陶器製皿に移し、１℃／分の加熱速度で５５０℃、８時間、空気オーブンにおいて焼成させた。このＳＢＡ−１５の窒素吸着等温線を図１０に示す。得られたＳＢＡ−１５材料は、約８ｎｍのポアサイズを有している。測定は、Micromeritics Tristar 3000装置で行なった。測定の前に、サンプルを３００℃で１０時間予備加熱した（勾配：５℃／分）。得られたＳＢＡ−１５材料のＳＥＭ写真を図１１に示す。上記材料は塊状化したミクロンサイズ粒子の一種として現れる。
【０１２６】
［実施例５］反応混合物のｐＨが１１．１２であり、ＴＰＡＯＨ（ＳｉＯ２ ／ＴＰＡＯＨ＝２５／１）を用いた合成実験（比較例）
プルロニックＰ１２３界面活性剤４．０４３ｇを、水１４０．３３５ｇ、ＨＣｌ溶液（２Ｍ）２．６ｇ、および１Ｍ ＴＰＡＯＨ溶液１．８ｍｌとＰＰ容器（５００ｍｌ）で混合した。この容器を３５℃のオイルバス中に置き、マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。第二のＰＰ容器において、ケイ酸ナトリウム溶液１０．４２８ｇを水５．５１０ｇと混合した。この混合物を室温で５分間マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。後者の溶液を上記界面活性剤混合物へ加えた。得られた反応混合物を室温で５分間攪拌した（４００ｒｐｍ）。この工程の間、Mettler Toledo，InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極を用いて、ｐＨが１１．１２になるように調製した。上記反応混合物は透明なゲルのままであった。シリカ粒子は形成されていなかった。１１．１２のｐＨは、ＣＯＫ−１０材料を合成するための好ましい範囲外である。
【０１２７】
［実施例６］反応混合物のｐＨが８．９である、ＴＰＡＯＨ（ＳｉＯ２ ／ＴＰＡＯＨ＝２５／１）を用いた合成実験（比較例）
プルロニックＰ１２３界面活性剤０．８１１ｇを、水２２．１ｇ、ＨＣｌ溶液（２．４Ｍ）２．０１ｇ、および１Ｍ ＴＰＡＯＨ溶液１．８ｍｌとＰＰ容器（６０ｍｌ）で混合した。この容器を室温でマグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）により攪拌した。第二のＰＰ容器において、ケイ酸ナトリウム溶液２．０９０ｇを水６．２６１ｇと混合した。この混合物を室温で５分間マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。後者の溶液を上記界面活性剤混合物へ加えた。得られた反応混合物を室温で５分間攪拌した（４００ｒｐｍ）。この工程の間、Mettler Toledo，InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極を用いて、ｐＨが８．９になるように調製した。この合成において混合物は透明なゲルのままであった。シリカ粒子は形成されていなかった。この実施例では、８．９のｐＨは、ＣＯＫ−１０材料を合成するための好ましい範囲外であることを教示している。
【０１２８】
［実施例７］反応混合物のｐＨが５．８であり、ＴＰＡＯＨ（ＳｉＯ２ ／ＴＰＡＯＨ＝２５／１）を用いたＣＯＫ−１０の合成
プルロニックＰ１２３界面活性剤４．１４０ｇを、水１０７．５５ｇ、ＨＣｌ溶液（２．４Ｍ）１２．７７９、および１Ｍ ＴＰＡＯＨ溶液１．８ｍｌとＰＰ容器（５００ｍｌ）で混合した。この容器を室温でマグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）によって終夜攪拌した。第二のＰＰ容器において、ケイ酸ナトリウム溶液１０．４４８ｇを水３０．３２４ｇと混合した。この混合物を室温でマグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。後者の溶液を上記界面活性剤混合物へ加えた。得られた溶液を５分間、固定駆動電気攪拌機（direct drive electric mixer）で攪拌（４００ｒｐｍ）した。この工程の最後において、Mettler Toledo，InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極を用いて、ｐＨが５．８になるように調製した。得られた反応混合物を、攪拌することなく、予備加熱されたオーブンで３５℃、２４時間置いた。２４時間後、上記オーブンの温度を９０℃まで上げ、２４時間等温で維持した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、減圧濾過を行なった（粒子保持２０〜２５μｍ）。フィルター上の粉体を水１００ｍｌで洗浄した。得られた粉体をガラス容器中において２４時間、６０℃で乾燥した。最後に、上記粉体を陶器製皿に移し、１℃／分の加熱速度で５５０℃、８時間、空気オーブンにおいて焼成させた。窒素吸着等温線の測定はMicromeritics Tristar装置で行なった。測定の前に、サンプルを３００℃で１０時間予備加熱した（勾配：５℃／分）。窒素吸着等温線（図１２）は、典型的な秩序化したメソポーラス材料の、平行で勾配が急である分岐を有するヒステリシスループを示した。このＣＯＫ−１０材料は、最大量が９ｎｍ前後である狭いメソポアサイズ分布を有する（図１２）。このＣＯＫ−１０材料は、ＳＥＭ（図１３）によって約１μｍと測定された球状粒子から構成される。焼成したＣＯＫ−１０材料のＸ線散乱パターンは、図１４に示される。回折ピークの存在により、上記材料はメソスケールにおいて秩序化していることが明らかになった。
【０１２９】
［実施例８］実施例１のＣＯＫ−１０からのイトラコナゾールの生体外での放出実験
イトラコナゾールは、難溶性の薬物化合物である。イトラコナゾール５０．００ｍｇをジクロロメタン１ｍｌに溶解した。ＣＯＫ−１０ １５０．０３ｍｇを上記イトラコナゾール溶液２５０μｌで３回含浸させた。含浸させたＣＯＫ−１０サンプルを真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させた。放出媒体は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を加えた（０．０５重量％）擬似胃液（ＳＧＦ）であった。イトラコナゾールを取り込んだＣＯＫ−１０を、溶出溶媒２０ｍｌ中に懸濁させた。上記懸濁液は７３０ｒｐｍで攪拌した。シリカ材料の取り込み量は、１８重量％に達していた。溶解槽におけるイトラコナゾール濃度は、ＨＰＬＣで決定した。イトラコナゾールの放出は、図１５において時間に対してプロットされている。短期間で、ＣＯＫ−１０製剤は、かなりの量のイトラコナゾールを溶出溶媒中へ放出する。５分後では、ＣＯＫ−１０キャリアに含まれる２０％のイトラコナゾールが放出された。３０分後では、放出は３０％近くとなった。
【０１３０】
［実施例９］本発明に従って合成されていない（比較例３において作製された）メソポーラス材料からのイトラコナゾールの生体外での放出実験
イトラコナゾール４９．９８ｍｇをジクロロメタン１ｍｌに溶解させた。実施例３のメソポーラス材料１５０．０３ｍｇを、イトラコナゾール溶液３７５μｌで２回含浸させた。含浸させたメソポーラスシリカサンプルを４０℃の真空オーブンで乾燥させた。放出媒体は、ラウリル硫酸ナトリウムを加えた（０．０５重量％）擬似胃液（ＳＧＦ）である。イトラコナゾールを取り込んだ上記メソポーラスシリカを溶出溶媒１５ｍｌにおいて懸濁させた。上記懸濁液を７３０ｒｐｍで攪拌した。シリカキャリアにおけるイトラコナゾールの取り込みは、１５．６５重量％に達した。溶解槽中のイトラコナゾール濃度は、ＨＰＬＣで決定した。イトラコナゾールの放出は、図１６において時間に対してプロットされている。図１５で示されるＣＯＫ−１０サンプルと比較して、この製剤の溶出溶媒中へのイトラコナゾールの放出量はずっと少ない。５分後では、わずか約７％のイトラコナゾールが溶媒へ放出された。６０分後では、この量は１５％に増加しただけであった。
【０１３１】
［実施例１０］ＳＢＡ−１５（比較例４で作製された）からのイトラコナゾールの生体外での放出実験
イトラコナゾール５０．０５ｍｇをジクロロメタン１ｍｌで溶解した。実施例４に記載したように作製したＳＢＡ−１５サンプル１５０．０２ｍｇをイトラコナゾール溶液２５０μｌで３回含浸させた。含浸させたＳＢＡ−１５サンプルは、真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させた。放出媒体は、ラウリル硫酸ナトリウムを加えた（０．０５重量％）擬似胃液（ＳＧＦ）であった。イトラコナゾールを取り込んだメソポーラスシリカを溶出溶媒２０ｍｌに懸濁させた。ＳＢＡシリカ材料におけるイトラコナゾールの取り込みは、１８重量％に達した。上記懸濁液は１１００ｒｐｍで攪拌した。溶解槽でのイトラコナゾール濃度は、ＨＰＬＣで決定した。イトラコナゾールの放出は、図１７において時間に対してプロットされている。図１５で示されるＣＯＫ−１０サンプルと比較して、この製剤の溶出溶媒中へのイトラコナゾールの放出量はずっと少ない。５分後では、わずか約５％のイトラコナゾールが溶媒へ放出された。６０分後では、この量は１８％に増加しただけであった。
【０１３２】
［実施例１１］反応混合物のｐＨが６．０６であり、ＴＰＡＯＨ（ＳｉＯ２ ／ＴＰＡＯＨ＝２５／１）を用いたＣＯＫ−１０の室温合成
プルロニックＰ１２３界面活性剤４．１１６ｇを、水１０７．５０６ｇ、ＨＣｌ溶液（２．４Ｍ）１２．７８ｇおよび１Ｍ ＴＰＡＯＨ溶液１．８ｍｌと、ＰＰ容器（５００ｍｌ）で混合した。この混合物（混合物１）を室温でマグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。第二のＰＰ容器において、ケイ酸ナトリウム溶液１０．４５ｇを水３０．０４ｇと混合した（混合物２）。この混合物を室温でマグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。後者の溶液を上記界面活性剤混合物（混合物１）へ加えた。得られた反応混合物を５分間、固定駆動電気攪拌機で攪拌（２００ｒｐｍ）した。この工程の最後において、Mettler Toledo，InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極を用いて、ｐＨが６．０６になるように調製し、温度を２４℃にした。得られた反応混合物を、攪拌することなく、室温で２４時間置いた。得られた反応混合物を、減圧濾過した（粒子保持２０〜２５μｍ）。実施例１，２，３，４および７のように、温度を９０℃まで上げ、２４時間等温を維持することによって生じる相は生じていなかった。フィルター上の粉体を水３００ｍｌで洗浄した。得られた粉体をガラス容器中において２４時間、６０℃で乾燥した。最後に、上記粉体を陶器製皿に移し、１℃／分の加熱速度で５５０℃、８時間、空気オーブンにおいて焼成させた。
【０１３３】
このサンプルの窒素吸着等温線を図１８（上部）に示す。上記等温線は、均一な細孔の存在が明らかとなる、平行な吸着および脱着分岐を有するヒステリシスを示す。上記細孔直径は、８ｎｍ前後と見積もられる（図１８Ｂ、下部）。粒子のサイズおよび形状は、ＳＥＭ（図１９）で調べた。基本粒子サイズは１μ前後である。粒子は、大きな塊へ凝集している（図１９）。焼成した材料のＸ線散乱パターンを図２０に示す。回折ピークの存在によって、上記材料はメソスケールにおいて秩序化していることが明らかになる。このＣＯＫ−１０メソポーラスシリカの難溶性薬物用キャリアとしての性能は、イトラコナゾールの生体外放出実験で評価した。上記メソポーラスキャリアは、２１．３８ｗｔ％のイトラコナゾールが取り込まれていた。短時間で、ＣＯＫ−１０製剤は、かなりの量のイトラコナゾールを溶出溶媒中へ放出する。
【０１３４】
［実施例１２］反応混合物のｐＨが５．７５であり、ＴＭＡＯＨ（ＳｉＯ２ ／ＴＰＡＯＨ＝２５／１）を用いたＣＯＫ−１０の室温合成
プルロニックＰ１２３界面活性剤４．１５４ｇを、水１０７．６０６ｇ、ＨＣｌ溶液（２．４Ｍ）１２．７６２ｇ、および１Ｍ ＴＭＡＯＨ溶液１．８ｍｌと、ＰＰ容器（５００ｍｌ）において混合した。この混合物（混合物１）を室温でマグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）によって攪拌した。第二のＰＰ容器において、ケイ酸ナトリウム溶液１０．４６３ｇを水３０．０３ｇと混合した（混合物２）。この混合物を室温でマグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。後者の溶液を上記界面活性剤混合物（混合物１）へ加えた。得られた反応混合物を５分間、固定駆動電気攪拌機で攪拌（２００ｒｐｍ）した。この工程の最後において、Mettler Toledo，InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極を用いて、ｐＨが５．７５になるように調製し、温度を２２℃にした。得られた反応混合物を、攪拌することなく、室温で２４時間保持させた。２４時間後、反応混合物を９０℃のオーブンに２４時間置いた。得られた反応混合物を、減圧濾過した（粒子保持２０〜２５μｍ）。フィルター上の粉体を水３００ｍｌで洗浄した。得られた粉体をガラス容器中において２４時間、６０℃で乾燥した。最後に、上記粉体を陶器製皿に移し、１℃／分の加熱速度で５５０℃、８時間、空気オーブンにおいて焼成させた。
【０１３５】
このサンプルの窒素吸着等温線を図２１（上部）に示す。上記等温線は、均一な細孔の存在が明らかとなる、平行な吸着および脱着分岐を有するヒステリシスを示す。上記細孔直径は、１２ｎｍ前後と見積もられる（図２１Ｂ、下部）。焼成したＣＯＫ−１０材料のＸ線散乱パターンを図２２に示す。回折ピークの存在によって、上記材料はメソスケールにおいて秩序化していることが明らかになる。
【０１３６】
［実施例１３］反応混合物のｐＨが６．５である、ＣＯＫ−１０の合成
プルロニックＰ１２３界面活性剤４．０９０ｇを、水１０７．５４４ｇ、およびＨＣｌ溶液（２．４Ｍ）１２．０１７ｇと、ＰＰ容器（５００ｍｌ）において混合した。この混合物（混合物１）を室温にてマグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。第二のＰＰ容器において、ケイ酸ナトリウム溶液１０．４３ｇを水３１．０ｇと混合した（混合物２）。この混合物を室温でマグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。後者の溶液を上記界面活性剤混合物（混合物１）へ加えた。得られた反応混合物を５分間、固定駆動電気攪拌機で攪拌（２００ｒｐｍ）した。この工程の最後において、Mettler Toledo，InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極を用いて、ｐＨが６．５になるように調製し、温度を２２℃にした。得られた反応混合物を、攪拌することなく、室温で２４時間保持させた。温度を９０℃まで上げ、２４時間等温を維持することによって生じる相は生じていなかった。得られた反応混合物を、減圧濾過した（粒子保持２０〜２５μｍ）。フィルター上の粉体を水３００ｍｌで洗浄した。得られた粉体をガラス容器中において２４時間、６０℃で乾燥した。最後に、上記粉体を陶器製皿に移し、１℃／分の加熱速度で５５０℃、８時間、空気オーブンにおいて焼成させた。
【０１３７】
このサンプルの窒素吸着等温線を図２３（上部）に示す。上記等温線は、均一な細孔の存在が明らかとなる、平行な吸着および脱着分岐を有するヒステリシスを示す。上記細孔直径は、８ｎｍ前後と見積もられる（図２３Ｂ、下部）。焼成したＣＯＫ−１０材料のＸ線散乱パターンを図２４に示す。回折ピークの存在によって、上記材料はメソスケールにおいて秩序化していることが明らかになる。
【０１３８】
［実施例１４］反応混合物のｐＨが５．２である、室温でのバッファーを介したＣＯＫ−１２（秩序化したメソポーラス材料）の合成
プルロニックＰ１２３界面活性剤４．０６０ｇを、水１０７．６７２ｇ、クエン酸ナトリウム２．８７ｇおよびクエン酸３．４１ｇと、ＰＰ容器（５００ｍｌ）において混合した。この溶液をマグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で終夜攪拌した。この溶液のｐＨは３．８であり、温度は２２℃であった（Mettler Toledo，InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極）。ＰＰビーカー（５０ｍｌ）において、ケイ酸ナトリウム溶液（Riedel-de Haen，purum，≧１０％ＮａＯＨ基準，≧２７％ＳｉＯ２ 基準）１０．４２０ｇを、水３０．０１２ｇと混合した。この混合物を室温にて５分間マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。ＰＰ瓶において、機械的攪拌下（２００ｒｐｍ）で後者の溶液を上記界面活性剤へ加えた。得られた溶液を室温で５分間攪拌した（２００ｒｐｍ）。そのｐＨは３分後に５．２で安定化した。上記瓶を２４時間室温に維持した。得られた反応混合物を減圧濾過した（粒子保持２０〜２５μｍ）。フィルター上の粉体を水３００ｍｌで洗浄した。得られた粉体をガラス容器中において２４時間、６０℃で乾燥した。合成した上記粉体を陶器製皿に移し、１℃／分の加熱速度で５５０℃、８時間、空気オーブンにおいて焼成させた。
【０１３９】
合成および焼成した上記材料のＸ線散乱パターンを図２５に示す。上記材料は、２Ｄ−六方晶系の構造（ｐ６ｍ空間群）を有しており、メソスケールにおいて秩序化している。単位セルパラメーターは９．８７２ｎｍである。
【０１４０】
焼成した上記ＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を図２６（上部）に示す。タイプＩＶ等温線は、メソポーラス材料の特徴である。ヒステリシスループの急で平行な分岐は、ポアサイズが極めて均一であることを示している。上記ポアサイズ分布は、ＢＪＨ法（図２６Ｂ、下部）を用いた窒素吸着等温線から導き出される。上記ポアサイズは約５ｎｍである。Ｘ線散乱（図２５）と共に窒素吸着（図２６）からの結果は、このサンプルが秩序化したメソポーラス材料であることを示す。上記サンプルの形態をＳＥＭ（図２７）で調べた。当該材料は、相互成長した粒子のネットワークからなる。
【０１４１】
［実施例１５］反応混合物のｐＨが４．９である、室温でのバッファーを介したＣＯＫ−１２の合成
プルロニックＰ１２３界面活性剤４．１０９ｇを、水１０７．５７３ｇ、クエン酸ナトリウム２．５４０ｇおよびクエン酸３．６８４ｇと、ＰＰ容器（５００ｍｌ）において混合した。この溶液をマグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で終夜攪拌した。この溶液のｐＨは３．６であり、温度は２２℃であった（Mettler Toledo，InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極）。
【０１４２】
ＰＰビーカー（５０ｍｌ）において、ケイ酸ナトリウム溶液（Riedel-de Haen，purum，≧１０％ＮａＯＨ基準，≧２７％ＳｉＯ２ 基準）１０．４２４ｇを、水３０．０９１ｇと混合した。この混合物を室温にて５分間マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。ＰＰ瓶において、機械的攪拌下（２００ｒｐｍ）で後者の溶液を上記界面活性剤へ加えた。得られた溶液を室温で５分間攪拌した（２００ｒｐｍ）。そのｐＨは３分後に４．９で安定化した。上記瓶を２４時間室温に維持した。得られた反応混合物を減圧濾過した（粒子保持２０〜２５μｍ）。フィルター上の粉体を水３００ｍｌで洗浄した。得られた粉体をガラス容器中において２４時間、６０℃で乾燥した。合成した上記粉体を陶器製皿に移し、１℃／分の加熱速度で５５０℃、８時間、空気オーブンにおいて焼成させた。
【０１４３】
合成および焼成した上記ＣＯＫ−１２材料のＸ線散乱パターンを図２８に示す。上記材料は、２Ｄ−六方晶系の構造（ｐ６ｍ空間群）を有しており、メソスケールにおいて秩序化している。単位セルパラメーターは１０．０９１ｎｍである。
【０１４４】
合成した上記材料の２９Ｓｉ ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルをBruker AMX300スペクトロメーター（７．０Ｔ）で記録した。４０００スキャンを６０秒のリサイクル遅延で積算した。サンプルは４ｍｍジルコニアローターでパックした。ローターの回転周波数は５０００Ｈｚであった。テトラメチルシランをシフト参照のために使用した。Ｑ３およびＱ４シリカ種は、それぞれ−９９および−１０９ｐｐｍにおいてブロードピークとして観測され、Ｑ３／Ｑ４比は０．５９であり、このＣＯＫ−１２材料のシリカ壁が高度に凝集していることを暗示していることがわかった。この値は、ＳＢＡ−１５サンプル（Zhao et al.，J．Am．Chem．Soc.，1998，Vol 120，No．24，p6024）のＱ３／Ｑ４比（０．７８）と同等であるとみなすことができる。
【０１４５】
焼成した上記ＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を図２９（上部）に示す。タイプＩＶ等温線は、メソポーラス材料の特徴である。ヒステリシスループの急で平行な分岐は、ポアサイズが極めて均一であることを示している。上記ポアサイズ分布は、ＢＪＨ法（図２９Ｂ、下部）を用いた窒素吸着等温線から導き出される。上記ポアサイズは約５ｎｍである。Ｘ線散乱（図２８）と共に窒素吸着（図２９）からの結果は、このサンプルが秩序化したメソポーラス材料であることを示す。上記サンプルの形態をＳＥＭ（図３０）で調べた。当該材料は、相互成長した粒子のネットワークからなる。
【０１４６】
［実施例１６］反応混合物のｐＨが４．６である、９０℃でのバッファーを介したＣＯＫ−１２の合成
プルロニックＰ１２３界面活性剤４．１１６ｇを、水１０７．４９５ｇ、クエン酸ナトリウム５．１０４ｇおよびクエン酸４．３３５ｇと、ＰＰ容器（５００ｍｌ）において混合した。この溶液をマグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で終夜攪拌した。この溶液のｐＨは３．８であり、温度は２２℃であった（Mettler Toledo，InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極）。
【０１４７】
ＰＰビーカー（５０ｍｌ）において、ケイ酸ナトリウム溶液（Riedel-de Haen，purum，≧１０％ＮａＯＨ基準、≧２７％ＳｉＯ２ 基準）１０．４３４ｇを、水３０．５８６ｇと混合した。この混合物を室温にて５分間マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。ＰＰ瓶において、機械的攪拌下（２００ｒｐｍ）で後者の溶液を上記界面活性剤へ加えた。得られた溶液を室温で５分間攪拌した（２００ｒｐｍ）。そのｐＨは３分後に４．６で安定化した。上記瓶を２４時間室温、およびオーブンにて２４時間、９０℃に維持した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、減圧濾過した（粒子保持２０〜２５μｍ）。フィルター上の粉体を水３００ｍｌで洗浄した。得られた粉体をガラス容器中において２４時間、６０℃で乾燥した。合成した上記粉体を陶器製皿に移し、１℃／分の加熱速度で５５０℃、８時間、空気オーブンにおいて焼成させた。
【０１４８】
合成および焼成した上記材料のＸ線散乱パターンを図３１に示す。上記材料は、２Ｄ−六方晶系の構造（ｐ６ｍ空間群）を有しており、メソスケールにおいて秩序化している。単位セルパラメーターは１１．８７４である。
【０１４９】
焼成した上記ＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を図３２（上部）に示す。タイプＩＶ等温線は、メソポーラス材料の特徴である。ヒステリシスループの急で平行な分岐は、ポアサイズが極めて均一であることを示している。上記ポアサイズ分布は、ＢＪＨ法（図３２Ｂ、下部）を用いた窒素吸着等温線から導き出される。上記ポアサイズは約１０ｎｍである。Ｘ線散乱（図３１）と共に窒素吸着（図３２）からの結果は、このサンプルが秩序化したメソポーラス材料であることを示す。上記サンプルの形態をＳＥＭ（図３３）で調べた。当該材料は、相互成長した粒子のネットワークからなる。
【０１５０】
［実施例１７］反応混合物のｐＨが５．６である、９０℃でのバッファーを介したＣＯＫ−１２の合成
プルロニックＰ１２３界面活性剤４．１４０ｇを、水１０７．５７４ｇ、クエン酸ナトリウム７．３４０ｇおよびクエン酸３．００５ｇと、ＰＰ容器（５００ｍｌ）において混合した。この溶液をマグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で終夜攪拌した。この溶液のｐＨは４．７であり、温度は２２℃であった（Mettler Toledo、 InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極）。
【０１５１】
ＰＰビーカー（５０ｍｌ）において、ケイ酸ナトリウム溶液（Riedel-de Haen、purum、≧１０％ＮａＯＨ基準、≧２７％ＳｉＯ２ 基準）１０．４０５ｇを、水３０．５７８ｇと混合した。この混合物を室温にて５分間マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。ＰＰ瓶において、機械的攪拌下（２００ｒｐｍ）で後者の溶液を上記界面活性剤へ加えた。得られた溶液を室温で５分間攪拌した（２００ｒｐｍ）。そのｐＨは３分後に５．６で安定化した。上記瓶を２４時間室温に維持した。得られた反応混合物を減圧濾過した（粒子保持２０〜２５μｍ）。フィルター上の粉体を水３００ｍｌで洗浄した。得られた粉体をガラス容器中において２４時間、６０℃で乾燥した。合成した上記粉体を陶器製皿に移し、１℃／分の加熱速度で５５０℃、８時間、空気オーブンにおいて焼成させた。
【０１５２】
合成および焼成した上記材料のＸ線散乱パターンを図３４に示す。上記材料は、２Ｄ−六方晶系の構造（ｐ６ｍ空間群）を有しており、メソスケールにおいて秩序化している。単位セルパラメーターは１１．７２１ｎｍである。
【０１５３】
焼成した上記ＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を図３５（上部）に示す。タイプＩＶ等温線は、メソポーラス材料の特徴である。ヒステリシスループの急で平行な分岐は、ポアサイズが極めて均一であることを示している。上記ポアサイズ分布は、ＢＪＨ法（図３５Ｂ、下部）を用いた窒素吸着等温線から導き出された。上記ポアサイズは約１１ｎｍである。Ｘ線散乱（図３４）と共に窒素吸着（図３５）からの結果は、このサンプルが秩序化したメソポーラス材料であることを示す。
【０１５４】
［実施例１８］反応混合物のｐＨが６．０である、室温でのバッファーを介したＣＯＫ−１２の合成
プルロニックＰ１２３界面活性剤４．０６９ｇを、ＰＰ容器（５００ｍｌ）において、水１０７．５２４ｇ、クエン酸ナトリウム７．９９３ｇおよびクエン酸２．４６１ｇと混合した。この溶液をマグネチック攪拌棒（４００ｒｐｍ）で終夜攪拌した。この溶液のｐＨは４．９であり、温度は２２℃であった（Mettler Toledo、InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極）。
【０１５５】
ＰＰビーカー（５０ｍｌ）において、ケイ酸ナトリウム溶液（Riedel-de Haen、purum、≧１０％ＮａＯＨ基準、≧２７％ＳｉＯ２ 基準）１０．４００ｇを、水３０．０００ｇと混合した。この混合物を室温にて５分間マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。ＰＰ瓶において、機械的攪拌下（２００ｒｐｍ）で後者の溶液を上記界面活性剤へ加えた。得られた溶液を室温で５分間攪拌した（２００ｒｐｍ）。そのｐＨは３分後に６．０で安定化した。上記瓶を２４時間室温に維持した。得られた反応混合物を減圧濾過した（粒子保持２０〜２５μｍ）。フィルター上の粉体を水３００ｍｌで洗浄した。得られた粉体をガラス容器中において２４時間、６０℃で乾燥した。合成した上記粉体を陶器製皿に移し、１℃／分の加熱速度で５５０℃、８時間、空気オーブンにおいて焼成させた。
【０１５６】
焼成した上記ＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を図３６（上部）に示す。タイプＩＶ等温線は、メソポーラス材料の特徴である。ヒステリシスループの急で平行な分岐は、ポアサイズが極めて均一であることを示している。上記ポアサイズ分布は、ＢＪＨ法（図３６Ｂ、下部）を用いた窒素吸着等温線から導き出した。上記ポアサイズは約５ｎｍである。
【０１５７】
［実施例１９］反応混合物のｐＨが５．６である、室温でのバッファーを介したＣＯＫ−１２の合成
プルロニックＰ１２３界面活性剤４．０８７ｇを、ＰＰ容器（５００ｍｌ）において、水１０７．６２５ｇ、クエン酸ナトリウム７．３０８ｇおよびクエン酸２．９９４ｇと混合した。この溶液をマグネチック攪拌棒（４００ｒｐｍ）で終夜攪拌した。この溶液のｐＨは４．７であり、温度は２２℃であった（Mettler Toledo、InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極）。
【０１５８】
ＰＰビーカー（５０ｍｌ）において、ケイ酸ナトリウム溶液（Riedel-de Haen、purum、≧１０％ＮａＯＨ基準、≧２７％ＳｉＯ２ 基準）１０．４１０ｇを、水３０．０４０ｇと混合した。この混合物を室温にて５分間マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。ＰＰ瓶において、機械的攪拌下（２００ｒｐｍ）で後者の溶液を上記界面活性剤へ加えた。得られた溶液を室温で５分間攪拌した（２００ｒｐｍ）。そのｐＨは３分後に５．６で安定化した。上記瓶を２４時間室温に維持した。得られた反応混合物を減圧濾過した（粒子保持２０〜２５μｍ）。フィルター上の粉体を水３００ｍｌで洗浄した。得られた粉体をガラス容器中において２４時間、６０℃で乾燥した。合成した上記粉体を陶器製皿に移し、１℃／分の加熱速度で５５０℃、８時間、空気オーブンにおいて焼成させた。
【０１５９】
合成および焼成した上記材料のＸ線散乱パターンを図３７に示す。上記材料は、２Ｄ−六方晶系の構造（ｐ６ｍ空間群）を有しており、メソスケールにおいて秩序化している。単位セルパラメーターは９．９８０ｎｍである。
【０１６０】
焼成した上記ＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を図３８（上部）に示す。タイプＩＶ等温線は、メソポーラス材料の特徴である。ヒステリシスループの急で平行な分岐は、ポアサイズが極めて均一であることを示している。上記ポアサイズ分布は、ＢＪＨ法（図３８Ｂ、下部）を用いた窒素吸着等温線から導き出した。上記ポアサイズは約５ｎｍである。Ｘ線散乱（図３７）と共に窒素吸着（図３８）からの結果は、このサンプルが秩序化したメソポーラス材料であることを示す。
【０１６１】
［実施例２０］反応混合物のｐＨが５．３である、室温でのバッファーを介したＣＯＫ−１２の合成
プルロニックＰ１２３界面活性剤４．１４２ｇを、ＰＰ容器（５００ｍｌ）において、水１０７．８１７ｇ、クエン酸ナトリウム６．５４２ｇおよびクエン酸３．６７４ｇと混合した。この溶液をマグネチック攪拌棒（４００ｒｐｍ）で終夜攪拌した。この溶液のｐＨは４．４であり、温度は２２℃であった（Mettler Toledo、InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極）。
【０１６２】
ＰＰビーカー（５０ｍｌ）において、ケイ酸ナトリウム溶液（Riedel-de Haen、purum、≧１０％ＮａＯＨ基準、≧２７％ＳｉＯ２ 基準）１０．４００ｇを、水３０．１０ｇと混合した。この混合物を室温にて５分間マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。ＰＰ瓶において、機械的攪拌下（２００ｒｐｍ）で後者の溶液を上記界面活性剤へ加えた。得られた溶液を室温で５分間攪拌した（２００ｒｐｍ）。そのｐＨは３分後に５．３で安定化した。上記瓶を２４時間室温に維持した。得られた反応混合物を減圧濾過した（粒子保持２０〜２５μｍ）。フィルター上の粉体を水３００ｍｌで洗浄した。得られた粉体をガラス容器中において２４時間、６０℃で乾燥した。合成した上記粉体を陶器製皿に移し、１℃／分の加熱速度で５５０℃、８時間、空気オーブンにおいて焼成させた。
【０１６３】
合成および焼成した上記材料のＸ線散乱パターンを図３９に示す。上記材料は、２Ｄ−六方晶系の構造（ｐ６ｍ空間群）を有しており、メソスケールにおいて秩序化している。単位セルパラメーターは９．８７１ｎｍである。
【０１６４】
焼成した上記ＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を図４０（上部）に示す。タイプＩＶ等温線は、メソポーラス材料の特徴である。ヒステリシスループの急で平行な分岐は、ポアサイズが極めて均一であることを示している。上記ポアサイズ分布は、ＢＪＨ法（図３８Ｂ、下部）を用いた窒素吸着等温線から導き出した。上記ポアサイズは約５ｎｍである。Ｘ線散乱（図３９）と共に窒素吸着（図４０）からの結果は、このサンプルが秩序化したメソポーラス材料であることを示す。
【０１６５】
［実施例２１］反応混合物のｐＨが５．１である、室温でのバッファーを介したＣＯＫ−１２の合成
プルロニックＰ１２３界面活性剤４．１４９ｇを、ＰＰ容器（５００ｍｌ）において、水１０７．５２３ｇ、クエン酸ナトリウム５．７７１ｇおよびクエン酸４．０８６ｇと混合した。この溶液をマグネチック攪拌棒（４００ｒｐｍ）で終夜攪拌した。この溶液のｐＨは４．２であり、温度は２２℃であった（Mettler Toledo、InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極）。
【０１６６】
ＰＰビーカー（５０ｍｌ）において、ケイ酸ナトリウム溶液（Riedel-de Haen、purum、≧１０％ＮａＯＨ基準、≧２７％ＳｉＯ２ 基準）１０．４０９ｇを、水３０．０３２ｇと混合した。この混合物を室温にて５分間マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。ＰＰ瓶において、機械的攪拌下（２００ｒｐｍ）で後者の溶液を上記界面活性剤へ加えた。得られた溶液を室温で５分間攪拌した（２００ｒｐｍ）。そのｐＨは３分後に５．１で安定化した。上記瓶を２４時間室温に維持した。得られた反応混合物を減圧濾過した（粒子保持２０〜２５μｍ）。フィルター上の粉体を水３００ｍｌで洗浄した。得られた粉体をガラス容器中において２４時間、６０℃で乾燥した。合成した上記粉体を陶器製皿に移し、１℃／分の加熱速度で５５０℃、８時間、空気オーブンにおいて焼成させた。
【０１６７】
合成および焼成した上記材料のＸ線散乱パターンを図４１に示す。上記材料は、２Ｄ−六方晶系の構造（ｐ６ｍ空間群）を有しており、メソスケールにおいて秩序化している。単位セルパラメーターは９．９８０ｎｍである。
【０１６８】
焼成した上記ＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を図４２（上部）に示す。タイプＩＶ等温線は、メソポーラス材料の特徴である。ヒステリシスループの急で平行な分岐は、ポアサイズが極めて均一であることを示している。上記ポアサイズ分布は、ＢＪＨ法（図４２Ｂ、下部）を用いた窒素吸着等温線から導き出した。上記ポアサイズは約５ｎｍである。Ｘ線散乱（図４３）と共に窒素吸着（図４２）からの結果は、このサンプルが秩序化したメソポーラス材料であることを示す。上記サンプルの形態をＳＥＭ（図４３）で調べた。当該材料は、相互成長した粒子のネットワークからなる。
【０１６９】
［実施例２２］反応混合物のｐＨが４．６である、室温でのバッファーを介したＣＯＫ−１２の合成
プルロニックＰ１２３界面活性剤４．１２９ｇを、水１０７．５２０ｇ、クエン酸ナトリウム５．７７１ｇおよびクエン酸４．０８６ｇと、ＰＰ容器（５００ｍｌ）において混合した。この溶液をマグネチック攪拌棒（４００ｒｐｍ）で終夜攪拌した。この溶液のｐＨは３．８であり、温度は２２℃であった（Mettler Toledo、InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極）。
【０１７０】
ＰＰビーカー（５０ｍｌ）において、ケイ酸ナトリウム溶液（Riedel-de Haen、purum、≧１０％ＮａＯＨ基準、≧２７％ＳｉＯ２ 基準）１０．４０９ｇを、水３０．０３２ｇと混合した。この混合物を室温にて５分間マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。ＰＰ瓶において、機械的攪拌下（２００ｒｐｍ）で後者の溶液を上記界面活性剤へ加えた。得られた溶液を室温で５分間攪拌した（２００ｒｐｍ）。そのｐＨは３分後に４．６で安定化した。上記瓶を２４時間室温に維持した。得られた反応混合物を減圧濾過した（粒子保持２０〜２５μｍ）。フィルター上の粉体を水３００ｍｌで洗浄した。得られた粉体をガラス容器中において２４時間、６０℃で乾燥した。合成した上記粉体を陶器製皿に移し、１℃／分の加熱速度で５５０℃、８時間、空気オーブンにおいて焼成させた。
【０１７１】
合成および焼成した上記材料のＸ線散乱パターンを図４４に示す。上記材料は、２Ｄ−六方晶系の構造（ｐ６ｍ空間群）を有しており、メソスケールにおいて秩序化している。単位セルパラメーターは９．７６５ｎｍである。
【０１７２】
焼成した上記ＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を図４５（上部）に示す。タイプＩＶ等温線は、メソポーラス材料の特徴である。ヒステリシスループの急で平行な分岐は、ポアサイズが極めて均一であることを示している。上記ポアサイズ分布は、ＢＪＨ法（図４５Ｂ、下部）を用いた窒素吸着等温線から導き出した。上記ポアサイズは約５ｎｍである。Ｘ線散乱（図４４）と共に窒素吸着（図４５）からの結果は、このサンプルが秩序化したメソポーラス材料であることを示す。上記サンプルの形態をＳＥＭ（図４６）で調べた。当該材料は、相互成長した粒子のネットワークからなる。
【０１７３】
［実施例２３］反応混合物のｐＨが３．５である、室温でのバッファーを介したＣＯＫ−１２の合成
プルロニックＰ１２３界面活性剤４．０７４ｇを、水１０８．４３６ｇ、クエン酸ナトリウム０．７５１ｇおよびクエン酸７．６９５ｇと、ＰＰ容器（５００ｍｌ）において混合した。この溶液をマグネチック攪拌棒（４００ｒｐｍ）で終夜攪拌した。この溶液のｐＨは３．５であり、温度は２２℃であった（Mettler Toledo、InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極）。
【０１７４】
ＰＰビーカー（５０ｍｌ）において、ケイ酸ナトリウム溶液（Riedel-de Haen、purum、≧１０％ＮａＯＨ基準、≧２７％ＳｉＯ２ 基準）１０．４１４ｇを、水３０．０５９ｇと混合した。この混合物を室温にて５分間マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。ＰＰ瓶において、機械的攪拌下（２００ｒｐｍ）で後者の溶液を上記界面活性剤へ加えた。得られた溶液を室温で５分間攪拌した（２００ｒｐｍ）。そのｐＨは３分後に３．５で安定化した。上記瓶を２４時間室温に維持した。得られた反応混合物を減圧濾過した（粒子保持２０〜２５μｍ）。フィルター上の粉体を水３００ｍｌで洗浄した。得られた粉体をガラス容器中において２４時間、６０℃で乾燥した。合成した上記粉体を陶器製皿に移し、１℃／分の加熱速度で５５０℃、８時間、空気オーブンにおいて焼成させた。
【０１７５】
焼成した上記ＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を図４７（上部）に示す。タイプＩＶ等温線は、メソポーラス材料の特徴である。ヒステリシスループの急で平行な分岐は、ポアサイズが極めて均一であることを示している。上記ポアサイズ分布は、ＢＪＨ法（図４７Ｂ、下部）を用いた窒素吸着等温線から導き出した。上記ポアサイズは約４．５ｎｍである。
【０１７６】
［実施例２４］反応混合物のｐＨが５．２０である、室温で系内バッファー形成を伴うＣＯＫ−１２の合成（クエン酸ナトリウムの添加無し）
プルロニックＰ１２３界面活性剤４．００ｇを、水１０７．５０ｇおよびクエン酸２．７９ｇと、ＰＰ容器（５００ｍｌ）において混合した。この溶液をマグネチック攪拌棒（４００ｒｐｍ）で終夜攪拌した。この溶液のｐＨは１．９０であり、温度は２２℃であった（Mettler Toledo、InLab（登録商標）Expert Pro ｐＨ電極）。
【０１７７】
ＰＰビーカー（５０ｍｌ）において、ケイ酸ナトリウム溶液（Merck ８％Ｎａ２ Ｏ、２７％ＳｉＯ２ 基準）１０．４２ｇを、水３０．０１ｇと混合した。この混合物を室温にて５分間マグネチックスターラー（４００ｒｐｍ）で攪拌した。ＰＰ瓶において、機械的攪拌下（２００ｒｐｍ）で後者の溶液を上記界面活性剤へ加えた。得られた溶液を室温で５分間攪拌した（２００ｒｐｍ）。そのｐＨは０．５分後に５．２０で安定化した。上記瓶を２４時間室温に維持した。得られた反応混合物を減圧濾過した（粒子保持２０〜２５μｍ）。フィルター上の粉体を水３００ｍｌで洗浄した。得られた粉体をガラス容器中において２４時間、６０℃で乾燥した。合成した上記粉体を陶器製皿に移し、１℃／分の加熱速度で、３００℃、８時間、更には５５０℃、８時間、空気オーブンで焼成させた。
【０１７８】
焼成した上記ＣＯＫ−１２材料の窒素吸着等温線を図４８（上部）に示す。タイプＩＶ等温線は、メソポーラス材料の特徴である。そのポアサイズ分布は、平均径４．３ｎｍの狭い分布である（図４８Ｂ、下部参照）。
【０１７９】
本発明の他の形態は、ここで開示された明細書および発明の実践から当業者にとって明らかであろう。明細書および実施例は、典型的なものとしてのみ考慮され、以下の請求項に示される発明の範囲および精神と共に考慮されることが意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
４〜３０ｎｍの範囲の実質的に均一なポアサイズを有する、秩序化したメソポーラスシリカ材料の自己集合化方法であり、
アルカリシリケート水溶液を含む水溶液１を作製する工程と、
アルカリもしくはアルカリ土類水酸化物を含まず、ポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体および２未満のｐＫａの酸を含む水溶液２を作製する工程と、
上記水溶液１を上記水溶液２へ添加して、ｐＨを２より高く８より低い範囲として、成分間の反応を１０〜１００℃の温度範囲で起こさせる工程と、
濾過する工程と、
乾燥する工程と、
反応生成物を焼成して、実質的に均一なポアサイズを有する、秩序化したメソポーラスシリカ材料を生成させる工程と、
を含む方法。
【請求項２】
上記水溶液２がテトラアルキルアンモニウム界面活性剤を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
上記テトラアルキルアンモニウム界面活性剤が、炭素原子数１〜４のアルキル基を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
上記テトラアルキルアンモニウム界面活性剤が、テトラプロピルアンモニウムハイドロオキシド（ＴＰＡＯＨ）またはテトラメチルアンモニウムハイドロオキシド（ＴＭＡＯＨ）である、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
上記ポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体がプルロニックＰ１２３である、請求項１〜４の何れか１項に記載の方法。
【請求項６】
上記アルカリシリケート水溶液が、１０重量％以上の水酸化ナトリウムと、２７重量％以上のシリカとを含むケイ酸ナトリウム水溶液である、請求項１〜５の何れか１項に記載の方法。
【請求項７】
請求項１〜６の何れか１項に記載の方法によって得ることができる、４〜３０ｎｍの範囲の実質的に均一なポアサイズを有する、秩序化したメソポーラスシリカ材料。
【請求項８】
請求項７に記載の秩序化したメソポーラスシリカ材料と、生理活性種とを含む、薬品組成物。
【請求項９】
４〜１２ｎｍの範囲の実質的に均一なポアサイズを有する、２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料の自己集合化方法であり、
アルカリシリケート水溶液を含む水溶液１を作製する工程と、
ポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体と、酸および塩基成分を含有する、ｐＨが２より高く８未満であるバッファーとを含む水溶液３を作製する工程と、
上記アルカリシリケート水溶液を上記水溶液に加え、ｐＨを２より高く８より低い範囲として、成分間の反応を１０〜１００℃の温度範囲で起こさせる工程と、
濾過する工程と、
乾燥する工程と、
反応生成物を焼成して、実質的に均一なポアサイズを有する、２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料を生成させる工程と、
を含む方法。
【請求項１０】
ｐＨが２より高く８未満である上記バッファーは、クエン酸ナトリウム／クエン酸バッファー、酢酸ナトリウム／酢酸バッファー、Ｎａ２ ＨＰＯ４ ／クエン酸バッファー、ＨＣｌ／クエン酸ナトリウムバッファーまたはＮａ２ ＨＰＯ４ ／ＮａＨ２ ＰＯ４ バッファーである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
上記クエン酸ナトリウム／クエン酸バッファーは、クエン酸ナトリウム：クエン酸の重量比が、０．１０：１〜３．３：１の範囲内である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
４〜１２ｎｍの範囲の実質的に均一なポアサイズを有する、２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料の自己集合化方法であり、
アルカリシリケート水溶液を含む水溶液１を作製する工程と、
ポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体と、ｐＫａが３〜９の酸とを含む水溶液４を作製する工程と、
上記水溶液１を上記水溶液４へ加え、それによって、ｐＨを、ｐＫａが３〜９の上記酸のｐＫａと同じ数値を有するｐＨよりも、１．５低いｐＨ以上、１．５高いｐＨ以下の範囲内である、２より高く８より低くし、成分間の反応を１０〜１００℃の温度範囲で起こさせる工程と、
濾過する工程と、
乾燥する工程と、
反応生成物を焼成して、実質的に均一なポアサイズを有する、２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料を生成させる工程と、
を含む方法。
【請求項１３】
ｐＫａが３〜８の上記酸が、クエン酸、酢酸、コハク酸またはリン酸であり、
水溶液１および４の混合によって、クエン酸塩／クエン酸バッファー、酢酸塩／酢酸バッファー、コハク酸塩／コハク酸バッファーまたはＨ２ ＰＯ４ ／ＨＰＯ４−バッファーが実現される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
上記ポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体がプルロニックＰ１２３である、請求項９〜１３の何れか１項に記載の方法。
【請求項１５】
上記アルカリシリケート水溶液が、１０重量％以上の水酸化ナトリウムと、２７重量％以上のシリカとを含むケイ酸ナトリウム水溶液である、請求項９〜１４の何れか１項に記載の方法。
【請求項１６】
請求項９〜１５の何れか１項に記載の方法によって得ることができる、４〜１２ｎｍの範囲の実質的に均一なポアサイズを有する２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料。
【請求項１７】
２９Ｓｉ ＭＡＳ ＮＭＲを用いて得られた、Ｑ４に対するＱ３のシリカの比が０．６５未満である、請求項１６に記載の六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料。
【請求項１８】
請求項１６に記載の、４〜１２ｎｍの範囲の実質的に均一なポアサイズを有する２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料と、生理活性種とを含む、薬品組成物。
【請求項１】
４〜３０ｎｍの範囲の実質的に均一なポアサイズを有する、秩序化したメソポーラスシリカ材料の自己集合化方法であり、
アルカリシリケート水溶液を含む水溶液１を作製する工程と、
アルカリもしくはアルカリ土類水酸化物を含まず、ポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体および２未満のｐＫａの酸を含む水溶液２を作製する工程と、
上記水溶液１を上記水溶液２へ添加して、ｐＨを２より高く８より低い範囲として、成分間の反応を１０〜１００℃の温度範囲で起こさせる工程と、
濾過する工程と、
乾燥する工程と、
反応生成物を焼成して、実質的に均一なポアサイズを有する、秩序化したメソポーラスシリカ材料を生成させる工程と、
を含む方法。
【請求項２】
上記水溶液２がテトラアルキルアンモニウム界面活性剤を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
上記テトラアルキルアンモニウム界面活性剤が、炭素原子数１〜４のアルキル基を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
上記テトラアルキルアンモニウム界面活性剤が、テトラプロピルアンモニウムハイドロオキシド（ＴＰＡＯＨ）またはテトラメチルアンモニウムハイドロオキシド（ＴＭＡＯＨ）である、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
上記ポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体がプルロニックＰ１２３である、請求項１〜４の何れか１項に記載の方法。
【請求項６】
上記アルカリシリケート水溶液が、１０重量％以上の水酸化ナトリウムと、２７重量％以上のシリカとを含むケイ酸ナトリウム水溶液である、請求項１〜５の何れか１項に記載の方法。
【請求項７】
請求項１〜６の何れか１項に記載の方法によって得ることができる、４〜３０ｎｍの範囲の実質的に均一なポアサイズを有する、秩序化したメソポーラスシリカ材料。
【請求項８】
請求項７に記載の秩序化したメソポーラスシリカ材料と、生理活性種とを含む、薬品組成物。
【請求項９】
４〜１２ｎｍの範囲の実質的に均一なポアサイズを有する、２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料の自己集合化方法であり、
アルカリシリケート水溶液を含む水溶液１を作製する工程と、
ポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体と、酸および塩基成分を含有する、ｐＨが２より高く８未満であるバッファーとを含む水溶液３を作製する工程と、
上記アルカリシリケート水溶液を上記水溶液に加え、ｐＨを２より高く８より低い範囲として、成分間の反応を１０〜１００℃の温度範囲で起こさせる工程と、
濾過する工程と、
乾燥する工程と、
反応生成物を焼成して、実質的に均一なポアサイズを有する、２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料を生成させる工程と、
を含む方法。
【請求項１０】
ｐＨが２より高く８未満である上記バッファーは、クエン酸ナトリウム／クエン酸バッファー、酢酸ナトリウム／酢酸バッファー、Ｎａ２ ＨＰＯ４ ／クエン酸バッファー、ＨＣｌ／クエン酸ナトリウムバッファーまたはＮａ２ ＨＰＯ４ ／ＮａＨ２ ＰＯ４ バッファーである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
上記クエン酸ナトリウム／クエン酸バッファーは、クエン酸ナトリウム：クエン酸の重量比が、０．１０：１〜３．３：１の範囲内である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
４〜１２ｎｍの範囲の実質的に均一なポアサイズを有する、２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料の自己集合化方法であり、
アルカリシリケート水溶液を含む水溶液１を作製する工程と、
ポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体と、ｐＫａが３〜９の酸とを含む水溶液４を作製する工程と、
上記水溶液１を上記水溶液４へ加え、それによって、ｐＨを、ｐＫａが３〜９の上記酸のｐＫａと同じ数値を有するｐＨよりも、１．５低いｐＨ以上、１．５高いｐＨ以下の範囲内である、２より高く８より低くし、成分間の反応を１０〜１００℃の温度範囲で起こさせる工程と、
濾過する工程と、
乾燥する工程と、
反応生成物を焼成して、実質的に均一なポアサイズを有する、２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料を生成させる工程と、
を含む方法。
【請求項１３】
ｐＫａが３〜８の上記酸が、クエン酸、酢酸、コハク酸またはリン酸であり、
水溶液１および４の混合によって、クエン酸塩／クエン酸バッファー、酢酸塩／酢酸バッファー、コハク酸塩／コハク酸バッファーまたはＨ２ ＰＯ４ ／ＨＰＯ４−バッファーが実現される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
上記ポリ（アルキレンオキシド）トリブロック共重合体がプルロニックＰ１２３である、請求項９〜１３の何れか１項に記載の方法。
【請求項１５】
上記アルカリシリケート水溶液が、１０重量％以上の水酸化ナトリウムと、２７重量％以上のシリカとを含むケイ酸ナトリウム水溶液である、請求項９〜１４の何れか１項に記載の方法。
【請求項１６】
請求項９〜１５の何れか１項に記載の方法によって得ることができる、４〜１２ｎｍの範囲の実質的に均一なポアサイズを有する２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料。
【請求項１７】
２９Ｓｉ ＭＡＳ ＮＭＲを用いて得られた、Ｑ４に対するＱ３のシリカの比が０．６５未満である、請求項１６に記載の六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料。
【請求項１８】
請求項１６に記載の、４〜１２ｎｍの範囲の実質的に均一なポアサイズを有する２Ｄ−六方晶系の秩序化したメソポーラスシリカ材料と、生理活性種とを含む、薬品組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図４８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図４８】
【公表番号】特表２０１１−５１８７５６（Ｐ２０１１−５１８７５６Ａ）
【公表日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０６６８６（Ｐ２０１１−５０６６８６）
【出願日】平成２１年４月２８日（２００９．４．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５５１２２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３３１００
【国際公開日】平成２１年１１月５日（２００９．１１．５）
【出願人】（５１０１０６６９２）フォーマック ファーマシューティカルズ ナムローゼ フェンノートシャップ (3)
【氏名又は名称原語表記】ＦＯＲＭＡＣ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｎ．Ｖ．
【住所又は居所原語表記】Ｂｅｌｇｉｕｍ，Ｂ−３００１ Ｌｅｕｖｅｎ，Ｇａｓｔｏｎ Ｇｅｅｎｓｌａａｎ １
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月２８日（２００９．４．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５５１２２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３３１００
【国際公開日】平成２１年１１月５日（２００９．１１．５）
【出願人】（５１０１０６６９２）フォーマック ファーマシューティカルズ ナムローゼ フェンノートシャップ (3)
【氏名又は名称原語表記】ＦＯＲＭＡＣ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｎ．Ｖ．
【住所又は居所原語表記】Ｂｅｌｇｉｕｍ，Ｂ−３００１ Ｌｅｕｖｅｎ，Ｇａｓｔｏｎ Ｇｅｅｎｓｌａａｎ １
【Ｆターム（参考）】
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