経口用製剤
【課題】不快な味を伴う薬物を含有する経口用製剤であって、口腔内での不快な味が低減され、かつ優れた溶出性を備えるものを提供する。
【解決手段】不快な味を有する薬物（例えば、ファモチジンなど）を芯物質として含有する乾燥状態の多芯型マイクロカプセルの表面に、グリセリン脂肪酸エステル（例えば、グリセリンモノ脂肪酸エステルなど）、アクリル酸共重合体および可塑剤（例えば、クエン酸トリエチルなど）を加熱溶融させてコーティングしたことを特徴とする経口用製剤。
【解決手段】不快な味を有する薬物（例えば、ファモチジンなど）を芯物質として含有する乾燥状態の多芯型マイクロカプセルの表面に、グリセリン脂肪酸エステル（例えば、グリセリンモノ脂肪酸エステルなど）、アクリル酸共重合体および可塑剤（例えば、クエン酸トリエチルなど）を加熱溶融させてコーティングしたことを特徴とする経口用製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口用製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品が苦味等の不快な味を伴う場合、患者にとって経口的に服用することが著しく困難となる。そこで、服用時の口腔内での不快な味を低減（マスキング）するために、胃溶性高分子、腸溶性高分子、水不溶性高分子、乳化剤類等で被覆を施す方法（特許文献１〜４参照）がいくつか提案されている。
【０００３】
しかし、上記方法では、苦味等の強弱に応じて、被覆剤の量（コーティング量）を増すことでマスキングすることは可能であるが、被覆剤により薬物の溶出が低下し、薬物の体内への吸収が阻害されるおそれがあった。このため、不快な味を伴う薬物を含有する経口用製剤では、口腔内での不快な味が低減され、かつ優れた溶出性を備えるものが求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平６−１１６１３８号公報
【特許文献２】特開２０００−３０２６８１号公報
【特許文献３】国際公開２００３／０７０２２３号パンフレット
【特許文献４】特開２００１−２８８１１７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、不快な味を伴う薬物を含有する経口用製剤であって、口腔内での不快な味が低減され、かつ優れた溶出性を備えるものを提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、不快な味を有する薬物を芯物質として含有する乾燥状態の多芯型マイクロカプセルの表面に、特定の種類の乳化剤および高分子を加熱溶融させてコーティング（溶融コーティング）した経口用製剤は、薬物の不快な味が低減（マスキング）され、かつ薬物の溶出性に優れたものであることを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、
（１）不快な味を有する薬物を芯物質として含有する乾燥状態の多芯型マイクロカプセルの表面に、グリセリン脂肪酸エステル、アクリル酸共重合体および可塑剤を加熱溶融させてコーティングしたことを特徴とする経口用製剤、
（２）可塑剤が、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、ポリエチレングリコールおよびトリアセチンから選ばれる１種以上であることを特徴とする前記（１）に記載の経口用製剤、から成っている。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の経口用製剤は、薬物の不快な味が十分に低減され、かつ薬物の溶出性に優れたものである。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】本発明の経口用製剤の構造を示す図。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の経口用製剤は、不快な味を有する薬物を芯物質として含有する乾燥状態の多芯型マイクロカプセルの表面に、グリセリン脂肪酸エステル、アクリル酸共重合体および可塑剤を加熱溶融させてコーティングすることにより製造される。
【００１０】
このようにして製造される経口用製剤は、膜形成物質１中に芯物質２が均一に分散した多芯型マイクロカプセルの表面が、グリセリン脂肪酸エステル、アクリル酸共重合体および可塑剤を含有する被覆層３により被覆された構造を有する（図１）。経口用製剤の平均粒子径は、通常３５０μｍ以下、好ましくは１００〜３２０μｍ、より好ましくは１００〜２６０μｍである。また、芯物質の粒子径は、通常５０μｍ以下、好ましくは２０μｍ以下、さらに好ましくは１０μｍ以下である。また、被覆層の厚みは、通常０．５〜２０μｍ、好ましくは１〜１０μｍである。
【００１１】
本発明に用いられる経口用製剤の平均粒子径は、第１５改正日本薬局方の粒度測定法（第二法：ふるい分け法）に準じ、適当な目開きのふるいを用いて粒度分布を測定した後、累積５０％平均粒子径を算出することにより求められる。
【００１２】
本発明に用いられる不快な味を有する薬物としては、経口的に投与される薬物で苦味や収斂味など不快な味を有するものであれば特に限定はなく、例えば、解熱鎮痛薬、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、交感神経興奮剤、副交感神経遮断剤、中枢興奮薬、Ｈ２ブロッカー（例えば、ファモチジンなど）、制酸剤、消炎酵素剤、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗菌剤、鎮咳剤、去痰剤、抗コリン剤、止しゃ剤、催眠鎮静薬、利胆薬、血圧降下剤、骨格筋弛緩薬、乗り物酔い予防・治療薬等、ビタミン類、生薬類などが挙げられる。
【００１３】
本発明に用いられる多芯型マイクロカプセルは、平均粒子径が好ましくは１００〜３００μｍ、より好ましくは１００〜２５０μｍとなるように調製されたものである。平均粒子径が１００μｍ未満の多芯型マイクロカプセルは、後述の回転円盤を用いた製造方法では、回転円盤から噴霧された溶液が塔内に浮遊したり、塔内壁に付着したりするため、調製自体が困難である。また、平均粒子径が３００μｍを超える多芯型マイクロカプセルは、該マイクロカプセルを用いた製造した経口用製剤を服用した際の消化管内での薬物の溶出性が低下したり、服用時に口腔内でザラツキなどの不快感を与えるおそれがあるため好ましくない。
【００１４】
本発明に用いられる多芯型マイクロカプセルの平均粒子径は、第１５改正日本薬局方の粒度測定法（第二法：ふるい分け法）に準じ、適当な目開きのふるいを用いて粒度分布を測定した後、累積５０％平均粒子径を算出することにより求められる。
【００１５】
本発明に係る多芯型マイクロカプセルの製造方法は特に制限されないが、例えば以下の工程（１）〜（４）を実施することにより製造することができる。
【００１６】
工程（１）：高分子ゲル化剤及び乳化剤を水に加え、これを約４０〜９０℃に加温して溶解する。
工程（２）：（１）で作成した溶解液に不快な味を有する薬物を加えて撹拌し、均一に分散させる。
工程（３）：（２）で作成した分散液を液体窒素の充填された塔内に噴霧する。噴霧された分散液は冷却されて落下し、塔下部で凍結状態の微細粒子となる。
工程（４）：（３）で作成した微細粒子を捕集し、例えば棚段式通風乾燥機、流動層乾燥機、真空凍結乾燥機などにより目的とする水分量まで乾燥し、本発明に係る多芯型マイクロカプセルを得る。
【００１７】
上記工程（１）の高分子ゲル化剤としては、例えばゼラチン、カラギーナン、寒天、グルコマンナン、ローカストビーンガム、タマリンドガム、グアーガム、キサンタンガムおよびジェランガムなどが挙げられ、好ましくは寒天およびゼラチンである。
【００１８】
上記工程（１）の乳化剤としては、例えばグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどが挙げられる。本発明においては、これらの乳化剤を一種類で用いても良いし、二種類以上を任意に組み合わせて用いても良い。上記グリセリン脂肪酸エステルには、グリセリンと脂肪酸のエステルの他、グリセリン酢酸エステル、グリセリン酢酸脂肪酸エステル、グリセリン乳酸脂肪酸エステル、グリセリンクエン酸脂肪酸エステル、グリセリンコハク酸脂肪酸エステル、グリセリンジアセチル酒石酸脂肪酸エステルおよびポリグリセリン脂肪酸エステルなどが含まれる。
【００１９】
上記工程（２）の攪拌には、ＴＫホモミクサー（プライミクス社製）、クレアミックス（エムテクニック社製）などの高速回転式分散・乳化機が用いられる。攪拌条件としては、回転数を約３０００〜１００００ｒｐｍ、攪拌時間を約５〜６０分間とするのが好ましい。
【００２０】
上記工程（２）で作成される分散液１００質量％中の高分子ゲル化剤、乳化剤、水および不快な味を有する薬物の含有量に特に制限はないが、例えば、高分子ゲル化剤が通常約５〜２５質量％、乳化剤が通常約０．０１〜２質量％、水が通常約５０〜７５質量％、不快な味を有する薬物が通常約１〜３０質量％となるように調製するのが好ましい。
【００２１】
上記工程（３）の噴霧には、例えば加圧式噴霧ノズル、回転式噴霧ノズル、回転円盤などが用いられ、好ましくは回転円盤である。回転円盤を噴霧に用いる場合、該回転円盤の好ましい回転数として約４０００〜８０００ｒｐｍを例示できる。
【００２２】
上記工程（４）の乾燥は、多芯型マイクロカプセルが乾燥状態になるまで行われることが好ましい。ここで、多芯型マイクロカプセルについて乾燥状態とは、乾燥減量が１０．０質量％以下、好ましくは７．０質量％以下（１ｇ，１０５℃，２時間）の状態である。尚、乾燥減量は「第１５改正日本薬局方 一般試験法 乾燥減量試験法」に準じて測定される。乾燥減量が１０．０質量％を超えると、後述する経口用製剤の製造方法を適用した場合、攪拌に必要な流動性が得られず製造自体が困難であるため好ましくない。
【００２３】
上記工程（４）の乾燥に流動層乾燥機を用いる場合、乾燥前に予め微細粒子１００質量％に約０．１〜２０質量％の流動化剤を加えて混合することが好ましく行われる。流動化剤としては、例えばタルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリン脂肪酸エステル（例えば、ポリグリセリン脂肪酸エステル）などの粉末が挙げられる。本発明においては、これらの流動化剤を一種類で用いても良いし、二種類以上を任意に組み合わせて用いても良い。
【００２４】
本発明に係る多芯型マイクロカプセル１００質量％中の不快な味を有する薬物の含有量は、通常約０．１〜８０質量％、好ましくは約１〜７０質量％である。
【００２５】
本発明の経口用製剤の製造方法は、不快な味を有する薬物を芯物質として含有する乾燥状態の多芯型マイクロカプセルの表面に、グリセリン脂肪酸エステル、アクリル酸共重合体および可塑剤を加熱溶融させてコーティングする（被覆層を形成する）ものであれば良く、例えば、乾燥状態の多芯型マイクロカプセル、グリセリン脂肪酸エステルおよびアクリル酸共重合体を適宜仕込み、品温をコントロールするとともに可塑剤を添加し、該多芯型マイクロカプセルの表面に被覆層を形成させる方法が挙げられ、より具体的には、以下の工程（１）〜（４）を実施することにより製造することができる。
【００２６】
工程（１）：乾燥状態の多芯型マイクロカプセル、グリセリン脂肪酸エステル及びアクリル酸共重合体を攪拌しながら約６０〜８０℃まで加熱する。
工程（２）：さらに、上記加熱温度下で、可塑剤を添加しながら攪拌し、多芯型マイクロカプセルの表面に被覆層が均一に形成されたことが確認できるまで攪拌を続ける。
工程（３）：被覆層が形成された多芯型マイクロカプセルにタルクを加えて混合する。
工程（４）：（３）で得た混合物を室温まで冷却した後、必要であれば例えば６０号篩（目開き２５０μm）で篩い、本発明の経口用製剤を得る。
【００２７】
上記工程（２）において多芯型マイクロカプセルの表面に被覆層が均一に形成されたことを確認する方法としては、例えば光学顕微鏡を用いて観察することが挙げられる。
【００２８】
本発明で用いられるグリセリン脂肪酸エステルとしては、例えばグリセリンと脂肪酸とのエステル化反応生成物、グリセリンと脂肪酸とのエステル交換反応生成物、グリセリン有機酸脂肪酸エステル、グリセリン酢酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル及びポリグリセリン縮合リシノール酸エステルから選ばれる二種以上のものが挙げられ、好ましくはグリセリンと脂肪酸とのエステル化反応生成物である。
【００２９】
上記グリセリンと脂肪酸とのエステル化生成物の構成脂肪酸としては、食用可能な動植物油脂を起源とする脂肪酸であれば特に制限はなく、例えば炭素数６〜２４の直鎖の飽和脂肪酸（例えば、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸など）および不飽和脂肪酸（例えば、パルミトオレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、γ−リノレン酸、α−リノレン酸、アラキドン酸、リシノール酸、縮合リシノール酸など）が挙げられ、好ましくは炭素数１６〜１８の飽和脂肪酸である。工業的には、炭素数１６〜１８の飽和脂肪酸から選ばれる一種または二種以上の飽和脂肪酸を約９０質量％以上含有する脂肪酸混合物を用いるのが好ましい。
【００３０】
また、上記グリセリンと脂肪酸とのエステル化反応生成物中のモノエステル体の含有量は、好ましくは約９０質量％以上である。その製法の概略は以下の通りである。即ち、グリセリンと脂肪酸とのエステル化反応またはグリセリンと油脂（トリアシルグリセリン）とのエステル交換反応により、グリセリン、グリセリンモノ脂肪酸エステル、グリセリンジ脂肪酸エステルおよびグリセリントリ脂肪酸エステルなどを含む混合物が得られる。次に、該混合物から自体公知の方法、例えば低真空度での蒸留などで未反応のグリセリンなどを除き、さらに、例えば流下薄膜式分子蒸留装置または遠心式分子蒸留装置などを用いて分子蒸留することにより、留分として、モノエステル体を約９０質量％以上含む、グリセリンと脂肪酸とのエステル化反応生成物が得られる。
【００３１】
上記グリセリンと脂肪酸とのエステル化反応生成物としては、例えば、エマルジーＰ−１００（製品名；モノエステル体含有量約９８％；理研ビタミン社製）、ポエムＢ−１００（製品名；モノエステル体含有量約９０％；理研ビタミン社製）などが商業的に製造・販売されており、本発明ではこれらを用いることができる。
【００３２】
上記グリセリン脂肪酸エステルの添加量は、本発明の経口用製剤１００質量％中のグリセリン脂肪酸エステルの含有量が、通常約１．５〜３０質量％、好ましくは約５〜２０質量％となるように調整することが好ましい。添加量が３０質量％を超えると、後述する経口用製剤の製造において、多芯型マイクロカプセル同士が結着して凝集物を形成しやすくなるため好ましくなく、添加量が１．５質量％未満であると、被膜層の形成が不十分となるため好ましくない。
【００３３】
本発明に用いられるアクリル酸共重合体としては、アクリル酸又はメタクリル酸の酸型、アミド型、アルキルエステル型、アンモニウムアルキルエステル型のモノマーが２種以上共重合したものである。ここでアルキルは炭素数１〜４のものが好ましい。例えば、メタクリル酸メチル／メタクリル酸ブチル／メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、アクリル酸エチル・メタクリル酸共重合体、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体が挙げられ、特にメタクリル酸メチル／メタクリル酸ブチル／メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体が好適に用いられる。重量平均分子量（ゲルろ過法により測定、溶媒ＴＨＦ、標準物質ポリスチレン）は特に制限されないが、好ましくは５万〜２００万であり、更に好ましくは１０万〜１００万である。
【００３４】
上記アクリル酸共重合体としては、例えば、オイドラギットＥＰＯ（製品名；エボニックデグサ社製）、オイドラギットＲＳＰＯ（製品名；エボニックデグサ社製）、オイドラギットＲＬＰＯ（製品名；エボニックデグサ社製）、オイドラギットＬ１００（製品名；エボニックデグサ社製）、オイドラギットＳ１００（製品名；エボニックデグサ社製）などが商業的に製造・販売されており、本発明ではこれらを用いることができる。
【００３５】
上記アクリル酸共重合体の添加量は、該経口用製剤１００質量％中のアクリル酸共重合体の含有量が、通常約０．１〜１０質量％、好ましくは約０．５〜５質量％となるように調整することが好ましい。添加量が１０質量％を超えると、後述する経口用製剤の製造において多芯型マイクロカプセル同士が結着して凝集物を形成しやすくなるため、また該経口用製剤を服用した際の消化管内での薬物の溶出性が低下するため好ましくなく、添加量が０．１質量％未満であると、被膜層の形成が不十分となるため好ましくない。
【００３６】
本発明に用いられる可塑剤としては、例えばクエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、ポリエチレングリコールおよびトリアセチンから選ばれる１種以上が挙げられ、中でもクエン酸トリエチルが好ましく用いられる。
【００３７】
上記可塑剤の添加量は、該経口用製剤１００質量％中の可塑剤の含有量が、通常約０．０１〜１質量％、好ましくは約０．１〜０．３質量％となるように調整することが好ましい。添加量が１質量％を超えると、後述する経口用製剤の製造において多芯型マイクロカプセル同士が結着して凝集物を形成しやすくなるため好ましくなく、添加量が０．０１質量％未満であると、該製造において被膜層の形成が不十分となるため好ましくない。
【００３８】
上記乾燥状態の多芯型マイクロカプセルに被覆層を形成させる場合のコーティング量は厳密に制限されるものではなく、該マイクロカプセルに含有される薬剤の種類、該薬剤を含む多芯型マイクロカプセル平均粒子径、コーティング剤（即ち、グリセリン脂肪酸エステル、アクリル酸共重合体および可塑剤）の種類等に応じて適宜設定可能であるが、一般には乾燥状態の多芯型マイクロカプセル１００重量部当たり２〜３０重量部、好ましくは５〜２０重量部の範囲である。
【００３９】
本発明の経口用製剤は、食品又は医薬品としてそのまま経口的に使用することや、或いは食品又は経口的に服用される医薬品（例えば、口腔内崩壊錠剤など）に配合して使用することができる。
【００４０】
本発明の経口用製剤を配合した口腔内崩壊錠は、自体公知の製剤学的手法により製造することができ、例えば、本発明の経口用製剤と、賦形剤（例えばＤ−マンニトールなど）及び崩壊剤（例えばクロスカルメロースナトリウムなど）とを混合し、打錠することにより口腔内崩壊錠を製造することができる。
【００４１】
以下に本発明を実施例に基づいてより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００４２】
[実施例１]
（１）ファモチジン含有多芯型マイクロカプセルの調製
寒天（製品名：ウルトラ寒天ＲＢ；伊那食品工業社製）２００ｇ、ソルビタン脂肪酸エステル（製品名：ポエムＬ−３００；理研ビタミン社製）１ｇを精製水２５００ｇに加え、８０℃に加熱して溶解した。得られた溶解液を８０℃に保ち、該溶解液に不快な味を有する薬物としてファモチジン（陽進堂社製）７００ｇを加え、ＴＫホモミクサー（プライミクス社製）で１００００ｒｐｍにて均一に分散するまで撹拌した。得られた分散液を−６０ｋＰａ（G）の減圧下で脱気し、ファモチジン含有分散液を得た。
次にファモチジン含有分散液を塔下部が液体窒素で冷却された噴霧冷却装置（試験機）に送液し、回転円盤を回転数７０００ｒｐｍで回転させて霧状に噴霧した。噴霧された溶液は冷却されて微細粒子となって塔下部に落下し、凍結状態の粒子として捕集した。集められた該微細粒子１０００ｇに、タルク（製品名：ミクロエースＰ−３；日本タルク社製）２９．１ｇを加えて混合した後、流動層乾燥機（型式：ＬＡＢ−１；パウレック社製）を用いて２０℃で１時間、３０℃で３０分間、５０℃で３０分間の順に乾燥した。得られた乾燥物を６０号篩（目開き２５０μｍ）で篩い、通過物として、ファモチジンを含有する乾燥状態の多芯型マイクロカプセル２５０ｇを得た。得られた多芯型マイクロカプセルは、乾燥減量が３質量％、平均粒子径が１５０μｍであった。
【００４３】
（２）経口用製剤の調製
１００ｍｌビーカーに上記多芯型マイクロカプセル１０ｇ、グリセリン脂肪酸エステル（製品名：エマルジーＰ−１００；モノエステル体含有量約９８％；理研ビタミン社製）０．８ｇおよびアクリル酸共重合体（製品名：オイドラギットＥＰＯ；エボニックデグサ社製）０．２ｇを入れ、ホモディスパー（プライミクス社製）により攪拌しながら８０℃まで加熱した。さらに、マイクロピペットでクエン酸トリエチル（製品名：シトロフレックス２；森村商事）０．０２ｇを滴下し、同温度で攪拌し、該マイクロカプセルの表面に被膜層が形成されたことが光学顕微鏡で確認されるまで攪拌を続けた。攪拌後、被膜層が形成された多芯型マイクロカプセルにタルク（製品名：ミクロエースＰ−３；日本タルク社製）０．０１ｇを添加して混合した後、室温まで冷却させて、６０号篩（目開き２５０μm）で篩い、経口用製剤（実施例品１）９．０ｇを得た。得られた経口用製剤の平均粒子径は１５８μｍであった。
【００４４】
[実施例２]
実施例１のアクリル酸共重合体として、オイドラギットＥＰＯ（エボニックデグサ社製）０．２ｇに替えて、オイドラギットＲＳＰＯ（エボニックデグサ社製）０．２ｇを使用したこと以外は、実施例１と同様に実施し、経口用製剤（実施例品２）９．８ｇを得た。得られた経口用製剤の平均粒子径は１５２μｍであった。
【００４５】
[比較例１]
実施例１のアクリル酸共重合体０．２ｇおよびクエン酸トリエチル０．０２ｇを使用しなかったこと、および実施例１のグリセリン脂肪酸エステル０．８ｇに替えてグリセリン脂肪酸エステル１ｇを使用したこと以外は、実施例１と同様に実施し、経口用製剤（比較例品１）９．９ｇを得た。得られた経口用製剤の平均粒子径は１５２μｍであった。
【００４６】
[比較例２]
実施例１のアクリル酸共重合体０．２ｇを使用しなかったこと、および実施例１のグリセリン脂肪酸エステル０．８ｇに替えてグリセリン脂肪酸エステル１ｇを使用したこと以外は、実施例１と同様に実施し、経口用製剤（比較例品２）９．０ｇを得た。得られた経口用製剤の平均粒子径は１５７μｍであった。
【００４７】
[比較例３]
実施例１のクエン酸トリエチル０．０２ｇを使用しなかったこと以外は、実施例１と同様に実施し、経口用製剤（比較例品３）９．７ｇを得た。得られた経口用製剤の平均粒子径は１５３μｍであった。
【００４８】
[比較例４]
実施例１のグリセリン脂肪酸エステル０．８ｇおよびクエン酸トリエチル０．０２ｇを使用しなかったこと、並びに実施例１のアクリル酸共重合体０．２ｇに替えてアクリル酸共重合体１ｇを使用したこと以外は、実施例１と同様に実施した。しかし、経口用製剤の調製で、ホモディスパー（プライミクス社製）により攪拌しながら８０℃まで加熱しても、アクリル酸共重合体が軟化せず、多芯型マイクロカプセルの表面に被膜層が形成されないことが光学顕微鏡により確認された。攪拌後、タルク（製品名：ミクロエースＰ−３；日本タルク社製）０．０１ｇを添加して混合した後、室温まで冷却させて、６０号篩（目開き２５０μm）で篩い、経口用製剤（比較例品４）９．２ｇを得た。得られた経口用製剤の平均粒子径は１５５μｍであった。
【００４９】
[比較例５]
実施例１のグリセリン脂肪酸エステル０．８ｇを使用しなかったこと、および実施例１のアクリル酸共重合体０．２ｇに替えてアクリル酸共重合体１ｇを使用したこと以外は、実施例１と同様に実施した。その結果、多芯型マイクロカプセルの表面に被膜層は形成されるものの、得られた経口用製剤（比較例品５）は、粒子間の結着性が強いため凝集物となり、６０号篩（目開き２５０μm）による処理ができず、製品として適さないものであった。
【００５０】
[比較例６]
１００ｍｌビーカーにファモチジン（陽進堂社製）１０ｇ、グリセリン脂肪酸エステル（製品名：エマルジーＰ−１００；モノエステル体含有量約９８％；理研ビタミン社製）０．８ｇおよびアクリル酸共重合体（製品名：オイドラギットＥＰＯ；エボニックデグサ社製）０．２ｇを入れ、ホモディスパー（プライミクス社製）により攪拌しながら８０℃まで加熱した。さらに、マイクロピペットでクエン酸トリエチル（製品名：シトロフレックス２；森村商事）０．０２ｇを滴下した。しかし、クエン酸トリエチルを加えて攪拌を続けてもファモチジンの比表面積が大きいため、その表面に被膜層は形成されないことが光学顕微鏡により確認された。攪拌後、タルク（製品名：ミクロエースＰ−３；日本タルク社製）０．０１ｇを添加して混合した後、室温まで冷却させて、６０号篩（目開き２５０μm）で篩い、経口用製剤（比較例品６）３．２ｇを得た。得られた経口用製剤は流動性が悪く、第１５改正日本薬局方の粒度測定法（第二法：ふるい分け法）による平均粒子径の測定ができなかった。
【００５１】
上記経口用製剤の調製（実施例１および２、比較例１〜６）で使用した原材料の配合組成を表１に示す。
【００５２】
【表１】
【００５３】
[初期溶出性評価]
経口用製剤（実施例品１および２、比較例品１〜６）について、以下に示す簡易初期溶出試験法による評価試験を実施し、咀嚼による物理的作用のある口腔内環境を模した状態における薬物の溶出量（即ち、苦味の官能評価試験を実施した場合の苦味の程度に相当する量）を評価した。結果を表２に示した。
＜試験方法＞
容量１０ｍｌのプラスチック製シリンジ（テルモ社製）の先端をゴム栓で塞いだ上で、該シリンジの後端から、ファモチジンとして２０ｍｇとなる様に試料を量り入れ、さらに３７±１℃の精製水を１０ｍｌ入れる。シリンジの後端にピストンを装着し、ゆっくりと３０秒間震とうした後、シリンジ先端に細孔径０．４５μｍのシリンジフィルター（ＷＨＡＴＭＡＮ社製）を装着し、シリンジ内の液をろ過して回収する。回収されたろ液について可視紫外分光法により波長２７９ｎｍ付近の極大吸収波長を測定することによりファモチジン濃度（μｇ／ｍｌ）を求める。
【００５４】
[１５分後の溶出性評価]
経口用製剤（実施例品１および２、比較例品１〜６）を服用した場合の消化管内での薬物の溶出性を模擬的に評価するため、以下に示すパドル法による評価試験を実施した。結果を表２に示した。
＜試験方法＞
第１５改正日本薬局方溶出試験（第二法：パドル法）に準じ、試験液として３７℃の精製水を用い、パドル回転数毎分５０回転にて試験を行う。ファモチジンとして２０ｍｇとなる様に試料を量り入れ、経時的にサンプリングを行い、サンプリングした試験液について可視紫外分光法により波長２７９ｎｍ付近の極大吸収波長を測定することによりファモチジン濃度を求める。求めたファモチジン濃度に基づいて、試験に使用したファモチジン量に対する溶出量を百分率で評価する。評価結果は以下の評価基準に従って記号化する。
○：１５分後の溶出率が８５％以上のもの
×：１５分後の溶出率が８５％未満のもの
【００５５】
【表２】
【００５６】
表２の結果から明らかなように、本発明の経口用製剤（実施例品１および２）は、１５分後の溶出性に優れるという条件を満たしつつ、苦味の官能評価試験に相当する初期溶出性試験の結果がいずれも比較例の経口用製剤（比較例品１〜６）に比べて優れていた。したがって、本発明の経口用製剤は、薬物（ファモチジン）の苦味が十分に低減され、かつ薬物の溶出性に優れたものであることが確認された。
【符号の説明】
【００５７】
１ 膜形成物質
２ 芯物質
３ 被覆層
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口用製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品が苦味等の不快な味を伴う場合、患者にとって経口的に服用することが著しく困難となる。そこで、服用時の口腔内での不快な味を低減（マスキング）するために、胃溶性高分子、腸溶性高分子、水不溶性高分子、乳化剤類等で被覆を施す方法（特許文献１〜４参照）がいくつか提案されている。
【０００３】
しかし、上記方法では、苦味等の強弱に応じて、被覆剤の量（コーティング量）を増すことでマスキングすることは可能であるが、被覆剤により薬物の溶出が低下し、薬物の体内への吸収が阻害されるおそれがあった。このため、不快な味を伴う薬物を含有する経口用製剤では、口腔内での不快な味が低減され、かつ優れた溶出性を備えるものが求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平６−１１６１３８号公報
【特許文献２】特開２０００−３０２６８１号公報
【特許文献３】国際公開２００３／０７０２２３号パンフレット
【特許文献４】特開２００１−２８８１１７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、不快な味を伴う薬物を含有する経口用製剤であって、口腔内での不快な味が低減され、かつ優れた溶出性を備えるものを提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、不快な味を有する薬物を芯物質として含有する乾燥状態の多芯型マイクロカプセルの表面に、特定の種類の乳化剤および高分子を加熱溶融させてコーティング（溶融コーティング）した経口用製剤は、薬物の不快な味が低減（マスキング）され、かつ薬物の溶出性に優れたものであることを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、
（１）不快な味を有する薬物を芯物質として含有する乾燥状態の多芯型マイクロカプセルの表面に、グリセリン脂肪酸エステル、アクリル酸共重合体および可塑剤を加熱溶融させてコーティングしたことを特徴とする経口用製剤、
（２）可塑剤が、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、ポリエチレングリコールおよびトリアセチンから選ばれる１種以上であることを特徴とする前記（１）に記載の経口用製剤、から成っている。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の経口用製剤は、薬物の不快な味が十分に低減され、かつ薬物の溶出性に優れたものである。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】本発明の経口用製剤の構造を示す図。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の経口用製剤は、不快な味を有する薬物を芯物質として含有する乾燥状態の多芯型マイクロカプセルの表面に、グリセリン脂肪酸エステル、アクリル酸共重合体および可塑剤を加熱溶融させてコーティングすることにより製造される。
【００１０】
このようにして製造される経口用製剤は、膜形成物質１中に芯物質２が均一に分散した多芯型マイクロカプセルの表面が、グリセリン脂肪酸エステル、アクリル酸共重合体および可塑剤を含有する被覆層３により被覆された構造を有する（図１）。経口用製剤の平均粒子径は、通常３５０μｍ以下、好ましくは１００〜３２０μｍ、より好ましくは１００〜２６０μｍである。また、芯物質の粒子径は、通常５０μｍ以下、好ましくは２０μｍ以下、さらに好ましくは１０μｍ以下である。また、被覆層の厚みは、通常０．５〜２０μｍ、好ましくは１〜１０μｍである。
【００１１】
本発明に用いられる経口用製剤の平均粒子径は、第１５改正日本薬局方の粒度測定法（第二法：ふるい分け法）に準じ、適当な目開きのふるいを用いて粒度分布を測定した後、累積５０％平均粒子径を算出することにより求められる。
【００１２】
本発明に用いられる不快な味を有する薬物としては、経口的に投与される薬物で苦味や収斂味など不快な味を有するものであれば特に限定はなく、例えば、解熱鎮痛薬、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、交感神経興奮剤、副交感神経遮断剤、中枢興奮薬、Ｈ２ブロッカー（例えば、ファモチジンなど）、制酸剤、消炎酵素剤、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗菌剤、鎮咳剤、去痰剤、抗コリン剤、止しゃ剤、催眠鎮静薬、利胆薬、血圧降下剤、骨格筋弛緩薬、乗り物酔い予防・治療薬等、ビタミン類、生薬類などが挙げられる。
【００１３】
本発明に用いられる多芯型マイクロカプセルは、平均粒子径が好ましくは１００〜３００μｍ、より好ましくは１００〜２５０μｍとなるように調製されたものである。平均粒子径が１００μｍ未満の多芯型マイクロカプセルは、後述の回転円盤を用いた製造方法では、回転円盤から噴霧された溶液が塔内に浮遊したり、塔内壁に付着したりするため、調製自体が困難である。また、平均粒子径が３００μｍを超える多芯型マイクロカプセルは、該マイクロカプセルを用いた製造した経口用製剤を服用した際の消化管内での薬物の溶出性が低下したり、服用時に口腔内でザラツキなどの不快感を与えるおそれがあるため好ましくない。
【００１４】
本発明に用いられる多芯型マイクロカプセルの平均粒子径は、第１５改正日本薬局方の粒度測定法（第二法：ふるい分け法）に準じ、適当な目開きのふるいを用いて粒度分布を測定した後、累積５０％平均粒子径を算出することにより求められる。
【００１５】
本発明に係る多芯型マイクロカプセルの製造方法は特に制限されないが、例えば以下の工程（１）〜（４）を実施することにより製造することができる。
【００１６】
工程（１）：高分子ゲル化剤及び乳化剤を水に加え、これを約４０〜９０℃に加温して溶解する。
工程（２）：（１）で作成した溶解液に不快な味を有する薬物を加えて撹拌し、均一に分散させる。
工程（３）：（２）で作成した分散液を液体窒素の充填された塔内に噴霧する。噴霧された分散液は冷却されて落下し、塔下部で凍結状態の微細粒子となる。
工程（４）：（３）で作成した微細粒子を捕集し、例えば棚段式通風乾燥機、流動層乾燥機、真空凍結乾燥機などにより目的とする水分量まで乾燥し、本発明に係る多芯型マイクロカプセルを得る。
【００１７】
上記工程（１）の高分子ゲル化剤としては、例えばゼラチン、カラギーナン、寒天、グルコマンナン、ローカストビーンガム、タマリンドガム、グアーガム、キサンタンガムおよびジェランガムなどが挙げられ、好ましくは寒天およびゼラチンである。
【００１８】
上記工程（１）の乳化剤としては、例えばグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどが挙げられる。本発明においては、これらの乳化剤を一種類で用いても良いし、二種類以上を任意に組み合わせて用いても良い。上記グリセリン脂肪酸エステルには、グリセリンと脂肪酸のエステルの他、グリセリン酢酸エステル、グリセリン酢酸脂肪酸エステル、グリセリン乳酸脂肪酸エステル、グリセリンクエン酸脂肪酸エステル、グリセリンコハク酸脂肪酸エステル、グリセリンジアセチル酒石酸脂肪酸エステルおよびポリグリセリン脂肪酸エステルなどが含まれる。
【００１９】
上記工程（２）の攪拌には、ＴＫホモミクサー（プライミクス社製）、クレアミックス（エムテクニック社製）などの高速回転式分散・乳化機が用いられる。攪拌条件としては、回転数を約３０００〜１００００ｒｐｍ、攪拌時間を約５〜６０分間とするのが好ましい。
【００２０】
上記工程（２）で作成される分散液１００質量％中の高分子ゲル化剤、乳化剤、水および不快な味を有する薬物の含有量に特に制限はないが、例えば、高分子ゲル化剤が通常約５〜２５質量％、乳化剤が通常約０．０１〜２質量％、水が通常約５０〜７５質量％、不快な味を有する薬物が通常約１〜３０質量％となるように調製するのが好ましい。
【００２１】
上記工程（３）の噴霧には、例えば加圧式噴霧ノズル、回転式噴霧ノズル、回転円盤などが用いられ、好ましくは回転円盤である。回転円盤を噴霧に用いる場合、該回転円盤の好ましい回転数として約４０００〜８０００ｒｐｍを例示できる。
【００２２】
上記工程（４）の乾燥は、多芯型マイクロカプセルが乾燥状態になるまで行われることが好ましい。ここで、多芯型マイクロカプセルについて乾燥状態とは、乾燥減量が１０．０質量％以下、好ましくは７．０質量％以下（１ｇ，１０５℃，２時間）の状態である。尚、乾燥減量は「第１５改正日本薬局方 一般試験法 乾燥減量試験法」に準じて測定される。乾燥減量が１０．０質量％を超えると、後述する経口用製剤の製造方法を適用した場合、攪拌に必要な流動性が得られず製造自体が困難であるため好ましくない。
【００２３】
上記工程（４）の乾燥に流動層乾燥機を用いる場合、乾燥前に予め微細粒子１００質量％に約０．１〜２０質量％の流動化剤を加えて混合することが好ましく行われる。流動化剤としては、例えばタルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリン脂肪酸エステル（例えば、ポリグリセリン脂肪酸エステル）などの粉末が挙げられる。本発明においては、これらの流動化剤を一種類で用いても良いし、二種類以上を任意に組み合わせて用いても良い。
【００２４】
本発明に係る多芯型マイクロカプセル１００質量％中の不快な味を有する薬物の含有量は、通常約０．１〜８０質量％、好ましくは約１〜７０質量％である。
【００２５】
本発明の経口用製剤の製造方法は、不快な味を有する薬物を芯物質として含有する乾燥状態の多芯型マイクロカプセルの表面に、グリセリン脂肪酸エステル、アクリル酸共重合体および可塑剤を加熱溶融させてコーティングする（被覆層を形成する）ものであれば良く、例えば、乾燥状態の多芯型マイクロカプセル、グリセリン脂肪酸エステルおよびアクリル酸共重合体を適宜仕込み、品温をコントロールするとともに可塑剤を添加し、該多芯型マイクロカプセルの表面に被覆層を形成させる方法が挙げられ、より具体的には、以下の工程（１）〜（４）を実施することにより製造することができる。
【００２６】
工程（１）：乾燥状態の多芯型マイクロカプセル、グリセリン脂肪酸エステル及びアクリル酸共重合体を攪拌しながら約６０〜８０℃まで加熱する。
工程（２）：さらに、上記加熱温度下で、可塑剤を添加しながら攪拌し、多芯型マイクロカプセルの表面に被覆層が均一に形成されたことが確認できるまで攪拌を続ける。
工程（３）：被覆層が形成された多芯型マイクロカプセルにタルクを加えて混合する。
工程（４）：（３）で得た混合物を室温まで冷却した後、必要であれば例えば６０号篩（目開き２５０μm）で篩い、本発明の経口用製剤を得る。
【００２７】
上記工程（２）において多芯型マイクロカプセルの表面に被覆層が均一に形成されたことを確認する方法としては、例えば光学顕微鏡を用いて観察することが挙げられる。
【００２８】
本発明で用いられるグリセリン脂肪酸エステルとしては、例えばグリセリンと脂肪酸とのエステル化反応生成物、グリセリンと脂肪酸とのエステル交換反応生成物、グリセリン有機酸脂肪酸エステル、グリセリン酢酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル及びポリグリセリン縮合リシノール酸エステルから選ばれる二種以上のものが挙げられ、好ましくはグリセリンと脂肪酸とのエステル化反応生成物である。
【００２９】
上記グリセリンと脂肪酸とのエステル化生成物の構成脂肪酸としては、食用可能な動植物油脂を起源とする脂肪酸であれば特に制限はなく、例えば炭素数６〜２４の直鎖の飽和脂肪酸（例えば、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸など）および不飽和脂肪酸（例えば、パルミトオレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、γ−リノレン酸、α−リノレン酸、アラキドン酸、リシノール酸、縮合リシノール酸など）が挙げられ、好ましくは炭素数１６〜１８の飽和脂肪酸である。工業的には、炭素数１６〜１８の飽和脂肪酸から選ばれる一種または二種以上の飽和脂肪酸を約９０質量％以上含有する脂肪酸混合物を用いるのが好ましい。
【００３０】
また、上記グリセリンと脂肪酸とのエステル化反応生成物中のモノエステル体の含有量は、好ましくは約９０質量％以上である。その製法の概略は以下の通りである。即ち、グリセリンと脂肪酸とのエステル化反応またはグリセリンと油脂（トリアシルグリセリン）とのエステル交換反応により、グリセリン、グリセリンモノ脂肪酸エステル、グリセリンジ脂肪酸エステルおよびグリセリントリ脂肪酸エステルなどを含む混合物が得られる。次に、該混合物から自体公知の方法、例えば低真空度での蒸留などで未反応のグリセリンなどを除き、さらに、例えば流下薄膜式分子蒸留装置または遠心式分子蒸留装置などを用いて分子蒸留することにより、留分として、モノエステル体を約９０質量％以上含む、グリセリンと脂肪酸とのエステル化反応生成物が得られる。
【００３１】
上記グリセリンと脂肪酸とのエステル化反応生成物としては、例えば、エマルジーＰ−１００（製品名；モノエステル体含有量約９８％；理研ビタミン社製）、ポエムＢ−１００（製品名；モノエステル体含有量約９０％；理研ビタミン社製）などが商業的に製造・販売されており、本発明ではこれらを用いることができる。
【００３２】
上記グリセリン脂肪酸エステルの添加量は、本発明の経口用製剤１００質量％中のグリセリン脂肪酸エステルの含有量が、通常約１．５〜３０質量％、好ましくは約５〜２０質量％となるように調整することが好ましい。添加量が３０質量％を超えると、後述する経口用製剤の製造において、多芯型マイクロカプセル同士が結着して凝集物を形成しやすくなるため好ましくなく、添加量が１．５質量％未満であると、被膜層の形成が不十分となるため好ましくない。
【００３３】
本発明に用いられるアクリル酸共重合体としては、アクリル酸又はメタクリル酸の酸型、アミド型、アルキルエステル型、アンモニウムアルキルエステル型のモノマーが２種以上共重合したものである。ここでアルキルは炭素数１〜４のものが好ましい。例えば、メタクリル酸メチル／メタクリル酸ブチル／メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、アクリル酸エチル・メタクリル酸共重合体、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体が挙げられ、特にメタクリル酸メチル／メタクリル酸ブチル／メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体が好適に用いられる。重量平均分子量（ゲルろ過法により測定、溶媒ＴＨＦ、標準物質ポリスチレン）は特に制限されないが、好ましくは５万〜２００万であり、更に好ましくは１０万〜１００万である。
【００３４】
上記アクリル酸共重合体としては、例えば、オイドラギットＥＰＯ（製品名；エボニックデグサ社製）、オイドラギットＲＳＰＯ（製品名；エボニックデグサ社製）、オイドラギットＲＬＰＯ（製品名；エボニックデグサ社製）、オイドラギットＬ１００（製品名；エボニックデグサ社製）、オイドラギットＳ１００（製品名；エボニックデグサ社製）などが商業的に製造・販売されており、本発明ではこれらを用いることができる。
【００３５】
上記アクリル酸共重合体の添加量は、該経口用製剤１００質量％中のアクリル酸共重合体の含有量が、通常約０．１〜１０質量％、好ましくは約０．５〜５質量％となるように調整することが好ましい。添加量が１０質量％を超えると、後述する経口用製剤の製造において多芯型マイクロカプセル同士が結着して凝集物を形成しやすくなるため、また該経口用製剤を服用した際の消化管内での薬物の溶出性が低下するため好ましくなく、添加量が０．１質量％未満であると、被膜層の形成が不十分となるため好ましくない。
【００３６】
本発明に用いられる可塑剤としては、例えばクエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、ポリエチレングリコールおよびトリアセチンから選ばれる１種以上が挙げられ、中でもクエン酸トリエチルが好ましく用いられる。
【００３７】
上記可塑剤の添加量は、該経口用製剤１００質量％中の可塑剤の含有量が、通常約０．０１〜１質量％、好ましくは約０．１〜０．３質量％となるように調整することが好ましい。添加量が１質量％を超えると、後述する経口用製剤の製造において多芯型マイクロカプセル同士が結着して凝集物を形成しやすくなるため好ましくなく、添加量が０．０１質量％未満であると、該製造において被膜層の形成が不十分となるため好ましくない。
【００３８】
上記乾燥状態の多芯型マイクロカプセルに被覆層を形成させる場合のコーティング量は厳密に制限されるものではなく、該マイクロカプセルに含有される薬剤の種類、該薬剤を含む多芯型マイクロカプセル平均粒子径、コーティング剤（即ち、グリセリン脂肪酸エステル、アクリル酸共重合体および可塑剤）の種類等に応じて適宜設定可能であるが、一般には乾燥状態の多芯型マイクロカプセル１００重量部当たり２〜３０重量部、好ましくは５〜２０重量部の範囲である。
【００３９】
本発明の経口用製剤は、食品又は医薬品としてそのまま経口的に使用することや、或いは食品又は経口的に服用される医薬品（例えば、口腔内崩壊錠剤など）に配合して使用することができる。
【００４０】
本発明の経口用製剤を配合した口腔内崩壊錠は、自体公知の製剤学的手法により製造することができ、例えば、本発明の経口用製剤と、賦形剤（例えばＤ−マンニトールなど）及び崩壊剤（例えばクロスカルメロースナトリウムなど）とを混合し、打錠することにより口腔内崩壊錠を製造することができる。
【００４１】
以下に本発明を実施例に基づいてより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００４２】
[実施例１]
（１）ファモチジン含有多芯型マイクロカプセルの調製
寒天（製品名：ウルトラ寒天ＲＢ；伊那食品工業社製）２００ｇ、ソルビタン脂肪酸エステル（製品名：ポエムＬ−３００；理研ビタミン社製）１ｇを精製水２５００ｇに加え、８０℃に加熱して溶解した。得られた溶解液を８０℃に保ち、該溶解液に不快な味を有する薬物としてファモチジン（陽進堂社製）７００ｇを加え、ＴＫホモミクサー（プライミクス社製）で１００００ｒｐｍにて均一に分散するまで撹拌した。得られた分散液を−６０ｋＰａ（G）の減圧下で脱気し、ファモチジン含有分散液を得た。
次にファモチジン含有分散液を塔下部が液体窒素で冷却された噴霧冷却装置（試験機）に送液し、回転円盤を回転数７０００ｒｐｍで回転させて霧状に噴霧した。噴霧された溶液は冷却されて微細粒子となって塔下部に落下し、凍結状態の粒子として捕集した。集められた該微細粒子１０００ｇに、タルク（製品名：ミクロエースＰ−３；日本タルク社製）２９．１ｇを加えて混合した後、流動層乾燥機（型式：ＬＡＢ−１；パウレック社製）を用いて２０℃で１時間、３０℃で３０分間、５０℃で３０分間の順に乾燥した。得られた乾燥物を６０号篩（目開き２５０μｍ）で篩い、通過物として、ファモチジンを含有する乾燥状態の多芯型マイクロカプセル２５０ｇを得た。得られた多芯型マイクロカプセルは、乾燥減量が３質量％、平均粒子径が１５０μｍであった。
【００４３】
（２）経口用製剤の調製
１００ｍｌビーカーに上記多芯型マイクロカプセル１０ｇ、グリセリン脂肪酸エステル（製品名：エマルジーＰ−１００；モノエステル体含有量約９８％；理研ビタミン社製）０．８ｇおよびアクリル酸共重合体（製品名：オイドラギットＥＰＯ；エボニックデグサ社製）０．２ｇを入れ、ホモディスパー（プライミクス社製）により攪拌しながら８０℃まで加熱した。さらに、マイクロピペットでクエン酸トリエチル（製品名：シトロフレックス２；森村商事）０．０２ｇを滴下し、同温度で攪拌し、該マイクロカプセルの表面に被膜層が形成されたことが光学顕微鏡で確認されるまで攪拌を続けた。攪拌後、被膜層が形成された多芯型マイクロカプセルにタルク（製品名：ミクロエースＰ−３；日本タルク社製）０．０１ｇを添加して混合した後、室温まで冷却させて、６０号篩（目開き２５０μm）で篩い、経口用製剤（実施例品１）９．０ｇを得た。得られた経口用製剤の平均粒子径は１５８μｍであった。
【００４４】
[実施例２]
実施例１のアクリル酸共重合体として、オイドラギットＥＰＯ（エボニックデグサ社製）０．２ｇに替えて、オイドラギットＲＳＰＯ（エボニックデグサ社製）０．２ｇを使用したこと以外は、実施例１と同様に実施し、経口用製剤（実施例品２）９．８ｇを得た。得られた経口用製剤の平均粒子径は１５２μｍであった。
【００４５】
[比較例１]
実施例１のアクリル酸共重合体０．２ｇおよびクエン酸トリエチル０．０２ｇを使用しなかったこと、および実施例１のグリセリン脂肪酸エステル０．８ｇに替えてグリセリン脂肪酸エステル１ｇを使用したこと以外は、実施例１と同様に実施し、経口用製剤（比較例品１）９．９ｇを得た。得られた経口用製剤の平均粒子径は１５２μｍであった。
【００４６】
[比較例２]
実施例１のアクリル酸共重合体０．２ｇを使用しなかったこと、および実施例１のグリセリン脂肪酸エステル０．８ｇに替えてグリセリン脂肪酸エステル１ｇを使用したこと以外は、実施例１と同様に実施し、経口用製剤（比較例品２）９．０ｇを得た。得られた経口用製剤の平均粒子径は１５７μｍであった。
【００４７】
[比較例３]
実施例１のクエン酸トリエチル０．０２ｇを使用しなかったこと以外は、実施例１と同様に実施し、経口用製剤（比較例品３）９．７ｇを得た。得られた経口用製剤の平均粒子径は１５３μｍであった。
【００４８】
[比較例４]
実施例１のグリセリン脂肪酸エステル０．８ｇおよびクエン酸トリエチル０．０２ｇを使用しなかったこと、並びに実施例１のアクリル酸共重合体０．２ｇに替えてアクリル酸共重合体１ｇを使用したこと以外は、実施例１と同様に実施した。しかし、経口用製剤の調製で、ホモディスパー（プライミクス社製）により攪拌しながら８０℃まで加熱しても、アクリル酸共重合体が軟化せず、多芯型マイクロカプセルの表面に被膜層が形成されないことが光学顕微鏡により確認された。攪拌後、タルク（製品名：ミクロエースＰ−３；日本タルク社製）０．０１ｇを添加して混合した後、室温まで冷却させて、６０号篩（目開き２５０μm）で篩い、経口用製剤（比較例品４）９．２ｇを得た。得られた経口用製剤の平均粒子径は１５５μｍであった。
【００４９】
[比較例５]
実施例１のグリセリン脂肪酸エステル０．８ｇを使用しなかったこと、および実施例１のアクリル酸共重合体０．２ｇに替えてアクリル酸共重合体１ｇを使用したこと以外は、実施例１と同様に実施した。その結果、多芯型マイクロカプセルの表面に被膜層は形成されるものの、得られた経口用製剤（比較例品５）は、粒子間の結着性が強いため凝集物となり、６０号篩（目開き２５０μm）による処理ができず、製品として適さないものであった。
【００５０】
[比較例６]
１００ｍｌビーカーにファモチジン（陽進堂社製）１０ｇ、グリセリン脂肪酸エステル（製品名：エマルジーＰ−１００；モノエステル体含有量約９８％；理研ビタミン社製）０．８ｇおよびアクリル酸共重合体（製品名：オイドラギットＥＰＯ；エボニックデグサ社製）０．２ｇを入れ、ホモディスパー（プライミクス社製）により攪拌しながら８０℃まで加熱した。さらに、マイクロピペットでクエン酸トリエチル（製品名：シトロフレックス２；森村商事）０．０２ｇを滴下した。しかし、クエン酸トリエチルを加えて攪拌を続けてもファモチジンの比表面積が大きいため、その表面に被膜層は形成されないことが光学顕微鏡により確認された。攪拌後、タルク（製品名：ミクロエースＰ−３；日本タルク社製）０．０１ｇを添加して混合した後、室温まで冷却させて、６０号篩（目開き２５０μm）で篩い、経口用製剤（比較例品６）３．２ｇを得た。得られた経口用製剤は流動性が悪く、第１５改正日本薬局方の粒度測定法（第二法：ふるい分け法）による平均粒子径の測定ができなかった。
【００５１】
上記経口用製剤の調製（実施例１および２、比較例１〜６）で使用した原材料の配合組成を表１に示す。
【００５２】
【表１】
【００５３】
[初期溶出性評価]
経口用製剤（実施例品１および２、比較例品１〜６）について、以下に示す簡易初期溶出試験法による評価試験を実施し、咀嚼による物理的作用のある口腔内環境を模した状態における薬物の溶出量（即ち、苦味の官能評価試験を実施した場合の苦味の程度に相当する量）を評価した。結果を表２に示した。
＜試験方法＞
容量１０ｍｌのプラスチック製シリンジ（テルモ社製）の先端をゴム栓で塞いだ上で、該シリンジの後端から、ファモチジンとして２０ｍｇとなる様に試料を量り入れ、さらに３７±１℃の精製水を１０ｍｌ入れる。シリンジの後端にピストンを装着し、ゆっくりと３０秒間震とうした後、シリンジ先端に細孔径０．４５μｍのシリンジフィルター（ＷＨＡＴＭＡＮ社製）を装着し、シリンジ内の液をろ過して回収する。回収されたろ液について可視紫外分光法により波長２７９ｎｍ付近の極大吸収波長を測定することによりファモチジン濃度（μｇ／ｍｌ）を求める。
【００５４】
[１５分後の溶出性評価]
経口用製剤（実施例品１および２、比較例品１〜６）を服用した場合の消化管内での薬物の溶出性を模擬的に評価するため、以下に示すパドル法による評価試験を実施した。結果を表２に示した。
＜試験方法＞
第１５改正日本薬局方溶出試験（第二法：パドル法）に準じ、試験液として３７℃の精製水を用い、パドル回転数毎分５０回転にて試験を行う。ファモチジンとして２０ｍｇとなる様に試料を量り入れ、経時的にサンプリングを行い、サンプリングした試験液について可視紫外分光法により波長２７９ｎｍ付近の極大吸収波長を測定することによりファモチジン濃度を求める。求めたファモチジン濃度に基づいて、試験に使用したファモチジン量に対する溶出量を百分率で評価する。評価結果は以下の評価基準に従って記号化する。
○：１５分後の溶出率が８５％以上のもの
×：１５分後の溶出率が８５％未満のもの
【００５５】
【表２】
【００５６】
表２の結果から明らかなように、本発明の経口用製剤（実施例品１および２）は、１５分後の溶出性に優れるという条件を満たしつつ、苦味の官能評価試験に相当する初期溶出性試験の結果がいずれも比較例の経口用製剤（比較例品１〜６）に比べて優れていた。したがって、本発明の経口用製剤は、薬物（ファモチジン）の苦味が十分に低減され、かつ薬物の溶出性に優れたものであることが確認された。
【符号の説明】
【００５７】
１ 膜形成物質
２ 芯物質
３ 被覆層
【特許請求の範囲】
【請求項１】
不快な味を有する薬物を芯物質として含有する乾燥状態の多芯型マイクロカプセルの表面に、グリセリン脂肪酸エステル、アクリル酸共重合体および可塑剤を加熱溶融させてコーティングしたことを特徴とする経口用製剤。
【請求項２】
可塑剤が、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、ポリエチレングリコールおよびトリアセチンから選ばれる１種以上であることを特徴とする請求項１に記載の経口用製剤。
【請求項１】
不快な味を有する薬物を芯物質として含有する乾燥状態の多芯型マイクロカプセルの表面に、グリセリン脂肪酸エステル、アクリル酸共重合体および可塑剤を加熱溶融させてコーティングしたことを特徴とする経口用製剤。
【請求項２】
可塑剤が、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、ポリエチレングリコールおよびトリアセチンから選ばれる１種以上であることを特徴とする請求項１に記載の経口用製剤。
【図１】
【公開番号】特開２０１２−１５３６６５（Ｐ２０１２−１５３６６５Ａ）
【公開日】平成２４年８月１６日（２０１２．８．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１５２２０（Ｐ２０１１−１５２２０）
【出願日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【出願人】（３９００１０６７４）理研ビタミン株式会社 (236)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年８月１６日（２０１２．８．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【出願人】（３９００１０６７４）理研ビタミン株式会社 (236)
【Ｆターム（参考）】
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