経口避妊薬の形での機能不全子宮出血の経口治療のためへの吉草酸エストラジオール又はエストラジオールとジエノゲストとの使用
【課題】新規な経口避妊薬の提供
【解決手段】吉草酸エストラジオール又はエストラジオールとジエノゲストとの前記組合わせにおいて、３mgの吉草酸エストラジオール又は3mg以下のエストラジオールの２つの毎日の用量単位から成る第１段階；２組の毎日の用量単位を包含する第２段階、ここで前記第１組が2mgの吉草酸エストラジオール又は2mg以下のエストラジオールと2mgのジエノゲストとの組合わせの５つの毎日の用量単位を含んで成り、そして前記第２組が2mgの吉草酸エストラジオール又は2mg以下のエストラジオールと3mgのジエノゲストとの組合わせから成る17の毎日の用量単位を含んで成り；1mgの吉草酸エストラジオール又は1mg以下のエストラジオールの２つの毎日の用量単位からなる第３段階；及び医薬的に無害なプラシーボの２つの毎日の用量単位の追加の段階を含んで成る。
【解決手段】吉草酸エストラジオール又はエストラジオールとジエノゲストとの前記組合わせにおいて、３mgの吉草酸エストラジオール又は3mg以下のエストラジオールの２つの毎日の用量単位から成る第１段階；２組の毎日の用量単位を包含する第２段階、ここで前記第１組が2mgの吉草酸エストラジオール又は2mg以下のエストラジオールと2mgのジエノゲストとの組合わせの５つの毎日の用量単位を含んで成り、そして前記第２組が2mgの吉草酸エストラジオール又は2mg以下のエストラジオールと3mgのジエノゲストとの組合わせから成る17の毎日の用量単位を含んで成り；1mgの吉草酸エストラジオール又は1mg以下のエストラジオールの２つの毎日の用量単位からなる第３段階；及び医薬的に無害なプラシーボの２つの毎日の用量単位の追加の段階を含んで成る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３mgの吉草酸エストラジオール又は3mg以下のエストラジオールの２つの毎日の用量を包含する第１段階；２組の毎日の用量を包含する第２段階、ここで前記第１組が2mgの吉草酸エストラジオール又は2mg以下のエストラジオールと2mgの17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシエストラジオール−４，９−ジエン−３−オン（ジエノゲスト）との組合わせの５つの毎日の用量を含んで成り、そして前記第２組が2mgの吉草酸エストラジオール又は2mg以下のエストラジオールと3mgのジエノゲストとの組合わせの17の毎日の用量を含んで成り；1mgの吉草酸エストラジオール又は1mg以下のエストラジオールの２つの毎日の用量を包含する第３段階；及び医薬的に許容できるプラシーボの２つの毎日の用量のもう１つの段階を含んで成る、経口避妊に関して、機能不全子宮出血の経口処理のために合計28の毎日の用量を有する多段階組合された製剤を得るためへの吉草酸エストラジオール又はエストラジオールとジエノゲストとの使用に関する。
この多段階薬物組合わせ及び医薬的許容できるプラシーボの毎日の用量の合計数は、28日に対応する。
【背景技術】
【０００２】
従来技術：
機能不全子宮出血（DUB）は婦人科学において頻繁な臨床学的問題であり、そして外来患者の婦人科診断の33％までを占める（Awwad J. T., Toth T. L., Schiff I.: Abnormal uterine bleeding in the perimenopause. Int. J. Fertil, (1993) 38, 261 -269を参照のこと）。
【０００３】
機能不全子宮出血の症状は次の通りである：
−７日以上続く月経期間、
−21日又はそれ以下の間隔で発生する月経期間、及び
−80ml又はそれ以上の分泌を伴っての異常に強い月経出血。
機能不全子宮出血は、生体原因、例えば筋腫、ポリプ及び癌の除外の後、診断されるべきである。
【０００４】
DUBは、排卵及び非排卵女性において発生する。それは基本的に、エストロゲン刺激された子宮内膜増殖とゲスタゲン促進された子宮内膜の機能との間の不均衡により引起される。機能不全子宮出血の症状が延長された無排卵による場合、問題はしばしば、子宮内膜が過度のエストロゲン増殖に暴露されることである。これは、異常出血のみならず、また子宮内膜過形成も導くことができる（Speroff など, Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, Sixth Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 1999を参照のこと）。
【０００５】
子宮内膜過形成は、子宮内膜の癌についての危険因子である。
これまでの試験においては、機能不全子宮出血は、３×5mgの毎日の用量でのノルエチステロン、又は３×10mgの毎日の用量でのメトキシプロゲステロンにより、単独の高用量ゲスタゲンとして処理され、個々の薬剤は、６人の非排卵女性の場合、月経周期の12日目〜25日目の14日間、及び排卵女性の場合、月経周期の５日目〜25日目の20日間、投与される（Fraser, I. S. : Aust.N. Z. J. Obstet. Gynaecol, (1990) 30(4), 353-356を参照のこと）。出血の期間は、両グループにおいて低められたが、しかし患者は信頼できる避妊により保護されなかった。
【０００６】
総説文献は、女性が不規則且つ強い月経出血に対して低い耐性を有することを言及している（Hickey M., Higham J. and Fraser I. S., The Cochrane Libary, Issue 3 2004, Hickey M., Higham J., and Fraser I. S.: Progestogens versus oestrogens and progestogens for irregular uterine bleeding associated with anovulation (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.を参照のこと）。それらの著者は、子宮内膜の転換を促進し、そして従って、より安定した月経周期をもたらすために、ゲスタゲンを用いるための基本原理を記載する。しかしながら、その結論は、それらの処理の効能がランダム化された研究において確認されていないことである。
【０００７】
R. Steinerによれば、機能不全子宮出血が、中でも、高い用量のゲスタゲン、エストロゲン、又は両者の組合わせにより処理され得る（Steiner, R., Schweiz. Rundsch. Med. Prax. (2000) 91 (46), 1967- 1974を参照のこと）。この著者は、１日当たり6, 5, 4, 3, 3, 3, 3, 3の減少する用量での８日間の0.01mgのエチニルエストラジオール及び2mgの酢酸ノルエチステロンの経口使用を推薦している。このホルモン処理の他に、Steinerは、４×２の錠剤の毎日の用量でのトラネキサム酸による急性出血の処理を擁護している。
【０００８】
A. Davisは、エチニルエストラジオール（EE）及びノルゲスチメート（NGM）、続くホルモンのないプラシーボの３回の28日周期にわたっての三段階投与により機能不全子宮出血を処理している（Davis A., Obstet. gynecol. (2000) 96(6), 913-920を参照のこと）。このレジメは、次の通りである：エチニルエストラジオール用量は21日間、0.035mgで一定して存続し、ところがノルゲスチメート用量は21日間にわたって上昇され（最初の７日間、0.180mg〜次の７日間、0.215mg、及び次に、最後の７日間、0.250mg）、そしてこれに続いて、７日間のホルモンのないプラシーボが存在する。このプラシーボ調節された研究においては、女性の45％が過度の月経出血（不正子宮出血、機能性子宮出血及び頻発月経）を表し、そして約55％が低められた月経出血（過少月経）を有した。この第２グループは、プラシーボに比較して最良の結果を示し、そして規則的な後退性出血が誘発された。過少月経は、必ずしも機能不全子宮出血の症状ではないが、しかし処理を必要とすることが知られている。
【０００９】
その記載において、アメリカ特許第6,797,282号は、３ヶ月にわたっての経口避妊薬の長期投与が、機能不全子宮出血のタイプである月経過多の処理のために適切であることを一般的に開示している。
【発明の概要】
【００１０】
発明の詳細な記載：
本発明の目的は、出血の量を低め、機能不全子宮出血の再発を妨げ、そして同時に、信頼でき且つ十分に耐性化された経口避妊を提供する、機能不全子宮出血の処理のための手段を提供することである。
用語“機能不全子宮出血”とは、生体原因を伴わないで、次の状態の１つを示すために使用される：7日以上続く月経期間、21日又はそれ以下の間隔での子宮出血、又は80ml又はそれ以上の月経分泌を伴っての増大された出血。
【００１１】
本発明の目的は、経口避妊に関して、機能不全子宮出血の経口処理のための多段階組合わせ調製物を供給するためへの吉草酸エストラジオール又はエストラジオールと17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（ジエノゲスト）との使用により達成される。
【００１２】
吉草酸エストラジオール−ジエノゲスト組合わせの使用は、３mgの吉草酸エストラジオール又は3mg以下、好ましくは2.25mgのエストラジオールの２つの毎日の用量を包含する第１段階；２組の異なった毎日の用量を包含する第２段階、ここで前記第１組が2mgの吉草酸エストラジオール又は2mg以下、好ましくは1.5mgのエストラジオールと2mgの17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシエストラジオール−４，９−ジエン−３−オン（ジエノゲスト）との組合わせの５つの毎日の用量を含んで成り、そして前記第２組が2mgの吉草酸エストラジオール又は2mg以下、好ましくは1.5mgのエストラジオールと3mgのジエノゲストとの組合わせの17の毎日の用量を含んで成り；1mgの吉草酸エストラジオール又は1mg以下、好ましくは0.75mgのエストラジオールの２つの毎日の用量を包含する第３段階；及び医薬的に許容できるプラシーボの２つの毎日の用量のもう１つの段階を含んで成る。
【００１３】
この多段階薬物組合わせ及び医薬的許容できるプラシーボの毎日の用量の合計数は、28日に対応する。
このレジメは、少なくとも１つの周期の間、使用され、その処理の長さは、患者の避妊条件に依存する。
【実施例】
【００１４】
請求される配合物の効能の調査：
ランダム化された、二重盲検のプラシーボ調節された臨床学的研究を、機能不全子宮出血の症状を有する18〜50歳の180人の女性において、この研究への彼女らの参加の文章のインフォームド・コンセントを伴って実施し、そして生体原因の排除を、適切な診断方法、すなわち経膣超音波、血液におけるホルモンの決定により実施した。このグループにおいては、120人の女性は、本発明の組合わせに従って吉草酸エストラジオール及びジエノゲストを与えられ、そして60人の女性は代わりにプラシーボを受けた。
【００１５】
この研究は、90日の実験段階（ここで、出血異常の重症度を確立した）、次に６回の月経周期にわたっての適切な処理、及び最終的に追従段階を包含する。
出血の強度を、生理用ナプキン及び同様のものを用いて、アルカリヘマチン方法の助けにより定量的に決定する。このためには、女性は研究の全期間にわたって集まり、そして研究センターに提出した。出血の期間、及び出血のない期間を、電子日記における毎日の調査により決定した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３mgの吉草酸エストラジオール又は3mg以下のエストラジオールの２つの毎日の用量を包含する第１段階；２組の毎日の用量を包含する第２段階、ここで前記第１組が2mgの吉草酸エストラジオール又は2mg以下のエストラジオールと2mgの17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシエストラジオール−４，９−ジエン−３−オン（ジエノゲスト）との組合わせの５つの毎日の用量を含んで成り、そして前記第２組が2mgの吉草酸エストラジオール又は2mg以下のエストラジオールと3mgのジエノゲストとの組合わせの17の毎日の用量を含んで成り；1mgの吉草酸エストラジオール又は1mg以下のエストラジオールの２つの毎日の用量を包含する第３段階；及び医薬的に許容できるプラシーボの２つの毎日の用量のもう１つの段階を含んで成る、経口避妊に関して、機能不全子宮出血の経口処理のために合計28の毎日の用量を有する多段階組合された製剤を得るためへの吉草酸エストラジオール又はエストラジオールとジエノゲストとの使用に関する。
この多段階薬物組合わせ及び医薬的許容できるプラシーボの毎日の用量の合計数は、28日に対応する。
【背景技術】
【０００２】
従来技術：
機能不全子宮出血（DUB）は婦人科学において頻繁な臨床学的問題であり、そして外来患者の婦人科診断の33％までを占める（Awwad J. T., Toth T. L., Schiff I.: Abnormal uterine bleeding in the perimenopause. Int. J. Fertil, (1993) 38, 261 -269を参照のこと）。
【０００３】
機能不全子宮出血の症状は次の通りである：
−７日以上続く月経期間、
−21日又はそれ以下の間隔で発生する月経期間、及び
−80ml又はそれ以上の分泌を伴っての異常に強い月経出血。
機能不全子宮出血は、生体原因、例えば筋腫、ポリプ及び癌の除外の後、診断されるべきである。
【０００４】
DUBは、排卵及び非排卵女性において発生する。それは基本的に、エストロゲン刺激された子宮内膜増殖とゲスタゲン促進された子宮内膜の機能との間の不均衡により引起される。機能不全子宮出血の症状が延長された無排卵による場合、問題はしばしば、子宮内膜が過度のエストロゲン増殖に暴露されることである。これは、異常出血のみならず、また子宮内膜過形成も導くことができる（Speroff など, Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, Sixth Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 1999を参照のこと）。
【０００５】
子宮内膜過形成は、子宮内膜の癌についての危険因子である。
これまでの試験においては、機能不全子宮出血は、３×5mgの毎日の用量でのノルエチステロン、又は３×10mgの毎日の用量でのメトキシプロゲステロンにより、単独の高用量ゲスタゲンとして処理され、個々の薬剤は、６人の非排卵女性の場合、月経周期の12日目〜25日目の14日間、及び排卵女性の場合、月経周期の５日目〜25日目の20日間、投与される（Fraser, I. S. : Aust.N. Z. J. Obstet. Gynaecol, (1990) 30(4), 353-356を参照のこと）。出血の期間は、両グループにおいて低められたが、しかし患者は信頼できる避妊により保護されなかった。
【０００６】
総説文献は、女性が不規則且つ強い月経出血に対して低い耐性を有することを言及している（Hickey M., Higham J. and Fraser I. S., The Cochrane Libary, Issue 3 2004, Hickey M., Higham J., and Fraser I. S.: Progestogens versus oestrogens and progestogens for irregular uterine bleeding associated with anovulation (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.を参照のこと）。それらの著者は、子宮内膜の転換を促進し、そして従って、より安定した月経周期をもたらすために、ゲスタゲンを用いるための基本原理を記載する。しかしながら、その結論は、それらの処理の効能がランダム化された研究において確認されていないことである。
【０００７】
R. Steinerによれば、機能不全子宮出血が、中でも、高い用量のゲスタゲン、エストロゲン、又は両者の組合わせにより処理され得る（Steiner, R., Schweiz. Rundsch. Med. Prax. (2000) 91 (46), 1967- 1974を参照のこと）。この著者は、１日当たり6, 5, 4, 3, 3, 3, 3, 3の減少する用量での８日間の0.01mgのエチニルエストラジオール及び2mgの酢酸ノルエチステロンの経口使用を推薦している。このホルモン処理の他に、Steinerは、４×２の錠剤の毎日の用量でのトラネキサム酸による急性出血の処理を擁護している。
【０００８】
A. Davisは、エチニルエストラジオール（EE）及びノルゲスチメート（NGM）、続くホルモンのないプラシーボの３回の28日周期にわたっての三段階投与により機能不全子宮出血を処理している（Davis A., Obstet. gynecol. (2000) 96(6), 913-920を参照のこと）。このレジメは、次の通りである：エチニルエストラジオール用量は21日間、0.035mgで一定して存続し、ところがノルゲスチメート用量は21日間にわたって上昇され（最初の７日間、0.180mg〜次の７日間、0.215mg、及び次に、最後の７日間、0.250mg）、そしてこれに続いて、７日間のホルモンのないプラシーボが存在する。このプラシーボ調節された研究においては、女性の45％が過度の月経出血（不正子宮出血、機能性子宮出血及び頻発月経）を表し、そして約55％が低められた月経出血（過少月経）を有した。この第２グループは、プラシーボに比較して最良の結果を示し、そして規則的な後退性出血が誘発された。過少月経は、必ずしも機能不全子宮出血の症状ではないが、しかし処理を必要とすることが知られている。
【０００９】
その記載において、アメリカ特許第6,797,282号は、３ヶ月にわたっての経口避妊薬の長期投与が、機能不全子宮出血のタイプである月経過多の処理のために適切であることを一般的に開示している。
【発明の概要】
【００１０】
発明の詳細な記載：
本発明の目的は、出血の量を低め、機能不全子宮出血の再発を妨げ、そして同時に、信頼でき且つ十分に耐性化された経口避妊を提供する、機能不全子宮出血の処理のための手段を提供することである。
用語“機能不全子宮出血”とは、生体原因を伴わないで、次の状態の１つを示すために使用される：7日以上続く月経期間、21日又はそれ以下の間隔での子宮出血、又は80ml又はそれ以上の月経分泌を伴っての増大された出血。
【００１１】
本発明の目的は、経口避妊に関して、機能不全子宮出血の経口処理のための多段階組合わせ調製物を供給するためへの吉草酸エストラジオール又はエストラジオールと17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（ジエノゲスト）との使用により達成される。
【００１２】
吉草酸エストラジオール−ジエノゲスト組合わせの使用は、３mgの吉草酸エストラジオール又は3mg以下、好ましくは2.25mgのエストラジオールの２つの毎日の用量を包含する第１段階；２組の異なった毎日の用量を包含する第２段階、ここで前記第１組が2mgの吉草酸エストラジオール又は2mg以下、好ましくは1.5mgのエストラジオールと2mgの17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシエストラジオール−４，９−ジエン−３−オン（ジエノゲスト）との組合わせの５つの毎日の用量を含んで成り、そして前記第２組が2mgの吉草酸エストラジオール又は2mg以下、好ましくは1.5mgのエストラジオールと3mgのジエノゲストとの組合わせの17の毎日の用量を含んで成り；1mgの吉草酸エストラジオール又は1mg以下、好ましくは0.75mgのエストラジオールの２つの毎日の用量を包含する第３段階；及び医薬的に許容できるプラシーボの２つの毎日の用量のもう１つの段階を含んで成る。
【００１３】
この多段階薬物組合わせ及び医薬的許容できるプラシーボの毎日の用量の合計数は、28日に対応する。
このレジメは、少なくとも１つの周期の間、使用され、その処理の長さは、患者の避妊条件に依存する。
【実施例】
【００１４】
請求される配合物の効能の調査：
ランダム化された、二重盲検のプラシーボ調節された臨床学的研究を、機能不全子宮出血の症状を有する18〜50歳の180人の女性において、この研究への彼女らの参加の文章のインフォームド・コンセントを伴って実施し、そして生体原因の排除を、適切な診断方法、すなわち経膣超音波、血液におけるホルモンの決定により実施した。このグループにおいては、120人の女性は、本発明の組合わせに従って吉草酸エストラジオール及びジエノゲストを与えられ、そして60人の女性は代わりにプラシーボを受けた。
【００１５】
この研究は、90日の実験段階（ここで、出血異常の重症度を確立した）、次に６回の月経周期にわたっての適切な処理、及び最終的に追従段階を包含する。
出血の強度を、生理用ナプキン及び同様のものを用いて、アルカリヘマチン方法の助けにより定量的に決定する。このためには、女性は研究の全期間にわたって集まり、そして研究センターに提出した。出血の期間、及び出血のない期間を、電子日記における毎日の調査により決定した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３mgの吉草酸エストラジオール又は3mg以下のエストラジオールの２つの毎日の用量を包含する第１段階；
２組の毎日の用量を包含する第２段階、ここで
前記第１組が2mgの吉草酸エストラジオール又は2mg以下のエストラジオールと2mgの17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（ジエノゲスト）との組合わせの５つの毎日の用量を含んで成り、そして
前記第２組が2mgの吉草酸エストラジオール又は2mg以下のエストラジオールと3mgのジエノゲストとの組合わせの17の毎日の用量を含んで成り；
1mgの吉草酸エストラジオール又は1mg以下のエストラジオールの２つの毎月の用量を包含する第３段階；及び
医薬的に許容できるプラシーボの２つの毎日の用量のもう１つの段階を含んで成る、経口避妊に関して、機能不全子宮出血の経口処理のために合計28の毎日の用量を有する多段階組合された製剤を得るためへの吉草酸エストラジオール又はエストラジオールとジエノゲストとの使用。
【請求項２】
2.25mgのエストラジオールの２つの毎日の用量を包含する第１段階；
２組の毎日の用量を包含する第２段階、ここで
前記第１組が1.5mgのエストラジオールと2mgの17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（ジエノゲスト）との組合わせの５つの毎日の用量を含んで成り、そして
前記第２組が1.5mgのエストラジオールと3mgのジエノゲストとの組合わせの17の毎日の用量を含んで成り；
0.75mgのエストラジオールの２つの毎日の用量を包含する第３段階；及び
医薬的に許容できるプラシーボの２つの毎日の用量のもう１つの段階を含んで成る、経口避妊に関して、機能不全子宮出血の経口処理のために合計28の毎日の用量を有する多段階組合された製剤を得るためへの吉草酸エストラジオール又はエストラジオールとジエノゲストとの使用。
【請求項１】
３mgの吉草酸エストラジオール又は3mg以下のエストラジオールの２つの毎日の用量を包含する第１段階；
２組の毎日の用量を包含する第２段階、ここで
前記第１組が2mgの吉草酸エストラジオール又は2mg以下のエストラジオールと2mgの17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（ジエノゲスト）との組合わせの５つの毎日の用量を含んで成り、そして
前記第２組が2mgの吉草酸エストラジオール又は2mg以下のエストラジオールと3mgのジエノゲストとの組合わせの17の毎日の用量を含んで成り；
1mgの吉草酸エストラジオール又は1mg以下のエストラジオールの２つの毎月の用量を包含する第３段階；及び
医薬的に許容できるプラシーボの２つの毎日の用量のもう１つの段階を含んで成る、経口避妊に関して、機能不全子宮出血の経口処理のために合計28の毎日の用量を有する多段階組合された製剤を得るためへの吉草酸エストラジオール又はエストラジオールとジエノゲストとの使用。
【請求項２】
2.25mgのエストラジオールの２つの毎日の用量を包含する第１段階；
２組の毎日の用量を包含する第２段階、ここで
前記第１組が1.5mgのエストラジオールと2mgの17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（ジエノゲスト）との組合わせの５つの毎日の用量を含んで成り、そして
前記第２組が1.5mgのエストラジオールと3mgのジエノゲストとの組合わせの17の毎日の用量を含んで成り；
0.75mgのエストラジオールの２つの毎日の用量を包含する第３段階；及び
医薬的に許容できるプラシーボの２つの毎日の用量のもう１つの段階を含んで成る、経口避妊に関して、機能不全子宮出血の経口処理のために合計28の毎日の用量を有する多段階組合された製剤を得るためへの吉草酸エストラジオール又はエストラジオールとジエノゲストとの使用。
【公開番号】特開２０１３−４７２６９（Ｐ２０１３−４７２６９Ａ）
【公開日】平成２５年３月７日（２０１３．３．７）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−２５３０６７（Ｐ２０１２−２５３０６７）
【出願日】平成２４年１１月１９日（２０１２．１１．１９）
【分割の表示】特願２００８−５３４９３６（Ｐ２００８−５３４９３６）の分割
【原出願日】平成１８年１０月１２日（２００６．１０．１２）
【出願人】（３０００４９９５８）バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト (357)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年３月７日（２０１３．３．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２５３０６７（Ｐ２０１２−２５３０６７）
【出願日】平成２４年１１月１９日（２０１２．１１．１９）
【分割の表示】特願２００８−５３４９３６（Ｐ２００８−５３４９３６）の分割
【原出願日】平成１８年１０月１２日（２００６．１０．１２）
【出願人】（３０００４９９５８）バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト (357)
【Ｆターム（参考）】
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