経皮吸収型製剤
【課題】経皮吸収型製剤用のツロブテロールの溶解助剤および該溶解助剤の使用方法を提供すること。
【解決手段】炭素数１２〜１６の脂肪酸のエステル、炭素数８〜１０の脂肪酸のモノグリセリド、炭素数６〜１０の二塩基酸のエステル、付加モル数２〜５のポリオキシエチレンアルキルエーテル、および付加モル数２〜５のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成分として含む、経皮吸収型製剤用のツロブテロールの溶解助剤、ならびに、該溶解助剤を、膏体層中に配合することを含む、ツロブテロールの膏体層への溶解を助ける方法。
【解決手段】炭素数１２〜１６の脂肪酸のエステル、炭素数８〜１０の脂肪酸のモノグリセリド、炭素数６〜１０の二塩基酸のエステル、付加モル数２〜５のポリオキシエチレンアルキルエーテル、および付加モル数２〜５のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成分として含む、経皮吸収型製剤用のツロブテロールの溶解助剤、ならびに、該溶解助剤を、膏体層中に配合することを含む、ツロブテロールの膏体層への溶解を助ける方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚面に貼付してツロブテロールを皮膚から生体内へ連続的に投与するための経皮吸収型製剤に関し、詳しくは、皮膚面に貼付した場合に、皮膚接着性に優れるとともに、ツロブテロールの初期吸収性および有効血中濃度の持続性に優れる経皮吸収型製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ツロブテロールは、交感神経のβ2 受容体を選択的に刺激することによる気管支拡張作用を有し、気道狭窄を起こした患者の呼吸困難の軽減を目的として、慢性気管支炎、気管支喘息等の治療に広く使用されている。
【０００３】
ツロブテロールを生体内に投与する方法としては、一般には錠剤等の経口投与法があるが、小児等に対する投与の困難性、急激な薬物血中濃度の上昇に伴う副作用の発現、および薬効の持続性の欠如等の問題がある。そこで、これらの問題を解決するために、近年、皮膚面を通して薬物を生体内へ投与するための経皮吸収型製剤が、各種薬剤について開発されている。ツロブテロールについても特許文献１（ＬＴＳローマン）、特許文献２（ザンボン）、特許文献３、４（日東電工）等において経皮吸収型製剤が提案されている。
【０００４】
これらの提案は主として、粘着剤に対する飽和溶解度以上のツロブテロールを膏体層に含有し、ツロブテロールの一部が膏体層中に結晶状態で分散した製剤である。一般に膏体層中に薬剤を高濃度で溶解させるほど薬剤の経皮吸収速度が高まり、また膏体層中に薬剤を高含量で含有させるほど薬剤放出の持続性が高まるものと考えられる。ところが、一般的に膏体層に使用されるポリマー中に薬剤を高濃度で安定的に溶解保持することは困難であり、薬剤の経皮吸収速度および放出の持続性を共に満足させるためには、上記の先行公報にて開示されているように膏体層中に薬剤を飽和溶解度以上の高濃度で含有せしめ、薬剤の一部を結晶状態で膏体層中に保持する方法が用いられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平５−１９４２０２号公報
【特許文献２】特開平５−２３８９５３号公報
【特許文献３】特開平７−２８５８５４号公報
【特許文献４】特公平７−２５６６９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、膏体層中に固体である薬剤結晶が存在する製剤は、例えば、皮膚に接触する膏体層界面（表面）において薬剤結晶が析出し易く、製剤の皮膚接着性が低下することとなる。また、ポリマー中での薬剤分子の拡散速度が液体中のそれよりも格段に遅いため、膏体層中での薬剤結晶の析出が迅速に進行せず、徐々に膏体層中で薬剤の結晶化が進行することで製剤の皮膚接着性および薬剤放出性が経時的に変化することが予想される。上記のように粘着剤に対する飽和溶解度以上の濃度で薬剤を含有することにより、膏体層中での薬剤の一部が結晶状態で存在する製剤は、品質の安定性に問題を有することがあり、必ずしも経皮吸収性および薬効の持続性および皮膚接着性に優れた製剤になるとは言い難い。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
以上の実情に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、本発明者らは、ツロブテロールが膏体層中に５重量％以上の高濃度で溶解している経皮吸収型製剤を得ることに成功した。
【０００８】
即ち、本発明は、
(1) ツロブテロールおよび粘着剤を含有する膏体層が支持体に積層されてなる経皮吸収型製剤であって、該膏体層中に溶解状態にてツロブテロールが５重量％以上含有されていることを特徴とする経皮吸収型製剤。
(2) 粘着剤が、アクリル系粘着剤またはゴム系粘着剤である上記(1) に記載の経皮吸収型製剤。
(3) アクリル系粘着剤が、アルキル基の炭素数が４〜１２である（メタ）アクリル酸アルキルエステルを５０重量％以上の割合で重合してなる重合体を含有する上記(2) に記載の経皮吸収型製剤。
(4) アクリル系粘着剤が、アルキル基の炭素数が４〜１２である（メタ）アクリル酸アルキルエステルを６０〜９８重量％、不飽和二重結合を分子内に少なくとも１個有し、かつ官能基を側鎖に有する官能性単量体を２〜４０重量％の割合で共重合してなる共重合体を含有する上記(2) に記載の経皮吸収型製剤。
(5) 官能性単量体の官能基が、カルボキシル基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、アミノ基、アミド基、アルコキシル基、シアノ基およびアシルオキシ基からなる群より選ばれる基である上記(4) に記載の経皮吸収型製剤。
(6) 官能性単量体が、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチルエステル、スチレンスルホン酸、（メタ）アクリルアミド、ビニルピロリドン、（メタ）アクリル酸２−アミノエチルエステル、アクリロニトリル、（メタ）アクリル酸２−メトキシエチルエステルおよび酢酸ビニルからなる群より選択される単量体である上記(4) に記載の経皮吸収型製剤。
(7) ゴム系粘着剤が、ポリイソブチレンおよびスチレン・ジエン・スチレンブロック共重合体から選ばれる少なくとも一種の高分子を含有する上記(2) に記載の経皮吸収型製剤。(8) 膏体層中に、さらに、炭素数１２〜１６の脂肪酸のエステル、炭素数８〜１０の脂肪酸のモノグリセリド、炭素数６〜１０の二塩基酸のエステル、付加モル数２〜５のポリオキシエチレンアルキルエーテルおよび付加モル数２〜５のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも一種の添加剤を５〜５０重量％含有する上記(1) 〜(7) のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
(9) 炭素数１２〜１６の脂肪酸のエステル、炭素数８〜１０の脂肪酸のモノグリセリド、炭素数６〜１０の二塩基酸のエステル、付加モル数２〜５のポリオキシエチレンアルキルエーテル、および付加モル数２〜５のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成分として含む、経皮吸収型製剤用のツロブテロールの溶解助剤。
(10) 上記(9)記載の溶解助剤を、膏体層中に配合することを含む、ツロブテロールの膏体層への溶解を助ける方法。
を包含する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の経皮吸収型製剤は、高濃度のツロブテロールが溶解状態にて膏体層中に存在するものである。本発明の製剤は高濃度においても薬剤結晶が析出することなく、ツロブテロールを完全に溶解した状態で膏体層中に保持することによって、薬剤の経皮吸収性、特に投与初期における経皮吸収速度に優れると共に、有効血中濃度を長時間維持することによる効力の持続性にも優れ、また皮膚接着性等の粘着物性の経時変化が軽減された経皮吸収型製剤である。
【００１０】
本発明の経皮吸収型製剤は、薬効成分であるツロブテロールを高濃度で完全に溶解した状態で膏体層中に保持することで、経時的な薬剤結晶析出に伴う薬剤放出性や粘着物性の経時変化がなく、薬剤の経皮吸収性、特に投与初期における経皮吸収速度に優れると共に、有効血中濃度を長時間維持することによる効力の持続性にも優れ、また皮膚接着性等の粘着物性の経時変化が軽減されたものである。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】実験例３におけるツロブテロールの血中濃度の経時変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の経皮吸収型製剤に用いられるツロブテロールは、膏体層中で粘着剤に溶解されて溶解状態で存在していなければならない。膏体層中におけるツロブテロールが結晶状態で存在すると、経時的にツロブテロールの結晶が析出するようになり、製剤の皮膚接着性、経皮吸収性および薬剤放出性が経時的に変化し好ましくない。
【００１３】
ここで、ツロブテロールが溶解状態で存在するとは、膏体層中にツロブテロールの結晶が目視した時または光学顕微鏡で観察した時に観察されず、膏体層が均一であるということである。
【００１４】
従来、ツロブテロールが、膏体層中において溶解状態で存在するものとしては、３重量％以下のものしか得られておらず、本発明によって初めて５重量％以上、好ましくは１０重量％以上のものが得られた。
【００１５】
本発明において、ツロブテロールの濃度が、膏体層中５重量％以上で十分所望の目的が達成される。
【００１６】
膏体層に含まれる粘着剤としては、膏体層中でツロブテロールが溶解し、その溶解性が５重量％以上のものとなれば特に限定されないが、皮膚接着性等の点からアクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤が特に好適に使用される。
【００１７】
上記アクリル系粘着剤は、アクリル系重合体からなるものであり、当該アクリル系重合体としては、（メタ）アクリル酸アルキルエステルの単独重合体、或いはこれらの共重合体が挙げられる。ここで、（メタ）アクリル酸アルキルエステルにおけるアルキルとは、炭素数４〜１２の直鎖または分岐鎖状アルキルが好ましく、このような（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、具体的には、（メタ）アクリル酸ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ペンチルエステル、（メタ）アクリル酸ヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸ヘプチルエステル、（メタ）アクリル酸オクチルエステル、（メタ）アクリル酸イソオクチルエステル、（メタ）アクリル酸ノニルエステル、（メタ）アクリル酸イソノニルエステル、（メタ）アクリル酸デシルエステル、（メタ）アクリル酸ウンデシルエステル、（メタ）アクリル酸ドデシルエステル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシルエステル等が挙げられる。当該（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、好ましくは５０重量％以上、より好ましくは６０重量％以上の割合で重合される。
【００１８】
また、本発明に用いられるアクリル系重合体として、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、以下に示す単量体の１種または２種以上との共重合体も好適に使用することができる。
【００１９】
該単量体としては、不飽和二重結合を分子内に少なくとも一個有すると共に、カルボキシル基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、アミノ基、アミド基、アルコキシル基、シアノ基、アシルオキシ基等の官能基を側鎖に有する官能性単量体〔例えば、（メタ）アクリル酸アルキルエステルのアルキル基を炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖状アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基等）で変性した（メタ）アクリル酸アルキルエステルのアルコキシ変性単量体｛具体的には、（メタ）アクリル酸２−メトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸２−エトキシエチルエステル等｝〕、アクリロニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ビニルピロリドン、ビニルカプロラクタム、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチルエステル、スチレンスルホン酸、（メタ）アクリルアミド、（メタ）アクリル酸２−アミノエチルエステル等が挙げられる。
【００２０】
当該アクリル系重合体として、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと上記官能性単量体とからなる共重合体を用いる場合は、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを６０〜９８重量％、好ましくは６５〜９７重量％と、上記単量体を２〜４０重量％、好ましくは３〜３５重量％の割合で共重合させることが好ましい。
【００２１】
ゴム系粘着剤としては、例えば、ポリイソブチレン・ポリブテン系、スチレン・ジエン・スチレンブロック共重合体、スチレン・ブタジエン系、ニトリル系、クロロプレン系、ビニルピリジン系、ポリイソブチレン系、ブチル系、イソプレン・イソブチレン系等からなるゴム系粘着剤が挙げられる。中でも、ツロブテロールに対する溶解性および皮膚接着性の点から、ポリイソブチレン、スチレン・ジエン・スチレンブロック共重合体〔例えば、スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）等〕等が好ましく使用され、これらは混合して用いてもよい。
【００２２】
また、ゴム系粘着剤は、適度な粘着力および薬剤溶解性を得るために、同一成分または異なる成分で平均分子量の異なるものを混合して使用することができる。例えば、ポリイソブチレンを例に挙げて説明すると、平均分子量３００，０００〜２，５００，０００の高分子量のポリイソブチレンと、平均分子量１０，０００〜２００，０００の中分子量のポリイソブチレンおよび／または平均分子量５００〜４，０００の低分子量のポリイソブチレンとの混合物が好ましい。ここで、高分子量のポリイソブチレンを１０〜８０重量％、好ましくは２０〜５０重量％、中分子量のポリイソブチレンを０〜９０重量％、好ましくは１０〜８０重量％、低分子量のポリイソブチレンを０〜８０重量％、好ましくは１０〜６０重量％の割合で配合することが好適である。
【００２３】
本発明における平均分子量とは、Flory の粘度式から計算される粘度平均分子量である。
【００２４】
当該ゴム系粘着剤には、適度な粘着性を付与するために、例えば、ロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン−フェノール樹脂、キシレン樹脂等の粘着付与剤が配合されていてもよい。粘着付与剤は、これら１種または２種以上をゴム系粘着剤に対し、５０重量％以下、好ましくは５〜４０重量％の割合で配合することができる。
【００２５】
本発明において、膏体層中でのツロブテロールの溶解性をさらに高め、さらに高濃度のツロブテロールを完全に溶解した状態で保持することができるように、膏体層中に溶解助剤としての添加剤を配合することができる。配合する添加剤は、粘着剤との相溶性に優れ、ツロブテロールを十分に溶解し、経時的に粘着剤成分と添加剤との分離を生ぜしめず、粘着特性や放出性に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭素数１２〜１６の脂肪酸のエステル、炭素数８〜１０の脂肪酸のモノグリセリド、炭素数６〜１０の二塩基酸のエステル、および非イオン界面活性剤として付加モル数２〜５のポリオキシエチレンアルキルエーテルおよび付加モル数２〜５のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルから選ばれる少なくとも１種を使用することができる。
【００２６】
上記炭素数１２〜１６の脂肪酸のエステルとして、具体的にはラウリン酸（Ｃ12）ヘキシル、ミリスチン酸（Ｃ14）イソプロピル、パルミチン酸（Ｃ16）イソプロピル等のＣ12〜Ｃ16脂肪酸のＣ1 〜Ｃ10アルキルとのエステル等が挙げられる。
【００２７】
上記炭素数８〜１０の脂肪酸のモノグリセリドとして、具体的にはカプリル酸（Ｃ8 ）モノグリセリド、カプリン酸（Ｃ10）モノグリセリド等のＣ8 〜Ｃ10脂肪酸のモノグリセ
リド等が挙げられる。
【００２８】
上記炭素数６〜１０の二塩基酸のエステルとして、具体的にはアジピン酸（Ｃ6 ）ジイソプロピル、アジピン酸ジオクチル、セバシン酸（Ｃ10）ジエチル等のＣ6 〜Ｃ10二塩基酸のジ（Ｃ1 〜Ｃ10）アルキルとのエステル等が挙げられる。
【００２９】
上記付加モル数２〜５のポリオキシエチレンアルキルエーテル、付加モル数２〜５のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルとしては、そのアルキル基の炭素数が６〜１８、好ましくは８〜１２であり、ポリオキシエチレンアルキルエーテルとしては具体的にはポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル等が挙げられ、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルとしては具体的にはポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル等が挙げられる。
【００３０】
中でも、炭素数１２〜１６の脂肪酸のエステルであるミリスチン酸イソプロピル、炭素数８〜１０の脂肪酸のモノグリセリドであるカプリル酸モノグリセリド、炭素数６〜１０の二塩基酸のエステルであるアジピン酸ジイソプロピル、付加モル数２〜５のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルである付加モル数２〜５のポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルが好ましく、より好ましくはミリスチン酸イソプロピルが用いられる。
【００３１】
該添加剤は、膏体層中５〜５０重量％、好ましくは１０〜４０重量％、より好ましくは２０〜４０重量％の割合で配合されることが望ましい。添加剤の配合量が５重量％未満である場合は、膏体層中で、より高濃度のツロブテロールが完全に溶解した状態で保持することが困難となる傾向があり、逆に、５０重量％を越える場合、膏体層の凝集力が低下し、剥離時に皮膚面への糊残り等が生じ易くなる傾向がある。
【００３２】
また、架橋性官能基を有する粘着剤に上記添加剤を配合する場合には、適当な架橋手段によって架橋処理を施すことが望ましい。架橋処理を施すことによって粘着剤がいわゆるゲル状態となり、含有する添加剤成分の流出を抑え、膏体層に適度な凝集力を付与することができる。架橋反応は紫外線照射や電子線照射等の放射線照射による物理的架橋や、ポリイソシアネート化合物や有機過酸化物、有機金属塩、金属アルコラート、金属キレート化合物、多官能性化合物等の架橋剤を用いた化学的架橋処理等が用いられる。
【００３３】
上記の粘着剤およびツロブテロールを含有する膏体層の厚さは、皮膚面への長時間の貼付に耐え、剥離除去時の皮膚面への糊残りを生じ難くするために、２０〜１００μｍが好ましく、２０〜５０μｍがより好ましい。
【００３４】
本発明の経皮吸収型製剤に用いられる支持体としては、その片面にツロブテロールを含有する膏体層を形成、支持できるものであれば特に限定されないが、通常は実質的にツロブテロールが移行しないものが用いられ、特に皮膚面に貼着した際に、著しい違和感を生じない程度に皮膚面の湾曲や動きに追従できる適度な柔軟性を有するものが好ましい。
【００３５】
具体的には、ポリエチレン系、ポリプロピレン系、ポリエステル系、ポリ酢酸ビニル系、エチレン／酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル系、ポリウレタン系等のプラスチックフィルム、アルミニウム箔、スズ箔等の金属箔、不織布、織布、紙等からなる単層フィルム、またはこれらの積層フィルム等を用いることができる。
【００３６】
支持体の厚さは、通常５〜５００μｍ、好ましくは５〜２００μｍである。また、これらの支持体は、膏体層との密着性、投錨性を向上させるために、膏体層が積層される面に
コロナ放電処理、プラズマ処理、酸化処理等を施すことが好ましい。
【００３７】
本発明の経皮吸収型製剤の製造方法は特に限定されず、例えば、ツロブテロールおよび粘着剤を酢酸エチル、ヘキサン、トルエン等の有機溶媒に完全に溶解させ、得られた溶液を支持体の片面に塗布し、乾燥して膏体層を支持体の表面に形成させる方法等が挙げられる。また、上記の溶液を保護用の離型ライナー上に塗布し、乾燥して離型ライナー上に膏体層を形成させ、そののちに支持体を膏体層に接着させることによっても製造することができる。
【００３８】
本発明の経皮吸収型製剤は、製造、運搬または保存中に膏体層が、いたずらに器具、容器等に接着することを防止するために、また製剤の劣化を防止するために、皮膚面への貼付の直前までは膏体層の露出面を、離型ライナーにて被覆、保護することが望ましい。そして使用時にこれを剥離して、膏体層の面を露出させ、皮膚に貼付して投与する。
【００３９】
離型ライナーとしては、使用時に膏体層から容易に剥離されるものであれば特に制限されず、例えば膏体層と接触する面にシリコーン樹脂、フッ素樹脂等を塗布することによって剥離処理が施された、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレンテレフタレート等のフィルム、上質紙、グラシン紙等の紙、あるいは上質紙またはグラシン紙等とポリオレフィンとのラミネートフィルム等が用いられる。
【００４０】
離型ライナーの厚さは、通常１２〜２００μｍ、好ましくは５０〜１００μｍである。
【００４１】
本発明の経皮吸収型製剤の投与量は、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常、成人に対して一回当たりツロブテロール０．１〜５ｍｇを含有した当該製剤を、皮膚１〜５０ｃｍ2 に、１日に１回〜２日に１回程度貼付する。
【実施例】
【００４２】
以下、本発明を詳細に説明するために実施例および実験例を示すが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。なお、以下の実施例において部および％はそれぞれ重量部および重量％を意味する。
【００４３】
実施例１
不活性ガス雰囲気下にて、アクリル酸２−エチルヘキシルエステル５０部、アクリル酸２−メトキシエチルエステル２５部、酢酸ビニル２５部を酢酸エチル中で重合させて、アクリル系粘着剤溶液を調製した。この溶液にツロブテロールを膏体層中への配合量が１０％になるように添加、混合して充分に攪拌した後、離型ライナー上に乾燥後の厚さが４０μｍとなるように塗布、乾燥して膏体層を形成した。次に、支持体（厚さ１２μｍのポリエステルフィルム）に膏体層を貼り合わせ、本発明の経皮吸収型製剤を得た。
【００４４】
実施例２
実施例１で得られたアクリル系粘着剤溶液に、ツロブテロールおよび添加剤としてポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル（オキシエチレンの付加モル数３、ＯＰ−３、ニッコール社製）を、膏体層中への配合量がそれぞれ１０％になるように添加、混合して充分に攪拌した後、実施例１と同様にして本発明の経皮吸収型製剤を得た。
【００４５】
実施例３
不活性ガス雰囲気下にて、アクリル酸２−エチルヘキシルエステル９５部、アクリル酸５部を酢酸エチル中で重合させて、アクリル系粘着剤溶液を調製した。この溶液にツロブテロールおよび添加剤としてミリスチン酸イソプロピルを膏体層中への配合量がそれぞれ２０％および３０％になるように添加、混合し、さらに架橋剤としてポリイソシアネート
化合物（コロネートＨＬ、日本ポリウレタン社製）をアクリル系粘着剤に対して０．１５％となるように添加、混合して充分に攪拌した後、離型ライナー上に乾燥後の厚さが６０μｍとなるように塗布、乾燥して膏体層を形成した。次に、支持体（目付量１２ｇ／ｍ2 のポリエステル製不織布と厚さ６μｍのポリエステルフィルムの積層フィルム）の不織布側に膏体層を貼り合わせ、本発明の経皮吸収型製剤を得た。なお、架橋反応を進行させるために支持体を貼り合わせた後７０℃で６０時間加熱した。
【００４６】
実施例４
実施例３で得られたアクリル系粘着剤溶液に、ツロブテロールおよび添加剤としてミリスチン酸イソプロピル、カプリル酸モノグリセリドを膏体層中への配合量がそれぞれ１０％、４０％および５％になるように添加、混合して充分に攪拌した後、実施例３と同様にして本発明の経皮吸収型製剤を得た。
【００４７】
実施例５
ポリイソブチレン（VISTANEX MML-140、エクソン化学社製）５０部、ポリイソブチレン（HIMOL 6H、日本石油化学社製）３０部および脂環族系石油樹脂（軟化点１００℃、アルコンＰ−１００、荒川化学社製）２０部をヘキサンに溶解して、ゴム系高分子溶液を調製した。この溶液に、ツロブテロールおよび添加剤としてミリスチン酸イソプロピルを、膏体層中への配合量がそれぞれ５％および４０％になるように添加、混合して充分に攪拌した後、離型ライナー上に乾燥後の厚さが４０μｍとなるように塗布、乾燥して膏体層を形成した。次に支持体（目付量１２ｇ／ｍ2 のポリエステル製不織布と厚さ６μｍのポリエステルフィルムの積層フィルム）の不織布側に膏体層を貼り合わせ、本発明の経皮吸収型製剤を得た。
【００４８】
実施例６
実施例５で得られたゴム系高分子溶液に、ツロブテロールおよび添加剤としてアジピン酸ジイソプロピルを膏体層中への配合量がそれぞれ５％および３０％になるように添加、混合して充分に攪拌した後、実施例５と同様にして本発明の経皮吸収型製剤を得た。
【００４９】
実施例７
スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）（スチレン／ブタジエン＝３０／７０（重量比）、Cariflex TR-1101、シェル化学社製）８０部および脂環族系石油樹脂（軟化点１０５℃、エスコレッツ５３００、エクソン化学社製）２０部をトルエンに溶解して、ゴム系高分子溶液を調製した。この溶液にツロブテロールおよび添加剤としてミリスチン酸イソプロピルを膏体層中への配合量がそれぞれ５％および４０％になるように添加、混合して充分に攪拌した後、実施例５と同様にして本発明の経皮吸収型製剤を得た。
【００５０】
実施例８
スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）（スチレン／イソプレン＝１４／８６（重量比）、Cariflex TR-1107、シェル化学社製）７０部、ポリイソブチレン（HIMOL 4H、日本石油化学社製）１０部および脂環族系石油樹脂（軟化点１００℃、アルコンＰ−１００、荒川化学社製）２０部をトルエンに溶解して、ゴム系高分子溶液を調製した。この溶液にツロブテロールおよび添加剤としてミリスチン酸イソプロピルを膏体層中への配合量がそれぞれ５％および４０％になるように添加、混合して充分に攪拌した後、実施例５と同様にして本発明の経皮吸収型製剤を得た。
【００５１】
比較例１
実施例１のアクリル系粘着剤溶液の代わりに、アクリル酸トリデシルエステル４５部、アクリル酸２−メトキシエチルエステル２５部、酢酸ビニル３０部を、不活性ガス雰囲気
下、酢酸エチル中で重合させて得られたアクリル系粘着剤溶液を用いた以外は、実施例１と同様にして経皮吸収型製剤を得た。
なお、目視または顕微鏡観察により、本製剤の膏体層中にはツロブテロールの結晶が分散していた。
【００５２】
比較例２
実施例５のゴム系高分子溶液の代わりに、ポリイソプレン（ＩＲ２２００、日本合成ゴム社製）７０部および脂環族系石油樹脂３０部をヘキサンに溶解して得られたゴム系高分子溶液を用いた以外は、実施例５と同様にして経皮吸収型製剤を得た。
なお、目視または顕微鏡観察により、本製剤の膏体層中にはツロブテロールの結晶が分散していた。
【００５３】
表１に実施例１〜８および比較例１〜２で得られた経皮吸収型製剤の膏体層の組成を示す。
【００５４】
【表１】
【００５５】
実験例１
実施例１〜８および比較例１〜２で得られた経皮吸収型製剤と、これを４０℃にて１ヶ
月間保存した経皮吸収型製剤について、粘着物性（接着力）の経時安定性について検討を行った。
【００５６】
＜接着力試験方法＞
ベークライト板に幅１２ｍｍに裁断した帯状の各サンプルを貼付し、荷重８５０ｇ（実施例３，４については３００ｇ）のローラーを一往復させて密着させ、放置した後、２３℃、６０％ＲＨの条件下で、引張試験機（ショッパー型引張り試験機：上島製作所社製）を用い、１８０度の方向に３００ｍｍ／分の速度で剥離した時の引張り荷重を測定した。
結果を表２に示す。
【００５７】
【表２】
【００５８】
実施例１〜８の製剤は、初期より安定な粘着特性を示し、経時的な接着力の変化は認められなかった。それに対して比較例１〜２の製剤は、膏体層中での経時的な薬剤結晶析出が原因と考えられる接着力の低下が認められた。
【００５９】
実験例２
実施例１，５および比較例１，２で得られた経皮吸収型製剤と、これを４０℃にて１ヶ月間保存した経皮吸収型製剤について、日本薬局方の一般試験法における溶出試験法第２法にて製剤中からの薬剤放出性の経時安定性について検討を行った。
結果を表３に示す。
【００６０】
＜溶出試験方法＞
溶出試験器 ：ＮＴＲ−Ｖ３６（富山産業株式会社）
サンプルサイズ ：１０ｃｍ2
試験液 ：蒸留水、３２℃、５００ｍｌ
パドル回転数 ：５０回転／分
測定法 ：紫外分光吸光度法（２１１ｎｍ）
【００６１】
【表３】
【００６２】
実施例１および５の製剤は、初期より安定な薬剤放出性を示し、経時保存での薬剤放出性の変化は認められなかった。それに対して比較例１および２の製剤は、膏体層中での経時的な薬剤結晶析出が原因と考えられる薬剤放出性の低下が認められた。
【００６３】
実験例３
実施例１，５および比較例１，２で得られた経皮吸収型製剤を、除毛したウサギの背部に適用し、適用後におけるツロブテロールの血中濃度推移について検討を行った。
結果を図１に示す。
【００６４】
＜血中濃度試験方法＞
サンプルサイズ：１０ｃｍ2
貼付部位 ：除毛したウサギ背部
貼付時間 ：２４時間
血中濃度測定法：ガスクロマトグラフ法（電子捕獲イオン化検出器）
【００６５】
実施例１，５の製剤は、適用初期における血中濃度の立上がりおよび持続性共に優れていた。それに対して比較例１，２の製剤は、持続性には優れるものの、初期における血中濃度の立上がりは満足できるものではなかった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚面に貼付してツロブテロールを皮膚から生体内へ連続的に投与するための経皮吸収型製剤に関し、詳しくは、皮膚面に貼付した場合に、皮膚接着性に優れるとともに、ツロブテロールの初期吸収性および有効血中濃度の持続性に優れる経皮吸収型製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ツロブテロールは、交感神経のβ2 受容体を選択的に刺激することによる気管支拡張作用を有し、気道狭窄を起こした患者の呼吸困難の軽減を目的として、慢性気管支炎、気管支喘息等の治療に広く使用されている。
【０００３】
ツロブテロールを生体内に投与する方法としては、一般には錠剤等の経口投与法があるが、小児等に対する投与の困難性、急激な薬物血中濃度の上昇に伴う副作用の発現、および薬効の持続性の欠如等の問題がある。そこで、これらの問題を解決するために、近年、皮膚面を通して薬物を生体内へ投与するための経皮吸収型製剤が、各種薬剤について開発されている。ツロブテロールについても特許文献１（ＬＴＳローマン）、特許文献２（ザンボン）、特許文献３、４（日東電工）等において経皮吸収型製剤が提案されている。
【０００４】
これらの提案は主として、粘着剤に対する飽和溶解度以上のツロブテロールを膏体層に含有し、ツロブテロールの一部が膏体層中に結晶状態で分散した製剤である。一般に膏体層中に薬剤を高濃度で溶解させるほど薬剤の経皮吸収速度が高まり、また膏体層中に薬剤を高含量で含有させるほど薬剤放出の持続性が高まるものと考えられる。ところが、一般的に膏体層に使用されるポリマー中に薬剤を高濃度で安定的に溶解保持することは困難であり、薬剤の経皮吸収速度および放出の持続性を共に満足させるためには、上記の先行公報にて開示されているように膏体層中に薬剤を飽和溶解度以上の高濃度で含有せしめ、薬剤の一部を結晶状態で膏体層中に保持する方法が用いられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平５−１９４２０２号公報
【特許文献２】特開平５−２３８９５３号公報
【特許文献３】特開平７−２８５８５４号公報
【特許文献４】特公平７−２５６６９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、膏体層中に固体である薬剤結晶が存在する製剤は、例えば、皮膚に接触する膏体層界面（表面）において薬剤結晶が析出し易く、製剤の皮膚接着性が低下することとなる。また、ポリマー中での薬剤分子の拡散速度が液体中のそれよりも格段に遅いため、膏体層中での薬剤結晶の析出が迅速に進行せず、徐々に膏体層中で薬剤の結晶化が進行することで製剤の皮膚接着性および薬剤放出性が経時的に変化することが予想される。上記のように粘着剤に対する飽和溶解度以上の濃度で薬剤を含有することにより、膏体層中での薬剤の一部が結晶状態で存在する製剤は、品質の安定性に問題を有することがあり、必ずしも経皮吸収性および薬効の持続性および皮膚接着性に優れた製剤になるとは言い難い。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
以上の実情に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、本発明者らは、ツロブテロールが膏体層中に５重量％以上の高濃度で溶解している経皮吸収型製剤を得ることに成功した。
【０００８】
即ち、本発明は、
(1) ツロブテロールおよび粘着剤を含有する膏体層が支持体に積層されてなる経皮吸収型製剤であって、該膏体層中に溶解状態にてツロブテロールが５重量％以上含有されていることを特徴とする経皮吸収型製剤。
(2) 粘着剤が、アクリル系粘着剤またはゴム系粘着剤である上記(1) に記載の経皮吸収型製剤。
(3) アクリル系粘着剤が、アルキル基の炭素数が４〜１２である（メタ）アクリル酸アルキルエステルを５０重量％以上の割合で重合してなる重合体を含有する上記(2) に記載の経皮吸収型製剤。
(4) アクリル系粘着剤が、アルキル基の炭素数が４〜１２である（メタ）アクリル酸アルキルエステルを６０〜９８重量％、不飽和二重結合を分子内に少なくとも１個有し、かつ官能基を側鎖に有する官能性単量体を２〜４０重量％の割合で共重合してなる共重合体を含有する上記(2) に記載の経皮吸収型製剤。
(5) 官能性単量体の官能基が、カルボキシル基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、アミノ基、アミド基、アルコキシル基、シアノ基およびアシルオキシ基からなる群より選ばれる基である上記(4) に記載の経皮吸収型製剤。
(6) 官能性単量体が、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチルエステル、スチレンスルホン酸、（メタ）アクリルアミド、ビニルピロリドン、（メタ）アクリル酸２−アミノエチルエステル、アクリロニトリル、（メタ）アクリル酸２−メトキシエチルエステルおよび酢酸ビニルからなる群より選択される単量体である上記(4) に記載の経皮吸収型製剤。
(7) ゴム系粘着剤が、ポリイソブチレンおよびスチレン・ジエン・スチレンブロック共重合体から選ばれる少なくとも一種の高分子を含有する上記(2) に記載の経皮吸収型製剤。(8) 膏体層中に、さらに、炭素数１２〜１６の脂肪酸のエステル、炭素数８〜１０の脂肪酸のモノグリセリド、炭素数６〜１０の二塩基酸のエステル、付加モル数２〜５のポリオキシエチレンアルキルエーテルおよび付加モル数２〜５のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも一種の添加剤を５〜５０重量％含有する上記(1) 〜(7) のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
(9) 炭素数１２〜１６の脂肪酸のエステル、炭素数８〜１０の脂肪酸のモノグリセリド、炭素数６〜１０の二塩基酸のエステル、付加モル数２〜５のポリオキシエチレンアルキルエーテル、および付加モル数２〜５のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成分として含む、経皮吸収型製剤用のツロブテロールの溶解助剤。
(10) 上記(9)記載の溶解助剤を、膏体層中に配合することを含む、ツロブテロールの膏体層への溶解を助ける方法。
を包含する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の経皮吸収型製剤は、高濃度のツロブテロールが溶解状態にて膏体層中に存在するものである。本発明の製剤は高濃度においても薬剤結晶が析出することなく、ツロブテロールを完全に溶解した状態で膏体層中に保持することによって、薬剤の経皮吸収性、特に投与初期における経皮吸収速度に優れると共に、有効血中濃度を長時間維持することによる効力の持続性にも優れ、また皮膚接着性等の粘着物性の経時変化が軽減された経皮吸収型製剤である。
【００１０】
本発明の経皮吸収型製剤は、薬効成分であるツロブテロールを高濃度で完全に溶解した状態で膏体層中に保持することで、経時的な薬剤結晶析出に伴う薬剤放出性や粘着物性の経時変化がなく、薬剤の経皮吸収性、特に投与初期における経皮吸収速度に優れると共に、有効血中濃度を長時間維持することによる効力の持続性にも優れ、また皮膚接着性等の粘着物性の経時変化が軽減されたものである。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】実験例３におけるツロブテロールの血中濃度の経時変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の経皮吸収型製剤に用いられるツロブテロールは、膏体層中で粘着剤に溶解されて溶解状態で存在していなければならない。膏体層中におけるツロブテロールが結晶状態で存在すると、経時的にツロブテロールの結晶が析出するようになり、製剤の皮膚接着性、経皮吸収性および薬剤放出性が経時的に変化し好ましくない。
【００１３】
ここで、ツロブテロールが溶解状態で存在するとは、膏体層中にツロブテロールの結晶が目視した時または光学顕微鏡で観察した時に観察されず、膏体層が均一であるということである。
【００１４】
従来、ツロブテロールが、膏体層中において溶解状態で存在するものとしては、３重量％以下のものしか得られておらず、本発明によって初めて５重量％以上、好ましくは１０重量％以上のものが得られた。
【００１５】
本発明において、ツロブテロールの濃度が、膏体層中５重量％以上で十分所望の目的が達成される。
【００１６】
膏体層に含まれる粘着剤としては、膏体層中でツロブテロールが溶解し、その溶解性が５重量％以上のものとなれば特に限定されないが、皮膚接着性等の点からアクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤が特に好適に使用される。
【００１７】
上記アクリル系粘着剤は、アクリル系重合体からなるものであり、当該アクリル系重合体としては、（メタ）アクリル酸アルキルエステルの単独重合体、或いはこれらの共重合体が挙げられる。ここで、（メタ）アクリル酸アルキルエステルにおけるアルキルとは、炭素数４〜１２の直鎖または分岐鎖状アルキルが好ましく、このような（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、具体的には、（メタ）アクリル酸ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ペンチルエステル、（メタ）アクリル酸ヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸ヘプチルエステル、（メタ）アクリル酸オクチルエステル、（メタ）アクリル酸イソオクチルエステル、（メタ）アクリル酸ノニルエステル、（メタ）アクリル酸イソノニルエステル、（メタ）アクリル酸デシルエステル、（メタ）アクリル酸ウンデシルエステル、（メタ）アクリル酸ドデシルエステル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシルエステル等が挙げられる。当該（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、好ましくは５０重量％以上、より好ましくは６０重量％以上の割合で重合される。
【００１８】
また、本発明に用いられるアクリル系重合体として、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、以下に示す単量体の１種または２種以上との共重合体も好適に使用することができる。
【００１９】
該単量体としては、不飽和二重結合を分子内に少なくとも一個有すると共に、カルボキシル基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、アミノ基、アミド基、アルコキシル基、シアノ基、アシルオキシ基等の官能基を側鎖に有する官能性単量体〔例えば、（メタ）アクリル酸アルキルエステルのアルキル基を炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖状アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基等）で変性した（メタ）アクリル酸アルキルエステルのアルコキシ変性単量体｛具体的には、（メタ）アクリル酸２−メトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸２−エトキシエチルエステル等｝〕、アクリロニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ビニルピロリドン、ビニルカプロラクタム、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチルエステル、スチレンスルホン酸、（メタ）アクリルアミド、（メタ）アクリル酸２−アミノエチルエステル等が挙げられる。
【００２０】
当該アクリル系重合体として、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと上記官能性単量体とからなる共重合体を用いる場合は、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを６０〜９８重量％、好ましくは６５〜９７重量％と、上記単量体を２〜４０重量％、好ましくは３〜３５重量％の割合で共重合させることが好ましい。
【００２１】
ゴム系粘着剤としては、例えば、ポリイソブチレン・ポリブテン系、スチレン・ジエン・スチレンブロック共重合体、スチレン・ブタジエン系、ニトリル系、クロロプレン系、ビニルピリジン系、ポリイソブチレン系、ブチル系、イソプレン・イソブチレン系等からなるゴム系粘着剤が挙げられる。中でも、ツロブテロールに対する溶解性および皮膚接着性の点から、ポリイソブチレン、スチレン・ジエン・スチレンブロック共重合体〔例えば、スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）等〕等が好ましく使用され、これらは混合して用いてもよい。
【００２２】
また、ゴム系粘着剤は、適度な粘着力および薬剤溶解性を得るために、同一成分または異なる成分で平均分子量の異なるものを混合して使用することができる。例えば、ポリイソブチレンを例に挙げて説明すると、平均分子量３００，０００〜２，５００，０００の高分子量のポリイソブチレンと、平均分子量１０，０００〜２００，０００の中分子量のポリイソブチレンおよび／または平均分子量５００〜４，０００の低分子量のポリイソブチレンとの混合物が好ましい。ここで、高分子量のポリイソブチレンを１０〜８０重量％、好ましくは２０〜５０重量％、中分子量のポリイソブチレンを０〜９０重量％、好ましくは１０〜８０重量％、低分子量のポリイソブチレンを０〜８０重量％、好ましくは１０〜６０重量％の割合で配合することが好適である。
【００２３】
本発明における平均分子量とは、Flory の粘度式から計算される粘度平均分子量である。
【００２４】
当該ゴム系粘着剤には、適度な粘着性を付与するために、例えば、ロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン−フェノール樹脂、キシレン樹脂等の粘着付与剤が配合されていてもよい。粘着付与剤は、これら１種または２種以上をゴム系粘着剤に対し、５０重量％以下、好ましくは５〜４０重量％の割合で配合することができる。
【００２５】
本発明において、膏体層中でのツロブテロールの溶解性をさらに高め、さらに高濃度のツロブテロールを完全に溶解した状態で保持することができるように、膏体層中に溶解助剤としての添加剤を配合することができる。配合する添加剤は、粘着剤との相溶性に優れ、ツロブテロールを十分に溶解し、経時的に粘着剤成分と添加剤との分離を生ぜしめず、粘着特性や放出性に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭素数１２〜１６の脂肪酸のエステル、炭素数８〜１０の脂肪酸のモノグリセリド、炭素数６〜１０の二塩基酸のエステル、および非イオン界面活性剤として付加モル数２〜５のポリオキシエチレンアルキルエーテルおよび付加モル数２〜５のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルから選ばれる少なくとも１種を使用することができる。
【００２６】
上記炭素数１２〜１６の脂肪酸のエステルとして、具体的にはラウリン酸（Ｃ12）ヘキシル、ミリスチン酸（Ｃ14）イソプロピル、パルミチン酸（Ｃ16）イソプロピル等のＣ12〜Ｃ16脂肪酸のＣ1 〜Ｃ10アルキルとのエステル等が挙げられる。
【００２７】
上記炭素数８〜１０の脂肪酸のモノグリセリドとして、具体的にはカプリル酸（Ｃ8 ）モノグリセリド、カプリン酸（Ｃ10）モノグリセリド等のＣ8 〜Ｃ10脂肪酸のモノグリセ
リド等が挙げられる。
【００２８】
上記炭素数６〜１０の二塩基酸のエステルとして、具体的にはアジピン酸（Ｃ6 ）ジイソプロピル、アジピン酸ジオクチル、セバシン酸（Ｃ10）ジエチル等のＣ6 〜Ｃ10二塩基酸のジ（Ｃ1 〜Ｃ10）アルキルとのエステル等が挙げられる。
【００２９】
上記付加モル数２〜５のポリオキシエチレンアルキルエーテル、付加モル数２〜５のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルとしては、そのアルキル基の炭素数が６〜１８、好ましくは８〜１２であり、ポリオキシエチレンアルキルエーテルとしては具体的にはポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル等が挙げられ、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルとしては具体的にはポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル等が挙げられる。
【００３０】
中でも、炭素数１２〜１６の脂肪酸のエステルであるミリスチン酸イソプロピル、炭素数８〜１０の脂肪酸のモノグリセリドであるカプリル酸モノグリセリド、炭素数６〜１０の二塩基酸のエステルであるアジピン酸ジイソプロピル、付加モル数２〜５のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルである付加モル数２〜５のポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルが好ましく、より好ましくはミリスチン酸イソプロピルが用いられる。
【００３１】
該添加剤は、膏体層中５〜５０重量％、好ましくは１０〜４０重量％、より好ましくは２０〜４０重量％の割合で配合されることが望ましい。添加剤の配合量が５重量％未満である場合は、膏体層中で、より高濃度のツロブテロールが完全に溶解した状態で保持することが困難となる傾向があり、逆に、５０重量％を越える場合、膏体層の凝集力が低下し、剥離時に皮膚面への糊残り等が生じ易くなる傾向がある。
【００３２】
また、架橋性官能基を有する粘着剤に上記添加剤を配合する場合には、適当な架橋手段によって架橋処理を施すことが望ましい。架橋処理を施すことによって粘着剤がいわゆるゲル状態となり、含有する添加剤成分の流出を抑え、膏体層に適度な凝集力を付与することができる。架橋反応は紫外線照射や電子線照射等の放射線照射による物理的架橋や、ポリイソシアネート化合物や有機過酸化物、有機金属塩、金属アルコラート、金属キレート化合物、多官能性化合物等の架橋剤を用いた化学的架橋処理等が用いられる。
【００３３】
上記の粘着剤およびツロブテロールを含有する膏体層の厚さは、皮膚面への長時間の貼付に耐え、剥離除去時の皮膚面への糊残りを生じ難くするために、２０〜１００μｍが好ましく、２０〜５０μｍがより好ましい。
【００３４】
本発明の経皮吸収型製剤に用いられる支持体としては、その片面にツロブテロールを含有する膏体層を形成、支持できるものであれば特に限定されないが、通常は実質的にツロブテロールが移行しないものが用いられ、特に皮膚面に貼着した際に、著しい違和感を生じない程度に皮膚面の湾曲や動きに追従できる適度な柔軟性を有するものが好ましい。
【００３５】
具体的には、ポリエチレン系、ポリプロピレン系、ポリエステル系、ポリ酢酸ビニル系、エチレン／酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル系、ポリウレタン系等のプラスチックフィルム、アルミニウム箔、スズ箔等の金属箔、不織布、織布、紙等からなる単層フィルム、またはこれらの積層フィルム等を用いることができる。
【００３６】
支持体の厚さは、通常５〜５００μｍ、好ましくは５〜２００μｍである。また、これらの支持体は、膏体層との密着性、投錨性を向上させるために、膏体層が積層される面に
コロナ放電処理、プラズマ処理、酸化処理等を施すことが好ましい。
【００３７】
本発明の経皮吸収型製剤の製造方法は特に限定されず、例えば、ツロブテロールおよび粘着剤を酢酸エチル、ヘキサン、トルエン等の有機溶媒に完全に溶解させ、得られた溶液を支持体の片面に塗布し、乾燥して膏体層を支持体の表面に形成させる方法等が挙げられる。また、上記の溶液を保護用の離型ライナー上に塗布し、乾燥して離型ライナー上に膏体層を形成させ、そののちに支持体を膏体層に接着させることによっても製造することができる。
【００３８】
本発明の経皮吸収型製剤は、製造、運搬または保存中に膏体層が、いたずらに器具、容器等に接着することを防止するために、また製剤の劣化を防止するために、皮膚面への貼付の直前までは膏体層の露出面を、離型ライナーにて被覆、保護することが望ましい。そして使用時にこれを剥離して、膏体層の面を露出させ、皮膚に貼付して投与する。
【００３９】
離型ライナーとしては、使用時に膏体層から容易に剥離されるものであれば特に制限されず、例えば膏体層と接触する面にシリコーン樹脂、フッ素樹脂等を塗布することによって剥離処理が施された、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレンテレフタレート等のフィルム、上質紙、グラシン紙等の紙、あるいは上質紙またはグラシン紙等とポリオレフィンとのラミネートフィルム等が用いられる。
【００４０】
離型ライナーの厚さは、通常１２〜２００μｍ、好ましくは５０〜１００μｍである。
【００４１】
本発明の経皮吸収型製剤の投与量は、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常、成人に対して一回当たりツロブテロール０．１〜５ｍｇを含有した当該製剤を、皮膚１〜５０ｃｍ2 に、１日に１回〜２日に１回程度貼付する。
【実施例】
【００４２】
以下、本発明を詳細に説明するために実施例および実験例を示すが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。なお、以下の実施例において部および％はそれぞれ重量部および重量％を意味する。
【００４３】
実施例１
不活性ガス雰囲気下にて、アクリル酸２−エチルヘキシルエステル５０部、アクリル酸２−メトキシエチルエステル２５部、酢酸ビニル２５部を酢酸エチル中で重合させて、アクリル系粘着剤溶液を調製した。この溶液にツロブテロールを膏体層中への配合量が１０％になるように添加、混合して充分に攪拌した後、離型ライナー上に乾燥後の厚さが４０μｍとなるように塗布、乾燥して膏体層を形成した。次に、支持体（厚さ１２μｍのポリエステルフィルム）に膏体層を貼り合わせ、本発明の経皮吸収型製剤を得た。
【００４４】
実施例２
実施例１で得られたアクリル系粘着剤溶液に、ツロブテロールおよび添加剤としてポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル（オキシエチレンの付加モル数３、ＯＰ−３、ニッコール社製）を、膏体層中への配合量がそれぞれ１０％になるように添加、混合して充分に攪拌した後、実施例１と同様にして本発明の経皮吸収型製剤を得た。
【００４５】
実施例３
不活性ガス雰囲気下にて、アクリル酸２−エチルヘキシルエステル９５部、アクリル酸５部を酢酸エチル中で重合させて、アクリル系粘着剤溶液を調製した。この溶液にツロブテロールおよび添加剤としてミリスチン酸イソプロピルを膏体層中への配合量がそれぞれ２０％および３０％になるように添加、混合し、さらに架橋剤としてポリイソシアネート
化合物（コロネートＨＬ、日本ポリウレタン社製）をアクリル系粘着剤に対して０．１５％となるように添加、混合して充分に攪拌した後、離型ライナー上に乾燥後の厚さが６０μｍとなるように塗布、乾燥して膏体層を形成した。次に、支持体（目付量１２ｇ／ｍ2 のポリエステル製不織布と厚さ６μｍのポリエステルフィルムの積層フィルム）の不織布側に膏体層を貼り合わせ、本発明の経皮吸収型製剤を得た。なお、架橋反応を進行させるために支持体を貼り合わせた後７０℃で６０時間加熱した。
【００４６】
実施例４
実施例３で得られたアクリル系粘着剤溶液に、ツロブテロールおよび添加剤としてミリスチン酸イソプロピル、カプリル酸モノグリセリドを膏体層中への配合量がそれぞれ１０％、４０％および５％になるように添加、混合して充分に攪拌した後、実施例３と同様にして本発明の経皮吸収型製剤を得た。
【００４７】
実施例５
ポリイソブチレン（VISTANEX MML-140、エクソン化学社製）５０部、ポリイソブチレン（HIMOL 6H、日本石油化学社製）３０部および脂環族系石油樹脂（軟化点１００℃、アルコンＰ−１００、荒川化学社製）２０部をヘキサンに溶解して、ゴム系高分子溶液を調製した。この溶液に、ツロブテロールおよび添加剤としてミリスチン酸イソプロピルを、膏体層中への配合量がそれぞれ５％および４０％になるように添加、混合して充分に攪拌した後、離型ライナー上に乾燥後の厚さが４０μｍとなるように塗布、乾燥して膏体層を形成した。次に支持体（目付量１２ｇ／ｍ2 のポリエステル製不織布と厚さ６μｍのポリエステルフィルムの積層フィルム）の不織布側に膏体層を貼り合わせ、本発明の経皮吸収型製剤を得た。
【００４８】
実施例６
実施例５で得られたゴム系高分子溶液に、ツロブテロールおよび添加剤としてアジピン酸ジイソプロピルを膏体層中への配合量がそれぞれ５％および３０％になるように添加、混合して充分に攪拌した後、実施例５と同様にして本発明の経皮吸収型製剤を得た。
【００４９】
実施例７
スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）（スチレン／ブタジエン＝３０／７０（重量比）、Cariflex TR-1101、シェル化学社製）８０部および脂環族系石油樹脂（軟化点１０５℃、エスコレッツ５３００、エクソン化学社製）２０部をトルエンに溶解して、ゴム系高分子溶液を調製した。この溶液にツロブテロールおよび添加剤としてミリスチン酸イソプロピルを膏体層中への配合量がそれぞれ５％および４０％になるように添加、混合して充分に攪拌した後、実施例５と同様にして本発明の経皮吸収型製剤を得た。
【００５０】
実施例８
スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）（スチレン／イソプレン＝１４／８６（重量比）、Cariflex TR-1107、シェル化学社製）７０部、ポリイソブチレン（HIMOL 4H、日本石油化学社製）１０部および脂環族系石油樹脂（軟化点１００℃、アルコンＰ−１００、荒川化学社製）２０部をトルエンに溶解して、ゴム系高分子溶液を調製した。この溶液にツロブテロールおよび添加剤としてミリスチン酸イソプロピルを膏体層中への配合量がそれぞれ５％および４０％になるように添加、混合して充分に攪拌した後、実施例５と同様にして本発明の経皮吸収型製剤を得た。
【００５１】
比較例１
実施例１のアクリル系粘着剤溶液の代わりに、アクリル酸トリデシルエステル４５部、アクリル酸２−メトキシエチルエステル２５部、酢酸ビニル３０部を、不活性ガス雰囲気
下、酢酸エチル中で重合させて得られたアクリル系粘着剤溶液を用いた以外は、実施例１と同様にして経皮吸収型製剤を得た。
なお、目視または顕微鏡観察により、本製剤の膏体層中にはツロブテロールの結晶が分散していた。
【００５２】
比較例２
実施例５のゴム系高分子溶液の代わりに、ポリイソプレン（ＩＲ２２００、日本合成ゴム社製）７０部および脂環族系石油樹脂３０部をヘキサンに溶解して得られたゴム系高分子溶液を用いた以外は、実施例５と同様にして経皮吸収型製剤を得た。
なお、目視または顕微鏡観察により、本製剤の膏体層中にはツロブテロールの結晶が分散していた。
【００５３】
表１に実施例１〜８および比較例１〜２で得られた経皮吸収型製剤の膏体層の組成を示す。
【００５４】
【表１】
【００５５】
実験例１
実施例１〜８および比較例１〜２で得られた経皮吸収型製剤と、これを４０℃にて１ヶ
月間保存した経皮吸収型製剤について、粘着物性（接着力）の経時安定性について検討を行った。
【００５６】
＜接着力試験方法＞
ベークライト板に幅１２ｍｍに裁断した帯状の各サンプルを貼付し、荷重８５０ｇ（実施例３，４については３００ｇ）のローラーを一往復させて密着させ、放置した後、２３℃、６０％ＲＨの条件下で、引張試験機（ショッパー型引張り試験機：上島製作所社製）を用い、１８０度の方向に３００ｍｍ／分の速度で剥離した時の引張り荷重を測定した。
結果を表２に示す。
【００５７】
【表２】
【００５８】
実施例１〜８の製剤は、初期より安定な粘着特性を示し、経時的な接着力の変化は認められなかった。それに対して比較例１〜２の製剤は、膏体層中での経時的な薬剤結晶析出が原因と考えられる接着力の低下が認められた。
【００５９】
実験例２
実施例１，５および比較例１，２で得られた経皮吸収型製剤と、これを４０℃にて１ヶ月間保存した経皮吸収型製剤について、日本薬局方の一般試験法における溶出試験法第２法にて製剤中からの薬剤放出性の経時安定性について検討を行った。
結果を表３に示す。
【００６０】
＜溶出試験方法＞
溶出試験器 ：ＮＴＲ−Ｖ３６（富山産業株式会社）
サンプルサイズ ：１０ｃｍ2
試験液 ：蒸留水、３２℃、５００ｍｌ
パドル回転数 ：５０回転／分
測定法 ：紫外分光吸光度法（２１１ｎｍ）
【００６１】
【表３】
【００６２】
実施例１および５の製剤は、初期より安定な薬剤放出性を示し、経時保存での薬剤放出性の変化は認められなかった。それに対して比較例１および２の製剤は、膏体層中での経時的な薬剤結晶析出が原因と考えられる薬剤放出性の低下が認められた。
【００６３】
実験例３
実施例１，５および比較例１，２で得られた経皮吸収型製剤を、除毛したウサギの背部に適用し、適用後におけるツロブテロールの血中濃度推移について検討を行った。
結果を図１に示す。
【００６４】
＜血中濃度試験方法＞
サンプルサイズ：１０ｃｍ2
貼付部位 ：除毛したウサギ背部
貼付時間 ：２４時間
血中濃度測定法：ガスクロマトグラフ法（電子捕獲イオン化検出器）
【００６５】
実施例１，５の製剤は、適用初期における血中濃度の立上がりおよび持続性共に優れていた。それに対して比較例１，２の製剤は、持続性には優れるものの、初期における血中濃度の立上がりは満足できるものではなかった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炭素数１２〜１６の脂肪酸のエステル、炭素数８〜１０の脂肪酸のモノグリセリド、炭素数６〜１０の二塩基酸のエステル、付加モル数２〜５のポリオキシエチレンアルキルエーテル、および付加モル数２〜５のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成分として含む、経皮吸収型製剤用のツロブテロールの溶解助剤。
【請求項２】
請求項１記載の溶解助剤を、膏体層中に配合することを含む、ツロブテロールの膏体層への溶解を助ける方法。
【請求項１】
炭素数１２〜１６の脂肪酸のエステル、炭素数８〜１０の脂肪酸のモノグリセリド、炭素数６〜１０の二塩基酸のエステル、付加モル数２〜５のポリオキシエチレンアルキルエーテル、および付加モル数２〜５のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成分として含む、経皮吸収型製剤用のツロブテロールの溶解助剤。
【請求項２】
請求項１記載の溶解助剤を、膏体層中に配合することを含む、ツロブテロールの膏体層への溶解を助ける方法。
【図１】
【公開番号】特開２０１１−１２６９０８（Ｐ２０１１−１２６９０８Ａ）
【公開日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５５４８７（Ｐ２０１１−５５４８７）
【出願日】平成２３年３月１４日（２０１１．３．１４）
【分割の表示】特願２００７−８０４３（Ｐ２００７−８０４３）の分割
【原出願日】平成１０年１０月２６日（１９９８．１０．２６）
【出願人】（０００００３９６４）日東電工株式会社 (5,557)
【出願人】（０００１０９０１５）アボットジャパン株式会社 (14)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年３月１４日（２０１１．３．１４）
【分割の表示】特願２００７−８０４３（Ｐ２００７−８０４３）の分割
【原出願日】平成１０年１０月２６日（１９９８．１０．２６）
【出願人】（０００００３９６４）日東電工株式会社 (5,557)
【出願人】（０００１０９０１５）アボットジャパン株式会社 (14)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]