経皮吸収型鎮痛消炎貼付剤
【課題】ゴム系エラストマーを主基剤成分として含む膏体層中に非ステロイド系鎮痛消炎薬を含有する鎮痛消炎貼付剤において、この薬物の皮膚透過性に優れ、且つ、付着性および安定性に優れた貼付剤を提供すること。
【解決手段】支持体、膏体層および剥離ライナーからなり、該膏体層中に有効成分として非ステロイド系鎮痛消炎薬および実質的に水を含まない固体の有機酸を含有する貼付剤において、該膏体層の基剤成分としてゴム系エラストマー、粘着付与樹脂、可塑剤、酸化防止剤、および温感刺激成分を含有する鎮痛消炎貼付剤。
【解決手段】支持体、膏体層および剥離ライナーからなり、該膏体層中に有効成分として非ステロイド系鎮痛消炎薬および実質的に水を含まない固体の有機酸を含有する貼付剤において、該膏体層の基剤成分としてゴム系エラストマー、粘着付与樹脂、可塑剤、酸化防止剤、および温感刺激成分を含有する鎮痛消炎貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はゴム系エラストマーを主基剤成分として含む膏体層中に非ステロイド系鎮痛消炎薬を含有する鎮痛消炎貼付剤に関する。本発明の鎮痛消炎貼付剤は、非ステロイド系鎮痛消炎薬の一種であるロキソプロフェンナトリウムを経皮的に皮膚透過性良く局所組織内に投与することができ、付着性および安定性に優れた貼付剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
非ステロイド系消炎鎮痛薬は、ステロイド系鎮痛消炎薬に認められるような重篤な副作用を示さないことから、臨床の場で広く用いられている薬物である。しかしながら、非ステロイド系鎮痛消炎薬においても、経口投与した場合には、生体内に存在するプロスタグランジン生成酵素であるシクロオキシナーゼに対する阻害活性を示すことにより、胃粘膜障害といった副作用の発現が認められている。このような副作用を軽減するために、非ステロイド系消炎鎮痛薬を含有する経皮吸収型製剤が開発されている。
【０００３】
経皮吸収型貼付剤は、一般に粘着剤成分に薬物を含有させた粘着組成物からなる粘着剤層（膏体層ともいう）を支持体の片面に設けた構造を有しており、該粘着剤層を構成する基剤は水系基剤と非水系基剤の２つに大別される。
上記非ステロイド系鎮痛消炎薬の中でも優れた鎮痛・抗炎症作用を有するロキソプロフェンナトリウムの経皮吸収型貼付剤として、水系基剤を用いた貼付剤（パップ剤）が市販されている。しかしながら、水系基剤からのロキソプロフェンナトリウムの放出性は低く、生物学的利用率が好ましくないという欠点があった。
これに対して、ゴム系エラストマーなどの非水系基剤は、ロキソプロフェンナトリウムの放出性は良好であるものの、該ロキソプロフェンナトリウムの非水系基剤への溶解性が悪いことが一般に知られている。こうした問題を解決するために、ロキソプロフェンナトリウムの溶解剤として有機酸を含有させた貼付剤が提案されている（特許文献１、特許文献２）。
しかしながら、有機酸の中でも水を含む液状の有機酸を含有させた場合、薬物由来の分解物が発生する新たな問題が認められた。
【０００４】
また、一般に鎮痛消炎薬の効能は肩こり、腰痛、筋肉痛、打撲、捻挫、関節痛等の痛みの緩和にあり、従って、製剤に求められる性能として含有する薬物の経皮吸収性が良好なこと以外に、長時間患部に付着できる点が挙げられる。
前述の非水系基剤としては、ゴム系基剤、アクリル系基剤、シリコーン系基剤等が挙げられるが、ゴム系エラストマーを主基剤成分として配合させた膏体の製造方法としては、有機溶剤を使用しないカレンダー法やホットメルト法が広く用いられている。一般にゴム系エラストマーを主基剤成分とした膏体では、透湿性が悪く、長時間の貼付では発汗による付着性の低下が認められていた。この問題を解決するために高分子量ポリイソブチレンと低分子量ポリイソブチレン（特許文献３）などの特定の高分子化合物を配合させた貼付剤等が開発されている。しかしながら、一般に用いられる熱可塑性のゴム系エラストマーであるスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とポリイソブチレンとは相溶性が悪く、さらに高分子量ポリイソブチレンは膏体材料中に製造過程で溶融・混合されにくい問題が認められた。
また、一般に鎮痛消炎貼付剤の製造において、特に膏体層を塗工により形成する際、膏体に配合する有効成分や基剤等の各種成分の組み合わせによっては、膏体層にスクラッチ等の欠陥が発生して塗工不良となる場合があり、よって、貼付剤の実用化製品としての適格性も考慮する必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開昭６２−１２６１１９号公報
【特許文献２】特開２００８−２１４３３７号公報
【特許文献３】国際公開第０１／７８６９０号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記問題点を解決するものであり、ゴム系エラストマーを主基剤成分として含む膏体層中に非ステロイド系鎮痛消炎薬を含有する鎮痛消炎貼付剤において、この薬物の皮膚透過性に優れ、且つ、付着性および安定性に優れた貼付剤であり、且つ、製造時において膏体層の塗工不良などの不具合の発生が抑えられる貼付剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、支持体、主基剤成分としてゴム系エラストマーを含む膏体層および剥離ライナーからなる外用貼付剤において、該膏体層中に有効成分として非ステロイド系鎮痛消炎薬および実質的に水を含まない固体の有機酸を含有せしめ、また、ゴム系エラストマーとして、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体と、中分子量ポリイソブチレンと液状ゴムとを含む混合物を含有せしめた外用貼付剤とすることにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち本発明は、支持体、膏体層および剥離ライナーからなり、該膏体層中に有効成分として非ステロイド系鎮痛消炎薬および実質的に水を含まない２０℃で固体の有機酸を含有する貼付剤において、該膏体層の基剤成分としてゴム系エラストマー、粘着付与樹脂、可塑剤、酸化防止剤、および温感刺激成分を含有する鎮痛消炎貼付剤に関する。
本発明によれば、さらに以下の実施態様が提供される。
１．前記非ステロイド系鎮痛消炎薬が、ロキソプロフェンナトリウムである、前記鎮痛消炎貼付剤。
２．前記ゴム系エラストマーが、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体と、粘度平均分子量が２００，０００〜８００，０００である中分子量ポリイソブチレンと、液状ゴムとを含む混合物である、前記鎮痛消炎貼付剤。
３．膏体層の総質量に基づいて、前記スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体が１０〜３０質量％、前記中分子量ポリイソブチレンが１〜８質量％、並びに液状ゴムが０．１〜５質量％の量で膏体層に含まれてなる、２．記載の鎮痛消炎貼付剤。
４．前記ゴム系エラストマーが、さらに粘度平均分子量が１０，０００〜１００，０００である低分子量ポリイソブチレンである、２．又は３．記載の鎮痛消炎貼付剤。
５．膏体層の総質量に基づいて、前記低分子量ポリイソブチレンおよび中分子量ポリイソブチレンの合計配合量が３〜１２質量％の量で膏体層に含まれてなる、４．記載の鎮痛消炎貼付剤。
６．前記有機酸がアジピン酸、コハク酸およびリンゴ酸から選ばれた１種または２種以上である、前記鎮痛消炎貼付剤。
７．前記有機酸がアジピン酸である、６．記載の鎮痛消炎貼付剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、支持体の片面に、非ステロイド系鎮痛消炎薬を含有する非水系基剤に実質的に水を含まない常温で固体の有機酸を添加することにより、基剤に対する溶解性が向上し、且つ、皮膚面への薬物の移行が容易となるので、薬物の皮膚透過性が改良できる。また、実質的に水を含まない固体の有機酸を使用することにより、非水系基剤中への水分の影響を排除でき、薬物の分解を促進することもない。中でも、固体の有機酸としてア
ジピン酸を選択することにより、粘着力の低下につながるところの、鎮痛消炎貼付剤製造段階において発生する虞がある有機酸の二次凝集を抑えることができ、膏体層の塗工後に平滑な塗工表面が得られ、良好な粘着力を確保することができる。
さらに、ゴム系エラストマーとして、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体と中分子量ポリイソブチレンと液状ゴムとの混合物を採用することにより、あるいはさらにこれに低分子量ポリイソブチレンを加えることにより、製造過程での溶融・混合効率が改善され、粘着基剤の製造に要する加熱攪拌時間が大幅に短縮され、また、基剤中での高分子化合物の相溶性が改善され、長時間の貼付でも付着性が低下することがなく、剥離時の痛みや糊残りのない、実用性能に優れた貼付剤とすることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、参考例１及び参考例２で作製した粘着剤組成物をポリエステル系編布上に展延した塗工表面の状態を示す写真である（（ａ）参考例１、（ｂ）参考例２）。
【図２】図２は、参考例３及び実施例１３で作製した粘着剤組成物をポリエステル系編布上に展延した塗工表面の状態を示す写真である（（ａ）参考例３、（ｂ）実施例１３）。
【図３】図３は、参考例４及び実施例１４で作製した粘着剤組成物をポリエステル系編布上に展延した塗工表面の状態を示す写真である（（ａ）参考例４、（ｂ）実施例１４）。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
［非ステロイド系鎮痛消炎薬］
本発明の鎮痛消炎貼付剤において、膏体層中に有効成分として含まれる非ステロイド系鎮痛消炎薬としては種々のものが挙げられるが、特にロキソプロフェンナトリウムを用いることが好ましい。ロキソプロフェンナトリウムの含有量は、特に制限されるものではないが、膏体層を構成する全成分を基準として、好ましくは０．１〜２０質量％、より好ましくは０．５〜１０質量％である。
【００１２】
なお、本発明において、「膏体層を構成する全成分を基準とする」とは、鎮痛消炎貼付剤の膏体層に含まれる非ステロイド系鎮痛消炎薬、有機酸、基剤成分を構成するゴム系エラストマー、粘着付与樹脂、可塑剤、酸化防止剤および温感刺激成分、並びにその他の添加剤を含む膏体層の全質量に基づいて算定される質量割合を意味する。
【００１３】
［有機酸］
本発明の鎮痛消炎貼付剤の膏体層には、有効成分である上記非ステロイド系鎮痛消炎薬の皮膚透過性および安定性を改善する目的で、有機酸を配合することが好ましい。該有機酸は、実質的に水を含まない常温（２０℃）で固体の有機酸であれば特に制約はないが、膏体層に用いられる他の成分との相溶性があり、非ステロイド系鎮痛消炎薬の分解物抑制に効果がある点において、アジピン酸、コハク酸およびリンゴ酸からなる群から選ばれた１種または２種以上を組み合わせて使用することが望ましい。中でも、鎮痛消炎貼付剤の製造時に、平滑でスクラッチ等の欠陥が無い塗工表面を容易に達成できるという観点から、アジピン酸を使用することが最も望ましい。
該有機酸の含有量としては、前記非ステロイド系鎮痛消炎薬の含有量の０．１〜１０質量％が好ましく、より好ましくは０．３〜５質量％であることが好ましい。該有機酸の含有量が非ステロイド系鎮痛消炎薬の含有量の０．１質量％未満では非ステロイド系鎮痛消炎薬の経皮吸収性を改善する効果が低い問題が、１０質量％を超える含有量では、有機酸に由来する皮膚刺激が発生する等の問題があり、好ましくない。
ここで、「実質的に水を含まない」とは、意図的に水を添加することがないことをいい、製造条件及び環境等に由来して不可避的に混入する微量の水が含有されている場合は該当しない。
【００１４】
［ゴム系エラストマー］
また、本発明の鎮痛消炎貼付剤の膏体層は、基剤成分として、物性および品質の制御の容易さ、並びに環境保護の面を考慮してカレンダー法またはホットメルト法で製造可能な、ゴム系エラストマーが用いられる。該ゴム系エラストマーとしては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体と、中分子量ポリイソブチレンと、液状ゴムとを含む混合物を使用でき、また、所望によりさらに低分子量ポリイソブチレンを含む混合物を使用することができる。
【００１５】
前記スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体は、膏体層に粘着性を付与するとともに、各成分を膏体層中に保持し、他成分を溶解または分散させる役割を担うものである。スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の含有量は、特に制限はないが、膏体層を構成する全成分を基準として、好ましくは１０〜３０質量％、より好ましくは１５〜２５質量％である。
なお、本発明で使用するスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）は、該ＳＩＳ共重合体に含まれるスチレン−イソプレンジブロック共重合体（ＳＩ）成分の含有量、すなわち、スチレン−イソプレンのジブロック含有率が１０〜２０％である低ジブロック率共重合体と、同７０〜８０％である高ジブロック率共重合体とを組み合わせることにより、より効率的に多成分を保持、溶解または分散することができる。スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体において、低ジブロック率共重合体と高ジブロック率共重合体の重合比率は、０／１００〜５０／５０であることが好ましい。
本発明においては市販のスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を使用し得、たとえば高ジブロック率共重合体の具体例としては、クインタック３５２０（日本ゼオン（株））、低ジブロック率共重合体の具体例としてはＪＳＲ ＳＩＳ ５００２（ＪＳＲ（株））を挙げることができる。
【００１６】
前記ポリイソブチレンは、製造過程における膏体の相溶性、低分子量の高分子化合物を膏体中に保持する目的で、粘度平均分子量：Ｍｖが２００，０００〜８００，０００である中分子量ポリイソブチレンを１種単独で、あるいは中分子量ポリイソブチレンと粘度平均分子量：Ｍｖが１０，０００〜１００，０００である低分子量ポリイソブチレンとの組み合わせにて使用することが好ましい。
本発明においては、貼付剤の透湿性の改善にあたり、従来提案されてきた高分子量ポリイソブチレンと低分子量ポリイソブチレンの併用という構成によって生じた相溶性の悪さや溶融・混合のし難さといった問題点を、中分子量ポリイソブチレン単独使用、又は中分子量ポリイソブチレンと低分子量ポリイソブチレンの併用という構成を採用することによって、改善することができ、加熱攪拌時間の大幅な短縮を実現できる。
該中分子量ポリイソブチレンのＭｖは好ましくは２００，０００〜６００，０００、より好ましくは２００，０００〜４００，０００、該低分子量ポリイソブチレンのＭｖは好ましくは４０，０００〜８５，０００である。なおここで用いる粘度平均分子量は、フローリー法によるものである。
中分子量ポリイソブチレンの含有量は、膏体層を構成する全成分を基準として１〜８質量％、より好ましくは３〜８質量％である。また、低分子量ポリイソブチレンを併用する場合の低分子量ポリイソブチレンおよび中分子量ポリイソブチレンの合計配合量は、膏体層を構成する全成分を基準として３〜１２質量％、好ましくは４〜１１質量％、より好ましくは５〜１０質量％である。
中分子量ポリブチレンの配合量、並びに低分子量ポリイソブチレンおよび中分子量ポリイソブチレンの合計配合量が、上記の数値範囲を下回ると、粘着力が弱くなりすぎて使用時に脱落が起こる虞があり、また、上記数値範囲を上回ると粘着力が強くなりすぎて剥離時に痛みを生ずる虞があるため好ましくない。
本発明においては市販のポリイソブチレンを使用し得、たとえば中分子量ポリイソブチ
レンとしては、オパノールＢ−３０、同Ｂ−５０、同Ｂ−８０（以上、ＢＡＳＦジャパン（株））等を挙げることができる。また、低分子量ポリイソブチレンとしては、オパノールＢ−１０，同Ｂ−１２、同Ｂ−１５（以上、ＢＡＳＦジャパン（株））、ビスタネックスＬＭ−ＭＳ、同ＬＭ−ＭＨ、同ＬＭ−Ｈ（以上、エクソン社）、ハイモール４Ｈ、同５Ｈ、同５．５Ｈ、同６Ｈ、テトラックス３Ｔ、同４Ｔ、同５Ｔ、同６Ｔ（以上、ＪＸ日鉱日石エネルギー（株））等を挙げることができる。
【００１７】
前記液状ゴムは、基剤成分中のスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とポリイソブチレンとの相溶性を改善するものである。液状ゴムとしては、例えば、ポリブテン、ハイシスポリイソプレンゴム、液状ポリイソプレンゴム等が挙げられる。これら液状ゴムの中でもハイシスポリイソプレンゴムまたは液状ポリイソプレンゴムが好ましい。また、これらの液状ゴムは１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。これら液状ゴムの含有量は、膏体層を構成する全成分を基準として０．１〜５質量％、より好ましくは０．３〜３質量％である。
【００１８】
［その他の基剤成分］
本発明の鎮痛消炎貼付剤は、基剤成分としてさらに粘着付与樹脂、可塑剤、酸化防止剤、および温感刺激成分を含有する。
前記粘着付与樹脂としては、特に制限はないが、ロジン系樹脂、テルペン系樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、フェノール系樹脂等が挙げられる。これら粘着付与樹脂の中でもロジン系樹脂、テルペン系樹脂、石油系樹脂が好ましく、特にロジン系樹脂が好ましい。また、これらの粘着付与樹脂は１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。これら粘着付与樹脂の含有量は、特に制限はないが、膏体層を構成する全成分を基準として、好ましくは５〜３５質量％、より好ましくは１０〜２５質量％である。
粘着付与樹脂の含有量が少なすぎると、長時間の貼付を可能とする十分な粘着力が得られず、他方、粘着付与樹脂の含有量が多すぎると、剥離時の痛みが発生し、皮膚のかぶれが発生し易くなる傾向にある。
【００１９】
前記可塑剤としては、薬物の吸収促進剤としての作用ではなく、膏体層の軟化作用を担う役割を果たすものである。可塑剤としては、特に限定されず、例えば、石油系オイル（パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル、シリコーンオイル、液状脂肪酸エステル等が挙げられる。これら可塑剤の中でも流動パラフィンが好ましい。また、これらの可塑剤は１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。これら可塑剤の含有量は、特に制限はないが、膏体層を構成する全成分を基準として、好ましくは１０〜６０質量％、より好ましくは３０〜５０質量％である。
【００２０】
前記酸化防止剤としては、トコフェロールおよびこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシアニソール、亜硫酸ナトリウム、１，２，３−ベンゾトリアゾール、没食子酸ｎ−プロピル、２−メルカプトイミダゾール等が挙げられる。これら酸化防止剤の含有量は、特に制限はないが膏体層を構成する全成分を基準として、好ましくは０．１〜５質量％、より好ましくは０．３〜３質量％である。
【００２１】
前記温感刺激成分としては、例えば、ノニル酸ワニリルアミドおよびカプサイシン等が挙げられる。これら温感刺激成分の含有量は、特に制限はないが、膏体層を構成する全成分を基準として、０．００１〜０．０５質量％が好ましい。
【００２２】
上記成分のほか、必要に応じて充填剤、安定化剤、吸収促進剤等を適宜配合することが
できる。
充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸塩（例えば、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等）、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン等が好ましい。
吸収促進剤としては、ｄ−リモネン等のテルペン油、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレート、セバシン酸ジエチル等の脂肪酸エステル、エイゾン、ピロチオデカン、オレイン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸等の脂肪酸またはその誘導体等が挙げられる。
【００２３】
本発明の鎮痛消炎貼付剤に用いる支持体としては、フィルム、不織布、和紙、綿布、編布、織布、不織布とフィルムのラミネート複合体等の柔軟性を有する支持体が挙げられる。これらの支持体は、皮膚に密着することができ、かつ、皮膚の動きに追随することができる程度の柔軟な材質が好ましい。これらの支持体の材質としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリスチレン、ナイロン、コットン、アセテートレーヨン、レーヨン、レーヨン／ポリエチレンテレフタレート複合体、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール、アクリル系ポリウレタン、エステル系ポリウレタン、エーテル系ポリウレタン、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレン共重合体、スチレン−エチレン−プロピレン−スチレン共重合体、スチレン−ブタジエンゴム、エチレン−酢酸ビニル共重合体、セロハン等を必須成分とするものが挙げられる。支持体としては、薬物が吸着されず、かつ、支持体側から薬物が放出されないものが好ましい。
【００２４】
また本発明の鎮痛消炎貼付剤に用いる剥離ライナーとしては、薬物が吸収・吸着しにくい材質であることが好ましく、たとえばシリコーン処理したポリエステルフィルム、シリコーン処理したポリエチレンラミネート上質紙、シリコーン処理したグラシン紙などが挙げられる。
【００２５】
本発明の鎮痛消炎貼付剤は、一般的な鎮痛消炎貼付剤の製造方法であるカレンダー法やホットメルト法などにより作製することができるが、製造方法としてはこれらに限定されるものではない。
【００２６】
カレンダー法においては、はじめに、加圧ニーダーで、ゴム系エラストマー、粘着付与樹脂および酸化防止剤を、１００〜１５０℃で１０〜３０分間混練り後、可塑剤を数回に分けて添加して混練りを継続し、最後に薬物、有機酸および温感刺激成分を添加して、さらに５〜２０分間混練りして、各成分が均一となった粘着剤組成物（膏体）を得る。なお上記の混練時の温度および時間は、例を挙げて説明したものであり、これらの範囲に限定されるものではない。
前記方法にて得られた粘着剤組成物（膏体）を、カレンダー塗工機にて、１００〜２００℃に温度制御した２本のロール間を通して剥離ライナー上に１００〜２５０μｍの厚さに展延した後、これに、支持体をラミネートして所定の形状に裁断することにより、鎮痛消炎貼付剤を作製する。
【００２７】
ホットメルト法においては、加熱制御可能な高速回転ミキサーで、最初にゴム系エラストマー、粘着付与樹脂、可塑剤および酸化防止剤を、窒素雰囲気下、１００〜１９０℃の膏体温度で２０〜１００分間加熱高速撹拌して溶解物とする。その後、薬物、有機酸および温感刺激成分を前記溶融物中に添加し、さらに１２０〜１９０℃の膏体温度で５〜３０分間加熱高速撹拌して各成分が均一となった粘着剤組成物を得る。なお上記の撹拌時の温度および時間は、例を挙げて説明したものであり、これらの範囲に限定されるものではない。
前記方法にて得られた粘着剤組成物（膏体）を、ホットメルト塗工機にて、１００〜２００℃に温度制御したダイヘッド部分から押し出して剥離ライナー上に１００〜２５０μｍの厚さに展延した後、これに、支持体をラミネートして所定の形状に裁断することにより、鎮痛消炎貼付剤を作製する。
【００２８】
なお、上述の如く作製された本発明の鎮痛消炎貼付剤は、密封性や遮光性の高い包装材料で作製した包装体内に収容し、使用の直前まで保存することが好ましい。
前記の包装体に用いられる密封性や遮光性の高い包装材料は、一般的に貼付剤の包装に用いられる材料を用いることができる。密封性の高い包装材料としては、例えば、ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリメチルペンテンフィルム等のポリオレフィン系樹脂フィルム；ポリ塩化ビニルフィルム、ポリ塩化ビニリデンフィルム、ポリビニルアルコールフィルム、ポリスチレンフィルム、ポリアクリロニトリルフィルム、アイオノマーフィルム等のビニル系樹脂フィルム；ポリエチレンテレフタレートフィルム等のポリエステル系樹脂フィルム；ナイロンフィルム等のポリアミド系樹脂フィルム；セロファン等のセルロース系樹脂フィルム；ポリカーボネート樹脂フィルム、およびこれらの積層フィルムが上げられる。また密封性に加え、遮光性を高めるのであれば、上述の樹脂フィルム及びそれらの積層フィルム等とアルミニウムの積層フィルムや、上述の樹脂フィルムにおいて黒色顔料等を添加した顔料添加樹脂フィルム等の包装材料が挙げられ、これら樹脂フィルム、積層フィルム等は種々組み合わせて（積層して）用いることができる。
前記の包装材料により製造された包装体に鎮痛消炎貼付剤を収容し、ヒートシール等の公知の方法により密封し、保存することができる。
【実施例】
【００２９】
以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００３０】
＜鎮痛消炎貼付剤の作製（１）＞
［実施例１］
＜発明を実施するための形態＞に記載のホットメルト法にて、ロキソプロフェンナトリウムを８．１質量％、有機酸としてアジピン酸〔和光純薬工業（株）製〕を２質量％、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（以降ＳＩＳ共重合体とも称する）としてＳＩＳ ５００２〔ジブロック率：１５％、ＪＳＲ（株）製〕を８．１質量％、Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０〔ジブロック率：７８％、日本ゼオン（株）製〕を１２．１質量％、低分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−１２〔ＢＡＳＦジャパン（株）製、粘度平均分子量５５，０００〕を５質量％、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−３０〔ＢＡＳＦジャパン（株）製、粘度平均分子量２００，０００〕を４．１質量％、液状ゴムとしてクラプレンＬＩＲ−３０〔（株）クラレ製〕を１．６質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１〔荒川化学工業（株）製、水添ロジンエステル樹脂〕を１８．４質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２〔カネダ（株）製、流動パラフィン〕を３９．６質量％、酸化防止剤としてＢＨＴ〔精工化学（株）製、ジブチルヒドロキシトルエン〕を０．９８質量％、温感刺激成分としてノニル酸ワニリルアミドを０．０２質量％の配合処方（数値（％）は膏体層の全質量に基づく、以下の実施例・比較例でも同様）で加熱撹拌を行い、均一な粘着剤組成物を調製した。次いで、該粘着剤組成物をシリコーン処理したポリエステルフィルム（厚さ７５μｍ）上に、１００μｍの厚さに展延して、粘着剤層を形成した。この粘着剤層の上に支持体としてポリエステル系編布をラミネートし、鎮痛消炎貼付剤を作製した。なお作製した鎮痛消炎貼付剤は遮光性及び密封性の高い包装材料で作製した包装体内に密封し、後述する＜鎮痛消炎貼付剤の性能評価（１）＞を実施する直前まで包装体内に２３℃で保管した（以下の実施例２乃至１２、比較例１乃至比較例９においても同様に保管した）。
【００３１】
［実施例２］
有機酸としてアジピン酸に替えてコハク酸〔川崎化成工業（株）製〕を１．６質量％配合し、また、ＳＩＳ共重合体としてＳＩＳ ５００２を８．４質量％、Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０を１２．６質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を１９．３質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を３８．３質量％として配合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。
［実施例３］
有機酸としてアジピン酸に替えてリンゴ酸〔協和ハイフーズ（株）製〕を１．４質量％配合し、また、ＳＩＳ共重合体としてＳＩＳ ５００２を８．５質量％、Ｑｕｉｎｔａｃ
３５２０を１２．７質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を１９．３質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を３８．３質量％として配合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。
［実施例４］
ＳＩＳ共重合体としてＳＩＳ ５００２を４．１質量％、Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０を１６．５質量％、低分子量ポリイソブチレンを未添加とし、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−３０を７．４質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を１５．７質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を４３．６質量％として配合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。
［実施例５］
ＳＩＳ共重合体としてＳＩＳ ５００２を４．１質量％、Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０を１６．５質量％、低分子量ポリイソブチレンを未添加とし、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−５０〔ＢＡＳＦジャパン（株）製、粘度平均分子量４００，０００〕を７．４質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を１５．７質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を４３．６質量％として配合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。
［実施例６］
ＳＩＳ共重合体としてＳＩＳ ５００２を４．１質量％、Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０を１６．５質量％、低分子量ポリイソブチレンを未添加とし、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−８０〔ＢＡＳＦジャパン（株）製、粘度平均分子量８００，０００〕を７．４質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を１５．７質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を４３．６質量％として配合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。
［実施例７］
ＳＩＳ共重合体としてＳＩＳ ５００２を４．３質量％、Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０を１７．２質量％、低分子量ポリイソブチレンを未添加とし、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−３０を３．７質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を１６．４質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を４５．７質量％として配合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。
［実施例８］
ＳＩＳ共重合体としてＳＩＳ ５００２を４．１質量％、Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０を１６．２質量％、低分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−１２を２質量％、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−３０を７．４質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を１５．４質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を４２．２質量％として配合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。
［実施例９］
ＳＩＳ共重合体としてＳＩＳ ５００２を３．８質量％、Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０を１５．４質量％、低分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−１２を４質量％、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−３０を７．４質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を１４．６質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を４２．１質量％として配合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。
［実施例１０］
ＳＩＳ共重合体としてＳＩＳ ５００２を１０．３質量％、Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０を１０．３質量％、低分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−１２を２．１質量％、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−３０を４．４質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を１７．５質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を４２．７質量％として配合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。［実施例１１］
ＳＩＳ共重合体としてＳＩＳ ５００２を４．１質量％、Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０を１６．４質量％、低分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−１２を２．１質量％、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−３０を４．４質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を１７．５質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を４２．８質量％として配合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。
［実施例１２］
ＳＩＳ共重合体としてＳＩＳ ５００２を未添加とし、Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０を２０．１質量％、低分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−１２を２．１質量％、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−３０を４．４質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を１７．５質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を４３．２質量％として配合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。
【００３２】
［比較例１］
前記ホットメルト法にて、ロキソプロフェンナトリウムを８．１質量％、ＳＩＳ共重合体としてＳＩＳ ５００２を２３質量％、Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０を３５質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を３３質量％、酸化防止剤としてＢＨＴを０．８８質量％、温感刺激成分としてノニル酸ワニリルアミドを０．０２質量％の配合処方で加熱撹拌を行い、均一な粘着剤組成物を調製した。次いで、該粘着剤組成物をシリコーン処理したポリエステルフィルム（厚さ７５μｍ）上に、１００μｍの厚さに展延して、粘着剤層を形成した。この粘着剤層の上に支持体としてポリエステル系編布をラミネートし、鎮痛消炎貼付剤を作製した。
【００３３】
［比較例２］
有機酸として乳酸〔昭和化工（株）製〕を２質量％を使用し、ＳＩＳ共重合体としてＳＩＳ ５００２を４．２質量％、Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０を１６．６質量％、低分子量ポリイソブチレンを未添加とし、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−３０を７．４質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を１５．８質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を４３．３質量％として配合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。
［比較例３］
ＳＩＳ共重合体としてＳＩＳ ５００２を６．３質量％、Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０を１４．７質量％、低分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−１２を１．４質量％、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−３０を１．４質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を１７．８質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を４５．７質量％として配合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。
［比較例４］
ＳＩＳ共重合体としてＳＩＳ ５００２を７．９質量％、Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０を１１．９質量％、低分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−１２を７．２質量％、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−３０を５．９質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を１８．１質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を３６．３質量％として配合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。
［比較例５］
ＳＩＳ共重合体としてＳＩＳ ５００２を２０．５質量％、Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０
を未添加とし、低分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−１２を２．１質量％、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−３０を４．４質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を１７．５質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を４２．８質量％として配合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。
［比較例６］
ＳＩＳ共重合体としてＳＩＳ ５００２を４．１質量％、Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０を１６．５質量％、低分子量ポリイソブチレン及び中分子量ポリイソブチレンを未添加とし、高分子量ポリイソブチレン（オパノールＢ−１００、ＢＡＳＦジャパン（株）製、粘度平均分子量１，１１０，０００）を７．４質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を１５．７質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を４３．６質量％として配合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。
［比較例７］
ＳＩＳ共重合体としてＳＩＳ ５００２を４．１質量％、Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０を１６．３質量％、低分子量ポリイソブチレン（オパノールＢ−１２）を２．０質量％、中分子量ポリイソブチレンを未添加とし、高分子量ポリイソブチレン（オパノールＢ−１００）を７．４質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を１５．４質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を４２．１質量％として配合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。
［比較例８］
前記ホットメルト法にて、ロキソプロフェンナトリウムを３質量％、イソプレンゴムとしてＩＲ−２２００（日本ゼオン（株）製）を２０質量％、高分子量ポリイソブチレン（オパノールＢ−１００）を１１質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を２１質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を２５質量％、有機酸としてリンゴ酸を２０質量％の配合処方で加熱撹拌を行い、均一な粘着剤組成物を調製した。次いで、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。
［比較例９］
前記ホットメルト法にて、ロキソプロフェンナトリウムを８質量％、イソプレンゴムとしてＩＲ−２２００を２７質量％、高分子量ポリイソブチレン（オパノールＢ−１００）を５質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を２２質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を２４質量％、粘着付与樹脂としてＹＳレジンＰＸ１１５０Ｎ（ヤスハラケミカル（株）製、テルペン樹脂）を９質量％、有機酸としてアジピン酸を３質量％、溶解剤として濃グリセリンを２質量％の配合処方で加熱撹拌を行い、均一な粘着剤組成物を調製した。次いで、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。
【００３４】
＜鎮痛消炎貼付剤の性能評価（１）＞
実施例１ないし実施例１２並びに比較例１ないし比較例９で作製した鎮痛消炎貼付剤（試験製剤と称する）を下記（１）〜（４）の性能試験にて評価した。
【００３５】
（１）ｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚透過試験
ペントバルビタール麻酔下、ヘアレスマウス（雄、７週齢）の腹部皮膚を摘出し、直径２０ｍｍφの横型拡散セルに装着した。２重構造のセルに３２℃の温水を循環させ、セル内部を一定の温度条件に保ち、皮膚の角質層側には、１５ｍｍφに打ち抜いた各試験製剤を貼付した。レシーバー側にはｐＨ７．４リン酸緩衝液を充満させ、撹拌子で撹拌しながら、経時的に０．５ｍｌずつサンプリングし、サンプリングした各試料にメタノールを各０．５ｍｌ加え、撹拌後、遠心分離し、除蛋白した溶液をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）にて定量して薬物濃度を測定することにより、皮膚透過量を求めた。サンプリングした後のレシーバー溶液には、同量のｐＨ７．４リン酸緩衝液を補充した。
なお本試験において用いた各試験製剤は、製造から経過して一週間以内のものを使用した。
【００３６】
（２）未知分解物
７ｃｍ×１０ｃｍの寸法に調製した各試験製剤をＴＨＦ（テトラヒドロフラン）に浸漬し、１時間振とうした。その後、同量のＨＰＬＣ移動相溶液を添加し、さらに１時間振とうさせた後、メンブランフィルターでろ過し、試料溶液とした。これをＨＰＬＣにて分析することにより、分解物の存在の有無を下記の基準で評価した。
○：未知分解物 ０．５％以下
×：未知分解物 ０．５％超
なお本試験において用いた各試験製剤は、製造から経過して一週間以内のものを使用した。
【００３７】
（３）人肌粘着力（１）
幅１５ｍｍ×長さ５０ｍｍに裁断した各試験製剤を被験者の前腕内側に貼付し、室温にてそのまま約６時間維持した。その後、皮膚粘着力は、２３℃，５０％ＲＨの雰囲気下に順応した状態で、テンシロン型万能試験機ＲＴＣ−１２１０Ａ（（株）オリエンテック）を用いて、剥離角度９０°、引張速度１００ｍｍ／分の条件において、貼付剤が剥離する時の応力（単位：Ｎ／１５ｍｍ）を測定することにより求めた。試験数は７とし、下記区分に基づき、最も評価の多い区分を各試験製剤の人肌粘着力の評価とした。なお、人肌粘着力の適正な区分はＩＩ〜ＩＶであり、より好ましくは区分ＩＩＩである。
＜人肌粘着力 評価区分＞
区分 人肌粘着力（Ｎ／１５ｍｍ）
Ｉ 〜０．１１
ＩＩ ０．１２〜０．２４
ＩＩＩ ０．２５〜０．３０
ＩＶ ０．３１〜０．３５
Ｖ ０．３６〜０．６０
ＶＩ ０．６１〜
【００３８】
（４）実用性能（剥離時の痛み、剥離後の糊残り）
被験者６名の肘部に、７ｃｍ×１０ｃｍの寸法に調製した各試験製剤を約６時間貼付し、剥離時の痛み又は剥離後の糊残りがないとする被験者の割合に基づいて、下記の基準（４段階）で評価した。
【表１】
【００３９】
得られた結果を表２および表３に示す。
【００４０】
【表２】
【００４１】
【表３】
【００４２】
＜試験結果および考察（１）＞
表２および表３に示すように、固体の有機酸としてアジピン酸、コハク酸およびリンゴ酸を用いて作製した鎮痛消炎貼付剤（実施例１〜３）は、有機酸を含まない製剤（比較例１）に比べて累積透過量が高く、皮膚透過性が良好であるとする結果となった。
また、固体の有機酸を含む鎮痛消炎貼付剤（実施例２〜４）では分解物の生成は認められなかったものの、固体の有機酸に替えて、液体の有機酸として乳酸を用いて作製した鎮痛消炎貼付剤（比較例２）では、分解物が生成したとする結果となった。
【００４３】
また、ゴム系エラストマーとして用いた、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、中分子量ポリイソブチレン、液状ゴムおよび低分子量ポリイソブチレンの配合量やその種類をそれぞれ変動させて作製した鎮痛消炎貼付剤（実施例４〜１２、比較例３〜５）を比較評価した結果、ポリイソブチレンの合計配合量が２．８質量％以下となった場合（比較例３）は人肌粘着力の評価区分がＩと低く、一部に剥がれや浮きが見られるなど付着性に問題が認められ、ポリイソブチレンの合計配合量が１３質量％以上となった場合（比較例４）は人肌粘着力の評価区分がＶと高く、剥離時の痛みが生じる結果が得られた。
さらに、ゴム系エラストマーとして、高分子量ポリイソブチレンを用いた比較例６については人肌粘着力の評価区分はＩＶと適正範囲にあったが、高分子量ポリイソブチレンと低分子量ポリイソブチレンを併用した比較例７は人肌粘着力の評価区分がＶと高い結果となり、またいずれも剥離後の糊残りが生じる結果が得られた。なお、比較例６及び比較例７においては、粘着剤組成物の調製にあたり、実施例の粘着剤組成物の調製時と比べて、大幅な加熱攪拌時間を要した。
また、ゴム系エラストマーとして高分子量ポリイソブチレンを用い、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体及び液状ゴムを使用せずにイソプレンゴムを用いた比較例８及び比較例９については、人肌粘着力の評価区分がＶＩ又はＶと高く、いずれも剥離時の痛みを生じる結果となり、また、剥離後の糊残りが生ずる結果となった。
なお、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体において、低ジブロック率共重合体／高ジブロック率共重合体の比率が、０／１００〜５０／５０である鎮痛消炎貼付剤（実施例１０〜１２）は、人肌粘着力の評価がＩＩ〜ＩＶと適正範囲にあり、剥離後の糊残りも少なく、良好な実用性能を示した。低ジブロック量の比率が、５０を超える場合（比較例５）は、剥離後に顕著な糊残りが生じた。
【００４４】
＜鎮痛消炎貼付剤の作製（２）＞
本発明の鎮痛消炎貼付剤において、有効成分である上記非ステロイド系鎮痛消炎薬の皮膚透過性および安定性を改善する目的で配合する有機酸について、製造時の塗工性や粘着力の観点から更に検討を進めた。
【００４５】
［参考例１］
以下の配合及び手順に準じて貼付剤を作製し、参考例１の鎮痛消炎貼付剤とした。
〈組成〉
・ロキソプロフェンナトリウム ５．０質量％
・スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １８．０質量％
〔商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトンエラストマー（株）〕
・ポリイソブチレン ９．０質量％
〔商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦジャパン（株）〕
・流動パラフィン ３６．０質量％
〔商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ（株）〕
・脂環族飽和炭化水素樹脂 ２８．０質量％
〔商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業（株）〕
・リンゴ酸 １．０質量％
〔商品名：ＤＬ−リンゴ酸、協和ハイフーズ（株）〕
・Ｌ−メントール ３．０質量％
〔商品名：Ｌ−メントール、小城製薬（株）〕
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、リンゴ酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物（粘着剤組成物）を得た。
この溶融物を、シリコーン処理したポリエステルフィルム（厚さ７５μｍ）上に、１００μｍの厚さに展延して、粘着剤層を形成した。この粘着剤層の上に支持体としてポリエステル系編布をラミネートし、鎮痛消炎貼付剤を作製した。なお作製した鎮痛消炎貼付剤は遮光性及び密封性の高い包装材料で作製した包装体内に密封し、後述する＜鎮痛消炎貼付剤の性能評価（２）＞を実施する直前まで包装体内に２３℃で保管した（以下の参考例２乃至４、実施例１３及び１４においても同様に保管した）。
［参考例２］
有機酸としてリンゴ酸に替えてアジピン酸〔和光純薬工業（株）製〕を１．０質量％配合した以外は、参考例１と同様の方法で粘着剤組成物を得、貼付剤を作製した。
【００４６】
［参考例３］
前述の段落［００３１］に記載の実施例４において、有機酸としてアジピン酸に替えてリンゴ酸〔協和ハイフーズ（株）製〕を２．０質量％配合した以外は、実施例４と同様の方法で粘着剤組成物を得、鎮痛消炎貼付剤を作製した。
［実施例１３］
前述の段落［００３１］に記載の実施例４と同様の方法で粘着剤組成物を得、鎮痛消炎貼付剤を作製した。
【００４７】
［参考例４］
前述の実施例４において、有機酸としてアジピン酸に替えてリンゴ酸〔協和ハイフーズ（株）製〕を３．０質量％配合し、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を４２．６質量％として配合した以外は、実施例４と同様の方法で粘着剤組成物を得、鎮痛消炎貼付剤を作製した。
［実施例１４］
前述の実施例４において、有機酸としてのアジピン酸を３．０質量％配合し、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を４３．６質量％として配合した以外は、実施例４と同様の方法で粘着剤組成物を得、鎮痛消炎貼付剤を作製した。
【００４８】
＜鎮痛消炎貼付剤の性能評価（２）＞
実施例１３及び実施例１４並びに参考例１ないし参考例４で作製した粘着剤組成物及び鎮痛消炎貼付剤を下記（５）及び（６）の性能試験にて評価した。
【００４９】
（５）塗工適性
各粘着剤組成物を、シリコーン処理したポリエステルフィルム（厚さ７５μｍ）上、並びにポリエステル系編布上に、それぞれ１００μｍの厚さにカレンダー法にて展延した。
塗工表面の状態を目視にて確認した。
また、ポリエステル系編布上に塗布した各粘着剤組成物の塗工表面の状態を、図１（参考例１及び参考例２）、図２（参考例３及び実施例１３）及び図３（参考例４及び実施例１４）にそれぞれ示す。
【００５０】
（６）剥離力
ＪＩＳ Ｚ０２３７に準じ、幅１５ｍｍ×長さ５０ｍｍに裁断した各鎮痛消炎貼付剤を２３℃雰囲気下でＢＡ仕上げ面のステンレスパネルに貼付し、２ｋｇのゴムロールで３００ｍｍ／分の速度で一往復圧着し、ローラ圧着後１分以内の剥離角度１８０度、剥離速度３００ｍｍ／分の剥離力を測定した。
【００５１】
【表４】
【００５２】
＜試験結果および考察（２）＞
表４並びに図１〜図３に示すように、固体の有機酸としてアジピン酸を用いて作製した鎮痛消炎貼付剤（参考例２、実施例１３及び実施例１４）は、アジピン酸の添加量にかかわらず、ポリエステルフィルム、ポリエステル系編布のいずれにおいてもスクラッチ等の欠陥が生じずに平滑な塗工表面（図１（ｂ）、図２（ｂ）及び図３（ｂ）参照）を得るこ
とができた。
一方、有機酸としてアジピン酸に替えてリンゴ酸を用いて作製した鎮痛消炎貼付剤（参考例１、参考例３及び参考例４）は、ポリエステルフィルム、ポリエステル系編布のいずれにおいても、塗工表面にスジ状の未塗工箇所が相当に見られ（図１（ａ）、図２（ａ）及び図３（ａ）参照）、鎮痛消炎貼付剤の使用原材料に対する製品歩留まりが劣るものであった。
このように、有機酸としてアジピン酸とリンゴ酸を用いた場合に塗工性能（塗工面仕上がり）に差が生じた原因として、リンゴ酸を用いた場合、粘着剤組成物の調製時にリンゴ酸が二次凝集し、このとき、凝集物の粒子（塊）の径が塗工ヘッドの間隙よりも大きいものとなるために、塗工表面にスジ状の未塗工箇所が発生したものと考えられる。アジピン酸の場合には、二次凝集が生じないか、或いは生じたとしても凝集物の粒子（塊）の径が小さく、平滑でスクラッチ等の欠陥が無い塗工表面を得るに至ったと考えられる。
【００５３】
また、アジピン酸を用いて作製した鎮痛消炎貼付剤（参考例２、実施例１３及び実施例１４）の剥離力は、有機酸の種類（リンゴ酸）以外は同じ材料・配合量にて作製した鎮痛消炎貼付剤（参考例１、参考例３及び参考例４）に比べて大きい値となり、粘着力においてもより良好である点を示す結果が得られた。
これは、前述したように、リンゴ酸を用いて作製した鎮痛消炎貼付剤のようにスジ状の未塗工箇所により被着体への被着面積が減少して粘着力が低下することが生じなかったことが主要因であると考えられる。
【産業上の利用可能性】
【００５４】
本発明のロキソプロフェンナトリウムを含有する粘着剤層が設けられた鎮痛消炎貼付剤は、患部（局所組織）の皮膚面に貼付することにより、ロキソプロフェンナトリウムを経皮吸収させることができる鎮痛消炎貼付剤として利用することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明はゴム系エラストマーを主基剤成分として含む膏体層中に非ステロイド系鎮痛消炎薬を含有する鎮痛消炎貼付剤に関する。本発明の鎮痛消炎貼付剤は、非ステロイド系鎮痛消炎薬の一種であるロキソプロフェンナトリウムを経皮的に皮膚透過性良く局所組織内に投与することができ、付着性および安定性に優れた貼付剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
非ステロイド系消炎鎮痛薬は、ステロイド系鎮痛消炎薬に認められるような重篤な副作用を示さないことから、臨床の場で広く用いられている薬物である。しかしながら、非ステロイド系鎮痛消炎薬においても、経口投与した場合には、生体内に存在するプロスタグランジン生成酵素であるシクロオキシナーゼに対する阻害活性を示すことにより、胃粘膜障害といった副作用の発現が認められている。このような副作用を軽減するために、非ステロイド系消炎鎮痛薬を含有する経皮吸収型製剤が開発されている。
【０００３】
経皮吸収型貼付剤は、一般に粘着剤成分に薬物を含有させた粘着組成物からなる粘着剤層（膏体層ともいう）を支持体の片面に設けた構造を有しており、該粘着剤層を構成する基剤は水系基剤と非水系基剤の２つに大別される。
上記非ステロイド系鎮痛消炎薬の中でも優れた鎮痛・抗炎症作用を有するロキソプロフェンナトリウムの経皮吸収型貼付剤として、水系基剤を用いた貼付剤（パップ剤）が市販されている。しかしながら、水系基剤からのロキソプロフェンナトリウムの放出性は低く、生物学的利用率が好ましくないという欠点があった。
これに対して、ゴム系エラストマーなどの非水系基剤は、ロキソプロフェンナトリウムの放出性は良好であるものの、該ロキソプロフェンナトリウムの非水系基剤への溶解性が悪いことが一般に知られている。こうした問題を解決するために、ロキソプロフェンナトリウムの溶解剤として有機酸を含有させた貼付剤が提案されている（特許文献１、特許文献２）。
しかしながら、有機酸の中でも水を含む液状の有機酸を含有させた場合、薬物由来の分解物が発生する新たな問題が認められた。
【０００４】
また、一般に鎮痛消炎薬の効能は肩こり、腰痛、筋肉痛、打撲、捻挫、関節痛等の痛みの緩和にあり、従って、製剤に求められる性能として含有する薬物の経皮吸収性が良好なこと以外に、長時間患部に付着できる点が挙げられる。
前述の非水系基剤としては、ゴム系基剤、アクリル系基剤、シリコーン系基剤等が挙げられるが、ゴム系エラストマーを主基剤成分として配合させた膏体の製造方法としては、有機溶剤を使用しないカレンダー法やホットメルト法が広く用いられている。一般にゴム系エラストマーを主基剤成分とした膏体では、透湿性が悪く、長時間の貼付では発汗による付着性の低下が認められていた。この問題を解決するために高分子量ポリイソブチレンと低分子量ポリイソブチレン（特許文献３）などの特定の高分子化合物を配合させた貼付剤等が開発されている。しかしながら、一般に用いられる熱可塑性のゴム系エラストマーであるスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とポリイソブチレンとは相溶性が悪く、さらに高分子量ポリイソブチレンは膏体材料中に製造過程で溶融・混合されにくい問題が認められた。
また、一般に鎮痛消炎貼付剤の製造において、特に膏体層を塗工により形成する際、膏体に配合する有効成分や基剤等の各種成分の組み合わせによっては、膏体層にスクラッチ等の欠陥が発生して塗工不良となる場合があり、よって、貼付剤の実用化製品としての適格性も考慮する必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開昭６２−１２６１１９号公報
【特許文献２】特開２００８−２１４３３７号公報
【特許文献３】国際公開第０１／７８６９０号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記問題点を解決するものであり、ゴム系エラストマーを主基剤成分として含む膏体層中に非ステロイド系鎮痛消炎薬を含有する鎮痛消炎貼付剤において、この薬物の皮膚透過性に優れ、且つ、付着性および安定性に優れた貼付剤であり、且つ、製造時において膏体層の塗工不良などの不具合の発生が抑えられる貼付剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、支持体、主基剤成分としてゴム系エラストマーを含む膏体層および剥離ライナーからなる外用貼付剤において、該膏体層中に有効成分として非ステロイド系鎮痛消炎薬および実質的に水を含まない固体の有機酸を含有せしめ、また、ゴム系エラストマーとして、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体と、中分子量ポリイソブチレンと液状ゴムとを含む混合物を含有せしめた外用貼付剤とすることにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち本発明は、支持体、膏体層および剥離ライナーからなり、該膏体層中に有効成分として非ステロイド系鎮痛消炎薬および実質的に水を含まない２０℃で固体の有機酸を含有する貼付剤において、該膏体層の基剤成分としてゴム系エラストマー、粘着付与樹脂、可塑剤、酸化防止剤、および温感刺激成分を含有する鎮痛消炎貼付剤に関する。
本発明によれば、さらに以下の実施態様が提供される。
１．前記非ステロイド系鎮痛消炎薬が、ロキソプロフェンナトリウムである、前記鎮痛消炎貼付剤。
２．前記ゴム系エラストマーが、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体と、粘度平均分子量が２００，０００〜８００，０００である中分子量ポリイソブチレンと、液状ゴムとを含む混合物である、前記鎮痛消炎貼付剤。
３．膏体層の総質量に基づいて、前記スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体が１０〜３０質量％、前記中分子量ポリイソブチレンが１〜８質量％、並びに液状ゴムが０．１〜５質量％の量で膏体層に含まれてなる、２．記載の鎮痛消炎貼付剤。
４．前記ゴム系エラストマーが、さらに粘度平均分子量が１０，０００〜１００，０００である低分子量ポリイソブチレンである、２．又は３．記載の鎮痛消炎貼付剤。
５．膏体層の総質量に基づいて、前記低分子量ポリイソブチレンおよび中分子量ポリイソブチレンの合計配合量が３〜１２質量％の量で膏体層に含まれてなる、４．記載の鎮痛消炎貼付剤。
６．前記有機酸がアジピン酸、コハク酸およびリンゴ酸から選ばれた１種または２種以上である、前記鎮痛消炎貼付剤。
７．前記有機酸がアジピン酸である、６．記載の鎮痛消炎貼付剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、支持体の片面に、非ステロイド系鎮痛消炎薬を含有する非水系基剤に実質的に水を含まない常温で固体の有機酸を添加することにより、基剤に対する溶解性が向上し、且つ、皮膚面への薬物の移行が容易となるので、薬物の皮膚透過性が改良できる。また、実質的に水を含まない固体の有機酸を使用することにより、非水系基剤中への水分の影響を排除でき、薬物の分解を促進することもない。中でも、固体の有機酸としてア
ジピン酸を選択することにより、粘着力の低下につながるところの、鎮痛消炎貼付剤製造段階において発生する虞がある有機酸の二次凝集を抑えることができ、膏体層の塗工後に平滑な塗工表面が得られ、良好な粘着力を確保することができる。
さらに、ゴム系エラストマーとして、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体と中分子量ポリイソブチレンと液状ゴムとの混合物を採用することにより、あるいはさらにこれに低分子量ポリイソブチレンを加えることにより、製造過程での溶融・混合効率が改善され、粘着基剤の製造に要する加熱攪拌時間が大幅に短縮され、また、基剤中での高分子化合物の相溶性が改善され、長時間の貼付でも付着性が低下することがなく、剥離時の痛みや糊残りのない、実用性能に優れた貼付剤とすることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、参考例１及び参考例２で作製した粘着剤組成物をポリエステル系編布上に展延した塗工表面の状態を示す写真である（（ａ）参考例１、（ｂ）参考例２）。
【図２】図２は、参考例３及び実施例１３で作製した粘着剤組成物をポリエステル系編布上に展延した塗工表面の状態を示す写真である（（ａ）参考例３、（ｂ）実施例１３）。
【図３】図３は、参考例４及び実施例１４で作製した粘着剤組成物をポリエステル系編布上に展延した塗工表面の状態を示す写真である（（ａ）参考例４、（ｂ）実施例１４）。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
［非ステロイド系鎮痛消炎薬］
本発明の鎮痛消炎貼付剤において、膏体層中に有効成分として含まれる非ステロイド系鎮痛消炎薬としては種々のものが挙げられるが、特にロキソプロフェンナトリウムを用いることが好ましい。ロキソプロフェンナトリウムの含有量は、特に制限されるものではないが、膏体層を構成する全成分を基準として、好ましくは０．１〜２０質量％、より好ましくは０．５〜１０質量％である。
【００１２】
なお、本発明において、「膏体層を構成する全成分を基準とする」とは、鎮痛消炎貼付剤の膏体層に含まれる非ステロイド系鎮痛消炎薬、有機酸、基剤成分を構成するゴム系エラストマー、粘着付与樹脂、可塑剤、酸化防止剤および温感刺激成分、並びにその他の添加剤を含む膏体層の全質量に基づいて算定される質量割合を意味する。
【００１３】
［有機酸］
本発明の鎮痛消炎貼付剤の膏体層には、有効成分である上記非ステロイド系鎮痛消炎薬の皮膚透過性および安定性を改善する目的で、有機酸を配合することが好ましい。該有機酸は、実質的に水を含まない常温（２０℃）で固体の有機酸であれば特に制約はないが、膏体層に用いられる他の成分との相溶性があり、非ステロイド系鎮痛消炎薬の分解物抑制に効果がある点において、アジピン酸、コハク酸およびリンゴ酸からなる群から選ばれた１種または２種以上を組み合わせて使用することが望ましい。中でも、鎮痛消炎貼付剤の製造時に、平滑でスクラッチ等の欠陥が無い塗工表面を容易に達成できるという観点から、アジピン酸を使用することが最も望ましい。
該有機酸の含有量としては、前記非ステロイド系鎮痛消炎薬の含有量の０．１〜１０質量％が好ましく、より好ましくは０．３〜５質量％であることが好ましい。該有機酸の含有量が非ステロイド系鎮痛消炎薬の含有量の０．１質量％未満では非ステロイド系鎮痛消炎薬の経皮吸収性を改善する効果が低い問題が、１０質量％を超える含有量では、有機酸に由来する皮膚刺激が発生する等の問題があり、好ましくない。
ここで、「実質的に水を含まない」とは、意図的に水を添加することがないことをいい、製造条件及び環境等に由来して不可避的に混入する微量の水が含有されている場合は該当しない。
【００１４】
［ゴム系エラストマー］
また、本発明の鎮痛消炎貼付剤の膏体層は、基剤成分として、物性および品質の制御の容易さ、並びに環境保護の面を考慮してカレンダー法またはホットメルト法で製造可能な、ゴム系エラストマーが用いられる。該ゴム系エラストマーとしては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体と、中分子量ポリイソブチレンと、液状ゴムとを含む混合物を使用でき、また、所望によりさらに低分子量ポリイソブチレンを含む混合物を使用することができる。
【００１５】
前記スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体は、膏体層に粘着性を付与するとともに、各成分を膏体層中に保持し、他成分を溶解または分散させる役割を担うものである。スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の含有量は、特に制限はないが、膏体層を構成する全成分を基準として、好ましくは１０〜３０質量％、より好ましくは１５〜２５質量％である。
なお、本発明で使用するスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）は、該ＳＩＳ共重合体に含まれるスチレン−イソプレンジブロック共重合体（ＳＩ）成分の含有量、すなわち、スチレン−イソプレンのジブロック含有率が１０〜２０％である低ジブロック率共重合体と、同７０〜８０％である高ジブロック率共重合体とを組み合わせることにより、より効率的に多成分を保持、溶解または分散することができる。スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体において、低ジブロック率共重合体と高ジブロック率共重合体の重合比率は、０／１００〜５０／５０であることが好ましい。
本発明においては市販のスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を使用し得、たとえば高ジブロック率共重合体の具体例としては、クインタック３５２０（日本ゼオン（株））、低ジブロック率共重合体の具体例としてはＪＳＲ ＳＩＳ ５００２（ＪＳＲ（株））を挙げることができる。
【００１６】
前記ポリイソブチレンは、製造過程における膏体の相溶性、低分子量の高分子化合物を膏体中に保持する目的で、粘度平均分子量：Ｍｖが２００，０００〜８００，０００である中分子量ポリイソブチレンを１種単独で、あるいは中分子量ポリイソブチレンと粘度平均分子量：Ｍｖが１０，０００〜１００，０００である低分子量ポリイソブチレンとの組み合わせにて使用することが好ましい。
本発明においては、貼付剤の透湿性の改善にあたり、従来提案されてきた高分子量ポリイソブチレンと低分子量ポリイソブチレンの併用という構成によって生じた相溶性の悪さや溶融・混合のし難さといった問題点を、中分子量ポリイソブチレン単独使用、又は中分子量ポリイソブチレンと低分子量ポリイソブチレンの併用という構成を採用することによって、改善することができ、加熱攪拌時間の大幅な短縮を実現できる。
該中分子量ポリイソブチレンのＭｖは好ましくは２００，０００〜６００，０００、より好ましくは２００，０００〜４００，０００、該低分子量ポリイソブチレンのＭｖは好ましくは４０，０００〜８５，０００である。なおここで用いる粘度平均分子量は、フローリー法によるものである。
中分子量ポリイソブチレンの含有量は、膏体層を構成する全成分を基準として１〜８質量％、より好ましくは３〜８質量％である。また、低分子量ポリイソブチレンを併用する場合の低分子量ポリイソブチレンおよび中分子量ポリイソブチレンの合計配合量は、膏体層を構成する全成分を基準として３〜１２質量％、好ましくは４〜１１質量％、より好ましくは５〜１０質量％である。
中分子量ポリブチレンの配合量、並びに低分子量ポリイソブチレンおよび中分子量ポリイソブチレンの合計配合量が、上記の数値範囲を下回ると、粘着力が弱くなりすぎて使用時に脱落が起こる虞があり、また、上記数値範囲を上回ると粘着力が強くなりすぎて剥離時に痛みを生ずる虞があるため好ましくない。
本発明においては市販のポリイソブチレンを使用し得、たとえば中分子量ポリイソブチ
レンとしては、オパノールＢ−３０、同Ｂ−５０、同Ｂ−８０（以上、ＢＡＳＦジャパン（株））等を挙げることができる。また、低分子量ポリイソブチレンとしては、オパノールＢ−１０，同Ｂ−１２、同Ｂ−１５（以上、ＢＡＳＦジャパン（株））、ビスタネックスＬＭ−ＭＳ、同ＬＭ−ＭＨ、同ＬＭ−Ｈ（以上、エクソン社）、ハイモール４Ｈ、同５Ｈ、同５．５Ｈ、同６Ｈ、テトラックス３Ｔ、同４Ｔ、同５Ｔ、同６Ｔ（以上、ＪＸ日鉱日石エネルギー（株））等を挙げることができる。
【００１７】
前記液状ゴムは、基剤成分中のスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とポリイソブチレンとの相溶性を改善するものである。液状ゴムとしては、例えば、ポリブテン、ハイシスポリイソプレンゴム、液状ポリイソプレンゴム等が挙げられる。これら液状ゴムの中でもハイシスポリイソプレンゴムまたは液状ポリイソプレンゴムが好ましい。また、これらの液状ゴムは１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。これら液状ゴムの含有量は、膏体層を構成する全成分を基準として０．１〜５質量％、より好ましくは０．３〜３質量％である。
【００１８】
［その他の基剤成分］
本発明の鎮痛消炎貼付剤は、基剤成分としてさらに粘着付与樹脂、可塑剤、酸化防止剤、および温感刺激成分を含有する。
前記粘着付与樹脂としては、特に制限はないが、ロジン系樹脂、テルペン系樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、フェノール系樹脂等が挙げられる。これら粘着付与樹脂の中でもロジン系樹脂、テルペン系樹脂、石油系樹脂が好ましく、特にロジン系樹脂が好ましい。また、これらの粘着付与樹脂は１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。これら粘着付与樹脂の含有量は、特に制限はないが、膏体層を構成する全成分を基準として、好ましくは５〜３５質量％、より好ましくは１０〜２５質量％である。
粘着付与樹脂の含有量が少なすぎると、長時間の貼付を可能とする十分な粘着力が得られず、他方、粘着付与樹脂の含有量が多すぎると、剥離時の痛みが発生し、皮膚のかぶれが発生し易くなる傾向にある。
【００１９】
前記可塑剤としては、薬物の吸収促進剤としての作用ではなく、膏体層の軟化作用を担う役割を果たすものである。可塑剤としては、特に限定されず、例えば、石油系オイル（パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル、シリコーンオイル、液状脂肪酸エステル等が挙げられる。これら可塑剤の中でも流動パラフィンが好ましい。また、これらの可塑剤は１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。これら可塑剤の含有量は、特に制限はないが、膏体層を構成する全成分を基準として、好ましくは１０〜６０質量％、より好ましくは３０〜５０質量％である。
【００２０】
前記酸化防止剤としては、トコフェロールおよびこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシアニソール、亜硫酸ナトリウム、１，２，３−ベンゾトリアゾール、没食子酸ｎ−プロピル、２−メルカプトイミダゾール等が挙げられる。これら酸化防止剤の含有量は、特に制限はないが膏体層を構成する全成分を基準として、好ましくは０．１〜５質量％、より好ましくは０．３〜３質量％である。
【００２１】
前記温感刺激成分としては、例えば、ノニル酸ワニリルアミドおよびカプサイシン等が挙げられる。これら温感刺激成分の含有量は、特に制限はないが、膏体層を構成する全成分を基準として、０．００１〜０．０５質量％が好ましい。
【００２２】
上記成分のほか、必要に応じて充填剤、安定化剤、吸収促進剤等を適宜配合することが
できる。
充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸塩（例えば、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等）、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン等が好ましい。
吸収促進剤としては、ｄ−リモネン等のテルペン油、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレート、セバシン酸ジエチル等の脂肪酸エステル、エイゾン、ピロチオデカン、オレイン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸等の脂肪酸またはその誘導体等が挙げられる。
【００２３】
本発明の鎮痛消炎貼付剤に用いる支持体としては、フィルム、不織布、和紙、綿布、編布、織布、不織布とフィルムのラミネート複合体等の柔軟性を有する支持体が挙げられる。これらの支持体は、皮膚に密着することができ、かつ、皮膚の動きに追随することができる程度の柔軟な材質が好ましい。これらの支持体の材質としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリスチレン、ナイロン、コットン、アセテートレーヨン、レーヨン、レーヨン／ポリエチレンテレフタレート複合体、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール、アクリル系ポリウレタン、エステル系ポリウレタン、エーテル系ポリウレタン、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレン共重合体、スチレン−エチレン−プロピレン−スチレン共重合体、スチレン−ブタジエンゴム、エチレン−酢酸ビニル共重合体、セロハン等を必須成分とするものが挙げられる。支持体としては、薬物が吸着されず、かつ、支持体側から薬物が放出されないものが好ましい。
【００２４】
また本発明の鎮痛消炎貼付剤に用いる剥離ライナーとしては、薬物が吸収・吸着しにくい材質であることが好ましく、たとえばシリコーン処理したポリエステルフィルム、シリコーン処理したポリエチレンラミネート上質紙、シリコーン処理したグラシン紙などが挙げられる。
【００２５】
本発明の鎮痛消炎貼付剤は、一般的な鎮痛消炎貼付剤の製造方法であるカレンダー法やホットメルト法などにより作製することができるが、製造方法としてはこれらに限定されるものではない。
【００２６】
カレンダー法においては、はじめに、加圧ニーダーで、ゴム系エラストマー、粘着付与樹脂および酸化防止剤を、１００〜１５０℃で１０〜３０分間混練り後、可塑剤を数回に分けて添加して混練りを継続し、最後に薬物、有機酸および温感刺激成分を添加して、さらに５〜２０分間混練りして、各成分が均一となった粘着剤組成物（膏体）を得る。なお上記の混練時の温度および時間は、例を挙げて説明したものであり、これらの範囲に限定されるものではない。
前記方法にて得られた粘着剤組成物（膏体）を、カレンダー塗工機にて、１００〜２００℃に温度制御した２本のロール間を通して剥離ライナー上に１００〜２５０μｍの厚さに展延した後、これに、支持体をラミネートして所定の形状に裁断することにより、鎮痛消炎貼付剤を作製する。
【００２７】
ホットメルト法においては、加熱制御可能な高速回転ミキサーで、最初にゴム系エラストマー、粘着付与樹脂、可塑剤および酸化防止剤を、窒素雰囲気下、１００〜１９０℃の膏体温度で２０〜１００分間加熱高速撹拌して溶解物とする。その後、薬物、有機酸および温感刺激成分を前記溶融物中に添加し、さらに１２０〜１９０℃の膏体温度で５〜３０分間加熱高速撹拌して各成分が均一となった粘着剤組成物を得る。なお上記の撹拌時の温度および時間は、例を挙げて説明したものであり、これらの範囲に限定されるものではない。
前記方法にて得られた粘着剤組成物（膏体）を、ホットメルト塗工機にて、１００〜２００℃に温度制御したダイヘッド部分から押し出して剥離ライナー上に１００〜２５０μｍの厚さに展延した後、これに、支持体をラミネートして所定の形状に裁断することにより、鎮痛消炎貼付剤を作製する。
【００２８】
なお、上述の如く作製された本発明の鎮痛消炎貼付剤は、密封性や遮光性の高い包装材料で作製した包装体内に収容し、使用の直前まで保存することが好ましい。
前記の包装体に用いられる密封性や遮光性の高い包装材料は、一般的に貼付剤の包装に用いられる材料を用いることができる。密封性の高い包装材料としては、例えば、ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリメチルペンテンフィルム等のポリオレフィン系樹脂フィルム；ポリ塩化ビニルフィルム、ポリ塩化ビニリデンフィルム、ポリビニルアルコールフィルム、ポリスチレンフィルム、ポリアクリロニトリルフィルム、アイオノマーフィルム等のビニル系樹脂フィルム；ポリエチレンテレフタレートフィルム等のポリエステル系樹脂フィルム；ナイロンフィルム等のポリアミド系樹脂フィルム；セロファン等のセルロース系樹脂フィルム；ポリカーボネート樹脂フィルム、およびこれらの積層フィルムが上げられる。また密封性に加え、遮光性を高めるのであれば、上述の樹脂フィルム及びそれらの積層フィルム等とアルミニウムの積層フィルムや、上述の樹脂フィルムにおいて黒色顔料等を添加した顔料添加樹脂フィルム等の包装材料が挙げられ、これら樹脂フィルム、積層フィルム等は種々組み合わせて（積層して）用いることができる。
前記の包装材料により製造された包装体に鎮痛消炎貼付剤を収容し、ヒートシール等の公知の方法により密封し、保存することができる。
【実施例】
【００２９】
以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００３０】
＜鎮痛消炎貼付剤の作製（１）＞
［実施例１］
＜発明を実施するための形態＞に記載のホットメルト法にて、ロキソプロフェンナトリウムを８．１質量％、有機酸としてアジピン酸〔和光純薬工業（株）製〕を２質量％、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（以降ＳＩＳ共重合体とも称する）としてＳＩＳ ５００２〔ジブロック率：１５％、ＪＳＲ（株）製〕を８．１質量％、Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０〔ジブロック率：７８％、日本ゼオン（株）製〕を１２．１質量％、低分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−１２〔ＢＡＳＦジャパン（株）製、粘度平均分子量５５，０００〕を５質量％、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−３０〔ＢＡＳＦジャパン（株）製、粘度平均分子量２００，０００〕を４．１質量％、液状ゴムとしてクラプレンＬＩＲ−３０〔（株）クラレ製〕を１．６質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１〔荒川化学工業（株）製、水添ロジンエステル樹脂〕を１８．４質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２〔カネダ（株）製、流動パラフィン〕を３９．６質量％、酸化防止剤としてＢＨＴ〔精工化学（株）製、ジブチルヒドロキシトルエン〕を０．９８質量％、温感刺激成分としてノニル酸ワニリルアミドを０．０２質量％の配合処方（数値（％）は膏体層の全質量に基づく、以下の実施例・比較例でも同様）で加熱撹拌を行い、均一な粘着剤組成物を調製した。次いで、該粘着剤組成物をシリコーン処理したポリエステルフィルム（厚さ７５μｍ）上に、１００μｍの厚さに展延して、粘着剤層を形成した。この粘着剤層の上に支持体としてポリエステル系編布をラミネートし、鎮痛消炎貼付剤を作製した。なお作製した鎮痛消炎貼付剤は遮光性及び密封性の高い包装材料で作製した包装体内に密封し、後述する＜鎮痛消炎貼付剤の性能評価（１）＞を実施する直前まで包装体内に２３℃で保管した（以下の実施例２乃至１２、比較例１乃至比較例９においても同様に保管した）。
【００３１】
［実施例２］
有機酸としてアジピン酸に替えてコハク酸〔川崎化成工業（株）製〕を１．６質量％配合し、また、ＳＩＳ共重合体としてＳＩＳ ５００２を８．４質量％、Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０を１２．６質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を１９．３質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を３８．３質量％として配合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。
［実施例３］
有機酸としてアジピン酸に替えてリンゴ酸〔協和ハイフーズ（株）製〕を１．４質量％配合し、また、ＳＩＳ共重合体としてＳＩＳ ５００２を８．５質量％、Ｑｕｉｎｔａｃ
３５２０を１２．７質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を１９．３質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を３８．３質量％として配合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。
［実施例４］
ＳＩＳ共重合体としてＳＩＳ ５００２を４．１質量％、Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０を１６．５質量％、低分子量ポリイソブチレンを未添加とし、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−３０を７．４質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を１５．７質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を４３．６質量％として配合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。
［実施例５］
ＳＩＳ共重合体としてＳＩＳ ５００２を４．１質量％、Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０を１６．５質量％、低分子量ポリイソブチレンを未添加とし、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−５０〔ＢＡＳＦジャパン（株）製、粘度平均分子量４００，０００〕を７．４質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を１５．７質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を４３．６質量％として配合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。
［実施例６］
ＳＩＳ共重合体としてＳＩＳ ５００２を４．１質量％、Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０を１６．５質量％、低分子量ポリイソブチレンを未添加とし、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−８０〔ＢＡＳＦジャパン（株）製、粘度平均分子量８００，０００〕を７．４質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を１５．７質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を４３．６質量％として配合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。
［実施例７］
ＳＩＳ共重合体としてＳＩＳ ５００２を４．３質量％、Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０を１７．２質量％、低分子量ポリイソブチレンを未添加とし、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−３０を３．７質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を１６．４質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を４５．７質量％として配合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。
［実施例８］
ＳＩＳ共重合体としてＳＩＳ ５００２を４．１質量％、Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０を１６．２質量％、低分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−１２を２質量％、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−３０を７．４質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を１５．４質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を４２．２質量％として配合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。
［実施例９］
ＳＩＳ共重合体としてＳＩＳ ５００２を３．８質量％、Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０を１５．４質量％、低分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−１２を４質量％、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−３０を７．４質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を１４．６質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を４２．１質量％として配合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。
［実施例１０］
ＳＩＳ共重合体としてＳＩＳ ５００２を１０．３質量％、Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０を１０．３質量％、低分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−１２を２．１質量％、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−３０を４．４質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を１７．５質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を４２．７質量％として配合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。［実施例１１］
ＳＩＳ共重合体としてＳＩＳ ５００２を４．１質量％、Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０を１６．４質量％、低分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−１２を２．１質量％、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−３０を４．４質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を１７．５質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を４２．８質量％として配合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。
［実施例１２］
ＳＩＳ共重合体としてＳＩＳ ５００２を未添加とし、Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０を２０．１質量％、低分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−１２を２．１質量％、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−３０を４．４質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を１７．５質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を４３．２質量％として配合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。
【００３２】
［比較例１］
前記ホットメルト法にて、ロキソプロフェンナトリウムを８．１質量％、ＳＩＳ共重合体としてＳＩＳ ５００２を２３質量％、Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０を３５質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を３３質量％、酸化防止剤としてＢＨＴを０．８８質量％、温感刺激成分としてノニル酸ワニリルアミドを０．０２質量％の配合処方で加熱撹拌を行い、均一な粘着剤組成物を調製した。次いで、該粘着剤組成物をシリコーン処理したポリエステルフィルム（厚さ７５μｍ）上に、１００μｍの厚さに展延して、粘着剤層を形成した。この粘着剤層の上に支持体としてポリエステル系編布をラミネートし、鎮痛消炎貼付剤を作製した。
【００３３】
［比較例２］
有機酸として乳酸〔昭和化工（株）製〕を２質量％を使用し、ＳＩＳ共重合体としてＳＩＳ ５００２を４．２質量％、Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０を１６．６質量％、低分子量ポリイソブチレンを未添加とし、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−３０を７．４質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を１５．８質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を４３．３質量％として配合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。
［比較例３］
ＳＩＳ共重合体としてＳＩＳ ５００２を６．３質量％、Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０を１４．７質量％、低分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−１２を１．４質量％、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−３０を１．４質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を１７．８質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を４５．７質量％として配合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。
［比較例４］
ＳＩＳ共重合体としてＳＩＳ ５００２を７．９質量％、Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０を１１．９質量％、低分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−１２を７．２質量％、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−３０を５．９質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を１８．１質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を３６．３質量％として配合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。
［比較例５］
ＳＩＳ共重合体としてＳＩＳ ５００２を２０．５質量％、Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０
を未添加とし、低分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−１２を２．１質量％、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールＢ−３０を４．４質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を１７．５質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を４２．８質量％として配合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。
［比較例６］
ＳＩＳ共重合体としてＳＩＳ ５００２を４．１質量％、Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０を１６．５質量％、低分子量ポリイソブチレン及び中分子量ポリイソブチレンを未添加とし、高分子量ポリイソブチレン（オパノールＢ−１００、ＢＡＳＦジャパン（株）製、粘度平均分子量１，１１０，０００）を７．４質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を１５．７質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を４３．６質量％として配合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。
［比較例７］
ＳＩＳ共重合体としてＳＩＳ ５００２を４．１質量％、Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０を１６．３質量％、低分子量ポリイソブチレン（オパノールＢ−１２）を２．０質量％、中分子量ポリイソブチレンを未添加とし、高分子量ポリイソブチレン（オパノールＢ−１００）を７．４質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を１５．４質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を４２．１質量％として配合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。
［比較例８］
前記ホットメルト法にて、ロキソプロフェンナトリウムを３質量％、イソプレンゴムとしてＩＲ−２２００（日本ゼオン（株）製）を２０質量％、高分子量ポリイソブチレン（オパノールＢ−１００）を１１質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を２１質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を２５質量％、有機酸としてリンゴ酸を２０質量％の配合処方で加熱撹拌を行い、均一な粘着剤組成物を調製した。次いで、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。
［比較例９］
前記ホットメルト法にて、ロキソプロフェンナトリウムを８質量％、イソプレンゴムとしてＩＲ−２２００を２７質量％、高分子量ポリイソブチレン（オパノールＢ−１００）を５質量％、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を２２質量％、粘着付与樹脂としてパインクリスタルＫＥ−３１１を２４質量％、粘着付与樹脂としてＹＳレジンＰＸ１１５０Ｎ（ヤスハラケミカル（株）製、テルペン樹脂）を９質量％、有機酸としてアジピン酸を３質量％、溶解剤として濃グリセリンを２質量％の配合処方で加熱撹拌を行い、均一な粘着剤組成物を調製した。次いで、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。
【００３４】
＜鎮痛消炎貼付剤の性能評価（１）＞
実施例１ないし実施例１２並びに比較例１ないし比較例９で作製した鎮痛消炎貼付剤（試験製剤と称する）を下記（１）〜（４）の性能試験にて評価した。
【００３５】
（１）ｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚透過試験
ペントバルビタール麻酔下、ヘアレスマウス（雄、７週齢）の腹部皮膚を摘出し、直径２０ｍｍφの横型拡散セルに装着した。２重構造のセルに３２℃の温水を循環させ、セル内部を一定の温度条件に保ち、皮膚の角質層側には、１５ｍｍφに打ち抜いた各試験製剤を貼付した。レシーバー側にはｐＨ７．４リン酸緩衝液を充満させ、撹拌子で撹拌しながら、経時的に０．５ｍｌずつサンプリングし、サンプリングした各試料にメタノールを各０．５ｍｌ加え、撹拌後、遠心分離し、除蛋白した溶液をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）にて定量して薬物濃度を測定することにより、皮膚透過量を求めた。サンプリングした後のレシーバー溶液には、同量のｐＨ７．４リン酸緩衝液を補充した。
なお本試験において用いた各試験製剤は、製造から経過して一週間以内のものを使用した。
【００３６】
（２）未知分解物
７ｃｍ×１０ｃｍの寸法に調製した各試験製剤をＴＨＦ（テトラヒドロフラン）に浸漬し、１時間振とうした。その後、同量のＨＰＬＣ移動相溶液を添加し、さらに１時間振とうさせた後、メンブランフィルターでろ過し、試料溶液とした。これをＨＰＬＣにて分析することにより、分解物の存在の有無を下記の基準で評価した。
○：未知分解物 ０．５％以下
×：未知分解物 ０．５％超
なお本試験において用いた各試験製剤は、製造から経過して一週間以内のものを使用した。
【００３７】
（３）人肌粘着力（１）
幅１５ｍｍ×長さ５０ｍｍに裁断した各試験製剤を被験者の前腕内側に貼付し、室温にてそのまま約６時間維持した。その後、皮膚粘着力は、２３℃，５０％ＲＨの雰囲気下に順応した状態で、テンシロン型万能試験機ＲＴＣ−１２１０Ａ（（株）オリエンテック）を用いて、剥離角度９０°、引張速度１００ｍｍ／分の条件において、貼付剤が剥離する時の応力（単位：Ｎ／１５ｍｍ）を測定することにより求めた。試験数は７とし、下記区分に基づき、最も評価の多い区分を各試験製剤の人肌粘着力の評価とした。なお、人肌粘着力の適正な区分はＩＩ〜ＩＶであり、より好ましくは区分ＩＩＩである。
＜人肌粘着力 評価区分＞
区分 人肌粘着力（Ｎ／１５ｍｍ）
Ｉ 〜０．１１
ＩＩ ０．１２〜０．２４
ＩＩＩ ０．２５〜０．３０
ＩＶ ０．３１〜０．３５
Ｖ ０．３６〜０．６０
ＶＩ ０．６１〜
【００３８】
（４）実用性能（剥離時の痛み、剥離後の糊残り）
被験者６名の肘部に、７ｃｍ×１０ｃｍの寸法に調製した各試験製剤を約６時間貼付し、剥離時の痛み又は剥離後の糊残りがないとする被験者の割合に基づいて、下記の基準（４段階）で評価した。
【表１】
【００３９】
得られた結果を表２および表３に示す。
【００４０】
【表２】
【００４１】
【表３】
【００４２】
＜試験結果および考察（１）＞
表２および表３に示すように、固体の有機酸としてアジピン酸、コハク酸およびリンゴ酸を用いて作製した鎮痛消炎貼付剤（実施例１〜３）は、有機酸を含まない製剤（比較例１）に比べて累積透過量が高く、皮膚透過性が良好であるとする結果となった。
また、固体の有機酸を含む鎮痛消炎貼付剤（実施例２〜４）では分解物の生成は認められなかったものの、固体の有機酸に替えて、液体の有機酸として乳酸を用いて作製した鎮痛消炎貼付剤（比較例２）では、分解物が生成したとする結果となった。
【００４３】
また、ゴム系エラストマーとして用いた、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、中分子量ポリイソブチレン、液状ゴムおよび低分子量ポリイソブチレンの配合量やその種類をそれぞれ変動させて作製した鎮痛消炎貼付剤（実施例４〜１２、比較例３〜５）を比較評価した結果、ポリイソブチレンの合計配合量が２．８質量％以下となった場合（比較例３）は人肌粘着力の評価区分がＩと低く、一部に剥がれや浮きが見られるなど付着性に問題が認められ、ポリイソブチレンの合計配合量が１３質量％以上となった場合（比較例４）は人肌粘着力の評価区分がＶと高く、剥離時の痛みが生じる結果が得られた。
さらに、ゴム系エラストマーとして、高分子量ポリイソブチレンを用いた比較例６については人肌粘着力の評価区分はＩＶと適正範囲にあったが、高分子量ポリイソブチレンと低分子量ポリイソブチレンを併用した比較例７は人肌粘着力の評価区分がＶと高い結果となり、またいずれも剥離後の糊残りが生じる結果が得られた。なお、比較例６及び比較例７においては、粘着剤組成物の調製にあたり、実施例の粘着剤組成物の調製時と比べて、大幅な加熱攪拌時間を要した。
また、ゴム系エラストマーとして高分子量ポリイソブチレンを用い、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体及び液状ゴムを使用せずにイソプレンゴムを用いた比較例８及び比較例９については、人肌粘着力の評価区分がＶＩ又はＶと高く、いずれも剥離時の痛みを生じる結果となり、また、剥離後の糊残りが生ずる結果となった。
なお、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体において、低ジブロック率共重合体／高ジブロック率共重合体の比率が、０／１００〜５０／５０である鎮痛消炎貼付剤（実施例１０〜１２）は、人肌粘着力の評価がＩＩ〜ＩＶと適正範囲にあり、剥離後の糊残りも少なく、良好な実用性能を示した。低ジブロック量の比率が、５０を超える場合（比較例５）は、剥離後に顕著な糊残りが生じた。
【００４４】
＜鎮痛消炎貼付剤の作製（２）＞
本発明の鎮痛消炎貼付剤において、有効成分である上記非ステロイド系鎮痛消炎薬の皮膚透過性および安定性を改善する目的で配合する有機酸について、製造時の塗工性や粘着力の観点から更に検討を進めた。
【００４５】
［参考例１］
以下の配合及び手順に準じて貼付剤を作製し、参考例１の鎮痛消炎貼付剤とした。
〈組成〉
・ロキソプロフェンナトリウム ５．０質量％
・スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １８．０質量％
〔商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトンエラストマー（株）〕
・ポリイソブチレン ９．０質量％
〔商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦジャパン（株）〕
・流動パラフィン ３６．０質量％
〔商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ（株）〕
・脂環族飽和炭化水素樹脂 ２８．０質量％
〔商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業（株）〕
・リンゴ酸 １．０質量％
〔商品名：ＤＬ−リンゴ酸、協和ハイフーズ（株）〕
・Ｌ−メントール ３．０質量％
〔商品名：Ｌ−メントール、小城製薬（株）〕
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、リンゴ酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物（粘着剤組成物）を得た。
この溶融物を、シリコーン処理したポリエステルフィルム（厚さ７５μｍ）上に、１００μｍの厚さに展延して、粘着剤層を形成した。この粘着剤層の上に支持体としてポリエステル系編布をラミネートし、鎮痛消炎貼付剤を作製した。なお作製した鎮痛消炎貼付剤は遮光性及び密封性の高い包装材料で作製した包装体内に密封し、後述する＜鎮痛消炎貼付剤の性能評価（２）＞を実施する直前まで包装体内に２３℃で保管した（以下の参考例２乃至４、実施例１３及び１４においても同様に保管した）。
［参考例２］
有機酸としてリンゴ酸に替えてアジピン酸〔和光純薬工業（株）製〕を１．０質量％配合した以外は、参考例１と同様の方法で粘着剤組成物を得、貼付剤を作製した。
【００４６】
［参考例３］
前述の段落［００３１］に記載の実施例４において、有機酸としてアジピン酸に替えてリンゴ酸〔協和ハイフーズ（株）製〕を２．０質量％配合した以外は、実施例４と同様の方法で粘着剤組成物を得、鎮痛消炎貼付剤を作製した。
［実施例１３］
前述の段落［００３１］に記載の実施例４と同様の方法で粘着剤組成物を得、鎮痛消炎貼付剤を作製した。
【００４７】
［参考例４］
前述の実施例４において、有機酸としてアジピン酸に替えてリンゴ酸〔協和ハイフーズ（株）製〕を３．０質量％配合し、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を４２．６質量％として配合した以外は、実施例４と同様の方法で粘着剤組成物を得、鎮痛消炎貼付剤を作製した。
［実施例１４］
前述の実施例４において、有機酸としてのアジピン酸を３．０質量％配合し、可塑剤としてハイコールＭ−３５２を４３．６質量％として配合した以外は、実施例４と同様の方法で粘着剤組成物を得、鎮痛消炎貼付剤を作製した。
【００４８】
＜鎮痛消炎貼付剤の性能評価（２）＞
実施例１３及び実施例１４並びに参考例１ないし参考例４で作製した粘着剤組成物及び鎮痛消炎貼付剤を下記（５）及び（６）の性能試験にて評価した。
【００４９】
（５）塗工適性
各粘着剤組成物を、シリコーン処理したポリエステルフィルム（厚さ７５μｍ）上、並びにポリエステル系編布上に、それぞれ１００μｍの厚さにカレンダー法にて展延した。
塗工表面の状態を目視にて確認した。
また、ポリエステル系編布上に塗布した各粘着剤組成物の塗工表面の状態を、図１（参考例１及び参考例２）、図２（参考例３及び実施例１３）及び図３（参考例４及び実施例１４）にそれぞれ示す。
【００５０】
（６）剥離力
ＪＩＳ Ｚ０２３７に準じ、幅１５ｍｍ×長さ５０ｍｍに裁断した各鎮痛消炎貼付剤を２３℃雰囲気下でＢＡ仕上げ面のステンレスパネルに貼付し、２ｋｇのゴムロールで３００ｍｍ／分の速度で一往復圧着し、ローラ圧着後１分以内の剥離角度１８０度、剥離速度３００ｍｍ／分の剥離力を測定した。
【００５１】
【表４】
【００５２】
＜試験結果および考察（２）＞
表４並びに図１〜図３に示すように、固体の有機酸としてアジピン酸を用いて作製した鎮痛消炎貼付剤（参考例２、実施例１３及び実施例１４）は、アジピン酸の添加量にかかわらず、ポリエステルフィルム、ポリエステル系編布のいずれにおいてもスクラッチ等の欠陥が生じずに平滑な塗工表面（図１（ｂ）、図２（ｂ）及び図３（ｂ）参照）を得るこ
とができた。
一方、有機酸としてアジピン酸に替えてリンゴ酸を用いて作製した鎮痛消炎貼付剤（参考例１、参考例３及び参考例４）は、ポリエステルフィルム、ポリエステル系編布のいずれにおいても、塗工表面にスジ状の未塗工箇所が相当に見られ（図１（ａ）、図２（ａ）及び図３（ａ）参照）、鎮痛消炎貼付剤の使用原材料に対する製品歩留まりが劣るものであった。
このように、有機酸としてアジピン酸とリンゴ酸を用いた場合に塗工性能（塗工面仕上がり）に差が生じた原因として、リンゴ酸を用いた場合、粘着剤組成物の調製時にリンゴ酸が二次凝集し、このとき、凝集物の粒子（塊）の径が塗工ヘッドの間隙よりも大きいものとなるために、塗工表面にスジ状の未塗工箇所が発生したものと考えられる。アジピン酸の場合には、二次凝集が生じないか、或いは生じたとしても凝集物の粒子（塊）の径が小さく、平滑でスクラッチ等の欠陥が無い塗工表面を得るに至ったと考えられる。
【００５３】
また、アジピン酸を用いて作製した鎮痛消炎貼付剤（参考例２、実施例１３及び実施例１４）の剥離力は、有機酸の種類（リンゴ酸）以外は同じ材料・配合量にて作製した鎮痛消炎貼付剤（参考例１、参考例３及び参考例４）に比べて大きい値となり、粘着力においてもより良好である点を示す結果が得られた。
これは、前述したように、リンゴ酸を用いて作製した鎮痛消炎貼付剤のようにスジ状の未塗工箇所により被着体への被着面積が減少して粘着力が低下することが生じなかったことが主要因であると考えられる。
【産業上の利用可能性】
【００５４】
本発明のロキソプロフェンナトリウムを含有する粘着剤層が設けられた鎮痛消炎貼付剤は、患部（局所組織）の皮膚面に貼付することにより、ロキソプロフェンナトリウムを経皮吸収させることができる鎮痛消炎貼付剤として利用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体、膏体層および剥離ライナーからなり、該膏体層中に有効成分として非ステロイド系鎮痛消炎薬および実質的に水を含まない２０℃で固体の有機酸を含有する貼付剤において、該膏体層の基剤成分としてゴム系エラストマー、粘着付与樹脂、可塑剤、酸化防止剤、および温感刺激成分を含有する鎮痛消炎貼付剤。
【請求項２】
前記非ステロイド系鎮痛消炎薬が、ロキソプロフェンナトリウムである、請求項１記載の鎮痛消炎貼付剤。
【請求項３】
前記ゴム系エラストマーが、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体と、粘度平均分子量が２００，０００〜８００，０００である中分子量ポリイソブチレンと、液状ゴムとを含む混合物である、請求項１記載の鎮痛消炎貼付剤。
【請求項４】
膏体層の総質量に基づいて、前記スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体が１０〜３０質量％、前記中分子量ポリイソブチレンが１〜８質量％、並びに液状ゴムが０．１〜５質量％の量で膏体層に含まれてなる、請求項３記載の鎮痛消炎貼付剤。
【請求項５】
前記ゴム系エラストマーが、さらに粘度平均分子量が１０，０００〜１００，０００である低分子量ポリイソブチレンを含む混合物である、請求項３又は請求項４に記載の鎮痛消炎貼付剤。
【請求項６】
膏体層の総質量に基づいて、前記低分子量ポリイソブチレンおよび中分子量ポリイソブチレンの合計配合量が３〜１２質量％の量で膏体層に含まれてなる、請求項５記載の鎮痛消炎貼付剤。
【請求項７】
前記有機酸がアジピン酸、コハク酸およびリンゴ酸からなる群から選ばれた１種または２種以上である、請求項１記載の鎮痛消炎貼付剤。
【請求項８】
前記有機酸がアジピン酸である、請求項７記載の鎮痛消炎貼付剤。
【請求項１】
支持体、膏体層および剥離ライナーからなり、該膏体層中に有効成分として非ステロイド系鎮痛消炎薬および実質的に水を含まない２０℃で固体の有機酸を含有する貼付剤において、該膏体層の基剤成分としてゴム系エラストマー、粘着付与樹脂、可塑剤、酸化防止剤、および温感刺激成分を含有する鎮痛消炎貼付剤。
【請求項２】
前記非ステロイド系鎮痛消炎薬が、ロキソプロフェンナトリウムである、請求項１記載の鎮痛消炎貼付剤。
【請求項３】
前記ゴム系エラストマーが、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体と、粘度平均分子量が２００，０００〜８００，０００である中分子量ポリイソブチレンと、液状ゴムとを含む混合物である、請求項１記載の鎮痛消炎貼付剤。
【請求項４】
膏体層の総質量に基づいて、前記スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体が１０〜３０質量％、前記中分子量ポリイソブチレンが１〜８質量％、並びに液状ゴムが０．１〜５質量％の量で膏体層に含まれてなる、請求項３記載の鎮痛消炎貼付剤。
【請求項５】
前記ゴム系エラストマーが、さらに粘度平均分子量が１０，０００〜１００，０００である低分子量ポリイソブチレンを含む混合物である、請求項３又は請求項４に記載の鎮痛消炎貼付剤。
【請求項６】
膏体層の総質量に基づいて、前記低分子量ポリイソブチレンおよび中分子量ポリイソブチレンの合計配合量が３〜１２質量％の量で膏体層に含まれてなる、請求項５記載の鎮痛消炎貼付剤。
【請求項７】
前記有機酸がアジピン酸、コハク酸およびリンゴ酸からなる群から選ばれた１種または２種以上である、請求項１記載の鎮痛消炎貼付剤。
【請求項８】
前記有機酸がアジピン酸である、請求項７記載の鎮痛消炎貼付剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２０１２−１４９０６１（Ｐ２０１２−１４９０６１Ａ）
【公開日】平成２４年８月９日（２０１２．８．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−２８７８６８（Ｐ２０１１−２８７８６８）
【出願日】平成２３年１２月２８日（２０１１．１２．２８）
【出願人】（０００００４０２０）ニチバン株式会社 (80)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年８月９日（２０１２．８．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１２月２８日（２０１１．１２．２８）
【出願人】（０００００４０２０）ニチバン株式会社 (80)
【Ｆターム（参考）】
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