経皮投薬装置及びその装置に使用するニードル形成体
【課題】マイクロニードルが短くても薬液を確実に経皮投与することができる経皮投薬方法と、この方法に供されるニードル形成体と経皮投薬装置を提供する。
【解決手段】複数のマイクロニードル２を集合配置してなるマイクロニードル集合部３を表面に設けたニードル形成体１を皮膚１８の角質層を剥がした部分に押し当て、上記マイクロニードル集合部３のマイクロニードル２から表皮内に薬液を投与する。また、表面が平面又は凸面状に形成され、複数のマイクロニードル２を集合配置してなるマイクロニードル集合部３を上記表面の頂部に形成すると共に、裏面から表面又は凸面に１個以上の通液孔４を貫通形成した。
【解決手段】複数のマイクロニードル２を集合配置してなるマイクロニードル集合部３を表面に設けたニードル形成体１を皮膚１８の角質層を剥がした部分に押し当て、上記マイクロニードル集合部３のマイクロニードル２から表皮内に薬液を投与する。また、表面が平面又は凸面状に形成され、複数のマイクロニードル２を集合配置してなるマイクロニードル集合部３を上記表面の頂部に形成すると共に、裏面から表面又は凸面に１個以上の通液孔４を貫通形成した。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬液を経皮投与するための経皮投薬装置と、この経皮投薬装置に使用されるニードル形成体に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、経口投与できない薬液、薬剤（以下、これらを薬液という。）の投与には注射が用いられていたが、注射を用いる方法は身体への侵襲の程度が大きく、しかも痛みを伴うという問題があった。また、薬液を含むパッチ剤などによる経皮投与の方法も用いられてきたが、この方法は薬効が発現するまでに時間がかかること、および使用可能な薬液の種類が限られるという問題があった。
【０００３】
これらの問題点を解決するために、近時、マイクロニードルやマイクロブレードなどと呼ばれる技術が開発されてきている。
【０００４】
マイクロニードルを用いる薬液投与方法は（特開２００６−１４９８１８号公報、特許文献１）、薬液を表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に直接投与することで、薬効時間を短縮することを目的とするものである。また、同様の原理により、インスリン、麻酔薬等の薬剤、さらにＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク、ペプチドなどの生理活性物質の薬効発現時間を短縮することを目的として利用されることもある。
【０００５】
マイクロニードルは、一般に先端径が１０μｍ、高さが１００μｍ、裾野径が１００μｍの微小な針であり、アスペクト比の大きいマイクロ構造体である。そのため、マイクロニードルを用いる薬液投与方法は、皮膚の角質層を貫通するものの痛点にまでは届かないため、人体への挿入時に痛みを感じないという利点がある。このように、これまでのマイクロニードルを用いる方法は、注射器による身体への侵襲、特に針の突き刺しによる痛みの緩和に重点を置くものであった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００６−１４９８１８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、マイクロニードルは上述のように極めて微小ではあるが、薬液を投与するためにはまず表皮の表層にある角質層を貫通しなければならない。そのため、マイクロニードルには角質層を貫通するに十分な長さ（又は高さ）が必要とされる。しかも、角質層は比較的硬いと同時に弾性も持っているので、角質層を貫通するためには、マイクロニードルに角質層を突き抜けるだけの細さも要求される。ところが、長さと細さを同時に要求すると、マイクロニードルの強度が不十分となる。薬液投与時に生体内でマイクロニードルが折れ、あるいは破損する場合があるので、体内にマイクロニードルが残らないようにする必要がある。このように、長くて細くて十分な強度を有するマイクロニードルを製造することは容易ではない。
【０００８】
さらに、従来のマイクロニードルを用いた投薬装置では、装置を皮膚に押し付けるだけであるため、多量の薬液が皮膚表面に残り、薬液が有効に利用されていないという欠点がある。
【０００９】
本発明は上記課題を解決するためになされたもので、マイクロニードルの長さが短い場合でも、薬液を確実に経皮投与できる経皮投薬装置を提供することをその目的とする。
【００１０】
本発明は、薬液を有効に利用でき、少量の薬液でも確実に経皮投与できる経皮投薬装置を提供することを他の目的とする。
【００１１】
また、本発明は、上記経皮投薬装置に使用されるニードル形成体を提供することを他の目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
前記課題を解決するため、本発明は以下を特徴とする。
【００１３】
項目１．複数のマイクロニードルを集合配置してなるマイクロニードル集合部を表面に設けたニードル形成体を皮膚の角質層を剥がした部分に押し当て、上記マイクロニードル集合部のマイクロニードルから表皮内に薬液を投与することを特徴とする。
【００１４】
項目２．表面が凸面状に形成され、複数のマイクロニードルを集合配置してなるマイクロニードル集合部を上記表面の頂部に形成すると共に、裏面から表面又は凸面に１個以上の薬液投下用孔を貫通形成したことを特徴とする。
【００１５】
項目３．項目２において、上記マイクロニードルは熱可塑性樹脂からなり、裾野径がΦ１０〜１０００μｍ（好ましくは５０〜２００μｍ）、先端径がΦ１０〜１００μｍ、高さが１０〜１０００μｍ（好ましくは５０〜１００μｍ）であることを特徴とする。
【００１６】
項目４．項目２において、上記マイクロニードル集合部には、マイクロニードルが０．１〜２０ｍｍ（好ましくは０．５〜１ｍｍ）ピッチで、１〜１００００本（好ましくは１００〜６５０本）設けられたことを特徴とする。
【００１７】
項目５．複数のマイクロニードルを集合配置してなるマイクロニードル集合部を表面に設けたニードル形成体を筒状体の内側下部に一定範囲で上下に移動可能に設け、上記筒状体の内部に挿入した注射器の先端を上記ニードル形成体に一体的に固定し、注射器をポンピングしてニードル形成体の下部のマイクロニードルが皮膚に抜き刺しすることにより、上記注射器からニードル形成体を経てマイクロニードルに達した薬液を表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に投与させることを特徴とする。
【００１８】
項目６．項目５において、上記ニードル形成体は上記筒状体の内側下部に一定範囲で上下に移動可能に設けられた台座に一体的に固定され、上記注射器の先端は上記台座に固定され、上記台座には注射器の先端をニードル形成体に連通させる連通孔が形成されていることを特徴とする。
【００１９】
項目７．項目６において、上記筒状体又は台座に、中間に係合片を残した開口部を形成し、上記台座又は筒状体に突出形成した係合部を上記係合片に係合させ、上記係合片の弾性によって上記台座を上方に付勢したことを特徴とする。
【００２０】
項目８．項目５〜７のいずれかにおいて、上記筒状体の下端開口部には、上記筒状体を皮膚に押し付けたときに皮膚を押し広げる皮膚拡張手段を設けたことを特徴とする。
【００２１】
すなわち、本発明は、薬液が充填される注射器が移動可能に挿入される筒状体と、該注射器の先端部に取り付けられるニードル形成体と、を有する経皮投薬装置であって、該注射器は弾性部材を介して該筒状体に接続され、該ニードル形成体は、ニードル形成体本体と、該ニードル形成体本体の表面の少なくとも中央部に配置された複数のマイクロニードルと、を有し、該ニードル形成体本体に該本体の裏面側から表面側に走る１個以上の薬液投下用孔が貫通して形成されており、そのことにより上記目的が達成される。
【００２２】
一実施形態では、前記ニードル形成体本体の表面は凸面状に形成されている。
【００２３】
一実施形態では、前記注射器は前記筒状体に対して振動し得る。
【００２４】
一実施形態では、前記弾性部材が上記注射器の先端部に固定された略円筒状の台座であり、該台座の下面にニードル形成体が固定され、該台座には注射器内の薬液をニードル形成体側へ送る連通孔が形成されている。
【００２５】
一実施形態では、上記筒状体に開口部が形成され、該開口部に係合片が開口部の周囲の一部から延設され、上記台座の周囲に形成した係合部が上記係合片に係合されている。
【００２６】
一実施形態では、上記筒状体の下端開口には、該筒状体を皮膚に押し付けたときに皮膚を押し広げる皮膚拡張手段が設けられている。
【００２７】
一実施形態では、上記弾性部材が、前記注射器と前記筒状体との間に介装されたスプリング又はバネである。
【００２８】
また、本発明の他の経皮投薬装置は、薬液が充填される注射器が移動可能に挿入される筒状体と、該注射器の先端部に取り付けられるニードル形成体と、を有する経皮投薬装置であって、該ニードル形成体は、表面が凸面状に形成されたニードル形成体本体と、該ニードル形成体本体の表面の少なくとも中央部に配置された複数のマイクロニードルと、を有し、該ニードル形成体本体に該本体の裏面側から表面側に走る１個以上の通液孔が貫通して形成されている。
【００２９】
また、本発明のニードル形成体は、表面が凸面状に形成されたニードル形成体本体と、該ニードル形成体本体の表面の少なくとも中央部に配置された複数のマイクロニードルと、を有し、該ニードル形成体本体に、該本体の裏面側から表面側に走る１個以上の薬液投下用孔が貫通して形成されている。
【００３０】
一実施形態では、上記マイクロニードルが熱可塑性樹脂からなり、マイクロニードルの裾野径がΦ１０〜１０００μｍ、先端径が１０〜１００μｍ、高さが１０〜１０００μｍである。
【００３１】
一実施形態では、上記マイクロニードルの裾野径Φが５０〜２００μｍ、先端径が１０〜１００μｍ、高さが５０〜１００μｍである。
【００３２】
一実施形態では、上記マイクロニードルが０．１〜２０ｍｍピッチで、１〜１００００本設けられている。
【００３３】
一実施形態では、上記マイクロニードルが０．５〜１ｍｍピッチで、１００〜６５０本設けられている。
【発明の効果】
【００３４】
本発明によれば、以下の効果を奏する。
【００３５】
皮膚の角質層を剥がした部分に、高さが１０〜１０００μｍ（好ましくは５０〜１００μｍ）の複数のマイクロニードルを集合配置してなるマイクロニードル集合部を表面に設けたニードル形成体を押し当ててマイクロニードルから表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に、薬液を投与する方法であるから、マイクロニードルにとって最も問題であった角質層を突き通す必要がないので、マイクロニードルの高さを低くすることができ、マイクロニードルの径を細く形成した場合でも十分な強度を確保することができる。その結果、インスリン、麻酔薬等の薬剤、さらにＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク、ペプチドなどの生理活性物質の薬効発現時間を短縮することができる。
【００３６】
なお、角質層は、常に一定のサイクルで古いものは剥がれて新しいものに生まれ変わっているので、人工的にこの部分を剥がすのは容易であり、痛みを伴うこともない。従って、患者に対する負荷は非常に軽微である。
【００３７】
マイクロニードル集合部を設けた表面が凸面状（曲率半径Ｒ１０〜１００ｍｍ、好ましくは３０〜４０ｍｍ）に形成されているので、マイクロニードル集合部を人の皮膚に押し付けたときに、全て又は一部のマイクロニードルがムラなく、均等に入り込むので、効率がよい。また、裏面から表面又は凸面に１個以上の通液孔を貫通形成したので、裏側から薬液を供給すると、薬液は表面側に移動し、凸面状の表面に沿って流れて又は凸面の途中から流出して、マイクロニードルの基部に移動する。従って、薬液をマイクロニードルに沿って表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に投与することができる。
【００３８】
マイクロニードルは熱可塑性樹脂からなり、裾野径がΦ１０〜１０００μｍ（好ましくは５０〜２００μｍ）、先端径がΦ１０〜１００μｍ、高さが１０〜１０００μｍ（好ましくは５０〜１００μｍ）に形成されているので、可能な限り角質層を除いて表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に入り込むには十分な強度を有すると共に、高さが１０〜１０００μｍ（好ましくは５０〜１００μｍ）であるので、薬液を短時間のうちに皮膚内に到達させることができる。
【００３９】
マイクロニードル集合部には、マイクロニードルが０．１〜２０ｍｍ（好ましくは０．５〜１ｍｍ）ピッチで、１〜１００００本（好ましくは１００〜６５０本）設けられているので、薬液を効率的に表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に供給することができる。
【００４０】
複数のマイクロニードルを集合配置してなるマイクロニードル集合部を表面に設けたニードル形成体を筒状体の内側下部に一定範囲で上下に移動可能に設け、上記筒状体の内部に挿入した注射器の先端を上記ニードル形成体に一体的に固定し、注射器をポンピングしてニードル形成体の下部のマイクロニードルを皮膚に抜き刺しすることにより、上記注射器からニードル形成体を経てマイクロニードルに達した薬液を表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に投与させる構成であるから、市販の注射器を利用することができるので、コストを低く抑えることができ、投与操作も容易である。
【００４１】
上記ニードル形成体は上記筒状体の内側下部に一定範囲で上下に移動可能に設けられた台座に一体的に固定され、上記注射器の先端は上記台座に固定され、上記台座には注射器の先端をニードル形成体に連通させる連通孔が形成されているので、ニードル形成体を単純な構造にすることができ、製造が容易となる。
【００４２】
上記筒状体又は台座に、中間に係合片を残した開口部を形成し、上記台座又は筒状体に突出形成した係合部を上記係合片に係合させ、上記係合片の弾性によって上記台座を上方に付勢したから、特別に台座を付勢する手段を設ける必要がなく、構造を単純にすることができる。
【００４３】
筒状体の下端開口には、上記筒状体を皮膚に押し付けたときに皮膚拡張手段で押し広げることにより、マイクロニードルに対応する部分の皮膚は薄く引き延ばされるので、より確実にマイクロニードルが表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に入りこんで、薬液を投与することができる。
【００４４】
すなわち、本発明は、注射器は弾性部材を介して該筒状体に接続されていることにより、筒状体の下部を皮膚表面に押し当て、この状態で注射器をポンピングする（往復移動する）と、注射器内の薬液がニードル形成体の通液孔を経てニードル形成体表面に流れると同時に、ニードル形成体表面に配置した複数のマイクロニードルが皮膚に抜き刺しする。そのため、少量の薬液でも確実に経皮投与することができる。特に、皮膚の角質層を粘着テープなどを使用して剥離した後、上記のように、筒状体の下部を皮膚表面に押し当てて注射器をポンピングすると、マイクロニードルに達した薬液を表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に投与させることができる。また、上記の構成であるから、市販の注射器を利用することができるので、コストを低く抑えることができ、投与操作も容易である。
【００４５】
さらに、筒状体の下端開口に該筒状体を皮膚に押し付けたときに皮膚を押し広げる皮膚拡張手段を設けることにより、より確実にマイクロニードルが表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に入りこんで、薬液を投与することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】(a)(b)はそれぞれニードル形成体の側面図及び平面図。
【図２】マイクロニードル集合部の一部を簡略に示した側面図。
【図３】マイクロニードルの拡大断面図。
【図４】経皮投薬装置の斜視図。
【図５】経皮投薬装置の断面図。
【図６】経皮投薬装置の一部の拡大断面図。
【図７】マイクロニードルの拡大断面図。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
以下、本発明の実施の形態について図面を参照しながら詳細に説明する。
【００４８】
図１(a)および(b)は、経皮投薬方法の原理図を示すもので、同図において符号１はニードル形成体である。このニードル形成体１の表面には、高さが１０〜１０００μｍ（５０〜１００μｍ）の複数のマイクロニードル２を集合配置してなるマイクロニードル集合部３が設けられている。
【００４９】
投薬箇所は皮膚であるが、あらかじめその部分の皮膚の可能な限りの角質層を剥がしておく。角質層は自然の状態で常に古いものは剥がれてアカとなり、新しいものに生まれかわっているので、人工的にこの部分を剥がすのは容易であり、痛みが伴うこともない。角質層の厚さは１０〜２０μｍであるが、年齢や男女等によって多少異なる。角質層の弾力も同様である。
【００５０】
次に、上記ニードル形成体１は、図１に示すように、表面が凸面状に形成され、直径又は一辺が１０〜５０ｍｍ（好ましくは２０〜４０ｍｍ）の円板状又は角状の部材で、表面の頂部には複数のマイクロニードル２を集合配置してなるマイクロニードル集合部３が設けられている。マイクロニードル集合部３は曲率半径Ｒ０〜１００ｍｍ（好ましくは１０〜４０ｍｍ、さらに好ましくは３０〜４０ｍｍ）の凸面となっている。
【００５１】
図３に示すように、マイクロニードル２は円錐台状に形成され、裾野径Ｌ１がΦ１０〜１０００μｍ（好ましくは５０〜２００μｍ）、針の先端径Ｌ２が１０〜１００μｍ、長さ（高さ）Ｈが１０〜１０００μｍ（好ましくは５０〜１００μｍ）となるように形成されている。
【００５２】
また、図２及び図３に示すように、上記マイクロニードル集合部３には、マイクロニードル２が０．１〜２０ｍｍ（好ましくは０．５〜１ｍｍ）ピッチで、１〜１００００本（好ましくは１００〜６５０本）程度設けられている。
【００５３】
さらに、ニードル形成体１の中央部には裏面から表面又は凸面に１箇所以上の通液孔４が貫通形成されている。その孔径はΦ５ｍｍ以下で、上からの薬液が下に垂れ落ちず、しみ出す程度の大きさとすればよい。通液孔４の位置は、中央部に限定されない。マイクロニードル集合部３の周囲又は凸面に設けられてもよい。
【００５４】
また、図７（a）に示すように、通液孔４はマイクロニードル２を通過するように形成しても良く、あるいは図７（ｂ）に示すように、マイクロニードル２を通過しないでニードル形成体１の本体１ａを通過する位置に形成しても良い。通液孔４がマイクロニードル２を通過する場合は、マイクロニードル２の先端部を通過しても良く、あるいはマイクロニードル２の先端部に対してオフセットして形成しても良い。つまり、マイクロニードル２の斜面を通液孔４が通るように形成しても良い。マイクロニードル２は、図７（ｃ）に示すように、１個設けても良く、あるいは２個以上設けても良い。
【００５５】
なお、上記ニードル形成体１は、ポリカーボネート、ポリプロピレン、ＡＢＳ樹脂、ポリスチレン等の熱可塑性樹脂を材料として、射出成形又はインプリント成形等をすることにより、製造すればよい。
【００５６】
なお、金型にはミクロンオーダーの孔を多数あける必要があるので、ミクロンバイトによる切削加工又はポンチングツールによる鋳造加工又は放電加工又はエッチング加工又は電鋳加工等によって金型を製造する。
【００５７】
次に、上記ニードル形成体１は、図４〜図６に示す経皮投薬装置５に取り付けられて使用される。
【００５８】
この投薬装置は、筒状体６の上部から注射器７を挿入し、台座８にねじ止め固定し、薬液をマイクロニードル集合部３にしみ込ませた後、注射器７をポンピングすることによって、台座８に溶着部で溶着されたニードル形成体１のマイクロニードル２が皮膚に抜き刺しされ、上記薬液を表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に供給するようにしたものである。
【００５９】
すなわち、ニードル形成体１は、筒状体６の内側下部に移動可能に設けられた台座８に一体的に固定されている。台座８は、中央に筒部１０を有する短円筒状に形成され、筒部１０の先端外側には雄ネジ１１ａが形成されている。雄ネジ１１ａは注射器７の先端の注射針取付部１２の外周に形成された外周縁１２ａの内側に雌ネジ１１ｂに螺合可能な大きさに形成されている。
【００６０】
台座８の下面にはニードル形成体１が溶着固定されている。そして、上記台座付きニードル形成体１は筒状体６に嵌合されている。また、上記筒状体６には、中間に係合片１３を残した開口部１４が形成され、上記台座８の上部外側には棒状又は丸状の係合部１５が突出形成されている。この係合部１５は上記係合片１３の上に係合している。これにより、上記係合片１３の弾性によって、上記台座付きニードル形成体１は上方に付勢され、一定範囲で上下に移動可能に設けられている。
【００６１】
筒状体６には、上記台座付きニードル形成体１を上下に移動可能に収容する収容部１６が形成されていると共に、収容部１６の上部は注射器７のシリンダ１７を挿入可能な大きさに形成されている。また、筒状体６の下端開口部には、筒状体６を皮膚１８に押し付けたときに皮膚を押し広げる皮膚拡大手段として、環状縁２０が形成されている。
【００６２】
上記皮膚投薬装置５を使用するときは、まず、注射器７のピストン１９を引き出して、シリンダ１７の内部に薬液２１を注入充填する。そして、注射器７を上に向けて筒状体６に挿入し、台座８の筒部１０の雄ネジ１１ａを注射器７の先端外周縁１２ａの雌ネジ１１ｂに螺合させることにより、注射器７の先端の注射針取付部１２を台座８に取り付ける。これにより、上記注射針取付部１２と台座８の筒部１０とは連通する。
【００６３】
次に、投薬装置の向きを戻してその先端を皮膚１８の角質層１８を剥がした部分に当て、注射器７のピストン１９を押して薬液２１をシリンダ１７から通液孔４を通してマイクロニードル集合部３および皮膚の上にしみ出させる。そして、注射器７のピストン１９をポンピングすることにより、薬液２１をマイクロニードル２に沿って表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に供給する。また、ポンピングにより、筒状体６の下端開口の環状縁２０は皮膚１８に押し付けられるので、皮膚１８が押し広げられ、薄く引き延ばされ、より確実にマイクロニードル２が表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に入り込んで薬液２１を投与することができると共に、環状縁２０が皮膚１８に密着することにより、薬液２１が投与中に外に流れ出ることを防ぐことができる。
【００６４】
また、注射器７を皮膚側に押したとき、その押圧力により筒状体６は皮膚１８に押し付けられると共に、台座８の係合部１５が筒状体６の係合片１３を下方に撓ませて筒状体６に対して相対的に下方に移動するので、マイクロニードル２が皮膚１８に突き刺さる。
【００６５】
押圧力を解除すると、係合片１３はその固有弾性により元の位置に復帰するから台座８も筒状体６に対して相対的に上方に移動する。
【００６６】
なお、台座８とニードル形成体１とを別体でなく、一体に形成し、注射器７の先端を上記ニードル形成体１に固定するように構成してもよい。
【００６７】
また、台座付きニードル形成体１は、バネによって上方に付勢してもよい。
【００６８】
上記構成によれば、角質層全層１８ａを貫通する必要がないので、皮膚１８は剥離された角質層の厚さ分だけ薄くなり、投薬時に皮膚１８が押し広げられるので、さらに薄くなる。このため、マイクロニードル２の高さを１０〜１０００μｍ（好ましくは５０〜１００μｍ）にすることで、すべての又はほとんどのマイクロニードル２が表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に到達した状態に至ることが確認できた。そして、マイクロニードル集合部３には、マイクロニードル２が０．１〜２０ｍｍ（好ましくは０．５〜１ｍｍ）９ピッチで、１〜１００００本設けられているので、薬液を効率的に表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に供給することができる。
【００６９】
また、マイクロニードル２の長さを低く抑えることができるので、太くしなくても、具体的には裾野径がΦ１０〜１０００μｍ（好ましくは５０〜２００μｍ）、先端径が１０〜１００μであっても、十分な強度を確保することができ、薬液投与時に生体内でマイクロニードル２が折れたり破損して、体内にマイクロニードル２が残るのを未然に回避することができる。
【００７０】
さらにまた、ニードル形成体１の表面が凸面状に形成されているから、皮膚に押し付けたときに、マイクロニードル集合部３が集中的に強く押圧され、圧力が分散されることがない。従って、ほとんどのマイクロニードル２が皮膚内に差し込まれ、薬液２１を効率的に皮膚１８内に供給することができる。
【００７１】
その結果、インスリン、麻酔薬などの薬剤、さらにＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク、ペプチドなどの生理活性物質の薬効発現時間を短縮することができる。
【００７２】
しかも、角質層の剥離（ピーリング）処理には、痛みがなく、マイクロニードル２を刺しても痛点まで達しないから、患者に対する負荷は非常に軽微である。
【００７３】
なお、ニードル形成体１は円形ではなく、方形、長円形、楕円形等であってもよく、また皮膚接触面であるニードル集合部３は凸面に限らない。平面状に形成されていてもよい。また、マイクロニードル２の形状も上述のものに限定されない。さらに、針部は円錐台形状ではなく、三角錐台、四角錐台等であってもよく、高さ方向に投与する薬液の通過用溝が切ってあってもよい。さらに、針部の先端付近からニードル形成体１の裏面まで貫通孔があってもよい。
【００７４】
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
【００７５】
本発明の経皮投薬装置は、薬液が充填される注射器７が移動可能に挿入される筒状体６と、該注射器７の先端部に取り付けられるニードル形成体１と、を有する。
【００７６】
該筒状体６の上端部にはフランジが形成され、筒状体６の下部にはやや径の大きくなった収容部１６が形成され、さらにその収容部１６の下端部には皮膚拡張手段２０が傾斜して一体に設けられている。
【００７７】
該ニードル形成体１は、注射器７の先端に台座８を介して接続されている。このニードル形成体１は、表面が凸面状に形成された略レンズ状のニードル形成体本体と、該ニードル形成体本体の表面の少なくとも中央部に配置された複数のマイクロニードル２と、を有する。マイクロニードル２は、ニードル形成体本体の周縁を除いて該本体の表面全面に配置してもよい。
【００７８】
該ニードル形成体本体の中央部に該本体の裏面側から表面側に走る１個以上の薬液投下用孔４が貫通して形成されている。
【００７９】
該台座８は略円筒状に形成され、筒部１０と、外筒と、該筒部１０および外筒を連結する環状の連結体と、外筒から外方へ延設された係合部１５と、を有する。該筒部１０内に連通孔が形成されている。連結体の下面にニードル形成体１が固定され、該ニードル形成体１に形成した薬液投与用孔４と連通孔とが連続する。
【００８０】
図４に示したように、外筒の端部に雄ネジ１ａが形成され、この雄ネジ１１ａに上記したように注射器７の先端に形成した雌ネジ１１ｂが螺合される。
【００８１】
注射器７の先端部に形成された収容部１６に開口部１４が対向する位置にそれぞれ形成されている。この開口部１４の周囲の一部から係合片１３が水平方向へ延設されている。そして、上記台座８の係合部１５がこの係合片１３に係合するように開口部１４内に挿入されている。従って、係合片１３が上下方向へ弾性変形し得るので、台座８は収容部１６内で上下方向へ移動可能である。
【００８２】
筒状体６の下部を皮膚表面に当て、注射器７を皮膚に対して押圧すると、その下端に設けた台座８およびニードル形成体１が下方へ移動し、マイクロニードル２が皮膚へ侵入するが、注射器７への押圧力を解除すると、係合片１３の復原力によって注射器７は上方へ押され、マイクロニードル２は皮膚から抜かれる。この操作を繰り返す（ポンピングする）ことにより、マイクロニードル２は皮膚へ刺し通したり、皮膚から抜かれたりする。
【実施例】
【００８３】
以下、実施例により本発明を具体的に示すが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
（実施例１）
外径Φ２０ｍｍ、肉厚１ｍｍの基部に、高さ１００μｍ、裾野径がΦ２００μｍ、先端径２０μｍの円錐台のポリカーボネート製マイクロニードル２を、ピッチ１ｍｍで１２１本配置してマイクロニードル形成体１を作成した。
【００８４】
粘着シートを皮膚に貼り付けた後、粘着シートを皮膚から引き剥がすことにより、皮膚の角質層を除去した。これにより、約８０パーセントの皮膚の角質層を除去することができた。
【００８５】
親水性軟膏１ｇあたり、ヒスタミン（ｓｉｇｍａ製）１、１０、２０ｍｇ含有したものを皮膚に塗布した。
【００８６】
その後、この皮膚表面に、上記マイクロニードル形成体のマイクロニードルを付着させて経皮投与すると蕁麻疹が発疹した。これにより、マイクロニードル２の針が確実に角質層を通過して皮膚の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に到達したことが検証された。
（実施例２）
外径Φ２０ｍｍ、凸面形状（凸面トップまでの肉厚が４ｍｍでＲ３９ｍｍ）の基部に、高さ１００μｍ、裾野径がΦ７０μｍ、先端径１０μｍの円錐台のポリカーボネート製マイクロニードル２をピッチ１ｍｍで１２１本配置してマイクロニードル形成体１を作成した。
【００８７】
粘着シートを皮膚に貼り付けた後、粘着シートを皮膚から引き剥がすことにより、皮膚の角質層を除去した。これにより、約８０パーセントの皮膚の角質層を除去することができた。
【００８８】
親水性軟膏１ｇあたり、ヒスタミン（ｓｉｇｍａ製）１、１０、２０ｍｇ含有したものを皮膚に塗布した。
【００８９】
その後、この皮膚表面に、上記マイクロニードル形成体のマイクロニードルを付着させて経皮投与すると蕁麻疹が発疹した。これにより、マイクロニードル２の針が確実に角質層を通過して皮膚の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に到達したことが検証された。
（実施例３）
粘着シートを皮膚に貼り付けた後、粘着シートを皮膚から引き剥がすことにより、皮膚の角質層を除去した。これにより、約８０パーセントの皮膚の角質層を除去することができた。
【００９０】
実施例１で用いたマイクロニードル形成体を、皮膚に押し付け、そのマイクロニードル形成体を剥がした。
【００９１】
その後、２種類のｓｉｇｍａ製タンパク質ペルオキシターゼと卵白アルブミン（ＯＶＡ）を生理食塩水に溶解したもの１ｍｇを皮膚に塗布した。２４時間経過後に皮膚を観察したところ、角質層下の皮膚の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）にタンパク質ペルオキシターゼとＯＶＡの存在を認め、角質層を貫通するマイクロニードルによる孔が開いていることが確認された。
【００９２】
皮膚の断面をヘマトキシリン・エオシン染色切片で光学顕微鏡下に観察すると、マイクロニードル２の針が表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に到達していたことがわかった。皮膚を連続切片により観察すると、マイクロニードル２の針で孔が開いていることがわかった。
【符号の説明】
【００９３】
１ ニードル形成体
１ａ ニードル形成体本体
２ マイクロニードル
３ ニードル集合部
４ 通液孔
５ 経皮投薬装置
１８ 皮膚
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬液を経皮投与するための経皮投薬装置と、この経皮投薬装置に使用されるニードル形成体に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、経口投与できない薬液、薬剤（以下、これらを薬液という。）の投与には注射が用いられていたが、注射を用いる方法は身体への侵襲の程度が大きく、しかも痛みを伴うという問題があった。また、薬液を含むパッチ剤などによる経皮投与の方法も用いられてきたが、この方法は薬効が発現するまでに時間がかかること、および使用可能な薬液の種類が限られるという問題があった。
【０００３】
これらの問題点を解決するために、近時、マイクロニードルやマイクロブレードなどと呼ばれる技術が開発されてきている。
【０００４】
マイクロニードルを用いる薬液投与方法は（特開２００６−１４９８１８号公報、特許文献１）、薬液を表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に直接投与することで、薬効時間を短縮することを目的とするものである。また、同様の原理により、インスリン、麻酔薬等の薬剤、さらにＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク、ペプチドなどの生理活性物質の薬効発現時間を短縮することを目的として利用されることもある。
【０００５】
マイクロニードルは、一般に先端径が１０μｍ、高さが１００μｍ、裾野径が１００μｍの微小な針であり、アスペクト比の大きいマイクロ構造体である。そのため、マイクロニードルを用いる薬液投与方法は、皮膚の角質層を貫通するものの痛点にまでは届かないため、人体への挿入時に痛みを感じないという利点がある。このように、これまでのマイクロニードルを用いる方法は、注射器による身体への侵襲、特に針の突き刺しによる痛みの緩和に重点を置くものであった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００６−１４９８１８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、マイクロニードルは上述のように極めて微小ではあるが、薬液を投与するためにはまず表皮の表層にある角質層を貫通しなければならない。そのため、マイクロニードルには角質層を貫通するに十分な長さ（又は高さ）が必要とされる。しかも、角質層は比較的硬いと同時に弾性も持っているので、角質層を貫通するためには、マイクロニードルに角質層を突き抜けるだけの細さも要求される。ところが、長さと細さを同時に要求すると、マイクロニードルの強度が不十分となる。薬液投与時に生体内でマイクロニードルが折れ、あるいは破損する場合があるので、体内にマイクロニードルが残らないようにする必要がある。このように、長くて細くて十分な強度を有するマイクロニードルを製造することは容易ではない。
【０００８】
さらに、従来のマイクロニードルを用いた投薬装置では、装置を皮膚に押し付けるだけであるため、多量の薬液が皮膚表面に残り、薬液が有効に利用されていないという欠点がある。
【０００９】
本発明は上記課題を解決するためになされたもので、マイクロニードルの長さが短い場合でも、薬液を確実に経皮投与できる経皮投薬装置を提供することをその目的とする。
【００１０】
本発明は、薬液を有効に利用でき、少量の薬液でも確実に経皮投与できる経皮投薬装置を提供することを他の目的とする。
【００１１】
また、本発明は、上記経皮投薬装置に使用されるニードル形成体を提供することを他の目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
前記課題を解決するため、本発明は以下を特徴とする。
【００１３】
項目１．複数のマイクロニードルを集合配置してなるマイクロニードル集合部を表面に設けたニードル形成体を皮膚の角質層を剥がした部分に押し当て、上記マイクロニードル集合部のマイクロニードルから表皮内に薬液を投与することを特徴とする。
【００１４】
項目２．表面が凸面状に形成され、複数のマイクロニードルを集合配置してなるマイクロニードル集合部を上記表面の頂部に形成すると共に、裏面から表面又は凸面に１個以上の薬液投下用孔を貫通形成したことを特徴とする。
【００１５】
項目３．項目２において、上記マイクロニードルは熱可塑性樹脂からなり、裾野径がΦ１０〜１０００μｍ（好ましくは５０〜２００μｍ）、先端径がΦ１０〜１００μｍ、高さが１０〜１０００μｍ（好ましくは５０〜１００μｍ）であることを特徴とする。
【００１６】
項目４．項目２において、上記マイクロニードル集合部には、マイクロニードルが０．１〜２０ｍｍ（好ましくは０．５〜１ｍｍ）ピッチで、１〜１００００本（好ましくは１００〜６５０本）設けられたことを特徴とする。
【００１７】
項目５．複数のマイクロニードルを集合配置してなるマイクロニードル集合部を表面に設けたニードル形成体を筒状体の内側下部に一定範囲で上下に移動可能に設け、上記筒状体の内部に挿入した注射器の先端を上記ニードル形成体に一体的に固定し、注射器をポンピングしてニードル形成体の下部のマイクロニードルが皮膚に抜き刺しすることにより、上記注射器からニードル形成体を経てマイクロニードルに達した薬液を表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に投与させることを特徴とする。
【００１８】
項目６．項目５において、上記ニードル形成体は上記筒状体の内側下部に一定範囲で上下に移動可能に設けられた台座に一体的に固定され、上記注射器の先端は上記台座に固定され、上記台座には注射器の先端をニードル形成体に連通させる連通孔が形成されていることを特徴とする。
【００１９】
項目７．項目６において、上記筒状体又は台座に、中間に係合片を残した開口部を形成し、上記台座又は筒状体に突出形成した係合部を上記係合片に係合させ、上記係合片の弾性によって上記台座を上方に付勢したことを特徴とする。
【００２０】
項目８．項目５〜７のいずれかにおいて、上記筒状体の下端開口部には、上記筒状体を皮膚に押し付けたときに皮膚を押し広げる皮膚拡張手段を設けたことを特徴とする。
【００２１】
すなわち、本発明は、薬液が充填される注射器が移動可能に挿入される筒状体と、該注射器の先端部に取り付けられるニードル形成体と、を有する経皮投薬装置であって、該注射器は弾性部材を介して該筒状体に接続され、該ニードル形成体は、ニードル形成体本体と、該ニードル形成体本体の表面の少なくとも中央部に配置された複数のマイクロニードルと、を有し、該ニードル形成体本体に該本体の裏面側から表面側に走る１個以上の薬液投下用孔が貫通して形成されており、そのことにより上記目的が達成される。
【００２２】
一実施形態では、前記ニードル形成体本体の表面は凸面状に形成されている。
【００２３】
一実施形態では、前記注射器は前記筒状体に対して振動し得る。
【００２４】
一実施形態では、前記弾性部材が上記注射器の先端部に固定された略円筒状の台座であり、該台座の下面にニードル形成体が固定され、該台座には注射器内の薬液をニードル形成体側へ送る連通孔が形成されている。
【００２５】
一実施形態では、上記筒状体に開口部が形成され、該開口部に係合片が開口部の周囲の一部から延設され、上記台座の周囲に形成した係合部が上記係合片に係合されている。
【００２６】
一実施形態では、上記筒状体の下端開口には、該筒状体を皮膚に押し付けたときに皮膚を押し広げる皮膚拡張手段が設けられている。
【００２７】
一実施形態では、上記弾性部材が、前記注射器と前記筒状体との間に介装されたスプリング又はバネである。
【００２８】
また、本発明の他の経皮投薬装置は、薬液が充填される注射器が移動可能に挿入される筒状体と、該注射器の先端部に取り付けられるニードル形成体と、を有する経皮投薬装置であって、該ニードル形成体は、表面が凸面状に形成されたニードル形成体本体と、該ニードル形成体本体の表面の少なくとも中央部に配置された複数のマイクロニードルと、を有し、該ニードル形成体本体に該本体の裏面側から表面側に走る１個以上の通液孔が貫通して形成されている。
【００２９】
また、本発明のニードル形成体は、表面が凸面状に形成されたニードル形成体本体と、該ニードル形成体本体の表面の少なくとも中央部に配置された複数のマイクロニードルと、を有し、該ニードル形成体本体に、該本体の裏面側から表面側に走る１個以上の薬液投下用孔が貫通して形成されている。
【００３０】
一実施形態では、上記マイクロニードルが熱可塑性樹脂からなり、マイクロニードルの裾野径がΦ１０〜１０００μｍ、先端径が１０〜１００μｍ、高さが１０〜１０００μｍである。
【００３１】
一実施形態では、上記マイクロニードルの裾野径Φが５０〜２００μｍ、先端径が１０〜１００μｍ、高さが５０〜１００μｍである。
【００３２】
一実施形態では、上記マイクロニードルが０．１〜２０ｍｍピッチで、１〜１００００本設けられている。
【００３３】
一実施形態では、上記マイクロニードルが０．５〜１ｍｍピッチで、１００〜６５０本設けられている。
【発明の効果】
【００３４】
本発明によれば、以下の効果を奏する。
【００３５】
皮膚の角質層を剥がした部分に、高さが１０〜１０００μｍ（好ましくは５０〜１００μｍ）の複数のマイクロニードルを集合配置してなるマイクロニードル集合部を表面に設けたニードル形成体を押し当ててマイクロニードルから表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に、薬液を投与する方法であるから、マイクロニードルにとって最も問題であった角質層を突き通す必要がないので、マイクロニードルの高さを低くすることができ、マイクロニードルの径を細く形成した場合でも十分な強度を確保することができる。その結果、インスリン、麻酔薬等の薬剤、さらにＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク、ペプチドなどの生理活性物質の薬効発現時間を短縮することができる。
【００３６】
なお、角質層は、常に一定のサイクルで古いものは剥がれて新しいものに生まれ変わっているので、人工的にこの部分を剥がすのは容易であり、痛みを伴うこともない。従って、患者に対する負荷は非常に軽微である。
【００３７】
マイクロニードル集合部を設けた表面が凸面状（曲率半径Ｒ１０〜１００ｍｍ、好ましくは３０〜４０ｍｍ）に形成されているので、マイクロニードル集合部を人の皮膚に押し付けたときに、全て又は一部のマイクロニードルがムラなく、均等に入り込むので、効率がよい。また、裏面から表面又は凸面に１個以上の通液孔を貫通形成したので、裏側から薬液を供給すると、薬液は表面側に移動し、凸面状の表面に沿って流れて又は凸面の途中から流出して、マイクロニードルの基部に移動する。従って、薬液をマイクロニードルに沿って表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に投与することができる。
【００３８】
マイクロニードルは熱可塑性樹脂からなり、裾野径がΦ１０〜１０００μｍ（好ましくは５０〜２００μｍ）、先端径がΦ１０〜１００μｍ、高さが１０〜１０００μｍ（好ましくは５０〜１００μｍ）に形成されているので、可能な限り角質層を除いて表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に入り込むには十分な強度を有すると共に、高さが１０〜１０００μｍ（好ましくは５０〜１００μｍ）であるので、薬液を短時間のうちに皮膚内に到達させることができる。
【００３９】
マイクロニードル集合部には、マイクロニードルが０．１〜２０ｍｍ（好ましくは０．５〜１ｍｍ）ピッチで、１〜１００００本（好ましくは１００〜６５０本）設けられているので、薬液を効率的に表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に供給することができる。
【００４０】
複数のマイクロニードルを集合配置してなるマイクロニードル集合部を表面に設けたニードル形成体を筒状体の内側下部に一定範囲で上下に移動可能に設け、上記筒状体の内部に挿入した注射器の先端を上記ニードル形成体に一体的に固定し、注射器をポンピングしてニードル形成体の下部のマイクロニードルを皮膚に抜き刺しすることにより、上記注射器からニードル形成体を経てマイクロニードルに達した薬液を表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に投与させる構成であるから、市販の注射器を利用することができるので、コストを低く抑えることができ、投与操作も容易である。
【００４１】
上記ニードル形成体は上記筒状体の内側下部に一定範囲で上下に移動可能に設けられた台座に一体的に固定され、上記注射器の先端は上記台座に固定され、上記台座には注射器の先端をニードル形成体に連通させる連通孔が形成されているので、ニードル形成体を単純な構造にすることができ、製造が容易となる。
【００４２】
上記筒状体又は台座に、中間に係合片を残した開口部を形成し、上記台座又は筒状体に突出形成した係合部を上記係合片に係合させ、上記係合片の弾性によって上記台座を上方に付勢したから、特別に台座を付勢する手段を設ける必要がなく、構造を単純にすることができる。
【００４３】
筒状体の下端開口には、上記筒状体を皮膚に押し付けたときに皮膚拡張手段で押し広げることにより、マイクロニードルに対応する部分の皮膚は薄く引き延ばされるので、より確実にマイクロニードルが表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に入りこんで、薬液を投与することができる。
【００４４】
すなわち、本発明は、注射器は弾性部材を介して該筒状体に接続されていることにより、筒状体の下部を皮膚表面に押し当て、この状態で注射器をポンピングする（往復移動する）と、注射器内の薬液がニードル形成体の通液孔を経てニードル形成体表面に流れると同時に、ニードル形成体表面に配置した複数のマイクロニードルが皮膚に抜き刺しする。そのため、少量の薬液でも確実に経皮投与することができる。特に、皮膚の角質層を粘着テープなどを使用して剥離した後、上記のように、筒状体の下部を皮膚表面に押し当てて注射器をポンピングすると、マイクロニードルに達した薬液を表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に投与させることができる。また、上記の構成であるから、市販の注射器を利用することができるので、コストを低く抑えることができ、投与操作も容易である。
【００４５】
さらに、筒状体の下端開口に該筒状体を皮膚に押し付けたときに皮膚を押し広げる皮膚拡張手段を設けることにより、より確実にマイクロニードルが表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に入りこんで、薬液を投与することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】(a)(b)はそれぞれニードル形成体の側面図及び平面図。
【図２】マイクロニードル集合部の一部を簡略に示した側面図。
【図３】マイクロニードルの拡大断面図。
【図４】経皮投薬装置の斜視図。
【図５】経皮投薬装置の断面図。
【図６】経皮投薬装置の一部の拡大断面図。
【図７】マイクロニードルの拡大断面図。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
以下、本発明の実施の形態について図面を参照しながら詳細に説明する。
【００４８】
図１(a)および(b)は、経皮投薬方法の原理図を示すもので、同図において符号１はニードル形成体である。このニードル形成体１の表面には、高さが１０〜１０００μｍ（５０〜１００μｍ）の複数のマイクロニードル２を集合配置してなるマイクロニードル集合部３が設けられている。
【００４９】
投薬箇所は皮膚であるが、あらかじめその部分の皮膚の可能な限りの角質層を剥がしておく。角質層は自然の状態で常に古いものは剥がれてアカとなり、新しいものに生まれかわっているので、人工的にこの部分を剥がすのは容易であり、痛みが伴うこともない。角質層の厚さは１０〜２０μｍであるが、年齢や男女等によって多少異なる。角質層の弾力も同様である。
【００５０】
次に、上記ニードル形成体１は、図１に示すように、表面が凸面状に形成され、直径又は一辺が１０〜５０ｍｍ（好ましくは２０〜４０ｍｍ）の円板状又は角状の部材で、表面の頂部には複数のマイクロニードル２を集合配置してなるマイクロニードル集合部３が設けられている。マイクロニードル集合部３は曲率半径Ｒ０〜１００ｍｍ（好ましくは１０〜４０ｍｍ、さらに好ましくは３０〜４０ｍｍ）の凸面となっている。
【００５１】
図３に示すように、マイクロニードル２は円錐台状に形成され、裾野径Ｌ１がΦ１０〜１０００μｍ（好ましくは５０〜２００μｍ）、針の先端径Ｌ２が１０〜１００μｍ、長さ（高さ）Ｈが１０〜１０００μｍ（好ましくは５０〜１００μｍ）となるように形成されている。
【００５２】
また、図２及び図３に示すように、上記マイクロニードル集合部３には、マイクロニードル２が０．１〜２０ｍｍ（好ましくは０．５〜１ｍｍ）ピッチで、１〜１００００本（好ましくは１００〜６５０本）程度設けられている。
【００５３】
さらに、ニードル形成体１の中央部には裏面から表面又は凸面に１箇所以上の通液孔４が貫通形成されている。その孔径はΦ５ｍｍ以下で、上からの薬液が下に垂れ落ちず、しみ出す程度の大きさとすればよい。通液孔４の位置は、中央部に限定されない。マイクロニードル集合部３の周囲又は凸面に設けられてもよい。
【００５４】
また、図７（a）に示すように、通液孔４はマイクロニードル２を通過するように形成しても良く、あるいは図７（ｂ）に示すように、マイクロニードル２を通過しないでニードル形成体１の本体１ａを通過する位置に形成しても良い。通液孔４がマイクロニードル２を通過する場合は、マイクロニードル２の先端部を通過しても良く、あるいはマイクロニードル２の先端部に対してオフセットして形成しても良い。つまり、マイクロニードル２の斜面を通液孔４が通るように形成しても良い。マイクロニードル２は、図７（ｃ）に示すように、１個設けても良く、あるいは２個以上設けても良い。
【００５５】
なお、上記ニードル形成体１は、ポリカーボネート、ポリプロピレン、ＡＢＳ樹脂、ポリスチレン等の熱可塑性樹脂を材料として、射出成形又はインプリント成形等をすることにより、製造すればよい。
【００５６】
なお、金型にはミクロンオーダーの孔を多数あける必要があるので、ミクロンバイトによる切削加工又はポンチングツールによる鋳造加工又は放電加工又はエッチング加工又は電鋳加工等によって金型を製造する。
【００５７】
次に、上記ニードル形成体１は、図４〜図６に示す経皮投薬装置５に取り付けられて使用される。
【００５８】
この投薬装置は、筒状体６の上部から注射器７を挿入し、台座８にねじ止め固定し、薬液をマイクロニードル集合部３にしみ込ませた後、注射器７をポンピングすることによって、台座８に溶着部で溶着されたニードル形成体１のマイクロニードル２が皮膚に抜き刺しされ、上記薬液を表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に供給するようにしたものである。
【００５９】
すなわち、ニードル形成体１は、筒状体６の内側下部に移動可能に設けられた台座８に一体的に固定されている。台座８は、中央に筒部１０を有する短円筒状に形成され、筒部１０の先端外側には雄ネジ１１ａが形成されている。雄ネジ１１ａは注射器７の先端の注射針取付部１２の外周に形成された外周縁１２ａの内側に雌ネジ１１ｂに螺合可能な大きさに形成されている。
【００６０】
台座８の下面にはニードル形成体１が溶着固定されている。そして、上記台座付きニードル形成体１は筒状体６に嵌合されている。また、上記筒状体６には、中間に係合片１３を残した開口部１４が形成され、上記台座８の上部外側には棒状又は丸状の係合部１５が突出形成されている。この係合部１５は上記係合片１３の上に係合している。これにより、上記係合片１３の弾性によって、上記台座付きニードル形成体１は上方に付勢され、一定範囲で上下に移動可能に設けられている。
【００６１】
筒状体６には、上記台座付きニードル形成体１を上下に移動可能に収容する収容部１６が形成されていると共に、収容部１６の上部は注射器７のシリンダ１７を挿入可能な大きさに形成されている。また、筒状体６の下端開口部には、筒状体６を皮膚１８に押し付けたときに皮膚を押し広げる皮膚拡大手段として、環状縁２０が形成されている。
【００６２】
上記皮膚投薬装置５を使用するときは、まず、注射器７のピストン１９を引き出して、シリンダ１７の内部に薬液２１を注入充填する。そして、注射器７を上に向けて筒状体６に挿入し、台座８の筒部１０の雄ネジ１１ａを注射器７の先端外周縁１２ａの雌ネジ１１ｂに螺合させることにより、注射器７の先端の注射針取付部１２を台座８に取り付ける。これにより、上記注射針取付部１２と台座８の筒部１０とは連通する。
【００６３】
次に、投薬装置の向きを戻してその先端を皮膚１８の角質層１８を剥がした部分に当て、注射器７のピストン１９を押して薬液２１をシリンダ１７から通液孔４を通してマイクロニードル集合部３および皮膚の上にしみ出させる。そして、注射器７のピストン１９をポンピングすることにより、薬液２１をマイクロニードル２に沿って表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に供給する。また、ポンピングにより、筒状体６の下端開口の環状縁２０は皮膚１８に押し付けられるので、皮膚１８が押し広げられ、薄く引き延ばされ、より確実にマイクロニードル２が表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に入り込んで薬液２１を投与することができると共に、環状縁２０が皮膚１８に密着することにより、薬液２１が投与中に外に流れ出ることを防ぐことができる。
【００６４】
また、注射器７を皮膚側に押したとき、その押圧力により筒状体６は皮膚１８に押し付けられると共に、台座８の係合部１５が筒状体６の係合片１３を下方に撓ませて筒状体６に対して相対的に下方に移動するので、マイクロニードル２が皮膚１８に突き刺さる。
【００６５】
押圧力を解除すると、係合片１３はその固有弾性により元の位置に復帰するから台座８も筒状体６に対して相対的に上方に移動する。
【００６６】
なお、台座８とニードル形成体１とを別体でなく、一体に形成し、注射器７の先端を上記ニードル形成体１に固定するように構成してもよい。
【００６７】
また、台座付きニードル形成体１は、バネによって上方に付勢してもよい。
【００６８】
上記構成によれば、角質層全層１８ａを貫通する必要がないので、皮膚１８は剥離された角質層の厚さ分だけ薄くなり、投薬時に皮膚１８が押し広げられるので、さらに薄くなる。このため、マイクロニードル２の高さを１０〜１０００μｍ（好ましくは５０〜１００μｍ）にすることで、すべての又はほとんどのマイクロニードル２が表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に到達した状態に至ることが確認できた。そして、マイクロニードル集合部３には、マイクロニードル２が０．１〜２０ｍｍ（好ましくは０．５〜１ｍｍ）９ピッチで、１〜１００００本設けられているので、薬液を効率的に表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に供給することができる。
【００６９】
また、マイクロニードル２の長さを低く抑えることができるので、太くしなくても、具体的には裾野径がΦ１０〜１０００μｍ（好ましくは５０〜２００μｍ）、先端径が１０〜１００μであっても、十分な強度を確保することができ、薬液投与時に生体内でマイクロニードル２が折れたり破損して、体内にマイクロニードル２が残るのを未然に回避することができる。
【００７０】
さらにまた、ニードル形成体１の表面が凸面状に形成されているから、皮膚に押し付けたときに、マイクロニードル集合部３が集中的に強く押圧され、圧力が分散されることがない。従って、ほとんどのマイクロニードル２が皮膚内に差し込まれ、薬液２１を効率的に皮膚１８内に供給することができる。
【００７１】
その結果、インスリン、麻酔薬などの薬剤、さらにＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク、ペプチドなどの生理活性物質の薬効発現時間を短縮することができる。
【００７２】
しかも、角質層の剥離（ピーリング）処理には、痛みがなく、マイクロニードル２を刺しても痛点まで達しないから、患者に対する負荷は非常に軽微である。
【００７３】
なお、ニードル形成体１は円形ではなく、方形、長円形、楕円形等であってもよく、また皮膚接触面であるニードル集合部３は凸面に限らない。平面状に形成されていてもよい。また、マイクロニードル２の形状も上述のものに限定されない。さらに、針部は円錐台形状ではなく、三角錐台、四角錐台等であってもよく、高さ方向に投与する薬液の通過用溝が切ってあってもよい。さらに、針部の先端付近からニードル形成体１の裏面まで貫通孔があってもよい。
【００７４】
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
【００７５】
本発明の経皮投薬装置は、薬液が充填される注射器７が移動可能に挿入される筒状体６と、該注射器７の先端部に取り付けられるニードル形成体１と、を有する。
【００７６】
該筒状体６の上端部にはフランジが形成され、筒状体６の下部にはやや径の大きくなった収容部１６が形成され、さらにその収容部１６の下端部には皮膚拡張手段２０が傾斜して一体に設けられている。
【００７７】
該ニードル形成体１は、注射器７の先端に台座８を介して接続されている。このニードル形成体１は、表面が凸面状に形成された略レンズ状のニードル形成体本体と、該ニードル形成体本体の表面の少なくとも中央部に配置された複数のマイクロニードル２と、を有する。マイクロニードル２は、ニードル形成体本体の周縁を除いて該本体の表面全面に配置してもよい。
【００７８】
該ニードル形成体本体の中央部に該本体の裏面側から表面側に走る１個以上の薬液投下用孔４が貫通して形成されている。
【００７９】
該台座８は略円筒状に形成され、筒部１０と、外筒と、該筒部１０および外筒を連結する環状の連結体と、外筒から外方へ延設された係合部１５と、を有する。該筒部１０内に連通孔が形成されている。連結体の下面にニードル形成体１が固定され、該ニードル形成体１に形成した薬液投与用孔４と連通孔とが連続する。
【００８０】
図４に示したように、外筒の端部に雄ネジ１ａが形成され、この雄ネジ１１ａに上記したように注射器７の先端に形成した雌ネジ１１ｂが螺合される。
【００８１】
注射器７の先端部に形成された収容部１６に開口部１４が対向する位置にそれぞれ形成されている。この開口部１４の周囲の一部から係合片１３が水平方向へ延設されている。そして、上記台座８の係合部１５がこの係合片１３に係合するように開口部１４内に挿入されている。従って、係合片１３が上下方向へ弾性変形し得るので、台座８は収容部１６内で上下方向へ移動可能である。
【００８２】
筒状体６の下部を皮膚表面に当て、注射器７を皮膚に対して押圧すると、その下端に設けた台座８およびニードル形成体１が下方へ移動し、マイクロニードル２が皮膚へ侵入するが、注射器７への押圧力を解除すると、係合片１３の復原力によって注射器７は上方へ押され、マイクロニードル２は皮膚から抜かれる。この操作を繰り返す（ポンピングする）ことにより、マイクロニードル２は皮膚へ刺し通したり、皮膚から抜かれたりする。
【実施例】
【００８３】
以下、実施例により本発明を具体的に示すが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
（実施例１）
外径Φ２０ｍｍ、肉厚１ｍｍの基部に、高さ１００μｍ、裾野径がΦ２００μｍ、先端径２０μｍの円錐台のポリカーボネート製マイクロニードル２を、ピッチ１ｍｍで１２１本配置してマイクロニードル形成体１を作成した。
【００８４】
粘着シートを皮膚に貼り付けた後、粘着シートを皮膚から引き剥がすことにより、皮膚の角質層を除去した。これにより、約８０パーセントの皮膚の角質層を除去することができた。
【００８５】
親水性軟膏１ｇあたり、ヒスタミン（ｓｉｇｍａ製）１、１０、２０ｍｇ含有したものを皮膚に塗布した。
【００８６】
その後、この皮膚表面に、上記マイクロニードル形成体のマイクロニードルを付着させて経皮投与すると蕁麻疹が発疹した。これにより、マイクロニードル２の針が確実に角質層を通過して皮膚の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に到達したことが検証された。
（実施例２）
外径Φ２０ｍｍ、凸面形状（凸面トップまでの肉厚が４ｍｍでＲ３９ｍｍ）の基部に、高さ１００μｍ、裾野径がΦ７０μｍ、先端径１０μｍの円錐台のポリカーボネート製マイクロニードル２をピッチ１ｍｍで１２１本配置してマイクロニードル形成体１を作成した。
【００８７】
粘着シートを皮膚に貼り付けた後、粘着シートを皮膚から引き剥がすことにより、皮膚の角質層を除去した。これにより、約８０パーセントの皮膚の角質層を除去することができた。
【００８８】
親水性軟膏１ｇあたり、ヒスタミン（ｓｉｇｍａ製）１、１０、２０ｍｇ含有したものを皮膚に塗布した。
【００８９】
その後、この皮膚表面に、上記マイクロニードル形成体のマイクロニードルを付着させて経皮投与すると蕁麻疹が発疹した。これにより、マイクロニードル２の針が確実に角質層を通過して皮膚の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に到達したことが検証された。
（実施例３）
粘着シートを皮膚に貼り付けた後、粘着シートを皮膚から引き剥がすことにより、皮膚の角質層を除去した。これにより、約８０パーセントの皮膚の角質層を除去することができた。
【００９０】
実施例１で用いたマイクロニードル形成体を、皮膚に押し付け、そのマイクロニードル形成体を剥がした。
【００９１】
その後、２種類のｓｉｇｍａ製タンパク質ペルオキシターゼと卵白アルブミン（ＯＶＡ）を生理食塩水に溶解したもの１ｍｇを皮膚に塗布した。２４時間経過後に皮膚を観察したところ、角質層下の皮膚の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）にタンパク質ペルオキシターゼとＯＶＡの存在を認め、角質層を貫通するマイクロニードルによる孔が開いていることが確認された。
【００９２】
皮膚の断面をヘマトキシリン・エオシン染色切片で光学顕微鏡下に観察すると、マイクロニードル２の針が表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に到達していたことがわかった。皮膚を連続切片により観察すると、マイクロニードル２の針で孔が開いていることがわかった。
【符号の説明】
【００９３】
１ ニードル形成体
１ａ ニードル形成体本体
２ マイクロニードル
３ ニードル集合部
４ 通液孔
５ 経皮投薬装置
１８ 皮膚
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬液が充填される注射器が移動可能に挿入される筒状体と、該注射器の先端部に取り付けられるニードル形成体と、を有する経皮投薬装置であって、
該注射器は弾性部材を介して該筒状体に接続され、
該ニードル形成体は、ニードル形成体本体と、該ニードル形成体本体の表面の少なくとも中央部に配置された複数のマイクロニードルと、を有し、該ニードル形成体本体に該本体の裏面側から表面側に走る１個以上の薬液投下用孔が貫通して形成されている、経皮投薬装置。
【請求項２】
前記ニードル形成体本体の表面は凸面状に形成されている、請求項１に記載の経皮投薬装置。
【請求項３】
前記注射器は前記筒状体に対して振動し得る、請求項１に記載の経皮投薬装置。
【請求項４】
前記弾性部材が、上記注射器の先端部に固定された略円筒状の台座であり、該台座の下面にニードル形成体が固定され、該台座には注射器内の薬液をニードル形成体側へ送る連通孔が形成されている、請求項１に記載の経皮投薬装置。
【請求項５】
上記筒状体に開口部が形成され、該開口部に係合片が開口部の周囲の一部から延設され、上記台座の周囲に形成した係合部が上記係合片に係合されている、請求項４に記載の経皮投薬装置。
【請求項６】
上記筒状体の下端開口には、該筒状体を皮膚に押し付けたときに皮膚を押し広げる皮膚拡張手段が設けられている、請求項１〜５のいずれかに記載の経皮投薬装置。
【請求項７】
上記弾性部材が、前記注射器と前記筒状体との間に介装されたスプリング又はバネである、請求項１に記載の経皮投薬装置。
【請求項８】
薬液が充填される注射器が移動可能に挿入される筒状体と、該注射器の先端部に取り付けられるニードル形成体と、を有する経皮投薬装置であって、
該ニードル形成体は、表面が凸面状に形成されたニードル形成体本体と、該ニードル形成体本体の表面の少なくとも中央部に配置された複数のマイクロニードルと、を有し、該ニードル形成体本体に該本体の裏面側から表面側に走る１個以上の通液孔が貫通して形成されている、経皮投薬装置。
【請求項９】
表面が凸面状に形成されたニードル形成体本体と、該ニードル形成体本体の表面の少なくとも中央部に配置された複数のマイクロニードルと、を有し、該ニードル形成体本体に、該本体の裏面側から表面側に走る１個以上の薬液投下用孔が貫通して形成されている、ニードル形成体。
【請求項１０】
上記マイクロニードルが熱可塑性樹脂からなり、マイクロニードルの裾野径がΦ１０〜１０００μｍ、先端径が１０〜１００μｍ、高さが１０〜１０００μｍである、請求項９に記載のニードル形成体。
【請求項１１】
上記マイクロニードルの裾野径がΦ５０〜２００μｍ、先端径が１０〜１００μｍ、高さが５０〜１００μｍである、請求項１０に記載のニードル形成体。
【請求項１２】
上記マイクロニードルが０．１〜２０ｍｍピッチで、１〜１００００本設けられている、請求項１０に記載のニードル形成体。
【請求項１３】
上記マイクロニードルが０．５〜１ｍｍピッチで、１００〜６５０本設けられている、請求項１０に記載のニードル形成体。
【請求項１】
薬液が充填される注射器が移動可能に挿入される筒状体と、該注射器の先端部に取り付けられるニードル形成体と、を有する経皮投薬装置であって、
該注射器は弾性部材を介して該筒状体に接続され、
該ニードル形成体は、ニードル形成体本体と、該ニードル形成体本体の表面の少なくとも中央部に配置された複数のマイクロニードルと、を有し、該ニードル形成体本体に該本体の裏面側から表面側に走る１個以上の薬液投下用孔が貫通して形成されている、経皮投薬装置。
【請求項２】
前記ニードル形成体本体の表面は凸面状に形成されている、請求項１に記載の経皮投薬装置。
【請求項３】
前記注射器は前記筒状体に対して振動し得る、請求項１に記載の経皮投薬装置。
【請求項４】
前記弾性部材が、上記注射器の先端部に固定された略円筒状の台座であり、該台座の下面にニードル形成体が固定され、該台座には注射器内の薬液をニードル形成体側へ送る連通孔が形成されている、請求項１に記載の経皮投薬装置。
【請求項５】
上記筒状体に開口部が形成され、該開口部に係合片が開口部の周囲の一部から延設され、上記台座の周囲に形成した係合部が上記係合片に係合されている、請求項４に記載の経皮投薬装置。
【請求項６】
上記筒状体の下端開口には、該筒状体を皮膚に押し付けたときに皮膚を押し広げる皮膚拡張手段が設けられている、請求項１〜５のいずれかに記載の経皮投薬装置。
【請求項７】
上記弾性部材が、前記注射器と前記筒状体との間に介装されたスプリング又はバネである、請求項１に記載の経皮投薬装置。
【請求項８】
薬液が充填される注射器が移動可能に挿入される筒状体と、該注射器の先端部に取り付けられるニードル形成体と、を有する経皮投薬装置であって、
該ニードル形成体は、表面が凸面状に形成されたニードル形成体本体と、該ニードル形成体本体の表面の少なくとも中央部に配置された複数のマイクロニードルと、を有し、該ニードル形成体本体に該本体の裏面側から表面側に走る１個以上の通液孔が貫通して形成されている、経皮投薬装置。
【請求項９】
表面が凸面状に形成されたニードル形成体本体と、該ニードル形成体本体の表面の少なくとも中央部に配置された複数のマイクロニードルと、を有し、該ニードル形成体本体に、該本体の裏面側から表面側に走る１個以上の薬液投下用孔が貫通して形成されている、ニードル形成体。
【請求項１０】
上記マイクロニードルが熱可塑性樹脂からなり、マイクロニードルの裾野径がΦ１０〜１０００μｍ、先端径が１０〜１００μｍ、高さが１０〜１０００μｍである、請求項９に記載のニードル形成体。
【請求項１１】
上記マイクロニードルの裾野径がΦ５０〜２００μｍ、先端径が１０〜１００μｍ、高さが５０〜１００μｍである、請求項１０に記載のニードル形成体。
【請求項１２】
上記マイクロニードルが０．１〜２０ｍｍピッチで、１〜１００００本設けられている、請求項１０に記載のニードル形成体。
【請求項１３】
上記マイクロニードルが０．５〜１ｍｍピッチで、１００〜６５０本設けられている、請求項１０に記載のニードル形成体。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公開番号】特開２０１０−１８４１０２（Ｐ２０１０−１８４１０２Ａ）
【公開日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１０１４６８（Ｐ２００９−１０１４６８）
【出願日】平成２１年４月１７日（２００９．４．１７）
【出願人】（０００２２５７４０）南部化成株式会社 (41)
【出願人】（５０４３００１８１）国立大学法人浜松医科大学 (96)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月１７日（２００９．４．１７）
【出願人】（０００２２５７４０）南部化成株式会社 (41)
【出願人】（５０４３００１８１）国立大学法人浜松医科大学 (96)
【Ｆターム（参考）】
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