置換インドールの新規製造方法
本発明は、治療薬として有用な置換インドール類の新規製造方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療薬として有用である、置換インドールの新規製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
WO 04/106302 は、呼吸器疾患の処置に有用な一連の置換インドール類を開示している。
新規の方法により、当業界で開示されたものより有効な特定の化合物を開発した。
【発明の開示】
【０００３】
第１の態様において、本発明は、従って、式(Ｉ)：
【化１】
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の製造方法であって、式(II)：
【化２】
[式中、Ｒは、エステル形成基である。]の化合物を脱エステル化し、所望によりその後、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成することを含む方法を提供する。
【０００４】
該反応は、塩基の存在下で行われ、次に酸、およびケトンもしくはエステル含有溶媒または該溶媒の混合物または該溶媒を含む混合物で処理される。式(II)の化合物を、塩基(例えば水酸化アルカリ金属塩)と、適当な溶媒(例えば有機アルコール) 中、好ましくは高温で、反応させる。次に、反応混合物を、高温で、ケトンもしくはエステル含有溶媒の存在下、酸で処理し、式(Ｉ)の化合物を得る。ケトン含有溶媒およびエステル含有溶媒の使用は、驚くべきことに、結晶成長を促進することが分かった。適当な溶媒は、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、およびＭＩＢＫ、ならびにその混合物を含む。好ましくはＭＩＢＫを用いる。好ましくは、式(II)の化合物を、ｎ−プロパノール中、水性水酸化ナトリウムで、高温で、例えば約６８℃で処理する。好ましくは、Ｒは、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキル(例えばメチルもしくはエチル)であり、好ましくは、ＲはＣ１−６アルキルであり、より好ましくはエチルである。
【０００５】
式(II)の化合物は、式(III)：
【化３】
[式中、Ｒは水素であるか、または式(II)で定義した通りである。]の化合物を、水素化し、次に得られたアミンをアセチル化剤(例えば塩化アセチル)で処理することによって、製造される。好ましくは、Ｒは式(II)で定義したエステル形成基である。水素化は、標準的な条件を用いて、例えば、水素雰囲気下、高圧で、例えば約４barの圧力下で、白金触媒を用いて行われ得る。この還元はまた、亜ジチオン酸ナトリウムでも行われ得る。得られたアミンを(所望により、例えば酢酸エチル／イソヘキサンで結晶化することによって、単離する)、塩化アセチルで、溶媒中(例えば酢酸エチル)、環境温度もしくは高温で、好ましくは約４０℃で処理する。
【０００６】
式(III)の化合物は、式(IV)：
【化４】
の化合物を、式(Ｖ)：
【化５】
[式中、Ｒは式(II)で定義した通りであり、そしてＸはハロゲンである。]の化合物と反応させることによって、製造され得る。好ましくは、Ｒがエチルであり、そしてＸがブロモであって、その結果、式(Ｖ)の化合物がブロモ酢酸エチルである。反応は、塩基(例えば炭酸カリウム)の存在下、水／アセトニトリル中で行われる。
【０００７】
式(IV)の化合物は、式(VI)：
【化６】
の化合物を、式(VII)：
【化７】
[式中、Ｒ１はクロロであるか、またはクロロに変換される基、例えばアミノもしくは水素である。]の化合物と反応させることによって、製造され得る。好ましくは、Ｒ１はクロロである。式(VI)の化合物と式(VII)の化合物の反応は、適当な塩基(例えばメタノール中ナトリウム メトキシド)を用いて、高温で、またはトリクロロイソシアン酸のような試薬を用いて、溶媒中(例えば酢酸エチルもしくはジクロロメタン)で行われ得る。
【０００８】
本発明の別の態様において、式(II)の化合物は、式(VIII)：
【化８】
[式中、Ｒは水素であるか、または式(II)で定義した通りである。]の化合物から、式(VII)の化合物と反応させることによって、製造され得る。反応は、上記のトリクロロイソシアン酸を用いて行われ得る。この反応は、式(Ｉ)の化合物を直接製造するために用いられ得るので、Ｒが水素であるときに有益である。
【０００９】
式(VIII)の化合物は、式(IX)：
【化９】
[式中、Ｒは水素であるか、または式(II)で定義した通りである。]の化合物から、化合物(Ｖ)の水素化について先に記載した条件と同様の条件を用いて、水素化し、続いて、得られたアミンを反応させることによって、製造され得る。好ましくは、Ｒは式(II)で定義した通りであり、より好ましくは、Ｒはエチルである。
【００１０】
化合物(IX)は、式(VI)の化合物から、例えばブロモ酢酸エチルのような化合物と、化合物(IV)の反応について上に記載した条件と同様の条件を用いて反応させることによって、製造され得る。
【００１１】
さらにさらなる本発明の態様において、式(III)の化合物は、上で定義した式(IX)の化合物から、上で定義した式(VII)の化合物と、化合物(VI)および(VII)の反応について上で記載した条件と同様の条件を用いて、ＴＣＣＡを用いて反応させることによって、製造され得る。
【００１２】
本明細書中で開示した全ての新規の中間体は、本発明のさらなる態様を形成する。従って、本発明は、さらなる態様において、式(VIII)および(IX)の化合物を提供する。
下記の実施例は、本発明を説明する。
【実施例】
【００１３】
実施例１
３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール
【化１０】
【００１４】
方法Ａ
メタノール中のナトリウム メトキシド(４.１kg, ２５％(w/w), １９mol)を、メタノール(６.４７kg)中の、２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール(１.５２kg, ８.６mol)およびビス(ｐ−クロロフェニル)ジスルフィド(２.４８kg, ８.６mol)の懸濁液に、撹拌しながら加え、メタノール(０.６７kg)で内壁洗浄を行なった。次に混合物を６０〜６５℃で、３.５時間加熱した。水(６.１kg)を反応混合物に加えた。次にそれを２０℃まで冷却し、この温度で７分間撹拌した。固体を濾過によって集め、水(２×４kg)で、次に酢酸エチル(２×４kg)で洗浄し、次に真空オーブン中、４０℃で乾燥した。３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール(２.５７kg)を、明黄色の固体として得た(収率９３％)。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H).
LC-MS (ES+): 319 (100%, MH+).
【００１５】
方法Ｂ
トリクロロイソシアン酸(４５０mg, １.９mmol)を、酢酸エチル(１０ml)中のビス(ｐ−クロロジフェニル)ジスルフィド(１.６３ｇ, ５.７mmol)の溶液に、環境温度で加えると、橙色の懸濁液が生成した。環境温度で３０分間撹拌後、穏やかな発熱となるよう制御するために水浴を用いて冷却しながら、酢酸エチル(１０ml)中の２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール(２.０ｇ, １１.３mmol)の懸濁液を加え、酢酸エチル (４ml)で洗浄した。環境温度で４０分間撹拌を続けた。水性重炭酸ナトリウム(５％, ２０ml)および水(２０ml)を加え、得られた懸濁液を環境温度で４５分間撹拌した。固体を濾過によって集め、水(２×１０ml)で、次に酢酸エチル(２×１０ml)で内壁洗浄を行い、次に、真空オーブン中、４５℃で乾燥し、３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール(２.９ｇ; ８１％)を、黄色／褐色の固体として得た。
【００１６】
[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルエステル：方法Ａ
【化１１】
３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール(３.７６kg, １１.８mol)および炭酸カリウム(１.８０kg, １３.０mol)を、アセトニトリル(３２.７kg)に懸濁した。水(０.５３kg)、およびアセトニトリル(５.７５kg)中のブロモ酢酸エチル(２.１７kg, １３.０mol)の溶液を加え、アセトニトリル(２.９７kg)で内壁洗浄を行った。混合物を５０℃で６時間加熱し、次に２０℃まで放冷し、この温度に終夜保った。水(３５.４kg)を反応混合物に加え、１５℃で３０分間撹拌を続けた。固体生成物を濾過によって集め、アセトニトリル(２.９５kg)で洗浄し、次に、真空オーブン中、４０℃で、[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルエステル(４.３３kg; ９１％)を、明黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 7.97 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.9, 0.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LC-MS (ES+): 405 (100%, MH+), 407 (MH+).
【００１７】
[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルエステル：方法Ａ
【化１２】
酢酸エチル(２４.２kg)中の[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルエステル(１.９９kg, ４.９２mol)の溶液を、１％ Ｐｔ／Ｃ触媒ペースト(１.３９kg, ４４％(w/w))の存在下、４barの水素圧下で水素化した。２時間後、水素の取り込みが止まり、反応混合物を不活性化し、次に、セライト(２.６０kg)で濾過した。固体を酢酸エチル(３×８kg)で洗浄し、合わせた濾液を残りの体積が２６Ｌになるまで蒸留し、酢酸エチル中の[４−アミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチルインドール−１−イル]酢酸エチルエステルの溶液を得た。この溶液を４℃まで冷却し、次にトリエチルアミン(０.５０kg, ４.９４mol)を加え、酢酸エチル(０.８２kg)で内壁洗浄を行った。酢酸エチル(３kg)中の塩化アセチル(０.３９kg, ４.９７mol)の溶液を加え、酢酸エチル(０.７６kg)で内壁洗浄を行った。反応混合物を４０℃で１７時間加熱し、次に水(１６.９kg)を加えた。２４.６kgの留出液が除去されるまで、反応混合物を蒸留し、次に２０℃まで冷却した。固体生成物を濾過によって集め、水(１.９kg)で、アセトニトリル(１.６kg)で洗浄し、真空オーブン中、４０℃で乾燥し、[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルエステル(１.６９kg; ８２％)を、灰白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.51 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 3H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LC-MS (ES+): 417 (100%, MH+), 419 (MH+).
【００１８】
[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸
【化１３】
水性水酸化ナトリウム(１Ｍ, １１.７kg)を、１−プロパノール(８.２kg)中の[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルエステル(２.２０kg, ５.２８mol)の溶液に加え、混合物を６８℃まで加熱した。４０℃に冷却した後、溶液を濾過し、フィルターを水(１kg)で洗浄し、次にメチル イソブチル ケトン(１７.８kg)(８０℃まで前もって加熱した)を濾液に加えた。水性塩酸(１Ｍ, １２.２kg)を、９０分間に亘って加え、次に混合物を１９℃に冷却した。結晶性の固体を濾過によって集め、水(２×４kg)、酢酸エチル(６kg)で洗浄し、次に真空オーブン中、４０℃で乾燥し、[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸(１.８７kg; ９１％)を、白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 9.51 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 3H), 7.11 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).
LC-MS (ES+): 389 (100%, MH+), 391 (MH+).
【００１９】
(４−ニトロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−酢酸エチルエステル
【化１４】
水(４.５ml)、炭酸カリウム(２５.９ｇ, １８７mmol)、およびブロモ酢酸エチル(２０.８ml, １８８mmol)を、アセトニトリル(２２５ml)中の２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール(３０ｇ, １７０mmol)の懸濁液に連続して加え、混合物を６０℃で１６時間加熱した。環境温度まで放冷した後、水(２２５ml)を加え、得られた混合物を分離し、次に濾過した。固体を水(２×７５ml)で、次にＩＭＳ(２×７５ml)で洗浄し、次に真空オーブン中で乾燥し、(４−ニトロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−酢酸エチルエステル(３２.１５ｇ; ７２％)を得た。
1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
LC-MS (ES+): 263 (100%, MH+)
【００２０】
[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルエステル：方法Ｂ
【化１５】
トリクロロイソシアン酸(０.３０ｇ, １.３mmol)を、環境温度で、酢酸エチル(１０ml)中のビス(ｐ−クロロフェニル)ジスルフィド(１.０８ｇ, ３.８mmol)の溶液に加えると、黄色の懸濁液が生成した。この温度で、３０分間撹拌後、穏やかな発熱となるよう制御するために水浴を用いて冷却しながら、酢酸エチル(１０ml)中の(４−ニトロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−酢酸エチルエステル(２.０ｇ, ７.６mmol)のスラリーを加え、酢酸エチル(４ml)で内壁洗浄を行った。環境温度で３５分間撹拌を続けた。水性重炭酸ナトリウム(５％, ２０ml)を加え、次に水(２０ml)を加えた。４５分間撹拌した後、酢酸エチルを蒸発によって除去し、固体生成物を濾過によって集め、水(２×１０ml)で、次に５０％(v/v) 水性アセトニトリル(２×１０ml)で洗浄し、次に、真空オーブン中、４５℃で終夜乾燥し、[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルエステル(２.９５ｇ; ９６％)を、明黄色の固体として得た。
【００２１】
(４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−酢酸エチルエステル
【化１６】
酢酸エチル(７５ml)中の(４−ニトロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−酢酸エチルエステル(５.０ｇ, １９mmol)の溶液を、３barの水素圧下、湿った１％ Ｐｔ／Ｃ触媒ペースト(３８％(w/w), ０.７ｇ)の存在下、水素の取り込みが止まるまで(３時間)、水素化した。反応混合物を珪藻土で濾過し、固体を酢酸エチル(７５ml)で洗浄した。濾液と洗浄液を２回の先の実験で得られた溶液(それぞれ２ｇスケールで同様の方法で行った)と合わせ、乾固するまで蒸発させ、(４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−酢酸エチルエステル(８.５９ｇ; ＞１００％）を、褐色の油状物として得た。本品は放置後固化した。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 6.73 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.05 (br s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LC-MS (ES+): 233 (100%, MH+).
【００２２】
(４−アセチルアミノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−酢酸エチルエステル
【化１７】
上記で製造した(４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−酢酸エチルエステル(８.５９ｇ)を、酢酸エチル(１７５ml)に溶解し、次にトリエチルアミン(５.２ml, ３７mmol)を加え、次に塩化アセチル(２.６ml, ３７mmol)を加えた。３５℃までの発熱を観察し、濃い懸濁液を得た。４時間撹拌(その間に混合物を環境温度まで放冷)した後、水(８５ml)を加え、酢酸エチルを真空下で蒸発させることによって除去した。固体を濾過によって集め、水(２５ml)で洗浄し、次に５０％(v/v) 水性アセトニトリル(５０ml)で洗浄し、次に、真空オーブン中、５０℃で終夜乾燥し、(４−アセチルアミノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−酢酸エチルエステル(７.２６ｇ)を、灰白色の固体として得た。収率７７％((４−ニトロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−酢酸エチルエステルに基づく)。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 9.51 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LC-MS (ES+): 275 (100%, MH+).
【００２３】
[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロ−フェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−酢酸エチルエステル：方法Ｂ
【化１８】
トリクロロイソシアン酸(０.１５ｇ, ０.６５mmol)を、酢酸エチル(５.２５ml)中のビス(ｐ−クロロフェニル)ジスルフィド(０.５５ｇ, １.９mmol)の溶液に、環境温度で加えると、黄色の懸濁液が生成した。この温度で１５分間撹拌した後、穏やかな発熱となるよう制御するために水浴を用いて冷却しながら、酢酸エチル(５.２５ml)中の(４−アセチルアミノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−酢酸エチルエステル(１.０５ｇ, ３.８mmol)のスラリーを加え、酢酸エチル(２ml)で内壁洗浄を行った。環境温度で１時間１５分間撹拌を続けた。水性重炭酸ナトリウム(５％, １０.５ml)を加え、次に水(１０.５ml)を加えた。３５分間撹拌した後、固体生成物を濾過によって集め、水(２×５ml)で洗浄し、次に、真空オーブン中、４５℃で終夜乾燥し、[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−酢酸エチルエステル(１.１３ｇ; ７１％)を、灰色の固体として得た。
【００２４】
(４−アセチルアミノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
【化１９】
(４−アセチルアミノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−酢酸エチルエステル(２.０ｇ, ７.３mmol)を、環境温度で、エタノール(１０ml)中でスラリーとした。水性水酸化ナトリウム(１Ｍ, １０ml, １０mmol)を加え、混合物を５０℃まで加熱した。次に、得られた溶液を環境温度まで放冷し、水性塩酸(１Ｍ, １１ml, １１mmol)を加えた。得られた固体を濾過によって集め、水(２×１０ml)で洗浄し、次に、真空オーブン中、４５℃で終夜乾燥し、(４−アセチルアミノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(１.６６ｇ; ９２％)を、灰白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 12.97 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.33 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H)
LC-MS (ES+): 247 (100%, MH+).
【００２５】
[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸：方法Ｂ
【化２０】
トリクロロイソシアン酸(０.１３ｇ, ０.５６mmol)を、酢酸エチル(５ml)中のビス(ｐ−クロロフェニル)ジスルフィド(０.４７ｇ, １.６mmol)の溶液に、環境温度で加えると、黄色の懸濁液が生成した。この温度で１５分間撹拌した後、穏やかな発熱となるよう制御するために水浴を用いて冷却しながら、酢酸エチル(１０ml)中の(４−アセチルアミノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(０.８０ｇ, ３.２mmol)のスラリーを加え、酢酸エチル(５ml)で内壁洗浄を行った。環境温度で１時間１５分間撹拌を続けた。固体生成物を濾過によって集め、エタノール(２×１０ml)で洗浄し、次に、真空オーブン中、４５℃で終夜乾燥し、[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸(１.２２ｇ; ９７％)を、灰白色の固体として得た。
【００２６】
実施例２
(２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
【化２１】
水性水酸化ナトリウム(１Ｍ, ２５ml)を、エタノール(２５ml)中の(４−ニトロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸エチルエステル(５.０ｇ, １８.９mmol)の溶液に加え、混合物を４０℃に温めた。この温度で７０分間撹拌した後、混合物を環境温度まで放冷し、水性塩酸(１Ｍ, ２７.５ml)を加えると、固体の沈殿が起こった。これを濾過によって集め、水(２×２５ml)で洗浄し、次に、真空オーブン中、５０℃で終夜乾燥し、(２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(４.１８ｇ; ９４％)を、黄色の固体として得た。
1H-NMR (300MHz, D6-DMSO) δ 13.2 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.45 (s, 3H)
LC-MS (ES+): 235 (100%, MH+)
【００２７】
[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸
【化２２】
トリクロロイソシアン酸(０.５１ｇ, ２.２mmol)を、酢酸エチル(１５ml)中のビス(ｐ−クロロフェニル)ジスルフィド(１.８４ｇ, ６.４mmol)の溶液に、環境温度で加えると、黄色の懸濁液が生成した。この温度で５分間撹拌した後、酢酸エチル(３０ml)中の(４−ニトロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−酢酸(３.０ｇ, １２.８mmol)のスラリーを加え、酢酸エチル(６ml)で内壁洗浄を行った。環境温度で４０分間撹拌を続けた。固体生成物を濾過によって集め、酢酸エチル(２×１０ml)で洗浄し、次に真空オーブン中、５０℃で終夜乾燥し、[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸(２.９３ｇ)を、明黄色の固体として得た。副生成物であるシアン酸は、後処理で除去されなかった。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 13.4 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).
LC-MS (ES+): 377 (100%, MH+), 379 (MH+).
【００２８】
本生成物のニトロ基を還元し、次いで[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルエステルの製造で上述した方法(方法Ａ)と同様の方法でアミドを形成することによって、式(Ｉ)の化合物に変換し得る。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療薬として有用である、置換インドールの新規製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
WO 04/106302 は、呼吸器疾患の処置に有用な一連の置換インドール類を開示している。
新規の方法により、当業界で開示されたものより有効な特定の化合物を開発した。
【発明の開示】
【０００３】
第１の態様において、本発明は、従って、式(Ｉ)：
【化１】
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の製造方法であって、式(II)：
【化２】
[式中、Ｒは、エステル形成基である。]の化合物を脱エステル化し、所望によりその後、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成することを含む方法を提供する。
【０００４】
該反応は、塩基の存在下で行われ、次に酸、およびケトンもしくはエステル含有溶媒または該溶媒の混合物または該溶媒を含む混合物で処理される。式(II)の化合物を、塩基(例えば水酸化アルカリ金属塩)と、適当な溶媒(例えば有機アルコール) 中、好ましくは高温で、反応させる。次に、反応混合物を、高温で、ケトンもしくはエステル含有溶媒の存在下、酸で処理し、式(Ｉ)の化合物を得る。ケトン含有溶媒およびエステル含有溶媒の使用は、驚くべきことに、結晶成長を促進することが分かった。適当な溶媒は、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、およびＭＩＢＫ、ならびにその混合物を含む。好ましくはＭＩＢＫを用いる。好ましくは、式(II)の化合物を、ｎ−プロパノール中、水性水酸化ナトリウムで、高温で、例えば約６８℃で処理する。好ましくは、Ｒは、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキル(例えばメチルもしくはエチル)であり、好ましくは、ＲはＣ１−６アルキルであり、より好ましくはエチルである。
【０００５】
式(II)の化合物は、式(III)：
【化３】
[式中、Ｒは水素であるか、または式(II)で定義した通りである。]の化合物を、水素化し、次に得られたアミンをアセチル化剤(例えば塩化アセチル)で処理することによって、製造される。好ましくは、Ｒは式(II)で定義したエステル形成基である。水素化は、標準的な条件を用いて、例えば、水素雰囲気下、高圧で、例えば約４barの圧力下で、白金触媒を用いて行われ得る。この還元はまた、亜ジチオン酸ナトリウムでも行われ得る。得られたアミンを(所望により、例えば酢酸エチル／イソヘキサンで結晶化することによって、単離する)、塩化アセチルで、溶媒中(例えば酢酸エチル)、環境温度もしくは高温で、好ましくは約４０℃で処理する。
【０００６】
式(III)の化合物は、式(IV)：
【化４】
の化合物を、式(Ｖ)：
【化５】
[式中、Ｒは式(II)で定義した通りであり、そしてＸはハロゲンである。]の化合物と反応させることによって、製造され得る。好ましくは、Ｒがエチルであり、そしてＸがブロモであって、その結果、式(Ｖ)の化合物がブロモ酢酸エチルである。反応は、塩基(例えば炭酸カリウム)の存在下、水／アセトニトリル中で行われる。
【０００７】
式(IV)の化合物は、式(VI)：
【化６】
の化合物を、式(VII)：
【化７】
[式中、Ｒ１はクロロであるか、またはクロロに変換される基、例えばアミノもしくは水素である。]の化合物と反応させることによって、製造され得る。好ましくは、Ｒ１はクロロである。式(VI)の化合物と式(VII)の化合物の反応は、適当な塩基(例えばメタノール中ナトリウム メトキシド)を用いて、高温で、またはトリクロロイソシアン酸のような試薬を用いて、溶媒中(例えば酢酸エチルもしくはジクロロメタン)で行われ得る。
【０００８】
本発明の別の態様において、式(II)の化合物は、式(VIII)：
【化８】
[式中、Ｒは水素であるか、または式(II)で定義した通りである。]の化合物から、式(VII)の化合物と反応させることによって、製造され得る。反応は、上記のトリクロロイソシアン酸を用いて行われ得る。この反応は、式(Ｉ)の化合物を直接製造するために用いられ得るので、Ｒが水素であるときに有益である。
【０００９】
式(VIII)の化合物は、式(IX)：
【化９】
[式中、Ｒは水素であるか、または式(II)で定義した通りである。]の化合物から、化合物(Ｖ)の水素化について先に記載した条件と同様の条件を用いて、水素化し、続いて、得られたアミンを反応させることによって、製造され得る。好ましくは、Ｒは式(II)で定義した通りであり、より好ましくは、Ｒはエチルである。
【００１０】
化合物(IX)は、式(VI)の化合物から、例えばブロモ酢酸エチルのような化合物と、化合物(IV)の反応について上に記載した条件と同様の条件を用いて反応させることによって、製造され得る。
【００１１】
さらにさらなる本発明の態様において、式(III)の化合物は、上で定義した式(IX)の化合物から、上で定義した式(VII)の化合物と、化合物(VI)および(VII)の反応について上で記載した条件と同様の条件を用いて、ＴＣＣＡを用いて反応させることによって、製造され得る。
【００１２】
本明細書中で開示した全ての新規の中間体は、本発明のさらなる態様を形成する。従って、本発明は、さらなる態様において、式(VIII)および(IX)の化合物を提供する。
下記の実施例は、本発明を説明する。
【実施例】
【００１３】
実施例１
３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール
【化１０】
【００１４】
方法Ａ
メタノール中のナトリウム メトキシド(４.１kg, ２５％(w/w), １９mol)を、メタノール(６.４７kg)中の、２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール(１.５２kg, ８.６mol)およびビス(ｐ−クロロフェニル)ジスルフィド(２.４８kg, ８.６mol)の懸濁液に、撹拌しながら加え、メタノール(０.６７kg)で内壁洗浄を行なった。次に混合物を６０〜６５℃で、３.５時間加熱した。水(６.１kg)を反応混合物に加えた。次にそれを２０℃まで冷却し、この温度で７分間撹拌した。固体を濾過によって集め、水(２×４kg)で、次に酢酸エチル(２×４kg)で洗浄し、次に真空オーブン中、４０℃で乾燥した。３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール(２.５７kg)を、明黄色の固体として得た(収率９３％)。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H).
LC-MS (ES+): 319 (100%, MH+).
【００１５】
方法Ｂ
トリクロロイソシアン酸(４５０mg, １.９mmol)を、酢酸エチル(１０ml)中のビス(ｐ−クロロジフェニル)ジスルフィド(１.６３ｇ, ５.７mmol)の溶液に、環境温度で加えると、橙色の懸濁液が生成した。環境温度で３０分間撹拌後、穏やかな発熱となるよう制御するために水浴を用いて冷却しながら、酢酸エチル(１０ml)中の２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール(２.０ｇ, １１.３mmol)の懸濁液を加え、酢酸エチル (４ml)で洗浄した。環境温度で４０分間撹拌を続けた。水性重炭酸ナトリウム(５％, ２０ml)および水(２０ml)を加え、得られた懸濁液を環境温度で４５分間撹拌した。固体を濾過によって集め、水(２×１０ml)で、次に酢酸エチル(２×１０ml)で内壁洗浄を行い、次に、真空オーブン中、４５℃で乾燥し、３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール(２.９ｇ; ８１％)を、黄色／褐色の固体として得た。
【００１６】
[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルエステル：方法Ａ
【化１１】
３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール(３.７６kg, １１.８mol)および炭酸カリウム(１.８０kg, １３.０mol)を、アセトニトリル(３２.７kg)に懸濁した。水(０.５３kg)、およびアセトニトリル(５.７５kg)中のブロモ酢酸エチル(２.１７kg, １３.０mol)の溶液を加え、アセトニトリル(２.９７kg)で内壁洗浄を行った。混合物を５０℃で６時間加熱し、次に２０℃まで放冷し、この温度に終夜保った。水(３５.４kg)を反応混合物に加え、１５℃で３０分間撹拌を続けた。固体生成物を濾過によって集め、アセトニトリル(２.９５kg)で洗浄し、次に、真空オーブン中、４０℃で、[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルエステル(４.３３kg; ９１％)を、明黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 7.97 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.9, 0.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LC-MS (ES+): 405 (100%, MH+), 407 (MH+).
【００１７】
[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルエステル：方法Ａ
【化１２】
酢酸エチル(２４.２kg)中の[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルエステル(１.９９kg, ４.９２mol)の溶液を、１％ Ｐｔ／Ｃ触媒ペースト(１.３９kg, ４４％(w/w))の存在下、４barの水素圧下で水素化した。２時間後、水素の取り込みが止まり、反応混合物を不活性化し、次に、セライト(２.６０kg)で濾過した。固体を酢酸エチル(３×８kg)で洗浄し、合わせた濾液を残りの体積が２６Ｌになるまで蒸留し、酢酸エチル中の[４−アミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチルインドール−１−イル]酢酸エチルエステルの溶液を得た。この溶液を４℃まで冷却し、次にトリエチルアミン(０.５０kg, ４.９４mol)を加え、酢酸エチル(０.８２kg)で内壁洗浄を行った。酢酸エチル(３kg)中の塩化アセチル(０.３９kg, ４.９７mol)の溶液を加え、酢酸エチル(０.７６kg)で内壁洗浄を行った。反応混合物を４０℃で１７時間加熱し、次に水(１６.９kg)を加えた。２４.６kgの留出液が除去されるまで、反応混合物を蒸留し、次に２０℃まで冷却した。固体生成物を濾過によって集め、水(１.９kg)で、アセトニトリル(１.６kg)で洗浄し、真空オーブン中、４０℃で乾燥し、[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルエステル(１.６９kg; ８２％)を、灰白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.51 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 3H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LC-MS (ES+): 417 (100%, MH+), 419 (MH+).
【００１８】
[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸
【化１３】
水性水酸化ナトリウム(１Ｍ, １１.７kg)を、１−プロパノール(８.２kg)中の[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルエステル(２.２０kg, ５.２８mol)の溶液に加え、混合物を６８℃まで加熱した。４０℃に冷却した後、溶液を濾過し、フィルターを水(１kg)で洗浄し、次にメチル イソブチル ケトン(１７.８kg)(８０℃まで前もって加熱した)を濾液に加えた。水性塩酸(１Ｍ, １２.２kg)を、９０分間に亘って加え、次に混合物を１９℃に冷却した。結晶性の固体を濾過によって集め、水(２×４kg)、酢酸エチル(６kg)で洗浄し、次に真空オーブン中、４０℃で乾燥し、[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸(１.８７kg; ９１％)を、白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 9.51 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 3H), 7.11 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).
LC-MS (ES+): 389 (100%, MH+), 391 (MH+).
【００１９】
(４−ニトロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−酢酸エチルエステル
【化１４】
水(４.５ml)、炭酸カリウム(２５.９ｇ, １８７mmol)、およびブロモ酢酸エチル(２０.８ml, １８８mmol)を、アセトニトリル(２２５ml)中の２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール(３０ｇ, １７０mmol)の懸濁液に連続して加え、混合物を６０℃で１６時間加熱した。環境温度まで放冷した後、水(２２５ml)を加え、得られた混合物を分離し、次に濾過した。固体を水(２×７５ml)で、次にＩＭＳ(２×７５ml)で洗浄し、次に真空オーブン中で乾燥し、(４−ニトロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−酢酸エチルエステル(３２.１５ｇ; ７２％)を得た。
1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
LC-MS (ES+): 263 (100%, MH+)
【００２０】
[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルエステル：方法Ｂ
【化１５】
トリクロロイソシアン酸(０.３０ｇ, １.３mmol)を、環境温度で、酢酸エチル(１０ml)中のビス(ｐ−クロロフェニル)ジスルフィド(１.０８ｇ, ３.８mmol)の溶液に加えると、黄色の懸濁液が生成した。この温度で、３０分間撹拌後、穏やかな発熱となるよう制御するために水浴を用いて冷却しながら、酢酸エチル(１０ml)中の(４−ニトロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−酢酸エチルエステル(２.０ｇ, ７.６mmol)のスラリーを加え、酢酸エチル(４ml)で内壁洗浄を行った。環境温度で３５分間撹拌を続けた。水性重炭酸ナトリウム(５％, ２０ml)を加え、次に水(２０ml)を加えた。４５分間撹拌した後、酢酸エチルを蒸発によって除去し、固体生成物を濾過によって集め、水(２×１０ml)で、次に５０％(v/v) 水性アセトニトリル(２×１０ml)で洗浄し、次に、真空オーブン中、４５℃で終夜乾燥し、[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルエステル(２.９５ｇ; ９６％)を、明黄色の固体として得た。
【００２１】
(４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−酢酸エチルエステル
【化１６】
酢酸エチル(７５ml)中の(４−ニトロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−酢酸エチルエステル(５.０ｇ, １９mmol)の溶液を、３barの水素圧下、湿った１％ Ｐｔ／Ｃ触媒ペースト(３８％(w/w), ０.７ｇ)の存在下、水素の取り込みが止まるまで(３時間)、水素化した。反応混合物を珪藻土で濾過し、固体を酢酸エチル(７５ml)で洗浄した。濾液と洗浄液を２回の先の実験で得られた溶液(それぞれ２ｇスケールで同様の方法で行った)と合わせ、乾固するまで蒸発させ、(４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−酢酸エチルエステル(８.５９ｇ; ＞１００％）を、褐色の油状物として得た。本品は放置後固化した。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 6.73 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.05 (br s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LC-MS (ES+): 233 (100%, MH+).
【００２２】
(４−アセチルアミノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−酢酸エチルエステル
【化１７】
上記で製造した(４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−酢酸エチルエステル(８.５９ｇ)を、酢酸エチル(１７５ml)に溶解し、次にトリエチルアミン(５.２ml, ３７mmol)を加え、次に塩化アセチル(２.６ml, ３７mmol)を加えた。３５℃までの発熱を観察し、濃い懸濁液を得た。４時間撹拌(その間に混合物を環境温度まで放冷)した後、水(８５ml)を加え、酢酸エチルを真空下で蒸発させることによって除去した。固体を濾過によって集め、水(２５ml)で洗浄し、次に５０％(v/v) 水性アセトニトリル(５０ml)で洗浄し、次に、真空オーブン中、５０℃で終夜乾燥し、(４−アセチルアミノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−酢酸エチルエステル(７.２６ｇ)を、灰白色の固体として得た。収率７７％((４−ニトロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−酢酸エチルエステルに基づく)。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 9.51 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LC-MS (ES+): 275 (100%, MH+).
【００２３】
[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロ−フェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−酢酸エチルエステル：方法Ｂ
【化１８】
トリクロロイソシアン酸(０.１５ｇ, ０.６５mmol)を、酢酸エチル(５.２５ml)中のビス(ｐ−クロロフェニル)ジスルフィド(０.５５ｇ, １.９mmol)の溶液に、環境温度で加えると、黄色の懸濁液が生成した。この温度で１５分間撹拌した後、穏やかな発熱となるよう制御するために水浴を用いて冷却しながら、酢酸エチル(５.２５ml)中の(４−アセチルアミノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−酢酸エチルエステル(１.０５ｇ, ３.８mmol)のスラリーを加え、酢酸エチル(２ml)で内壁洗浄を行った。環境温度で１時間１５分間撹拌を続けた。水性重炭酸ナトリウム(５％, １０.５ml)を加え、次に水(１０.５ml)を加えた。３５分間撹拌した後、固体生成物を濾過によって集め、水(２×５ml)で洗浄し、次に、真空オーブン中、４５℃で終夜乾燥し、[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−酢酸エチルエステル(１.１３ｇ; ７１％)を、灰色の固体として得た。
【００２４】
(４−アセチルアミノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
【化１９】
(４−アセチルアミノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−酢酸エチルエステル(２.０ｇ, ７.３mmol)を、環境温度で、エタノール(１０ml)中でスラリーとした。水性水酸化ナトリウム(１Ｍ, １０ml, １０mmol)を加え、混合物を５０℃まで加熱した。次に、得られた溶液を環境温度まで放冷し、水性塩酸(１Ｍ, １１ml, １１mmol)を加えた。得られた固体を濾過によって集め、水(２×１０ml)で洗浄し、次に、真空オーブン中、４５℃で終夜乾燥し、(４−アセチルアミノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(１.６６ｇ; ９２％)を、灰白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 12.97 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.33 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H)
LC-MS (ES+): 247 (100%, MH+).
【００２５】
[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸：方法Ｂ
【化２０】
トリクロロイソシアン酸(０.１３ｇ, ０.５６mmol)を、酢酸エチル(５ml)中のビス(ｐ−クロロフェニル)ジスルフィド(０.４７ｇ, １.６mmol)の溶液に、環境温度で加えると、黄色の懸濁液が生成した。この温度で１５分間撹拌した後、穏やかな発熱となるよう制御するために水浴を用いて冷却しながら、酢酸エチル(１０ml)中の(４−アセチルアミノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(０.８０ｇ, ３.２mmol)のスラリーを加え、酢酸エチル(５ml)で内壁洗浄を行った。環境温度で１時間１５分間撹拌を続けた。固体生成物を濾過によって集め、エタノール(２×１０ml)で洗浄し、次に、真空オーブン中、４５℃で終夜乾燥し、[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸(１.２２ｇ; ９７％)を、灰白色の固体として得た。
【００２６】
実施例２
(２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
【化２１】
水性水酸化ナトリウム(１Ｍ, ２５ml)を、エタノール(２５ml)中の(４−ニトロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸エチルエステル(５.０ｇ, １８.９mmol)の溶液に加え、混合物を４０℃に温めた。この温度で７０分間撹拌した後、混合物を環境温度まで放冷し、水性塩酸(１Ｍ, ２７.５ml)を加えると、固体の沈殿が起こった。これを濾過によって集め、水(２×２５ml)で洗浄し、次に、真空オーブン中、５０℃で終夜乾燥し、(２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(４.１８ｇ; ９４％)を、黄色の固体として得た。
1H-NMR (300MHz, D6-DMSO) δ 13.2 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.45 (s, 3H)
LC-MS (ES+): 235 (100%, MH+)
【００２７】
[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸
【化２２】
トリクロロイソシアン酸(０.５１ｇ, ２.２mmol)を、酢酸エチル(１５ml)中のビス(ｐ−クロロフェニル)ジスルフィド(１.８４ｇ, ６.４mmol)の溶液に、環境温度で加えると、黄色の懸濁液が生成した。この温度で５分間撹拌した後、酢酸エチル(３０ml)中の(４−ニトロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−酢酸(３.０ｇ, １２.８mmol)のスラリーを加え、酢酸エチル(６ml)で内壁洗浄を行った。環境温度で４０分間撹拌を続けた。固体生成物を濾過によって集め、酢酸エチル(２×１０ml)で洗浄し、次に真空オーブン中、５０℃で終夜乾燥し、[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸(２.９３ｇ)を、明黄色の固体として得た。副生成物であるシアン酸は、後処理で除去されなかった。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 13.4 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).
LC-MS (ES+): 377 (100%, MH+), 379 (MH+).
【００２８】
本生成物のニトロ基を還元し、次いで[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルエステルの製造で上述した方法(方法Ａ)と同様の方法でアミドを形成することによって、式(Ｉ)の化合物に変換し得る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の製造方法であって、式(II)：
【化２】
[式中、Ｒは、エステル形成基である。]の化合物を、塩基の存在下で脱エステル化し、次に、酸およびケトンもしくはエステル含有溶媒で処理し、所望によりその後、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成することを含む方法。
【請求項２】
ＲがＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒがエチルである、請求項１もしくは２に記載の方法。
【請求項４】
有機アルコール溶媒中水酸化アルカリ金属塩を用いて行う、請求項１から３の何れか１項に記載の方法。
【請求項５】
ｎ−プロパノール中水性水酸化ナトリウムを用いて行う、請求項１から４の何れか１項に記載の方法。
【請求項６】
約６８℃の温度で行う、請求項１から５の何れか１項に記載の方法。
【請求項７】
酸処理を、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピルおよびＭＩＢＫ、ならびにそれらの混合物の存在下で行う、請求項１から５の何れか１項に記載の方法。
【請求項８】
酸処理を、ＭＩＢＫの存在下で行う、請求項１から５の何れか１項に記載の方法。
【請求項９】
請求項１から８の何れか１項に記載の方法を用いて製造された、式(Ｉ)の化合物。
【請求項１０】
式(Ｉ)もしくは式(II)の化合物の製造方法であって、式(VIII)：
【化３】
[式中、Ｒは、水素であるか、または式(II)で定義した通りである。]の化合物を、式(VII)：
【化４】
[式中、Ｒ１は、クロロであるか、またはクロロに変換され得る基である。]の化合物と反応させ、所望によりその後、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成することを含む方法。
【請求項１１】
式(II)の化合物または対応するカルボン酸の製造方法であって、式(III)：
【化５】
[式中、Ｒは水素であるか、または式(II)で定義した通りである。]の化合物を、亜ジチオン酸ナトリウムで、または水素化によって還元し、次にアミド形成することを含む方法。
【請求項１２】
式(III)の化合物または対応するカルボン酸の製造方法であって、式(IX)：
【化６】
[式中、Ｒは水素であるか、または式(II)で定義した通りである。]の化合物を、式(VII)：
【化７】
[式中、Ｒ１はクロロであるか、またはクロロに変換され得る基である。]の化合物と反応させることを含む方法。
【請求項１３】
式(IV)の化合物の製造方法であって、式(VI)：
【化８】
の化合物を、式(VII)：
【化９】
[式中、Ｒ１はクロロであるか、またはクロロに変換され得る基である。]の化合物と反応させることによる方法。
【請求項１４】
式(VIII)：
【化１０】
[式中、Ｒは、水素、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルである。]の化合物。
【請求項１５】
式(IX)：
【化１１】
[式中、Ｒは、水素、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルである。]の化合物。
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の製造方法であって、式(II)：
【化２】
[式中、Ｒは、エステル形成基である。]の化合物を、塩基の存在下で脱エステル化し、次に、酸およびケトンもしくはエステル含有溶媒で処理し、所望によりその後、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成することを含む方法。
【請求項２】
ＲがＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒがエチルである、請求項１もしくは２に記載の方法。
【請求項４】
有機アルコール溶媒中水酸化アルカリ金属塩を用いて行う、請求項１から３の何れか１項に記載の方法。
【請求項５】
ｎ−プロパノール中水性水酸化ナトリウムを用いて行う、請求項１から４の何れか１項に記載の方法。
【請求項６】
約６８℃の温度で行う、請求項１から５の何れか１項に記載の方法。
【請求項７】
酸処理を、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピルおよびＭＩＢＫ、ならびにそれらの混合物の存在下で行う、請求項１から５の何れか１項に記載の方法。
【請求項８】
酸処理を、ＭＩＢＫの存在下で行う、請求項１から５の何れか１項に記載の方法。
【請求項９】
請求項１から８の何れか１項に記載の方法を用いて製造された、式(Ｉ)の化合物。
【請求項１０】
式(Ｉ)もしくは式(II)の化合物の製造方法であって、式(VIII)：
【化３】
[式中、Ｒは、水素であるか、または式(II)で定義した通りである。]の化合物を、式(VII)：
【化４】
[式中、Ｒ１は、クロロであるか、またはクロロに変換され得る基である。]の化合物と反応させ、所望によりその後、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成することを含む方法。
【請求項１１】
式(II)の化合物または対応するカルボン酸の製造方法であって、式(III)：
【化５】
[式中、Ｒは水素であるか、または式(II)で定義した通りである。]の化合物を、亜ジチオン酸ナトリウムで、または水素化によって還元し、次にアミド形成することを含む方法。
【請求項１２】
式(III)の化合物または対応するカルボン酸の製造方法であって、式(IX)：
【化６】
[式中、Ｒは水素であるか、または式(II)で定義した通りである。]の化合物を、式(VII)：
【化７】
[式中、Ｒ１はクロロであるか、またはクロロに変換され得る基である。]の化合物と反応させることを含む方法。
【請求項１３】
式(IV)の化合物の製造方法であって、式(VI)：
【化８】
の化合物を、式(VII)：
【化９】
[式中、Ｒ１はクロロであるか、またはクロロに変換され得る基である。]の化合物と反応させることによる方法。
【請求項１４】
式(VIII)：
【化１０】
[式中、Ｒは、水素、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルである。]の化合物。
【請求項１５】
式(IX)：
【化１１】
[式中、Ｒは、水素、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルである。]の化合物。
【公表番号】特表２００８−５２６９３６（Ｐ２００８−５２６９３６Ａ）
【公表日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５０８３１（Ｐ２００７−５５０８３１）
【出願日】平成１８年１月９日（２００６．１．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００００６０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７５１３９
【国際公開日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１月９日（２００６．１．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００００６０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７５１３９
【国際公開日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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