置換４−アミノ−ピリミジンの新規合成
本発明は、構造式ＩＶの化合物（式中Ｒ１がアミノ保護基であり、Ｒ２が水素またはＣ１−１０アルキルである）の製造方法であって、ａ）構造式Ｉａの化合物（式中Ｍ＋は好ましくはＬｉ+、Ｎａ＋、Ｋ＋、１／２Ｍｇ２＋および１／２Ｚｎ２＋からなる群から選択されたカチオンである）（構造式Ｉａ）を、溶媒中で、アンモニウム塩ＮＨ４＋Ｘ−（式中Ｘ−は好ましくは塩化物、臭化物、サルフェートおよびアセテートからなる群から選択されたアニオンである）と反応させて構造式ＩＩの化合物とするステップと；ｂ）構造式ＩＩの化合物を、塩基の存在下、ニトリルＲ２−ＣＮと反応させて構造式ＩＶの化合物とするステップと、を含む方法に関する。本発明はさらに、構造式ＩＩの化合物、およびビタミンＢ１の製造のためのその使用にも関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、Ｎ置換Ｎ−（３−アミノ−２−シアノアリル）アミン（特にＮ−（３−アミノ−２−シアノアリル）ホルムアミド）から置換４−アミノ−ピリミジンへの直接的変換に関する。詳細には、本発明は、Ｎ−置換Ｎ−（３−アミノ−２−シアノアリル）アミン類（特にＮ−（３−アミノ−２−シアノアリル）ホルムアミド）およびアルキルニトリル例えばアセトニトリルの環化反応による、２−アルキル−４−アミノ−５−ホルミルアミノメチルピリミジン類（特に２−メチル−４−アミノ−５−ホルミルアミノメチル−ピリミジン）に至る新しい反応に関する。
【０００２】
［４−アミノピリミジンの重要性］
４−アミノピリミジンおよびアミノ置換誘導体は、いくつかの抗生物質中、除草剤中ならびにビタミンＢ１中に構造要素として見出すことができる。
【０００３】
例えば、チアミン類似体であるＡｍｐｒｏｌｉｕｍ（ＣＯＲＩＤ（登録商標）として販売）は、チアミンの能動輸送を競合的に阻害する。コクシジウム属（ｃｏｃｃｉｄｉａ）はこの阻害に対して宿主よりも５０倍感受性が高い。Ａｍｐｒｏｌｉｕｍは、曝露された畜牛における費用の高いコクシジウム属感染を予防し、それがまさに発生した場合には臨床的突発に対処することができる。小腸内にコクシジウム属を停止させることにより、ＣＯＲＩＤ（登録商標）はより損害の大きい大腸内のコクシジウム症を予防する。
【化１】
【０００４】
［４−アミノ−５−アミノメチル−２−メチルピリミジンの重要性］
４−アミノ−５−アミノメチル−２−メチルピリミジンはビタミンＢ１の合成における重要な中間体である。ビタミンＢ１（チアミン）は主としてクロリドヒドロクロリド（１）およびニトレートの形で使用される。
【化２】
【０００５】
それは自然界に広く存在し、例えば小麦麦芽１００ｇ中に２．０５ｍｇ、大豆１００ｇ中に１．３ｍｇ存在する。人間の体内のビタミンＢ１不足は、脚気と結びつけられ、炭水化物状態の不均衡および神経機能に対する有害効果が付随する。人間は、体重１ｋｇあたり２０〜３０μｇを必要とし、これは０．３〜１．５ｍｇ／日の一日許容量に相当する。天然供給源からのチアミンの抽出は、経済的な収益性が高くないと考えられるため、それを化学合成により製造する必要がある。ビタミンＢ１の工業的生産は、１９３７年スイスのＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅおよび米国のＭｅｒｃｋにより開始された。市販のチアミン形態は、クロリドヒドロクロリドおよびモノニトレートである。
【０００６】
チアゾールおよびピリミジン環を含むチアミンの合成における重要な中間体は４−アミノ−５−アミノメチル−２−メチルピリミジンである。チアミン合成に向けての１つの主要なアプローチは、ピリミジン合成およびそれに続く、４−アミノ−５−アミノメチル−２−メチル-ピリミジンおよび３−クロロ−５−ヒドロキシペンタン−２−オンからのピリミジン部分、３−メルカプトケトンまたは対応するアセテートに付着したチアゾール環の形成である。４−アミノ−５−アミノメチル−２−メチルピリミジンの合成についてはいくつかの手順が公開済みである。ビルディングブロックは、Ｃ２単位例えばアセトアミジンおよび通常はＣＯ由来のＣ１単位に基づいている。合成のための安価な出発材料として、アクリロニトリルをＣ３単位として使用することができる。
【０００７】
［先端技術］
特公昭３９−０２２００９号公報および特公昭３９−０２２０１０号公報は、塩酸ホルムアミジンをナトリウムおよびエタノールと反応させてアミジンを遊離させその後２−（エトキシメトキシメチル）−３−エトキシ−プロピオニトリルを添加することによる２−メチル−４−アミノ−５−ホルミルアミノメチルピリミジンの合成について記述している。この手順は、追加の反応ステップ、ヒドロクロリドからのホルムアミジンの遊離およびエノールエチルエーテルの合成を必要とすることから、不利である。
【０００８】
７個を超えるステップのためのＵＢＥ−Ｔａｋｅｄａ手順（欧州特許出願公開第Ａ０５５１０８号明細書；欧州特許出願公開第Ａ２７９５５６号明細書；独国特許出願公開第Ａ３３０３８１５号明細書；欧州特許出願公開第Ａ１２４７８０号明細書；欧州特許出願公開第Ａ２９０８８８号明細書；独国特許出願公開第Ａ３２２２５１９号明細書）は、第１のステップの中に、アクリロニトリルからシアノアセトアルデヒド−ジメチルアセタールへの変換を含んでいる。このステップは非常に複雑で、メチルニトリルでのアクリルニトリルの酸化が亜硝酸ガスの形成を導き、このガスをニトライトに再酸化しなければならないことから、大規模な研究を必要とする（欧州特許出願公開第Ａ０５５１０８号明細書）。
【０００９】
５ステップ超のＵＢＥアプローチ（独国特許出願公開第Ａ３２１８０６８号明細書、特開昭５８−０６５２６２号公報）は、塩酸アセトアミジンを２当量必要とする。塩酸アセトアミジンは高価であり；したがって、出発材料として２当量を使用するのは不利である。
【００１０】
ＢＡＳＦの５ステップ手順（欧州特許出願公開第Ａ１７２５１５号明細書）は、対応するエナミンの合成のためにｏ−クロロアニリンを使用する。ｏ−クロロアニリンは癌を誘発することが疑われている。エナミンは、アセトアミジンでの環化のための後続ステップにおいて使用される。４−アミノ−５−アミノメチル−２−メチルピリミジンの形成の後、ｏ−クロロアニリンを分離し、複雑なプロセスにおいて再利用しなくてはならない。
【００１１】
独国特許出願公開第Ａ３４３１２７０号明細書は、具体的には発癌性がきわめて高いｏ−クロロアニリンをアミンとして使用する欧州特許出願公開第Ａ１７２５１５号明細書と同じ技術の使用を記述しており、最終製品であるビタミンＢ１の中には微量のｏ−クロロアニリンが発見された。
【００１２】
アクリロニトリルはアンモニアの存在下で反応してアミノプロピオニトリル（ＡＰＮ）となる。ＡＰＮは、例えばビタミンＢ１の合成ならびにパントテン酸カルシウムの合成の両方のための出発材料として有用であることから（スキーム１参照）、商業的に有利な中間体である。
【００１３】
このアプローチにおける重要なステップは、アセトアミジンを用いたα−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩の誘導体の環化である。これらの誘導体は例えば、α−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩のエナミン、アセテートまたはメチレノールエーテルであり得る（例えば欧州特許出願公開第Ａ００１７６０号明細書、独国特許出願公開第Ａ２８１８１５６号明細書、独国特許出願公開第Ａ２３２３８４５号明細書を参照のこと）。α−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩の誘導体とアセトアミジンの間の環化反応のためには、アセトアミジンをそのヒドロクロリドから遊離させなくてはならない。この手順のためには、市販の塩酸アセトアミジンを、通常はナトリウムメタノレートである塩基１当量で中和しなければならず、不安定な遊離アセトアミジン塩基および１当量の塩廃棄物が導かれる。塩酸アセトアミジンの合成は腐食性が高く、アセトアミジン自体非常に高価である。したがって、この手順がもつ重大な欠点は、塩の形成、塩基のための追加コスト、そして例えば塩のろ過によるものなどの後処理を含めた追加の反応ステップにある。アミンは、化学的補助物質として役立ち、アセトアミジンとの反応の時点で放出され、再循環され得るが、アミンによる最終製品の損失および汚染が観察されている。
【００１４】
独国特許出願公開第Ａ３５１１２７３号明細書は、言及された出発材料のいずれかを誘導体化する必要も、アセトアミジンをそのヒドロクロリドから遊離させる必要もない、塩酸アセトアミジンでのα−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩の直接環化について記述している。
【化３】
【００１５】
プロセスは、９２％の最低純度をもつα−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩を還流下で４〜６時間イソプロパノール、メチルイソブチルカルビノール、開鎖または環状エーテルのような溶媒中で塩酸アセトアミジンと反応させ、２−メチル−４−アミノ−５−ホルミルアミノメチルピリミジンを生成するステップおよびそれに続いて加水分解を行ない４−アミノ−５−アミノメチル−２−メチルピリミジンを導くステップで構成されている。報告された収量は５７％である。残念なことに、報告された条件の下で、報告された収量を得ることは不可能であった。報告された条件下で得ることのできる最高の収量は、事実上３５％であった。
【００１６】
独国特許出願公開第Ａ３５１１２７３号明細書中に記載されている方法を工業規模で利用する上での主たる欠点は、収量が低いこと（このため方法は経済的に魅力のないものとなっている）そして出発材料が９２％の最低純度を有していなければならないという事実にある。それに加えて、アセトアミジンのヒドロクロリドしか使用できない。
【００１７】
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１９８２、１９，４９３〜４９６は、例えばプロピオニトリル、ベンゾニトリルまたはｐ−クロロベンゾニトリルと３−アミノクロトノニトリルを、水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物または水酸化カリウムの存在下で反応させることによる２−置換４−アミノ−６−メチルピリミジンの合成について記述している。
【００１８】
したがって、以下の発明の目的は、多大な収量改善を可能にしかつ最も好ましくは硫酸ジメチルまたはｏ−クロロアニリンなどの毒性の高い作用物質を使用することなく、４−アミノ−５−アミノメチル−２−アルキルピリミジン（構造式Ｖの化合物、特に４−アミノ−５−アミノメチル−２−メチル-ピリミジン）
【化４】
に至る新しい方法を提供することにあった。
【００１９】
したがって本発明は、構造式ＩＶ
【化５】
の化合物（式中Ｒ１がアミノ保護基であり、Ｒ２が水素またはＣ１−１０アルキルである）の製造方法であって、
ａ）構造式Ｉａ
【化６】
の化合物（式中Ｍ＋はカチオンである）を、溶媒中でアンモニウム塩ＮＨ４＋Ｘ−（式中Ｘ−はアニオンである）と反応させて、構造式ＩＩ
【化７】
の化合物とするステップと；
ｂ） 構造式ＩＩの化合物を、塩基の存在下、ニトリルＲ２−ＣＮ（構造式ＩＩＩの化合物）と反応させて、構造式ＩＶの化合物とするステップと、
を含む方法に関する。
【００２０】
Ｒ１は、アミノ保護基である。このような基は、当業者にとって公知である。このような基の例としては、Ｂｏｃ（＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｃｂｚ（＝ベンジルオキシカルボニル）、アリルオキシ、ベンジルおよびＣＨ２Ｃ６Ｈ２（ＯＭｅ）３（トリメトキシフェニルメチレン）ならびにアミド（Ｒ１＝Ｃ（Ｏ）Ｒ４で、Ｒ４は水素または直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキルである）がある。置換基Ｒ４は好ましくは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルであり、より好ましくはＲ４は水素またはメチルであり、最も好ましくはＲ４は水素である。
【００２１】
好ましくはＲ１はホルミルまたはアセチルであり、より好ましくはＲ１はホルミルである。
【００２２】
Ｒ２に関しては、アルキルは直鎖または分枝鎖または環状であってよく、好ましくはＣ１−１０アルキルは直鎖（Ｃ１−１０アルキル）または分枝鎖（Ｃ３−１０アルキル）である。好ましくはＲ２はメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはイソプレニルであり、好ましくはＲ２はメチル、イソプロピルまたはイソプレニルであり、より好ましくはＲ２はメチルである。
【００２３】
カチオンＭ＋は好ましくはＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、１／２Ｍｇ２＋および１／２Ｚｎ２＋からなる群から選択される。
【００２４】
構造式Ｉａの化合物は、例えば、欧州特許出願公開第Ａ２０５１３１号明細書および独国特許出願公開第Ａ２３２３８４５号明細書で記述されているように、アクリロニトリルへのアンモニアの添加によるアミノプロピオニトリルの合成とそれに続くギ酸メチルおよびナトリウムメトキシドを用いたホルミル化などにより、当業者にとって公知のあらゆる方法で調製可能である。
【００２５】
アニオンＸ−は、好ましくは、塩化物、臭化物、サルフェート、アセテート、オキサレート、ＨＰＯ４２−からなる群から選択され、より好ましくはＸ−は塩化物である。すなわち塩化アンモニウムは、構造式ＩＩの化合物に至るまで構造式Ｉａの化合物と反応させられる。
【００２６】
［ステップａ）］
ステップａ）を実施するための溶媒はさほど重要ではない。適切な溶媒は、例えばアルコール、例えばメタノール、２−プロパノールおよび１−ブタノール；芳香族炭化水素、例えばトルエン；エステル、例えば酢酸エチル；エーテル、例えばジエチルエーテルおよびテトラヒドロフラン；ニトリル、例えばアセトニトリルである。溶媒の量もさほど重要ではない。反応は一般に、溶媒中のエノラートＩａの懸濁液中で実施され、したがって出発エノラートの濃度は、懸濁液の合計重量に基づいて１０〜５０重量％の範囲内にある。
【００２７】
好ましくは、ステップｂ）で使用されるニトリルＲ２−Ｃ≡Ｎ、例えばアセトニトリルは、溶媒として使用される。ビタミンＢ１の調製のためには、溶媒としてアセトニトリルを使用することが好ましい。
【００２８】
好ましい溶媒混合物の一例は、１００：０から０：１００の体積比、好ましくは（８０〜５０）：（２０〜５０）の体積比、特に好ましくは６５〜３５の体積比での２−プロパノールとトルエンの混合物である。
【００２９】
エノラートは１２０℃超で分解し始めることから、反応を実施する温度は１２０℃を超えるべきではない。エノラートの分解温度がさらに低い場合、反応温度もそれに応じて低下させなくてはならない。好ましい温度は、６０〜９０℃の範囲内、より好ましくは７０〜８５℃の範囲内にある。
【００３０】
反応は、大気圧下でも５バールのＮ２下でも、または５バールのＮＨ３下でも実施してよい。
【００３１】
出発材料のモル比、すなわちアンモニア塩ＮＨ４＋Ｘ−対構造式Ｉａのエノラートのモル比は０．９：１〜２．４：１の範囲内で変動してよい。最高の結果は、１．３：１のＮＨ４＋Ｘ−対エノラートモル比で得られた。
【００３２】
全面的な転換を達成するために、生成された水を除去する必要はない。
【００３３】
反応の持続時間は、出発材料の量に応じて３０分〜２０時間の範囲内、好ましくは３〜７時間の範囲内にある。
【００３４】
出発材料は、反応容器に対して任意の順序で添加することができる。
【００３５】
本発明によると、ステップａ）の反応条件を以下のように調整することが有利である：
・温度は４０〜１２０Ｃの範囲内、好ましくは６０〜９０Ｃ、より好ましくは７０〜８５Ｃの範囲内；
・圧力は１〜５バール、好ましくは１〜２バールの範囲内；
・反応時間は０．５〜２０時間、好ましくは２〜１０時間、より好ましくは３〜７時間；最も好ましくは３〜５時間の範囲内；
・保護雰囲気下。
【００３６】
［ステップｂ）］
構造式ＩＩの化合物は、７５〜９９％の範囲内の純度で良好に利用できる。
【００３７】
グルー・ジアミンを合成するために構造式ＩＶの化合物が使用される場合、アセトニトリル（すなわちＲ２＝メチル）が用いられ、アンプロリウムの場合はプロピオニトリル（すなわちＲ２＝プロピル）が用いられる。
【００３８】
有利にも、ニトリルはステップａ）で溶媒としてすでに使用されている。したがって、ステップａ）がすでに実施された溶媒を除去する必要は一切なく、これはすなわち、ステップａ）を実施した後に塩基を添加するだけでよいことを意味している。
【００３９】
塩基としては、当業者にとって公知の任意の塩基を使用してよい。一般に、対応する酸が９超のｐＫａを有する塩基が適切であるはずである。適切な塩基の例は、アルカリ金属水酸化物（特に水酸化カリウムおよび／または水酸化ナトリウム）および擬似アルカリ金属水酸化物などの水酸化物、アルカリ金属水素化物例えばＮａＨおよびアルコレート例えばナトリウムメタノレートおよびカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートである。水酸化物は、固体形態ならびにアルコール溶液中で使用してよい。水酸化物の水溶液も同様に可能であり、これは、反応系が一定量の水を許容することを意味している。反応系の総重量に基づいて含水量が１０重量％以上となることだけは回避しなければならない。
【００４０】
ニトリルも溶媒として役立つ場合、これを構造式ＩＩの化合物に比べて余剰に使用してよい。そうでなければ、構造式ＩＩの化合物に対して化学量論量で使用してもよい。好ましくは、ニトリルは、構造式ＩＩの化合物に比べ少なくとも１．５モル当量で使用される。
【００４１】
塩基を触媒量で使用してもよい。通常は、構造式ＩＩの化合物に比べて最高１当量（好ましくは０．０１〜１当量）が使用される。好ましくは、化合物ＩＩの量に基づいて、およそ０．２ｍｏｌ％が使用される。
【００４２】
ステップｂ）は、３０〜１２０℃の範囲内の温度で実施されてよく、より好ましくはステップｂ）は３５〜６０℃の範囲内の温度で、さらに一層好ましくは４０〜５０℃の範囲内の温度で、最も好ましくは４０〜４５℃の範囲内の温度（最適温度：４２℃）で実施されてよい。
【００４３】
出発材料は、反応容器に対して任意の順序で添加することができる。
【００４４】
本発明によると、ステップｂ）の反応条件を以下のように調整することが有利である：
・温度は１０〜１２０Ｃの範囲内、好ましくは２０〜８５Ｃ、より好ましくは４０〜４５Ｃの範囲内；
・圧力は０．５〜５バール、好ましくは１〜３バールの範囲内；
・反応温度は、０．５〜２０時間、好ましくは２〜１８時間、より好ましくは７〜１５時間の範囲内；
・保護雰囲気下。
【００４５】
構造式ＩＩの化合物、特にＲ１がホルミル、アセチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである化合物は新規であり、これまで特徴づけされたことがない。好ましいのは、Ｒ１がホルミルおよびアセチルである構造式ＩＩの化合物であり、より好ましいのは、Ｒ１がホルミルである構造式ＩＩの化合物である。
【００４６】
こうして本発明は、トランス−Ｎ−（３−アミノ−２−シアノアリル）ホルムアミド、シス−Ｎ−（３−アミノ−２−シアノアリル）ホルムアミドおよびその任意の混合物、ならびにトランス−Ｎ−（３−アミノ−２−シアノアリル）アセトアミド、シス−Ｎ−（３−アミノ−２−シアノアリル）アセトアミドおよびその任意の混合物と同様、構造式ＩＩａの化合物（トランス−１−Ｎ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノ−２−シアノアリルアミン）、構造式ＩＩｂの化合物（シス−１−Ｎ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノ−２−シアノアリルアミン）および構造式ＩＩｃの化合物（構造式ＩＩａおよびＩＩｂの化合物の任意の混合物）に関する。
【化８】
【００４７】
構造式ＩＩの化合物（特にＲ１＝ホルミル、アセチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合）は新規であることから、それらの調製方法も同様に新規である。したがって、本発明は同様に、構造式ＩＩ
【化９】
の化合物（式中Ｒ１がアミノ保護基（上で定義された通り、かつ上で記した好適性で）である）の製造方法であって、構造式Ｉａ
【化１０】
の化合物（式中Ｍ＋はカチオン（以上で定義された通り、かつ以上で記した好適性で）である）を、溶媒（以上で定義された通り、かつ以上で記した好適性で）中において、アンモニア塩ＮＨ４＋Ｘ−（式中Ｘ−はアニオン（以上で定義された通り、かつ以上で記した好適性で）である）と反応させて、構造式（ＩＩ）の化合物とするステップを含む方法にも関する。
【００４８】
この反応についての好適姓及び好ましい条件は、すでに以上で開示されている。
【００４９】
本発明の別の実施形態は、好ましくは本発明の方法にしたがって得られた構造式ＩＶａ
【化１１】
の化合物（式中Ｒ１はアミノ保護基であり、Ｒ２はメチルである）の、ビタミンＢ１の調製方法における中間体としての使用である。
【００５０】
本発明のもう一つの目的は、本発明の方法にしたがって得られた構造式ＩＩ
【化１２】
の化合物（式中Ｒ１は、アミノ保護基（以上で定義された通り、かつ以上で記した好適性で）である）の、ビタミンＢ１の調製方法における中間体としての使用である。
【００５１】
さらに、本発明の一実施形態は、構造式ＩＶａの化合物からアミノ保護基Ｒ１が除去される、グルー・ジアミン（ＧＤＡ：５−アミノメチル−２−メチル−ピリミジン−４−イル−アミン）の製造方法にある。
【００５２】
本発明は同様に、前記グルー・ジアミンの製造方法において、構造式ＩＶの化合物（式中Ｒ１＝ホルミルまたはアセチルでありＲ２＝メチルである）が加水分解される、方法をも包含している。この加水分解は、例えば国際公開第２００７／１０４４４２号パンフレット；国際公開第２００６／０７９５０４号パンフレットおよび独国特許出願公開第Ａ３５１１２７３号明細書の中で記述されているような水酸化物などの塩基およびイオン交換体の存在下で実施されてよい。
【００５３】
このようにして得られたＧＤＡを、例えばさらに二硫化炭素および３−クロロ−５−アセトキシペンタン−２−オンまたは別のクロロケトン誘導体例えば３−クロロ−５−ヒドロキシペンタン−２−オン、３−メルカプト−５−ヒドロキシペンタン−２−オンまたは３−メルカプト−５−アセトキシペンタン−２−オンまたはその混合物と反応させて、構造式ＶＩ
【化１３】
の化合物〔Ｒ３はＣ１−４アルカノイル、好ましくはアセチル（例えばＧ．Ｍｏｉｎｅ ａｎｄ Ｈ−Ｐ．Ｈｏｈｍａｎｎ、「Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、ＶＣＨ、Ｖｏｌ．Ａ２７、１９９６、５１５−５１７中およびその中で引用されている参考文献を参照のこと）である〕を形成させてもよい。
【００５４】
したがって、構造式ＶＩの化合物のこのような製造方法も同様に本発明の一部である。
【００５５】
構造式ＶＩの化合物を次にさらに酸と反応させて、構造式ＶＩＩ
【化１４】
の化合物を形成させてもよい（例えばＧ．Ｍｏｉｎｅ ａｎｄ Ｈ−Ｐ．Ｈｏｈｍａｎｎ、「Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、ＶＣＨ、Ｖｏｌ．Ａ２７、１９９６、５１５−５１７中およびその中で引用されている参考文献を参照のこと）。
【００５６】
したがって、構造式ＶＩＩの化合物のこのような製造方法も同様に本発明の一部である。
【００５７】
構造式ＶＩＩの化合物を次に、構造式ＶＩＩＩ
【化１５】
のビタミンＢ１まで、好ましくはＨ２Ｏ２でさらに酸化させてもよい。（例えばＧ．Ｍｏｉｎｅ ａｎｄ Ｈ−Ｐ．Ｈｏｈｍａｎｎ、「Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、ＶＣＨ、Ｖｏｌ．Ａ２７、１９９６、５１５−５１７中およびその中で引用されている参考文献を参照のこと）。
【００５８】
したがって本発明は、ビタミンＢ１の製造方法であって、構造式ＩＶａ
【化１６】
の化合物から、アミノ保護基Ｒ１を除去してグルー・ジアミンを得、こうして得られたグルー・ジアミンを、好ましくは上でより詳細に記述された通りの構造式ＶＩＩ、
【化１７】
の化合物までさらに反応させて、このように得られた構造式ＶＩＩの化合物を好ましくはＨ２Ｏ２を用いてさらに酸化させてビタミンＢ１を生成する、ビタミンＢ１の製造方法を含んでいる。
【００５９】
好ましくは、構造式ＩＶ中のＲ１はＣ（Ｏ）Ｒ４であり、ここでＲ４は水素または直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル（構造式ＩＶａの化合物）
【化１８】
であり、こうして例えば以上で引用した参考文献で記述されているように、Ｃ（Ｏ）Ｒ４基を加水分解してグルー・ジアミンが得られるようになっている。
【００６０】
構造式Ｉの化合物から出発してビタミンＢ１に至るまでの全体的反応スキームは、図１に示されている。
【００６１】
本発明は、以上で記述した通りの本発明の方法にしたがって得られた構造式ＩＶａの化合物の、ビタミンＢ１の製造方法における中間体としての使用をも含んでいる。
【００６２】
最終的に本発明は、ビタミンＢ１の製造方法における中間体としての、上述の通りに得たＧＤＡの使用を含んでいる。
【００６３】
本発明についてここで、以下の非限定的な実施例の中で例証する。
【００６４】
［実施例］
［実施例１］：α−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩からのエナミンの調製
【化１９】
【００６５】
［装置］：１０００ｍｌ入りの２口丸底フラスコ、アルゴン供給源、機械式撹拌機、油加熱浴
【００６６】
イソプロパノール：トルエン（６５：３５Ｖｏｌ％）の混合物５００ｍｌの中に１００．０ｇのα−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩（純度８８％）およびアンモニウムクロリド３７．３ｇを懸濁させ、１３０℃の浴温度まで加熱した。ゆっくりと撹拌しながら（毎分５０回転）、混合物を３時間還流させた。３時間後、混合物を２５℃まで冷却した。懸濁液をＰ３ガラスフィルタでろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧（浴温度４０℃、５０ｍｂａｒ）下で蒸発させた。黄色がかった粘性油を得た。収量：濾液７１．５２ｇ（純度７５．６％）：７５％
【００６７】
［精製］
４００ｇのＳｉＯ２上で３０ｇの粗生成物を精製した。したがって、メタノール（ＭｅＯＨ）：メチレンクロリド（ＣＨ２ｃｌ２）（１：９；Ｖｏｌ％）の混合物７Ｌおよび１３バールで１５０ｍＬ／分の流量を用いてハイドロマトリクス上に物質を吸収させた。最終的に２０ｇの生成物（純度９０％）を得た。
【００６８】
［分光学による特性評価］
１Ｈ−ＮＭＲ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ単位：Ｚ異性体δ＝３．６５（ｄ、Ｊ＝５．６５Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２）；６．４５（ｄ、３Ｊ＝１１．１１Ｈｚ、２Ｈ、ＮＨ２）；６．８６（ｔ、３Ｊ＝１１．１１Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ＝ＣＨ）；７．９８（ｄ、Ｊ＝１．６９Ｈｚ、１Ｈ、ＨＣＯ）、８．１５（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）。Ｅ異性体：δ＝３．７２（ｄ、Ｊ＝６．０３Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２）；６．６２（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、２Ｈ、ＮＨ２）、６．９４（ｔ、Ｊ＝１０．７、１Ｈ、Ｃ＝ＣＨ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝１．６９Ｈｚ、１Ｈ、ＨＣＯ）、８．３５（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ単位：Ｅ異性体：δ＝３２．９、７３．８、１２３．５、１４８．９、１６１．４。
Ｚ異性体：３７．６、７１．８、１１９．９、１５０．８、１６０．８。
ＭＳ（電子衝撃）：Ｍ＋２６９（ｂｉｓ−トリメチルシランアダクツ）
【００６９】
［実施例２−８］
同じプロトコルを適用して実施例１を反復したが、溶媒および反応時間は異なるものであった。反応温度は、対応する溶媒の還流温度であった。
【００７０】
【表１】
【００７１】
同じプロトコルを適用して実施例１を反復したが、ＮＨ４Ｃｌの量は変更した。
【００７２】
【表２】
【００７３】
［実施例９］：Ｎ−ホルミルグルー・ジアミンに至るまでのＮ−（３−アミノ−２−シアノアリル）ホルムアミドとアセトニトリルの反応
【化２０】
【００７４】
［機器］：
磁気撹拌器の備わった２０ｍＬ入りの２口フラスコ、温度計、還流凝縮器およびアルゴン供給源。
【００７５】
［調製］：
２５０ｍｇのＮ−（３−アミノ−２−シアノアリル）ホルムアミドを７．５ｍＬのアセトニトリル中に溶解させ、７４．８ｍｇの水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物を添加した。溶液を４２℃で１６時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させた。Ｎ−ホルミルグルー・ジアミンの収量は、転換済みエナミン（転換率８０％）に基づき５８％であった。
【００７６】
同じプロトコルを適用して実施例９を反復したが、温度は変更した。
【００７７】
【表３】
【００７８】
同じプロトコルを適用して実施例９を反復したが、温度と塩基は変更した。
【００７９】
【表４】
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】構造式Ｉの化合物からビタミンＢ１に至るまでの全体的反応スキームを示す。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、Ｎ置換Ｎ−（３−アミノ−２−シアノアリル）アミン（特にＮ−（３−アミノ−２−シアノアリル）ホルムアミド）から置換４−アミノ−ピリミジンへの直接的変換に関する。詳細には、本発明は、Ｎ−置換Ｎ−（３−アミノ−２−シアノアリル）アミン類（特にＮ−（３−アミノ−２−シアノアリル）ホルムアミド）およびアルキルニトリル例えばアセトニトリルの環化反応による、２−アルキル−４−アミノ−５−ホルミルアミノメチルピリミジン類（特に２−メチル−４−アミノ−５−ホルミルアミノメチル−ピリミジン）に至る新しい反応に関する。
【０００２】
［４−アミノピリミジンの重要性］
４−アミノピリミジンおよびアミノ置換誘導体は、いくつかの抗生物質中、除草剤中ならびにビタミンＢ１中に構造要素として見出すことができる。
【０００３】
例えば、チアミン類似体であるＡｍｐｒｏｌｉｕｍ（ＣＯＲＩＤ（登録商標）として販売）は、チアミンの能動輸送を競合的に阻害する。コクシジウム属（ｃｏｃｃｉｄｉａ）はこの阻害に対して宿主よりも５０倍感受性が高い。Ａｍｐｒｏｌｉｕｍは、曝露された畜牛における費用の高いコクシジウム属感染を予防し、それがまさに発生した場合には臨床的突発に対処することができる。小腸内にコクシジウム属を停止させることにより、ＣＯＲＩＤ（登録商標）はより損害の大きい大腸内のコクシジウム症を予防する。
【化１】
【０００４】
［４−アミノ−５−アミノメチル−２−メチルピリミジンの重要性］
４−アミノ−５−アミノメチル−２−メチルピリミジンはビタミンＢ１の合成における重要な中間体である。ビタミンＢ１（チアミン）は主としてクロリドヒドロクロリド（１）およびニトレートの形で使用される。
【化２】
【０００５】
それは自然界に広く存在し、例えば小麦麦芽１００ｇ中に２．０５ｍｇ、大豆１００ｇ中に１．３ｍｇ存在する。人間の体内のビタミンＢ１不足は、脚気と結びつけられ、炭水化物状態の不均衡および神経機能に対する有害効果が付随する。人間は、体重１ｋｇあたり２０〜３０μｇを必要とし、これは０．３〜１．５ｍｇ／日の一日許容量に相当する。天然供給源からのチアミンの抽出は、経済的な収益性が高くないと考えられるため、それを化学合成により製造する必要がある。ビタミンＢ１の工業的生産は、１９３７年スイスのＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅおよび米国のＭｅｒｃｋにより開始された。市販のチアミン形態は、クロリドヒドロクロリドおよびモノニトレートである。
【０００６】
チアゾールおよびピリミジン環を含むチアミンの合成における重要な中間体は４−アミノ−５−アミノメチル−２−メチルピリミジンである。チアミン合成に向けての１つの主要なアプローチは、ピリミジン合成およびそれに続く、４−アミノ−５−アミノメチル−２−メチル-ピリミジンおよび３−クロロ−５−ヒドロキシペンタン−２−オンからのピリミジン部分、３−メルカプトケトンまたは対応するアセテートに付着したチアゾール環の形成である。４−アミノ−５−アミノメチル−２−メチルピリミジンの合成についてはいくつかの手順が公開済みである。ビルディングブロックは、Ｃ２単位例えばアセトアミジンおよび通常はＣＯ由来のＣ１単位に基づいている。合成のための安価な出発材料として、アクリロニトリルをＣ３単位として使用することができる。
【０００７】
［先端技術］
特公昭３９−０２２００９号公報および特公昭３９−０２２０１０号公報は、塩酸ホルムアミジンをナトリウムおよびエタノールと反応させてアミジンを遊離させその後２−（エトキシメトキシメチル）−３−エトキシ−プロピオニトリルを添加することによる２−メチル−４−アミノ−５−ホルミルアミノメチルピリミジンの合成について記述している。この手順は、追加の反応ステップ、ヒドロクロリドからのホルムアミジンの遊離およびエノールエチルエーテルの合成を必要とすることから、不利である。
【０００８】
７個を超えるステップのためのＵＢＥ−Ｔａｋｅｄａ手順（欧州特許出願公開第Ａ０５５１０８号明細書；欧州特許出願公開第Ａ２７９５５６号明細書；独国特許出願公開第Ａ３３０３８１５号明細書；欧州特許出願公開第Ａ１２４７８０号明細書；欧州特許出願公開第Ａ２９０８８８号明細書；独国特許出願公開第Ａ３２２２５１９号明細書）は、第１のステップの中に、アクリロニトリルからシアノアセトアルデヒド−ジメチルアセタールへの変換を含んでいる。このステップは非常に複雑で、メチルニトリルでのアクリルニトリルの酸化が亜硝酸ガスの形成を導き、このガスをニトライトに再酸化しなければならないことから、大規模な研究を必要とする（欧州特許出願公開第Ａ０５５１０８号明細書）。
【０００９】
５ステップ超のＵＢＥアプローチ（独国特許出願公開第Ａ３２１８０６８号明細書、特開昭５８−０６５２６２号公報）は、塩酸アセトアミジンを２当量必要とする。塩酸アセトアミジンは高価であり；したがって、出発材料として２当量を使用するのは不利である。
【００１０】
ＢＡＳＦの５ステップ手順（欧州特許出願公開第Ａ１７２５１５号明細書）は、対応するエナミンの合成のためにｏ−クロロアニリンを使用する。ｏ−クロロアニリンは癌を誘発することが疑われている。エナミンは、アセトアミジンでの環化のための後続ステップにおいて使用される。４−アミノ−５−アミノメチル−２−メチルピリミジンの形成の後、ｏ−クロロアニリンを分離し、複雑なプロセスにおいて再利用しなくてはならない。
【００１１】
独国特許出願公開第Ａ３４３１２７０号明細書は、具体的には発癌性がきわめて高いｏ−クロロアニリンをアミンとして使用する欧州特許出願公開第Ａ１７２５１５号明細書と同じ技術の使用を記述しており、最終製品であるビタミンＢ１の中には微量のｏ−クロロアニリンが発見された。
【００１２】
アクリロニトリルはアンモニアの存在下で反応してアミノプロピオニトリル（ＡＰＮ）となる。ＡＰＮは、例えばビタミンＢ１の合成ならびにパントテン酸カルシウムの合成の両方のための出発材料として有用であることから（スキーム１参照）、商業的に有利な中間体である。
【００１３】
このアプローチにおける重要なステップは、アセトアミジンを用いたα−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩の誘導体の環化である。これらの誘導体は例えば、α−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩のエナミン、アセテートまたはメチレノールエーテルであり得る（例えば欧州特許出願公開第Ａ００１７６０号明細書、独国特許出願公開第Ａ２８１８１５６号明細書、独国特許出願公開第Ａ２３２３８４５号明細書を参照のこと）。α−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩の誘導体とアセトアミジンの間の環化反応のためには、アセトアミジンをそのヒドロクロリドから遊離させなくてはならない。この手順のためには、市販の塩酸アセトアミジンを、通常はナトリウムメタノレートである塩基１当量で中和しなければならず、不安定な遊離アセトアミジン塩基および１当量の塩廃棄物が導かれる。塩酸アセトアミジンの合成は腐食性が高く、アセトアミジン自体非常に高価である。したがって、この手順がもつ重大な欠点は、塩の形成、塩基のための追加コスト、そして例えば塩のろ過によるものなどの後処理を含めた追加の反応ステップにある。アミンは、化学的補助物質として役立ち、アセトアミジンとの反応の時点で放出され、再循環され得るが、アミンによる最終製品の損失および汚染が観察されている。
【００１４】
独国特許出願公開第Ａ３５１１２７３号明細書は、言及された出発材料のいずれかを誘導体化する必要も、アセトアミジンをそのヒドロクロリドから遊離させる必要もない、塩酸アセトアミジンでのα−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩の直接環化について記述している。
【化３】
【００１５】
プロセスは、９２％の最低純度をもつα−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩を還流下で４〜６時間イソプロパノール、メチルイソブチルカルビノール、開鎖または環状エーテルのような溶媒中で塩酸アセトアミジンと反応させ、２−メチル−４−アミノ−５−ホルミルアミノメチルピリミジンを生成するステップおよびそれに続いて加水分解を行ない４−アミノ−５−アミノメチル−２−メチルピリミジンを導くステップで構成されている。報告された収量は５７％である。残念なことに、報告された条件の下で、報告された収量を得ることは不可能であった。報告された条件下で得ることのできる最高の収量は、事実上３５％であった。
【００１６】
独国特許出願公開第Ａ３５１１２７３号明細書中に記載されている方法を工業規模で利用する上での主たる欠点は、収量が低いこと（このため方法は経済的に魅力のないものとなっている）そして出発材料が９２％の最低純度を有していなければならないという事実にある。それに加えて、アセトアミジンのヒドロクロリドしか使用できない。
【００１７】
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１９８２、１９，４９３〜４９６は、例えばプロピオニトリル、ベンゾニトリルまたはｐ−クロロベンゾニトリルと３−アミノクロトノニトリルを、水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物または水酸化カリウムの存在下で反応させることによる２−置換４−アミノ−６−メチルピリミジンの合成について記述している。
【００１８】
したがって、以下の発明の目的は、多大な収量改善を可能にしかつ最も好ましくは硫酸ジメチルまたはｏ−クロロアニリンなどの毒性の高い作用物質を使用することなく、４−アミノ−５−アミノメチル−２−アルキルピリミジン（構造式Ｖの化合物、特に４−アミノ−５−アミノメチル−２−メチル-ピリミジン）
【化４】
に至る新しい方法を提供することにあった。
【００１９】
したがって本発明は、構造式ＩＶ
【化５】
の化合物（式中Ｒ１がアミノ保護基であり、Ｒ２が水素またはＣ１−１０アルキルである）の製造方法であって、
ａ）構造式Ｉａ
【化６】
の化合物（式中Ｍ＋はカチオンである）を、溶媒中でアンモニウム塩ＮＨ４＋Ｘ−（式中Ｘ−はアニオンである）と反応させて、構造式ＩＩ
【化７】
の化合物とするステップと；
ｂ） 構造式ＩＩの化合物を、塩基の存在下、ニトリルＲ２−ＣＮ（構造式ＩＩＩの化合物）と反応させて、構造式ＩＶの化合物とするステップと、
を含む方法に関する。
【００２０】
Ｒ１は、アミノ保護基である。このような基は、当業者にとって公知である。このような基の例としては、Ｂｏｃ（＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｃｂｚ（＝ベンジルオキシカルボニル）、アリルオキシ、ベンジルおよびＣＨ２Ｃ６Ｈ２（ＯＭｅ）３（トリメトキシフェニルメチレン）ならびにアミド（Ｒ１＝Ｃ（Ｏ）Ｒ４で、Ｒ４は水素または直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキルである）がある。置換基Ｒ４は好ましくは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルであり、より好ましくはＲ４は水素またはメチルであり、最も好ましくはＲ４は水素である。
【００２１】
好ましくはＲ１はホルミルまたはアセチルであり、より好ましくはＲ１はホルミルである。
【００２２】
Ｒ２に関しては、アルキルは直鎖または分枝鎖または環状であってよく、好ましくはＣ１−１０アルキルは直鎖（Ｃ１−１０アルキル）または分枝鎖（Ｃ３−１０アルキル）である。好ましくはＲ２はメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはイソプレニルであり、好ましくはＲ２はメチル、イソプロピルまたはイソプレニルであり、より好ましくはＲ２はメチルである。
【００２３】
カチオンＭ＋は好ましくはＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、１／２Ｍｇ２＋および１／２Ｚｎ２＋からなる群から選択される。
【００２４】
構造式Ｉａの化合物は、例えば、欧州特許出願公開第Ａ２０５１３１号明細書および独国特許出願公開第Ａ２３２３８４５号明細書で記述されているように、アクリロニトリルへのアンモニアの添加によるアミノプロピオニトリルの合成とそれに続くギ酸メチルおよびナトリウムメトキシドを用いたホルミル化などにより、当業者にとって公知のあらゆる方法で調製可能である。
【００２５】
アニオンＸ−は、好ましくは、塩化物、臭化物、サルフェート、アセテート、オキサレート、ＨＰＯ４２−からなる群から選択され、より好ましくはＸ−は塩化物である。すなわち塩化アンモニウムは、構造式ＩＩの化合物に至るまで構造式Ｉａの化合物と反応させられる。
【００２６】
［ステップａ）］
ステップａ）を実施するための溶媒はさほど重要ではない。適切な溶媒は、例えばアルコール、例えばメタノール、２−プロパノールおよび１−ブタノール；芳香族炭化水素、例えばトルエン；エステル、例えば酢酸エチル；エーテル、例えばジエチルエーテルおよびテトラヒドロフラン；ニトリル、例えばアセトニトリルである。溶媒の量もさほど重要ではない。反応は一般に、溶媒中のエノラートＩａの懸濁液中で実施され、したがって出発エノラートの濃度は、懸濁液の合計重量に基づいて１０〜５０重量％の範囲内にある。
【００２７】
好ましくは、ステップｂ）で使用されるニトリルＲ２−Ｃ≡Ｎ、例えばアセトニトリルは、溶媒として使用される。ビタミンＢ１の調製のためには、溶媒としてアセトニトリルを使用することが好ましい。
【００２８】
好ましい溶媒混合物の一例は、１００：０から０：１００の体積比、好ましくは（８０〜５０）：（２０〜５０）の体積比、特に好ましくは６５〜３５の体積比での２−プロパノールとトルエンの混合物である。
【００２９】
エノラートは１２０℃超で分解し始めることから、反応を実施する温度は１２０℃を超えるべきではない。エノラートの分解温度がさらに低い場合、反応温度もそれに応じて低下させなくてはならない。好ましい温度は、６０〜９０℃の範囲内、より好ましくは７０〜８５℃の範囲内にある。
【００３０】
反応は、大気圧下でも５バールのＮ２下でも、または５バールのＮＨ３下でも実施してよい。
【００３１】
出発材料のモル比、すなわちアンモニア塩ＮＨ４＋Ｘ−対構造式Ｉａのエノラートのモル比は０．９：１〜２．４：１の範囲内で変動してよい。最高の結果は、１．３：１のＮＨ４＋Ｘ−対エノラートモル比で得られた。
【００３２】
全面的な転換を達成するために、生成された水を除去する必要はない。
【００３３】
反応の持続時間は、出発材料の量に応じて３０分〜２０時間の範囲内、好ましくは３〜７時間の範囲内にある。
【００３４】
出発材料は、反応容器に対して任意の順序で添加することができる。
【００３５】
本発明によると、ステップａ）の反応条件を以下のように調整することが有利である：
・温度は４０〜１２０Ｃの範囲内、好ましくは６０〜９０Ｃ、より好ましくは７０〜８５Ｃの範囲内；
・圧力は１〜５バール、好ましくは１〜２バールの範囲内；
・反応時間は０．５〜２０時間、好ましくは２〜１０時間、より好ましくは３〜７時間；最も好ましくは３〜５時間の範囲内；
・保護雰囲気下。
【００３６】
［ステップｂ）］
構造式ＩＩの化合物は、７５〜９９％の範囲内の純度で良好に利用できる。
【００３７】
グルー・ジアミンを合成するために構造式ＩＶの化合物が使用される場合、アセトニトリル（すなわちＲ２＝メチル）が用いられ、アンプロリウムの場合はプロピオニトリル（すなわちＲ２＝プロピル）が用いられる。
【００３８】
有利にも、ニトリルはステップａ）で溶媒としてすでに使用されている。したがって、ステップａ）がすでに実施された溶媒を除去する必要は一切なく、これはすなわち、ステップａ）を実施した後に塩基を添加するだけでよいことを意味している。
【００３９】
塩基としては、当業者にとって公知の任意の塩基を使用してよい。一般に、対応する酸が９超のｐＫａを有する塩基が適切であるはずである。適切な塩基の例は、アルカリ金属水酸化物（特に水酸化カリウムおよび／または水酸化ナトリウム）および擬似アルカリ金属水酸化物などの水酸化物、アルカリ金属水素化物例えばＮａＨおよびアルコレート例えばナトリウムメタノレートおよびカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートである。水酸化物は、固体形態ならびにアルコール溶液中で使用してよい。水酸化物の水溶液も同様に可能であり、これは、反応系が一定量の水を許容することを意味している。反応系の総重量に基づいて含水量が１０重量％以上となることだけは回避しなければならない。
【００４０】
ニトリルも溶媒として役立つ場合、これを構造式ＩＩの化合物に比べて余剰に使用してよい。そうでなければ、構造式ＩＩの化合物に対して化学量論量で使用してもよい。好ましくは、ニトリルは、構造式ＩＩの化合物に比べ少なくとも１．５モル当量で使用される。
【００４１】
塩基を触媒量で使用してもよい。通常は、構造式ＩＩの化合物に比べて最高１当量（好ましくは０．０１〜１当量）が使用される。好ましくは、化合物ＩＩの量に基づいて、およそ０．２ｍｏｌ％が使用される。
【００４２】
ステップｂ）は、３０〜１２０℃の範囲内の温度で実施されてよく、より好ましくはステップｂ）は３５〜６０℃の範囲内の温度で、さらに一層好ましくは４０〜５０℃の範囲内の温度で、最も好ましくは４０〜４５℃の範囲内の温度（最適温度：４２℃）で実施されてよい。
【００４３】
出発材料は、反応容器に対して任意の順序で添加することができる。
【００４４】
本発明によると、ステップｂ）の反応条件を以下のように調整することが有利である：
・温度は１０〜１２０Ｃの範囲内、好ましくは２０〜８５Ｃ、より好ましくは４０〜４５Ｃの範囲内；
・圧力は０．５〜５バール、好ましくは１〜３バールの範囲内；
・反応温度は、０．５〜２０時間、好ましくは２〜１８時間、より好ましくは７〜１５時間の範囲内；
・保護雰囲気下。
【００４５】
構造式ＩＩの化合物、特にＲ１がホルミル、アセチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである化合物は新規であり、これまで特徴づけされたことがない。好ましいのは、Ｒ１がホルミルおよびアセチルである構造式ＩＩの化合物であり、より好ましいのは、Ｒ１がホルミルである構造式ＩＩの化合物である。
【００４６】
こうして本発明は、トランス−Ｎ−（３−アミノ−２−シアノアリル）ホルムアミド、シス−Ｎ−（３−アミノ−２−シアノアリル）ホルムアミドおよびその任意の混合物、ならびにトランス−Ｎ−（３−アミノ−２−シアノアリル）アセトアミド、シス−Ｎ−（３−アミノ−２−シアノアリル）アセトアミドおよびその任意の混合物と同様、構造式ＩＩａの化合物（トランス−１−Ｎ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノ−２−シアノアリルアミン）、構造式ＩＩｂの化合物（シス−１−Ｎ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノ−２−シアノアリルアミン）および構造式ＩＩｃの化合物（構造式ＩＩａおよびＩＩｂの化合物の任意の混合物）に関する。
【化８】
【００４７】
構造式ＩＩの化合物（特にＲ１＝ホルミル、アセチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合）は新規であることから、それらの調製方法も同様に新規である。したがって、本発明は同様に、構造式ＩＩ
【化９】
の化合物（式中Ｒ１がアミノ保護基（上で定義された通り、かつ上で記した好適性で）である）の製造方法であって、構造式Ｉａ
【化１０】
の化合物（式中Ｍ＋はカチオン（以上で定義された通り、かつ以上で記した好適性で）である）を、溶媒（以上で定義された通り、かつ以上で記した好適性で）中において、アンモニア塩ＮＨ４＋Ｘ−（式中Ｘ−はアニオン（以上で定義された通り、かつ以上で記した好適性で）である）と反応させて、構造式（ＩＩ）の化合物とするステップを含む方法にも関する。
【００４８】
この反応についての好適姓及び好ましい条件は、すでに以上で開示されている。
【００４９】
本発明の別の実施形態は、好ましくは本発明の方法にしたがって得られた構造式ＩＶａ
【化１１】
の化合物（式中Ｒ１はアミノ保護基であり、Ｒ２はメチルである）の、ビタミンＢ１の調製方法における中間体としての使用である。
【００５０】
本発明のもう一つの目的は、本発明の方法にしたがって得られた構造式ＩＩ
【化１２】
の化合物（式中Ｒ１は、アミノ保護基（以上で定義された通り、かつ以上で記した好適性で）である）の、ビタミンＢ１の調製方法における中間体としての使用である。
【００５１】
さらに、本発明の一実施形態は、構造式ＩＶａの化合物からアミノ保護基Ｒ１が除去される、グルー・ジアミン（ＧＤＡ：５−アミノメチル−２−メチル−ピリミジン−４−イル−アミン）の製造方法にある。
【００５２】
本発明は同様に、前記グルー・ジアミンの製造方法において、構造式ＩＶの化合物（式中Ｒ１＝ホルミルまたはアセチルでありＲ２＝メチルである）が加水分解される、方法をも包含している。この加水分解は、例えば国際公開第２００７／１０４４４２号パンフレット；国際公開第２００６／０７９５０４号パンフレットおよび独国特許出願公開第Ａ３５１１２７３号明細書の中で記述されているような水酸化物などの塩基およびイオン交換体の存在下で実施されてよい。
【００５３】
このようにして得られたＧＤＡを、例えばさらに二硫化炭素および３−クロロ−５−アセトキシペンタン−２−オンまたは別のクロロケトン誘導体例えば３−クロロ−５−ヒドロキシペンタン−２−オン、３−メルカプト−５−ヒドロキシペンタン−２−オンまたは３−メルカプト−５−アセトキシペンタン−２−オンまたはその混合物と反応させて、構造式ＶＩ
【化１３】
の化合物〔Ｒ３はＣ１−４アルカノイル、好ましくはアセチル（例えばＧ．Ｍｏｉｎｅ ａｎｄ Ｈ−Ｐ．Ｈｏｈｍａｎｎ、「Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、ＶＣＨ、Ｖｏｌ．Ａ２７、１９９６、５１５−５１７中およびその中で引用されている参考文献を参照のこと）である〕を形成させてもよい。
【００５４】
したがって、構造式ＶＩの化合物のこのような製造方法も同様に本発明の一部である。
【００５５】
構造式ＶＩの化合物を次にさらに酸と反応させて、構造式ＶＩＩ
【化１４】
の化合物を形成させてもよい（例えばＧ．Ｍｏｉｎｅ ａｎｄ Ｈ−Ｐ．Ｈｏｈｍａｎｎ、「Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、ＶＣＨ、Ｖｏｌ．Ａ２７、１９９６、５１５−５１７中およびその中で引用されている参考文献を参照のこと）。
【００５６】
したがって、構造式ＶＩＩの化合物のこのような製造方法も同様に本発明の一部である。
【００５７】
構造式ＶＩＩの化合物を次に、構造式ＶＩＩＩ
【化１５】
のビタミンＢ１まで、好ましくはＨ２Ｏ２でさらに酸化させてもよい。（例えばＧ．Ｍｏｉｎｅ ａｎｄ Ｈ−Ｐ．Ｈｏｈｍａｎｎ、「Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、ＶＣＨ、Ｖｏｌ．Ａ２７、１９９６、５１５−５１７中およびその中で引用されている参考文献を参照のこと）。
【００５８】
したがって本発明は、ビタミンＢ１の製造方法であって、構造式ＩＶａ
【化１６】
の化合物から、アミノ保護基Ｒ１を除去してグルー・ジアミンを得、こうして得られたグルー・ジアミンを、好ましくは上でより詳細に記述された通りの構造式ＶＩＩ、
【化１７】
の化合物までさらに反応させて、このように得られた構造式ＶＩＩの化合物を好ましくはＨ２Ｏ２を用いてさらに酸化させてビタミンＢ１を生成する、ビタミンＢ１の製造方法を含んでいる。
【００５９】
好ましくは、構造式ＩＶ中のＲ１はＣ（Ｏ）Ｒ４であり、ここでＲ４は水素または直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル（構造式ＩＶａの化合物）
【化１８】
であり、こうして例えば以上で引用した参考文献で記述されているように、Ｃ（Ｏ）Ｒ４基を加水分解してグルー・ジアミンが得られるようになっている。
【００６０】
構造式Ｉの化合物から出発してビタミンＢ１に至るまでの全体的反応スキームは、図１に示されている。
【００６１】
本発明は、以上で記述した通りの本発明の方法にしたがって得られた構造式ＩＶａの化合物の、ビタミンＢ１の製造方法における中間体としての使用をも含んでいる。
【００６２】
最終的に本発明は、ビタミンＢ１の製造方法における中間体としての、上述の通りに得たＧＤＡの使用を含んでいる。
【００６３】
本発明についてここで、以下の非限定的な実施例の中で例証する。
【００６４】
［実施例］
［実施例１］：α−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩からのエナミンの調製
【化１９】
【００６５】
［装置］：１０００ｍｌ入りの２口丸底フラスコ、アルゴン供給源、機械式撹拌機、油加熱浴
【００６６】
イソプロパノール：トルエン（６５：３５Ｖｏｌ％）の混合物５００ｍｌの中に１００．０ｇのα−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩（純度８８％）およびアンモニウムクロリド３７．３ｇを懸濁させ、１３０℃の浴温度まで加熱した。ゆっくりと撹拌しながら（毎分５０回転）、混合物を３時間還流させた。３時間後、混合物を２５℃まで冷却した。懸濁液をＰ３ガラスフィルタでろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧（浴温度４０℃、５０ｍｂａｒ）下で蒸発させた。黄色がかった粘性油を得た。収量：濾液７１．５２ｇ（純度７５．６％）：７５％
【００６７】
［精製］
４００ｇのＳｉＯ２上で３０ｇの粗生成物を精製した。したがって、メタノール（ＭｅＯＨ）：メチレンクロリド（ＣＨ２ｃｌ２）（１：９；Ｖｏｌ％）の混合物７Ｌおよび１３バールで１５０ｍＬ／分の流量を用いてハイドロマトリクス上に物質を吸収させた。最終的に２０ｇの生成物（純度９０％）を得た。
【００６８】
［分光学による特性評価］
１Ｈ−ＮＭＲ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ単位：Ｚ異性体δ＝３．６５（ｄ、Ｊ＝５．６５Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２）；６．４５（ｄ、３Ｊ＝１１．１１Ｈｚ、２Ｈ、ＮＨ２）；６．８６（ｔ、３Ｊ＝１１．１１Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ＝ＣＨ）；７．９８（ｄ、Ｊ＝１．６９Ｈｚ、１Ｈ、ＨＣＯ）、８．１５（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）。Ｅ異性体：δ＝３．７２（ｄ、Ｊ＝６．０３Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２）；６．６２（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、２Ｈ、ＮＨ２）、６．９４（ｔ、Ｊ＝１０．７、１Ｈ、Ｃ＝ＣＨ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝１．６９Ｈｚ、１Ｈ、ＨＣＯ）、８．３５（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ単位：Ｅ異性体：δ＝３２．９、７３．８、１２３．５、１４８．９、１６１．４。
Ｚ異性体：３７．６、７１．８、１１９．９、１５０．８、１６０．８。
ＭＳ（電子衝撃）：Ｍ＋２６９（ｂｉｓ−トリメチルシランアダクツ）
【００６９】
［実施例２−８］
同じプロトコルを適用して実施例１を反復したが、溶媒および反応時間は異なるものであった。反応温度は、対応する溶媒の還流温度であった。
【００７０】
【表１】
【００７１】
同じプロトコルを適用して実施例１を反復したが、ＮＨ４Ｃｌの量は変更した。
【００７２】
【表２】
【００７３】
［実施例９］：Ｎ−ホルミルグルー・ジアミンに至るまでのＮ−（３−アミノ−２−シアノアリル）ホルムアミドとアセトニトリルの反応
【化２０】
【００７４】
［機器］：
磁気撹拌器の備わった２０ｍＬ入りの２口フラスコ、温度計、還流凝縮器およびアルゴン供給源。
【００７５】
［調製］：
２５０ｍｇのＮ−（３−アミノ−２−シアノアリル）ホルムアミドを７．５ｍＬのアセトニトリル中に溶解させ、７４．８ｍｇの水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物を添加した。溶液を４２℃で１６時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させた。Ｎ−ホルミルグルー・ジアミンの収量は、転換済みエナミン（転換率８０％）に基づき５８％であった。
【００７６】
同じプロトコルを適用して実施例９を反復したが、温度は変更した。
【００７７】
【表３】
【００７８】
同じプロトコルを適用して実施例９を反復したが、温度と塩基は変更した。
【００７９】
【表４】
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】構造式Ｉの化合物からビタミンＢ１に至るまでの全体的反応スキームを示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｒがアミノ保護基であり、好ましくはＲがホルミル、アセチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、構造式ＩＩの化合物のトランス異性体。
【化１】
【請求項２】
Ｒがアミノ保護基であり、好ましくはＲがホルミル、アセチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、構造式ＩＩの化合物のシス異性体。
【化２】
【請求項３】
請求項１および２に記載のシスおよびトランス異性体の混合物。
【化３】
【請求項４】
構造式ＩＩ
【化４】
の化合物（式中Ｒ１がアミノ保護基である）の製造方法であって、構造式Ｉａ
【化５】
の化合物（式中Ｍ＋はカチオンである）を、溶媒中でアンモニア塩ＮＨ４＋Ｘ−（式中Ｘ−はアニオンである）と反応させて構造式（ＩＩ）の化合物とするステップを含む方法。
【請求項５】
構造式ＩＶ
【化６】
の化合物（式中Ｒ１がアミノ保護基であり、Ｒ２が水素またはＣ１−１０アルキルである）の製造方法であって、
ａ）構造式Ｉａ
【化７】
の化合物（式中Ｍ＋はカチオンである）を、溶媒中でアンモニウム塩ＮＨ４＋Ｘ−（式中Ｘ−はアニオンである）と反応させて、構造式ＩＩ
【化８】
の化合物とするステップと；
ｂ）構造式ＩＩの化合物を、塩基の存在下、ニトリルＲ２−ＣＮと反応させて構造式ＩＶの化合物とするステップと、
を含む方法。
【請求項６】
Ｒ１がホルミルまたはアセチルであり；好ましくはＲ１がホルミルである、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ２がメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはイソプレニルであり；好ましくはＲ２がメチル、イソ−プロピルまたはイソ−プレニルであり、より好ましくはＲ２がメチルである、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
構造式ＩＶの化合物からアミノ保護基Ｒ１が除去される、グルー・ジアミンの製造方法。
【請求項９】
構造式ＩＶの化合物（式中Ｒ１＝ホルミルまたはアセチルであり、Ｒ２＝メチルである）が加水分解される、グルー・ジアミンの製造方法。
【請求項１０】
構造式ＶＩ
【化９】
の化合物（式中Ｒ３がＣ１−４−アルカノイル、好ましくはアセチルである）の製造方法であって、好ましくは請求項８または９に記載の方法により得られるグルー・ジアミンを、二硫化炭素および、好ましくは３―クロロ−５−ヒドロキシペンタン−２−オン、３−クロロ−５−アセトキシペンタン−２−オン、３−メルカプト−５−ヒドロキシペンタン−２−オン、３−メルカプト−５−アセトキシペンタン−２−オンおよびその任意の混合物からなる群から選択されたクロロケトン誘導体と反応させて、構造式ＶＩの化合物とすることを特徴とする方法。
【請求項１１】
構造式ＶＩＩ
【化１０】
の化合物の製造方法であって、好ましくは請求項１０に記載の方法で得られる構造式ＶＩの化合物を、さらに酸と反応させて、構造式ＶＩＩの化合物とすることを特徴とする方法。
【請求項１２】
ビタミンＢ１の製造方法であって、構造式ＩＶａ
【化１１】
の化合物から、アミノ保護基Ｒ１を除去してグルー・ジアミンを得、こうして得られたグルー・ジアミンをさらに、好ましくは請求項１１に記載の構造式ＶＩＩ
【化１２】
の化合物まで反応させ、このように得られた構造式ＶＩＩの化合物を好ましくはＨ２Ｏ２を用いてさらに酸化させてビタミンＢ１とすることを特徴とする方法。
【請求項１３】
Ｒ１がＣ（Ｏ）Ｒ４であり、ここでＲ４は水素または直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル（構造式ＩＶａの化合物）であり、前記Ｃ（Ｏ）Ｒ４基を加水分解してグルー・ジアミンを得る、請求項１２に記載の方法。
【化１３】
【請求項１４】
請求項８または９に記載の方法にしたがって得られたグルー・ジアミンの、ビタミンＢ１の前記調製用方法における中間体としての使用。
【請求項１５】
請求項５〜７のいずれか１項に記載の方法にしたがって得られた構造式ＩＶａ
【化１４】
の化合物（式中Ｒ１はアミノ保護基である）の、ビタミンＢ１の調製方法における中間体としての使用。
【請求項１６】
請求項４に記載の方法にしたがって得られた構造式ＩＩ
【化１５】
の化合物（式中Ｒ１はアミノ保護基である）の、ビタミンＢ１の調製方法における中間体としての使用。
【請求項１】
Ｒがアミノ保護基であり、好ましくはＲがホルミル、アセチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、構造式ＩＩの化合物のトランス異性体。
【化１】
【請求項２】
Ｒがアミノ保護基であり、好ましくはＲがホルミル、アセチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、構造式ＩＩの化合物のシス異性体。
【化２】
【請求項３】
請求項１および２に記載のシスおよびトランス異性体の混合物。
【化３】
【請求項４】
構造式ＩＩ
【化４】
の化合物（式中Ｒ１がアミノ保護基である）の製造方法であって、構造式Ｉａ
【化５】
の化合物（式中Ｍ＋はカチオンである）を、溶媒中でアンモニア塩ＮＨ４＋Ｘ−（式中Ｘ−はアニオンである）と反応させて構造式（ＩＩ）の化合物とするステップを含む方法。
【請求項５】
構造式ＩＶ
【化６】
の化合物（式中Ｒ１がアミノ保護基であり、Ｒ２が水素またはＣ１−１０アルキルである）の製造方法であって、
ａ）構造式Ｉａ
【化７】
の化合物（式中Ｍ＋はカチオンである）を、溶媒中でアンモニウム塩ＮＨ４＋Ｘ−（式中Ｘ−はアニオンである）と反応させて、構造式ＩＩ
【化８】
の化合物とするステップと；
ｂ）構造式ＩＩの化合物を、塩基の存在下、ニトリルＲ２−ＣＮと反応させて構造式ＩＶの化合物とするステップと、
を含む方法。
【請求項６】
Ｒ１がホルミルまたはアセチルであり；好ましくはＲ１がホルミルである、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ２がメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはイソプレニルであり；好ましくはＲ２がメチル、イソ−プロピルまたはイソ−プレニルであり、より好ましくはＲ２がメチルである、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
構造式ＩＶの化合物からアミノ保護基Ｒ１が除去される、グルー・ジアミンの製造方法。
【請求項９】
構造式ＩＶの化合物（式中Ｒ１＝ホルミルまたはアセチルであり、Ｒ２＝メチルである）が加水分解される、グルー・ジアミンの製造方法。
【請求項１０】
構造式ＶＩ
【化９】
の化合物（式中Ｒ３がＣ１−４−アルカノイル、好ましくはアセチルである）の製造方法であって、好ましくは請求項８または９に記載の方法により得られるグルー・ジアミンを、二硫化炭素および、好ましくは３―クロロ−５−ヒドロキシペンタン−２−オン、３−クロロ−５−アセトキシペンタン−２−オン、３−メルカプト−５−ヒドロキシペンタン−２−オン、３−メルカプト−５−アセトキシペンタン−２−オンおよびその任意の混合物からなる群から選択されたクロロケトン誘導体と反応させて、構造式ＶＩの化合物とすることを特徴とする方法。
【請求項１１】
構造式ＶＩＩ
【化１０】
の化合物の製造方法であって、好ましくは請求項１０に記載の方法で得られる構造式ＶＩの化合物を、さらに酸と反応させて、構造式ＶＩＩの化合物とすることを特徴とする方法。
【請求項１２】
ビタミンＢ１の製造方法であって、構造式ＩＶａ
【化１１】
の化合物から、アミノ保護基Ｒ１を除去してグルー・ジアミンを得、こうして得られたグルー・ジアミンをさらに、好ましくは請求項１１に記載の構造式ＶＩＩ
【化１２】
の化合物まで反応させ、このように得られた構造式ＶＩＩの化合物を好ましくはＨ２Ｏ２を用いてさらに酸化させてビタミンＢ１とすることを特徴とする方法。
【請求項１３】
Ｒ１がＣ（Ｏ）Ｒ４であり、ここでＲ４は水素または直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル（構造式ＩＶａの化合物）であり、前記Ｃ（Ｏ）Ｒ４基を加水分解してグルー・ジアミンを得る、請求項１２に記載の方法。
【化１３】
【請求項１４】
請求項８または９に記載の方法にしたがって得られたグルー・ジアミンの、ビタミンＢ１の前記調製用方法における中間体としての使用。
【請求項１５】
請求項５〜７のいずれか１項に記載の方法にしたがって得られた構造式ＩＶａ
【化１４】
の化合物（式中Ｒ１はアミノ保護基である）の、ビタミンＢ１の調製方法における中間体としての使用。
【請求項１６】
請求項４に記載の方法にしたがって得られた構造式ＩＩ
【化１５】
の化合物（式中Ｒ１はアミノ保護基である）の、ビタミンＢ１の調製方法における中間体としての使用。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１１−５２８６９３（Ｐ２０１１−５２８６９３Ａ）
【公表日】平成２３年１１月２４日（２０１１．１１．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１９１５８（Ｐ２０１１−５１９１５８）
【出願日】平成２１年７月２２日（２００９．７．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５９４１５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１０１１３
【国際公開日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【出願人】（５０３２２０３９２）ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． (873)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１１月２４日（２０１１．１１．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月２２日（２００９．７．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５９４１５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１０１１３
【国際公開日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【出願人】（５０３２２０３９２）ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． (873)
【Ｆターム（参考）】
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