本発明は、肝細胞増殖因子アクチベーター機能を調節するための方法及び組成物を提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
単離された抗ＨＧＦＡ抗体であって、該抗体の完全長ＩｇＧ形態が、２０ｐｍ以下の結合親和性でヒトＨＧＦＡに特異的に結合する抗体。
【請求項２】
ヒトＨＧＦＡに対する抗体の二価親和性が、（ａ）配列ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号：１）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１；（ｂ）配列ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号：２）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２；（ｃ）配列ＱＱＳＹＴＴＰＰＴ（配列番号：７）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３；（ｄ）配列ＧＴＹＩＨ（配列番号：４）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１；（ｅ）配列ＧＩＹＰＡＧＧＡＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：５）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２；及び（ｆ）配列ＷＷＡＷＰＡＦＤＹ（配列番号：６）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３；を含んでなる、から成る、又は基本的に成る抗体の二価親和性より低い請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
抗体が、ＨＧＦＡの残基４４９、４５０、４５２、４５３、４５５、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９１、４９６、５７８、５７９、５８０、６３６、６３７、６４０、６４３、６４４の少なくとも１、２、３、４、又は全てまでの何れかの数に結合し、更に、抗体がアロステリックにＨＧＦＡを阻害し、ＨＧＦＡへの結合をＨＧＦＡ活性部位ブロッカーＫＤ１又はＡｃ-ＫＱＬＲ-クロロメチルケトン (配列番号：１０として開示される「ＫＱＬＲ」)と競合するが、ＨＧＦＡへの結合をベンズアミジンと競合しない請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
抗体が、（ａ）配列ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号：１）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１；（ｂ）配列ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号：２）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２；（ｃ）配列ＱＱＳＮＲＡＰＡＴ（配列番号：３）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３；（ｄ）配列ＧＴＹＩＨ（配列番号：４）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１；（ｅ）配列ＧＩＹＰＡＧＧＡＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：５）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２；及び（ｆ）配列ＷＷＡＷＰＡＦＤＹ（配列番号：６）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、及び／又は６の超可変領域（ＨＶＲ）配列を有する請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
（ａ）配列ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号：１）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１；（ｂ）配列ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号：２）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２；（ｃ）配列ＱＱＳＮＲＡＰＡＴ（配列番号：３）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３を含んでなる軽鎖可変領域；及び（ｄ）配列ＧＴＹＩＨ（配列番号：４）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１；（ｅ）配列ＧＩＹＰＡＧＧＡＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：５）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２；及び（ｆ）配列ＷＷＡＷＰＡＦＤＹ（配列番号：６）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３を含んでなる重鎖可変領域を含んでなる請求項４に記載の抗体。
【請求項６】
配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＳＮＲＡＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号：８）を有する軽鎖可変ドメインを含んでなる請求項５に記載の抗体であって、更に重鎖可変ドメインを有する抗体。
【請求項７】
配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮＧＴＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＧＩＹＰＡＧＧＡＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＷＷＡＷＰＡＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：９）を有する重鎖可変ドメインを含んでなる請求項５に記載の抗体であって、更に軽鎖可変ドメインを有する抗体。
【請求項８】
配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＳＮＲＡＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号：８）を有する軽鎖可変ドメイン；及び
配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮＧＴＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＧＩＹＰＡＧＧＡＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＷＷＡＷＰＡＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：９）を有する重鎖可変ドメインを含んでなる請求項５に記載の抗体。
【請求項９】
抗体が、ヒトκサブグループコンセンサスフレームワーク配列を有する請求項１から８の何れか一項に記載の抗体。
【請求項１０】
抗体が、重鎖ヒトサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワーク配列を有する請求項１から９の何れか一項に記載の抗体。
【請求項１１】
抗体が、位置７１又は７３の一又は複数で置換を有する請求項１０に記載の抗体。
【請求項１２】
置換が、Ｒ７１Ａ、Ｎ７３Ｔ、又はＮ７８Ａの一又は複数である請求項１１に記載の抗体。
【請求項１３】
抗体がモノクローナル抗体である請求項１から１２の何れか一項に記載の抗体。
【請求項１４】
抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体、親和性成熟抗体、ヒト抗体、及び二重特異性抗体から成る群から選択される請求項１から１３の何れか一項に記載の抗体。
【請求項１５】
抗体が抗体断片である請求項１から１４の何れか一項に記載の抗体。
【請求項１６】
請求項１−１５の何れか一項の抗体をコードするポリヌクレオチド。
【請求項１７】
請求項１６のポリヌクレオチドを含んでなる宿主細胞。
【請求項１８】
請求項１−１５の何れか一項の抗体を作る方法であって、抗体を製造するために請求項１７の宿主細胞を培養することを含んでなる前記方法。
【請求項１９】
宿主細胞から抗体を回収することを更に含んでなる請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１の抗体及び細胞傷害性物質を含んでなるイムノコンジュゲート。
【請求項２１】
請求項１の抗体及び薬学的に許容可能な担体を含んでなる薬学的製剤。
【請求項２２】
更なる治療剤を更に含んでなる請求項２１に記載の薬学的製剤。
【請求項２３】
医薬としての使用のための請求項１に記載の抗体。
【請求項２４】
癌の治療における使用のための請求項１に記載の抗体。
【請求項２５】
血管新生の阻害における使用のための請求項１に記載の抗体。
【請求項２６】
細胞増殖の阻害における使用のための請求項１に記載の抗体。
【請求項２７】
医薬の製造における、請求項１に記載の抗体の使用。
【請求項２８】
医薬が癌の治療のためである請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
医薬が、血管新生の阻害又は細胞増殖の阻害のためである請求項２７に記載の使用。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４Ａ】

【図４Ｂ】

【図４Ｃ】

【図５Ａ】

【図５Ｂ】

【図５Ｃ】

【図６ＡＢ】

【図６ＣＤＥＦ】

【図７Ａ】

【図７Ｂ】

【図７Ｃ】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５Ａ１】

【図１５Ａ２】

【図１５Ｂ】

【図１６Ａ】

【図１６Ｂ】

【公表番号】特表２０１３−５０７９６２（Ｐ２０１３−５０７９６２Ａ）
【公表日】平成２５年３月７日（２０１３．３．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３５２６４（Ｐ２０１２−５３５２６４）
【出願日】平成２２年１０月１８日（２０１０．１０．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５３０５４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０４９８６８
【国際公開日】平成２３年４月２８日（２０１１．４．２８）
【出願人】（５０９０１２６２５）ジェネンテック，　インコーポレイテッド (357)
【Ｆターム（参考）】