胃食道逆流性疾患を処置するための方法
本発明は、糖質コルチコイドレセプターの生物学的作用を阻害し得る薬剤が、被験体における胃食道逆流性疾患を処置するための方法で使用され得るという知見に関する。本発明の方法は、胃食道逆流性疾患を処置する必要のある被験体における胃食道逆流性疾患を処置する方法であって、該方法は、該被験体における胃食道逆流性疾患を処置するために効果的な量の糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストを該被験体に対して投与する工程を包含する。（ｉ）ただし、該被験体は、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストでの処置を他の点では必要としていない。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、糖質コルチコイドレセプターの生物学的作用を阻害し得る薬剤が、被験体における胃食道逆流性疾患を低減するためか、排除するためか、または予防するための方法で使用され得るという知見に関する。
【０００２】
（関連出願の引用）
本出願は、米国特許出願第６０／４２４，１９９号（２００２年１１月５日出願）への優先権を主張する。米国特許出願第６０／４２４，１９９号は、その全体が本明細書中で参考として援用される、。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）は、関連した病的状態および生活の質への有害な影響を有する、慢性的で、再発性の状態である。この疾患は一般的であり、米国集団において推定される生涯の罹患率は、２５〜３５パーセントである。心理学的幸福アンケートは、ＧＥＲＤを罹患する患者が、乏しい生活の質を有し得ると示す。実際に、症状、食事制限、および機能的限定の組み合わせは、個人の幸福感覚を犠牲にする。
【０００４】
ＧＥＲＤ罹患者が経験する生活の質の乏しさに加えて、この疾患に関する一年の健康管理コストは、高い。ＧＥＲＤを罹患する個体は、合併症（例えば、深刻な食道炎、再発性食道狭窄、深刻な肺の症状、およびバレット食道）の傾向があり、これは、合併症とともに、食道の腺癌の発生についての危険性の増大をもたらす。
【０００５】
制酸剤は、ＧＥＲＤに関連する症状の迅速な軽減のための選り抜きの薬物であり続けている。これらの薬剤は、胃の逆流物のｐＨを迅速に上昇させることによって、主に作用する。制酸剤は、症状を軽減させることに効果的であるが、高い投与量の必要性およびその結果として生じる患者の薬剤服用順守の欠如のために、これらは、食道の治癒を達成するための唯一の薬剤としては使用され得ない。
【０００６】
一般用医薬品Ｈ２レセプターブロッカーもまた、ＧＥＲＤの処置および予防のために処方され得る。これらの薬剤は、胸焼け、胃酸過多、および酸性胃（ｓｏｕｒ ｓｔｏｍａｃｈ）の予防および軽減のために示される。これらは、制酸剤ほど迅速には作用しないが、症状のより長時間の軽減を提供する。残念なことに、これらの薬剤の標準投与量では、酸分泌を完全には阻害しないので、食道の治癒を代表的には助長しない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
明らかに、当該分野では、ＧＥＲＤの原因および／または症状を低減し、そして／または排除するという、安全かつ効果的なＧＥＲＤ処置についてのニーズがある。この理想的な処置はまた、損傷した食道組織の治癒を助長し、従って、この疾患に関連する健康コストを減少させる。幸運にも、本発明は、これらのニーズおよび他のニーズに取り組む。本発明は、少なくとも部分的に、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、ＧＥＲＤの処置のための効果的な薬剤であるという驚くべき知見に基づく。
【０００８】
コルチコステロイドは、副腎より放出されるステロイドホルモンである。最も重要なヒト副腎コルチコステロイドは、コルチソル、コルチコステロン、およびアルドステロンである。コルチコステロイドは、細胞の細胞質に位置するレセプターに結合した後、細胞性効果を生じる。２つの一般的なクラスのコルチコステロイドレセプターが、現在認識されている。この２つのクラスとは、鉱質コルチコイドレセプター（タイプＩ、またはＭＲとも呼ばれる）および糖質コルチコイドレセプター（タイプＩＩ、またはＧＲとも呼ばれる）である。
【０００９】
鉱質コルチコイドレセプター（ＭＲ）は、糖質コルチコイドに結合する糖質コルチコイドレセプター（ＧＲ）よりも１０倍も高い親和性でコルチソルに結合する。従って、２つのクラスのレセプターの活性化は、コルチコステロイド（コルチソル）濃度に依存して相違し得る。糖質コルチコイドコルチソルの血液レベルは、一日の間中広範な範囲に亘って変化する。一般的に、血液中の正常なコルチソル濃度は、約０．５ｎＭ〜約５０ｎＭの範囲にあるが；しかし、ストレスに応答して、コルチソル濃度は、１００ｎＭを超え得る。
【００１０】
糖質コルチコイドブロッカーは、糖質コルチコイドの効果をブロックするか、または低減する薬剤である。糖質コルチコイド作用に対するこのような妨害は、例えば、糖質コルチコイドレセプター（ＧＲ）への糖質コルチコイドアゴニストの結合に対する妨害、または、細胞核でのアゴニスト結合ＧＲの作用に対する妨害、または、核でのアゴニスト結合ＧＲの作用により誘発される遺伝子産物の発現もしくはプロセシングに対する妨害に起因し得る。糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト（ＧＲアンタゴニスト）は、ＧＲに対する天然リガンドの効果または糖質コルチコイドアゴニストの効果を阻害する化合物である。ＧＲアンタゴニストの１つの作用様式は、ＧＲへのＧＲリガンドの結合を阻害することである。糖質コルチコイドアンタゴニストの考察は、Ａｇａｒｗａｌら、「Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，２１７：２２１−２２６（１９８７）に見出され得る。ＧＲアンタゴニストの１例は、（１１β，１７β）１１［４（ジメチルアミノ）フェニル］−１７ヒドロキシ−１７（１プロピニル）エストラ−４，９ジエン−３オンであり、ＲＵ−４８６またはＲＵ−３８４８６としても公知の、ミフェプリストンである。米国特許第４，３６８，０８５号を参照のこと。ミフェプリストンは、ＧＲに対するコルチソルの親和性の約１８倍の親和性でＧＲへ特異的に結合する。ＧＲアンタゴニストは、ミフェプリストンのようなステロイド、または非ステロイドであり得る。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、胃食道逆流性疾患の処置についての効果的な薬剤であると初めて決定した。従って、本発明は、被験体へ糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストを投与する方法を提供することによって、胃食道逆流性疾患の処置についての効果的な方法に対するニーズを満たす。
【００１２】
（発明の簡単な要旨）
本発明は、少なくとも部分的には、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストの投与が、胃食道逆流性疾患についての効果的でかつ向上した処置を提供するという知見に基づく。従って、１つの局面において、本発明は、被験体における胃食道逆流性疾患を処置する方法に関するが、ただし、この被験体は、別の点では糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストでの処置を必要としない。
【００１３】
本発明の１つの局面において、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、ステロイド性骨格を含み、このステロイド性骨格の１１−β位に少なくとも１つのフェニル含有部分を有する。１つの局面において、このステロイド性骨格の１１−β位のフェニル含有部分は、ジメチルアミノフェニル部分である。別の局面において、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、ミフェプリストンである。
【００１４】
本発明の１つの局面において、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、１１β−（４−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１７α−プロピニル−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンおよび１７β−ヒドロキシ−１７α−１９−（４−メチルフェニル）アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オンからなる群より選択される。別の局面において、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、４α（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−プロプ−１−イニル−１，２，３，４，４α，９，１０，１０α（Ｒ）−オクタヒドロ−フェナントレン−２，７−ジオールおよび４α（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−クロロエチニル−１，２，３，４，４α，９，１０，１０α（Ｒ）−オクタヒドロ−フェナントレン−２，７−ジオールからなる群より選択される。
【００１５】
別の１つの局面において、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンである。
【００１６】
本発明の別の局面において、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、１日につき体重１キログラムあたり約０．５ｍｇ〜約３５ｍｇの間の１日量で投与される。別の局面において、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、１日につき体重１キログラムあたり約５ｍｇ〜約１５ｍｇの間の１日量で投与される。
【００１７】
本発明の１つの局面において、投与は、１日につき１回である。さらに別の局面において、投与の様式は、経皮的適用によるか、噴霧される懸濁液によるか、またはエアロゾルスプレーによる。別の局面において、投与の様式は、経口的である。
【００１８】
別の局面において、本発明はまた、被験体における胃食道逆流性疾患を処置するためのキットを提供する。このキットは、特異的糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト、ならびに胃食道逆流疾患を罹患する患者に対する適応症、胃食道逆流疾患を罹患する患者に対する糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストの投与量および投与スケジュールを指示する指示書を備える。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
（発明の詳細な説明）
（定義）
用語「胃食道逆流性疾患」または「ＧＥＲＤ」とは、胃から食道の中へ逆流して移動する食物または液体に起因する状態をいう。この部分的に消化された物質は、通常酸性であり、そして食道を刺激し得、しばしば胸焼けおよび他の症状を生じさせ得る。ＧＥＲＤは、多くの状態に関連し得、この状態としては、不完全食道括約筋、裂孔ヘルニア、肥満、再発性嘔吐または持続性嘔吐、事前食道手術または食道狭窄が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
用語「予防剤」とは、胃食道逆流性疾患のような疾患を予防するために作用する薬剤をいう。１つの局面において、本発明の糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、胃食道逆流性疾患の発症または再発を防ぐために予防的に投与される。
【００２１】
用語「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処置」、「処置すること（ｔｏ ｔｒｅａｔ）」とは、被験体における胃食道逆流性疾患および／または付随する症状を予防するためか、低減するためか、または排除するための手段をいう。処置とは、胃食道逆流性疾患の予防、低減、排除、または回復における成功の任意の印をいい、この印としては、任意の客観的パラメーターまたは主観的パラメーター（例えば、軽減；寛解；症状の減少（ｄｉｍｉｎｉｓｈｉｎｇ）、予防、または症状の減少（ｌｅｓｓｅｎｉｎｇ）、または被験体にとって状態をより耐性にすること；逆流物を無害にすること、食道のクリアランスを向上させること、食道粘膜を保護すること；または患者の身体的幸福もしくは精神的幸福を向上させること）が挙げられる。例えば、本発明の方法による処置の成功は、本発明の抗糖質コルチコイドで処置が開始される前の年と、処置の開始の後の年とにおいて、胃食道逆流の重篤さおよび逆流物の性質を比較することで測定され得る。症状の予防、処置または回復は、客観的パラメーターまたは主観的パラメーターに基づき得；そのパラメーターとしては、身体検査の結果または当該分野で公知の任意の他の適切な手段の結果が挙げられる。
【００２２】
用語「コルチソル」とは、ヒドロコルチゾンともいわれる組成物のファミリー、およびこれらの任意の合成アナログまたは天然アナログをいう。
【００２３】
用語「糖質コルチコイドレセプター」（「ＧＲ」）とは、コルチソルレセプターともいわれる、コルチソルおよび／またはコルチソルアナログへ特異的に結合する細胞内レセプターのファミリーをいう。この用語は、ＧＲのイソ型、組換えＧＲおよび変異ＧＲを含む。
【００２４】
用語「ミフェプリストン」とは、（代表的には高い親和性で）ＧＲへ結合し、そして、ＧＲレセプターへの任意のコルチソルまたはコルチソルアナログの結合により開始／媒介される生物学的効果を阻害する、ＲＵ４８６、またはＲＵ３８．４８６、または１７−β−ヒドロキシ−１１−β−（４−ジメチル−アミノフェニル）−１７−α−（１−プロピニル）−エストラ４，９−ジエン−３−オン）、または、１１−β−（４ジメチルアミノフェニル）−１７−β−ヒドロキシ−１７−α−（１−プロピニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン）、またはこれらのアナログともいわれる組成物のファミリーをいう。ＲＵ−４８６の化学名は変化する；例えば、ＲＵ４８６はまた、以下のようにも命名されている：１１β−［ｐ−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン；１１β−（４−ジメチル−アミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（プロプ−１−イニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン；１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル−１）−１７α−（プロピニル−１）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン；１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル−１）−１７α−（プロピニル−１）−Ｅ；（１１β，１７β）−１１−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン；および、１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−（プロプ−１−イニル）−Ｄ−４，９−エストラジエン−１７β−オール−３−オン。
【００２５】
用語「特異的糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト」とは、ＧＲへの糖質コルチコイドレセプター（ＧＲ）アゴニスト（例えば、合成的または天然の、コルチソルまたはコルチソルアナログ）の結合を、部分的にまたは完全に阻害する（拮抗する）、任意の組成物または化合物をいう。「特異的糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト」とはまた、アゴニストへのＧＲの結合に関連する任意の生物学的応答を阻害する、任意の組成物または化合物をいう。「特異的」によって、本発明者らは、薬物が、鉱質コルチコイドレセプター（ＭＲ）の少なくとも１００倍、また高い頻度で１０００倍の親和性において、ＧＲへ優先的に結合することを意図する。
【００２６】
「別の点では糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストでの処置を必要としていない」被験体とは、抗糖質コルチコイド化合物で効果的に処置可能であると医学界で認められた任意の障害について抗糖質コルチコイド化合物で処置されていない、個体または患者である。糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストで効果的に処置可能であると当該分野で公知の、かつ、このように医学界で認められた状態としては、クッシング病、薬物禁断症状、痴呆、ストレス障害、不安障害（米国特許第５，７４１，７８７号）、鬱病、精神病的大鬱病（米国特許第６，１５０，３４９号）、分裂感情障害、糖尿病、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、ＨＩＶ感染症、皮膚炎、炎症、線維筋痛、中枢神経系疾患、神経変性、神経傷害、骨盤の疼痛、および種々の癌が挙げられる。
【００２７】
（Ｉ．導入）
本発明は、糖質コルチコイド誘発性の生物学的応答を阻害し得る薬剤が、胃食道逆流性疾患を処置することについて効果的であるという驚くべき知見に関する。胃食道逆流性疾患を処置することにおいて、本発明の方法は、胃食道逆流性疾患の症状を回復し得るか、排除し得るか、低減し得るか、または予防し得る。１つの実施形態において、本発明の方法は、コルチソルとＧＲとの相互作用をブロックする、ＧＲアンタゴニストとして作用する薬剤を使用し、胃食道逆流性疾患を処置する。本発明の方法は、罹患した患者における胃食道逆流性疾患を処置することに効果的である。
【００２８】
コルチソルは、細胞内糖質コルチコイドレセプター（ＧＲ）へ結合することにより作用する。ヒトにおいて、糖質コルチコイドレセプターは、２つの形態（すなわち：７７７個のアミノ酸のリガンド結合ＧＲ−α；最後の１５個のアミノ酸のみが異なるＧＲ−βイソ型）で存在する。２つの型のＧＲは、それらの特異的リガンドに対して高い親和性を有し、そして、同じシグナル伝達経路を介して機能すると考えられる。
【００２９】
高コルチソル血症（ｈｙｐｅｒｃｏｒｔｉｓｏｌｅｍｉａ）によって引き起こされる病状または機能障害を含む、コルチソルの生物学的効果は、レセプターアンタゴニストを用いて、ＧＲレベルで調節され得、制御され得る。いくつかの種々のクラスの薬剤は、ＧＲアンタゴニストとして作用し得る。すなわち、ＧＲ−アゴニスト結合の生理的効果をブロックし得る（その天然アゴニストは、コルチソルである）。これらのアンタゴニストとしては、ＧＲへ結合することによって、ＧＲへ効果的に結合して、そして／またはＧＲを活性化させるアゴニストの能力をブロックする組成物が挙げられる。公知のＧＲアンタゴニストのうちの１つのファミリーである、ミフェプリストンおよび関連の化合物は、ヒトにおいて効果的かつ強力な抗糖質コルチコイド薬剤である（Ｂｅｒｔａｇｎａ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．５９：２５，１９８４）。ミフェプリストンは、高い親和性で、１０−９Ｍ未満の解離のＫで、ＧＲへ結合する（Ｃａｄｅｐｏｎｄ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．４８：１２９，１９９７）。従って、本発明の１つの実施形態において、ミフェプリストンおよび関連の化合物は、被験体における胃食道逆流性疾患を処置するために使用される。
【００３０】
本発明の方法は、アゴニスト結合ＧＲの生物学的効果を阻害するための任意の手段の使用を含むので、被験体における胃食道逆流性疾患を処置するために使用され得る例示的な化合物および組成物もまた、示される。本発明の方法を実施することにおいて使用するために、ＧＲ−アゴニスト相互作用によって引き起こされる生物学的応答をブロックし得るさらなる化合物および組成物を同定することに使用され得る慣用の手順もまた、記載される。本発明が、医薬品としてのこれらの化合物および組成物の投与を提供するので、ＧＲアンタゴニスト薬物レジメンを決定する慣用の手段、および本発明の方法を実施する処方が、以下に示される。
【００３１】
（ＩＩ．被験体における胃食道逆流性疾患の診断）
胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）は、胸焼けおよび逆流によって特徴付けられ、これはまた、嚥下困難も含み得る。ＧＥＲＤに特有の胸焼けは、食事後に起き、そして横たわっているときにしばしばさらに悪くなるという、胸骨下の灼熱感として最も頻繁に説明される。ＧＥＲＤに関連し得る他の症状としては、異常な胸の疼痛、嗄声、吐き気、咳、嚥下痛および喘息が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
診断は、特徴的なＧＥＲＤ症状のみの提示から行われ得るが、時々、ＧＥＲＤの診断を確認するためにさらなるテストが必要とされる。さらなる診断が保証される場合において、この更なる診断は、胃による酸の産生を抑制する医薬品で患者を処置することによって、代表的に行われる。酸を抑制する医薬品としては、プロトンポンプ阻害剤（例えば、プリロセック（Ｐｒｉｌｏｓｅｃ）（オメプラゾール）、プレブアシッド（Ｐｒｅｖａｃｉｄ）（ランソプラゾール）、アシフェックス（Ａｃｉｐｈｅｘ）（ラベプラゾール（ｒａｂｅｐｒａｚｏｌｅ））、プロトニックス（Ｐｒｏｔｏｎｉｘ）（パントプラゾール）、およびネキシウム（Ｎｅｘｉｕｍ）（エソメプラゾール（ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）））、および、ヒスタミンブロッカー（例えば、ザンタック（Ｚａｎｔａｃ）（ラニチジン）、タガメット（Ｔａｇａｍｅｔ）（シメチジン）、およびペプシド（Ｐｅｐｃｉｄ）（ファモチジン））が挙げられる。次いで、胸焼けが大きな程度で減少される場合、ＧＥＲＤの診断は、確認され得る。
【００３３】
いくつかの場合において、さらなる診断手段が、実行され得る。例えば、上記のテストが完了された後に診断について疑いが残る場合、または、合併症が不安である場合である。ＧＥＲＤを診断するのに最も基準になる検査は、食道の酸のテストである。
【００３４】
ＧＥＲＤの症状または合併症を罹患する患者は、より多くの酸の逆流を有し、そして、その酸は、健康な個体と比較した場合、食道中に、より長く残存する。従って、ＧＥＲＤの診断は、２４時間の食道のｐＨテストを行うことによって確認され得るか、または拡張され得る。ｐＨモニターが、下部食道括約筋の上の食道に配置され、そして、ｐＨは、２４時間のテスト期間に亘って一定の間隔で記録される。患者がつけた症状の日誌と組み合わされることで、この方法は、ＧＥＲＤが診断され、そして、逆流と共に起こる食道のｐＨの低下と関連付けられることを可能にする。
【００３５】
食道中の酸の曝露の長時間測定（４８時間）に関する方法もまた、行われ得る。この方法は、下部食道括約筋の丁度上の食道へ取り付けられる、小さな、無線のカプセルを利用する。このカプセルは、食道の中への酸の逆流を測定し、そして、この情報をウエストに装着される受信機へ伝達する。このテストが完了すると、受信機からの情報は、コンピューターへダウンロードされ、そして分析される。このカプセルは、３〜５日後に食道から落ち、そして大便に排泄される。
【００３６】
（ＩＩＩ．一般的な検査室手順）
本発明の方法を実施するとき、多くの一般的検査室テストが、胃食道逆流性疾患を罹患する患者の診断、経過、および予後を補助するために使用され得、この臨床試験としては、パラメーター（例えば、血液コルチソル、薬物代謝、脳構造および機能など）をモニタリングすることが挙げられる。全ての患者は、薬物を独自に代謝し、この薬物に対して独自に反応するので、これらの手順は有用であり得る。さらに、各ＧＲアンタゴニストは、種々の薬物動態を有するので、このようなモニタリングは、重要であり得る。種々の患者および疾患状態は、種々の投与レジメンおよび処方を必要とし得る。投与レジメンおよび処方を決定するためのこのような手順および手段は、科学文献および特許文献に十分に記載される。いくつかの例示的な例が、以下に示される。
【００３７】
（ａ．血液コルチソルレベルの決定）
本発明は、明らかに正常レベルの血液コルチソルを有する患者に対して実行され得る。しかし、胃食道逆流性疾患についての処置は、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストの投与を包含するので、血液コルチソルをモニタリングすること、およびベースラインのコルチソルレベルを決定することは、胃食道逆流性疾患の患者の診断、処置、および予後を補助する、有用な検査室テストである。個体が正常なコルチソル血であるか、低コルチソル血であるか、または高コルチソル血であるかを決定することに使用され得る、非常に種々の検査室テストが存在する。胃食道逆流性疾患を罹患する患者は、代表的には、正常レベルのコルチソルを有する。このレベルは、朝ではたいてい２５μｇ／ｄｌ未満であり、この値は、午後では５〜１５μｇ／ｄｌであると一般的に考えられる正常範囲のうちの上限値にたいてい下がるが、午後では高い頻度で約１５μｇ／ｄｌ以下である。
【００３８】
放射性免疫アッセイのような免疫アッセイは、正確で、行いやすく、比較的安いので、一般的に使用される。循環するコルチソルのレベルは、副腎皮質機能の指標であるので、種々の刺激テストおよび抑制テスト（例えば、ＡＣＴＨ刺激、ＡＣＴＨ貯蔵量、またはデキサメタゾン抑制（例えば、Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １４３：４４２−４４６，１９８６を参照のこと））もまた、診断情報、予後情報、または他の情報を提供し得、本発明の方法において付属的に使用され得る。
【００３９】
キットの形態で入手可能な１つのこのようなアッセイは、「Ｄｏｕｂｌｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃｏｒｔｉｓｏｌ Ｋｉｔ」（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ，ＣＡ）として入手可能な放射性免疫アッセイである（Ａｃｔａ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｓｃａｎｄ．７０：２３９−２４７，１９８４）。このテストは、競合的な放射性免疫アッセイであり、このアッセイにおいて、１２５Ｉ標識コルチソルは、臨床サンプルからのコルチソルと抗体部位に対して競合する。このテストにおいて、抗体の特異性および任意の有意なタンパク質効果の欠如に起因して、血清サンプルおよび血漿サンプルは、事前抽出も事前希釈もどちらも必要としない。このアッセイは、以下の実施例２でさらに詳細に説明される。
【００４０】
（ｂ．血液／尿のミフェプリストンレベルの決定）
患者の代謝、クリアランス率、毒性レベルなどは、根底にある原発性疾患状態または二次疾患状態、薬物歴、年齢、全身の医学的状態などにおけるバリエーションを伴って変化するので、ＧＲアンタゴニストの血液レベルおよび尿レベルを測定することが、必要であり得る。このようなモニタリングの手段は、科学文献および特許文献に十分に記載される。本発明の１つの実施形態において、ミフェプリストンが、胃食道逆流性疾患を処置するために投与されるので、血液のミフェプリストンレベルおよび尿のミフェプリストンレベルを決定する例示的な例が、以下の実施例に示される。
【００４１】
（ｃ．他の検査室手順）
ＧＲアンタゴニスト代謝産物の生成、血漿濃度および（アンタゴニストおよび代謝産物の尿濃度を含む）クリアランス率をモニタリングし、測定する検査室テストもまた、本発明の方法を実施することに有用であり得る。例えば、ミフェプリストンは、２つの親水性（Ｎ−モノメチル化およびＮ−ジメチル化された）代謝産物を有する。（ＲＵ４８６に加えて）これらの代謝産物の血漿濃度および尿濃度は、例えば、Ｋａｗａｉ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２４１：４０１−４０６、１９８７に記載されるような、薄層クロマトグラフィーを用いて決定され得る。
【００４２】
（ＩＶ．被験体における胃食道逆流性疾患を処置するための糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト）
本発明は、ＧＲへのコルチソルまたはコルチソルアナログの結合に関する生物学的応答をブロックし得る任意の組成物または化合物を利用して、被験体における胃食道逆流性疾患を処置するための方法を提供する。本発明の方法において利用されるＧＲ活性のアンタゴニストは、科学文献および特許文献に十分に記載される。いくつかの例示的な例が、以下に示される。
【００４３】
（Ａ．ＧＲアンタゴニストとしてのステロイド性抗糖質コルチコイド）
ステロイド性糖質コルチコイドアンタゴニストは、本発明の種々の実施形態において胃食道逆流性疾患を処置するために投与される。ステロイド性抗糖質コルチコイドは、糖質コルチコイドアゴニストの基本構造の修飾（すなわち、ステロイド性骨格の変化した形態）によって得られ得る。コルチソルの構造は、種々の方法で修飾され得る。糖質コルチコイドアンタゴニストを作製するためのコルチソルステロイド骨格の構造修飾の２つの最も一般的に公知のクラスとしては、１１−βヒドロキシ基の修飾および１７−β側鎖の修飾が挙げられる（例えば、Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３：５５７−５６３，１９８９を参照のこと）。
【００４４】
ステロイド性ＧＲアンタゴニストの例としては、米国特許第５，９２９，０５８号に記載されるようなアンドロゲン型ステロイド化合物、および、以下に開示される化合物が挙げられる：米国特許第４，２９６，２０６号；米国特許第４，３８６，０８５号；米国特許第４，４４７，４２４号；米国特許第４，４７７，４４５号；米国特許第４，５１９，９４６号；米国特許第４，５４０，６８６号；米国特許第４，５４７，４９３号；米国特許第４，６３４，６９５号；米国特許第４，６３４，６９６号；米国特許第４，７５３，９３２号；米国特許第４，７７４，２３６号；米国特許第４，８０８，７１０号；米国特許第４，８１４，３２７号；米国特許第４，８２９，０６０号；米国特許第４，８６１，７６３号；米国特許第４，９１２，０９７号；米国特許第４，９２１，６３８号；米国特許第４，９４３，５６６号；米国特許第４，９５４，４９０号；米国特許第４，９７８，６５７号；米国特許第５，００６，５１８号；米国特許第５，０４３，３３２号；米国特許第５，０６４，８２２号；米国特許第５，０７３，５４８号；米国特許第５，０８９，４８８号；米国特許第５，０８９，６３５号；米国特許第５，０９３，５０７号；米国特許第５，０９５，０１０号；米国特許第５，０９５，１２９号；米国特許第５，１３２，２９９号；米国特許第５，１６６，１４６号；米国特許第５，１６６，１９９号；米国特許第５，１７３，４０５号；米国特許第５，２７６，０２３号；米国特許第５，３８０，８３９号；米国特許第５，３４８，７２９号；米国特許第５，４２６，１０２号；米国特許第５，４３９，９１３号；米国特許第５，６１６，４５８号；米国特許第５，６９６，１２７号、および米国特許第６，３０３，５９１号。このようなステロイド性ＧＲアンタゴニストとしては、コルテキソロン、デキサメタゾン−オキセタノン（ｏｘｅｔａｎｏｎｅ）、１９−ノルデオキシコルチコステロン、１９−ノルプロゲステロン、コルチソル−２１−メシレート；デキサメタゾン−２１−メシレート、１１β−（４−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１７α−プロピニル−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（ＲＵ００９）、および、１７β−ヒドロキシ−１７α−１９−（４−メチルフェニル）アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン（ＲＵ０４４）が挙げられる。
【００４５】
ステロイド性抗糖質コルチコイドの他の例は、Ｖａｎ Ｋａｍｐｅｎら（２００２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４５７（２−３）：２０７、ＷＯ ０３／０４３６４０、ＥＰ ０ ６８３ １７２ Ｂ１、および、ＥＰ ０ ７６３ ５４１ Ｂ１に開示され、これらの各々は、本明細書中で参考として援用される。ＥＰ ０ ７６３ ５４１ Ｂ１およびＨｏｙｂｅｒｇら、Ｉｎｔ’ｌ Ｊ．ｏｆ Ｎｅｕｒｏ−ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、５：Ｓｕｐｐ．１、Ｓ１４８（２００２）は、化合物（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（ＯＲＧ３４５１７）を開示し、この化合物は、１つの実施形態において、被験体における胃食道逆流性疾患を処置するために効果的な量で投与される。
【００４６】
（１．１１−βヒドロキシ基の除去または置換）
１１−βヒドロキシ基の除去または置換を含む修飾をされたステロイド性骨格を有する糖質コルチコイドアンタゴニストは、本発明の１つの実施形態において投与される。このクラスは天然の抗糖質コルチコイドを含み、この抗糖質コルチコイドとしては、コルテキソロン、プロゲステロンおよびテストステロンの誘導体、ならびに、ミフェプリストンのような合成組成物が挙げられる（Ｌｅｆｅｂｖｒｅら、前出）。本発明の好ましい実施形態は、全ての１１−β−アリールステロイド骨格誘導体を含む。なぜなら、これらの化合物は、プロゲステロンレセプター（ＰＲ）結合活性を欠いているからである（Ａｇａｒｗａｌ，ＦＥＢＳ ２１７：２２１−２２６，１９８７）。別の好ましい実施形態は、１１−βフェニル−アミノジメチルステロイド骨格誘導体（すなわち、ミフェプリストン）を含み、これは、効果的な抗糖質コルチコイド剤であるとともに効果的な抗プロゲステロン剤である。これらの組成物は、可逆的に結合するステロイドレセプターアンタゴニストとして作用する。例えば、１１−βフェニル−アミノジメチルステロイドに結合されるとき、このステロイドレセプターは、これの天然リガンド（例えば、ＧＲの場合、コルチソル）に結合し得ない立体配座で維持される（Ｃａｄｅｐｏｎｄ，１９９７，前出）。
【００４７】
合成的１１−βフェニル−アミノジメチルステロイドとしては、ＲＵ４８６として、または１７−β−ヒドロキシ−１１−β−（４−ジメチル−アミノフェニル）１７−α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンとしても公知の、ミフェプリストンが挙げられる。ミフェプリストンは、プロゲステロンレセプターおよび糖質コルチコイド（ＧＲ）レセプターの両方の強力なアンタゴニストであると示されている。ＧＲアンタゴニスト効果を有すると示される別の１１−βフェニル−アミノジメチルステロイドとしては、ＲＵ００９（ＲＵ３９．００９）（１１−β−（４−ジメチル−アミノエトキシフェニル）−１７−α−（プロピニル−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン））が挙げられる（Ｂｏｃｑｕｅｌ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．４５：２０５−２１５，１９９３を参照のこと）。ＲＵ４８６に関連する別のＧＲアンタゴニストは、ＲＵ０４４（ＲＵ４３．０４４）（１７−β−ヒドロキシ−１７−α−１９−（４−メチル−フェニル）−アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン）である（Ｂｏｃｑｕｅｌ，１９９３，前出）。また、Ｔｅｕｔｓｃｈ，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ ３８：６５１−６６５，１９８１；米国特許第４，３８６，０８５号および米国特許４，９１２，０９７号を参照のこと。
【００４８】
１つの実施形態は、不可逆的な抗糖質コルチコイドである、基本の糖質コルチコイドステロイド骨格を含有する組成物を含む。このような化合物としては、コルチソルのα−ケト−メタンスルホネート誘導体が挙げられ、この誘導体としては、コルチソル−２１−メシレート（４−プレグネン−１１−β，１７−α，２１−トリオール−３，２０−ジオン−２１−メタン−スルホネート）、および、デキサメタゾン−２１−メシレート（１６−メチル−９α−フルオロ−１，４−プレグナジエン−１１β，１７−α，２１−トリオール−３，２０−ジオン−２１−メタン−スルホネート）が挙げられる。Ｓｉｍｏｎｓ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２４：２５−３２，１９８６；Ｍｅｒｃｉｅｒ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２５：１１−２０，１９８６；米国特許第４，２９６，２０６号を参照のこと。
【００４９】
（２．１７−β側鎖基の修飾）
１７−β側鎖の種々の構造修飾によって得られ得るステロイド性抗糖質コルチコイドもまた、本発明の方法において使用される。このクラスとしては、合成的抗糖質コルチコイド（例えば、デキサメタゾン−オキシエタノン、種々の１７，２１−アセトニド誘導体、および、デキサメタゾンの１７−β−カルボキサミド誘導体）が挙げられる（Ｌｅｆｅｂｖｒｅ、１９８９、前出；Ｒｏｕｓｓｅａｕ、Ｎａｔｕｒｅ ２７９：１５８−１６０、１９７９）。
【００５０】
（３．他のステロイド骨格の修飾）
本発明の種々の実施形態において使用されるＧＲアンタゴニストは、ＧＲ−アゴニスト相互作用に起因する生物学的応答をもたらす、任意のステロイド骨格修飾を含む。ステロイド骨格アンタゴニストは、コルチソルの任意の天然バリエーション（例えば、Ｃ−１９メチル基を欠失している副腎ステロイド）または合成的バリエーション（例えば、１９−ノルデオキシコルチコステロンおよび１９−ノルプロゲステロン）であり得る（Ｗｙｎｎｅ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １０７：１２７８−１２８０、１９８０）。
【００５１】
概して、１１−β側鎖置換基、および特に、この置換基のサイズは、ステロイドの抗糖質コルチコイド活性の程度を決定することにおいて重要な役割を果たし得る。ステロイド骨格のＡ環における置換もまた、重要であり得る。１７−ヒドロキシプロペニル側鎖は、化合物を含む１７−プロピニル側鎖と比較して、抗糖質コルチコイド活性を一般的には減少させる。
【００５２】
当該分野で公知であり、かつ本発明の実施について適切なさらなる糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストとしては、２１−ヒドロキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン（Ｖｉｃｅｎｔ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．５２：７４９−７５３，１９９７を参照のこと）、Ｏｒｇ３１７１０（Ｍｉｚｕｔａｎｉ，Ｊ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ４２（７）：６９５−７０４，１９９２を参照のこと）、ＲＵ４３０４４、ＲＵ４０５５５（Ｋｉｍ，Ｊ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．６７（３）：２１３−２２，１９９８を参照のこと）、ＲＵ２８３６２、およびＺＫ９８２２９が挙げられる。
【００５３】
（Ｂ．アンタゴニストとしての非ステロイド性抗糖質コルチコイド）
非ステロイド性糖質コルチコイドアンタゴニストもまた、本発明の方法で、被験体における胃食道逆流性疾患に対して使用される。これらは、タンパク質の合成模倣物およびアナログを含み、この模倣物およびアナログとしては、部分的にペプチド性の分子実体、シュードペプチド性の分子実体、および非ペプチド性の分子実体が挙げられる。例えば、本発明において有用なオリゴマー性ペプチド模倣物としては、（α−β−不飽和）ペプチドスルホンアミド、Ｎ−置換グリシン誘導体、オリゴカルバメート、オリゴ尿素ペプチド模倣物、ヒドラジノペプチド、オリゴスルホンなどが挙げられる（例えば、Ａｍｏｕｒ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．４３：２９７−３０４、１９９４；ｄｅ Ｂｏｎｔ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．４：６６７−６７２、１９９６を参照のこと）。合成分子の大きなライブラリーの作製および同時のスクリーニングは、コンビナトリアルケミストリーにおいて周知の技術を用いて実行され得る。例えば、ｖａｎ Ｂｒｅｅｍｅｎ、Ａｎａｌ Ｃｈｅｍ ６９：２１５９−２１６４、１９９７；および、Ｌａｍ、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ １２：１４５−１６７、１９９７を参照のこと）。ＧＲに対して特異的なペプチド模倣物の設計は、コンビナトリアルケミストリー（コンビナトリアルライブラリー）スクリーニングアプローチ（Ｍｕｒｒａｙ、Ｊ．ｏｆ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−Ａｉｄｅｄ Ｍｏｌｅｃ．Ｄｅｓｉｇｎ ９：３８１−３９５、１９９５；Ｂｏｈｍ、Ｊ．ｏｆ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−Ａｉｄｅｄ Ｍｏｌｅｃ．Ｄｅｓｉｇｎ １０：２６５−２７２、１９９６）と関連してコンピュータープログラムを用いて設計され得る。このような「合理的な薬物設計」は、（Ｃｈｏｒｅｖ、ＴｉｂＴｅｃｈ １３：４３８−４４５、１９９５で考察されるような）シクロ異性体、逆反転（ｒｅｔｒｏ−ｉｎｖｅｒｓｏ）異性体、逆（ｒｅｔｒｏ）異性体などを含む、ペプチド異性体および配座異性体の開発を助け得る。
【００５４】
非ステロイド性ＧＲアンタゴニストの例としては、以下が挙げられる：ケトコナゾール、クロトリマゾール；Ｎ−（トリフェニルメチル）イミダゾール；Ｎ−（［２−フルオロ−９−フェニル］フルオレニル）イミダゾール；Ｎ−（［２−ピリジル］ジフェニルメチル）イミダゾール；Ｎ−（２−［４，４’，４’’−トリクロロトリチル］オキシエチル）モルホリン；二マレイン酸１−（２［４，４’，４’’−トリクロロトリチル］オキシエチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン；Ｎ−（［４，４’，４’’］−トリクロロトリチルイミダゾール；９−（３−メルカプト−１，２，４−トリアゾリル）−９−フェニル−２，７−ジフルオロフルオレノン；１−（２−クロロトリチル）−３，５−ジメチルピラゾール；４−（モルホリノメチル）−Ａ−（２−ピリジル）ベンズヒドロール；５−（５−メトキシ−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−フェニル）ジベンゾスベロール；Ｎ−（２−クロロトリチル）−Ｌ−プロリノールアセテート；１−（２−クロロトリチル）−２−メチルイミダゾール；１−（２−クロロトリチル）−１，２，４−トリアゾール；１，Ｓ−ビス（４，４’，４’’−トリクロロトリチル）−１，２，４−トリアゾール−３−チオールおよびＮ−（（２，６−ジクロロ−３−メチルフェニル）ジフェニル）メチルイミダゾール（米国特許第６，０５１，５７３号を参照のこと）；米国特許第５，６９６，１２７号および米国特許第６，５７０，０２０号に開示されるＧＲアンタゴニスト化合物；米国特許出願２００２００７７３５６に開示されるＧＲアンタゴニスト化合物、Ｂｒａｄｌｅｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５、２４１７−２４２４（２００２）に開示される糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト（例えば、高親和性である非ステロイド性化合物を記載するＰＣＴ国際出願第ＷＯ ９６／１９４５８号に開示される化合物である４α（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−クロロエチニル−１，２，３，４，４α，９，１０，１０α（Ｒ）−オクタヒドロ−フェナントレン−２，７−ジオール（「ＣＰ３９４５３１」）および４α（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−プロプ−１−イニル−１，２，３，４，４α，９，１０，１０α（Ｒ）−オクタヒドロ−フェナントレン−２，７−ジオール（「ＣＰ４０９０６９」））、ステロイドレセプターに対して高度に選択的なアンタゴニスト（例えば、６−置換−１，２−ジヒドロ−Ｎ−保護−キノリン）；いくつかのκオピオイドリガンド（例えば、κオピオイド化合物ダイノルフィン−１，１３−ジアミド、Ｕ５０，４８８（トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］ベンゼンアセトアミド）、ブレマゾシン、および、エチルケトシクラゾシン）；ならびに、Ｅｖａｎｓら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．、１４１：２２９４−２３００（２０００）に開示されるような、非特異的オピオイドレセプターリガンド、ナロキソン。
【００５５】
（Ｃ．特異的糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストの同定）
任意の特異的ＧＲアンタゴニストは、被験体における胃食道逆流性疾患を処置するために使用され得るので、上記の化合物および組成物に加えて、さらなる有用なＧＲアンタゴニストが、当業者によって決定され得る。種々のこのような慣用の周知の方法は、使用され得、そして、科学文献および特許文献に記載される。これらの方法は、さらなるＧＲアンタゴニストの同定のためのインビトロアッセイおよびインビボアッセイを含む。いくつかの例示的な例が、以下に記載される。
【００５６】
本発明のＧＲアンタゴニストを同定するために使用され得る１つのアッセイは、チロシンアミノトランスフェラーゼ活性に対する推定ＧＲアンタゴニストの効果を測定し、このアッセイは、Ｇｒａｎｎｅｒ、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１５：６３３、１９７０の方法に従う。この分析は、ラットヘパトーム細胞（ＲＨＣ）の培養物中の肝酵素チロシンアミノトランスフェラーゼ（ＴＡＴ）の活性の測定に基づく。ＴＡＴは、チロシンの代謝における第一の工程を触媒し、そして、肝細胞およびヘパトーム細胞の両方において糖質コルチコイド（コルチソル）により誘導される。この活性は、細胞抽出物の中で容易に測定される。ＴＡＴは、チロシンのアミノ基を２−オキソグルタル酸へ変換させる。Ｐ−ヒドロキシフェニルピルベートもまた、形成される。このＰ−ヒドロキシフェニルピルベートは、アルカリ性溶液中でより安定なｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドへ変換され得、そして、３３１ｎｍでの吸光度によって定量される。推定ＧＲアンタゴニストは、インビボまたはエキソビボで、肝臓全体、またはヘパトーム細胞もしくは細胞抽出物へ、コルチソルと共に共投与される。コントロール（すなわち、コルチソルのみ、またはＧＲアゴニストが添加されているもの）と比較して、この投与が、誘導されるＴＡＴ活性の量を減少させるとき、化合物は、ＧＲアンタゴニストとして同定される（Ｓｈｉｒｗａｎｙ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ ８８６：１６２−１６８、１９８６もまた、参照のこと）。
【００５７】
ＴＡＴアッセイに加えて、本発明の方法で利用される組成物を同定するために使用され得る多くのアッセイのさらなる例示は、インビボの糖質コルチコイド活性に基づくアッセイである。例えば、糖質コルチコイドにより刺激される細胞中のＤＮＡの中への３Ｈ−チミジンの取り込みを阻害する、推定ＧＲアンタゴニストの能力を評価するアッセイが、使用され得る。あるいは、推定ＧＲアンタゴニストは、ヘパトーム組織培養ＧＲへの結合に対して、３Ｈ−デキサメタゾンと競合し得る（例えば、Ｃｈｏｉら、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ ５７：３１３−３１８、１９９２を参照のこと）。別の例として、３Ｈ−デキサメタゾン−ＧＲ複合体の核結合をブロックするという推定ＧＲアンタゴニストの能力が、使用され得る（Ａｌｅｘａｎｄｒｏｖａら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４１：７２３−７２５、１９９２）。推定ＧＲアンタゴニストのさらなる同定のために、レセプター結合反応速度によって糖質コルチコイドアゴニストと糖質コルチコイドアンタゴニストとの間を識別し得る反応速度アッセイもまた、（Ｊｏｎｅｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．２０４：７２１−７２９、１９８２に記載されるように）使用され得る。
【００５８】
別の例示的な例において、Ｄａｕｎｅ、Ｍｏｌｅｃ．Ｐｈａｒｍ．１３：９４８−９５５、１９９７によって；および米国特許第４，３８６，０８５号に記載されるアッセイが、抗糖質コルチコイド活性を同定するために使用され得る。簡単にいうと、副腎摘出されたラットの胸腺細胞が、デキサメタゾンを含有する栄養培地中で、変動する濃度のテスト化合物（推定ＧＲアンタゴニスト）と共にインキュベートされる。３Ｈ−ウリジンが、細胞培養物へ添加され、これは、さらにインキュベートされ、そして、ポリヌクレオチドの中への放射性標識の取り込みの程度が、測定される。糖質コルチコイドアゴニストは、取り込まれる３Ｈ−ウリジンの量を減少させる。従って、ＧＲアンタゴニストは、この効果を妨害する。
【００５９】
本発明の方法で利用され得るさらなる化合物、およびこのような化合物を同定し、作製する方法については、以下を参照のこと：米国特許第４，２９６，２０６（上記を参照のこと）；米国特許第４，３８６，０８５号（上記を参照のこと）；米国特許第４，４４７，４２４号；米国特許第４，４７７，４４５号；米国特許第４，５１９，９４６号；米国特許第４，５４０，６８６号；米国特許第４，５４７，４９３号；米国特許第４，６３４，６９５号；米国特許第４，６３４，６９６号；米国特許第４，７５３，９３２号；米国特許第４，７７４，２３６号；米国特許第４，８０８，７１０号；米国特許第４，８１４，３２７号；米国特許第４，８２９，０６０号；米国特許第４，８６１，７６３号；米国特許第４，９１２，０９７号；米国特許第４，９２１，６３８号；米国特許第４，９４３，５６６号；米国特許第４，９５４，４９０号；米国特許第４，９７８，６５７号；米国特許第５，００６，５１８号；米国特許第５，０４３，３３２号；米国特許第５，０６４，８２２号；米国特許第５，０７３，５４８号；米国特許第５，０８９，４８８号；米国特許第５，０８９，６３５号；米国特許第５，０９３，５０７号；米国特許第５，０９５，０１０号；米国特許第５，０９５，１２９号；米国特許第５，１３２，２９９号；米国特許第５，１６６，１４６号；米国特許第５，１６６，１９９号；米国特許第５，１７３，４０５号；米国特許第５，２７６，０２３号；米国特許第５，３８０，８３９号；米国特許第５，３４８，７２９号；米国特許第５，４２６，１０２号；米国特許第５，４３９，９１３号；および米国特許第５，６１６，４５８；ならびに、ＷＯ ９６／１９４５８。このＷＯ ９６／１９４５８は、ステロイドレセプターに対して高親和性で高度に選択的なモジュレーター（アンタゴニスト）である非ステロイド性化合物（例えば、６−置換−１，２−ジヒドロＮ−１保護キノリン）を記載する。
【００６０】
ＭＲと比較したＧＲに対するアンタゴニストの特異性は、当業者に公知の種々のアッセイを用いて測定され得る。例えば、特異的アンタゴニストは、ＭＲと比較してＧＲへ結合するアンタゴニストの能力を測定することによって同定され得る（例えば、米国特許第５，６０６，０２１号；米国特許第５，６９６，１２７号；米国特許第５，２１５，９１６号；米国特許第５，０７１，７７３号を参照のこと）。このような分析は、直接結合アッセイを用いるか、または、既知のアンタゴニストの存在下での精製ＧＲまたは精製ＭＲへの競合的結合を評価することによって、行われ得る。例示的なアッセイにおいて、高レベルで糖質コルチコイドレセプターまたは鉱質コルチコイドレセプターを安定に発現する細胞（例えば、米国特許第５，６０６，０２１号を参照のこと）が、精製レセプターの供給源として使用される。次いで、レセプターに対するアンタゴニストの親和性が、直接的に測定される。次いで、ＭＲと比較してＧＲに対して少なくとも１００倍高い親和性（しばしば少なくとも１０００倍高い親和性）を示すアンタゴニストが、本発明の方法における使用について選択される。
【００６１】
ＧＲ特異的アンタゴニストもまた、ＭＲ媒介活性ではなく、ＧＲ媒介活性を阻害する能力を有する化合物として定義され得る。このようなＧＲ特異的アンタゴニストを同定する１つの方法は、トランスフェクションアッセイを用いて、レポーター構築物の活性化を防ぐというアンタゴニストの能力を評価することである（例えば、Ｂｏｃｑｕｅｌら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．４５：２０５−２１５、１９９３；米国特許第５，６０６，０２１号、米国特許第５，９２９，０５８号を参照のこと）。例示的なトランスフェクションアッセイにおいて、レセプターをコードする発現プラスミド、および、レセプター特異的調節エレメントに結合されたレポーター遺伝子を含むレポータープラスミドは、適切なレセプター陰性の宿主細胞の中へ共トランスフェクトされる。このトランスフェクトされた宿主細胞は、次いで、ホルモン（例えば、コルチソルまたはこれらのアナログ）の存在下または非存在下で培養され、レポータープラスミドのホルモン応答性プロモーター／エンハンサーエレメントを活性化し得る。次に、トランスフェクトされて、培養されたこの宿主細胞は、レポーター遺伝子配列の産物の誘導（すなわち、存在）についてモニタリングされる。最後に、（発現プラスミドにおけるレセプターＤＮＡ配列によってコードされ、そして、トランスフェクトされて培養された宿主細胞の中で産生された）ホルモンレセプタータンパク質の発現および／またはステロイド結合能力が、アンタゴニストの存在下および非存在下でのレポーター遺伝子の活性を決定することによって、測定される。化合物のアンタゴニスト活性は、ＧＲレセプターおよびＭＲレセプターの既知のアンタゴニスト（例えば、米国特許第５，６９６，１２７号を参照のこと）と比較して決定され得る。次いで、効力は、参照アンタゴニスト化合物と比較して、各化合物について観察される最大応答のパーセントとして報告される。ＧＲ特異的アンタゴニストは、ＭＲと比較して、ＧＲに対して、少なくとも１００倍、しばしば１０００倍、またはそれより高い活性を示すと考えられる。
【００６２】
（Ｖ 糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストを用いる被験体における胃食道逆流性疾患の処置）
ミフェプリストンのような抗糖質コルチコイドは、医薬品として処方され、本発明の方法で使用されて、被験体における胃食道逆流性疾患を処置する。ＧＲへのコルチソルまたはコルチソルアナログの結合に関連する生物学的応答をブロックし得る、任意の組成物または化合物は、本発明において医薬品として使用され得る。本発明の方法を実施するためのＧＲアンタゴニスト薬物レジメンおよび処方を決定する慣用の手段は、特許文献および科学文献に十分に記載され、そして、いくつかの例示的な例が、以下に示される。
【００６３】
（Ａ．薬学的組成物としての糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト）
本発明の方法で使用されるＧＲアンタゴニストは、当該分野で公知の任意の手段（例えば、非経口的、局所的、経口的）により、または、局在的投与（例えば、エアロゾルによるか、もしくは経皮的）により、投与され得る。本発明の方法は、予防的なおよび／または治療的な処置を提供する。薬学的処方物としてのＧＲアンタゴニストは、胃食道逆流性疾患が、発作の間にかまたは予防的に処置されているか、各患者の全身の病態、その結果の好ましい投与方法などに依存して、種々の単位投与形態で投与され得る。処方および投与についての技術に関する詳細は、科学文献および特許文献に十分に記載されている。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ」）の最新版を参照のこと。本発明の方法の実施に適切な糖質コルチコイドブロッカーの治療的に効果的な量は、代表的には、１キログラム当たり約０．５ミリグラム〜約３５ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲にある。当業者は、過度の実験をせずに、この技術およびこの開示を考慮して、本発明の実施に対する特定の糖質コルチコイドブロッカー化合物の治療的に効果的な量を決定し得る。例えば、特定の糖質コルチコイドブロッカーは、より高い用量またはより低い用量でより効果的であり得る。本明細書中で記載される方法を用いて患者を評価することによって、当業者は、患者が処置に反応しているかどうか判断し得、そしてそれに応じて、投与量のレベルを調節する方法がわかる。
【００６４】
概して、糖質コルチコイドブロッカー化合物は、治療的薬物を投与することについての当該分野で公知の任意の方法によって、薬学的組成物として投与され得る。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、散剤、徐放性処方物、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤、または任意の他の適切な組成物の形態をとり得；そして、少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせて、本発明の少なくとも１つの化合物を含む。適切な賦形剤は、当業者に周知であり、そして、これらの賦形剤、および組成物を処方する方法は、Ａｌｆｏｎｓｏ ＡＲ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ、１９８５のような標準参考文献に見出され得る。適切な液体キャリア（特に、注射用溶液）としては、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、およびグリコールが挙げられる。
【００６５】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤と混合されたＧＲアンタゴニストを含む。このような賦形剤としては、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム）、ならびに分散剤または湿潤剤（例えば、天然に存在するホスファチド）（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、または、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。この水性懸濁液はまた、１つ以上の保存剤（例えば、エチルｐ−ヒドロキシゼンゾエートまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート）、１つ以上の着色剤、１つ以上の矯味矯臭剤、および１つ以上の甘味剤（例えば、ショ糖、アスパルテーム、またはサッカリン）を含み得る。処方物は、容量オスモル濃度が調節され得る。
【００６６】
油性懸濁液は、植物性油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはココナッツ油）中に、または、鉱油（例えば、流動パラフィン）中に、またはこれらの混合物中にＧＲアンタゴニストを懸濁することによって、処方され得る。このオイル懸濁液は、増粘剤（例えば、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコール）を含み得る。甘味剤（例えば、グリセロール、ソルビトール、またはショ糖）は、口当たりが良い経口調製物を提供するために添加され得る。これらの処方物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存され得る。注射用油性ビヒクルの例については、Ｍｉｎｔｏ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８１：９３−１０２、１９９７を参照のこと。本発明の薬学的処方物はまた、水中油型乳濁液の形態であり得る。この油相は、上記の植物油もしくは鉱油、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、天然に存在するゴム（例えば、アラビアゴム、およびトラガカンタゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、大豆レシチン）、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレイエート）、および、これらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。シロップ剤およびエリキシル剤の処方においてのように、この乳濁液はまた、甘味剤および芳香剤を含み得る。このような処方物もまた、粘滑剤、保存剤、または着色剤を含み得る。
【００６７】
糖質コルチコイドブロッカー薬学的処方物は、医薬品の製造について当該分野で公知の任意の方法に従って、調製され得る。このような薬物は、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、および保存剤を含み得る。任意の糖質コルチコイドブロッカー処方物は、製造に適切である、無毒性の薬学的に受容可能な賦形剤と混合され得る。
【００６８】
１つの局面において、本発明の実施における使用に適切な糖質コルチコイドブロッカー化合物は、経口的に投与され得る。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物の型、単位投与量のサイズ、賦形剤の種類、および、当業者に周知の他の因子に依存して、広範に変化し得る。概して、この最終組成物は、０．０００００１重量パーセント（％ｗ）〜１０％ｗの、好ましくは０．００００１％ｗ〜１％ｗの、糖質コルチコイドブロッカー化合物を含み得、そして残りは、賦形剤であり得る。例えば、ＧＲアンタゴニストであるミフェプリストンは、錠剤の形態で経口的に、約０．５ｍｇ／ｋｇと３５ｍｇ／ｋｇとの間の範囲での投与量で、与えられ、他の実施形態において、投与量は、約０．７５ｍｇ／ｋｇと１５ｍｇ／ｋｇとの間の範囲に及び得るか、または、約１０ｍｇ／ｋｇであり得る。
【００６９】
経口的投与のための薬学的処方物は、当該分野で周知の薬学的に受容可能なキャリアを用いて、経口的投与について適切な投与量で、処方され得る。このようなキャリアは、薬学的処方物が、患者が摂取するのに適切な単位投与量の形態（例えば、錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ロゼンジ剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤など）で処方されることを可能にする。経口的な使用のための薬学的調製物は、糖質コルチコイドブロッカー化合物と固体賦形剤とを組み合わせて、必要に応じて、（所望の場合は適切なさらなる化合物を加えた後に）その結果得られる混合物をすりつぶし、そして、この混合物を顆粒に加工することによって、錠剤または糖衣錠の核を得ることにより得られ得る。適切な固体賦形剤は、炭水化物充填剤またはタンパク質充填剤であり、この固体賦形剤としては、（乳糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールを含む）糖類、（トウモロコシ、小麦、イネ、ジャガイモ、または他の植物由来の）デンプン、セルロース（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースナトリウム）、ならびに（アラビアゴムおよびトラガカントゴムを含む）ゴム、および、タンパク質（例えば、ゼラチンおよびコラーゲン）が挙げられるが、これらに限定されない。所望の場合、崩壊剤または可溶化剤が加えられ得る。これらの薬剤は、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、または、アルギン酸ナトリウムのようなそれらの塩である。
【００７０】
別の局面において、本発明のＧＲアンタゴニストはまた、薬物の直腸投与のために、坐剤の形態で投与され得る。これらの処方物は、薬物と、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸で融解し、薬物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤とを混合することによって調製され得る。このような物質は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【００７１】
別の局面において、本発明のＧＲアンタゴニストは、鼻腔内、眼内、膣内、および直腸内の経路を経由して投与され得る。これらの経路としては、坐剤、ガス注入、散剤、およびエアロゾルの処方物が挙げられる（ステロイド吸入剤の例については、Ｒｏｈａｔａｇｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：１１８７−１１９３，１９９５；Ｔｊｗａ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７５：１０７−１１１，１９９５を参照のこと）。
【００７２】
別の局面において、本発明のＧＲアンタゴニストはまた、局所的経路を経由して、経皮的に送達され得、アプリケータースティック、液剤、懸濁剤、乳濁剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、ゼリー剤、塗布剤、散剤、およびエアロゾル剤として処方され得る。
【００７３】
さらに別の局面において、本発明のＧＲアンタゴニストはまた、身体の中での徐放のために、ミクロスフェアとして送達され得る。例えば、ミクロスフェアは、皮下にゆっくりと放出される、薬物（例えば、ミフェプリストン）含有ミクロスフェアの皮内注射を介して（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３−６４５，１９９５を参照のこと）；生分解性かつ注射可能なゲル処方物として（例えば、Ｇａｏ、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７−８６３，１９９５を参照のこと）；または、経口的投与のためのミクロスフェアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９−６７４，１９９７を参照のこと）投与され得る。経皮的経路および皮内経路の両方は、数週間または数ヶ月間にわたって一定の送達を提供する。
【００７４】
本発明のＧＲアンタゴニスト薬学的処方物は、塩として提供され得、そして、多くの酸を用いて形成され得る。これらの酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などが挙げられるがこれらに限定されない。塩は、水性溶媒または対応する遊離の塩基形態である他のプロトン性溶媒中で、より可溶である傾向がある。他の場合において、好ましい調製物は、４．５〜５．５のｐＨ範囲の、１ｍＭ〜５０ｍＭのヒスチジン、０．１％〜２％のショ糖、２％〜７％のマンニトールを含む凍結乾燥された粉末であり得、これは、使用の前に緩衝液と組み合わせられる。
【００７５】
１つの実施形態において、本発明のＧＲアンタゴニスト処方物は、静脈内（ＩＶ）の投与のような、非経口的投与にとって有用である。投与のための処方物は、一般的には、薬学的に受容可能なキャリア中に溶解されたＧＲアンタゴニスト（例えば、ミフェプリストン）の溶液を含む。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、とりわけ、水およびリンガー溶液（等張性塩化ナトリウム溶液）である。さらに、無菌の不揮発性油は、従来通り、溶媒または懸濁媒体として使用され得る。この目的のために、合成的なモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油が、使用され得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、同様に、注射可能物の調製において使用され得る。これらの溶液は、無菌であり、かつ、所望しない物質を一般的には含まない。これらの処方物は、従来の周知の滅菌技術によって滅菌され得る。この処方物は、生理学的条件に近づけるために必要な場合、薬学的に受容可能な補助的な基質を含み得る。この薬学的に受容可能な補助的な基質とは、例えば、ｐＨ調節剤および緩衝剤、毒性調節剤（例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなど）である。これらの処方物におけるＧＲアンタゴニストの濃度は、広範に変化し得、そして、液体体積、粘度、体重などに基づいて、選択される特定の投与様式および患者のニーズに従って、主に選択される。ＩＶ投与については、処方物は、無菌性注射用水性懸濁液または無菌注射用油性懸濁液のような無菌性注射用調製物であり得る。この懸濁液は、公知の技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、処方され得る。この無菌性注射用調製物はまた、無毒性の非経口的に受容可能な希釈液または溶媒（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）における無菌性注射用溶液または無菌性注射用懸濁液であり得る。
【００７６】
別の実施形態において、本発明のＧＲアンタゴニスト処方物は、リポソームの使用によって送達され得、このリポソームは、細胞膜と融合するか、またはエンドサイトーシスされる（すなわち、リポソームに付着したリガンド、または、オリゴヌクレオチドに直接付着したリガンドを使用することによって、細胞の表面膜タンパク質レセプターに結合し、エンドサイトーシスがもたらされる）。リポソームを使用することによって（特に、このリポソーム表面が、標的細胞に特異的なリガンドまたは、別の点で優先的に特定の器官へ指向されるリンガンドを保有する場合）、インビボでのＧＲアンタゴニストの標的細胞への送達に焦点が合わされ得る（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３−３０６，１９９６；Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８−７０８，１９９５；Ｏｓｔｒｏ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６−１５８７，１９８９を参照のこと）。
【００７７】
（Ｂ．糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストについての投与レジメンの決定）
本発明の方法は、被験体における胃食道逆流性疾患を処置する。この方法を達成することに適切なＧＲアンタゴニストの量は、「治療的に効果的な用量」と定義される。この使用について効果的な投与スケジュールおよび投与量（すなわち、「投与レジメン」）は、種々の因子に依存し、この因子としては、胃食道逆流性疾患の重篤度、処置が胃食道逆流性疾患の発作過程の間に施されるかまたは予防的に施されるか、患者の身体状態、年齢、胃食道逆流性疾患歴などが挙げられる。患者について投与レジメンを計算することにおいて、投与様式もまた、考慮に入れられる。
【００７８】
投与レジメンはまた、当該分野で周知の薬物動態学パラメーター（すなわち、ＧＲアンタゴニストの吸収率、バイオアベイラビリティ、代謝、クリアランスなど）を考慮する（例えば、Ｈｉｄａｌｇｏ−Ａｒａｇｏｎｅｓ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．５８：６１１−６１７，１９９６；Ｇｒｏｎｉｎｇ，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ５１：３３７−３４１，１９９６；Ｆｏｔｈｅｒｂｙ，Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ ５４：５９−６９，１９９６；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８４：１１４４−１１４６，１９９５；Ｒｏｈａｔａｇｉ，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ５０：６１０−６１３，１９９５；Ｂｒｏｐｈｙ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２４：１０３−１０８，１９８３；最新のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，前出を参照のこと）。例えば、１つの研究において、ミフェプリストンの一日用量の０．５％未満は、尿に排出された；この薬物は、循環するアルブミンに広範に結合した（Ｋａｗａｉ，前出，１９８９を参照のこと）。技術水準は、臨床医が、各個々の患者、ＧＲアンタゴニスト、および処置される疾患または状態について、投与レジメンを決定することを可能にする。例示的な例として、ミフェプリストンについての以下に提供される指針は、投与レジメン（すなわち、本発明の方法を実施するときに投与される、任意のＧＲアンタゴニストの投与スケジュールおよび投与量レベル）を決定するための指針として使用され得る。
【００７９】
ＧＲアンタゴニスト処方物の単一投与物または複数投与物は、患者が必要とし、耐えられるような投与量および投与頻度に依存して、投与され得る。この処方物は、被験体における胃食道逆流性疾患を効果的に処置するために十分な量の活性薬剤（すなわち、ミフェプリストン）を提供すべきである。従って、ミフェプリストンの経口的投与についての１つの代表的な薬学的処方物は、１日につき、体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ〜約３５ｍｇの間の一日量である。代替的な実施形態において、１日につき、１人の患者当たり、体重１ｋｇあたり約５ｍｇ〜約１５ｍｇである投与量が、本発明の実施において使用される。特に、薬物が、解剖学的に隔離された部位（例えば、脳脊髄液（ＣＳＦ）腔）へ投与されるときは、経口的な投与、血流の中への投与、体腔の中への投与、または臓器の管腔の中への投与とは対照的に、より低い投与量が使用され得る。実質的により高い投与量が、局所的投与で使用され得る。非経口的に投与可能なＧＲアンタゴニスト処方物を調製するための実際の方法は、当業者に公知であるか、明らかであり、そして、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，前出のような刊行物に、より詳細に記載される。また、Ｎｉｅｍａｎ，「Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ａｎｔｉｓｔｅｒｏｉｄ Ａｃｔｉｏｎ」，Ａｇａｒｗａｌら編，Ｄｅ Ｇｒｕｙｔｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７を参照のこと。
【００８０】
本発明のＧＲアンタゴニストを含む医薬品が、受容可能なキャリアの中に処方された後に、この医薬品は、適切な容器中に配置されて、示された状態の処置についてラベルが付けられ得る。ＧＲアンタゴニストの投与について、このようなラベルは、例えば、投与量、投与頻度および投与方法についての指示を含む。１つの実施形態において、本発明は、被験体における胃食道逆流性疾患を処置するためのキットを提供し、このキットは、ＧＲアンタゴニスト、ならびに適応症、ＧＲアンタゴニストの投与量および投与スケジュールを指示する、指示書を備える。
【００８１】
本明細書中で記載される実施例および実施形態は、例示的な目的のためにすぎず、これらの実施例および実施形態に照らして、種々の修飾または変更が当業者に対して示唆され、そして、本出願の精神および範囲ならびに添付の特許請求の範囲のうちに含まれることが理解される。
【００８２】
本明細書中に列挙される全ての刊行物および特許出願は、あたかもそれぞれ個々の刊行物または特許出願が具体的かつ独立して、参考として援用されると示されたかのように、本明細書中で参考として援用される。
【実施例】
【００８３】
以下の実施例は、本願発明を例示するために提示されるが、本願発明を限定するために提示されるわけではない。
【００８４】
（実施例１：ミフェプリストンを用いる予防的な胃食道逆流性疾患の処置）
胃食道逆流性疾患を示す人は、胸骨下部位を有する胸焼けを含む症状を示す。この胸焼けは、代表的には、食後に起き、そして、患者が横になっているときにしばしばより悪くなる。この患者を、ＧＥＲＤと診断する。しかし、この診断を確かめるために、この患者を、プリロセック（Ｐｒｉｌｏｓｅｃ）で処置し、胃酸の分泌を抑制する。プリロセックでの処置は、症状またはＧＥＲＤを阻害し、診断を確認する。
【００８５】
ＧＥＲＤを処置するために、糖質コルチコイドレセプター（ＧＲ）アンタゴニストであるミフェプリストン（Ｓｈａｎｇｈａｉ ＨｕａＬｉａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａのような商業的供給源から入手可能）の投与を、開始する。
【００８６】
被験体に、ミフェプリストンを毎日、一日当たり６００ｍｇの投与量を摂取し、この毎日の投与を６ヶ月間続けることを指示する。投与量を、必要な場合には調節し、さらなる評価を、処置の間中、定期的に行う。
【００８７】
（症状の低減および／または予防の評価）
被験体の胃食道逆流性疾患を処置することにおいて、ミフェプリストンの有効性を描写し、評価するために、胃食道逆流性症状の重篤度を記録して測定し、そして、食道組織の治癒を、内視鏡検査によって、ベースラインにおいて、３ヶ月目に、そして６ヶ月目に、モニタリングする。
【００８８】
（実施例２：コルチソルレベルの測定）
実施例１の被験体におけるコルチソルレベルを測定するために、午後のコルチソルテスト測定値を得て、ベースラインのコルチソルの尺度として使用する。コルチソルレベルは、０日目、薬物療法を受けた２週間後（１４日目）に測定され、そして、各患者は、６ヶ月間まで通院し、その後も定期的に通院する。
【００８９】
「Ｄｏｕｂｌｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃｏｒｔｉｓｏｌ Ｋｉｔ」（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ、ＣＡ）を使用し、血液コルチソルレベルを測定する。このテストは、競合的な放射性免疫アッセイであり、このアッセイにおいて、１２５Ｉ−標識コルチソルは、臨床サンプルからのコルチソルと抗体部位に対して競合し、そしてこのテストは、製造者の指示書に従って、製造者から供給される試薬を用いて、本質的には行われる。簡単にいうと、血液を、静脈穿刺により収集し、そして血清を細胞から分離する。このサンプルを、２〜８℃で、７日間まで保存するか、または、２ヶ月まで−２０℃で凍結させて保存する。アッセイの前に、サンプルを、優しく旋回するか反転させて、室温（１５〜２８℃）まで戻す。１つのチューブあたり２５マイクロリットルの血清を入れたチューブを１６本、２通り調製する。コルチソル濃度を、調製した較正チューブから計算する。正味数は、（平均のＣＰＭ）−（平均の非特異的ＣＰＭ）に等しい。未知物質についてのコルチソル濃度は、較正曲線からの補間法により、概算される（Ｄｕｄｌｅｙら，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．３１：１２６４−１２７１，１９８５）。
【００９０】
本明細書中で記載される実施例および実施形態は、例示的な目的のためにすぎなく、これらの実施例および実施形態に照らして、種々の修飾または変更が当業者に対して示唆され、そして、本出願の精神および範囲ならびに添付の特許請求の範囲のうちに含まれることが理解される。
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、糖質コルチコイドレセプターの生物学的作用を阻害し得る薬剤が、被験体における胃食道逆流性疾患を低減するためか、排除するためか、または予防するための方法で使用され得るという知見に関する。
【０００２】
（関連出願の引用）
本出願は、米国特許出願第６０／４２４，１９９号（２００２年１１月５日出願）への優先権を主張する。米国特許出願第６０／４２４，１９９号は、その全体が本明細書中で参考として援用される、。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）は、関連した病的状態および生活の質への有害な影響を有する、慢性的で、再発性の状態である。この疾患は一般的であり、米国集団において推定される生涯の罹患率は、２５〜３５パーセントである。心理学的幸福アンケートは、ＧＥＲＤを罹患する患者が、乏しい生活の質を有し得ると示す。実際に、症状、食事制限、および機能的限定の組み合わせは、個人の幸福感覚を犠牲にする。
【０００４】
ＧＥＲＤ罹患者が経験する生活の質の乏しさに加えて、この疾患に関する一年の健康管理コストは、高い。ＧＥＲＤを罹患する個体は、合併症（例えば、深刻な食道炎、再発性食道狭窄、深刻な肺の症状、およびバレット食道）の傾向があり、これは、合併症とともに、食道の腺癌の発生についての危険性の増大をもたらす。
【０００５】
制酸剤は、ＧＥＲＤに関連する症状の迅速な軽減のための選り抜きの薬物であり続けている。これらの薬剤は、胃の逆流物のｐＨを迅速に上昇させることによって、主に作用する。制酸剤は、症状を軽減させることに効果的であるが、高い投与量の必要性およびその結果として生じる患者の薬剤服用順守の欠如のために、これらは、食道の治癒を達成するための唯一の薬剤としては使用され得ない。
【０００６】
一般用医薬品Ｈ２レセプターブロッカーもまた、ＧＥＲＤの処置および予防のために処方され得る。これらの薬剤は、胸焼け、胃酸過多、および酸性胃（ｓｏｕｒ ｓｔｏｍａｃｈ）の予防および軽減のために示される。これらは、制酸剤ほど迅速には作用しないが、症状のより長時間の軽減を提供する。残念なことに、これらの薬剤の標準投与量では、酸分泌を完全には阻害しないので、食道の治癒を代表的には助長しない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
明らかに、当該分野では、ＧＥＲＤの原因および／または症状を低減し、そして／または排除するという、安全かつ効果的なＧＥＲＤ処置についてのニーズがある。この理想的な処置はまた、損傷した食道組織の治癒を助長し、従って、この疾患に関連する健康コストを減少させる。幸運にも、本発明は、これらのニーズおよび他のニーズに取り組む。本発明は、少なくとも部分的に、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、ＧＥＲＤの処置のための効果的な薬剤であるという驚くべき知見に基づく。
【０００８】
コルチコステロイドは、副腎より放出されるステロイドホルモンである。最も重要なヒト副腎コルチコステロイドは、コルチソル、コルチコステロン、およびアルドステロンである。コルチコステロイドは、細胞の細胞質に位置するレセプターに結合した後、細胞性効果を生じる。２つの一般的なクラスのコルチコステロイドレセプターが、現在認識されている。この２つのクラスとは、鉱質コルチコイドレセプター（タイプＩ、またはＭＲとも呼ばれる）および糖質コルチコイドレセプター（タイプＩＩ、またはＧＲとも呼ばれる）である。
【０００９】
鉱質コルチコイドレセプター（ＭＲ）は、糖質コルチコイドに結合する糖質コルチコイドレセプター（ＧＲ）よりも１０倍も高い親和性でコルチソルに結合する。従って、２つのクラスのレセプターの活性化は、コルチコステロイド（コルチソル）濃度に依存して相違し得る。糖質コルチコイドコルチソルの血液レベルは、一日の間中広範な範囲に亘って変化する。一般的に、血液中の正常なコルチソル濃度は、約０．５ｎＭ〜約５０ｎＭの範囲にあるが；しかし、ストレスに応答して、コルチソル濃度は、１００ｎＭを超え得る。
【００１０】
糖質コルチコイドブロッカーは、糖質コルチコイドの効果をブロックするか、または低減する薬剤である。糖質コルチコイド作用に対するこのような妨害は、例えば、糖質コルチコイドレセプター（ＧＲ）への糖質コルチコイドアゴニストの結合に対する妨害、または、細胞核でのアゴニスト結合ＧＲの作用に対する妨害、または、核でのアゴニスト結合ＧＲの作用により誘発される遺伝子産物の発現もしくはプロセシングに対する妨害に起因し得る。糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト（ＧＲアンタゴニスト）は、ＧＲに対する天然リガンドの効果または糖質コルチコイドアゴニストの効果を阻害する化合物である。ＧＲアンタゴニストの１つの作用様式は、ＧＲへのＧＲリガンドの結合を阻害することである。糖質コルチコイドアンタゴニストの考察は、Ａｇａｒｗａｌら、「Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，２１７：２２１−２２６（１９８７）に見出され得る。ＧＲアンタゴニストの１例は、（１１β，１７β）１１［４（ジメチルアミノ）フェニル］−１７ヒドロキシ−１７（１プロピニル）エストラ−４，９ジエン−３オンであり、ＲＵ−４８６またはＲＵ−３８４８６としても公知の、ミフェプリストンである。米国特許第４，３６８，０８５号を参照のこと。ミフェプリストンは、ＧＲに対するコルチソルの親和性の約１８倍の親和性でＧＲへ特異的に結合する。ＧＲアンタゴニストは、ミフェプリストンのようなステロイド、または非ステロイドであり得る。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、胃食道逆流性疾患の処置についての効果的な薬剤であると初めて決定した。従って、本発明は、被験体へ糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストを投与する方法を提供することによって、胃食道逆流性疾患の処置についての効果的な方法に対するニーズを満たす。
【００１２】
（発明の簡単な要旨）
本発明は、少なくとも部分的には、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストの投与が、胃食道逆流性疾患についての効果的でかつ向上した処置を提供するという知見に基づく。従って、１つの局面において、本発明は、被験体における胃食道逆流性疾患を処置する方法に関するが、ただし、この被験体は、別の点では糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストでの処置を必要としない。
【００１３】
本発明の１つの局面において、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、ステロイド性骨格を含み、このステロイド性骨格の１１−β位に少なくとも１つのフェニル含有部分を有する。１つの局面において、このステロイド性骨格の１１−β位のフェニル含有部分は、ジメチルアミノフェニル部分である。別の局面において、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、ミフェプリストンである。
【００１４】
本発明の１つの局面において、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、１１β−（４−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１７α−プロピニル−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンおよび１７β−ヒドロキシ−１７α−１９−（４−メチルフェニル）アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オンからなる群より選択される。別の局面において、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、４α（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−プロプ−１−イニル−１，２，３，４，４α，９，１０，１０α（Ｒ）−オクタヒドロ−フェナントレン−２，７−ジオールおよび４α（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−クロロエチニル−１，２，３，４，４α，９，１０，１０α（Ｒ）−オクタヒドロ−フェナントレン−２，７−ジオールからなる群より選択される。
【００１５】
別の１つの局面において、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンである。
【００１６】
本発明の別の局面において、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、１日につき体重１キログラムあたり約０．５ｍｇ〜約３５ｍｇの間の１日量で投与される。別の局面において、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、１日につき体重１キログラムあたり約５ｍｇ〜約１５ｍｇの間の１日量で投与される。
【００１７】
本発明の１つの局面において、投与は、１日につき１回である。さらに別の局面において、投与の様式は、経皮的適用によるか、噴霧される懸濁液によるか、またはエアロゾルスプレーによる。別の局面において、投与の様式は、経口的である。
【００１８】
別の局面において、本発明はまた、被験体における胃食道逆流性疾患を処置するためのキットを提供する。このキットは、特異的糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト、ならびに胃食道逆流疾患を罹患する患者に対する適応症、胃食道逆流疾患を罹患する患者に対する糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストの投与量および投与スケジュールを指示する指示書を備える。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
（発明の詳細な説明）
（定義）
用語「胃食道逆流性疾患」または「ＧＥＲＤ」とは、胃から食道の中へ逆流して移動する食物または液体に起因する状態をいう。この部分的に消化された物質は、通常酸性であり、そして食道を刺激し得、しばしば胸焼けおよび他の症状を生じさせ得る。ＧＥＲＤは、多くの状態に関連し得、この状態としては、不完全食道括約筋、裂孔ヘルニア、肥満、再発性嘔吐または持続性嘔吐、事前食道手術または食道狭窄が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
用語「予防剤」とは、胃食道逆流性疾患のような疾患を予防するために作用する薬剤をいう。１つの局面において、本発明の糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、胃食道逆流性疾患の発症または再発を防ぐために予防的に投与される。
【００２１】
用語「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処置」、「処置すること（ｔｏ ｔｒｅａｔ）」とは、被験体における胃食道逆流性疾患および／または付随する症状を予防するためか、低減するためか、または排除するための手段をいう。処置とは、胃食道逆流性疾患の予防、低減、排除、または回復における成功の任意の印をいい、この印としては、任意の客観的パラメーターまたは主観的パラメーター（例えば、軽減；寛解；症状の減少（ｄｉｍｉｎｉｓｈｉｎｇ）、予防、または症状の減少（ｌｅｓｓｅｎｉｎｇ）、または被験体にとって状態をより耐性にすること；逆流物を無害にすること、食道のクリアランスを向上させること、食道粘膜を保護すること；または患者の身体的幸福もしくは精神的幸福を向上させること）が挙げられる。例えば、本発明の方法による処置の成功は、本発明の抗糖質コルチコイドで処置が開始される前の年と、処置の開始の後の年とにおいて、胃食道逆流の重篤さおよび逆流物の性質を比較することで測定され得る。症状の予防、処置または回復は、客観的パラメーターまたは主観的パラメーターに基づき得；そのパラメーターとしては、身体検査の結果または当該分野で公知の任意の他の適切な手段の結果が挙げられる。
【００２２】
用語「コルチソル」とは、ヒドロコルチゾンともいわれる組成物のファミリー、およびこれらの任意の合成アナログまたは天然アナログをいう。
【００２３】
用語「糖質コルチコイドレセプター」（「ＧＲ」）とは、コルチソルレセプターともいわれる、コルチソルおよび／またはコルチソルアナログへ特異的に結合する細胞内レセプターのファミリーをいう。この用語は、ＧＲのイソ型、組換えＧＲおよび変異ＧＲを含む。
【００２４】
用語「ミフェプリストン」とは、（代表的には高い親和性で）ＧＲへ結合し、そして、ＧＲレセプターへの任意のコルチソルまたはコルチソルアナログの結合により開始／媒介される生物学的効果を阻害する、ＲＵ４８６、またはＲＵ３８．４８６、または１７−β−ヒドロキシ−１１−β−（４−ジメチル−アミノフェニル）−１７−α−（１−プロピニル）−エストラ４，９−ジエン−３−オン）、または、１１−β−（４ジメチルアミノフェニル）−１７−β−ヒドロキシ−１７−α−（１−プロピニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン）、またはこれらのアナログともいわれる組成物のファミリーをいう。ＲＵ−４８６の化学名は変化する；例えば、ＲＵ４８６はまた、以下のようにも命名されている：１１β−［ｐ−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン；１１β−（４−ジメチル−アミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（プロプ−１−イニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン；１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル−１）−１７α−（プロピニル−１）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン；１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル−１）−１７α−（プロピニル−１）−Ｅ；（１１β，１７β）−１１−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン；および、１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−（プロプ−１−イニル）−Ｄ−４，９−エストラジエン−１７β−オール−３−オン。
【００２５】
用語「特異的糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト」とは、ＧＲへの糖質コルチコイドレセプター（ＧＲ）アゴニスト（例えば、合成的または天然の、コルチソルまたはコルチソルアナログ）の結合を、部分的にまたは完全に阻害する（拮抗する）、任意の組成物または化合物をいう。「特異的糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト」とはまた、アゴニストへのＧＲの結合に関連する任意の生物学的応答を阻害する、任意の組成物または化合物をいう。「特異的」によって、本発明者らは、薬物が、鉱質コルチコイドレセプター（ＭＲ）の少なくとも１００倍、また高い頻度で１０００倍の親和性において、ＧＲへ優先的に結合することを意図する。
【００２６】
「別の点では糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストでの処置を必要としていない」被験体とは、抗糖質コルチコイド化合物で効果的に処置可能であると医学界で認められた任意の障害について抗糖質コルチコイド化合物で処置されていない、個体または患者である。糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストで効果的に処置可能であると当該分野で公知の、かつ、このように医学界で認められた状態としては、クッシング病、薬物禁断症状、痴呆、ストレス障害、不安障害（米国特許第５，７４１，７８７号）、鬱病、精神病的大鬱病（米国特許第６，１５０，３４９号）、分裂感情障害、糖尿病、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、ＨＩＶ感染症、皮膚炎、炎症、線維筋痛、中枢神経系疾患、神経変性、神経傷害、骨盤の疼痛、および種々の癌が挙げられる。
【００２７】
（Ｉ．導入）
本発明は、糖質コルチコイド誘発性の生物学的応答を阻害し得る薬剤が、胃食道逆流性疾患を処置することについて効果的であるという驚くべき知見に関する。胃食道逆流性疾患を処置することにおいて、本発明の方法は、胃食道逆流性疾患の症状を回復し得るか、排除し得るか、低減し得るか、または予防し得る。１つの実施形態において、本発明の方法は、コルチソルとＧＲとの相互作用をブロックする、ＧＲアンタゴニストとして作用する薬剤を使用し、胃食道逆流性疾患を処置する。本発明の方法は、罹患した患者における胃食道逆流性疾患を処置することに効果的である。
【００２８】
コルチソルは、細胞内糖質コルチコイドレセプター（ＧＲ）へ結合することにより作用する。ヒトにおいて、糖質コルチコイドレセプターは、２つの形態（すなわち：７７７個のアミノ酸のリガンド結合ＧＲ−α；最後の１５個のアミノ酸のみが異なるＧＲ−βイソ型）で存在する。２つの型のＧＲは、それらの特異的リガンドに対して高い親和性を有し、そして、同じシグナル伝達経路を介して機能すると考えられる。
【００２９】
高コルチソル血症（ｈｙｐｅｒｃｏｒｔｉｓｏｌｅｍｉａ）によって引き起こされる病状または機能障害を含む、コルチソルの生物学的効果は、レセプターアンタゴニストを用いて、ＧＲレベルで調節され得、制御され得る。いくつかの種々のクラスの薬剤は、ＧＲアンタゴニストとして作用し得る。すなわち、ＧＲ−アゴニスト結合の生理的効果をブロックし得る（その天然アゴニストは、コルチソルである）。これらのアンタゴニストとしては、ＧＲへ結合することによって、ＧＲへ効果的に結合して、そして／またはＧＲを活性化させるアゴニストの能力をブロックする組成物が挙げられる。公知のＧＲアンタゴニストのうちの１つのファミリーである、ミフェプリストンおよび関連の化合物は、ヒトにおいて効果的かつ強力な抗糖質コルチコイド薬剤である（Ｂｅｒｔａｇｎａ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．５９：２５，１９８４）。ミフェプリストンは、高い親和性で、１０−９Ｍ未満の解離のＫで、ＧＲへ結合する（Ｃａｄｅｐｏｎｄ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．４８：１２９，１９９７）。従って、本発明の１つの実施形態において、ミフェプリストンおよび関連の化合物は、被験体における胃食道逆流性疾患を処置するために使用される。
【００３０】
本発明の方法は、アゴニスト結合ＧＲの生物学的効果を阻害するための任意の手段の使用を含むので、被験体における胃食道逆流性疾患を処置するために使用され得る例示的な化合物および組成物もまた、示される。本発明の方法を実施することにおいて使用するために、ＧＲ−アゴニスト相互作用によって引き起こされる生物学的応答をブロックし得るさらなる化合物および組成物を同定することに使用され得る慣用の手順もまた、記載される。本発明が、医薬品としてのこれらの化合物および組成物の投与を提供するので、ＧＲアンタゴニスト薬物レジメンを決定する慣用の手段、および本発明の方法を実施する処方が、以下に示される。
【００３１】
（ＩＩ．被験体における胃食道逆流性疾患の診断）
胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）は、胸焼けおよび逆流によって特徴付けられ、これはまた、嚥下困難も含み得る。ＧＥＲＤに特有の胸焼けは、食事後に起き、そして横たわっているときにしばしばさらに悪くなるという、胸骨下の灼熱感として最も頻繁に説明される。ＧＥＲＤに関連し得る他の症状としては、異常な胸の疼痛、嗄声、吐き気、咳、嚥下痛および喘息が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
診断は、特徴的なＧＥＲＤ症状のみの提示から行われ得るが、時々、ＧＥＲＤの診断を確認するためにさらなるテストが必要とされる。さらなる診断が保証される場合において、この更なる診断は、胃による酸の産生を抑制する医薬品で患者を処置することによって、代表的に行われる。酸を抑制する医薬品としては、プロトンポンプ阻害剤（例えば、プリロセック（Ｐｒｉｌｏｓｅｃ）（オメプラゾール）、プレブアシッド（Ｐｒｅｖａｃｉｄ）（ランソプラゾール）、アシフェックス（Ａｃｉｐｈｅｘ）（ラベプラゾール（ｒａｂｅｐｒａｚｏｌｅ））、プロトニックス（Ｐｒｏｔｏｎｉｘ）（パントプラゾール）、およびネキシウム（Ｎｅｘｉｕｍ）（エソメプラゾール（ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）））、および、ヒスタミンブロッカー（例えば、ザンタック（Ｚａｎｔａｃ）（ラニチジン）、タガメット（Ｔａｇａｍｅｔ）（シメチジン）、およびペプシド（Ｐｅｐｃｉｄ）（ファモチジン））が挙げられる。次いで、胸焼けが大きな程度で減少される場合、ＧＥＲＤの診断は、確認され得る。
【００３３】
いくつかの場合において、さらなる診断手段が、実行され得る。例えば、上記のテストが完了された後に診断について疑いが残る場合、または、合併症が不安である場合である。ＧＥＲＤを診断するのに最も基準になる検査は、食道の酸のテストである。
【００３４】
ＧＥＲＤの症状または合併症を罹患する患者は、より多くの酸の逆流を有し、そして、その酸は、健康な個体と比較した場合、食道中に、より長く残存する。従って、ＧＥＲＤの診断は、２４時間の食道のｐＨテストを行うことによって確認され得るか、または拡張され得る。ｐＨモニターが、下部食道括約筋の上の食道に配置され、そして、ｐＨは、２４時間のテスト期間に亘って一定の間隔で記録される。患者がつけた症状の日誌と組み合わされることで、この方法は、ＧＥＲＤが診断され、そして、逆流と共に起こる食道のｐＨの低下と関連付けられることを可能にする。
【００３５】
食道中の酸の曝露の長時間測定（４８時間）に関する方法もまた、行われ得る。この方法は、下部食道括約筋の丁度上の食道へ取り付けられる、小さな、無線のカプセルを利用する。このカプセルは、食道の中への酸の逆流を測定し、そして、この情報をウエストに装着される受信機へ伝達する。このテストが完了すると、受信機からの情報は、コンピューターへダウンロードされ、そして分析される。このカプセルは、３〜５日後に食道から落ち、そして大便に排泄される。
【００３６】
（ＩＩＩ．一般的な検査室手順）
本発明の方法を実施するとき、多くの一般的検査室テストが、胃食道逆流性疾患を罹患する患者の診断、経過、および予後を補助するために使用され得、この臨床試験としては、パラメーター（例えば、血液コルチソル、薬物代謝、脳構造および機能など）をモニタリングすることが挙げられる。全ての患者は、薬物を独自に代謝し、この薬物に対して独自に反応するので、これらの手順は有用であり得る。さらに、各ＧＲアンタゴニストは、種々の薬物動態を有するので、このようなモニタリングは、重要であり得る。種々の患者および疾患状態は、種々の投与レジメンおよび処方を必要とし得る。投与レジメンおよび処方を決定するためのこのような手順および手段は、科学文献および特許文献に十分に記載される。いくつかの例示的な例が、以下に示される。
【００３７】
（ａ．血液コルチソルレベルの決定）
本発明は、明らかに正常レベルの血液コルチソルを有する患者に対して実行され得る。しかし、胃食道逆流性疾患についての処置は、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストの投与を包含するので、血液コルチソルをモニタリングすること、およびベースラインのコルチソルレベルを決定することは、胃食道逆流性疾患の患者の診断、処置、および予後を補助する、有用な検査室テストである。個体が正常なコルチソル血であるか、低コルチソル血であるか、または高コルチソル血であるかを決定することに使用され得る、非常に種々の検査室テストが存在する。胃食道逆流性疾患を罹患する患者は、代表的には、正常レベルのコルチソルを有する。このレベルは、朝ではたいてい２５μｇ／ｄｌ未満であり、この値は、午後では５〜１５μｇ／ｄｌであると一般的に考えられる正常範囲のうちの上限値にたいてい下がるが、午後では高い頻度で約１５μｇ／ｄｌ以下である。
【００３８】
放射性免疫アッセイのような免疫アッセイは、正確で、行いやすく、比較的安いので、一般的に使用される。循環するコルチソルのレベルは、副腎皮質機能の指標であるので、種々の刺激テストおよび抑制テスト（例えば、ＡＣＴＨ刺激、ＡＣＴＨ貯蔵量、またはデキサメタゾン抑制（例えば、Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １４３：４４２−４４６，１９８６を参照のこと））もまた、診断情報、予後情報、または他の情報を提供し得、本発明の方法において付属的に使用され得る。
【００３９】
キットの形態で入手可能な１つのこのようなアッセイは、「Ｄｏｕｂｌｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃｏｒｔｉｓｏｌ Ｋｉｔ」（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ，ＣＡ）として入手可能な放射性免疫アッセイである（Ａｃｔａ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｓｃａｎｄ．７０：２３９−２４７，１９８４）。このテストは、競合的な放射性免疫アッセイであり、このアッセイにおいて、１２５Ｉ標識コルチソルは、臨床サンプルからのコルチソルと抗体部位に対して競合する。このテストにおいて、抗体の特異性および任意の有意なタンパク質効果の欠如に起因して、血清サンプルおよび血漿サンプルは、事前抽出も事前希釈もどちらも必要としない。このアッセイは、以下の実施例２でさらに詳細に説明される。
【００４０】
（ｂ．血液／尿のミフェプリストンレベルの決定）
患者の代謝、クリアランス率、毒性レベルなどは、根底にある原発性疾患状態または二次疾患状態、薬物歴、年齢、全身の医学的状態などにおけるバリエーションを伴って変化するので、ＧＲアンタゴニストの血液レベルおよび尿レベルを測定することが、必要であり得る。このようなモニタリングの手段は、科学文献および特許文献に十分に記載される。本発明の１つの実施形態において、ミフェプリストンが、胃食道逆流性疾患を処置するために投与されるので、血液のミフェプリストンレベルおよび尿のミフェプリストンレベルを決定する例示的な例が、以下の実施例に示される。
【００４１】
（ｃ．他の検査室手順）
ＧＲアンタゴニスト代謝産物の生成、血漿濃度および（アンタゴニストおよび代謝産物の尿濃度を含む）クリアランス率をモニタリングし、測定する検査室テストもまた、本発明の方法を実施することに有用であり得る。例えば、ミフェプリストンは、２つの親水性（Ｎ−モノメチル化およびＮ−ジメチル化された）代謝産物を有する。（ＲＵ４８６に加えて）これらの代謝産物の血漿濃度および尿濃度は、例えば、Ｋａｗａｉ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２４１：４０１−４０６、１９８７に記載されるような、薄層クロマトグラフィーを用いて決定され得る。
【００４２】
（ＩＶ．被験体における胃食道逆流性疾患を処置するための糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト）
本発明は、ＧＲへのコルチソルまたはコルチソルアナログの結合に関する生物学的応答をブロックし得る任意の組成物または化合物を利用して、被験体における胃食道逆流性疾患を処置するための方法を提供する。本発明の方法において利用されるＧＲ活性のアンタゴニストは、科学文献および特許文献に十分に記載される。いくつかの例示的な例が、以下に示される。
【００４３】
（Ａ．ＧＲアンタゴニストとしてのステロイド性抗糖質コルチコイド）
ステロイド性糖質コルチコイドアンタゴニストは、本発明の種々の実施形態において胃食道逆流性疾患を処置するために投与される。ステロイド性抗糖質コルチコイドは、糖質コルチコイドアゴニストの基本構造の修飾（すなわち、ステロイド性骨格の変化した形態）によって得られ得る。コルチソルの構造は、種々の方法で修飾され得る。糖質コルチコイドアンタゴニストを作製するためのコルチソルステロイド骨格の構造修飾の２つの最も一般的に公知のクラスとしては、１１−βヒドロキシ基の修飾および１７−β側鎖の修飾が挙げられる（例えば、Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３：５５７−５６３，１９８９を参照のこと）。
【００４４】
ステロイド性ＧＲアンタゴニストの例としては、米国特許第５，９２９，０５８号に記載されるようなアンドロゲン型ステロイド化合物、および、以下に開示される化合物が挙げられる：米国特許第４，２９６，２０６号；米国特許第４，３８６，０８５号；米国特許第４，４４７，４２４号；米国特許第４，４７７，４４５号；米国特許第４，５１９，９４６号；米国特許第４，５４０，６８６号；米国特許第４，５４７，４９３号；米国特許第４，６３４，６９５号；米国特許第４，６３４，６９６号；米国特許第４，７５３，９３２号；米国特許第４，７７４，２３６号；米国特許第４，８０８，７１０号；米国特許第４，８１４，３２７号；米国特許第４，８２９，０６０号；米国特許第４，８６１，７６３号；米国特許第４，９１２，０９７号；米国特許第４，９２１，６３８号；米国特許第４，９４３，５６６号；米国特許第４，９５４，４９０号；米国特許第４，９７８，６５７号；米国特許第５，００６，５１８号；米国特許第５，０４３，３３２号；米国特許第５，０６４，８２２号；米国特許第５，０７３，５４８号；米国特許第５，０８９，４８８号；米国特許第５，０８９，６３５号；米国特許第５，０９３，５０７号；米国特許第５，０９５，０１０号；米国特許第５，０９５，１２９号；米国特許第５，１３２，２９９号；米国特許第５，１６６，１４６号；米国特許第５，１６６，１９９号；米国特許第５，１７３，４０５号；米国特許第５，２７６，０２３号；米国特許第５，３８０，８３９号；米国特許第５，３４８，７２９号；米国特許第５，４２６，１０２号；米国特許第５，４３９，９１３号；米国特許第５，６１６，４５８号；米国特許第５，６９６，１２７号、および米国特許第６，３０３，５９１号。このようなステロイド性ＧＲアンタゴニストとしては、コルテキソロン、デキサメタゾン−オキセタノン（ｏｘｅｔａｎｏｎｅ）、１９−ノルデオキシコルチコステロン、１９−ノルプロゲステロン、コルチソル−２１−メシレート；デキサメタゾン−２１−メシレート、１１β−（４−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１７α−プロピニル−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（ＲＵ００９）、および、１７β−ヒドロキシ−１７α−１９−（４−メチルフェニル）アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン（ＲＵ０４４）が挙げられる。
【００４５】
ステロイド性抗糖質コルチコイドの他の例は、Ｖａｎ Ｋａｍｐｅｎら（２００２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４５７（２−３）：２０７、ＷＯ ０３／０４３６４０、ＥＰ ０ ６８３ １７２ Ｂ１、および、ＥＰ ０ ７６３ ５４１ Ｂ１に開示され、これらの各々は、本明細書中で参考として援用される。ＥＰ ０ ７６３ ５４１ Ｂ１およびＨｏｙｂｅｒｇら、Ｉｎｔ’ｌ Ｊ．ｏｆ Ｎｅｕｒｏ−ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、５：Ｓｕｐｐ．１、Ｓ１４８（２００２）は、化合物（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（ＯＲＧ３４５１７）を開示し、この化合物は、１つの実施形態において、被験体における胃食道逆流性疾患を処置するために効果的な量で投与される。
【００４６】
（１．１１−βヒドロキシ基の除去または置換）
１１−βヒドロキシ基の除去または置換を含む修飾をされたステロイド性骨格を有する糖質コルチコイドアンタゴニストは、本発明の１つの実施形態において投与される。このクラスは天然の抗糖質コルチコイドを含み、この抗糖質コルチコイドとしては、コルテキソロン、プロゲステロンおよびテストステロンの誘導体、ならびに、ミフェプリストンのような合成組成物が挙げられる（Ｌｅｆｅｂｖｒｅら、前出）。本発明の好ましい実施形態は、全ての１１−β−アリールステロイド骨格誘導体を含む。なぜなら、これらの化合物は、プロゲステロンレセプター（ＰＲ）結合活性を欠いているからである（Ａｇａｒｗａｌ，ＦＥＢＳ ２１７：２２１−２２６，１９８７）。別の好ましい実施形態は、１１−βフェニル−アミノジメチルステロイド骨格誘導体（すなわち、ミフェプリストン）を含み、これは、効果的な抗糖質コルチコイド剤であるとともに効果的な抗プロゲステロン剤である。これらの組成物は、可逆的に結合するステロイドレセプターアンタゴニストとして作用する。例えば、１１−βフェニル−アミノジメチルステロイドに結合されるとき、このステロイドレセプターは、これの天然リガンド（例えば、ＧＲの場合、コルチソル）に結合し得ない立体配座で維持される（Ｃａｄｅｐｏｎｄ，１９９７，前出）。
【００４７】
合成的１１−βフェニル−アミノジメチルステロイドとしては、ＲＵ４８６として、または１７−β−ヒドロキシ−１１−β−（４−ジメチル−アミノフェニル）１７−α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンとしても公知の、ミフェプリストンが挙げられる。ミフェプリストンは、プロゲステロンレセプターおよび糖質コルチコイド（ＧＲ）レセプターの両方の強力なアンタゴニストであると示されている。ＧＲアンタゴニスト効果を有すると示される別の１１−βフェニル−アミノジメチルステロイドとしては、ＲＵ００９（ＲＵ３９．００９）（１１−β−（４−ジメチル−アミノエトキシフェニル）−１７−α−（プロピニル−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン））が挙げられる（Ｂｏｃｑｕｅｌ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．４５：２０５−２１５，１９９３を参照のこと）。ＲＵ４８６に関連する別のＧＲアンタゴニストは、ＲＵ０４４（ＲＵ４３．０４４）（１７−β−ヒドロキシ−１７−α−１９−（４−メチル−フェニル）−アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン）である（Ｂｏｃｑｕｅｌ，１９９３，前出）。また、Ｔｅｕｔｓｃｈ，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ ３８：６５１−６６５，１９８１；米国特許第４，３８６，０８５号および米国特許４，９１２，０９７号を参照のこと。
【００４８】
１つの実施形態は、不可逆的な抗糖質コルチコイドである、基本の糖質コルチコイドステロイド骨格を含有する組成物を含む。このような化合物としては、コルチソルのα−ケト−メタンスルホネート誘導体が挙げられ、この誘導体としては、コルチソル−２１−メシレート（４−プレグネン−１１−β，１７−α，２１−トリオール−３，２０−ジオン−２１−メタン−スルホネート）、および、デキサメタゾン−２１−メシレート（１６−メチル−９α−フルオロ−１，４−プレグナジエン−１１β，１７−α，２１−トリオール−３，２０−ジオン−２１−メタン−スルホネート）が挙げられる。Ｓｉｍｏｎｓ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２４：２５−３２，１９８６；Ｍｅｒｃｉｅｒ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２５：１１−２０，１９８６；米国特許第４，２９６，２０６号を参照のこと。
【００４９】
（２．１７−β側鎖基の修飾）
１７−β側鎖の種々の構造修飾によって得られ得るステロイド性抗糖質コルチコイドもまた、本発明の方法において使用される。このクラスとしては、合成的抗糖質コルチコイド（例えば、デキサメタゾン−オキシエタノン、種々の１７，２１−アセトニド誘導体、および、デキサメタゾンの１７−β−カルボキサミド誘導体）が挙げられる（Ｌｅｆｅｂｖｒｅ、１９８９、前出；Ｒｏｕｓｓｅａｕ、Ｎａｔｕｒｅ ２７９：１５８−１６０、１９７９）。
【００５０】
（３．他のステロイド骨格の修飾）
本発明の種々の実施形態において使用されるＧＲアンタゴニストは、ＧＲ−アゴニスト相互作用に起因する生物学的応答をもたらす、任意のステロイド骨格修飾を含む。ステロイド骨格アンタゴニストは、コルチソルの任意の天然バリエーション（例えば、Ｃ−１９メチル基を欠失している副腎ステロイド）または合成的バリエーション（例えば、１９−ノルデオキシコルチコステロンおよび１９−ノルプロゲステロン）であり得る（Ｗｙｎｎｅ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １０７：１２７８−１２８０、１９８０）。
【００５１】
概して、１１−β側鎖置換基、および特に、この置換基のサイズは、ステロイドの抗糖質コルチコイド活性の程度を決定することにおいて重要な役割を果たし得る。ステロイド骨格のＡ環における置換もまた、重要であり得る。１７−ヒドロキシプロペニル側鎖は、化合物を含む１７−プロピニル側鎖と比較して、抗糖質コルチコイド活性を一般的には減少させる。
【００５２】
当該分野で公知であり、かつ本発明の実施について適切なさらなる糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストとしては、２１−ヒドロキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン（Ｖｉｃｅｎｔ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．５２：７４９−７５３，１９９７を参照のこと）、Ｏｒｇ３１７１０（Ｍｉｚｕｔａｎｉ，Ｊ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ４２（７）：６９５−７０４，１９９２を参照のこと）、ＲＵ４３０４４、ＲＵ４０５５５（Ｋｉｍ，Ｊ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．６７（３）：２１３−２２，１９９８を参照のこと）、ＲＵ２８３６２、およびＺＫ９８２２９が挙げられる。
【００５３】
（Ｂ．アンタゴニストとしての非ステロイド性抗糖質コルチコイド）
非ステロイド性糖質コルチコイドアンタゴニストもまた、本発明の方法で、被験体における胃食道逆流性疾患に対して使用される。これらは、タンパク質の合成模倣物およびアナログを含み、この模倣物およびアナログとしては、部分的にペプチド性の分子実体、シュードペプチド性の分子実体、および非ペプチド性の分子実体が挙げられる。例えば、本発明において有用なオリゴマー性ペプチド模倣物としては、（α−β−不飽和）ペプチドスルホンアミド、Ｎ−置換グリシン誘導体、オリゴカルバメート、オリゴ尿素ペプチド模倣物、ヒドラジノペプチド、オリゴスルホンなどが挙げられる（例えば、Ａｍｏｕｒ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．４３：２９７−３０４、１９９４；ｄｅ Ｂｏｎｔ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．４：６６７−６７２、１９９６を参照のこと）。合成分子の大きなライブラリーの作製および同時のスクリーニングは、コンビナトリアルケミストリーにおいて周知の技術を用いて実行され得る。例えば、ｖａｎ Ｂｒｅｅｍｅｎ、Ａｎａｌ Ｃｈｅｍ ６９：２１５９−２１６４、１９９７；および、Ｌａｍ、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ １２：１４５−１６７、１９９７を参照のこと）。ＧＲに対して特異的なペプチド模倣物の設計は、コンビナトリアルケミストリー（コンビナトリアルライブラリー）スクリーニングアプローチ（Ｍｕｒｒａｙ、Ｊ．ｏｆ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−Ａｉｄｅｄ Ｍｏｌｅｃ．Ｄｅｓｉｇｎ ９：３８１−３９５、１９９５；Ｂｏｈｍ、Ｊ．ｏｆ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−Ａｉｄｅｄ Ｍｏｌｅｃ．Ｄｅｓｉｇｎ １０：２６５−２７２、１９９６）と関連してコンピュータープログラムを用いて設計され得る。このような「合理的な薬物設計」は、（Ｃｈｏｒｅｖ、ＴｉｂＴｅｃｈ １３：４３８−４４５、１９９５で考察されるような）シクロ異性体、逆反転（ｒｅｔｒｏ−ｉｎｖｅｒｓｏ）異性体、逆（ｒｅｔｒｏ）異性体などを含む、ペプチド異性体および配座異性体の開発を助け得る。
【００５４】
非ステロイド性ＧＲアンタゴニストの例としては、以下が挙げられる：ケトコナゾール、クロトリマゾール；Ｎ−（トリフェニルメチル）イミダゾール；Ｎ−（［２−フルオロ−９−フェニル］フルオレニル）イミダゾール；Ｎ−（［２−ピリジル］ジフェニルメチル）イミダゾール；Ｎ−（２−［４，４’，４’’−トリクロロトリチル］オキシエチル）モルホリン；二マレイン酸１−（２［４，４’，４’’−トリクロロトリチル］オキシエチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン；Ｎ−（［４，４’，４’’］−トリクロロトリチルイミダゾール；９−（３−メルカプト−１，２，４−トリアゾリル）−９−フェニル−２，７−ジフルオロフルオレノン；１−（２−クロロトリチル）−３，５−ジメチルピラゾール；４−（モルホリノメチル）−Ａ−（２−ピリジル）ベンズヒドロール；５−（５−メトキシ−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−フェニル）ジベンゾスベロール；Ｎ−（２−クロロトリチル）−Ｌ−プロリノールアセテート；１−（２−クロロトリチル）−２−メチルイミダゾール；１−（２−クロロトリチル）−１，２，４−トリアゾール；１，Ｓ−ビス（４，４’，４’’−トリクロロトリチル）−１，２，４−トリアゾール−３−チオールおよびＮ−（（２，６−ジクロロ−３−メチルフェニル）ジフェニル）メチルイミダゾール（米国特許第６，０５１，５７３号を参照のこと）；米国特許第５，６９６，１２７号および米国特許第６，５７０，０２０号に開示されるＧＲアンタゴニスト化合物；米国特許出願２００２００７７３５６に開示されるＧＲアンタゴニスト化合物、Ｂｒａｄｌｅｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５、２４１７−２４２４（２００２）に開示される糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト（例えば、高親和性である非ステロイド性化合物を記載するＰＣＴ国際出願第ＷＯ ９６／１９４５８号に開示される化合物である４α（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−クロロエチニル−１，２，３，４，４α，９，１０，１０α（Ｒ）−オクタヒドロ−フェナントレン−２，７−ジオール（「ＣＰ３９４５３１」）および４α（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−プロプ−１−イニル−１，２，３，４，４α，９，１０，１０α（Ｒ）−オクタヒドロ−フェナントレン−２，７−ジオール（「ＣＰ４０９０６９」））、ステロイドレセプターに対して高度に選択的なアンタゴニスト（例えば、６−置換−１，２−ジヒドロ−Ｎ−保護−キノリン）；いくつかのκオピオイドリガンド（例えば、κオピオイド化合物ダイノルフィン−１，１３−ジアミド、Ｕ５０，４８８（トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］ベンゼンアセトアミド）、ブレマゾシン、および、エチルケトシクラゾシン）；ならびに、Ｅｖａｎｓら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．、１４１：２２９４−２３００（２０００）に開示されるような、非特異的オピオイドレセプターリガンド、ナロキソン。
【００５５】
（Ｃ．特異的糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストの同定）
任意の特異的ＧＲアンタゴニストは、被験体における胃食道逆流性疾患を処置するために使用され得るので、上記の化合物および組成物に加えて、さらなる有用なＧＲアンタゴニストが、当業者によって決定され得る。種々のこのような慣用の周知の方法は、使用され得、そして、科学文献および特許文献に記載される。これらの方法は、さらなるＧＲアンタゴニストの同定のためのインビトロアッセイおよびインビボアッセイを含む。いくつかの例示的な例が、以下に記載される。
【００５６】
本発明のＧＲアンタゴニストを同定するために使用され得る１つのアッセイは、チロシンアミノトランスフェラーゼ活性に対する推定ＧＲアンタゴニストの効果を測定し、このアッセイは、Ｇｒａｎｎｅｒ、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１５：６３３、１９７０の方法に従う。この分析は、ラットヘパトーム細胞（ＲＨＣ）の培養物中の肝酵素チロシンアミノトランスフェラーゼ（ＴＡＴ）の活性の測定に基づく。ＴＡＴは、チロシンの代謝における第一の工程を触媒し、そして、肝細胞およびヘパトーム細胞の両方において糖質コルチコイド（コルチソル）により誘導される。この活性は、細胞抽出物の中で容易に測定される。ＴＡＴは、チロシンのアミノ基を２−オキソグルタル酸へ変換させる。Ｐ−ヒドロキシフェニルピルベートもまた、形成される。このＰ−ヒドロキシフェニルピルベートは、アルカリ性溶液中でより安定なｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドへ変換され得、そして、３３１ｎｍでの吸光度によって定量される。推定ＧＲアンタゴニストは、インビボまたはエキソビボで、肝臓全体、またはヘパトーム細胞もしくは細胞抽出物へ、コルチソルと共に共投与される。コントロール（すなわち、コルチソルのみ、またはＧＲアゴニストが添加されているもの）と比較して、この投与が、誘導されるＴＡＴ活性の量を減少させるとき、化合物は、ＧＲアンタゴニストとして同定される（Ｓｈｉｒｗａｎｙ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ ８８６：１６２−１６８、１９８６もまた、参照のこと）。
【００５７】
ＴＡＴアッセイに加えて、本発明の方法で利用される組成物を同定するために使用され得る多くのアッセイのさらなる例示は、インビボの糖質コルチコイド活性に基づくアッセイである。例えば、糖質コルチコイドにより刺激される細胞中のＤＮＡの中への３Ｈ−チミジンの取り込みを阻害する、推定ＧＲアンタゴニストの能力を評価するアッセイが、使用され得る。あるいは、推定ＧＲアンタゴニストは、ヘパトーム組織培養ＧＲへの結合に対して、３Ｈ−デキサメタゾンと競合し得る（例えば、Ｃｈｏｉら、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ ５７：３１３−３１８、１９９２を参照のこと）。別の例として、３Ｈ−デキサメタゾン−ＧＲ複合体の核結合をブロックするという推定ＧＲアンタゴニストの能力が、使用され得る（Ａｌｅｘａｎｄｒｏｖａら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４１：７２３−７２５、１９９２）。推定ＧＲアンタゴニストのさらなる同定のために、レセプター結合反応速度によって糖質コルチコイドアゴニストと糖質コルチコイドアンタゴニストとの間を識別し得る反応速度アッセイもまた、（Ｊｏｎｅｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．２０４：７２１−７２９、１９８２に記載されるように）使用され得る。
【００５８】
別の例示的な例において、Ｄａｕｎｅ、Ｍｏｌｅｃ．Ｐｈａｒｍ．１３：９４８−９５５、１９９７によって；および米国特許第４，３８６，０８５号に記載されるアッセイが、抗糖質コルチコイド活性を同定するために使用され得る。簡単にいうと、副腎摘出されたラットの胸腺細胞が、デキサメタゾンを含有する栄養培地中で、変動する濃度のテスト化合物（推定ＧＲアンタゴニスト）と共にインキュベートされる。３Ｈ−ウリジンが、細胞培養物へ添加され、これは、さらにインキュベートされ、そして、ポリヌクレオチドの中への放射性標識の取り込みの程度が、測定される。糖質コルチコイドアゴニストは、取り込まれる３Ｈ−ウリジンの量を減少させる。従って、ＧＲアンタゴニストは、この効果を妨害する。
【００５９】
本発明の方法で利用され得るさらなる化合物、およびこのような化合物を同定し、作製する方法については、以下を参照のこと：米国特許第４，２９６，２０６（上記を参照のこと）；米国特許第４，３８６，０８５号（上記を参照のこと）；米国特許第４，４４７，４２４号；米国特許第４，４７７，４４５号；米国特許第４，５１９，９４６号；米国特許第４，５４０，６８６号；米国特許第４，５４７，４９３号；米国特許第４，６３４，６９５号；米国特許第４，６３４，６９６号；米国特許第４，７５３，９３２号；米国特許第４，７７４，２３６号；米国特許第４，８０８，７１０号；米国特許第４，８１４，３２７号；米国特許第４，８２９，０６０号；米国特許第４，８６１，７６３号；米国特許第４，９１２，０９７号；米国特許第４，９２１，６３８号；米国特許第４，９４３，５６６号；米国特許第４，９５４，４９０号；米国特許第４，９７８，６５７号；米国特許第５，００６，５１８号；米国特許第５，０４３，３３２号；米国特許第５，０６４，８２２号；米国特許第５，０７３，５４８号；米国特許第５，０８９，４８８号；米国特許第５，０８９，６３５号；米国特許第５，０９３，５０７号；米国特許第５，０９５，０１０号；米国特許第５，０９５，１２９号；米国特許第５，１３２，２９９号；米国特許第５，１６６，１４６号；米国特許第５，１６６，１９９号；米国特許第５，１７３，４０５号；米国特許第５，２７６，０２３号；米国特許第５，３８０，８３９号；米国特許第５，３４８，７２９号；米国特許第５，４２６，１０２号；米国特許第５，４３９，９１３号；および米国特許第５，６１６，４５８；ならびに、ＷＯ ９６／１９４５８。このＷＯ ９６／１９４５８は、ステロイドレセプターに対して高親和性で高度に選択的なモジュレーター（アンタゴニスト）である非ステロイド性化合物（例えば、６−置換−１，２−ジヒドロＮ−１保護キノリン）を記載する。
【００６０】
ＭＲと比較したＧＲに対するアンタゴニストの特異性は、当業者に公知の種々のアッセイを用いて測定され得る。例えば、特異的アンタゴニストは、ＭＲと比較してＧＲへ結合するアンタゴニストの能力を測定することによって同定され得る（例えば、米国特許第５，６０６，０２１号；米国特許第５，６９６，１２７号；米国特許第５，２１５，９１６号；米国特許第５，０７１，７７３号を参照のこと）。このような分析は、直接結合アッセイを用いるか、または、既知のアンタゴニストの存在下での精製ＧＲまたは精製ＭＲへの競合的結合を評価することによって、行われ得る。例示的なアッセイにおいて、高レベルで糖質コルチコイドレセプターまたは鉱質コルチコイドレセプターを安定に発現する細胞（例えば、米国特許第５，６０６，０２１号を参照のこと）が、精製レセプターの供給源として使用される。次いで、レセプターに対するアンタゴニストの親和性が、直接的に測定される。次いで、ＭＲと比較してＧＲに対して少なくとも１００倍高い親和性（しばしば少なくとも１０００倍高い親和性）を示すアンタゴニストが、本発明の方法における使用について選択される。
【００６１】
ＧＲ特異的アンタゴニストもまた、ＭＲ媒介活性ではなく、ＧＲ媒介活性を阻害する能力を有する化合物として定義され得る。このようなＧＲ特異的アンタゴニストを同定する１つの方法は、トランスフェクションアッセイを用いて、レポーター構築物の活性化を防ぐというアンタゴニストの能力を評価することである（例えば、Ｂｏｃｑｕｅｌら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．４５：２０５−２１５、１９９３；米国特許第５，６０６，０２１号、米国特許第５，９２９，０５８号を参照のこと）。例示的なトランスフェクションアッセイにおいて、レセプターをコードする発現プラスミド、および、レセプター特異的調節エレメントに結合されたレポーター遺伝子を含むレポータープラスミドは、適切なレセプター陰性の宿主細胞の中へ共トランスフェクトされる。このトランスフェクトされた宿主細胞は、次いで、ホルモン（例えば、コルチソルまたはこれらのアナログ）の存在下または非存在下で培養され、レポータープラスミドのホルモン応答性プロモーター／エンハンサーエレメントを活性化し得る。次に、トランスフェクトされて、培養されたこの宿主細胞は、レポーター遺伝子配列の産物の誘導（すなわち、存在）についてモニタリングされる。最後に、（発現プラスミドにおけるレセプターＤＮＡ配列によってコードされ、そして、トランスフェクトされて培養された宿主細胞の中で産生された）ホルモンレセプタータンパク質の発現および／またはステロイド結合能力が、アンタゴニストの存在下および非存在下でのレポーター遺伝子の活性を決定することによって、測定される。化合物のアンタゴニスト活性は、ＧＲレセプターおよびＭＲレセプターの既知のアンタゴニスト（例えば、米国特許第５，６９６，１２７号を参照のこと）と比較して決定され得る。次いで、効力は、参照アンタゴニスト化合物と比較して、各化合物について観察される最大応答のパーセントとして報告される。ＧＲ特異的アンタゴニストは、ＭＲと比較して、ＧＲに対して、少なくとも１００倍、しばしば１０００倍、またはそれより高い活性を示すと考えられる。
【００６２】
（Ｖ 糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストを用いる被験体における胃食道逆流性疾患の処置）
ミフェプリストンのような抗糖質コルチコイドは、医薬品として処方され、本発明の方法で使用されて、被験体における胃食道逆流性疾患を処置する。ＧＲへのコルチソルまたはコルチソルアナログの結合に関連する生物学的応答をブロックし得る、任意の組成物または化合物は、本発明において医薬品として使用され得る。本発明の方法を実施するためのＧＲアンタゴニスト薬物レジメンおよび処方を決定する慣用の手段は、特許文献および科学文献に十分に記載され、そして、いくつかの例示的な例が、以下に示される。
【００６３】
（Ａ．薬学的組成物としての糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト）
本発明の方法で使用されるＧＲアンタゴニストは、当該分野で公知の任意の手段（例えば、非経口的、局所的、経口的）により、または、局在的投与（例えば、エアロゾルによるか、もしくは経皮的）により、投与され得る。本発明の方法は、予防的なおよび／または治療的な処置を提供する。薬学的処方物としてのＧＲアンタゴニストは、胃食道逆流性疾患が、発作の間にかまたは予防的に処置されているか、各患者の全身の病態、その結果の好ましい投与方法などに依存して、種々の単位投与形態で投与され得る。処方および投与についての技術に関する詳細は、科学文献および特許文献に十分に記載されている。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ」）の最新版を参照のこと。本発明の方法の実施に適切な糖質コルチコイドブロッカーの治療的に効果的な量は、代表的には、１キログラム当たり約０．５ミリグラム〜約３５ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲にある。当業者は、過度の実験をせずに、この技術およびこの開示を考慮して、本発明の実施に対する特定の糖質コルチコイドブロッカー化合物の治療的に効果的な量を決定し得る。例えば、特定の糖質コルチコイドブロッカーは、より高い用量またはより低い用量でより効果的であり得る。本明細書中で記載される方法を用いて患者を評価することによって、当業者は、患者が処置に反応しているかどうか判断し得、そしてそれに応じて、投与量のレベルを調節する方法がわかる。
【００６４】
概して、糖質コルチコイドブロッカー化合物は、治療的薬物を投与することについての当該分野で公知の任意の方法によって、薬学的組成物として投与され得る。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、散剤、徐放性処方物、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤、または任意の他の適切な組成物の形態をとり得；そして、少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせて、本発明の少なくとも１つの化合物を含む。適切な賦形剤は、当業者に周知であり、そして、これらの賦形剤、および組成物を処方する方法は、Ａｌｆｏｎｓｏ ＡＲ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ、１９８５のような標準参考文献に見出され得る。適切な液体キャリア（特に、注射用溶液）としては、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、およびグリコールが挙げられる。
【００６５】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤と混合されたＧＲアンタゴニストを含む。このような賦形剤としては、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム）、ならびに分散剤または湿潤剤（例えば、天然に存在するホスファチド）（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、または、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。この水性懸濁液はまた、１つ以上の保存剤（例えば、エチルｐ−ヒドロキシゼンゾエートまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート）、１つ以上の着色剤、１つ以上の矯味矯臭剤、および１つ以上の甘味剤（例えば、ショ糖、アスパルテーム、またはサッカリン）を含み得る。処方物は、容量オスモル濃度が調節され得る。
【００６６】
油性懸濁液は、植物性油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはココナッツ油）中に、または、鉱油（例えば、流動パラフィン）中に、またはこれらの混合物中にＧＲアンタゴニストを懸濁することによって、処方され得る。このオイル懸濁液は、増粘剤（例えば、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコール）を含み得る。甘味剤（例えば、グリセロール、ソルビトール、またはショ糖）は、口当たりが良い経口調製物を提供するために添加され得る。これらの処方物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存され得る。注射用油性ビヒクルの例については、Ｍｉｎｔｏ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８１：９３−１０２、１９９７を参照のこと。本発明の薬学的処方物はまた、水中油型乳濁液の形態であり得る。この油相は、上記の植物油もしくは鉱油、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、天然に存在するゴム（例えば、アラビアゴム、およびトラガカンタゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、大豆レシチン）、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレイエート）、および、これらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。シロップ剤およびエリキシル剤の処方においてのように、この乳濁液はまた、甘味剤および芳香剤を含み得る。このような処方物もまた、粘滑剤、保存剤、または着色剤を含み得る。
【００６７】
糖質コルチコイドブロッカー薬学的処方物は、医薬品の製造について当該分野で公知の任意の方法に従って、調製され得る。このような薬物は、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、および保存剤を含み得る。任意の糖質コルチコイドブロッカー処方物は、製造に適切である、無毒性の薬学的に受容可能な賦形剤と混合され得る。
【００６８】
１つの局面において、本発明の実施における使用に適切な糖質コルチコイドブロッカー化合物は、経口的に投与され得る。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物の型、単位投与量のサイズ、賦形剤の種類、および、当業者に周知の他の因子に依存して、広範に変化し得る。概して、この最終組成物は、０．０００００１重量パーセント（％ｗ）〜１０％ｗの、好ましくは０．００００１％ｗ〜１％ｗの、糖質コルチコイドブロッカー化合物を含み得、そして残りは、賦形剤であり得る。例えば、ＧＲアンタゴニストであるミフェプリストンは、錠剤の形態で経口的に、約０．５ｍｇ／ｋｇと３５ｍｇ／ｋｇとの間の範囲での投与量で、与えられ、他の実施形態において、投与量は、約０．７５ｍｇ／ｋｇと１５ｍｇ／ｋｇとの間の範囲に及び得るか、または、約１０ｍｇ／ｋｇであり得る。
【００６９】
経口的投与のための薬学的処方物は、当該分野で周知の薬学的に受容可能なキャリアを用いて、経口的投与について適切な投与量で、処方され得る。このようなキャリアは、薬学的処方物が、患者が摂取するのに適切な単位投与量の形態（例えば、錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ロゼンジ剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤など）で処方されることを可能にする。経口的な使用のための薬学的調製物は、糖質コルチコイドブロッカー化合物と固体賦形剤とを組み合わせて、必要に応じて、（所望の場合は適切なさらなる化合物を加えた後に）その結果得られる混合物をすりつぶし、そして、この混合物を顆粒に加工することによって、錠剤または糖衣錠の核を得ることにより得られ得る。適切な固体賦形剤は、炭水化物充填剤またはタンパク質充填剤であり、この固体賦形剤としては、（乳糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールを含む）糖類、（トウモロコシ、小麦、イネ、ジャガイモ、または他の植物由来の）デンプン、セルロース（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースナトリウム）、ならびに（アラビアゴムおよびトラガカントゴムを含む）ゴム、および、タンパク質（例えば、ゼラチンおよびコラーゲン）が挙げられるが、これらに限定されない。所望の場合、崩壊剤または可溶化剤が加えられ得る。これらの薬剤は、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、または、アルギン酸ナトリウムのようなそれらの塩である。
【００７０】
別の局面において、本発明のＧＲアンタゴニストはまた、薬物の直腸投与のために、坐剤の形態で投与され得る。これらの処方物は、薬物と、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸で融解し、薬物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤とを混合することによって調製され得る。このような物質は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【００７１】
別の局面において、本発明のＧＲアンタゴニストは、鼻腔内、眼内、膣内、および直腸内の経路を経由して投与され得る。これらの経路としては、坐剤、ガス注入、散剤、およびエアロゾルの処方物が挙げられる（ステロイド吸入剤の例については、Ｒｏｈａｔａｇｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：１１８７−１１９３，１９９５；Ｔｊｗａ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７５：１０７−１１１，１９９５を参照のこと）。
【００７２】
別の局面において、本発明のＧＲアンタゴニストはまた、局所的経路を経由して、経皮的に送達され得、アプリケータースティック、液剤、懸濁剤、乳濁剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、ゼリー剤、塗布剤、散剤、およびエアロゾル剤として処方され得る。
【００７３】
さらに別の局面において、本発明のＧＲアンタゴニストはまた、身体の中での徐放のために、ミクロスフェアとして送達され得る。例えば、ミクロスフェアは、皮下にゆっくりと放出される、薬物（例えば、ミフェプリストン）含有ミクロスフェアの皮内注射を介して（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３−６４５，１９９５を参照のこと）；生分解性かつ注射可能なゲル処方物として（例えば、Ｇａｏ、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７−８６３，１９９５を参照のこと）；または、経口的投与のためのミクロスフェアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９−６７４，１９９７を参照のこと）投与され得る。経皮的経路および皮内経路の両方は、数週間または数ヶ月間にわたって一定の送達を提供する。
【００７４】
本発明のＧＲアンタゴニスト薬学的処方物は、塩として提供され得、そして、多くの酸を用いて形成され得る。これらの酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などが挙げられるがこれらに限定されない。塩は、水性溶媒または対応する遊離の塩基形態である他のプロトン性溶媒中で、より可溶である傾向がある。他の場合において、好ましい調製物は、４．５〜５．５のｐＨ範囲の、１ｍＭ〜５０ｍＭのヒスチジン、０．１％〜２％のショ糖、２％〜７％のマンニトールを含む凍結乾燥された粉末であり得、これは、使用の前に緩衝液と組み合わせられる。
【００７５】
１つの実施形態において、本発明のＧＲアンタゴニスト処方物は、静脈内（ＩＶ）の投与のような、非経口的投与にとって有用である。投与のための処方物は、一般的には、薬学的に受容可能なキャリア中に溶解されたＧＲアンタゴニスト（例えば、ミフェプリストン）の溶液を含む。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、とりわけ、水およびリンガー溶液（等張性塩化ナトリウム溶液）である。さらに、無菌の不揮発性油は、従来通り、溶媒または懸濁媒体として使用され得る。この目的のために、合成的なモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油が、使用され得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、同様に、注射可能物の調製において使用され得る。これらの溶液は、無菌であり、かつ、所望しない物質を一般的には含まない。これらの処方物は、従来の周知の滅菌技術によって滅菌され得る。この処方物は、生理学的条件に近づけるために必要な場合、薬学的に受容可能な補助的な基質を含み得る。この薬学的に受容可能な補助的な基質とは、例えば、ｐＨ調節剤および緩衝剤、毒性調節剤（例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなど）である。これらの処方物におけるＧＲアンタゴニストの濃度は、広範に変化し得、そして、液体体積、粘度、体重などに基づいて、選択される特定の投与様式および患者のニーズに従って、主に選択される。ＩＶ投与については、処方物は、無菌性注射用水性懸濁液または無菌注射用油性懸濁液のような無菌性注射用調製物であり得る。この懸濁液は、公知の技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、処方され得る。この無菌性注射用調製物はまた、無毒性の非経口的に受容可能な希釈液または溶媒（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）における無菌性注射用溶液または無菌性注射用懸濁液であり得る。
【００７６】
別の実施形態において、本発明のＧＲアンタゴニスト処方物は、リポソームの使用によって送達され得、このリポソームは、細胞膜と融合するか、またはエンドサイトーシスされる（すなわち、リポソームに付着したリガンド、または、オリゴヌクレオチドに直接付着したリガンドを使用することによって、細胞の表面膜タンパク質レセプターに結合し、エンドサイトーシスがもたらされる）。リポソームを使用することによって（特に、このリポソーム表面が、標的細胞に特異的なリガンドまたは、別の点で優先的に特定の器官へ指向されるリンガンドを保有する場合）、インビボでのＧＲアンタゴニストの標的細胞への送達に焦点が合わされ得る（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３−３０６，１９９６；Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８−７０８，１９９５；Ｏｓｔｒｏ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６−１５８７，１９８９を参照のこと）。
【００７７】
（Ｂ．糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストについての投与レジメンの決定）
本発明の方法は、被験体における胃食道逆流性疾患を処置する。この方法を達成することに適切なＧＲアンタゴニストの量は、「治療的に効果的な用量」と定義される。この使用について効果的な投与スケジュールおよび投与量（すなわち、「投与レジメン」）は、種々の因子に依存し、この因子としては、胃食道逆流性疾患の重篤度、処置が胃食道逆流性疾患の発作過程の間に施されるかまたは予防的に施されるか、患者の身体状態、年齢、胃食道逆流性疾患歴などが挙げられる。患者について投与レジメンを計算することにおいて、投与様式もまた、考慮に入れられる。
【００７８】
投与レジメンはまた、当該分野で周知の薬物動態学パラメーター（すなわち、ＧＲアンタゴニストの吸収率、バイオアベイラビリティ、代謝、クリアランスなど）を考慮する（例えば、Ｈｉｄａｌｇｏ−Ａｒａｇｏｎｅｓ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．５８：６１１−６１７，１９９６；Ｇｒｏｎｉｎｇ，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ５１：３３７−３４１，１９９６；Ｆｏｔｈｅｒｂｙ，Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ ５４：５９−６９，１９９６；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８４：１１４４−１１４６，１９９５；Ｒｏｈａｔａｇｉ，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ５０：６１０−６１３，１９９５；Ｂｒｏｐｈｙ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２４：１０３−１０８，１９８３；最新のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，前出を参照のこと）。例えば、１つの研究において、ミフェプリストンの一日用量の０．５％未満は、尿に排出された；この薬物は、循環するアルブミンに広範に結合した（Ｋａｗａｉ，前出，１９８９を参照のこと）。技術水準は、臨床医が、各個々の患者、ＧＲアンタゴニスト、および処置される疾患または状態について、投与レジメンを決定することを可能にする。例示的な例として、ミフェプリストンについての以下に提供される指針は、投与レジメン（すなわち、本発明の方法を実施するときに投与される、任意のＧＲアンタゴニストの投与スケジュールおよび投与量レベル）を決定するための指針として使用され得る。
【００７９】
ＧＲアンタゴニスト処方物の単一投与物または複数投与物は、患者が必要とし、耐えられるような投与量および投与頻度に依存して、投与され得る。この処方物は、被験体における胃食道逆流性疾患を効果的に処置するために十分な量の活性薬剤（すなわち、ミフェプリストン）を提供すべきである。従って、ミフェプリストンの経口的投与についての１つの代表的な薬学的処方物は、１日につき、体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ〜約３５ｍｇの間の一日量である。代替的な実施形態において、１日につき、１人の患者当たり、体重１ｋｇあたり約５ｍｇ〜約１５ｍｇである投与量が、本発明の実施において使用される。特に、薬物が、解剖学的に隔離された部位（例えば、脳脊髄液（ＣＳＦ）腔）へ投与されるときは、経口的な投与、血流の中への投与、体腔の中への投与、または臓器の管腔の中への投与とは対照的に、より低い投与量が使用され得る。実質的により高い投与量が、局所的投与で使用され得る。非経口的に投与可能なＧＲアンタゴニスト処方物を調製するための実際の方法は、当業者に公知であるか、明らかであり、そして、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，前出のような刊行物に、より詳細に記載される。また、Ｎｉｅｍａｎ，「Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ａｎｔｉｓｔｅｒｏｉｄ Ａｃｔｉｏｎ」，Ａｇａｒｗａｌら編，Ｄｅ Ｇｒｕｙｔｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７を参照のこと。
【００８０】
本発明のＧＲアンタゴニストを含む医薬品が、受容可能なキャリアの中に処方された後に、この医薬品は、適切な容器中に配置されて、示された状態の処置についてラベルが付けられ得る。ＧＲアンタゴニストの投与について、このようなラベルは、例えば、投与量、投与頻度および投与方法についての指示を含む。１つの実施形態において、本発明は、被験体における胃食道逆流性疾患を処置するためのキットを提供し、このキットは、ＧＲアンタゴニスト、ならびに適応症、ＧＲアンタゴニストの投与量および投与スケジュールを指示する、指示書を備える。
【００８１】
本明細書中で記載される実施例および実施形態は、例示的な目的のためにすぎず、これらの実施例および実施形態に照らして、種々の修飾または変更が当業者に対して示唆され、そして、本出願の精神および範囲ならびに添付の特許請求の範囲のうちに含まれることが理解される。
【００８２】
本明細書中に列挙される全ての刊行物および特許出願は、あたかもそれぞれ個々の刊行物または特許出願が具体的かつ独立して、参考として援用されると示されたかのように、本明細書中で参考として援用される。
【実施例】
【００８３】
以下の実施例は、本願発明を例示するために提示されるが、本願発明を限定するために提示されるわけではない。
【００８４】
（実施例１：ミフェプリストンを用いる予防的な胃食道逆流性疾患の処置）
胃食道逆流性疾患を示す人は、胸骨下部位を有する胸焼けを含む症状を示す。この胸焼けは、代表的には、食後に起き、そして、患者が横になっているときにしばしばより悪くなる。この患者を、ＧＥＲＤと診断する。しかし、この診断を確かめるために、この患者を、プリロセック（Ｐｒｉｌｏｓｅｃ）で処置し、胃酸の分泌を抑制する。プリロセックでの処置は、症状またはＧＥＲＤを阻害し、診断を確認する。
【００８５】
ＧＥＲＤを処置するために、糖質コルチコイドレセプター（ＧＲ）アンタゴニストであるミフェプリストン（Ｓｈａｎｇｈａｉ ＨｕａＬｉａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａのような商業的供給源から入手可能）の投与を、開始する。
【００８６】
被験体に、ミフェプリストンを毎日、一日当たり６００ｍｇの投与量を摂取し、この毎日の投与を６ヶ月間続けることを指示する。投与量を、必要な場合には調節し、さらなる評価を、処置の間中、定期的に行う。
【００８７】
（症状の低減および／または予防の評価）
被験体の胃食道逆流性疾患を処置することにおいて、ミフェプリストンの有効性を描写し、評価するために、胃食道逆流性症状の重篤度を記録して測定し、そして、食道組織の治癒を、内視鏡検査によって、ベースラインにおいて、３ヶ月目に、そして６ヶ月目に、モニタリングする。
【００８８】
（実施例２：コルチソルレベルの測定）
実施例１の被験体におけるコルチソルレベルを測定するために、午後のコルチソルテスト測定値を得て、ベースラインのコルチソルの尺度として使用する。コルチソルレベルは、０日目、薬物療法を受けた２週間後（１４日目）に測定され、そして、各患者は、６ヶ月間まで通院し、その後も定期的に通院する。
【００８９】
「Ｄｏｕｂｌｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃｏｒｔｉｓｏｌ Ｋｉｔ」（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ、ＣＡ）を使用し、血液コルチソルレベルを測定する。このテストは、競合的な放射性免疫アッセイであり、このアッセイにおいて、１２５Ｉ−標識コルチソルは、臨床サンプルからのコルチソルと抗体部位に対して競合し、そしてこのテストは、製造者の指示書に従って、製造者から供給される試薬を用いて、本質的には行われる。簡単にいうと、血液を、静脈穿刺により収集し、そして血清を細胞から分離する。このサンプルを、２〜８℃で、７日間まで保存するか、または、２ヶ月まで−２０℃で凍結させて保存する。アッセイの前に、サンプルを、優しく旋回するか反転させて、室温（１５〜２８℃）まで戻す。１つのチューブあたり２５マイクロリットルの血清を入れたチューブを１６本、２通り調製する。コルチソル濃度を、調製した較正チューブから計算する。正味数は、（平均のＣＰＭ）−（平均の非特異的ＣＰＭ）に等しい。未知物質についてのコルチソル濃度は、較正曲線からの補間法により、概算される（Ｄｕｄｌｅｙら，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．３１：１２６４−１２７１，１９８５）。
【００９０】
本明細書中で記載される実施例および実施形態は、例示的な目的のためにすぎなく、これらの実施例および実施形態に照らして、種々の修飾または変更が当業者に対して示唆され、そして、本出願の精神および範囲ならびに添付の特許請求の範囲のうちに含まれることが理解される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃食道逆流性疾患を処置する必要のある被験体における胃食道逆流性疾患を処置する方法であって、該方法は、該被験体における胃食道逆流性疾患を処置するために効果的な量の糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストを該被験体に対して投与する工程を包含し、
（ｉ）ただし、該被験体は、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストでの処置を他の点では必要としていない、
方法。
【請求項２】
前記被験体が、ヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
胃食道逆流性疾患についての前記処置が、予防的に施される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
胃食道逆流性疾患についての前記処置が、毎日施される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
胃食道逆流性疾患についての前記処置が、胃食道逆流性疾患の発作の過程の間に施される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、ステロイド性骨格を含み、該ステロイド性骨格の該１１−β位に少なくとも１つのフェニル含有部分を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ステロイド性骨格の前記１１−β位の前記フェニル含有部分が、ジメチルアミノフェニル部分である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、ミフェプリストンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
請求項７に記載の方法であって、前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、１１β−（４−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１７α−プロピニル−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンおよび１７β−ヒドロキシ−１７α−１９−（４−メチルフェニル）アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オンからなる群より選択される、方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法であって、前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、４α（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−プロプ−１−イニル−１，２，３，４，４α，９，１０，１０α（Ｒ）−オクタヒドロ−フェナントレン−２，７−ジオールおよび４α（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−クロロエチニル−１，２，３，４，４α，９，１０，１０α（Ｒ）−オクタヒドロ−フェナントレン−２，７−ジオールからなる群より選択される、方法。
【請求項１１】
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、１日につき体重１キログラムあたり約０．５ｍｇ〜約３５ｍｇの間の１日量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、１日につき体重１キログラムあたり約５ｍｇ〜約１５ｍｇの間の１日量で投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記投与が、１日につき１回である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記投与の様式が、経皮的適用によるか、噴霧される懸濁液によるか、またはエアロゾルスプレーによる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記投与の様式が、経口的である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
被験体における胃食道逆流性疾患を処置するためのキットであって、該キットは、以下：
（ｉ）特異的糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト；および
（ｉｉ）該胃食道逆流性疾患を罹患する患者に対する適応症、該胃食道逆流性疾患を罹患する患者に対する該糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストの投与量および投与スケジュールを指示する指示書、
を備える、キット。
【請求項１８】
請求項１７に記載のキットであって、前記指示書が、前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、１日につき体重１キログラムあたり約０．５ｍｇ〜約３５ｍｇの１日量で投与され得ると示す、キット。
【請求項１９】
請求項１７に記載のキットであって、前記指示書が、前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、１日につき体重１キログラムあたり約５ｍｇ〜約１４ｍｇの１日量で投与され得ると示す、キット。
【請求項２０】
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、ミフェプリストンである、請求項１７に記載のキット。
【請求項２１】
前記ミフェプリストンが、エアロゾルスプレーによる投与を可能にする形態である、請求項１７に記載のキット。
【請求項１】
胃食道逆流性疾患を処置する必要のある被験体における胃食道逆流性疾患を処置する方法であって、該方法は、該被験体における胃食道逆流性疾患を処置するために効果的な量の糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストを該被験体に対して投与する工程を包含し、
（ｉ）ただし、該被験体は、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストでの処置を他の点では必要としていない、
方法。
【請求項２】
前記被験体が、ヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
胃食道逆流性疾患についての前記処置が、予防的に施される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
胃食道逆流性疾患についての前記処置が、毎日施される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
胃食道逆流性疾患についての前記処置が、胃食道逆流性疾患の発作の過程の間に施される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、ステロイド性骨格を含み、該ステロイド性骨格の該１１−β位に少なくとも１つのフェニル含有部分を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ステロイド性骨格の前記１１−β位の前記フェニル含有部分が、ジメチルアミノフェニル部分である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、ミフェプリストンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
請求項７に記載の方法であって、前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、１１β−（４−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１７α−プロピニル−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンおよび１７β−ヒドロキシ−１７α−１９−（４−メチルフェニル）アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オンからなる群より選択される、方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法であって、前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、４α（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−プロプ−１−イニル−１，２，３，４，４α，９，１０，１０α（Ｒ）−オクタヒドロ−フェナントレン−２，７−ジオールおよび４α（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−クロロエチニル−１，２，３，４，４α，９，１０，１０α（Ｒ）−オクタヒドロ−フェナントレン−２，７−ジオールからなる群より選択される、方法。
【請求項１１】
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、１日につき体重１キログラムあたり約０．５ｍｇ〜約３５ｍｇの間の１日量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、１日につき体重１キログラムあたり約５ｍｇ〜約１５ｍｇの間の１日量で投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記投与が、１日につき１回である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記投与の様式が、経皮的適用によるか、噴霧される懸濁液によるか、またはエアロゾルスプレーによる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記投与の様式が、経口的である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
被験体における胃食道逆流性疾患を処置するためのキットであって、該キットは、以下：
（ｉ）特異的糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト；および
（ｉｉ）該胃食道逆流性疾患を罹患する患者に対する適応症、該胃食道逆流性疾患を罹患する患者に対する該糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストの投与量および投与スケジュールを指示する指示書、
を備える、キット。
【請求項１８】
請求項１７に記載のキットであって、前記指示書が、前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、１日につき体重１キログラムあたり約０．５ｍｇ〜約３５ｍｇの１日量で投与され得ると示す、キット。
【請求項１９】
請求項１７に記載のキットであって、前記指示書が、前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、１日につき体重１キログラムあたり約５ｍｇ〜約１４ｍｇの１日量で投与され得ると示す、キット。
【請求項２０】
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、ミフェプリストンである、請求項１７に記載のキット。
【請求項２１】
前記ミフェプリストンが、エアロゾルスプレーによる投与を可能にする形態である、請求項１７に記載のキット。
【公表番号】特表２００６−５０７３１１（Ｐ２００６−５０７３１１Ａ）
【公表日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５５０５２３（Ｐ２００４−５５０５２３）
【出願日】平成１５年１１月５日（２００３．１１．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３５３４１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０４１２１５
【国際公開日】平成１６年５月２１日（２００４．５．２１）
【出願人】（５０３３４５４７７）コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド (12)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１１月５日（２００３．１１．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３５３４１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０４１２１５
【国際公開日】平成１６年５月２１日（２００４．５．２１）
【出願人】（５０３３４５４７７）コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド (12)
【Ｆターム（参考）】
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