脳の出血状態を治療するための方法及び組成物
記載される発明は、脳内出血状態の非ヒト動物モデル系、哺乳動物における脳内出血状態を治療するための物質を評価するための方法、哺乳動物における脳内出血状態に起因する血腫拡大又は再発性再出血を治療するための方法、並びに脳内出血状態への投与又は脳内出血状態に近接した距離での投与のための薬学的組成物を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
脳内出血状態に起因する血腫拡大又は再発性出血を治療するための方法であって、
（ａ）薬学的組成物であって、
（ｉ）治療的に有効な量の少なくとも１つの抗線溶剤と、
（ｉｉ）薬学的に許容される担体と、
を含む、薬学的組成物を提供する工程、
（ｂ）脳内の前記血腫中、又は脳内の前記血腫に近接した距離に、前記薬学的組
成物を投与する工程、
（ｃ）患者予後を改善する工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記出血状態は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）に起因する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記出血状態は、前記血腫の外科的排除後の再出血である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記出血状態は、慢性硬膜下血腫（ＳＤＨ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記出血状態は、脳内血腫（ＩＣＨ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記脳内血腫は、特発性脳内血腫（ＩＣＨ）である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記脳内血腫は、外傷性脳内血腫（ＩＣＨ）である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記出血状態は、開頭術後の再出血である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記開頭術は、脳癌を治療するために行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記開頭術は、脳内血管奇形を治療するために行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記開頭術は、脳動脈瘤を治療するために行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記投与は、埋め込みである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの抗線溶剤は、ε−アミノカプロン酸（ＡＭＩＣＡＲ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの抗線溶剤は、第ＶＩＩ因子である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの第ＶＩＩ因子は、組換え第ＶＩＩ因子である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの抗線溶剤は、トラネキサム酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記少なくとも１つの抗線溶剤は、アプロチニンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記薬学的に許容される担体は、制御放出性担体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記薬学的に許容される担体は、持続放出性担体である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記少なくとも１つの抗線溶剤は、前記持続放出性担体に包埋される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記少なくとも１つの抗線溶剤は、前記持続放出性担体上にコーティングされる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記持続放出性担体は、前記少なくとも１つの抗線溶剤を投与後少なくとも２１日間放出する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記持続放出性担体は、前記少なくとも１つの抗線溶剤を投与後約３〜５日間放出する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記持続放出性担体は、微小粒子である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記持続放出性担体は、ナノ粒子である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
前記持続放出性担体は、生分解性ポリマーを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
前記生分解性ポリマーは、合成ポリマーである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記生分解性ポリマーは、天然ポリマーである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記合成ポリマーは、ポリエステル、ポリエステルポリエチレングリコールポリマー、ポリアミノ由来バイオポリマー、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ショ糖酢酸イソ酪酸エステル（ＳＡＩＢ）、光重合性バイオポリマー、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記合成ポリマーは、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記合成ポリマーは、ポリグリコール酸、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、又はポリカプロラクトンと共に形成されるトリメチレンカーボネートのコポリマーである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
前記持続放出性担体は、ヒドロゲルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項３３】
前記天然バイオポリマーは、タンパク質ポリマーである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
前記天然ポリマーは、ヒアルロン酸を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３５】
前記天然ポリマーは、２．３％未満のヒアルロン酸を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記血腫に近接した前記距離は、約０．５ｍｍ〜約１０ｍｍである、請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
前記薬学的組成物は、局所的薬理効果を呈する、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
前記薬学的組成物は、前記脳の至る所でその薬理効果を呈する、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
脳内出血状態に起因する血腫拡大又は再発性再出血を治療するための部位特異的持続放出性薬学的組成物であって、
（ａ）治療的に有効な量の少なくとも１つの抗線溶剤と、
（ｂ）薬学的に許容される担体であって、
持続放出性担体である、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
【請求項４０】
前記脳内出血状態は、外傷性脳損傷後の再出血である、請求項３９に記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
前記脳内出血状態は、慢性硬膜下血腫（ＳＤＨ）である、請求項３９に記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
前記脳内出血状態は、脳内血腫（ＩＣＨ）である、請求項３９に記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
前記脳内血腫は、特発性脳内血腫（ＩＣＨ）である、請求項４２に記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
前記脳内血腫は、外傷性脳内血腫（ＩＣＨ）である、請求項４２に記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
前記脳内出血状態は、開頭術後の再出血である、請求項３９に記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
前記開頭術は、脳癌を治療するために行われる、請求項４５に記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
前記開頭術は、脳内血管奇形を治療するために行われる、請求項４５に記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
前記開頭術は、脳動脈瘤を治療するために行われる、請求項４５に記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
前記少なくとも１つの抗線溶剤は、ε−アミノカプロン酸（ＡＭＩＣＡＲ）である、請求項３９に記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
前記少なくとも１つの抗線溶剤は、第ＶＩＩ因子である、請求項３９に記載の薬学的組成物。
【請求項５１】
前記第ＶＩＩ因子は、組換え第ＶＩＩ因子である、請求項５０に記載の薬学的組成物。
【請求項５２】
前記少なくとも１つの抗線溶剤は、トラネキサム酸である、請求項３９に記載の薬学的組成物。
【請求項５３】
前記少なくとも１つの抗線溶剤は、アプロチニンである、請求項３９に記載の薬学的組成物。
【請求項５４】
前記薬学的に許容される担体は、制御放出性担体である、請求項３９に記載の薬学的組成物。
【請求項５５】
前記薬学的に許容される担体は、持続放出性担体である、請求項３９に記載の薬学的組成物。
【請求項５６】
前記少なくとも１つの抗線溶剤は、前記持続放出性担体に包埋される、請求項５５に記載の薬学的組成物。
【請求項５７】
前記少なくとも１つの抗線溶剤は、前記持続放出性担体上にコーティングされる、請求項５５に記載の薬学的組成物。
【請求項５８】
前記持続放出性担体は、前記抗線溶剤を投与後少なくとも２１日間放出する、請求項５５に記載の薬学的組成物。
【請求項５９】
前記持続放出性担体は、前記抗線溶剤を投与後約３〜５日間放出する、請求項５５に記載の薬学的組成物。
【請求項６０】
前記持続放出性担体は、微小粒子を含む、請求項５５に記載の薬学的組成物。
【請求項６１】
前記持続放出性担体は、ナノ粒子を含む、請求項５５に記載の薬学的組成物。
【請求項６２】
前記持続放出性担体は、生分解性ポリマーを含む、請求項５５に記載の薬学的組成物。
【請求項６３】
前記生分解性ポリマーは、合成ポリマーである、請求項６２に記載の薬学的組成物。
【請求項６４】
前記生分解性ポリマーは、天然ポリマーである、請求項６２に記載の薬学的組成物。
【請求項６５】
前記合成ポリマーは、ポリエステル、ポリエステルポリエチレングリコールポリマー、ポリアミノ由来バイオポリマー、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ショ糖酢酸イソ酪酸エステル（ＳＡＩＢ）、光重合性バイオポリマー、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６３に記載の薬学的組成物。
【請求項６６】
前記合成ポリマーは、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）である、請求項６３に記載の薬学的組成物。
【請求項６７】
前記合成ポリマーは、ポリグリコール酸、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、又はポリカプロラクトンと共に形成されるトリメチレンカーボネートのコポリマーである、請求項６３に記載の薬学的組成物。
【請求項６８】
前記持続放出性担体は、ヒドロゲルである、請求項５５に記載の薬学的組成物。
【請求項６９】
前記天然ポリマーは、タンパク質ポリマーである、請求項６４に記載の薬学的組成物。
【請求項７０】
前記タンパク質ポリマーは、自己集合性タンパク質ポリマーから合成される、請求項６９に記載の薬学的組成物。
【請求項７１】
前記天然ポリマーは、天然多糖類である、請求項６４に記載の薬学的組成物。
【請求項７２】
前記天然ポリマーは、ヒアルロン酸を含む、請求項６４に記載の薬学的組成物。
【請求項７３】
前記天然ポリマーは、２．３％未満のヒアルロン酸を含む、請求項７２に記載の薬学的組成物。
【請求項１】
脳内出血状態に起因する血腫拡大又は再発性出血を治療するための方法であって、
（ａ）薬学的組成物であって、
（ｉ）治療的に有効な量の少なくとも１つの抗線溶剤と、
（ｉｉ）薬学的に許容される担体と、
を含む、薬学的組成物を提供する工程、
（ｂ）脳内の前記血腫中、又は脳内の前記血腫に近接した距離に、前記薬学的組
成物を投与する工程、
（ｃ）患者予後を改善する工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記出血状態は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）に起因する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記出血状態は、前記血腫の外科的排除後の再出血である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記出血状態は、慢性硬膜下血腫（ＳＤＨ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記出血状態は、脳内血腫（ＩＣＨ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記脳内血腫は、特発性脳内血腫（ＩＣＨ）である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記脳内血腫は、外傷性脳内血腫（ＩＣＨ）である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記出血状態は、開頭術後の再出血である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記開頭術は、脳癌を治療するために行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記開頭術は、脳内血管奇形を治療するために行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記開頭術は、脳動脈瘤を治療するために行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記投与は、埋め込みである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの抗線溶剤は、ε−アミノカプロン酸（ＡＭＩＣＡＲ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの抗線溶剤は、第ＶＩＩ因子である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの第ＶＩＩ因子は、組換え第ＶＩＩ因子である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの抗線溶剤は、トラネキサム酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記少なくとも１つの抗線溶剤は、アプロチニンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記薬学的に許容される担体は、制御放出性担体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記薬学的に許容される担体は、持続放出性担体である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記少なくとも１つの抗線溶剤は、前記持続放出性担体に包埋される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記少なくとも１つの抗線溶剤は、前記持続放出性担体上にコーティングされる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記持続放出性担体は、前記少なくとも１つの抗線溶剤を投与後少なくとも２１日間放出する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記持続放出性担体は、前記少なくとも１つの抗線溶剤を投与後約３〜５日間放出する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記持続放出性担体は、微小粒子である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記持続放出性担体は、ナノ粒子である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
前記持続放出性担体は、生分解性ポリマーを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
前記生分解性ポリマーは、合成ポリマーである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記生分解性ポリマーは、天然ポリマーである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記合成ポリマーは、ポリエステル、ポリエステルポリエチレングリコールポリマー、ポリアミノ由来バイオポリマー、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ショ糖酢酸イソ酪酸エステル（ＳＡＩＢ）、光重合性バイオポリマー、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記合成ポリマーは、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記合成ポリマーは、ポリグリコール酸、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、又はポリカプロラクトンと共に形成されるトリメチレンカーボネートのコポリマーである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
前記持続放出性担体は、ヒドロゲルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項３３】
前記天然バイオポリマーは、タンパク質ポリマーである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
前記天然ポリマーは、ヒアルロン酸を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３５】
前記天然ポリマーは、２．３％未満のヒアルロン酸を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記血腫に近接した前記距離は、約０．５ｍｍ〜約１０ｍｍである、請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
前記薬学的組成物は、局所的薬理効果を呈する、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
前記薬学的組成物は、前記脳の至る所でその薬理効果を呈する、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
脳内出血状態に起因する血腫拡大又は再発性再出血を治療するための部位特異的持続放出性薬学的組成物であって、
（ａ）治療的に有効な量の少なくとも１つの抗線溶剤と、
（ｂ）薬学的に許容される担体であって、
持続放出性担体である、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
【請求項４０】
前記脳内出血状態は、外傷性脳損傷後の再出血である、請求項３９に記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
前記脳内出血状態は、慢性硬膜下血腫（ＳＤＨ）である、請求項３９に記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
前記脳内出血状態は、脳内血腫（ＩＣＨ）である、請求項３９に記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
前記脳内血腫は、特発性脳内血腫（ＩＣＨ）である、請求項４２に記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
前記脳内血腫は、外傷性脳内血腫（ＩＣＨ）である、請求項４２に記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
前記脳内出血状態は、開頭術後の再出血である、請求項３９に記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
前記開頭術は、脳癌を治療するために行われる、請求項４５に記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
前記開頭術は、脳内血管奇形を治療するために行われる、請求項４５に記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
前記開頭術は、脳動脈瘤を治療するために行われる、請求項４５に記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
前記少なくとも１つの抗線溶剤は、ε−アミノカプロン酸（ＡＭＩＣＡＲ）である、請求項３９に記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
前記少なくとも１つの抗線溶剤は、第ＶＩＩ因子である、請求項３９に記載の薬学的組成物。
【請求項５１】
前記第ＶＩＩ因子は、組換え第ＶＩＩ因子である、請求項５０に記載の薬学的組成物。
【請求項５２】
前記少なくとも１つの抗線溶剤は、トラネキサム酸である、請求項３９に記載の薬学的組成物。
【請求項５３】
前記少なくとも１つの抗線溶剤は、アプロチニンである、請求項３９に記載の薬学的組成物。
【請求項５４】
前記薬学的に許容される担体は、制御放出性担体である、請求項３９に記載の薬学的組成物。
【請求項５５】
前記薬学的に許容される担体は、持続放出性担体である、請求項３９に記載の薬学的組成物。
【請求項５６】
前記少なくとも１つの抗線溶剤は、前記持続放出性担体に包埋される、請求項５５に記載の薬学的組成物。
【請求項５７】
前記少なくとも１つの抗線溶剤は、前記持続放出性担体上にコーティングされる、請求項５５に記載の薬学的組成物。
【請求項５８】
前記持続放出性担体は、前記抗線溶剤を投与後少なくとも２１日間放出する、請求項５５に記載の薬学的組成物。
【請求項５９】
前記持続放出性担体は、前記抗線溶剤を投与後約３〜５日間放出する、請求項５５に記載の薬学的組成物。
【請求項６０】
前記持続放出性担体は、微小粒子を含む、請求項５５に記載の薬学的組成物。
【請求項６１】
前記持続放出性担体は、ナノ粒子を含む、請求項５５に記載の薬学的組成物。
【請求項６２】
前記持続放出性担体は、生分解性ポリマーを含む、請求項５５に記載の薬学的組成物。
【請求項６３】
前記生分解性ポリマーは、合成ポリマーである、請求項６２に記載の薬学的組成物。
【請求項６４】
前記生分解性ポリマーは、天然ポリマーである、請求項６２に記載の薬学的組成物。
【請求項６５】
前記合成ポリマーは、ポリエステル、ポリエステルポリエチレングリコールポリマー、ポリアミノ由来バイオポリマー、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ショ糖酢酸イソ酪酸エステル（ＳＡＩＢ）、光重合性バイオポリマー、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６３に記載の薬学的組成物。
【請求項６６】
前記合成ポリマーは、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）である、請求項６３に記載の薬学的組成物。
【請求項６７】
前記合成ポリマーは、ポリグリコール酸、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、又はポリカプロラクトンと共に形成されるトリメチレンカーボネートのコポリマーである、請求項６３に記載の薬学的組成物。
【請求項６８】
前記持続放出性担体は、ヒドロゲルである、請求項５５に記載の薬学的組成物。
【請求項６９】
前記天然ポリマーは、タンパク質ポリマーである、請求項６４に記載の薬学的組成物。
【請求項７０】
前記タンパク質ポリマーは、自己集合性タンパク質ポリマーから合成される、請求項６９に記載の薬学的組成物。
【請求項７１】
前記天然ポリマーは、天然多糖類である、請求項６４に記載の薬学的組成物。
【請求項７２】
前記天然ポリマーは、ヒアルロン酸を含む、請求項６４に記載の薬学的組成物。
【請求項７３】
前記天然ポリマーは、２．３％未満のヒアルロン酸を含む、請求項７２に記載の薬学的組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【公表番号】特表２０１３−５２０５０４（Ｐ２０１３−５２０５０４Ａ）
【公表日】平成２５年６月６日（２０１３．６．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５５５０８０（Ｐ２０１２−５５５０８０）
【出願日】平成２３年２月２２日（２０１１．２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２５７６０
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／１０３５９１
【国際公開日】平成２３年８月２５日（２０１１．８．２５）
【出願人】（５１２２１８９３５）エッジ セラピューティクス インコーポレイテッド (1)
【出願人】（３１３００００２５）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年６月６日（２０１３．６．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年２月２２日（２０１１．２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２５７６０
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／１０３５９１
【国際公開日】平成２３年８月２５日（２０１１．８．２５）
【出願人】（５１２２１８９３５）エッジ セラピューティクス インコーポレイテッド (1)
【出願人】（３１３００００２５）
【Ｆターム（参考）】
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