説明

腫瘍転移および癌の治療

【課題】腫瘍転移および癌の治療で使用しているインターロイキン−2の投与により全身性炎症応答症候群(SIRS)反応などの重篤な毒性および副作用を軽減させる薬剤の提供、並びにインターロイキン−2の効果の増強剤の提供。
【解決手段】癌患者に、インターロイキン−2の投与とともにタウロリジン(taurolidine)、タウルルタム(taurultam)ようなメチロール移行剤の投与、またはそれらの混合物を含む組合せ治療剤。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の参考文献
本出願は、2000年、10月27日出願の米国特許仮出願第60/243,409号に基づく権利を請求する。
【0002】
発明の分野
本発明は、腫瘍転移および癌の治療の分野に関する。
【背景技術】
【0003】
技術背景の説明
インターロイキン−2(IL−2)は、腫瘍細胞増殖阻止用に提案されている薬剤である。しかしながら、患者へのIL−2の投与は、IL−2が患者に極度に強い全身性炎症応答症候群(SIRS)反応を誘出させるので、重篤な毒性問題を引き起こしている。また、IL−2の毒性は、患者の約70%が治療に耐えることができないほど重篤である。
さらに、癌治療を受ける患者の共通問題は、腫瘍の再発および転移である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
従って、癌治療の進歩にもかかわらず、新規および改善された癌治療方法に対する技術の著しい要請が残ったままである。
【課題を解決するための手段】
【0005】
発明の要旨
本発明によれば、腫瘍転移を、有効量のインターロイキン−2(IL−2)およびメチロール移行剤(methylol transfer agent)を含む組合せ治療剤を癌患者に投与することにより、癌患者において阻止する。
【発明を実施するための形態】
【0006】
発明の詳細な記載
本発明は、驚くべきことに、タウロリジン(taurolidine)およびタウルルタム(taurultam)のようなメチロール移行剤が、患者への腫瘍転移阻止用および癌治療用の組合せ治療剤において、IL−2の重篤な毒性および副作用を軽減または実質的に無くすことを見出し、同時に本発明は、意外なことに、IL−2の効果が、本発明の組合せ治療剤において、メチロール移行剤により実際に増強されることを見出した。
【0007】
本発明に従って使用するIL−2は、天然または組換え体インターロイキン−2、またはそれらの生物学的活性誘導体またはそれらの実質的に同等物を包含する。
【0008】
メチロール移行剤は、タウロリジンおよびタウルルタムのようなメチロール含有化合物を包含する。タウロリジンおよびタウルルタム化合物は、米国特許第5,210,083号に開示されている。他の適当なメチロール含有化合物は、PCT公報第WO01/39763号に示すものの中から見つけることができる。本発明に従って利用するのに特に好ましいメチロール移行剤は、タウロリジン、タウルルタム、それらの生物学的活性誘導体およびそれらの混合物である。
【0009】
特に好ましい実施態様は、悪性黒色腫および腎臓癌からなる群から選ばれる癌の治療、およびそれらの腫瘍転移の阻止を包含する。例えば、本発明の組合せ治療剤は、転移性悪性黒色腫および転移性腎細胞癌腫の阻止において特に有効であることを見出している。
【0010】
本発明の組合せ治療剤が有効である他の癌は、他の癌腫、肉腫またはリンパ腫を挙げることができる。本発明が適用可能である癌は、神経膠腫、神経芽細胞腫、星状膠細胞腫、癌性髄膜炎、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、膵臓癌、中枢神経系(CNS)癌、肝臓癌、肺癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、白血病、リンパ腫、黒色腫、腎細胞癌およびそれらの転移を挙げることができる。
【0011】
IL−2の有効な一日あたりの投与量は、身体表面積m2あたりIL−2を1,000,000〜100,000,000ユニット(U)範囲内の薬剤投与量単位を含むことができる。IL−2の投与量は、また、体重キログラムあたり100,000〜1,000,000Uの範囲内で見つけることができる。IL−2の投与量は、更に、体重キログラムあたり0.1〜100μgの範囲内で見つけることができる。
【0012】
本発明によるメチロール移行剤の有効投与量は、約0.1〜1,000mg/kgの範囲内の薬剤投与量単位を含むことができる。好ましい投与量は、1投与あたり約10〜20グラム範囲内のタウロリジン、タウルルタムまたはそれらの混合物であることができる。
【0013】
本発明の組合せ治療剤の薬剤投与量単位は、口腔投与、局所投与または腹膜投与、例えば皮下、腹膜内、筋肉内または静脈内へ、例えば注入または注射による投与を包含する適当な経路により投与することができる。
【0014】
好ましい実施態様において、治療期間中1日あたり約10,000,000〜40,000,000ユニット/m2のIL−2を静脈内注射により投与すると共に、250mlのタウロリジン2%溶液を、治療期間中1日あたり約1〜6回、より好適には1日あたり約2〜4回の静脈内注射により投与する。
【0015】
本発明は、また、同時、別々または逐次投与用癌患者腫瘍転移阻止性有効量のインターロイキン−2およびメチロール移行剤の組合せ剤に関するものである。本発明は、また、癌患者における腫瘍転移阻止用有効量のインタロイキン−2およびメチロール移行剤を含む薬剤投与量単位を包含する薬剤組合せ剤、並びにそのような組合せ剤を含む薬剤組成物に関するものである。
本発明を、以下の非限定的参考例によりさらに説明する。
【実施例】
【0016】
参考例1
転移性悪性黒色腫と診断された63歳の患者に、以下の治療をした。
病状 右上鎖骨(腫瘍)塊。被験体原物は、右ひじから小結節性黒色腫を
切除し、手術後に高投与量のインターフェロンを受けた。8ヶ月後
に右腋窩の(腫瘍)塊に対する腋窩除去を必要とした。さらに、同
時に腐食止めを取り除いた。1年後に右上鎖骨区域における固定し
た手術不可能な(腫瘍)塊が存在していた。
治療剤 インターロイキン−2およびタウロリジン
養生法(治療上の規制)
インターロイキン−2(IL−2)
1日目: 6時間にわたって、18×106U/m2のIL−2を注入
2日目:12時間にわたって、18×106U/m2のIL−2を注入
3日目:24時間にわたって、18×106U/m2のIL−2を注入
4〜7日目:78時間にわたって、18×106U/m2のIL−2を注入
タウロリジン
IL−2投与中1日あたり、250mlの2%タウロリジンを12時間にわ
たって注入
上記の5つのコースを完了した。
1年後患者は、臨床画像法による病気の形跡がなく元気で良好であった。
【0017】
参考例2
転移性腎細胞癌腫と診断された50歳の患者に、以下の治療をした。
病状 Haemoptysis−2°の肺転移。肝臓転移、さらに左腎臓に大きな(
腫瘍)塊をもつことが示された。
治療剤 インターロイキン−2およびタウロリジン
養生法(治療上の規制)
インターロイキン−2(IL−2)
1日目: 6時間にわたって、18×106U/m2のIL−2を注入
2日目:12時間にわたって、18×106U/m2のIL−2を注入
3日目:24時間にわたって、18×106U/m2のIL−2を注入
4〜7日目:78時間にわたって、18×106U/m2のIL−2を注入
タウロリジン
IL−2投与中1日あたり2回、250mlの2%タウロリジンを12時間
にわたって注入
上記の5つのコースを完了した。
継続治療 左方根治的腎摘出術
5年後患者は、臨床画像法による病気の形跡がなく元気で良好であった。
【0018】
参考例3
インターフェロン治療後に再発性小結節性黒色腫をもつ男性患者に、以下のインターロイキン−2およびタウロリジンを用いて治療した。
病状 右肩の小結節性黒色腫外傷の再発
治療剤 インターロイキン−2およびタウロリジン
養生法(治療上の規制)
インターロイキン−2(IL−2)
1日目: 6時間にわたって、36×106U/m2のIL−2を注入
2日目:12時間にわたって、36×106U/m2のIL−2を注入
3日目:24時間にわたって、36×106U/m2のIL−2を注入
4〜7日目:78時間にわたって、36×106U/m2のIL−2を注入
タウロリジン
1〜6日間、IL−2投与に引き続き、250mlの2%タウロリジンを
12時間にわたって注入
5つのコースを試み、第2コース中の治療は78時間で中断および停止し、
第5コース中の治療は4日間で中断した。
引き続き行ったCTスキャンは、外傷の大きさの縮小を示し、次いで病気の形跡がないことを示した。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
インターロイキン−2(IL−2)、および、IL−2の毒性を軽減する量の、タウロリジン、タウルルタム、またはそれらの混合物であるメチロール移行剤の、癌患者への、同時、別々または逐次投与用に製造された、癌もしくは腫瘍転移治療用の、癌患者へのIL−2の投与中のIL−2の毒性および副作用を軽減するための、5〜30グラムのメチロール移行剤を含有する組合せ剤の製造における、使用。
【請求項2】
癌が、リンパ腫、癌腫または肉腫である請求項1記載の使用。
【請求項3】
癌が、神経膠腫、神経芽細胞腫、星状膠細胞腫、癌性髄膜炎、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、膵臓癌、中枢神経系(CNS)癌、肝臓癌、肺癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、白血病、黒色腫および腎細胞癌である請求項1記載の使用。
【請求項4】
腫瘍転移が、転移性悪性黒色腫または転移性腎細胞癌腫である請求項1記載の使用。
【請求項5】
インターロイキン−2(IL−2)、および、IL−2の毒性を軽減する量の、タウロリジン、タウルルタム、またはそれらの混合物であるメチロール移行剤の、癌患者への、同時、別々または逐次投与用に製造された、腎臓癌もしくは悪性黒色腫治療用の、癌患者へのIL−2の投与中のIL−2の毒性および副作用を軽減するための、5〜30グラムのメチロール移行剤を含有する組合せ剤の製造における、使用。
【請求項6】
癌患者へのIL−2の投与中のIL−2の毒性および副作用を軽減するに有効量の、同時、別々、または逐次投与用の、癌もしくは腫瘍転移治療用の、インターロイキン−2(IL−2)、および、タウロリジン、タウルルタム、またはそれらの混合物であり、5〜30グラム存在するメチロール移行剤の組合せ剤。
【請求項7】
インターロイキン−2(IL−2)およびメチロール移行剤が、薬剤投与量単位としてそれぞれ存在する請求項6記載の組合せ剤。
【請求項8】
癌患者へのIL−2の投与中のIL−2の毒性および副作用の軽減用の、請求項7記載のそれぞれの薬剤投与量単位を含む薬剤組合せ剤。
【請求項9】
組合せ剤が、5グラムのメチロール移行剤を含有する請求項1または請求項5記載の使用。
【請求項10】
組合せ剤が、10グラムのメチロール移行剤を含有する請求項1または請求項5記載の使用。
【請求項11】
組合せ剤が、20グラムのメチロール移行剤を含有する請求項1または請求項5記載の使用。
【請求項12】
メチロール移行剤が、5グラム存在する請求項6記載の組合せ剤。
【請求項13】
メチロール移行剤が、10グラム存在する請求項6記載の組合せ剤。
【請求項14】
メチロール移行剤が、20グラム存在する請求項6記載の組合せ剤。

【公開番号】特開2010−43114(P2010−43114A)
【公開日】平成22年2月25日(2010.2.25)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−235498(P2009−235498)
【出願日】平成21年10月9日(2009.10.9)
【分割の表示】特願2001−329222(P2001−329222)の分割
【原出願日】平成13年10月26日(2001.10.26)
【出願人】(500140219)エド・ガイストリッヒ・ゼーネ・アクチェンゲゼルシャフト・フュール・ヒェミッシェ・インドゥストリー (10)
【氏名又は名称原語表記】Ed. Geistlich Soehne AG fuer chemische Industrie
【住所又は居所原語表記】Bahnhofstrasse 40, P.O. Box 157, 6110 Wolhusen, Switzerland
【Fターム(参考)】