膨張性ポリマーで構成される塞栓形成デバイス
血管動脈瘤の塞栓形成などのような、体腔の閉塞のためのデバイス、ならびにかかるデバイスの作製および使用方法が開示される。該デバイスは、新規の膨張性物質、新規の基礎構造、またはその両方から成り得る。提供されるデバイスは、非常に柔軟性があり、身体組織、導管、腔、などに対する損傷を軽減しつつ、または与えることなく、設置が可能である。該デバイスは膨張性物質として、イオン化官能基を有するヒドロゲルを備え、ヒドロゲルは少なくとも１つのマクロマーを備え、さらに、ヒドロゲルは環境応答性であり、さらに、ヒドロゲルは約０．１ｍｇから約８５ｍｇまでの非膨張時の曲げ抵抗を有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の参照）
本出願は、米国仮特許出願第６０／８１４，３０９号（２００６年６月１５日出願）の利益を主張する。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、血管動脈瘤の塞栓形成のような体腔の閉塞のためのデバイス、ならびに、かかるデバイスの作製方法および使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
多くの臨床的症状において、塞栓形成による体腔、血管、および他の内腔の閉塞が望まれる。例えば、避妊手術のための卵管の閉塞、ならびに卵円孔開存症、動脈管開存症、および左心耳、および心房中隔欠損症のような、心臓欠陥の閉塞治療がある。かかる症状における閉塞デバイスの機能は、患者の治療上の便益のために、腔、内腔、血管、空隙、もしくは欠陥の中への、またはそれらを通過する体液の流れを実質的に遮断または阻止することである。
【０００４】
多くの臨床的症状において、血管の塞栓形成がまた、望まれる。例えば、血管塞栓形成は、血管からの出血を制御するために、腫瘍への血液供給を閉塞するために、および血管動脈瘤、特に頭蓋内動脈瘤を閉塞するために使用されてきた。近年、動脈瘤の治療のための血管塞栓が多くの注目を集めている。従来技術では、いくつかの異なる治療様式が示されてきた。有望な取り組みの一つが、血栓形成マイクロコイルの使用である。これらのマイクロコイルは、生体適合性金属合金（代表的には、白金またはタングステンのような放射線不透過性材料）、または好適なポリマーで作製され得る。マイクロコイルの例は、以下の特許、すなわち、特許文献１（Ｒｉｔｃｈａｒｔら）、特許文献２（Ｂｕｔｌｅｒら）、特許文献３（Ｃｈｅｅら）、特許文献４（Ｐａｌｅｒｍｏ）、特許文献５（Ｐｈｅｌｐｓら）、特許文献６（Ｄｏｒｍａｎｄｙ，Ｊｒ．ら）、特許文献７（Ｄｏｒｍａｎｄｙ，Ｊｒ．ら）、特許文献８（Ｍｉｒｉｇｉａｎ）、特許文献９（Ｋｅｎ）、特許文献１０（Ｍａｒｉａｎｔ）、特許文献１１（Ｈｏｒｔｏｎ）、特許文献１２（Ｓｎｙｄｅｒ）および特許文献１３（Ｂｅｒｅｎｓｔｅｉｎら）において開示され、これらのすべてが、参考として本明細書において援用される。
【０００５】
ある程度の成功を収めた特定の種類のマイクロコイルは、特許文献１４（Ｇｕｇｌｉｅｌｍｉら）に記載される、ググリエルミ（Ｇｕｇｌｉｅｌｍｉ）離脱型コイル（「ＧＤＣ」）である。ＧＤＣは、ハンダ接続によってステンレス鋼の送達ワイヤに固定された、白金線コイルを用いる。コイルが動脈瘤の内側に設置された後に、電流が送達ワイヤに流され、ハンダ接合を電解し、それによって、コイルを送達ワイヤから離脱する。電流の通電はまた、コイル上に正の電荷を生じ、負の電荷を持つ血液細胞、血小板、およびフィブリノゲンを引き付け、それによって、コイルの血栓形成を増進する。異なる直径および長さを有するいくつかのコイルが、動脈瘤が完全に充填されるまで、動脈瘤の中に詰められ得る。かくして、コイルは、動脈瘤の中に血栓を生成して保持し、その移動および分裂を阻止する。
【０００６】
マイクロコイル血管閉塞デバイスの分野における、より最近の進展は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｒ．らに属する特許文献１５、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｒ．らに属する特許文献１６、および同時係属中の、Ｍａｒｔｉｎｅｚに属する米国特許出願第１０／６３１，９８１号の中で例示されており、そのすべてが主題発明の譲受人に譲渡されており、参考として本明細書において援用される。これらの特許は、コイルの外表面に配置された１つ以上の膨張性要素を有する、マイクロコイルを備える血管閉塞デバイスを開示している。膨張性要素は、任意の多数の膨張性高分子ヒドロゲルで形成され得、または代替的に、血流のような生理環境に暴露されるときに、環境パラメータ（例えば、温度またはｐＨ）の変化に応答して膨張する、環境に敏感なポリマーで形成され得る。
【０００７】
本発明は、新規の血管閉塞デバイス、新規の膨張性要素、およびそれらの組み合わせである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第４，９９４，０６９号明細書
【特許文献２】米国特許第５，１３３，７３１号明細書
【特許文献３】米国特許第５，２２６，９１１号明細書
【特許文献４】米国特許第５，３１２，４１５号明細書
【特許文献５】米国特許第５，３８２，２５９号明細書
【特許文献６】米国特許第５，３８２，２６０号明細書
【特許文献７】米国特許第５，４７６，４７２号明細書
【特許文献８】米国特許第５，５７８，０７４号明細書
【特許文献９】米国特許第５，５８２，６１９号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，６２４，４６１号明細書
【特許文献１１】米国特許第５，６４５，５５８号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，６５８，３０８号明細書
【特許文献１３】米国特許第５，７１８，７１１号明細書
【特許文献１４】米国特許第５，１２２，１３６号明細書
【特許文献１５】米国特許第６，２９９，６１９号明細書
【特許文献１６】米国特許第６，６０２，２６１号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、搬送部材、新規の膨張性要素、およびそれらの組み合わせを備える、新規の血管閉塞デバイスを対象とする。一般的に、膨張性要素は膨張性ポリマーを備える。一部の実施形態においては、送達機構への連結を可能にし、また一部の実施形態においては、デバイスの放射線不透過性を増進する構造を提供することによって、搬送部材は、膨張性要素の送達を支援するために使用され得る。
【００１０】
一実施形態において、膨張性ポリマーは、２００５年４月１２日に発行された、Ｃｒｕｉｓｅらに属する米国特許第６，８７８，３８４号に記載されたもののような、環境に敏感な高分子ヒドロゲルであり、該特許は、参考として本明細書において援用される。別の実施形態において、膨張性ポリマーは、アクリル酸ナトリウムおよびポリ（エチレングリコール）誘導体から成る、新規のヒドロゲルである。別の実施形態において、膨張性ポリマーは、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ）（登録商標）誘導体を備えるヒドロゲルである。
【００１１】
一実施形態において、膨張性ポリマーは、イオン化官能基を有し、かつマクロマーから作られる、新規のヒドロゲルである。ヒドロゲルは、環境応答性を有し得、約０．１ミリグラムから約８５ミリグラムまでの非膨張時の曲げ抵抗を有し得る。マクロマーは、非イオン性および／またはエチレン性不飽和であり得る。
【００１２】
別の実施形態において、マクロマーは、約４００から約３５，０００まで、より好ましくは約５，０００から約１５，０００まで、さらにより好ましくは約８，５００から約１２，０００までの分子量を有し得る。別の実施形態において、ヒドロゲルは、ポリエーテル、ポリウレタン、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせから作られ得る。別の実施形態において、イオン化官能基は、塩基性基（例えば、アミン、その誘導体、またはそれらの組み合わせ）、または酸性基（例えば、カルボン酸、その誘導体、またはそれらの組み合わせ）を備え得る。イオン化官能基が塩基性基を備える場合には、塩基性基は、塩基性基のｐＫａを上回るｐＨで脱プロトン化され、または、塩基性基のｐＫａ未満のｐＨでプロトン化され得る。イオン化官能基が酸性基を備える場合には、酸性基は、酸性基のｐＫａ未満のｐＨでプロトン化され、または、酸性基のｐＫａを上回るｐＨで脱プロトン化され得る。
【００１３】
別の実施形態において、マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）のビニル、アクリレート、アクリルアミド、またはメタクリレート誘導体、あるいはそれらの組み合わせを備え得る。別の実施形態において、マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドを備え得る。別の実施形態において、ヒドロゲルは、非結合アクリルアミドを実質的に含まず、より好ましくは含まない。
【００１４】
別の実施形態において、マクロマーは、少なくとも２つのエチレン性不飽和部分を含有する化合物に架橋され得る。エチレン性不飽和化合物の例は、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミド、その誘導体、またはそれらの組み合わせを含む。別の実施形態において、ヒドロゲルは、重合開始剤を使用して調製され得る。好適な重合開始剤の例は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、過硫酸アンモニウム、アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイル、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせを備える。重合開始剤は、水性または有機溶媒に溶解し得る。例えば、アゾビスイソブチロニトリルは水溶性ではない。しかしながら、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩のような、アゾビスイソブチロニトリルの水溶性誘導体が入手可能である。別の実施形態において、ヒドロゲルは、生理的条件において、実質的に再吸収されない、分解されない、またはその両方であり得る。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、動物内移植のための、環境応答性ヒドロゲルを調製するための方法を含む。本方法は、ヒドロゲルを形成するために、少なくとも１つの、好ましくは非イオン性のマクロマーを、少なくとも１つのエチレン性不飽和部分、少なくとも１つのイオン化官能基および少なくとも１つのエチレン性不飽和部分を有する、少なくとも１つのマクロマーまたはモノマー、少なくとも１つの重合開始剤、ならびに少なくとも１つの溶媒と、組み合わせるステップを含む。溶媒は、水性もしくは有機溶媒、またはそれらの組み合わせを含み得る。別の実施形態において、溶媒は水である。次に、ヒドロゲルは、環境応答性ヒドロゲル、好ましくは生理的条件に応答するヒドロゲルを調製するために、処理され得る。イオン化官能基は、酸性基（例えば、カルボン酸、その誘導体、またはそれらの組み合わせ）、または塩基性基（例えば、アミン、その誘導体、またはそれらの組み合わせ）であり得る。イオン化官能基が酸性基を備える場合には、処理するステップは、ヒドロゲルを酸性環境で培養して、酸性基をプロトン化するステップを含み得る。イオン化官能基が塩基性基を備える場合には、処理するステップは、ヒドロゲルを塩基性環境で培養して、塩基性基を脱プロトン化するステップを含み得る。特定の実施形態において、動物に移植後に、酸性基は脱プロトン化が可能であり、または逆に、塩基性基はプロトン化が可能であることが、好ましい。
【００１６】
別の実施形態において、エチレン性不飽和マクロマーは、ビニル、アクリレート、アクリルアミド基を有し得、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせを含む。別の実施形態において、エチレン性不飽和マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）、その誘導体、またはそれらの組み合わせに基づく。別の実施形態において、エチレン性不飽和マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリレート、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせである。別の実施形態において、エチレン性不飽和マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドである。エチレン性不飽和マクロマーは、約５重量％から約４０重量％まで、より好ましくは、約２０重量％から約３０重量％までの濃度で使用され得る。溶媒は、約２０重量％から約８０重量％までの濃度で使用され得る。
【００１７】
別の実施形態において、組み合わせるステップはまた、エチレン性不飽和化合物を備える、少なくとも１つの架橋剤を加えるステップを含む。本発明の特定の実施形態において、架橋剤は、必要であるとは限らない。換言すれば、ヒドロゲルは、複数のエチレン性不飽和部分を有するマクロマーを使用して、調製され得る。別の実施形態において、重合開始剤は、酸化還元重合開始剤であり得る。別の実施形態において、重合開始剤は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、過硫酸アンモニウム、アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイル、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせであり得る。別の実施形態において、組み合わせるステップは、ポロシゲンを加えるステップをさらに含む。
【００１８】
別の実施形態において、エチレン性不飽和マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドを含み、少なくとも１つのイオン化基および少なくとも１つのエチレン性不飽和基を有するマクロマーまたはモノマーまたはポリマーは、アクリル酸ナトリウムを含み、重合開始剤は、過硫酸アンモニウムおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’テトラメチルエチレンジアミンを含み、溶媒は水を含む。
【００１９】
別の実施形態において、エチレン性不飽和マクロマーは、約４００から約３５，０００グラム／モルまで、より好ましくは、約２，０００から約２５，０００グラム／モルまで、さらにより好ましくは、約５，０００から約１５，０００グラム／モルまで、さらにより好ましくは、約８，０００から約１２，５００グラム／モルまで、そしてさらにより好ましくは、約８，５００から約１２，０００グラム／モルまでの分子量を有する。別の実施形態において、環境応答性ヒドロゲルは、生理的条件において、実質的に再吸収されない、または分解されない、あるいはその両方であり得る。特定の実施形態において、環境応答性ヒドロゲルは、非結合アクリルアミドを実質的に含まず、または完全に含み得ない。
【００２０】
一実施形態において、搬送部材は、金属、プラスチック、または類似の物質で作製されるコイルあるいはマイクロコイルを備える。別の実施形態において、搬送部材は、金属、プラスチック、または類似の物質で作製される編組あるいは編地を備える。別の実施形態において、搬送部材は、チューブに切り込まれた複数の切り込みまたは溝を有する、プラスチックあるいは金属のチューブを含む。
【００２１】
一実施形態において、膨張性要素は、搬送部材の中に一般的に同軸的に配置される。別の実施形態において、耐延伸性部材が、膨張性要素と平行に配置される。別の実施形態において、耐延伸性部材は、膨張性要素に被されるか、結び付けられるか、または巻きつけられる。別の実施形態において、耐延伸性部材は、膨張性要素の中に配置される。
【００２２】
一実施形態において、膨張性要素および搬送部材を備えるデバイスは、送達システムに着脱可能に連結される。別の実施形態において、本デバイスは、押込みまたは注入によって、導管を通じて体内に送達されるように構成される。
【００２３】
一実施形態において、膨張性要素は環境に敏感であり、体液に暴露されると遅れ膨張を呈する。別の実施形態において、膨張性要素は、体液と接触するとすぐに膨張する。別の実施形態において、膨張性要素は、細胞増殖のための表面または足場を形成し得る、多孔性または網状の構造を備える。
【００２４】
一実施形態において、膨張性要素は、病巣の充填を促進するために、搬送部材の直径を上回る寸法にまで膨張する。別の実施形態において、膨張性要素は、細胞増殖のための足場の提供、調合薬、タンパク質、遺伝子、線維素のような生体化合物、などの治療薬の放出のために、搬送部材の直径と同じか、またはそれ未満の寸法にまで膨張する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、膨張性要素の膨張前の、本発明の一実施形態を示す斜視図である。
【図２】図２は、膨張状態における、図１に類似のデバイスを示す斜視図である。
【図３】図３は、本発明の代替的な実施形態の斜視図である。
【図４】図４は、搬送部材が有窓チューブ、編組または編地を備える、代替的な実施形態の斜視図である。
【図５】図５は、膨張性要素とほぼ平行に走る耐延伸性部材を組み込んだ、代替的な実施形態の斜視図である。
【図６】図６は、膨張性要素とほぼ絡み合う耐延伸性部材を組み込んだ、代替的な実施形態の斜視図である。
【図７】図７は、膨張性要素が、搬送部材の外側にループまたは折り曲げ部を形成した、代替的な実施形態の斜視図である。
【図８】図８は、膨張性要素が搬送部材よりも大きな直径にまで膨張しない、図１および図２に示すものと類似のデバイスを示す、代替的な実施形態の斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本明細書で使用されるとき、「マクロマー」の用語は、少なくとも１つの活性重合部位または結合部位を含む、巨大分子を指す。マクロマーは、モノマーよりも大きな分子量を有する。例えば、アクリルアミドモノマーは、約７１．０８グラム／モルの分子量を有するが、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドマクロマーは、約４００グラム／モル以上の分子量を有し得る。好ましいマクロマーは、非イオン性、すなわち、あらゆるｐＨで非荷電である。
【００２７】
本明細書で使用されるとき、「環境応答性」の用語は、これに限定されないが、ｐＨ、温度、および圧力を含む環境の変化に敏感な物質（例えば、ヒドロゲル）を指す。本発明における使用に好適な膨張物質の多くは、生理的条件において環境応答性である。
【００２８】
本明細書で使用されるとき、「再吸収されない」の用語は、身体組織によって容易におよび／または実質的に、分解および／または吸収され得ない物質（例えば、ヒドロゲル）を指す。
【００２９】
本明細書で使用されるとき、「非膨張時」の用語は、ヒドロゲルが実質的に水和しておらず、従って膨張していない状態を指す。
【００３０】
本明細書で使用されるとき、「エチレン性不飽和」の用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、化学物質（例えば、マクロマー、モノマー、またはポリマー）を指す。
【００３１】
本明細書で使用されるとき、「曲げ抵抗」の用語は、試料（例えば、非膨張時のヒドロゲル）が、抵抗供給アームまたは羽根を横切って定常的かつ均一に移動させられるときに、試料によって呈される抵抗を指す。試料が抵抗供給アームまたは羽根を曲げ、および解放する時点で、抵抗供給アームまたは羽根の最大変位が測定される。その最大変位は、機械に適した変換率、その較正、および、もしあれば、抵抗供給アームまたは羽根と関連付けられる抵抗の大きさ（例えば重量）を使用して、曲げ「抵抗」または「剛性」に変換される。ここで、曲げ抵抗の測定単位はミリグラム（ｍｇ）であり、本質的には、試料を曲げるために必要とされる力の大きさである。
【００３２】
図１〜図８を参照すると、本発明は、膨張性要素１および搬送部材２を備えるデバイスである。膨張性要素１は、好適な様々な生体適合性ポリマーで作製され得る。一実施形態において、膨張性要素１は、米国特許第７，０７０，６０７号および第６，６８４，８８４号に記載されたもののような、生体吸収性または生分解性のポリマーで作製され、それらの開示は、参考として本明細書において援用される。別の実施形態において、膨張性要素１は、柔らかな適合物質、より好ましくは、ヒドロゲルのような膨張性物質で作製される。
【００３３】
一実施形態において、膨張性要素１を形成する物質は、米国特許第６，８７８，３８４号に記載のもののような、環境応答性ヒドロゲルであり、その開示は、参考として本明細書において援用される。具体的には、米国特許第６，８７８，３８４号に記載のヒドロゲルは、ｐＨまたは温度のような環境パラメータの変化に応答して、制御された容積膨張を呈する種類のものである。これらのヒドロゲルは、（ａ）少なくともその一部が環境パラメータの変化に対して敏感な、少なくとも１つのモノマーおよび／またはポリマー、（ｂ）架橋剤、および（ｃ）重合開始剤を含有する、液体混合物を形成することによって調製される。必要な場合には、ポロシゲン（例えば、ＮａＣｌ、氷晶、または蔗糖）が、混合物に加えられ得、その後、得られた固体のヒドロゲルから除去され、細胞増殖を可能にするのに十分な多孔性を有するヒドロゲルを提供する。制御された膨張率が、イオン化官能基（例えば、アミン、カルボン酸）を有するエチレン性不飽和モノマーの組み込みを通じて提供される。例えば、アクリル酸が架橋ネットワークに組み込まれる場合には、ヒドロゲルは低ｐＨ溶液中で培養され、カルボン酸基をプロトン化する。余分な低ｐＨ溶液が洗い流され、ヒドロゲルが乾燥された後に、ヒドロゲルは、生理学的ｐＨの食塩水、または血液を充填されたマイクロカテーテルを通じて導入され得る。ヒドロゲルは、カルボン酸基が脱プロトン化するまでは、膨張できない。逆に、アミン含有モノマーが架橋ネットワークに組み込まれる場合には、ヒドロゲルは高ｐＨ溶液中で培養され、アミンを脱プロトン化する。余分な高ｐＨ溶液が洗い流され、ヒドロゲルが乾燥された後に、ヒドロゲルは、生理学的ｐＨの食塩水、または血液を充填されたマイクロカテーテルを通じて導入され得る。ヒドロゲルは、アミン基がプロトン化するまでは、膨張できない。
【００３４】
別の実施形態において、膨張性要素１を形成する物質は、米国特許第６，８７８，３８４号に記載のものと類似の、環境応答性ヒドロゲルであり得るが、しかしながら、エチレン性不飽和で、かつ好ましくは非イオン性のマクロマーが、少なくとも１つのモノマーまたはポリマーを置換または増強する。出願人は意外にも、本実施形態に従って調製されたヒドロゲルが、米国特許第６，８７８，３８４号に従って調製されたものよりも、その非膨張状態においてより柔らかく、および／またはより柔軟性を有し得ることを見出した。確かに、本実施形態に従って調製されたヒドロゲルは、約０．１ｍｇから約８５ｍｇまで、約０．１ｍｇから約５０ｍｇまで、約０．１ｍｇから約２５ｍｇまで、約０．５ｍｇから約１０ｍｇまで、または約０．５ｍｇから約５ｍｇまでの、非膨張時曲げ抵抗を有し得る。出願人はまた、エチレン性不飽和で、かつ非イオン性のマクロマー（例えばポリ（エチレングリコール）、およびその誘導体）が、より柔らかい非膨張時ヒドロゲルを調製するためだけではなく、イオン化基を含有するモノマーまたはポリマーと組み合わせて、また環境応答性を有するように処理され得る、ヒドロゲルを調整するためにも使用され得ることを見出した。非膨張時の柔軟性の意外な増加は、ヒドロゲルが、例えばより容易に動物に適用され、または、身体組織、導管、腔、などへの損傷を軽減あるいは与えずに適用されることを可能とする。
【００３５】
イオン化官能基を有するモノマーまたはポリマーと組み合わせて、非イオン性マクロマーから調製されたヒドロゲルは、やはり、環境パラメータの変化に応答して、制御された容積膨張を呈することができる。これらのヒドロゲルは、溶媒の存在下で、（ａ）複数のエチレン性不飽和部分を有する、少なくとも１つの、好ましくは非イオン性の、マクロマー、（ｂ）少なくとも１つのイオン化官能基および少なくとも１つのエチレン性不飽和部分を有する、マクロマーまたはポリマーまたはモノマー、および（ｃ）重合開始剤を、組み合わせることによって調整され得る。特定の実施形態において、選択された成分が、ヒドロゲルを形成するのに十分であり得るので、この種のヒドロゲルについては、架橋のために架橋剤は必要ではない場合があることは、記す意義がある。以前に記載のとおり、ポロシゲンが、混合物に加えられ得、その後で得られたヒドロゲルから除去されて、細胞増殖を可能にするのに十分な多孔性を有するヒドロゲルを提供する。
【００３６】
非イオン性マクロマー含有ヒドロゲルの制御された膨張率は、少なくとも１つのイオン化官能基（例えばアミン、カルボン酸）を有する、少なくとも１つのマクロマーまたはポリマーまたはモノマーの導入を通じて提供され得る。上記で論じたように、官能基が酸である場合には、ヒドロゲルは低ｐＨ溶液中で培養され、基をプロトン化する。余分な低ｐＨ溶液が洗い流され、ヒドロゲルが乾燥された後に、ヒドロゲルは、好ましくは食塩水を充填されたマイクロカテーテルを通じて導入され得る。ヒドロゲルは、酸性基が脱プロトン化するまでは、膨張できない。逆に、官能基がアミンである場合には、ヒドロゲルは高ｐＨ溶液中で培養され、基を脱プロトン化する。余分な高ｐＨ溶液が洗い流され、ヒドロゲルが乾燥された後に、ヒドロゲルは、好ましくは食塩水を充填されたマイクロカテーテルを通じて導入され得る。ヒドロゲルは、アミンがプロトン化するまでは、膨張できない。
【００３７】
より具体的には、一実施形態において、ヒドロゲルは、少なくとも１つの不飽和部分を有する少なくとも１つの非イオン性マクロマー、少なくとも１つのイオン化官能基および少なくとも１つのエチレン性不飽和部分を有する少なくとも１つのマクロマーまたはモノマーまたはポリマー、少なくとも１つの重合開始剤、および溶媒を組み合わせることによって調製される。任意ではあるが、エチレン性不飽和架橋剤および／またはポロシゲンがまた、組み込まれ得る。溶媒中の非イオン性マクロマーの好ましい濃度は、約５％から約４０％（ｗ／ｗ）まで、より好ましくは、約２０％から約３０％（ｗ／ｗ）までの範囲である。好ましい非イオン性マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）、その誘導体、およびそれらの組み合わせである。誘導体は、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、およびポリ（エチレングリコール）ジメタクリレートを含むが、これらに限定されない。ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドは、ポリ（エチレングリコール）の好ましい誘導体であり、約８，５００から約１２，０００までの範囲の分子量を有する。マクロマーは、２０未満の重合部位、より好ましくは、１０未満の重合部位、より好ましくは、約５以下の重合部位、より好ましくは、約２から約４までの重合部位を有し得る。ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドは、２つの重合部位を有する。
【００３８】
少なくとも１つのイオン化官能基を有する好ましいマクロマーまたはポリマーまたはモノマーは、カルボン酸もしくはアミノ部分を有する化合物、またはそれらの誘導体、またはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。アクリル酸ナトリウムは、好ましいイオン化官能基含有化合物であり、９４．０４ｇ／モルの分子量を有する。溶媒中の、イオン化マクロマーまたはポリマーまたはモノマーの好ましい濃度は、約５％から約４０％（ｗ／ｗ）まで、より好ましくは、約２０％から約３０％（ｗ／ｗ）までの範囲である。選択されたイオン化マクロマーまたはポリマーまたはモノマーの少なくとも一部分、好ましくは、約１０％〜５０％、より好ましくは、約１０％〜３０％は、ｐＨ感受性を有するべきである。遊離アクリルアミドは、本発明のマクロマー含有ヒドロゲルには使用されないことが好ましい。
【００３９】
使用に際して、架橋剤は、任意の多官能エチレン性不飽和化合物であり得るが、好ましくは、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドである。ヒドロゲル物質の生分解性が望まれる場合には、生分解性架橋剤が選択され得る。溶媒中の架橋剤の濃度は、約１％ｗ／ｗ未満、好ましくは、約０．１％（ｗ／ｗ）未満であるべきである。
【００４０】
上記記載のとおり、溶媒が加えられる場合には、溶媒は、使用されるマクロマーもしくはモノマーもしくはポリマー、架橋剤、および／またはポロシゲンの溶解度に基づいて選択され得る。液体のマクロマーまたはモノマーまたはポリマー溶液が使用される場合には、溶媒は必ずしも必要ではない。好ましい溶媒は水であるが、しかし、様々な水性および有機溶媒が使用され得る。溶媒の好ましい濃度は、約２０％から約８０％（ｗ／ｗ）まで、より好ましくは、約５０％から約８０％（ｗ／ｗ）までの範囲である。
【００４１】
架橋密度は、マクロマーまたはポリマーまたはモノマー濃度、マクロマー分子量、溶媒濃度、および、使用される場合には、架橋剤濃度の、変化を通じて操作され得る。上記記載のとおり、ヒドロゲルは、酸化還元、放射、および／または熱によって架橋され得る。重合開始剤の好ましい種類は、酸化還元によって作用するものである。好適な重合開始剤は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、過硫酸アンモニウム、アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイル、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。過硫酸アンモニウムとＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンとの組み合わせは、本発明の実施形態を含む、マクロマーでの使用に対して好ましい重合開始剤である。
【００４２】
重合が完了した後に、本発明のヒドロゲルは、水、アルコール、または他の好適な洗浄溶液で洗浄され得、任意のポロシゲン、任意の未反応の残留マクロマー、モノマー、およびポリマーならびに任意の非組み込みオリゴマーを除去する。好ましくは、これは、最初に蒸留水の中でヒドロゲルを洗浄することによって達成される。
【００４３】
本発明のヒドロゲルは、上記で論じたように、ヒドロゲルネットワーク上に存在するイオン化官能基をプロトン化または脱プロトン化することによって、環境応答性になされ得る。ヒドロゲルが調製され、必要な場合には洗浄されると、ヒドロゲルは、ヒドロゲルを環境応答性にするために処理され得る。イオン化官能基がカルボン酸基であるヒドロゲルネットワークについては、ヒドロゲルは低ｐＨ溶液中で培養される。溶液中の遊離プロトンが、ヒドロゲルネットワーク上のカルボン酸基をプロトン化する。培養の時間および温度ならびに溶液のｐＨが、膨張率に対する制御量に影響を及ぼす。一般的に、培養の時間および温度は、膨張制御量に正比例し、その一方で、培養溶液のｐＨは、それに反比例する。
【００４４】
培養溶液の水分含有量がまた、膨張制御に影響を及ぼすことが見出された。この点に関しては、水分含有量が高いほど、大きなヒドロゲル膨張が可能となり、プロトン化に利用可能なカルボン酸基の数を増加させると考えられる。水分含有量およびｐＨの最適化が、膨張率を最大限に制御するために必要とされる。膨張の制御は、とりわけ、デバイスの位置決め／再位置決め時間に影響を及ぼす。一般的に、約０．１分〜約３０分の位置決め／再位置決め時間が、本発明に従ったヒドロゲルデバイスに対しては好ましい。
【００４５】
培養後に、余分な処理溶液が洗浄され、ヒドロゲル物質は乾燥される。低ｐＨ溶液で処理されたヒドロゲルは、非処理ヒドロゲルよりも小さな寸法にまで乾燥することが観察された。この効果は、これらのヒドロゲルを有するデバイスがマイクロカテーテルを介して送達され得るので、望ましい。
【００４６】
イオン化官能基がアミン基であるヒドロゲルネットワークについては、ヒドロゲルは高ｐＨ溶液で培養される。カルボン酸官能基とは異なり、脱プロトン化は、ヒドロゲルネットワークのアミン基上で、高ｐＨで生じる。培養溶液のｐＨを除いては、培養は、カルボン酸含有ヒドロゲルのものと同様に行われる。すなわち、培養の時間および温度ならびに溶液のｐＨは、膨張制御量に正比例する。培養が完了した後に、余分な処理溶液は洗浄され、ヒドロゲル物質は乾燥される。
【００４７】
好適な実施形態において、膨張性要素１は、（ａ）少なくとも２つの架橋性基を有する、少なくとも１つの、好ましくは非イオン性である、エチレン性不飽和マクロマーまたはポリマーまたはモノマー、（ｂ）少なくとも１つの架橋性基、および環境パラメータの変化に敏感な少なくとも１つの部分を有する、少なくとも１つのモノマーおよび／またはポリマー、ならびに（ｃ）重合開始剤、から成る膨張性ヒドロゲルである。一部の実施形態において、モノマーおよびポリマーは水溶性であり得、その一方で、他の実施形態において、それらは非水溶性であり得る。構成要素（ａ）および（ｂ）にとって好適なポリマーは、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（プロピレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）−コポリ（プロピレンオキシド）、ポリ（ビニルピロリジノン）、ポリ（アミノ酸）、デキストラン、ポリ（エチルオキサゾリン）、多糖類、タンパク質、グリコサミノグリカン、および炭水化物、ならびにそれらの誘導体を含む。好ましいポリマーは、特に構成要素（ａ）について、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）である。代替案として、部分的または完全に生物分解するポリマーが、利用され得る。
【００４８】
一実施形態は、溶媒の存在下で、（ａ）約５％から約４０％までの非イオン性の、エチレン性不飽和マクロマーまたはポリマーまたはモノマー、（ｂ）少なくとも１つのイオン化官能基を有する、約５％から約４０％までのエチレン性不飽和モノマーまたはポリマー、および（ｃ）重合開始剤、を組み合わせるステップを含む。好適なイオン化エチレン性不飽和モノマーは、アクリル酸およびメタクリル酸、またそれらの誘導体を含む。少なくとも１つのイオン化官能基を有する好適なモノマーの１つは、アクリル酸ナトリウムである。２つのエチレン性不飽和部分を有する好適なマクロマーは、４００グラム／モルと３０，０００グラム／モルとの間の分子量を有する、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレートおよびポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド、ならびにポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドを含む。複数のエチレン性不飽和基を有するマクロマーを使用することで、多官能ポリマーによって架橋剤機能が果たされるので、架橋剤の排除が可能となる。一実施形態において、ヒドロゲルは、約５％から約４０％までのアクリル酸ナトリウム、約５％から約４０％までのポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド、および残量の水を備える。
【００４９】
アクリル酸ナトリウム／ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドヒドロゲルは、先に記載した環境応答性ヒドロゲルの、機械的性質を向上するために使用される。アクリル酸ナトリウム／ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドヒドロゲルは、アクリル酸ナトリウム／アクリルアミドヒドロゲル（例えば、カリフォルニア州Ａｌｉｓｏ ＶｉｅｊｏのＭｉｃｒｏＶｅｎｔｉｏｎ社製の、ヒドロゲル塞栓形成システム（ＨＥＳ）で使用されるもの）よりも柔らかであるために、それを組み込んだデバイスは、より柔軟であり得る。ＨＥＳが比較的硬いために、ＭｉｃｒｏＶｅｎｔｉｏｎ社は、インプラントを暖かい流体中に浸す、または蒸気を当てることによって、デバイスを予備軟化することを推奨している。加えて、アクリルアミドベースのヒドロゲルの硬さが、搬送部材（ＨＥＳについてはマイクロコイル）が二次的構成を担うことを妨げるために、アクリルアミドで作製されるデバイスは、予備軟化される以前には比較的直線状である。アクリル酸ナトリウム／ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドヒドロゲルで作製されるデバイスは、搬送部材２または類似の搬送部材に加熱固定された二次的構成に形成するために、食塩水または血液のような温かい流体に浸す、または蒸気に暴露する、などの予備軟化手法を必要とし得ない。従って、例えばアクリル酸ナトリウムおよびポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドを備える実施形態において、例えば図１に示す搬送部材２の内腔３の内部に配置されるか、あるいはＭａｒｔｉｎｅｚの’９８１出願またはＧｒｅｅｎｅの’２６１に示されるもののような搬送要素の上に配置された、実質的に連続した長さのヒドロゲルが、事前処理（例えば、蒸気、流体、血液への暴露）なしに、搬送部材の形に事前形成された二次的構成を形成する。これは、事前処理ステップの排除を可能にするので、デバイスの使用をより容易にし、また、より柔らかいデバイスは病巣に損傷を与えにくいために、デバイスは患者の中に配置されたときに、より安全であり得る。
【実施例】
【００５０】
３ｇのアクリルアミド、１．７ｇのアクリル酸、９ｍｇのビスアクリルアミド、５０ｍｇのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、１５ｍｇの過硫酸アンモニウム、および１５．９ｇの水が組み合わされ、０．０２０インチのチューブ内で重合された。チューブ状のポリマーがチューブから取り出され、米国特許第６，８７８，３８４号に従ったヒドロゲル１を調製した。
【００５１】
４．６ｇのポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド、３．３ｇのアクリル酸ナトリウム、１００ｍｇのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、２５ｍｇの過硫酸アンモニウム、および１５．９ｇの水が組み合わされ、０．０２０インチのチューブ内で重合された。チューブ状のポリマーがチューブから取り出され、本発明のマクロマー含有ヒドロゲル実施形態に従った、ヒドロゲル２を調製した。
【００５２】
ヒドロゲル２と同一のヒドロゲルが調製されたが、しかしながら、それは、本発明に従って追加的に酸処理され、ヒドロゲル２−酸を調製した。
【００５３】
白金マイクロコイル（大）は、０．０１４インチの外径および０．００２５インチの糸線を有する。白金マイクロコイル（小）は、０．０１０インチの外径および０．００２インチの糸線を有する。
【００５４】
測定羽根に５グラムの釣り合い重りを取り付けた、Ｇｕｒｌｅｙ ４１７１ＥＴチューブ状試料剛性試験機を使用して、非膨張時のヒドロゲル試料の曲げ抵抗、およびマイクロコイルの曲げ抵抗が得られた。試料の長さは１インチであった。それぞれ５個の複製試料の測定された抵抗の平均値および標準偏差が、下記の表にまとめられている。
【００５５】
【表１】
結果は、第１世代ヒドロゲル１（ＨＥＳ）、第２世代マクロマー含有ヒドロゲル２、酸処理された第２世代マクロマー含有ヒドロゲル２、およびマイクロコイルの間の、相対的剛性の大きな差異を示している。ヒドロゲル１は白金マイクロコイル（大）の２０倍近い剛性を有し、しかるに、ヒドロゲル２は白金マイクロコイル（大）の５倍未満の剛性を有する。酸処理されたヒドロゲル２は、白金マイクロコイル（大）よりも低い剛性を有し、白金マイクロコイル（小）とほぼ同程度の剛性を有する。当業者は、本発明で開示された方法および物質によって、はるかに柔軟性のある非膨張時クロマー含有ヒドロゲルが提供されることを認識する。医療デバイスにおいて使用されるときには、これらのヒドロゲルは、同様により柔軟性のある医療デバイスをもたらし得る。
【００５６】
別の実施形態において、例えば、副腎皮質ステロイド（例えばプレドニゾンおよびデキサメタゾン）のような抗炎症薬；または亜酸化窒素またはヒドララジンのような血管拡張剤；またはアスピリンおよびヘパリンのような抗血栓剤；または他の治療用化合物、イガイ付着タンパク質（ＭＡＰ）のようなタンパク質、３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−アラニン（ＤＯＰＡ）のようなアミノ酸、遺伝子、または細胞物質などの、生物活性化合物を、連結するために適した部分を膨張性要素１に与えるために、モノマーが使用される。米国特許第５，６５８，３０８号、ＷＯ９９／６５４０１号、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｐｒｅｐｒｉｎｔｓ ２００１、４２（２）、１４７「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｌｆ−Ａｓｓｅｍｂｌｉｎｇ Ｂｌｏｃｋ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ａｄｈｅｓｉｖｅ Ｍｏｉｅｔｉｅｓ」（Ｋｕｉ Ｈｗａｎｇらによる）、およびＷＯ００／２７４４５号を参照されたく、これらの開示は、参考として本明細書において援用される。ヒドロゲル物質に組み込むための部分の例は、ヒドロキシル基、アミン、およびカルボン酸を含むが、これらに限定されない。
【００５７】
別の実施形態において、膨張性要素１は、例えばヨウ素を含有するモノマーおよび／またはポリマーの組み込み、またはタンタルおよび白金のような放射線不透過性金属の組み込みによって、放射線不透過性を与えられ得る。
【００５８】
一部の実施形態において、搬送部材２は柔軟で細長い構造である。搬送部材２の好適な構成は、螺旋状コイル、編組、およびスロット付きまたは螺旋切り込み付きチューブを含む。搬送部材２は、白金、タングステン、ＰＥＴ、ＰＥＥＫ、テフロン（登録商標）、ニチノール、ナイロン、鋼、などの、任意の好適な生体適合性金属またはポリマーで作製され得る。搬送部材は、螺旋、箱、球体、平らな輪、Ｊ字型、Ｓ字型、または当該分野において公知の他の複雑な形状のような、二次的構成に形成され得る。適切な形状の例がＨｏｒｔｏｎの第５，７６６，２１９号、Ｓｃｈａｅｆｅｒの出願第１０／０４３，９４７号、およびＷａｌｌａｃｅの第６，８６０，８９３号において開示されており、そのすべてが、参考として本明細書において援用される。
【００５９】
先に記載の通り、本発明の一部の実施形態は、十分に柔らかで柔軟なポリマーを備え得るので、実質的に連続した長さの膨張性要素１が、デバイスを予備軟化したり、あるいはそれを血液、流体、または蒸気に暴露することなしに、もともと搬送部材２に設定された構成と類似の二次的構成を形成する。
【００６０】
一部の実施形態において、搬送部材２は、少なくとも１つの空隙７を組み込み、該空隙は、膨張性要素１が該空隙を通って膨張できる寸法である（本構成の一実施形態を図１〜図２に示す）。他の実施形態において、搬送部材２は、少なくとも１つの空隙７を組み込み、該空隙は、膨張性要素１の体液への暴露を可能にするが、膨張性要素１は必ずしも該空隙を通って膨張しない（本構成の一実施形態を図８に示す）。他の実施形態においては、実質的な空隙が、搬送部材２に組み込まれない。むしろ、流体がデバイスの末端から浸透し得、あるいは内腔を通って送達システム内に注入され、膨張性要素１が膨張して、搬送部材２の内部を埋め尽くす。
【００６１】
図１に示す一実施形態において、膨張性要素１は、アクリルアミドまたはポリ（エチレングリコール）ベースの膨張性ヒドロゲルを備える。搬送部材２は、コイルを備える。少なくとも１つの空隙７が、搬送部材２の中に形成される。膨張性要素１は、搬送部材２によって画定される内腔３の中に、概ね同軸構成に配置される。先端４が、例えばレーザ、ハンダ、接着剤、またはヒドロゲル物質自体を融解することによって、デバイス１１の遠位端に形成される。膨張性要素１は、近位端から遠位端までに連続して存在し得、または、デバイスの一部分に存在して、遠位端または近位端、あるいはその両方に到達する手前で終了し得る。
【００６２】
一実施例として、一実施形態において、本デバイスは、脳動脈瘤を治療するために寸法設定される。当業者は、本実施例において使用される寸法が、より大きな、またはより小さな病巣を治療するために、再度拡大または縮小され得ることを認識する。本実施形態において、膨張性要素１は、膨張前には約０．００１インチ〜０．０３０インチであり、膨張後には約０．００２インチ〜０．２５インチである。膨張性要素は、例えば、約５％〜３０％のアクリル酸ナトリウム、４００と３０，０００グラム／モルとの間の範囲内の分子量を有する、１０％〜３０％のポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド、および残余の水である。膨張率が、アクリル酸ナトリウム、ＰＥＧジアクリルアミド、および水の相対的な量を変化させることによって制御され得ることを、当業者は認識する。本実施形態における搬送部材２は、直径約０．００５インチ〜０．０３５インチの範囲のマイクロコイルである。代替的な実施形態において、マイクロコイルは、０．００８フィート〜０．０１６フィートの範囲の直径を有する。マイクロコイルは、０．０００５インチ〜０．０１インチの範囲の糸線を有し得る。代替的な実施形態において、糸線は、０．０００７５インチ〜０．００４インチの範囲である。インプラント１１は、０．５糸線（０．０００２５インチ）長から２０糸線（０．２インチ）長の範囲の少なくとも１つの空隙７を備える。代替的な実施形態において、空隙の範囲は、約０．０００２５インチから０．００５インチである。好適な一実施形態において、マイクロコイルは、０．０１２インチの直径および０．００２インチの糸線と、０．００１３インチの空隙７を有する。連結部分１３が近位端付近に設置されて、インプラント１１が送達システムに着脱可能に連結され、またはカテーテルを通じて押し込みまたは注入されることができるようにする。送達システムの実施例は、Ｆｉｔｚに属する同時係属中の出願第１１／２１２，８３０号、Ｇｕｇｌｉｅｌｍｉに属するＵＳ６，４２５，８９３号、Ｒｉｔｃｈａｒｔに属するＵＳ４，９９４，０６９号、Ｄｉａｚに属するＵＳ６，０６３，１００号、およびＢｅｒｅｎｓｔｅｉｎに属するＵＳ５，６９０，６６６号の中に見出され、それらの開示は、参考として本明細書において援用される。
【００６３】
本実施形態において、インプラント１１は、膨張性要素１を形成するために先に記載した通り、ヒドロゲル物質を配合および混合することによって製作される。搬送部材２は、螺旋状または複雑な形の周りに巻きつけられ、次いで、当該分野において公知の技術によって加熱固定され、二次的な０．５ｍｍ〜３０ｍｍの範囲の直径および５ｍｍ〜１００ｃｍの範囲の長さを形成する。加工、洗浄、および任意の酸処理の後に、膨張性要素１は、搬送部材２の内腔３に通される。膨張性要素１の遠位端は、搬送部材２の遠位端に、例えば結び目を形成することによって、結び付けられる。ＵＶ硬化接着剤またはエポキシのような接着剤が使用され得、膨張性要素１と搬送部材２との間の接着をさら強化し、遠位先端４を形成する。代替案として、先端は、例えばレーザ溶接またはハンダボールによって形成され得る。
【００６４】
一部の実施形態において、膨張性要素１が膨張するときに、空隙７のサイズおよび膨張率に依存して、図７に示す通りループまたは折り曲げ部１２が生じ得る。ループまたは折り曲げ部１２がデバイスの機能性に影響を及ぼすとは限らないが、一部の実施形態において、ループまたは折り曲げ部１２の形成を防止することが望ましい。これは、膨張性要素１を搬送部材２の中に設置する前、または膨張性要素１の遠位端が搬送部材２に固定された後のいずれかに、膨張性要素１を延伸することによって達成され得る。例えば、膨張性要素１の遠位端が搬送部材２に固定されると、膨張性要素１は初期長さの１０１％と１０００％との間の最終長さに延伸され（例えば、初期長さが１インチである場合には、膨張性要素は１．０１インチ〜１０．０インチに延伸される）、または膨張後に膨張性要素１にループが生じるのを防ぐのに十分な長さに延伸される。例えば、先に記載の脳動脈瘤治療の実施形態においては、膨張性要素１は、初期長さの約１２５％〜６００％である最終長さに延伸される。代替的な実施形態において、膨張性要素１は、初期長さの約１２５％〜３００％である最終長さに延伸される。好適な一実施形態において、膨張性要素は初期長さの約２６７％である最終長さに延伸される。延伸後、膨張性要素１は搬送部材２の長さに合わせて切り取られ得、次いで、搬送部材２の近位端付近に、例えば結び目を付ける、接着剤で接着する、または当該分野において公知の他の技術によって、接着され得る。
【００６５】
インプラント１１が製作されると、当該分野において公知の方法によって、それは先に記載の送達システムに取り付けられる。本デバイスはまた、膨張性要素１を架橋するため、およびその膨張を制御するために、例えば電子ビームまたはガンマ線照射に暴露され得る。これは米国特許第６，５３７，５６９号に記載されており、該特許は、本出願の譲受人に譲渡され、参考として本明細書において援用される。
【００６６】
これまで、従来のデバイス（例えば、ＨＥＳ）の二次的寸法は、これらのデバイスが比較的硬いために、一般に治療部位の寸法（つまり、容積）よりも１〜２ｍｍ小さくサイズ設定されている。本発明のインプラント１１の増加した柔軟性、およびその全体的な設計が、インプラント１１の二次的形状を、治療部位とほぼ同じ寸法、またはさらに若干大きい寸法とすることを可能とする。このサイズ設定はさらに、インプラントが治療部位内で移動、またはそこから滑り出る危険を最小化する。
【００６７】
ＨＥＳデバイスのような従来のインプラントデバイスは、現在、使用者に約５分間の再位置決め時間を提供する。しかしながら、本発明のインプラント１１は、再位置決め時間を増加させる。一部の実施形態において、処置中の再位置決め時間が約３０分間にまで増加され得る。この点において、使用者は、より長い再位置決め時間を提供され、望ましいインプラント構成をより良く達成できる。
【００６８】
図２は、膨張性要素１が空隙７を通って搬送部材２よりも大きな寸法にまで膨張した後の、図１に示すものと類似のインプラント１１を示す。
【００６９】
図３は、複数の膨張性要素１が搬送部材２の中に互いにほぼ平行に存在する、インプラント１１を示す。一実施形態において、本構成は、１つの膨張性要素１をインプラント１１の先端４の周りで輪にして、膨張性要素１の両端を搬送部材２の近位端に結び付けることによって、作製される。別の実施形態において、複数本の膨張性要素１が、搬送部材２の長さに沿って接着され得る。これらの実施形態の作製は、先に記載の通り、膨張性要素１を延伸すること、および／または搬送部材２の空隙を形成することを含み得る。
【００７０】
図４は、インプラント１１が非コイル状の搬送部材２を備える実施形態を示す。一実施形態において、搬送部材２は、膨張性要素１がそれを介して体液と接触できるような溝穴、穴、または他の有窓部を形成するために、ポリイミド、ナイロン、ポリエステル、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ＰＥＥＫ、テフロン（登録商標）、炭素繊維または熱分解炭素、シリコーン、または当該分野において公知の他のポリマーのような、プラスチックのチューブまたはシートを、例えば鋸刃、レーザ、または水噴流で切断することによって形成される。本実施形態におけるプラスチックはまた、タングステン粉末、ヨウ素、または硫酸バリウムのような、放射線不透過性物質を備え得る。別の実施形態において、搬送部材２は、白金、鋼、タングステン、ニチノール、タンタル、チタニウム、クロム−コバルト合金、などのような、金属のチューブまたはシートを、例えば、酸腐食、レーザ、水噴流、または当該分野において公知の他の技術で切断することによって形成される。別の実施形態において、搬送部材２は、有窓部を形成するために、金属またはプラスチックの繊維を編組にする、編地にする、または巻き重ねることによって形成される。
【００７１】
図５は、搬送部材２、膨張性要素１、および耐延伸性部材１０を備えるインプラント１１を示す。耐延伸性部材１０は、送達および再位置決めの間に、搬送部材２が延伸したり、または巻き戻るのを防ぐために使用される。耐延伸性部材１０は、鋼、ニチノール、ＰＥＴ、ＰＥＥＫ、ナイロン、テフロン（登録商標）、ポリエチレン、ポリオレフィン、ポリオレフィンエラストマー、ポリプロピレン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、および当該分野において公知の他の様々な縫合物質のような、様々な金属またはプラスチックの繊維で作製され得る。インプラント１１の製作は、Ｋｅｎに属するＵＳ６，０１３，０８４号およびＭａｒｋｓに属するＵＳ５，２１７，４８４号（これらは共に、参考として本明細書において援用される）に記載のように、耐延伸性部材１０の端部を搬送部材２の端部に取り付けることによってなされ得る。代替案として、Ｆｉｔｚに属する同時係属中の出願第１１／２１２，８３０号に記載のように、耐延伸性部材１０の遠位端は、搬送部材２の遠位端付近に、また近位端は送達システムに取り付けられた耐延伸性部材１０に、取り付けられ得る。
【００７２】
図６は、膨張性要素１を覆い、それに結び付けられた、またはそれに絡み合った耐延伸性部材１０を備える、代替的な実施形態である。これは、膨張性要素の１全長にわたってなされ得、あるいは、一区域のみにおいて覆う、または結び付けがなされ得て、耐延伸性部材１０を接着要素として使用することによって膨張性要素１の搬送要素２への接着を助長する。
【００７３】
図７は、搬送要素２の外側に突出する膨張性要素１のループまたは折り曲げ部１２を示す。一部の実施形態において、例えば、先に記載のとおり膨張性要素１を延伸することによって、この状態を避けることが望まれ得る。これは、例えば小さなマイクロカテーテルを通じて送達するように構成された実施形態において、インプラント１１が送達中にマイクロカテーテルの中で動きが取れなくなることを防ぐために行われる。他の実施形態において、ループまたは折り曲げ部がインプラント１１内に予め形成されるように、膨張性要素１に弛みが加えられ得る。これは、ループまたは折り曲げ部は膨張性要素１の全長を増すことになるので、例えば大容量の充填が必要とされる実施形態において行われる。
【００７４】
図８は、膨張性要素１が、初期寸法よりも大きいが、搬送部材２の外側寸法よりも小さい寸法にまで膨張するよう構成される、実施形態を示す。これは、膨張性要素１がヒドロゲルを含む実施形態において、例えばＰＥＧジアクリルアミドのアクリル酸ナトリウムに対する割合を調節することによって行われ得る。代替案として、比較的高い線量の放射が、膨張性要素１を架橋するために使用され得、かくしてその膨張を制限する。図８に示すような実施形態は、低容積の充填が必要とされるときに望ましく、また膨張性要素１が提供する、組織の成長および増殖のための基材を有することが望ましい。脳動脈瘤の治療に使用される実施形態において、本構成は、最終のまたは「仕上げ」コイルとして、または小動脈瘤（直径１０ｍｍ未満の）を治療するために寸法設定されたデバイスにおいて、または設置された最初の「枠組み」もしくは３−Ｄコイルとして、使用される。一実施形態において、膨張性要素１は、細胞増殖および治癒を促すための網状基質を提供するために、先に記載のとおりポロシゲンを組み込むヒドロゲルを備える。先に記載のとおり、例えば成長ホルモンまたはタンパク質を膨張性要素１に組み込むことは、インプラント１１の生物学的応答を引き出す能力をさらに強化し得る。
【００７５】
本発明の一実施形態において、血管閉塞デバイスは、外表面を有する膨張性ポリマー要素と、膨張性ポリマー要素の外表面の少なくとも一部分を覆う搬送部材とを備え、膨張性要素の外表面の内部には搬送部材は配置されない。
【００７６】
別の実施形態において、血管閉塞デバイスは、内腔を有するコイルと、外表面を有するヒドロゲルポリマーとを備え、ヒドロゲルポリマーは、該コイルの内腔内に配置され、ヒドロゲルポリマーは、ヒドロゲルポリマーの外表面の内部にコイルを含まない。
【００７７】
別の実施形態において、血管閉塞デバイスは、二次的構成に形成された搬送部材と、膨張性要素とを備え、膨張性要素は、十分な柔らかさを有するように配合されたポリマーで作製され、膨張性要素は前処理なしに、実質的に搬送部材に形成された二次的構成の形状をとる。
【００７８】
別の実施形態において、血管閉塞デバイスは、二次的構成に形成された搬送部材と、実質的に連続した長さのヒドロゲルとを備え、本デバイスは前処理なしに、実質的に搬送部材に形成された二次的構成の形状をとる。
【００７９】
別の実施形態において、血管閉塞デバイスは、内側内腔を有するマイクロコイルと、内側内腔の中に配置された膨張性要素とを備える。本実施形態において、膨張性要素は、アクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）、プルロニック、およびポリ（プロピレンオキシド）から成る群から選択される、ヒドロゲルを含む。
【００８０】
別の実施形態において、血管閉塞デバイスは、コイルと、コイル内に少なくとも部分的に配置されたヒドロゲルポリマーとを備え、ヒドロゲルは初期長さを有し、ヒドロゲルポリマーは該初期長さよりも長い第２の長さに延伸されている。
【００８１】
別の実施形態において、血管閉塞デバイスは、膨張性要素と、内側内腔を画定する搬送部材とを備え、膨張性要素は搬送部材の内側内腔の中に配置され、膨張性要素は、膨張性要素のループが搬送部材を通って突出することを防ぐための十分な長さに延伸されている。
【００８２】
本明細書において開示された本発明はまた、医療デバイスを製造する方法を含む。本方法は、内側内腔を有する搬送部材と、膨張性要素とを提供するステップと、膨張性要素を搬送部材の内側内腔の中に挿入するステップと、膨張性要素を延伸するステップとを含む。
【００８３】
別の実施形態において、血管閉塞デバイスは、搬送要素によって封入された膨張性要素を含み、膨張性要素は実質的に全体に、かつ実質的に均一に、膨張特性を有する物質から成る。
【００８４】
別の実施形態において、血管閉塞デバイスは、搬送要素と、膨張性要素とを備え、搬送要素は一次形状とは異なる二次的形状を有し、膨張性要素は、通常の未処理状態において、搬送部の二次的形状に十分適合するほどに柔軟である。
【００８５】
別の実施形態において、血管閉塞デバイスは、搬送部と膨張性要素とを含み、膨張性要素は、膨張性要素が搬送部に沿って延伸された状態で、搬送部に固定される。
【００８６】
別の実施形態において、血管閉塞デバイスは、搬送部に沿って複数の空隙を有する搬送部と、搬送部の内側包絡面に沿って配置された膨張性要素とを含み、膨張性要素は空隙の内部には膨張するが、搬送部の外側包絡面を越えては膨張しないように、膨張性要素の膨張が制御される。
【００８７】
別の実施形態において、血管閉塞デバイスは、搬送部材と、膨張性要素とを含み、膨張性要素は、搬送部に沿って延在する複数本から成る。
【００８８】
別の実施形態において、血管閉塞デバイスは、搬送部と、膨張部材とを含み、搬送部は非コイル状の円筒形状構造であり、膨張部材は搬送部の内側に配置される。
【００８９】
別の実施形態において、血管閉塞デバイスは、搬送部と、膨張部材と、耐延伸性部材とを含み、該膨張部材および該耐延伸性部材は搬送部の内部領域に配置され、耐延伸性部材は該搬送部の上で緊張された状態にある。
【００９０】
本明細書において開示された本発明はまた、体内の病巣を治療する方法を含む。本方法は、搬送部材と膨張性要素とを含む血管閉塞デバイスを提供するステップであって、搬送部材が病巣とほぼ同じ直径である二次的構成に形成される、ステップと、血管閉塞デバイスを病巣に挿入するステップとを含む。
【００９１】
本明細書および添付図面において、本発明の好適な実施形態が説明されたが、多くの変形形態および修正形態が当業者に対して示唆されることが認識される。従って、本発明の範囲は、本明細書に記載された特定の実施形態および実施例に制限されず、代替的な実施形態および均等物を包含するとみなされるべきである。
【００９２】
他に指示されていない限り、明細書および特許請求の範囲において使用される、成分、分子量のような特性、反応条件、などの量を表す全ての数字は、全ての場合において「約」という用語によって修飾されていると理解されるべきである。従って、それに反した指示がない限り、本明細書および付属の特許請求の範囲で説明される数値パラメータは近似値であり、それは、本発明によって得られることが求められる所望の特性に応じて異なり得る。少なくとも、また特許請求の範囲に対する均等論の適用を制限する試みとしてではなく、各数値パラメータは少なくとも、報告された有効桁数に照らして、かつ通常の丸め手法を適用することによって、解釈されるべきである。本発明の広い範囲を説明する数値範囲およびパラメータは近似値であるにもかかわらず、特定の実施例において説明される数値は、できる限り正確に報告されている。しかしながら、任意の数値は、それぞれの試験測定において得られた標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を、本質的に含む。
【００９３】
本発明を説明する文脈において（特に、以下の特許請求の範囲の文脈において）使用される、不定冠詞と定冠詞（「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語）、および同様の指示物は、本明細書において他に指示がないか、文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を含むと解釈されるべきである。本明細書における数値範囲の列挙は、単に、その範囲内に入るそれぞれの単独の値を、個別に指すための簡易法としての役割を果たすことが意図されている。本明細書において他に指示されていない限り、個別の値のそれぞれは、本明細書において個別に列挙されているものとして、本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されたすべての方法は、本明細書において他に指示されないか、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実行され得る。本明細書において提供される任意の、かつすべての実施例、または例示的な言葉遣い（例えば、「のような」）の使用は、単に本発明をより解りやすくすることを意図しており、特許請求されるもの以外に、本発明の範囲に制限を加えるものではない。本明細書における言葉遣いは、本発明の実践に必須な任意の非特許請求要素を指していると解釈されるべきではない。
【００９４】
本明細書において開示された発明の代替的な要素または実施形態のグループ分けは、制限として解釈されるべきではない。各グループ構成要素は、個別に、あるいはグループの他の構成要素または本明細書に見られる他の要素との任意の組合せで、参照され、また請求特許され得る。グループの１つ以上の構成要素が、便宜上および／または特許性の理由から、グループに含まれ、またはグループから削除され得ることが予期される。任意のかかる包含または削除が生じるときには、本明細書は、修正されたグループを含むものとみなされ、従って、付属の特許請求の範囲において使用されるすべてのマーカッシュグループの書面による記載を満たす。
【００９５】
本発明を実行するうえで発明者らに知られる最良の形態を含む、本発明の特定の実施形態が、本明細書において説明されている。言うまでもなく、前述の説明を読めば、これらの記載された実施形態の変形形態が、当業者には明らかとなる。本発明者は、当業者がかかる変形形態を適切に利用することを期待し、本発明者らは、本明細書に具体的に記載されたものとは別の方法で、本発明が実施されることを意図する。従って、本発明は、適用法令により許される範囲で、本明細書に付属する特許請求の範囲において列挙される主題のあらゆる修正形態および均等物を含む。また、そのすべての可能な変形形態の中の前述の要素の任意の組み合わせは、本明細書において他に指示されていないか、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明によって包含される。
【００９６】
なお、多数の特許および刊行物が、本明細書を通して参照された。前述の参考文献および刊行物の各々は、その全体が個別に、参考として本明細書において援用される。
【００９７】
最後に、本明細書において開示された本発明の実施形態は、本発明の原理を例示するものであることが理解されるべきである。利用され得る他の修正形態は、本発明の範囲内である。かくして、制限としてではなく一例として、本発明の代替的な構成が、本明細書の教示に従って利用され得る。従って、本発明は、示され記載されたように厳密には、それに限定されない。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の参照）
本出願は、米国仮特許出願第６０／８１４，３０９号（２００６年６月１５日出願）の利益を主張する。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、血管動脈瘤の塞栓形成のような体腔の閉塞のためのデバイス、ならびに、かかるデバイスの作製方法および使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
多くの臨床的症状において、塞栓形成による体腔、血管、および他の内腔の閉塞が望まれる。例えば、避妊手術のための卵管の閉塞、ならびに卵円孔開存症、動脈管開存症、および左心耳、および心房中隔欠損症のような、心臓欠陥の閉塞治療がある。かかる症状における閉塞デバイスの機能は、患者の治療上の便益のために、腔、内腔、血管、空隙、もしくは欠陥の中への、またはそれらを通過する体液の流れを実質的に遮断または阻止することである。
【０００４】
多くの臨床的症状において、血管の塞栓形成がまた、望まれる。例えば、血管塞栓形成は、血管からの出血を制御するために、腫瘍への血液供給を閉塞するために、および血管動脈瘤、特に頭蓋内動脈瘤を閉塞するために使用されてきた。近年、動脈瘤の治療のための血管塞栓が多くの注目を集めている。従来技術では、いくつかの異なる治療様式が示されてきた。有望な取り組みの一つが、血栓形成マイクロコイルの使用である。これらのマイクロコイルは、生体適合性金属合金（代表的には、白金またはタングステンのような放射線不透過性材料）、または好適なポリマーで作製され得る。マイクロコイルの例は、以下の特許、すなわち、特許文献１（Ｒｉｔｃｈａｒｔら）、特許文献２（Ｂｕｔｌｅｒら）、特許文献３（Ｃｈｅｅら）、特許文献４（Ｐａｌｅｒｍｏ）、特許文献５（Ｐｈｅｌｐｓら）、特許文献６（Ｄｏｒｍａｎｄｙ，Ｊｒ．ら）、特許文献７（Ｄｏｒｍａｎｄｙ，Ｊｒ．ら）、特許文献８（Ｍｉｒｉｇｉａｎ）、特許文献９（Ｋｅｎ）、特許文献１０（Ｍａｒｉａｎｔ）、特許文献１１（Ｈｏｒｔｏｎ）、特許文献１２（Ｓｎｙｄｅｒ）および特許文献１３（Ｂｅｒｅｎｓｔｅｉｎら）において開示され、これらのすべてが、参考として本明細書において援用される。
【０００５】
ある程度の成功を収めた特定の種類のマイクロコイルは、特許文献１４（Ｇｕｇｌｉｅｌｍｉら）に記載される、ググリエルミ（Ｇｕｇｌｉｅｌｍｉ）離脱型コイル（「ＧＤＣ」）である。ＧＤＣは、ハンダ接続によってステンレス鋼の送達ワイヤに固定された、白金線コイルを用いる。コイルが動脈瘤の内側に設置された後に、電流が送達ワイヤに流され、ハンダ接合を電解し、それによって、コイルを送達ワイヤから離脱する。電流の通電はまた、コイル上に正の電荷を生じ、負の電荷を持つ血液細胞、血小板、およびフィブリノゲンを引き付け、それによって、コイルの血栓形成を増進する。異なる直径および長さを有するいくつかのコイルが、動脈瘤が完全に充填されるまで、動脈瘤の中に詰められ得る。かくして、コイルは、動脈瘤の中に血栓を生成して保持し、その移動および分裂を阻止する。
【０００６】
マイクロコイル血管閉塞デバイスの分野における、より最近の進展は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｒ．らに属する特許文献１５、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｒ．らに属する特許文献１６、および同時係属中の、Ｍａｒｔｉｎｅｚに属する米国特許出願第１０／６３１，９８１号の中で例示されており、そのすべてが主題発明の譲受人に譲渡されており、参考として本明細書において援用される。これらの特許は、コイルの外表面に配置された１つ以上の膨張性要素を有する、マイクロコイルを備える血管閉塞デバイスを開示している。膨張性要素は、任意の多数の膨張性高分子ヒドロゲルで形成され得、または代替的に、血流のような生理環境に暴露されるときに、環境パラメータ（例えば、温度またはｐＨ）の変化に応答して膨張する、環境に敏感なポリマーで形成され得る。
【０００７】
本発明は、新規の血管閉塞デバイス、新規の膨張性要素、およびそれらの組み合わせである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第４，９９４，０６９号明細書
【特許文献２】米国特許第５，１３３，７３１号明細書
【特許文献３】米国特許第５，２２６，９１１号明細書
【特許文献４】米国特許第５，３１２，４１５号明細書
【特許文献５】米国特許第５，３８２，２５９号明細書
【特許文献６】米国特許第５，３８２，２６０号明細書
【特許文献７】米国特許第５，４７６，４７２号明細書
【特許文献８】米国特許第５，５７８，０７４号明細書
【特許文献９】米国特許第５，５８２，６１９号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，６２４，４６１号明細書
【特許文献１１】米国特許第５，６４５，５５８号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，６５８，３０８号明細書
【特許文献１３】米国特許第５，７１８，７１１号明細書
【特許文献１４】米国特許第５，１２２，１３６号明細書
【特許文献１５】米国特許第６，２９９，６１９号明細書
【特許文献１６】米国特許第６，６０２，２６１号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、搬送部材、新規の膨張性要素、およびそれらの組み合わせを備える、新規の血管閉塞デバイスを対象とする。一般的に、膨張性要素は膨張性ポリマーを備える。一部の実施形態においては、送達機構への連結を可能にし、また一部の実施形態においては、デバイスの放射線不透過性を増進する構造を提供することによって、搬送部材は、膨張性要素の送達を支援するために使用され得る。
【００１０】
一実施形態において、膨張性ポリマーは、２００５年４月１２日に発行された、Ｃｒｕｉｓｅらに属する米国特許第６，８７８，３８４号に記載されたもののような、環境に敏感な高分子ヒドロゲルであり、該特許は、参考として本明細書において援用される。別の実施形態において、膨張性ポリマーは、アクリル酸ナトリウムおよびポリ（エチレングリコール）誘導体から成る、新規のヒドロゲルである。別の実施形態において、膨張性ポリマーは、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ）（登録商標）誘導体を備えるヒドロゲルである。
【００１１】
一実施形態において、膨張性ポリマーは、イオン化官能基を有し、かつマクロマーから作られる、新規のヒドロゲルである。ヒドロゲルは、環境応答性を有し得、約０．１ミリグラムから約８５ミリグラムまでの非膨張時の曲げ抵抗を有し得る。マクロマーは、非イオン性および／またはエチレン性不飽和であり得る。
【００１２】
別の実施形態において、マクロマーは、約４００から約３５，０００まで、より好ましくは約５，０００から約１５，０００まで、さらにより好ましくは約８，５００から約１２，０００までの分子量を有し得る。別の実施形態において、ヒドロゲルは、ポリエーテル、ポリウレタン、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせから作られ得る。別の実施形態において、イオン化官能基は、塩基性基（例えば、アミン、その誘導体、またはそれらの組み合わせ）、または酸性基（例えば、カルボン酸、その誘導体、またはそれらの組み合わせ）を備え得る。イオン化官能基が塩基性基を備える場合には、塩基性基は、塩基性基のｐＫａを上回るｐＨで脱プロトン化され、または、塩基性基のｐＫａ未満のｐＨでプロトン化され得る。イオン化官能基が酸性基を備える場合には、酸性基は、酸性基のｐＫａ未満のｐＨでプロトン化され、または、酸性基のｐＫａを上回るｐＨで脱プロトン化され得る。
【００１３】
別の実施形態において、マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）のビニル、アクリレート、アクリルアミド、またはメタクリレート誘導体、あるいはそれらの組み合わせを備え得る。別の実施形態において、マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドを備え得る。別の実施形態において、ヒドロゲルは、非結合アクリルアミドを実質的に含まず、より好ましくは含まない。
【００１４】
別の実施形態において、マクロマーは、少なくとも２つのエチレン性不飽和部分を含有する化合物に架橋され得る。エチレン性不飽和化合物の例は、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミド、その誘導体、またはそれらの組み合わせを含む。別の実施形態において、ヒドロゲルは、重合開始剤を使用して調製され得る。好適な重合開始剤の例は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、過硫酸アンモニウム、アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイル、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせを備える。重合開始剤は、水性または有機溶媒に溶解し得る。例えば、アゾビスイソブチロニトリルは水溶性ではない。しかしながら、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩のような、アゾビスイソブチロニトリルの水溶性誘導体が入手可能である。別の実施形態において、ヒドロゲルは、生理的条件において、実質的に再吸収されない、分解されない、またはその両方であり得る。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、動物内移植のための、環境応答性ヒドロゲルを調製するための方法を含む。本方法は、ヒドロゲルを形成するために、少なくとも１つの、好ましくは非イオン性のマクロマーを、少なくとも１つのエチレン性不飽和部分、少なくとも１つのイオン化官能基および少なくとも１つのエチレン性不飽和部分を有する、少なくとも１つのマクロマーまたはモノマー、少なくとも１つの重合開始剤、ならびに少なくとも１つの溶媒と、組み合わせるステップを含む。溶媒は、水性もしくは有機溶媒、またはそれらの組み合わせを含み得る。別の実施形態において、溶媒は水である。次に、ヒドロゲルは、環境応答性ヒドロゲル、好ましくは生理的条件に応答するヒドロゲルを調製するために、処理され得る。イオン化官能基は、酸性基（例えば、カルボン酸、その誘導体、またはそれらの組み合わせ）、または塩基性基（例えば、アミン、その誘導体、またはそれらの組み合わせ）であり得る。イオン化官能基が酸性基を備える場合には、処理するステップは、ヒドロゲルを酸性環境で培養して、酸性基をプロトン化するステップを含み得る。イオン化官能基が塩基性基を備える場合には、処理するステップは、ヒドロゲルを塩基性環境で培養して、塩基性基を脱プロトン化するステップを含み得る。特定の実施形態において、動物に移植後に、酸性基は脱プロトン化が可能であり、または逆に、塩基性基はプロトン化が可能であることが、好ましい。
【００１６】
別の実施形態において、エチレン性不飽和マクロマーは、ビニル、アクリレート、アクリルアミド基を有し得、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせを含む。別の実施形態において、エチレン性不飽和マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）、その誘導体、またはそれらの組み合わせに基づく。別の実施形態において、エチレン性不飽和マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリレート、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせである。別の実施形態において、エチレン性不飽和マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドである。エチレン性不飽和マクロマーは、約５重量％から約４０重量％まで、より好ましくは、約２０重量％から約３０重量％までの濃度で使用され得る。溶媒は、約２０重量％から約８０重量％までの濃度で使用され得る。
【００１７】
別の実施形態において、組み合わせるステップはまた、エチレン性不飽和化合物を備える、少なくとも１つの架橋剤を加えるステップを含む。本発明の特定の実施形態において、架橋剤は、必要であるとは限らない。換言すれば、ヒドロゲルは、複数のエチレン性不飽和部分を有するマクロマーを使用して、調製され得る。別の実施形態において、重合開始剤は、酸化還元重合開始剤であり得る。別の実施形態において、重合開始剤は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、過硫酸アンモニウム、アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイル、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせであり得る。別の実施形態において、組み合わせるステップは、ポロシゲンを加えるステップをさらに含む。
【００１８】
別の実施形態において、エチレン性不飽和マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドを含み、少なくとも１つのイオン化基および少なくとも１つのエチレン性不飽和基を有するマクロマーまたはモノマーまたはポリマーは、アクリル酸ナトリウムを含み、重合開始剤は、過硫酸アンモニウムおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’テトラメチルエチレンジアミンを含み、溶媒は水を含む。
【００１９】
別の実施形態において、エチレン性不飽和マクロマーは、約４００から約３５，０００グラム／モルまで、より好ましくは、約２，０００から約２５，０００グラム／モルまで、さらにより好ましくは、約５，０００から約１５，０００グラム／モルまで、さらにより好ましくは、約８，０００から約１２，５００グラム／モルまで、そしてさらにより好ましくは、約８，５００から約１２，０００グラム／モルまでの分子量を有する。別の実施形態において、環境応答性ヒドロゲルは、生理的条件において、実質的に再吸収されない、または分解されない、あるいはその両方であり得る。特定の実施形態において、環境応答性ヒドロゲルは、非結合アクリルアミドを実質的に含まず、または完全に含み得ない。
【００２０】
一実施形態において、搬送部材は、金属、プラスチック、または類似の物質で作製されるコイルあるいはマイクロコイルを備える。別の実施形態において、搬送部材は、金属、プラスチック、または類似の物質で作製される編組あるいは編地を備える。別の実施形態において、搬送部材は、チューブに切り込まれた複数の切り込みまたは溝を有する、プラスチックあるいは金属のチューブを含む。
【００２１】
一実施形態において、膨張性要素は、搬送部材の中に一般的に同軸的に配置される。別の実施形態において、耐延伸性部材が、膨張性要素と平行に配置される。別の実施形態において、耐延伸性部材は、膨張性要素に被されるか、結び付けられるか、または巻きつけられる。別の実施形態において、耐延伸性部材は、膨張性要素の中に配置される。
【００２２】
一実施形態において、膨張性要素および搬送部材を備えるデバイスは、送達システムに着脱可能に連結される。別の実施形態において、本デバイスは、押込みまたは注入によって、導管を通じて体内に送達されるように構成される。
【００２３】
一実施形態において、膨張性要素は環境に敏感であり、体液に暴露されると遅れ膨張を呈する。別の実施形態において、膨張性要素は、体液と接触するとすぐに膨張する。別の実施形態において、膨張性要素は、細胞増殖のための表面または足場を形成し得る、多孔性または網状の構造を備える。
【００２４】
一実施形態において、膨張性要素は、病巣の充填を促進するために、搬送部材の直径を上回る寸法にまで膨張する。別の実施形態において、膨張性要素は、細胞増殖のための足場の提供、調合薬、タンパク質、遺伝子、線維素のような生体化合物、などの治療薬の放出のために、搬送部材の直径と同じか、またはそれ未満の寸法にまで膨張する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、膨張性要素の膨張前の、本発明の一実施形態を示す斜視図である。
【図２】図２は、膨張状態における、図１に類似のデバイスを示す斜視図である。
【図３】図３は、本発明の代替的な実施形態の斜視図である。
【図４】図４は、搬送部材が有窓チューブ、編組または編地を備える、代替的な実施形態の斜視図である。
【図５】図５は、膨張性要素とほぼ平行に走る耐延伸性部材を組み込んだ、代替的な実施形態の斜視図である。
【図６】図６は、膨張性要素とほぼ絡み合う耐延伸性部材を組み込んだ、代替的な実施形態の斜視図である。
【図７】図７は、膨張性要素が、搬送部材の外側にループまたは折り曲げ部を形成した、代替的な実施形態の斜視図である。
【図８】図８は、膨張性要素が搬送部材よりも大きな直径にまで膨張しない、図１および図２に示すものと類似のデバイスを示す、代替的な実施形態の斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本明細書で使用されるとき、「マクロマー」の用語は、少なくとも１つの活性重合部位または結合部位を含む、巨大分子を指す。マクロマーは、モノマーよりも大きな分子量を有する。例えば、アクリルアミドモノマーは、約７１．０８グラム／モルの分子量を有するが、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドマクロマーは、約４００グラム／モル以上の分子量を有し得る。好ましいマクロマーは、非イオン性、すなわち、あらゆるｐＨで非荷電である。
【００２７】
本明細書で使用されるとき、「環境応答性」の用語は、これに限定されないが、ｐＨ、温度、および圧力を含む環境の変化に敏感な物質（例えば、ヒドロゲル）を指す。本発明における使用に好適な膨張物質の多くは、生理的条件において環境応答性である。
【００２８】
本明細書で使用されるとき、「再吸収されない」の用語は、身体組織によって容易におよび／または実質的に、分解および／または吸収され得ない物質（例えば、ヒドロゲル）を指す。
【００２９】
本明細書で使用されるとき、「非膨張時」の用語は、ヒドロゲルが実質的に水和しておらず、従って膨張していない状態を指す。
【００３０】
本明細書で使用されるとき、「エチレン性不飽和」の用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、化学物質（例えば、マクロマー、モノマー、またはポリマー）を指す。
【００３１】
本明細書で使用されるとき、「曲げ抵抗」の用語は、試料（例えば、非膨張時のヒドロゲル）が、抵抗供給アームまたは羽根を横切って定常的かつ均一に移動させられるときに、試料によって呈される抵抗を指す。試料が抵抗供給アームまたは羽根を曲げ、および解放する時点で、抵抗供給アームまたは羽根の最大変位が測定される。その最大変位は、機械に適した変換率、その較正、および、もしあれば、抵抗供給アームまたは羽根と関連付けられる抵抗の大きさ（例えば重量）を使用して、曲げ「抵抗」または「剛性」に変換される。ここで、曲げ抵抗の測定単位はミリグラム（ｍｇ）であり、本質的には、試料を曲げるために必要とされる力の大きさである。
【００３２】
図１〜図８を参照すると、本発明は、膨張性要素１および搬送部材２を備えるデバイスである。膨張性要素１は、好適な様々な生体適合性ポリマーで作製され得る。一実施形態において、膨張性要素１は、米国特許第７，０７０，６０７号および第６，６８４，８８４号に記載されたもののような、生体吸収性または生分解性のポリマーで作製され、それらの開示は、参考として本明細書において援用される。別の実施形態において、膨張性要素１は、柔らかな適合物質、より好ましくは、ヒドロゲルのような膨張性物質で作製される。
【００３３】
一実施形態において、膨張性要素１を形成する物質は、米国特許第６，８７８，３８４号に記載のもののような、環境応答性ヒドロゲルであり、その開示は、参考として本明細書において援用される。具体的には、米国特許第６，８７８，３８４号に記載のヒドロゲルは、ｐＨまたは温度のような環境パラメータの変化に応答して、制御された容積膨張を呈する種類のものである。これらのヒドロゲルは、（ａ）少なくともその一部が環境パラメータの変化に対して敏感な、少なくとも１つのモノマーおよび／またはポリマー、（ｂ）架橋剤、および（ｃ）重合開始剤を含有する、液体混合物を形成することによって調製される。必要な場合には、ポロシゲン（例えば、ＮａＣｌ、氷晶、または蔗糖）が、混合物に加えられ得、その後、得られた固体のヒドロゲルから除去され、細胞増殖を可能にするのに十分な多孔性を有するヒドロゲルを提供する。制御された膨張率が、イオン化官能基（例えば、アミン、カルボン酸）を有するエチレン性不飽和モノマーの組み込みを通じて提供される。例えば、アクリル酸が架橋ネットワークに組み込まれる場合には、ヒドロゲルは低ｐＨ溶液中で培養され、カルボン酸基をプロトン化する。余分な低ｐＨ溶液が洗い流され、ヒドロゲルが乾燥された後に、ヒドロゲルは、生理学的ｐＨの食塩水、または血液を充填されたマイクロカテーテルを通じて導入され得る。ヒドロゲルは、カルボン酸基が脱プロトン化するまでは、膨張できない。逆に、アミン含有モノマーが架橋ネットワークに組み込まれる場合には、ヒドロゲルは高ｐＨ溶液中で培養され、アミンを脱プロトン化する。余分な高ｐＨ溶液が洗い流され、ヒドロゲルが乾燥された後に、ヒドロゲルは、生理学的ｐＨの食塩水、または血液を充填されたマイクロカテーテルを通じて導入され得る。ヒドロゲルは、アミン基がプロトン化するまでは、膨張できない。
【００３４】
別の実施形態において、膨張性要素１を形成する物質は、米国特許第６，８７８，３８４号に記載のものと類似の、環境応答性ヒドロゲルであり得るが、しかしながら、エチレン性不飽和で、かつ好ましくは非イオン性のマクロマーが、少なくとも１つのモノマーまたはポリマーを置換または増強する。出願人は意外にも、本実施形態に従って調製されたヒドロゲルが、米国特許第６，８７８，３８４号に従って調製されたものよりも、その非膨張状態においてより柔らかく、および／またはより柔軟性を有し得ることを見出した。確かに、本実施形態に従って調製されたヒドロゲルは、約０．１ｍｇから約８５ｍｇまで、約０．１ｍｇから約５０ｍｇまで、約０．１ｍｇから約２５ｍｇまで、約０．５ｍｇから約１０ｍｇまで、または約０．５ｍｇから約５ｍｇまでの、非膨張時曲げ抵抗を有し得る。出願人はまた、エチレン性不飽和で、かつ非イオン性のマクロマー（例えばポリ（エチレングリコール）、およびその誘導体）が、より柔らかい非膨張時ヒドロゲルを調製するためだけではなく、イオン化基を含有するモノマーまたはポリマーと組み合わせて、また環境応答性を有するように処理され得る、ヒドロゲルを調整するためにも使用され得ることを見出した。非膨張時の柔軟性の意外な増加は、ヒドロゲルが、例えばより容易に動物に適用され、または、身体組織、導管、腔、などへの損傷を軽減あるいは与えずに適用されることを可能とする。
【００３５】
イオン化官能基を有するモノマーまたはポリマーと組み合わせて、非イオン性マクロマーから調製されたヒドロゲルは、やはり、環境パラメータの変化に応答して、制御された容積膨張を呈することができる。これらのヒドロゲルは、溶媒の存在下で、（ａ）複数のエチレン性不飽和部分を有する、少なくとも１つの、好ましくは非イオン性の、マクロマー、（ｂ）少なくとも１つのイオン化官能基および少なくとも１つのエチレン性不飽和部分を有する、マクロマーまたはポリマーまたはモノマー、および（ｃ）重合開始剤を、組み合わせることによって調整され得る。特定の実施形態において、選択された成分が、ヒドロゲルを形成するのに十分であり得るので、この種のヒドロゲルについては、架橋のために架橋剤は必要ではない場合があることは、記す意義がある。以前に記載のとおり、ポロシゲンが、混合物に加えられ得、その後で得られたヒドロゲルから除去されて、細胞増殖を可能にするのに十分な多孔性を有するヒドロゲルを提供する。
【００３６】
非イオン性マクロマー含有ヒドロゲルの制御された膨張率は、少なくとも１つのイオン化官能基（例えばアミン、カルボン酸）を有する、少なくとも１つのマクロマーまたはポリマーまたはモノマーの導入を通じて提供され得る。上記で論じたように、官能基が酸である場合には、ヒドロゲルは低ｐＨ溶液中で培養され、基をプロトン化する。余分な低ｐＨ溶液が洗い流され、ヒドロゲルが乾燥された後に、ヒドロゲルは、好ましくは食塩水を充填されたマイクロカテーテルを通じて導入され得る。ヒドロゲルは、酸性基が脱プロトン化するまでは、膨張できない。逆に、官能基がアミンである場合には、ヒドロゲルは高ｐＨ溶液中で培養され、基を脱プロトン化する。余分な高ｐＨ溶液が洗い流され、ヒドロゲルが乾燥された後に、ヒドロゲルは、好ましくは食塩水を充填されたマイクロカテーテルを通じて導入され得る。ヒドロゲルは、アミンがプロトン化するまでは、膨張できない。
【００３７】
より具体的には、一実施形態において、ヒドロゲルは、少なくとも１つの不飽和部分を有する少なくとも１つの非イオン性マクロマー、少なくとも１つのイオン化官能基および少なくとも１つのエチレン性不飽和部分を有する少なくとも１つのマクロマーまたはモノマーまたはポリマー、少なくとも１つの重合開始剤、および溶媒を組み合わせることによって調製される。任意ではあるが、エチレン性不飽和架橋剤および／またはポロシゲンがまた、組み込まれ得る。溶媒中の非イオン性マクロマーの好ましい濃度は、約５％から約４０％（ｗ／ｗ）まで、より好ましくは、約２０％から約３０％（ｗ／ｗ）までの範囲である。好ましい非イオン性マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）、その誘導体、およびそれらの組み合わせである。誘導体は、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、およびポリ（エチレングリコール）ジメタクリレートを含むが、これらに限定されない。ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドは、ポリ（エチレングリコール）の好ましい誘導体であり、約８，５００から約１２，０００までの範囲の分子量を有する。マクロマーは、２０未満の重合部位、より好ましくは、１０未満の重合部位、より好ましくは、約５以下の重合部位、より好ましくは、約２から約４までの重合部位を有し得る。ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドは、２つの重合部位を有する。
【００３８】
少なくとも１つのイオン化官能基を有する好ましいマクロマーまたはポリマーまたはモノマーは、カルボン酸もしくはアミノ部分を有する化合物、またはそれらの誘導体、またはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。アクリル酸ナトリウムは、好ましいイオン化官能基含有化合物であり、９４．０４ｇ／モルの分子量を有する。溶媒中の、イオン化マクロマーまたはポリマーまたはモノマーの好ましい濃度は、約５％から約４０％（ｗ／ｗ）まで、より好ましくは、約２０％から約３０％（ｗ／ｗ）までの範囲である。選択されたイオン化マクロマーまたはポリマーまたはモノマーの少なくとも一部分、好ましくは、約１０％〜５０％、より好ましくは、約１０％〜３０％は、ｐＨ感受性を有するべきである。遊離アクリルアミドは、本発明のマクロマー含有ヒドロゲルには使用されないことが好ましい。
【００３９】
使用に際して、架橋剤は、任意の多官能エチレン性不飽和化合物であり得るが、好ましくは、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドである。ヒドロゲル物質の生分解性が望まれる場合には、生分解性架橋剤が選択され得る。溶媒中の架橋剤の濃度は、約１％ｗ／ｗ未満、好ましくは、約０．１％（ｗ／ｗ）未満であるべきである。
【００４０】
上記記載のとおり、溶媒が加えられる場合には、溶媒は、使用されるマクロマーもしくはモノマーもしくはポリマー、架橋剤、および／またはポロシゲンの溶解度に基づいて選択され得る。液体のマクロマーまたはモノマーまたはポリマー溶液が使用される場合には、溶媒は必ずしも必要ではない。好ましい溶媒は水であるが、しかし、様々な水性および有機溶媒が使用され得る。溶媒の好ましい濃度は、約２０％から約８０％（ｗ／ｗ）まで、より好ましくは、約５０％から約８０％（ｗ／ｗ）までの範囲である。
【００４１】
架橋密度は、マクロマーまたはポリマーまたはモノマー濃度、マクロマー分子量、溶媒濃度、および、使用される場合には、架橋剤濃度の、変化を通じて操作され得る。上記記載のとおり、ヒドロゲルは、酸化還元、放射、および／または熱によって架橋され得る。重合開始剤の好ましい種類は、酸化還元によって作用するものである。好適な重合開始剤は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、過硫酸アンモニウム、アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイル、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。過硫酸アンモニウムとＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンとの組み合わせは、本発明の実施形態を含む、マクロマーでの使用に対して好ましい重合開始剤である。
【００４２】
重合が完了した後に、本発明のヒドロゲルは、水、アルコール、または他の好適な洗浄溶液で洗浄され得、任意のポロシゲン、任意の未反応の残留マクロマー、モノマー、およびポリマーならびに任意の非組み込みオリゴマーを除去する。好ましくは、これは、最初に蒸留水の中でヒドロゲルを洗浄することによって達成される。
【００４３】
本発明のヒドロゲルは、上記で論じたように、ヒドロゲルネットワーク上に存在するイオン化官能基をプロトン化または脱プロトン化することによって、環境応答性になされ得る。ヒドロゲルが調製され、必要な場合には洗浄されると、ヒドロゲルは、ヒドロゲルを環境応答性にするために処理され得る。イオン化官能基がカルボン酸基であるヒドロゲルネットワークについては、ヒドロゲルは低ｐＨ溶液中で培養される。溶液中の遊離プロトンが、ヒドロゲルネットワーク上のカルボン酸基をプロトン化する。培養の時間および温度ならびに溶液のｐＨが、膨張率に対する制御量に影響を及ぼす。一般的に、培養の時間および温度は、膨張制御量に正比例し、その一方で、培養溶液のｐＨは、それに反比例する。
【００４４】
培養溶液の水分含有量がまた、膨張制御に影響を及ぼすことが見出された。この点に関しては、水分含有量が高いほど、大きなヒドロゲル膨張が可能となり、プロトン化に利用可能なカルボン酸基の数を増加させると考えられる。水分含有量およびｐＨの最適化が、膨張率を最大限に制御するために必要とされる。膨張の制御は、とりわけ、デバイスの位置決め／再位置決め時間に影響を及ぼす。一般的に、約０．１分〜約３０分の位置決め／再位置決め時間が、本発明に従ったヒドロゲルデバイスに対しては好ましい。
【００４５】
培養後に、余分な処理溶液が洗浄され、ヒドロゲル物質は乾燥される。低ｐＨ溶液で処理されたヒドロゲルは、非処理ヒドロゲルよりも小さな寸法にまで乾燥することが観察された。この効果は、これらのヒドロゲルを有するデバイスがマイクロカテーテルを介して送達され得るので、望ましい。
【００４６】
イオン化官能基がアミン基であるヒドロゲルネットワークについては、ヒドロゲルは高ｐＨ溶液で培養される。カルボン酸官能基とは異なり、脱プロトン化は、ヒドロゲルネットワークのアミン基上で、高ｐＨで生じる。培養溶液のｐＨを除いては、培養は、カルボン酸含有ヒドロゲルのものと同様に行われる。すなわち、培養の時間および温度ならびに溶液のｐＨは、膨張制御量に正比例する。培養が完了した後に、余分な処理溶液は洗浄され、ヒドロゲル物質は乾燥される。
【００４７】
好適な実施形態において、膨張性要素１は、（ａ）少なくとも２つの架橋性基を有する、少なくとも１つの、好ましくは非イオン性である、エチレン性不飽和マクロマーまたはポリマーまたはモノマー、（ｂ）少なくとも１つの架橋性基、および環境パラメータの変化に敏感な少なくとも１つの部分を有する、少なくとも１つのモノマーおよび／またはポリマー、ならびに（ｃ）重合開始剤、から成る膨張性ヒドロゲルである。一部の実施形態において、モノマーおよびポリマーは水溶性であり得、その一方で、他の実施形態において、それらは非水溶性であり得る。構成要素（ａ）および（ｂ）にとって好適なポリマーは、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（プロピレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）−コポリ（プロピレンオキシド）、ポリ（ビニルピロリジノン）、ポリ（アミノ酸）、デキストラン、ポリ（エチルオキサゾリン）、多糖類、タンパク質、グリコサミノグリカン、および炭水化物、ならびにそれらの誘導体を含む。好ましいポリマーは、特に構成要素（ａ）について、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）である。代替案として、部分的または完全に生物分解するポリマーが、利用され得る。
【００４８】
一実施形態は、溶媒の存在下で、（ａ）約５％から約４０％までの非イオン性の、エチレン性不飽和マクロマーまたはポリマーまたはモノマー、（ｂ）少なくとも１つのイオン化官能基を有する、約５％から約４０％までのエチレン性不飽和モノマーまたはポリマー、および（ｃ）重合開始剤、を組み合わせるステップを含む。好適なイオン化エチレン性不飽和モノマーは、アクリル酸およびメタクリル酸、またそれらの誘導体を含む。少なくとも１つのイオン化官能基を有する好適なモノマーの１つは、アクリル酸ナトリウムである。２つのエチレン性不飽和部分を有する好適なマクロマーは、４００グラム／モルと３０，０００グラム／モルとの間の分子量を有する、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレートおよびポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド、ならびにポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドを含む。複数のエチレン性不飽和基を有するマクロマーを使用することで、多官能ポリマーによって架橋剤機能が果たされるので、架橋剤の排除が可能となる。一実施形態において、ヒドロゲルは、約５％から約４０％までのアクリル酸ナトリウム、約５％から約４０％までのポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド、および残量の水を備える。
【００４９】
アクリル酸ナトリウム／ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドヒドロゲルは、先に記載した環境応答性ヒドロゲルの、機械的性質を向上するために使用される。アクリル酸ナトリウム／ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドヒドロゲルは、アクリル酸ナトリウム／アクリルアミドヒドロゲル（例えば、カリフォルニア州Ａｌｉｓｏ ＶｉｅｊｏのＭｉｃｒｏＶｅｎｔｉｏｎ社製の、ヒドロゲル塞栓形成システム（ＨＥＳ）で使用されるもの）よりも柔らかであるために、それを組み込んだデバイスは、より柔軟であり得る。ＨＥＳが比較的硬いために、ＭｉｃｒｏＶｅｎｔｉｏｎ社は、インプラントを暖かい流体中に浸す、または蒸気を当てることによって、デバイスを予備軟化することを推奨している。加えて、アクリルアミドベースのヒドロゲルの硬さが、搬送部材（ＨＥＳについてはマイクロコイル）が二次的構成を担うことを妨げるために、アクリルアミドで作製されるデバイスは、予備軟化される以前には比較的直線状である。アクリル酸ナトリウム／ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドヒドロゲルで作製されるデバイスは、搬送部材２または類似の搬送部材に加熱固定された二次的構成に形成するために、食塩水または血液のような温かい流体に浸す、または蒸気に暴露する、などの予備軟化手法を必要とし得ない。従って、例えばアクリル酸ナトリウムおよびポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドを備える実施形態において、例えば図１に示す搬送部材２の内腔３の内部に配置されるか、あるいはＭａｒｔｉｎｅｚの’９８１出願またはＧｒｅｅｎｅの’２６１に示されるもののような搬送要素の上に配置された、実質的に連続した長さのヒドロゲルが、事前処理（例えば、蒸気、流体、血液への暴露）なしに、搬送部材の形に事前形成された二次的構成を形成する。これは、事前処理ステップの排除を可能にするので、デバイスの使用をより容易にし、また、より柔らかいデバイスは病巣に損傷を与えにくいために、デバイスは患者の中に配置されたときに、より安全であり得る。
【実施例】
【００５０】
３ｇのアクリルアミド、１．７ｇのアクリル酸、９ｍｇのビスアクリルアミド、５０ｍｇのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、１５ｍｇの過硫酸アンモニウム、および１５．９ｇの水が組み合わされ、０．０２０インチのチューブ内で重合された。チューブ状のポリマーがチューブから取り出され、米国特許第６，８７８，３８４号に従ったヒドロゲル１を調製した。
【００５１】
４．６ｇのポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド、３．３ｇのアクリル酸ナトリウム、１００ｍｇのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、２５ｍｇの過硫酸アンモニウム、および１５．９ｇの水が組み合わされ、０．０２０インチのチューブ内で重合された。チューブ状のポリマーがチューブから取り出され、本発明のマクロマー含有ヒドロゲル実施形態に従った、ヒドロゲル２を調製した。
【００５２】
ヒドロゲル２と同一のヒドロゲルが調製されたが、しかしながら、それは、本発明に従って追加的に酸処理され、ヒドロゲル２−酸を調製した。
【００５３】
白金マイクロコイル（大）は、０．０１４インチの外径および０．００２５インチの糸線を有する。白金マイクロコイル（小）は、０．０１０インチの外径および０．００２インチの糸線を有する。
【００５４】
測定羽根に５グラムの釣り合い重りを取り付けた、Ｇｕｒｌｅｙ ４１７１ＥＴチューブ状試料剛性試験機を使用して、非膨張時のヒドロゲル試料の曲げ抵抗、およびマイクロコイルの曲げ抵抗が得られた。試料の長さは１インチであった。それぞれ５個の複製試料の測定された抵抗の平均値および標準偏差が、下記の表にまとめられている。
【００５５】
【表１】
結果は、第１世代ヒドロゲル１（ＨＥＳ）、第２世代マクロマー含有ヒドロゲル２、酸処理された第２世代マクロマー含有ヒドロゲル２、およびマイクロコイルの間の、相対的剛性の大きな差異を示している。ヒドロゲル１は白金マイクロコイル（大）の２０倍近い剛性を有し、しかるに、ヒドロゲル２は白金マイクロコイル（大）の５倍未満の剛性を有する。酸処理されたヒドロゲル２は、白金マイクロコイル（大）よりも低い剛性を有し、白金マイクロコイル（小）とほぼ同程度の剛性を有する。当業者は、本発明で開示された方法および物質によって、はるかに柔軟性のある非膨張時クロマー含有ヒドロゲルが提供されることを認識する。医療デバイスにおいて使用されるときには、これらのヒドロゲルは、同様により柔軟性のある医療デバイスをもたらし得る。
【００５６】
別の実施形態において、例えば、副腎皮質ステロイド（例えばプレドニゾンおよびデキサメタゾン）のような抗炎症薬；または亜酸化窒素またはヒドララジンのような血管拡張剤；またはアスピリンおよびヘパリンのような抗血栓剤；または他の治療用化合物、イガイ付着タンパク質（ＭＡＰ）のようなタンパク質、３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−アラニン（ＤＯＰＡ）のようなアミノ酸、遺伝子、または細胞物質などの、生物活性化合物を、連結するために適した部分を膨張性要素１に与えるために、モノマーが使用される。米国特許第５，６５８，３０８号、ＷＯ９９／６５４０１号、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｐｒｅｐｒｉｎｔｓ ２００１、４２（２）、１４７「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｌｆ−Ａｓｓｅｍｂｌｉｎｇ Ｂｌｏｃｋ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ａｄｈｅｓｉｖｅ Ｍｏｉｅｔｉｅｓ」（Ｋｕｉ Ｈｗａｎｇらによる）、およびＷＯ００／２７４４５号を参照されたく、これらの開示は、参考として本明細書において援用される。ヒドロゲル物質に組み込むための部分の例は、ヒドロキシル基、アミン、およびカルボン酸を含むが、これらに限定されない。
【００５７】
別の実施形態において、膨張性要素１は、例えばヨウ素を含有するモノマーおよび／またはポリマーの組み込み、またはタンタルおよび白金のような放射線不透過性金属の組み込みによって、放射線不透過性を与えられ得る。
【００５８】
一部の実施形態において、搬送部材２は柔軟で細長い構造である。搬送部材２の好適な構成は、螺旋状コイル、編組、およびスロット付きまたは螺旋切り込み付きチューブを含む。搬送部材２は、白金、タングステン、ＰＥＴ、ＰＥＥＫ、テフロン（登録商標）、ニチノール、ナイロン、鋼、などの、任意の好適な生体適合性金属またはポリマーで作製され得る。搬送部材は、螺旋、箱、球体、平らな輪、Ｊ字型、Ｓ字型、または当該分野において公知の他の複雑な形状のような、二次的構成に形成され得る。適切な形状の例がＨｏｒｔｏｎの第５，７６６，２１９号、Ｓｃｈａｅｆｅｒの出願第１０／０４３，９４７号、およびＷａｌｌａｃｅの第６，８６０，８９３号において開示されており、そのすべてが、参考として本明細書において援用される。
【００５９】
先に記載の通り、本発明の一部の実施形態は、十分に柔らかで柔軟なポリマーを備え得るので、実質的に連続した長さの膨張性要素１が、デバイスを予備軟化したり、あるいはそれを血液、流体、または蒸気に暴露することなしに、もともと搬送部材２に設定された構成と類似の二次的構成を形成する。
【００６０】
一部の実施形態において、搬送部材２は、少なくとも１つの空隙７を組み込み、該空隙は、膨張性要素１が該空隙を通って膨張できる寸法である（本構成の一実施形態を図１〜図２に示す）。他の実施形態において、搬送部材２は、少なくとも１つの空隙７を組み込み、該空隙は、膨張性要素１の体液への暴露を可能にするが、膨張性要素１は必ずしも該空隙を通って膨張しない（本構成の一実施形態を図８に示す）。他の実施形態においては、実質的な空隙が、搬送部材２に組み込まれない。むしろ、流体がデバイスの末端から浸透し得、あるいは内腔を通って送達システム内に注入され、膨張性要素１が膨張して、搬送部材２の内部を埋め尽くす。
【００６１】
図１に示す一実施形態において、膨張性要素１は、アクリルアミドまたはポリ（エチレングリコール）ベースの膨張性ヒドロゲルを備える。搬送部材２は、コイルを備える。少なくとも１つの空隙７が、搬送部材２の中に形成される。膨張性要素１は、搬送部材２によって画定される内腔３の中に、概ね同軸構成に配置される。先端４が、例えばレーザ、ハンダ、接着剤、またはヒドロゲル物質自体を融解することによって、デバイス１１の遠位端に形成される。膨張性要素１は、近位端から遠位端までに連続して存在し得、または、デバイスの一部分に存在して、遠位端または近位端、あるいはその両方に到達する手前で終了し得る。
【００６２】
一実施例として、一実施形態において、本デバイスは、脳動脈瘤を治療するために寸法設定される。当業者は、本実施例において使用される寸法が、より大きな、またはより小さな病巣を治療するために、再度拡大または縮小され得ることを認識する。本実施形態において、膨張性要素１は、膨張前には約０．００１インチ〜０．０３０インチであり、膨張後には約０．００２インチ〜０．２５インチである。膨張性要素は、例えば、約５％〜３０％のアクリル酸ナトリウム、４００と３０，０００グラム／モルとの間の範囲内の分子量を有する、１０％〜３０％のポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド、および残余の水である。膨張率が、アクリル酸ナトリウム、ＰＥＧジアクリルアミド、および水の相対的な量を変化させることによって制御され得ることを、当業者は認識する。本実施形態における搬送部材２は、直径約０．００５インチ〜０．０３５インチの範囲のマイクロコイルである。代替的な実施形態において、マイクロコイルは、０．００８フィート〜０．０１６フィートの範囲の直径を有する。マイクロコイルは、０．０００５インチ〜０．０１インチの範囲の糸線を有し得る。代替的な実施形態において、糸線は、０．０００７５インチ〜０．００４インチの範囲である。インプラント１１は、０．５糸線（０．０００２５インチ）長から２０糸線（０．２インチ）長の範囲の少なくとも１つの空隙７を備える。代替的な実施形態において、空隙の範囲は、約０．０００２５インチから０．００５インチである。好適な一実施形態において、マイクロコイルは、０．０１２インチの直径および０．００２インチの糸線と、０．００１３インチの空隙７を有する。連結部分１３が近位端付近に設置されて、インプラント１１が送達システムに着脱可能に連結され、またはカテーテルを通じて押し込みまたは注入されることができるようにする。送達システムの実施例は、Ｆｉｔｚに属する同時係属中の出願第１１／２１２，８３０号、Ｇｕｇｌｉｅｌｍｉに属するＵＳ６，４２５，８９３号、Ｒｉｔｃｈａｒｔに属するＵＳ４，９９４，０６９号、Ｄｉａｚに属するＵＳ６，０６３，１００号、およびＢｅｒｅｎｓｔｅｉｎに属するＵＳ５，６９０，６６６号の中に見出され、それらの開示は、参考として本明細書において援用される。
【００６３】
本実施形態において、インプラント１１は、膨張性要素１を形成するために先に記載した通り、ヒドロゲル物質を配合および混合することによって製作される。搬送部材２は、螺旋状または複雑な形の周りに巻きつけられ、次いで、当該分野において公知の技術によって加熱固定され、二次的な０．５ｍｍ〜３０ｍｍの範囲の直径および５ｍｍ〜１００ｃｍの範囲の長さを形成する。加工、洗浄、および任意の酸処理の後に、膨張性要素１は、搬送部材２の内腔３に通される。膨張性要素１の遠位端は、搬送部材２の遠位端に、例えば結び目を形成することによって、結び付けられる。ＵＶ硬化接着剤またはエポキシのような接着剤が使用され得、膨張性要素１と搬送部材２との間の接着をさら強化し、遠位先端４を形成する。代替案として、先端は、例えばレーザ溶接またはハンダボールによって形成され得る。
【００６４】
一部の実施形態において、膨張性要素１が膨張するときに、空隙７のサイズおよび膨張率に依存して、図７に示す通りループまたは折り曲げ部１２が生じ得る。ループまたは折り曲げ部１２がデバイスの機能性に影響を及ぼすとは限らないが、一部の実施形態において、ループまたは折り曲げ部１２の形成を防止することが望ましい。これは、膨張性要素１を搬送部材２の中に設置する前、または膨張性要素１の遠位端が搬送部材２に固定された後のいずれかに、膨張性要素１を延伸することによって達成され得る。例えば、膨張性要素１の遠位端が搬送部材２に固定されると、膨張性要素１は初期長さの１０１％と１０００％との間の最終長さに延伸され（例えば、初期長さが１インチである場合には、膨張性要素は１．０１インチ〜１０．０インチに延伸される）、または膨張後に膨張性要素１にループが生じるのを防ぐのに十分な長さに延伸される。例えば、先に記載の脳動脈瘤治療の実施形態においては、膨張性要素１は、初期長さの約１２５％〜６００％である最終長さに延伸される。代替的な実施形態において、膨張性要素１は、初期長さの約１２５％〜３００％である最終長さに延伸される。好適な一実施形態において、膨張性要素は初期長さの約２６７％である最終長さに延伸される。延伸後、膨張性要素１は搬送部材２の長さに合わせて切り取られ得、次いで、搬送部材２の近位端付近に、例えば結び目を付ける、接着剤で接着する、または当該分野において公知の他の技術によって、接着され得る。
【００６５】
インプラント１１が製作されると、当該分野において公知の方法によって、それは先に記載の送達システムに取り付けられる。本デバイスはまた、膨張性要素１を架橋するため、およびその膨張を制御するために、例えば電子ビームまたはガンマ線照射に暴露され得る。これは米国特許第６，５３７，５６９号に記載されており、該特許は、本出願の譲受人に譲渡され、参考として本明細書において援用される。
【００６６】
これまで、従来のデバイス（例えば、ＨＥＳ）の二次的寸法は、これらのデバイスが比較的硬いために、一般に治療部位の寸法（つまり、容積）よりも１〜２ｍｍ小さくサイズ設定されている。本発明のインプラント１１の増加した柔軟性、およびその全体的な設計が、インプラント１１の二次的形状を、治療部位とほぼ同じ寸法、またはさらに若干大きい寸法とすることを可能とする。このサイズ設定はさらに、インプラントが治療部位内で移動、またはそこから滑り出る危険を最小化する。
【００６７】
ＨＥＳデバイスのような従来のインプラントデバイスは、現在、使用者に約５分間の再位置決め時間を提供する。しかしながら、本発明のインプラント１１は、再位置決め時間を増加させる。一部の実施形態において、処置中の再位置決め時間が約３０分間にまで増加され得る。この点において、使用者は、より長い再位置決め時間を提供され、望ましいインプラント構成をより良く達成できる。
【００６８】
図２は、膨張性要素１が空隙７を通って搬送部材２よりも大きな寸法にまで膨張した後の、図１に示すものと類似のインプラント１１を示す。
【００６９】
図３は、複数の膨張性要素１が搬送部材２の中に互いにほぼ平行に存在する、インプラント１１を示す。一実施形態において、本構成は、１つの膨張性要素１をインプラント１１の先端４の周りで輪にして、膨張性要素１の両端を搬送部材２の近位端に結び付けることによって、作製される。別の実施形態において、複数本の膨張性要素１が、搬送部材２の長さに沿って接着され得る。これらの実施形態の作製は、先に記載の通り、膨張性要素１を延伸すること、および／または搬送部材２の空隙を形成することを含み得る。
【００７０】
図４は、インプラント１１が非コイル状の搬送部材２を備える実施形態を示す。一実施形態において、搬送部材２は、膨張性要素１がそれを介して体液と接触できるような溝穴、穴、または他の有窓部を形成するために、ポリイミド、ナイロン、ポリエステル、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ＰＥＥＫ、テフロン（登録商標）、炭素繊維または熱分解炭素、シリコーン、または当該分野において公知の他のポリマーのような、プラスチックのチューブまたはシートを、例えば鋸刃、レーザ、または水噴流で切断することによって形成される。本実施形態におけるプラスチックはまた、タングステン粉末、ヨウ素、または硫酸バリウムのような、放射線不透過性物質を備え得る。別の実施形態において、搬送部材２は、白金、鋼、タングステン、ニチノール、タンタル、チタニウム、クロム−コバルト合金、などのような、金属のチューブまたはシートを、例えば、酸腐食、レーザ、水噴流、または当該分野において公知の他の技術で切断することによって形成される。別の実施形態において、搬送部材２は、有窓部を形成するために、金属またはプラスチックの繊維を編組にする、編地にする、または巻き重ねることによって形成される。
【００７１】
図５は、搬送部材２、膨張性要素１、および耐延伸性部材１０を備えるインプラント１１を示す。耐延伸性部材１０は、送達および再位置決めの間に、搬送部材２が延伸したり、または巻き戻るのを防ぐために使用される。耐延伸性部材１０は、鋼、ニチノール、ＰＥＴ、ＰＥＥＫ、ナイロン、テフロン（登録商標）、ポリエチレン、ポリオレフィン、ポリオレフィンエラストマー、ポリプロピレン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、および当該分野において公知の他の様々な縫合物質のような、様々な金属またはプラスチックの繊維で作製され得る。インプラント１１の製作は、Ｋｅｎに属するＵＳ６，０１３，０８４号およびＭａｒｋｓに属するＵＳ５，２１７，４８４号（これらは共に、参考として本明細書において援用される）に記載のように、耐延伸性部材１０の端部を搬送部材２の端部に取り付けることによってなされ得る。代替案として、Ｆｉｔｚに属する同時係属中の出願第１１／２１２，８３０号に記載のように、耐延伸性部材１０の遠位端は、搬送部材２の遠位端付近に、また近位端は送達システムに取り付けられた耐延伸性部材１０に、取り付けられ得る。
【００７２】
図６は、膨張性要素１を覆い、それに結び付けられた、またはそれに絡み合った耐延伸性部材１０を備える、代替的な実施形態である。これは、膨張性要素の１全長にわたってなされ得、あるいは、一区域のみにおいて覆う、または結び付けがなされ得て、耐延伸性部材１０を接着要素として使用することによって膨張性要素１の搬送要素２への接着を助長する。
【００７３】
図７は、搬送要素２の外側に突出する膨張性要素１のループまたは折り曲げ部１２を示す。一部の実施形態において、例えば、先に記載のとおり膨張性要素１を延伸することによって、この状態を避けることが望まれ得る。これは、例えば小さなマイクロカテーテルを通じて送達するように構成された実施形態において、インプラント１１が送達中にマイクロカテーテルの中で動きが取れなくなることを防ぐために行われる。他の実施形態において、ループまたは折り曲げ部がインプラント１１内に予め形成されるように、膨張性要素１に弛みが加えられ得る。これは、ループまたは折り曲げ部は膨張性要素１の全長を増すことになるので、例えば大容量の充填が必要とされる実施形態において行われる。
【００７４】
図８は、膨張性要素１が、初期寸法よりも大きいが、搬送部材２の外側寸法よりも小さい寸法にまで膨張するよう構成される、実施形態を示す。これは、膨張性要素１がヒドロゲルを含む実施形態において、例えばＰＥＧジアクリルアミドのアクリル酸ナトリウムに対する割合を調節することによって行われ得る。代替案として、比較的高い線量の放射が、膨張性要素１を架橋するために使用され得、かくしてその膨張を制限する。図８に示すような実施形態は、低容積の充填が必要とされるときに望ましく、また膨張性要素１が提供する、組織の成長および増殖のための基材を有することが望ましい。脳動脈瘤の治療に使用される実施形態において、本構成は、最終のまたは「仕上げ」コイルとして、または小動脈瘤（直径１０ｍｍ未満の）を治療するために寸法設定されたデバイスにおいて、または設置された最初の「枠組み」もしくは３−Ｄコイルとして、使用される。一実施形態において、膨張性要素１は、細胞増殖および治癒を促すための網状基質を提供するために、先に記載のとおりポロシゲンを組み込むヒドロゲルを備える。先に記載のとおり、例えば成長ホルモンまたはタンパク質を膨張性要素１に組み込むことは、インプラント１１の生物学的応答を引き出す能力をさらに強化し得る。
【００７５】
本発明の一実施形態において、血管閉塞デバイスは、外表面を有する膨張性ポリマー要素と、膨張性ポリマー要素の外表面の少なくとも一部分を覆う搬送部材とを備え、膨張性要素の外表面の内部には搬送部材は配置されない。
【００７６】
別の実施形態において、血管閉塞デバイスは、内腔を有するコイルと、外表面を有するヒドロゲルポリマーとを備え、ヒドロゲルポリマーは、該コイルの内腔内に配置され、ヒドロゲルポリマーは、ヒドロゲルポリマーの外表面の内部にコイルを含まない。
【００７７】
別の実施形態において、血管閉塞デバイスは、二次的構成に形成された搬送部材と、膨張性要素とを備え、膨張性要素は、十分な柔らかさを有するように配合されたポリマーで作製され、膨張性要素は前処理なしに、実質的に搬送部材に形成された二次的構成の形状をとる。
【００７８】
別の実施形態において、血管閉塞デバイスは、二次的構成に形成された搬送部材と、実質的に連続した長さのヒドロゲルとを備え、本デバイスは前処理なしに、実質的に搬送部材に形成された二次的構成の形状をとる。
【００７９】
別の実施形態において、血管閉塞デバイスは、内側内腔を有するマイクロコイルと、内側内腔の中に配置された膨張性要素とを備える。本実施形態において、膨張性要素は、アクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）、プルロニック、およびポリ（プロピレンオキシド）から成る群から選択される、ヒドロゲルを含む。
【００８０】
別の実施形態において、血管閉塞デバイスは、コイルと、コイル内に少なくとも部分的に配置されたヒドロゲルポリマーとを備え、ヒドロゲルは初期長さを有し、ヒドロゲルポリマーは該初期長さよりも長い第２の長さに延伸されている。
【００８１】
別の実施形態において、血管閉塞デバイスは、膨張性要素と、内側内腔を画定する搬送部材とを備え、膨張性要素は搬送部材の内側内腔の中に配置され、膨張性要素は、膨張性要素のループが搬送部材を通って突出することを防ぐための十分な長さに延伸されている。
【００８２】
本明細書において開示された本発明はまた、医療デバイスを製造する方法を含む。本方法は、内側内腔を有する搬送部材と、膨張性要素とを提供するステップと、膨張性要素を搬送部材の内側内腔の中に挿入するステップと、膨張性要素を延伸するステップとを含む。
【００８３】
別の実施形態において、血管閉塞デバイスは、搬送要素によって封入された膨張性要素を含み、膨張性要素は実質的に全体に、かつ実質的に均一に、膨張特性を有する物質から成る。
【００８４】
別の実施形態において、血管閉塞デバイスは、搬送要素と、膨張性要素とを備え、搬送要素は一次形状とは異なる二次的形状を有し、膨張性要素は、通常の未処理状態において、搬送部の二次的形状に十分適合するほどに柔軟である。
【００８５】
別の実施形態において、血管閉塞デバイスは、搬送部と膨張性要素とを含み、膨張性要素は、膨張性要素が搬送部に沿って延伸された状態で、搬送部に固定される。
【００８６】
別の実施形態において、血管閉塞デバイスは、搬送部に沿って複数の空隙を有する搬送部と、搬送部の内側包絡面に沿って配置された膨張性要素とを含み、膨張性要素は空隙の内部には膨張するが、搬送部の外側包絡面を越えては膨張しないように、膨張性要素の膨張が制御される。
【００８７】
別の実施形態において、血管閉塞デバイスは、搬送部材と、膨張性要素とを含み、膨張性要素は、搬送部に沿って延在する複数本から成る。
【００８８】
別の実施形態において、血管閉塞デバイスは、搬送部と、膨張部材とを含み、搬送部は非コイル状の円筒形状構造であり、膨張部材は搬送部の内側に配置される。
【００８９】
別の実施形態において、血管閉塞デバイスは、搬送部と、膨張部材と、耐延伸性部材とを含み、該膨張部材および該耐延伸性部材は搬送部の内部領域に配置され、耐延伸性部材は該搬送部の上で緊張された状態にある。
【００９０】
本明細書において開示された本発明はまた、体内の病巣を治療する方法を含む。本方法は、搬送部材と膨張性要素とを含む血管閉塞デバイスを提供するステップであって、搬送部材が病巣とほぼ同じ直径である二次的構成に形成される、ステップと、血管閉塞デバイスを病巣に挿入するステップとを含む。
【００９１】
本明細書および添付図面において、本発明の好適な実施形態が説明されたが、多くの変形形態および修正形態が当業者に対して示唆されることが認識される。従って、本発明の範囲は、本明細書に記載された特定の実施形態および実施例に制限されず、代替的な実施形態および均等物を包含するとみなされるべきである。
【００９２】
他に指示されていない限り、明細書および特許請求の範囲において使用される、成分、分子量のような特性、反応条件、などの量を表す全ての数字は、全ての場合において「約」という用語によって修飾されていると理解されるべきである。従って、それに反した指示がない限り、本明細書および付属の特許請求の範囲で説明される数値パラメータは近似値であり、それは、本発明によって得られることが求められる所望の特性に応じて異なり得る。少なくとも、また特許請求の範囲に対する均等論の適用を制限する試みとしてではなく、各数値パラメータは少なくとも、報告された有効桁数に照らして、かつ通常の丸め手法を適用することによって、解釈されるべきである。本発明の広い範囲を説明する数値範囲およびパラメータは近似値であるにもかかわらず、特定の実施例において説明される数値は、できる限り正確に報告されている。しかしながら、任意の数値は、それぞれの試験測定において得られた標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を、本質的に含む。
【００９３】
本発明を説明する文脈において（特に、以下の特許請求の範囲の文脈において）使用される、不定冠詞と定冠詞（「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語）、および同様の指示物は、本明細書において他に指示がないか、文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を含むと解釈されるべきである。本明細書における数値範囲の列挙は、単に、その範囲内に入るそれぞれの単独の値を、個別に指すための簡易法としての役割を果たすことが意図されている。本明細書において他に指示されていない限り、個別の値のそれぞれは、本明細書において個別に列挙されているものとして、本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されたすべての方法は、本明細書において他に指示されないか、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実行され得る。本明細書において提供される任意の、かつすべての実施例、または例示的な言葉遣い（例えば、「のような」）の使用は、単に本発明をより解りやすくすることを意図しており、特許請求されるもの以外に、本発明の範囲に制限を加えるものではない。本明細書における言葉遣いは、本発明の実践に必須な任意の非特許請求要素を指していると解釈されるべきではない。
【００９４】
本明細書において開示された発明の代替的な要素または実施形態のグループ分けは、制限として解釈されるべきではない。各グループ構成要素は、個別に、あるいはグループの他の構成要素または本明細書に見られる他の要素との任意の組合せで、参照され、また請求特許され得る。グループの１つ以上の構成要素が、便宜上および／または特許性の理由から、グループに含まれ、またはグループから削除され得ることが予期される。任意のかかる包含または削除が生じるときには、本明細書は、修正されたグループを含むものとみなされ、従って、付属の特許請求の範囲において使用されるすべてのマーカッシュグループの書面による記載を満たす。
【００９５】
本発明を実行するうえで発明者らに知られる最良の形態を含む、本発明の特定の実施形態が、本明細書において説明されている。言うまでもなく、前述の説明を読めば、これらの記載された実施形態の変形形態が、当業者には明らかとなる。本発明者は、当業者がかかる変形形態を適切に利用することを期待し、本発明者らは、本明細書に具体的に記載されたものとは別の方法で、本発明が実施されることを意図する。従って、本発明は、適用法令により許される範囲で、本明細書に付属する特許請求の範囲において列挙される主題のあらゆる修正形態および均等物を含む。また、そのすべての可能な変形形態の中の前述の要素の任意の組み合わせは、本明細書において他に指示されていないか、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明によって包含される。
【００９６】
なお、多数の特許および刊行物が、本明細書を通して参照された。前述の参考文献および刊行物の各々は、その全体が個別に、参考として本明細書において援用される。
【００９７】
最後に、本明細書において開示された本発明の実施形態は、本発明の原理を例示するものであることが理解されるべきである。利用され得る他の修正形態は、本発明の範囲内である。かくして、制限としてではなく一例として、本発明の代替的な構成が、本明細書の教示に従って利用され得る。従って、本発明は、示され記載されたように厳密には、それに限定されない。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物内での移植のためのデバイスであって、該デバイスは、イオン化官能基を有するヒドロゲルを備え、該ヒドロゲルは少なくとも１つのマクロマーを備え、さらに、該ヒドロゲルは環境応答性であり、さらに、該ヒドロゲルは約０．１ｍｇから約８５ｍｇまでの非膨張時の曲げ抵抗を有する、デバイス。
【請求項２】
前記マクロマーは、約４００グラム／モルから約３５，０００グラム／モルまでの分子量を有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記ヒドロゲルは、ポリエーテル、ポリウレタン、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせを備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
前記イオン化官能基は、塩基性基を備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
前記塩基性基は、アミン、その誘導体、またはそれらの組み合わせを備える、請求項４に記載のデバイス。
【請求項６】
前記塩基性官能基は、前記官能基のｐＫａを上回るｐＨで脱プロトン化され、または該官能基のｐＫａ未満のｐＨでプロトン化され得る、請求項５に記載のデバイス。
【請求項７】
前記イオン化官能基は、酸性基を備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項８】
前記酸性基は、カルボン酸、その誘導体、またはそれらの組み合わせを備える、請求項７に記載のデバイス。
【請求項９】
前記酸性官能基は、前記官能基のｐＫａ未満のｐＨでプロトン化され、または該官能基のｐＫａを上回るｐＨで脱プロトン化され得る、請求項８に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記ヒドロゲルは、ビニル、アクリレート、アクリルアミド、メタクリレート、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせを備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）、その誘導体、またはそれらの組み合わせを備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリレート、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせを備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドを備える、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記ヒドロゲルは、実質的にアクリルアミドを含まない、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記マクロマーは、少なくとも１つのエチレン性不飽和化合物で架橋される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記マクロマーは、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミド、その誘導体、またはそれらの組み合わせで架橋される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１７】
前記ヒドロゲルは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、過硫酸アンモニウム、アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイル、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせから選択される、重合開始剤を使用して重合される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記ヒドロゲルは、実質的に再吸収されない、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１９】
動物内での移植のための環境応答性ヒドロゲルを調製するための方法であって、
ａ）ヒドロゲルを調製するために、少なくとも１つのエチレン性不飽和マクロマー、少なくとも１つのイオン化官能基を備える少なくとも１つのマクロマーまたはモノマー、少なくとも１つの重合開始剤、および少なくとも１つの溶媒を組み合わせるステップと、
ｂ）生理的状態に応答する環境応答性ヒドロゲルを調製するために、該ヒドロゲルを処理するステップと、
を包含する、方法。
【請求項２０】
前記少なくとも１つのイオン化官能基は、酸性基を備える、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記処理するステップは、前記酸性基をプロトン化するために、前記ヒドロゲルを酸性環境で培養するステップを包含する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記酸性基は、カルボン酸、その誘導体、またはそれらの組み合わせを備える、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記少なくとも１つのイオン化官能基は、塩基性基を備える、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記処理するステップは、前記塩基性基を脱プロトン化するために、前記ヒドロゲルを塩基性環境で培養するステップを包含する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記塩基性基は、アミン、その誘導体、またはそれらの組み合わせを備える、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記溶媒は、水、エチルアルコール、またはそれらの組み合わせを備える、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
前記溶媒は水を備える、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
少なくとも１つのイオン化官能基を備える前記少なくとも１つのマクロマーまたはモノマーは、ビニル基、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせを備える、請求項１９に記載の方法。
【請求項２９】
前記少なくとも１つのエチレン性不飽和マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）、その誘導体、またはそれらの組み合わせを備える、請求項１９に記載の方法。
【請求項３０】
前記少なくとも１つのエチレン性不飽和マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせを備える、請求項１９に記載の方法。
【請求項３１】
前記少なくとも１つのエチレン性不飽和マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドを備える、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記エチレン性不飽和マクロマーは、約５重量％から約４０重量％までの濃度である、請求項１９に記載の方法。
【請求項３３】
前記溶媒は、約２０重量％から約８０重量％までの濃度である、請求項１９に記載の方法。
【請求項３４】
前記組み合わせるステップは、複数のエチレン性不飽和部分を有する化合物を備える、少なくとも１つの架橋剤を加えるステップをさらに包含する、請求項１９に記載の方法。
【請求項３５】
前記重合開始剤は、酸化還元重合開始剤を備える、請求項１９に記載の方法。
【請求項３６】
前記重合開始剤は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、過硫酸アンモニウム、アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイル、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせを備える、請求項１９に記載の方法。
【請求項３７】
前記組み合わせるステップは、ポロシゲンを加えるステップをさらに包含する、請求項１９に記載の方法。
【請求項３８】
前記酸性基は、動物に移植後に、脱プロトン化が可能である、請求項２１に記載の方法。
【請求項３９】
前記塩基性基は、動物に移植後に、プロトン化が可能である、請求項２４に記載の方法。
【請求項４０】
前記エチレン性不飽和マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドを備え、少なくとも１つのイオン化官能基を備える前記少なくとも１つのマクロマーまたはモノマーは、アクリル酸ナトリウムを備え、前記少なくとも１つの重合開始剤は、過硫酸アンモニウムおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’テトラメチルエチレンジアミンを備え、前記溶媒は、水を備える、請求項１９に記載の方法。
【請求項４１】
前記エチレン性不飽和マクロマーは、約４００グラム／モルから約３５，０００グラム／モルまでの分子量を有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項４２】
前記環境応答性ヒドロゲルは、実質的に再吸収されない、請求項１９に記載の方法。
【請求項４３】
前記環境応答性ヒドロゲルは、実質的にアクリルアミドを含まない、請求項１９に記載の方法。
【請求項４４】
前記少なくとも１つのエチレン性不飽和マクロマーは、非イオン性である、請求項１９に記載の方法。
【請求項４５】
前記環境応答性ヒドロゲルは、約０．１ｍｇから約８５ｍｇまでの非膨張時の曲げ抵抗を有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項１】
動物内での移植のためのデバイスであって、該デバイスは、イオン化官能基を有するヒドロゲルを備え、該ヒドロゲルは少なくとも１つのマクロマーを備え、さらに、該ヒドロゲルは環境応答性であり、さらに、該ヒドロゲルは約０．１ｍｇから約８５ｍｇまでの非膨張時の曲げ抵抗を有する、デバイス。
【請求項２】
前記マクロマーは、約４００グラム／モルから約３５，０００グラム／モルまでの分子量を有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記ヒドロゲルは、ポリエーテル、ポリウレタン、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせを備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
前記イオン化官能基は、塩基性基を備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
前記塩基性基は、アミン、その誘導体、またはそれらの組み合わせを備える、請求項４に記載のデバイス。
【請求項６】
前記塩基性官能基は、前記官能基のｐＫａを上回るｐＨで脱プロトン化され、または該官能基のｐＫａ未満のｐＨでプロトン化され得る、請求項５に記載のデバイス。
【請求項７】
前記イオン化官能基は、酸性基を備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項８】
前記酸性基は、カルボン酸、その誘導体、またはそれらの組み合わせを備える、請求項７に記載のデバイス。
【請求項９】
前記酸性官能基は、前記官能基のｐＫａ未満のｐＨでプロトン化され、または該官能基のｐＫａを上回るｐＨで脱プロトン化され得る、請求項８に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記ヒドロゲルは、ビニル、アクリレート、アクリルアミド、メタクリレート、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせを備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）、その誘導体、またはそれらの組み合わせを備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリレート、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせを備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドを備える、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記ヒドロゲルは、実質的にアクリルアミドを含まない、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記マクロマーは、少なくとも１つのエチレン性不飽和化合物で架橋される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記マクロマーは、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミド、その誘導体、またはそれらの組み合わせで架橋される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１７】
前記ヒドロゲルは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、過硫酸アンモニウム、アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイル、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせから選択される、重合開始剤を使用して重合される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記ヒドロゲルは、実質的に再吸収されない、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１９】
動物内での移植のための環境応答性ヒドロゲルを調製するための方法であって、
ａ）ヒドロゲルを調製するために、少なくとも１つのエチレン性不飽和マクロマー、少なくとも１つのイオン化官能基を備える少なくとも１つのマクロマーまたはモノマー、少なくとも１つの重合開始剤、および少なくとも１つの溶媒を組み合わせるステップと、
ｂ）生理的状態に応答する環境応答性ヒドロゲルを調製するために、該ヒドロゲルを処理するステップと、
を包含する、方法。
【請求項２０】
前記少なくとも１つのイオン化官能基は、酸性基を備える、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記処理するステップは、前記酸性基をプロトン化するために、前記ヒドロゲルを酸性環境で培養するステップを包含する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記酸性基は、カルボン酸、その誘導体、またはそれらの組み合わせを備える、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記少なくとも１つのイオン化官能基は、塩基性基を備える、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記処理するステップは、前記塩基性基を脱プロトン化するために、前記ヒドロゲルを塩基性環境で培養するステップを包含する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記塩基性基は、アミン、その誘導体、またはそれらの組み合わせを備える、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記溶媒は、水、エチルアルコール、またはそれらの組み合わせを備える、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
前記溶媒は水を備える、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
少なくとも１つのイオン化官能基を備える前記少なくとも１つのマクロマーまたはモノマーは、ビニル基、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせを備える、請求項１９に記載の方法。
【請求項２９】
前記少なくとも１つのエチレン性不飽和マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）、その誘導体、またはそれらの組み合わせを備える、請求項１９に記載の方法。
【請求項３０】
前記少なくとも１つのエチレン性不飽和マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせを備える、請求項１９に記載の方法。
【請求項３１】
前記少なくとも１つのエチレン性不飽和マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドを備える、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記エチレン性不飽和マクロマーは、約５重量％から約４０重量％までの濃度である、請求項１９に記載の方法。
【請求項３３】
前記溶媒は、約２０重量％から約８０重量％までの濃度である、請求項１９に記載の方法。
【請求項３４】
前記組み合わせるステップは、複数のエチレン性不飽和部分を有する化合物を備える、少なくとも１つの架橋剤を加えるステップをさらに包含する、請求項１９に記載の方法。
【請求項３５】
前記重合開始剤は、酸化還元重合開始剤を備える、請求項１９に記載の方法。
【請求項３６】
前記重合開始剤は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、過硫酸アンモニウム、アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイル、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩、それらの誘導体、またはそれらの組み合わせを備える、請求項１９に記載の方法。
【請求項３７】
前記組み合わせるステップは、ポロシゲンを加えるステップをさらに包含する、請求項１９に記載の方法。
【請求項３８】
前記酸性基は、動物に移植後に、脱プロトン化が可能である、請求項２１に記載の方法。
【請求項３９】
前記塩基性基は、動物に移植後に、プロトン化が可能である、請求項２４に記載の方法。
【請求項４０】
前記エチレン性不飽和マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドを備え、少なくとも１つのイオン化官能基を備える前記少なくとも１つのマクロマーまたはモノマーは、アクリル酸ナトリウムを備え、前記少なくとも１つの重合開始剤は、過硫酸アンモニウムおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’テトラメチルエチレンジアミンを備え、前記溶媒は、水を備える、請求項１９に記載の方法。
【請求項４１】
前記エチレン性不飽和マクロマーは、約４００グラム／モルから約３５，０００グラム／モルまでの分子量を有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項４２】
前記環境応答性ヒドロゲルは、実質的に再吸収されない、請求項１９に記載の方法。
【請求項４３】
前記環境応答性ヒドロゲルは、実質的にアクリルアミドを含まない、請求項１９に記載の方法。
【請求項４４】
前記少なくとも１つのエチレン性不飽和マクロマーは、非イオン性である、請求項１９に記載の方法。
【請求項４５】
前記環境応答性ヒドロゲルは、約０．１ｍｇから約８５ｍｇまでの非膨張時の曲げ抵抗を有する、請求項１９に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公表番号】特表２０１０−５００９１７（Ｐ２０１０−５００９１７Ａ）
【公表日】平成２２年１月１４日（２０１０．１．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３０７０４（Ｐ２００９−５３０７０４）
【出願日】平成１９年６月１５日（２００７．６．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７１３９５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４７１４５
【国際公開日】平成１９年１２月２１日（２００７．１２．２１）
【出願人】（３０８０１６２６４）マイクロベンション， インコーポレイテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１月１４日（２０１０．１．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年６月１５日（２００７．６．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７１３９５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４７１４５
【国際公開日】平成１９年１２月２１日（２００７．１２．２１）
【出願人】（３０８０１６２６４）マイクロベンション， インコーポレイテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
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