薬効を有する医薬の含有割合が高いメサラジンサッシェ
【課題】製造および視覚外観の容易さ、ならびに製剤用サッシェの点で所望の特性を有する薬効を有する医薬の含有割合が高い製剤を提供する。
【解決手段】好ましくは、５５重量％；６０重量％；６５重量％；７０重量％；７５重量％；８０重量％；８５重量％；９０重量％；９２重量％；９４重量％および９６重量％からなる群の中から選択されるメサラジン量を含む、サッシェ用の好ましくは９４〜９６重量％のメサラジンを含む経口用医薬品製剤。
【解決手段】好ましくは、５５重量％；６０重量％；６５重量％；７０重量％；７５重量％；８０重量％；８５重量％；９０重量％；９２重量％；９４重量％および９６重量％からなる群の中から選択されるメサラジン量を含む、サッシェ用の好ましくは９４〜９６重量％のメサラジンを含む経口用医薬品製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬効を有する医薬を高い割合で含む医薬品製剤に関する。
【０００２】
特に、経口投与用５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ、メサラミン、メサラジン）を高いロードで（すなわち、高重量％の有効薬物で）含む微粒子医薬品製剤ならびにその製剤および製剤用サッシェを製造する方法に関する。
【０００３】
本明細書（ｗｒｉｔ）は、デンマーク特許出願ＰＡ ２００３ ００６１２、欧州特許出願ＥＰ ０３３８８０２３、および米国仮特許出願第６０／４６４６４９号からの優先権を主張する。
【背景技術】
【０００４】
錠剤または顆粒剤のいずれかであるメサラジンを含む経口用医薬品製剤が知られている。顆粒剤は、サッシェに詰めることができる。本発明の目的に関して、「サッシェ」とは、顆粒剤用の包みまたはバッグを言い、また、「顆粒剤」とは、粒子、顆粒または球状化粒子を言う。
【０００５】
現在、２５０ｍｇまたは５００ｍｇのメサラジン含有錠剤が知られている。典型的には、２５０ｍｇ含有錠剤は、約５４０ｍｇの重量がある。すなわち、それらは、（２５０／５４０）重量％＝４６重量％の薬物含有割合を有している。８４重量％までのメサラジンを含有する錠剤は、標題「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｚｕｓａｍｍｅｎｓｅｔｚｕｎｇｅｎ」の特許出願ＷＯ ００／４４３５３に記載されている。
【０００６】
サッシェに関して、Ｆａｌｋ Ｐｈａｒｍａ博士は、５４重量％の薬物含有割合に相当する、９３０ｍｇサッシェ中５００ｍｇメサラジンを含有していることを主張している製品を市場に出している。
【０００７】
現在、４ｇまでのメサラジンが、クローン病および潰瘍性大腸炎などの腸管腸疾患の毎日の治療のためにしばしば処方されている。
【０００８】
４ｇのメサラジンが、２５０ｍｇの錠剤にて投与される場合、患者は、１日あたり１６個の錠剤を飲み込む必要がある。あるいは、５００ｍｇの錠剤を投与し得るが、５０％範囲内の薬物含有割合により、錠剤は各々、約１ｇの重量となり、これは、飲み込むのにかなり大きいと、患者の多くが思っている。
【０００９】
患者のコンプライアンスに悪影響を及ぼすことなく、毎日、大用量の薬物を投与できる製品を提供する必要がある。
【００１０】
工業スケールでメサラジンを含む経口用医薬品製剤を製造する方法が知られている。しかしながら、知られた製造法は、望ましい放出特性を有する製品を達成するために多数の製造ステップを必要とする。これにより、扱いにくく高価な製造となる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＷＯ ００／４４３５３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
これらの問題、および下記のその他の問題を、本発明の態様が取り組む。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
一態様によれば、本発明は、経口用医薬品製剤、好ましくは、５５重量％；６０重量％；６５重量％；７０重量％；７５重量％；８０重量％；８５重量％；９０重量％；９２重量％；９４重量％および９６重量％からなる群の中から選択されるメサラジン量を含むサッシェ用の経口用医薬品製剤に関する。好ましい態様によれば、前記製剤は、９２〜９８重量％、好ましくは９４〜９６重量％のメサラジンを含む。
【００１４】
これらの態様は、高い薬物含有割合の医薬組成物を提供する。
【００１５】
本発明の目的に関して、用語の「メサラジン」はまた、ＷＯ９７／２３１９９ １５ページ，１７行〜６ページ，１２行に記載されたものなど、製薬的に許容できるその塩類およびエステル類、ならびにバルサラジドなどのプロドラッグを包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
前記製剤は、粒子状物、例えば、顆粒、球状物、ペレット、粒子の形態が好ましく、顆粒の形態が好ましい。
【００１７】
一態様によれば、本発明は、１重量％；２重量％；３重量％；４重量％；５重量％；６重量％；７重量％；８重量％；９重量％；１０重量％および１２重量％からなる群の中から選択される量において、製薬的に許容できる結合剤、好ましくはポビドンをさらに含む医薬品製剤に関する。好ましい態様によれば、前記製剤は、１〜１０重量％、好ましくは２〜８重量％；より好ましくは３〜７重量％；好ましくは４〜６重量％；最も好ましくは５重量％のポビドンを含む。
【００１８】
製薬的に許容できる結合剤は、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポビドン、ショ糖、澱粉またはこれらの任意の混合物など、任意の許容できる結合剤を含み得る。ポビドン（ポリビニルピロリドン、ＰＶＰ）が好ましい。
【００１９】
一態様によれば、本発明は、コーティング剤をさらに含む医薬品製剤に関する。
【００２０】
前記コーティング剤は、エチルセルロース、カルナウバ蝋、セラックまたはこれらの任意の混合物などの放出調整剤を含む。エチルセルロースが好ましい。
【００２１】
前記選択されたコーティング剤は、とりわけ、所望の放出パターンに依る。それは、律速バリヤー材料、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ類、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ４０ ＤまたはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００の形態で商品として入手できるポリメタクリレートなど、腸溶コーティング材料または遅延コーティング材料から選択できる。半透過性ポリマーが使用される場合、エチルセルロースが、最も好ましいコーティング剤である。
【００２２】
一態様によれば、前記製剤は、放出調整製剤、好ましくは、長時間放出製剤である。
【００２３】
一態様によれば、前記製剤は、コーティング剤を含み、前記コーティング剤の重量対前記メサラジンまたは前記製薬的に許容できる塩の重量比は、０．１〜１０％；０．３〜７％；０．５〜５％；０．７〜３％；０．８〜２％；および０．９〜１．５％の中から選択される。コーティング剤の量は、所望の放出プロフィルに達するように調整できる。極めて高いコーティング剤量は、有効成分の放出を妨げ得る。
【００２４】
一態様によれば、本発明は、メサラジン、製薬的に許容できる結合剤およびコーティング剤から本質的になる医薬品製剤に関する。
【００２５】
一態様によれば、本発明は、１００ｒｐｍで攪拌しながら３７℃で操作されるＵＳＰパドルシステム２を用いるモデル系内で測定される、製剤内のメサラジンの全量のうち、２４０分後に放出される少なくとも４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のメサラジンのインビトロ放出特性を有する医薬品製剤に関する。通常、より高い放出は、腸内での有効な放出を確実にするために好ましい。
【００２６】
一態様によれば、本発明は、１００ｒｐｍで攪拌しながら３７℃で操作されるＵＳＰパドルシステム２を用いるモデル系内で測定される、製剤内のメサラジン全量のうち、
ａ）１５分後に５〜２５％放出；
ｂ）９０分後に３０〜７０％、好ましくは４０〜６０％放出；および
ｃ）２４０分後に７５〜１００％放出される、メサラジンのインビトロ放出特性を有する医薬品製剤に関する。
【００２７】
前記モデル系に関する溶解パラメータは、以下のとおりであった：
溶解媒体：１０００ｍの脱気０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ７．５。
【００２８】
装置：ＵＳＰ２３パドル法（装置２）
シャフト回転速度：１００ｒｐｍ。１ｇサッシェが、実験に使用された。
【００２９】
第一の好ましい態様によれば、本発明は、上記の条件下で測定された、
ａ）１５分後に１２％放出；
ｂ）９０分後に５０％放出；および
ｃ）２４０分後に８５％放出される、メサラジンのインビトロ放出特性を有する標品と比較して、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、および７０から選択される数を超える類似性因子ｆ２を有する医薬品製剤に関する。
【００３０】
前記類似性因子ｆ２は、
【００３１】
【数１】
として定義され、
式中、ｎは、時点数であり、Ｒ（ｔ）は、標品が溶解した有効成分の平均パーセントであり、Ｔ（ｔ）は、本発明による製剤が溶解した有効成分の平均パーセントである。前記類似性因子は通常、５０〜１００の範囲内にあれば良好であるが、本発明の目的のためには、さらに小さくてもよい。
【００３２】
第二の好ましい態様によれば、本発明は、上記の条件下で測定された、
ｄ）１５分後に２１％放出；
ｅ）９０分後に６８％放出；および
ｆ）２４０分後に９４％放出される、メサラジンのインビトロ放出特性を有する標品と比較して、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、および７０から選択される数を超える類似性因子ｆ２を有する医薬品製剤に関する。
【００３３】
一態様によれば、本発明は、サッシェに詰められている医薬品製剤に関する。
【００３４】
一態様によれば、本発明は、
ａ）メサラジンと顆粒液とを混合するステップ；
ｂ）顆粒化、圧縮または押出しにより顆粒を得るステップ；
ｃ）前記顆粒を乾燥するステップ；
ｄ）必要な場合、前記顆粒のサイズを調整するステップ；
ｅ）必要な場合、前記顆粒を篩い分けするステップを含み；さらに
ｆ）前記顆粒をコーティングするステップ；
場合によってはさらに：
ｇ）前記コーティング顆粒を篩い分けするステップ；
ｈ）前記コーティング顆粒をエアパージするステップを含むことを特徴とする、顆粒を製造する方法に関する。
【００３５】
一態様によれば、本発明は、前記コーティング顆粒をサッシェに詰める方法に関する。
【００３６】
他の好適なパッケージ形態は、通常、経口用製剤に使用される容器である。
【００３７】
この方法は、医薬品製剤に関して簡便な製造法を提供する。
【００３８】
本発明の一態様によれば、医薬組成物は、球状化せずに製造して提供できる。したがって、前記組成物は、球状化せずに得ることができる。それによって、球状化補助剤の必要性が除かれ、前記医薬組成物を、高い薬物含有割合とすることができる。
【００３９】
球状化は、工業的スケールで再現性製品を得るために使用されており、その製品は、視覚的に魅力があり、投与が容易であり、高い患者コンプライアンスをもたらす。
【００４０】
本発明までは、視覚的に魅力があり、容易に投与可能なサッシェ製品を得るために、メサラジン薬物を球状化する必要があると考えられていた。球状化は、微結晶セルロースなどの球状化補助剤またはエンハンサーの使用を必ず伴う。球状化補助剤の存在により、本発明により得ることができるよりも低い薬物含有割合となる。
【００４１】
塵芥のない高い薬物含有割合の医薬組成物の要求が存在している。これらの基準に合致する医薬品製剤は、球状化をしない本発明の態様によって達成される。このような組成物は、顆粒を得ることによって提供できる。前記医薬品製剤が投与される人に対し視覚的に魅力のある製品を得るために、顆粒化、圧縮または押出しにより顆粒を得ることができる。圧縮は、例えば、ロール圧縮により実施できる。前記顆粒は、押出しにより得ることが好ましい。
【００４２】
本発明のある一定の好ましい態様によれば、前記医薬組成物は、標題「Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ５−ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ Ｃｏｌｉｔｉｓ ａｎｄ Ｃｒｏｈｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」で同時係属特許出願ＰＣＴ／ＤＫ０１／００６７７による修飾により得られる。この修飾は、コーティングが本発明に従い適合され、コーティング、篩い分け、窒素パージング後、得られた顆粒は、さらなる添加剤を必要とせずにサッシェに詰められるということを含む（前記出願明細書の実施例３および図４を参照）。顆粒化液が、少なくとも５０重量％、より好ましくは６０重量％、好ましくは７０重量％、より好ましくは８０重量％、好ましくは８５重量％、より好ましくは９０重量％の水を含むことが特に好ましい。
【００４３】
一態様によれば、本発明は、前記顆粒化液が、水に溶解したポビドンからなる方法に関する。
【００４４】
一態様によれば、本発明は、前記乾燥ステップｃ）が、流動床ドライヤ内で実施される方法に関する。
【００４５】
一態様によれば、本発明は、前記サイズ調整ステップｄ）が、ミリングにより実施される方法に関する。
【００４６】
一態様によれば、本発明は、前記篩い分けステップｅ）が、０．５ｍｍの篩いを通過させるのではなく、１．８ｍｍの篩いを通過させ顆粒を選択することにより実施される方法に関する。
【００４７】
所望の顆粒を選択するために、例えば、４．０ｍｍ；３．１５ｍｍ；２．５ｍｍ；２．０ｍｍ；１．８ｍｍ；１．６ｍｍ；１．４ｍｍ；１．２５ｍｍ；１．１８ｍｍ；１．０ｍｍ；０．９ｍｍ；０．８ｍｍ；０．７１ｍｍ；０．６ｍｍ；０．５ｍｍおよび０．４ｍｍからなる群の中から選択されるサイズを有する他の好適な篩いが使用され得る。前記篩いは、粒径の上限および／または下限を決めるために選択できる。
【００４８】
他の態様によれば、粉砕後に生じた顆粒は、主要フラクションが、８５０μｍから１０００μｍである篩い分析により測定された粒径分布を有する。押出し機のホールは、所望の粒径を得るために変えることができる。一態様によれば、７５％を超え、好ましくは８５％を超え、最も好ましくは９０％を超える顆粒が、８５０μｍから１０００μｍまでの粒径を有する。
【００４９】
一態様によれば、本発明は、前記コーティングステップｆ）が、エチルセルロースにより実施される方法に関する。
【００５０】
一態様によれば、本発明は、前記コーティングステップｆ）が、０．０９〜０．１７ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは０．１１〜０．１５ｍｇ／ｃｍ２、より好ましくは０．１２〜０．１４ｍｇ／ｃｍ２の範囲になるように比表面積に応じて調整されるコーティング材料量でスプレーし、次いで乾燥することにより実施される方法に関する。これらの量は、エチルセルロースによるコーティングに好適であることが判明した。
【００５１】
所望の放出プロフィルは、比表面積に従って用いられるコーティング材料量を調整することにより得ることができることを発見した。
【００５２】
前記比表面積は、「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｅｒｍｅａｍｅｔｒｙ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ｆｏｒ ｓｕｒｆａｃｅ ａｒｅａ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｏａｒｓｅ ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ ｍａｔｅｒｉａｌｓ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、Ｅｒｉｋｓｓｏｎら、１９９０年、６３、１８９〜１９９ページ」による浸透法により測定できる。
【００５３】
同時係属特許出願ＰＣＴ／ＤＫ０１／００６７７によって得られ、好ましくは、本発明により修飾された顆粒は、比表面積の測定ならびに引き続くコーティングを促進する円滑面を有することが特に好ましい。
【００５４】
顆粒に適用する必要のあるコーティング量を決定するために、比表面積を測定する。表面積当たりのコーティング量と溶解速度プロフィルとの間の測定された相互関係に基づいて、必要とされるコーティング量は、顆粒の測定された表面積から予測できる。前記量は、用いられる正確な条件、例えば、装置および添加剤に依るから、試行錯誤により調整される。
【００５５】
一態様によれば、本発明は、前記篩い分けステップｇ）が、２．５ｍｍ以下のサイズのコーティング顆粒を得るために、好ましくは２．５ｍｍのメッシュサイズを有する回転篩い上で実施される方法に関する。
【００５６】
所望のサイズのコーティング顆粒を選択するために、例えば、４．０ｍｍ；３．１５ｍｍ；２．５ｍｍ；２．０ｍｍ；１．８ｍｍ；１．６ｍｍ；１．４ｍｍ；１．２５ｍｍ；１．１８ｍｍ；１．０ｍｍ；０．９ｍｍ；０．８ｍｍ；０．７１ｍｍ；０．６ｍｍ；０．５ｍｍおよび０．４ｍｍからなる群の中から選択されるサイズを有する他の好適な篩いが使用され得る。
【００５７】
一態様によれば、本発明は、前記方法に従って得ることができる医薬品製剤であって、好ましくは、上記態様のいずれかに従った医薬品製剤に関する。
【００５８】
一態様によれば、本発明は、医療使用のための医薬品製剤に関する。
【００５９】
一態様によれば、本発明は、０．５ｇ；１．０ｇ；１．５ｇ；２ｇ；３ｇ；４ｇ；５ｇ；６ｇ；８ｇ；および１０ｇからなる群から選択される全量のメサラジンを含む、本発明による医薬品製剤製造のためのメサラジンの使用に関する。
【００６０】
一態様によれば、本発明は、前記薬剤が、腸管腸疾患（ＩＢＤ）、好ましくはクローン病または潰瘍性大腸炎の治療用である使用に関する。
【００６１】
本発明による製剤は、ＩＢＤの治療に好適である。
【００６２】
一態様によれば、本発明は、前記本発明による製剤を患者に投与する、ＩＢＤの治療方法に関し、好ましくは１日１回、２回、３回または４回投与するＩＢＤの治療方法である。
【００６３】
本発明による製剤は、カプセル、ブリスターパッケージ、ディスペンサ、ガラスまたはプラスチック容器、およびサッシェなど、患者に投与できる種々の容器内に詰めることができる。
【００６４】
一態様によれば、本発明は、医薬品製剤用サッシェに関し、好ましくは、本発明による医薬品製剤用サッシェに関する。
【００６５】
当該サッシェは、任意の医薬品製剤に用いてもよいが、メサラジンなどの感受性の高い化合物を含む医薬品を保存するのに特に好適である。
【００６６】
一態様によれば、本発明は、
ｉ）紙；
ｉｉ）接着層、好ましくはポリエチレンなどの接着剤；
ｉｉｉ）バリヤー層、好ましくはアルミニウムホイル；および
ｉｖ）シール層、好ましくは低密度ポリエチレン、の複数層を含むサッシェに関する。
【００６７】
メサラジンは、湿気、大気および／または光に感受性が高い。したがって、メサラジンを含有する製品のためのサッシェは、湿気、大気および光に対するバリヤーを提供することが好ましいと云える。前記サッシェはまた、患者にとって開封が容易である必要があり、鋏などのさらなる道具を使用することがないことが好ましい。人の指によりサッシェを引き裂いて開封できることを犠牲にすることなく、必要なバリヤー性を有するサッシェを提供することが課題となっていた。さらに、既存のサッシェは、静電気の発生をこうむりがちである。サッシェは、好ましくは、製造が容易で、充填が容易で、空にすることが容易であり、また患者のコンプライアンスを改善するために魅力ある外見を有するべきである。
【００６８】
本態様は、サッシェに含まれた医薬組成物に関して長期保存安定性を供与するサッシェを提供し、有効医薬成分としては、例えばメサラジンが挙げられる。さらに、前記サッシェは、引き裂くことが容易であり、静電気が除去されることにより、その内容物を完全に空にし得るサッシェが提供される。本発明によるサッシェと経口用製剤との組合せは、殆ど静電気を発生させない。
【００６９】
一態様によれば、本願発明は、接着層ｉｉ）が、好ましくは単位面積当たり６〜２０ｇ／ｍ２、好ましくは９〜１５ｇ／ｍ２、より好ましくは１２ｇ／ｍ２の重量を有し；バリヤー層ｉｉｉ）は、好ましくは６〜３０μｍ、より好ましくは７〜２５μｍ、好ましくは９〜２５μｍ、より好ましくは８〜２０μｍ、好ましくは９〜１５μｍ、より好ましくは１２μｍの厚さを有し；および／または前記シール層ｉｖ）は、好ましくは、単位面積当たり１０〜１００ｇ／ｍ２、より好ましくは１５〜７５ｇ／ｍ２、好ましくは２０〜５０ｇ／ｍ２、より好ましくは３０〜４０ｇ／ｍ２、最も好ましくは３５ｇ／ｍ２の重量を有するサッシェに関する。
【００７０】
外側の紙ｉ）は、好ましい実施形態において、単位面積当たり１０〜１００ｇ／ｍ２、好ましくは３０〜７０ｇ／ｍ２、最も好ましくは５０ｇ／ｍ２の重量を有する。
【００７１】
一態様によれば、本発明は、本発明による医薬組成物用サッシェの使用に関する。
【００７２】
前記サッシェは、本発明による医薬組成物を保存するのに好適であることが証明された。
【００７３】
一態様によれば、本発明は、医療用目的のサッシェの使用に関する。
【００７４】
本発明の態様によれば、それは、有効成分として、メサラジンの使用に限定されず、ＷＯ ００／４４３５３、１２〜１６ページに記載された成分など、他の有効成分にも関連する。他の低い効力の有効成分は、本発明に好適である。特にイブプロフェンは、メサラジンの代わりとして考えられる。
【００７５】
本発明の態様によれば、さらに、充填剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、または界面活性剤などの添加剤を、本発明による組成物に含むことができる。このような添加剤は、文献でよく知られており、多数の好適な添加剤に関して、例えば、ＷＯ ００／４４３５３、１６〜２０ページを参照されたい。
【００７６】
（実施例）
他の記述がない限り、全てのパーセンテージは、重量％である。
【実施例１】
【００７７】
長時間放出顆粒の１８０，０００のサッシェ製造用バッチは、以下のとおり用意された。
【００７８】
【表１】
【００７９】
当該製造法は、幾つかの添加剤と共に、同時係属特許出願ＰＣＴ／ＤＫ０１／００６７７に記載されている製造法に厳密に従っている。成分量および成分タイプは、調整され、特にエチルセルロース量は、所望の溶解プロフィルを得るために減少させる。本実施例においては、錠剤は作製しなかったので、この目的のための添加剤は含まず、エアパージング後、乾式混合は実施せず、錠剤化は実施しなかった。したがって、本工程から生じる顆粒製造物は、前記出願の錠剤とは異なっている。
【００８０】
製剤化のための製造工程は、９つのステップに分けることができる：
１．顆粒化液の調製
２．水およびＰＶＰとのメサラジンの顆粒化
３．押出し
４．流動床乾燥
５．ミリング
６．篩い分け
７．コーティング
８．篩い分け
９．エアパージング
【００８１】
【表２】
【００８２】
ステップ１：
１バッチの顆粒化液用に、水をＭｕｌｌｅｒドラムに充填する。ミキサーを適切な位置に入れ、開始させる。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を、水上にゆっくりとふりかけ、全てのＰＶＰが溶解するまで、一定時間前記ミキサーを運転させる。
【００８３】
ステップ２および３：
メサラジンを、振動Ｐｒｏｄｉｍａホッパに入れ、コンベヤを用いて、ウェイトベルトフィーダまで運搬し、メサラジンを連続Ｎｉｒｏラインに供給する。Ｎｉｒｏラインの第１パートにおいて、メサラジンとＰＶＰの水溶液とを混合して、ウェットマスにしてから押出し機内へ運搬する。スクリーンメッシュ０．９ｍｍを通してメサラジンとＰＶＰ／水とのウェットマスの押出し後、この顆粒は、流動床ドライヤに直接落下する。
【００８４】
ステップ４：
前記流動床ドライヤは、２つの主要な区画に分けられる。第１の区画において、顆粒を表面上で乾燥して、互いに固着するのを防ぐ。流動床のこの区画において、顆粒の無作為混合が行われる。ある一定の残留時間後、顆粒を、実際の乾燥が行われる前記ドライヤの第２のパートに移動させる。前記ドライヤの第２のパートにおいて、顆粒は、乾燥空気を用いて前記ドライヤ（鰓プレートにおける特殊パターンのホール）の中を導かれる。前記顆粒が乾燥されたら、流動床下にあるドラム内に落下させる。前記流動床は、流動床内の全居留時間が凡そ２．５時間になるような様式で構成される。
【００８５】
ステップ５：
乾燥顆粒を含むドラムを、ミルの上部で転倒させて、長すぎる顆粒だけを砕くスクリーンを用いて静かに顆粒を粉砕する。ミルを通過後、顆粒をドラムに落下させる。
【００８６】
ステップ６：
前記ミリング工程で、実際にはサイズ以下の顆粒が少量生じるため、顆粒を、Ｍｏｇｅｎｓｅｎ振動篩いを用いて篩い分けする。スクリーン０．８ｍｍを通る顆粒を廃棄するか、または再処理用に採取して、気密の標識容器に保存できる。
【００８７】
ステップ７；
２００ｋｇの篩い分け顆粒を、Ｋｕｇｅｌ塗布機（流床システム）内で、アセトンに溶解させたエチルセルロースからなるコーティング液によりコーティングする。
【００８８】
所望の溶解速度プロフィルを得るため、顆粒に適用するのに必要な適当なエチルセルロース量を決定できるように、コーティング工程前に顆粒の表面積を測定する。顆粒に適用するのに必要なコーティング量の予測は、表面積当たりのコーティング量と顆粒の溶解速度との間の相互関係があるという事実に基づいて開発されている。
【００８９】
コーティングステップが、ＨＫＣ ４００ Ｈｕｔｔｌｉｎ Ｋｕｇｅｌ塗布機において実施され、次いで製造スケールの篩い分けが実施された場合、メサラジン全量の放出％として測定されるか、第１の好ましい態様により類似性因子により規定された本発明による放出特性は、エチルセルロース量が０．１３ｍｇ／ｃｍ２に調整された場合に達成された。
【００９０】
コーティング工程の完了後、コーティング顆粒は、さらなる処理のためにドラムに装填される。
【００９１】
ステップ８：
コーティング工程後、コーティング顆粒を、Ｐｒｏｄｉｍａ回転篩いにおいて篩い分けする。大きな塊は廃棄する。
【００９２】
ステップ９：
コーティング顆粒のバッチを篩い分け後、それらを、圧縮空気または窒素によるパージングのために２つのドラムに分ける。顆粒を６〜１４時間パージする。このパージング工程は、コーティング顆粒中の残渣溶媒（アセトン）量を減少させるために必要である。
【００９３】
このバッチにより、以下の凡その組成を有する顆粒を得た：
【表３】
引き続きこの顆粒をサッシェに充填した。
【００９４】
サッシェの材料は、以下の組成を有した：
【表４】
【００９５】
本実施例に関して、１２ｇ／ｍ２のＰＥは、１３μｍに相当し、３５ｇ／ｍ２のＰＥは、３８μｍに相当する。この材料は、１２９ｇ／ｍ２の秤量を有した。水蒸気に対する透過性は、２４時間、２５℃、７５％ＲＨで＜０．０５ｇ／ｍ２であり、Ｏ２に対する透過性は、２４時間、１気圧、２３℃、７５％ＲＨで＜０．０５ｍｌ／ｍ２であった。
【００９６】
前記紙が、サッシェの外側にあるように、充填／シールステーションの充填チューブをサッシェで包み、次いで、シール層としての低密度ポリエチレンにより縦にシールする。底部に交差シールを形成後、サッシェに顆粒剤を充填してから、上部で再度シールし、最後に切断する。
【００９７】
全ての引用文献は、参照としてそれら全体が組み込まれている。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬効を有する医薬を高い割合で含む医薬品製剤に関する。
【０００２】
特に、経口投与用５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ、メサラミン、メサラジン）を高いロードで（すなわち、高重量％の有効薬物で）含む微粒子医薬品製剤ならびにその製剤および製剤用サッシェを製造する方法に関する。
【０００３】
本明細書（ｗｒｉｔ）は、デンマーク特許出願ＰＡ ２００３ ００６１２、欧州特許出願ＥＰ ０３３８８０２３、および米国仮特許出願第６０／４６４６４９号からの優先権を主張する。
【背景技術】
【０００４】
錠剤または顆粒剤のいずれかであるメサラジンを含む経口用医薬品製剤が知られている。顆粒剤は、サッシェに詰めることができる。本発明の目的に関して、「サッシェ」とは、顆粒剤用の包みまたはバッグを言い、また、「顆粒剤」とは、粒子、顆粒または球状化粒子を言う。
【０００５】
現在、２５０ｍｇまたは５００ｍｇのメサラジン含有錠剤が知られている。典型的には、２５０ｍｇ含有錠剤は、約５４０ｍｇの重量がある。すなわち、それらは、（２５０／５４０）重量％＝４６重量％の薬物含有割合を有している。８４重量％までのメサラジンを含有する錠剤は、標題「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｚｕｓａｍｍｅｎｓｅｔｚｕｎｇｅｎ」の特許出願ＷＯ ００／４４３５３に記載されている。
【０００６】
サッシェに関して、Ｆａｌｋ Ｐｈａｒｍａ博士は、５４重量％の薬物含有割合に相当する、９３０ｍｇサッシェ中５００ｍｇメサラジンを含有していることを主張している製品を市場に出している。
【０００７】
現在、４ｇまでのメサラジンが、クローン病および潰瘍性大腸炎などの腸管腸疾患の毎日の治療のためにしばしば処方されている。
【０００８】
４ｇのメサラジンが、２５０ｍｇの錠剤にて投与される場合、患者は、１日あたり１６個の錠剤を飲み込む必要がある。あるいは、５００ｍｇの錠剤を投与し得るが、５０％範囲内の薬物含有割合により、錠剤は各々、約１ｇの重量となり、これは、飲み込むのにかなり大きいと、患者の多くが思っている。
【０００９】
患者のコンプライアンスに悪影響を及ぼすことなく、毎日、大用量の薬物を投与できる製品を提供する必要がある。
【００１０】
工業スケールでメサラジンを含む経口用医薬品製剤を製造する方法が知られている。しかしながら、知られた製造法は、望ましい放出特性を有する製品を達成するために多数の製造ステップを必要とする。これにより、扱いにくく高価な製造となる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＷＯ ００／４４３５３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
これらの問題、および下記のその他の問題を、本発明の態様が取り組む。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
一態様によれば、本発明は、経口用医薬品製剤、好ましくは、５５重量％；６０重量％；６５重量％；７０重量％；７５重量％；８０重量％；８５重量％；９０重量％；９２重量％；９４重量％および９６重量％からなる群の中から選択されるメサラジン量を含むサッシェ用の経口用医薬品製剤に関する。好ましい態様によれば、前記製剤は、９２〜９８重量％、好ましくは９４〜９６重量％のメサラジンを含む。
【００１４】
これらの態様は、高い薬物含有割合の医薬組成物を提供する。
【００１５】
本発明の目的に関して、用語の「メサラジン」はまた、ＷＯ９７／２３１９９ １５ページ，１７行〜６ページ，１２行に記載されたものなど、製薬的に許容できるその塩類およびエステル類、ならびにバルサラジドなどのプロドラッグを包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
前記製剤は、粒子状物、例えば、顆粒、球状物、ペレット、粒子の形態が好ましく、顆粒の形態が好ましい。
【００１７】
一態様によれば、本発明は、１重量％；２重量％；３重量％；４重量％；５重量％；６重量％；７重量％；８重量％；９重量％；１０重量％および１２重量％からなる群の中から選択される量において、製薬的に許容できる結合剤、好ましくはポビドンをさらに含む医薬品製剤に関する。好ましい態様によれば、前記製剤は、１〜１０重量％、好ましくは２〜８重量％；より好ましくは３〜７重量％；好ましくは４〜６重量％；最も好ましくは５重量％のポビドンを含む。
【００１８】
製薬的に許容できる結合剤は、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポビドン、ショ糖、澱粉またはこれらの任意の混合物など、任意の許容できる結合剤を含み得る。ポビドン（ポリビニルピロリドン、ＰＶＰ）が好ましい。
【００１９】
一態様によれば、本発明は、コーティング剤をさらに含む医薬品製剤に関する。
【００２０】
前記コーティング剤は、エチルセルロース、カルナウバ蝋、セラックまたはこれらの任意の混合物などの放出調整剤を含む。エチルセルロースが好ましい。
【００２１】
前記選択されたコーティング剤は、とりわけ、所望の放出パターンに依る。それは、律速バリヤー材料、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ類、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ４０ ＤまたはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００の形態で商品として入手できるポリメタクリレートなど、腸溶コーティング材料または遅延コーティング材料から選択できる。半透過性ポリマーが使用される場合、エチルセルロースが、最も好ましいコーティング剤である。
【００２２】
一態様によれば、前記製剤は、放出調整製剤、好ましくは、長時間放出製剤である。
【００２３】
一態様によれば、前記製剤は、コーティング剤を含み、前記コーティング剤の重量対前記メサラジンまたは前記製薬的に許容できる塩の重量比は、０．１〜１０％；０．３〜７％；０．５〜５％；０．７〜３％；０．８〜２％；および０．９〜１．５％の中から選択される。コーティング剤の量は、所望の放出プロフィルに達するように調整できる。極めて高いコーティング剤量は、有効成分の放出を妨げ得る。
【００２４】
一態様によれば、本発明は、メサラジン、製薬的に許容できる結合剤およびコーティング剤から本質的になる医薬品製剤に関する。
【００２５】
一態様によれば、本発明は、１００ｒｐｍで攪拌しながら３７℃で操作されるＵＳＰパドルシステム２を用いるモデル系内で測定される、製剤内のメサラジンの全量のうち、２４０分後に放出される少なくとも４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のメサラジンのインビトロ放出特性を有する医薬品製剤に関する。通常、より高い放出は、腸内での有効な放出を確実にするために好ましい。
【００２６】
一態様によれば、本発明は、１００ｒｐｍで攪拌しながら３７℃で操作されるＵＳＰパドルシステム２を用いるモデル系内で測定される、製剤内のメサラジン全量のうち、
ａ）１５分後に５〜２５％放出；
ｂ）９０分後に３０〜７０％、好ましくは４０〜６０％放出；および
ｃ）２４０分後に７５〜１００％放出される、メサラジンのインビトロ放出特性を有する医薬品製剤に関する。
【００２７】
前記モデル系に関する溶解パラメータは、以下のとおりであった：
溶解媒体：１０００ｍの脱気０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ７．５。
【００２８】
装置：ＵＳＰ２３パドル法（装置２）
シャフト回転速度：１００ｒｐｍ。１ｇサッシェが、実験に使用された。
【００２９】
第一の好ましい態様によれば、本発明は、上記の条件下で測定された、
ａ）１５分後に１２％放出；
ｂ）９０分後に５０％放出；および
ｃ）２４０分後に８５％放出される、メサラジンのインビトロ放出特性を有する標品と比較して、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、および７０から選択される数を超える類似性因子ｆ２を有する医薬品製剤に関する。
【００３０】
前記類似性因子ｆ２は、
【００３１】
【数１】
として定義され、
式中、ｎは、時点数であり、Ｒ（ｔ）は、標品が溶解した有効成分の平均パーセントであり、Ｔ（ｔ）は、本発明による製剤が溶解した有効成分の平均パーセントである。前記類似性因子は通常、５０〜１００の範囲内にあれば良好であるが、本発明の目的のためには、さらに小さくてもよい。
【００３２】
第二の好ましい態様によれば、本発明は、上記の条件下で測定された、
ｄ）１５分後に２１％放出；
ｅ）９０分後に６８％放出；および
ｆ）２４０分後に９４％放出される、メサラジンのインビトロ放出特性を有する標品と比較して、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、および７０から選択される数を超える類似性因子ｆ２を有する医薬品製剤に関する。
【００３３】
一態様によれば、本発明は、サッシェに詰められている医薬品製剤に関する。
【００３４】
一態様によれば、本発明は、
ａ）メサラジンと顆粒液とを混合するステップ；
ｂ）顆粒化、圧縮または押出しにより顆粒を得るステップ；
ｃ）前記顆粒を乾燥するステップ；
ｄ）必要な場合、前記顆粒のサイズを調整するステップ；
ｅ）必要な場合、前記顆粒を篩い分けするステップを含み；さらに
ｆ）前記顆粒をコーティングするステップ；
場合によってはさらに：
ｇ）前記コーティング顆粒を篩い分けするステップ；
ｈ）前記コーティング顆粒をエアパージするステップを含むことを特徴とする、顆粒を製造する方法に関する。
【００３５】
一態様によれば、本発明は、前記コーティング顆粒をサッシェに詰める方法に関する。
【００３６】
他の好適なパッケージ形態は、通常、経口用製剤に使用される容器である。
【００３７】
この方法は、医薬品製剤に関して簡便な製造法を提供する。
【００３８】
本発明の一態様によれば、医薬組成物は、球状化せずに製造して提供できる。したがって、前記組成物は、球状化せずに得ることができる。それによって、球状化補助剤の必要性が除かれ、前記医薬組成物を、高い薬物含有割合とすることができる。
【００３９】
球状化は、工業的スケールで再現性製品を得るために使用されており、その製品は、視覚的に魅力があり、投与が容易であり、高い患者コンプライアンスをもたらす。
【００４０】
本発明までは、視覚的に魅力があり、容易に投与可能なサッシェ製品を得るために、メサラジン薬物を球状化する必要があると考えられていた。球状化は、微結晶セルロースなどの球状化補助剤またはエンハンサーの使用を必ず伴う。球状化補助剤の存在により、本発明により得ることができるよりも低い薬物含有割合となる。
【００４１】
塵芥のない高い薬物含有割合の医薬組成物の要求が存在している。これらの基準に合致する医薬品製剤は、球状化をしない本発明の態様によって達成される。このような組成物は、顆粒を得ることによって提供できる。前記医薬品製剤が投与される人に対し視覚的に魅力のある製品を得るために、顆粒化、圧縮または押出しにより顆粒を得ることができる。圧縮は、例えば、ロール圧縮により実施できる。前記顆粒は、押出しにより得ることが好ましい。
【００４２】
本発明のある一定の好ましい態様によれば、前記医薬組成物は、標題「Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ５−ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ Ｃｏｌｉｔｉｓ ａｎｄ Ｃｒｏｈｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」で同時係属特許出願ＰＣＴ／ＤＫ０１／００６７７による修飾により得られる。この修飾は、コーティングが本発明に従い適合され、コーティング、篩い分け、窒素パージング後、得られた顆粒は、さらなる添加剤を必要とせずにサッシェに詰められるということを含む（前記出願明細書の実施例３および図４を参照）。顆粒化液が、少なくとも５０重量％、より好ましくは６０重量％、好ましくは７０重量％、より好ましくは８０重量％、好ましくは８５重量％、より好ましくは９０重量％の水を含むことが特に好ましい。
【００４３】
一態様によれば、本発明は、前記顆粒化液が、水に溶解したポビドンからなる方法に関する。
【００４４】
一態様によれば、本発明は、前記乾燥ステップｃ）が、流動床ドライヤ内で実施される方法に関する。
【００４５】
一態様によれば、本発明は、前記サイズ調整ステップｄ）が、ミリングにより実施される方法に関する。
【００４６】
一態様によれば、本発明は、前記篩い分けステップｅ）が、０．５ｍｍの篩いを通過させるのではなく、１．８ｍｍの篩いを通過させ顆粒を選択することにより実施される方法に関する。
【００４７】
所望の顆粒を選択するために、例えば、４．０ｍｍ；３．１５ｍｍ；２．５ｍｍ；２．０ｍｍ；１．８ｍｍ；１．６ｍｍ；１．４ｍｍ；１．２５ｍｍ；１．１８ｍｍ；１．０ｍｍ；０．９ｍｍ；０．８ｍｍ；０．７１ｍｍ；０．６ｍｍ；０．５ｍｍおよび０．４ｍｍからなる群の中から選択されるサイズを有する他の好適な篩いが使用され得る。前記篩いは、粒径の上限および／または下限を決めるために選択できる。
【００４８】
他の態様によれば、粉砕後に生じた顆粒は、主要フラクションが、８５０μｍから１０００μｍである篩い分析により測定された粒径分布を有する。押出し機のホールは、所望の粒径を得るために変えることができる。一態様によれば、７５％を超え、好ましくは８５％を超え、最も好ましくは９０％を超える顆粒が、８５０μｍから１０００μｍまでの粒径を有する。
【００４９】
一態様によれば、本発明は、前記コーティングステップｆ）が、エチルセルロースにより実施される方法に関する。
【００５０】
一態様によれば、本発明は、前記コーティングステップｆ）が、０．０９〜０．１７ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは０．１１〜０．１５ｍｇ／ｃｍ２、より好ましくは０．１２〜０．１４ｍｇ／ｃｍ２の範囲になるように比表面積に応じて調整されるコーティング材料量でスプレーし、次いで乾燥することにより実施される方法に関する。これらの量は、エチルセルロースによるコーティングに好適であることが判明した。
【００５１】
所望の放出プロフィルは、比表面積に従って用いられるコーティング材料量を調整することにより得ることができることを発見した。
【００５２】
前記比表面積は、「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｅｒｍｅａｍｅｔｒｙ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ｆｏｒ ｓｕｒｆａｃｅ ａｒｅａ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｏａｒｓｅ ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ ｍａｔｅｒｉａｌｓ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、Ｅｒｉｋｓｓｏｎら、１９９０年、６３、１８９〜１９９ページ」による浸透法により測定できる。
【００５３】
同時係属特許出願ＰＣＴ／ＤＫ０１／００６７７によって得られ、好ましくは、本発明により修飾された顆粒は、比表面積の測定ならびに引き続くコーティングを促進する円滑面を有することが特に好ましい。
【００５４】
顆粒に適用する必要のあるコーティング量を決定するために、比表面積を測定する。表面積当たりのコーティング量と溶解速度プロフィルとの間の測定された相互関係に基づいて、必要とされるコーティング量は、顆粒の測定された表面積から予測できる。前記量は、用いられる正確な条件、例えば、装置および添加剤に依るから、試行錯誤により調整される。
【００５５】
一態様によれば、本発明は、前記篩い分けステップｇ）が、２．５ｍｍ以下のサイズのコーティング顆粒を得るために、好ましくは２．５ｍｍのメッシュサイズを有する回転篩い上で実施される方法に関する。
【００５６】
所望のサイズのコーティング顆粒を選択するために、例えば、４．０ｍｍ；３．１５ｍｍ；２．５ｍｍ；２．０ｍｍ；１．８ｍｍ；１．６ｍｍ；１．４ｍｍ；１．２５ｍｍ；１．１８ｍｍ；１．０ｍｍ；０．９ｍｍ；０．８ｍｍ；０．７１ｍｍ；０．６ｍｍ；０．５ｍｍおよび０．４ｍｍからなる群の中から選択されるサイズを有する他の好適な篩いが使用され得る。
【００５７】
一態様によれば、本発明は、前記方法に従って得ることができる医薬品製剤であって、好ましくは、上記態様のいずれかに従った医薬品製剤に関する。
【００５８】
一態様によれば、本発明は、医療使用のための医薬品製剤に関する。
【００５９】
一態様によれば、本発明は、０．５ｇ；１．０ｇ；１．５ｇ；２ｇ；３ｇ；４ｇ；５ｇ；６ｇ；８ｇ；および１０ｇからなる群から選択される全量のメサラジンを含む、本発明による医薬品製剤製造のためのメサラジンの使用に関する。
【００６０】
一態様によれば、本発明は、前記薬剤が、腸管腸疾患（ＩＢＤ）、好ましくはクローン病または潰瘍性大腸炎の治療用である使用に関する。
【００６１】
本発明による製剤は、ＩＢＤの治療に好適である。
【００６２】
一態様によれば、本発明は、前記本発明による製剤を患者に投与する、ＩＢＤの治療方法に関し、好ましくは１日１回、２回、３回または４回投与するＩＢＤの治療方法である。
【００６３】
本発明による製剤は、カプセル、ブリスターパッケージ、ディスペンサ、ガラスまたはプラスチック容器、およびサッシェなど、患者に投与できる種々の容器内に詰めることができる。
【００６４】
一態様によれば、本発明は、医薬品製剤用サッシェに関し、好ましくは、本発明による医薬品製剤用サッシェに関する。
【００６５】
当該サッシェは、任意の医薬品製剤に用いてもよいが、メサラジンなどの感受性の高い化合物を含む医薬品を保存するのに特に好適である。
【００６６】
一態様によれば、本発明は、
ｉ）紙；
ｉｉ）接着層、好ましくはポリエチレンなどの接着剤；
ｉｉｉ）バリヤー層、好ましくはアルミニウムホイル；および
ｉｖ）シール層、好ましくは低密度ポリエチレン、の複数層を含むサッシェに関する。
【００６７】
メサラジンは、湿気、大気および／または光に感受性が高い。したがって、メサラジンを含有する製品のためのサッシェは、湿気、大気および光に対するバリヤーを提供することが好ましいと云える。前記サッシェはまた、患者にとって開封が容易である必要があり、鋏などのさらなる道具を使用することがないことが好ましい。人の指によりサッシェを引き裂いて開封できることを犠牲にすることなく、必要なバリヤー性を有するサッシェを提供することが課題となっていた。さらに、既存のサッシェは、静電気の発生をこうむりがちである。サッシェは、好ましくは、製造が容易で、充填が容易で、空にすることが容易であり、また患者のコンプライアンスを改善するために魅力ある外見を有するべきである。
【００６８】
本態様は、サッシェに含まれた医薬組成物に関して長期保存安定性を供与するサッシェを提供し、有効医薬成分としては、例えばメサラジンが挙げられる。さらに、前記サッシェは、引き裂くことが容易であり、静電気が除去されることにより、その内容物を完全に空にし得るサッシェが提供される。本発明によるサッシェと経口用製剤との組合せは、殆ど静電気を発生させない。
【００６９】
一態様によれば、本願発明は、接着層ｉｉ）が、好ましくは単位面積当たり６〜２０ｇ／ｍ２、好ましくは９〜１５ｇ／ｍ２、より好ましくは１２ｇ／ｍ２の重量を有し；バリヤー層ｉｉｉ）は、好ましくは６〜３０μｍ、より好ましくは７〜２５μｍ、好ましくは９〜２５μｍ、より好ましくは８〜２０μｍ、好ましくは９〜１５μｍ、より好ましくは１２μｍの厚さを有し；および／または前記シール層ｉｖ）は、好ましくは、単位面積当たり１０〜１００ｇ／ｍ２、より好ましくは１５〜７５ｇ／ｍ２、好ましくは２０〜５０ｇ／ｍ２、より好ましくは３０〜４０ｇ／ｍ２、最も好ましくは３５ｇ／ｍ２の重量を有するサッシェに関する。
【００７０】
外側の紙ｉ）は、好ましい実施形態において、単位面積当たり１０〜１００ｇ／ｍ２、好ましくは３０〜７０ｇ／ｍ２、最も好ましくは５０ｇ／ｍ２の重量を有する。
【００７１】
一態様によれば、本発明は、本発明による医薬組成物用サッシェの使用に関する。
【００７２】
前記サッシェは、本発明による医薬組成物を保存するのに好適であることが証明された。
【００７３】
一態様によれば、本発明は、医療用目的のサッシェの使用に関する。
【００７４】
本発明の態様によれば、それは、有効成分として、メサラジンの使用に限定されず、ＷＯ ００／４４３５３、１２〜１６ページに記載された成分など、他の有効成分にも関連する。他の低い効力の有効成分は、本発明に好適である。特にイブプロフェンは、メサラジンの代わりとして考えられる。
【００７５】
本発明の態様によれば、さらに、充填剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、または界面活性剤などの添加剤を、本発明による組成物に含むことができる。このような添加剤は、文献でよく知られており、多数の好適な添加剤に関して、例えば、ＷＯ ００／４４３５３、１６〜２０ページを参照されたい。
【００７６】
（実施例）
他の記述がない限り、全てのパーセンテージは、重量％である。
【実施例１】
【００７７】
長時間放出顆粒の１８０，０００のサッシェ製造用バッチは、以下のとおり用意された。
【００７８】
【表１】
【００７９】
当該製造法は、幾つかの添加剤と共に、同時係属特許出願ＰＣＴ／ＤＫ０１／００６７７に記載されている製造法に厳密に従っている。成分量および成分タイプは、調整され、特にエチルセルロース量は、所望の溶解プロフィルを得るために減少させる。本実施例においては、錠剤は作製しなかったので、この目的のための添加剤は含まず、エアパージング後、乾式混合は実施せず、錠剤化は実施しなかった。したがって、本工程から生じる顆粒製造物は、前記出願の錠剤とは異なっている。
【００８０】
製剤化のための製造工程は、９つのステップに分けることができる：
１．顆粒化液の調製
２．水およびＰＶＰとのメサラジンの顆粒化
３．押出し
４．流動床乾燥
５．ミリング
６．篩い分け
７．コーティング
８．篩い分け
９．エアパージング
【００８１】
【表２】
【００８２】
ステップ１：
１バッチの顆粒化液用に、水をＭｕｌｌｅｒドラムに充填する。ミキサーを適切な位置に入れ、開始させる。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を、水上にゆっくりとふりかけ、全てのＰＶＰが溶解するまで、一定時間前記ミキサーを運転させる。
【００８３】
ステップ２および３：
メサラジンを、振動Ｐｒｏｄｉｍａホッパに入れ、コンベヤを用いて、ウェイトベルトフィーダまで運搬し、メサラジンを連続Ｎｉｒｏラインに供給する。Ｎｉｒｏラインの第１パートにおいて、メサラジンとＰＶＰの水溶液とを混合して、ウェットマスにしてから押出し機内へ運搬する。スクリーンメッシュ０．９ｍｍを通してメサラジンとＰＶＰ／水とのウェットマスの押出し後、この顆粒は、流動床ドライヤに直接落下する。
【００８４】
ステップ４：
前記流動床ドライヤは、２つの主要な区画に分けられる。第１の区画において、顆粒を表面上で乾燥して、互いに固着するのを防ぐ。流動床のこの区画において、顆粒の無作為混合が行われる。ある一定の残留時間後、顆粒を、実際の乾燥が行われる前記ドライヤの第２のパートに移動させる。前記ドライヤの第２のパートにおいて、顆粒は、乾燥空気を用いて前記ドライヤ（鰓プレートにおける特殊パターンのホール）の中を導かれる。前記顆粒が乾燥されたら、流動床下にあるドラム内に落下させる。前記流動床は、流動床内の全居留時間が凡そ２．５時間になるような様式で構成される。
【００８５】
ステップ５：
乾燥顆粒を含むドラムを、ミルの上部で転倒させて、長すぎる顆粒だけを砕くスクリーンを用いて静かに顆粒を粉砕する。ミルを通過後、顆粒をドラムに落下させる。
【００８６】
ステップ６：
前記ミリング工程で、実際にはサイズ以下の顆粒が少量生じるため、顆粒を、Ｍｏｇｅｎｓｅｎ振動篩いを用いて篩い分けする。スクリーン０．８ｍｍを通る顆粒を廃棄するか、または再処理用に採取して、気密の標識容器に保存できる。
【００８７】
ステップ７；
２００ｋｇの篩い分け顆粒を、Ｋｕｇｅｌ塗布機（流床システム）内で、アセトンに溶解させたエチルセルロースからなるコーティング液によりコーティングする。
【００８８】
所望の溶解速度プロフィルを得るため、顆粒に適用するのに必要な適当なエチルセルロース量を決定できるように、コーティング工程前に顆粒の表面積を測定する。顆粒に適用するのに必要なコーティング量の予測は、表面積当たりのコーティング量と顆粒の溶解速度との間の相互関係があるという事実に基づいて開発されている。
【００８９】
コーティングステップが、ＨＫＣ ４００ Ｈｕｔｔｌｉｎ Ｋｕｇｅｌ塗布機において実施され、次いで製造スケールの篩い分けが実施された場合、メサラジン全量の放出％として測定されるか、第１の好ましい態様により類似性因子により規定された本発明による放出特性は、エチルセルロース量が０．１３ｍｇ／ｃｍ２に調整された場合に達成された。
【００９０】
コーティング工程の完了後、コーティング顆粒は、さらなる処理のためにドラムに装填される。
【００９１】
ステップ８：
コーティング工程後、コーティング顆粒を、Ｐｒｏｄｉｍａ回転篩いにおいて篩い分けする。大きな塊は廃棄する。
【００９２】
ステップ９：
コーティング顆粒のバッチを篩い分け後、それらを、圧縮空気または窒素によるパージングのために２つのドラムに分ける。顆粒を６〜１４時間パージする。このパージング工程は、コーティング顆粒中の残渣溶媒（アセトン）量を減少させるために必要である。
【００９３】
このバッチにより、以下の凡その組成を有する顆粒を得た：
【表３】
引き続きこの顆粒をサッシェに充填した。
【００９４】
サッシェの材料は、以下の組成を有した：
【表４】
【００９５】
本実施例に関して、１２ｇ／ｍ２のＰＥは、１３μｍに相当し、３５ｇ／ｍ２のＰＥは、３８μｍに相当する。この材料は、１２９ｇ／ｍ２の秤量を有した。水蒸気に対する透過性は、２４時間、２５℃、７５％ＲＨで＜０．０５ｇ／ｍ２であり、Ｏ２に対する透過性は、２４時間、１気圧、２３℃、７５％ＲＨで＜０．０５ｍｌ／ｍ２であった。
【００９６】
前記紙が、サッシェの外側にあるように、充填／シールステーションの充填チューブをサッシェで包み、次いで、シール層としての低密度ポリエチレンにより縦にシールする。底部に交差シールを形成後、サッシェに顆粒剤を充填してから、上部で再度シールし、最後に切断する。
【００９７】
全ての引用文献は、参照としてそれら全体が組み込まれている。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メサラジンまたは製薬的に許容できるその塩を６０重量％より多く含む顆粒剤の形態における経口用医薬品製剤。
【請求項２】
メサラジンまたは製薬的に許容できるその塩を７０重量％より多く含む請求項１に記載の医薬品製剤。
【請求項３】
メサラジンまたは製薬的に許容できるその塩を８０重量％より多く含む請求項１に記載の医薬品製剤。
【請求項４】
１００ｒｐｍで攪拌しながら３７℃で操作されるＵＳＰパドルシステム２を用いるモデル系内で測定される、製剤内のメサラジンの全量のうち、２４０分後に放出される少なくとも４０％のメサラジンのインビトロ放出特性を有する前記請求項のいずれかに記載の医薬品製剤。
【請求項５】
１００ｒｐｍで攪拌しながら３７℃で操作されるＵＳＰパドルシステム２を用いるモデル系内で測定される、製剤内のメサラジン全量のうち、
ａ）１５分後に５〜２５％放出；
ｂ）９０分後に３０〜７０％、好ましくは４０〜６０％放出；および
ｃ）２４０分後に７５〜１００％放出される、メサラジンのインビトロ放出特性を有する前記請求項のいずれかに記載の医薬品製剤。
【請求項６】
請求項５に記載の条件下で測定された、
ａ）１５分後に１２％放出；
ｂ）９０分後に５０％放出；および
ｃ）２４０分後に８５％放出される、メサラジンのインビトロ放出特性を有する標品と比較して、３０を超え、好ましくは４０を超え、より好ましくは５０を超える類似性因子ｆ２を有する前記請求項のいずれかに記載の医薬品製剤。
【請求項７】
１重量％；２重量％；３重量％；４重量％；５重量％；６重量％；７重量％；８重量％；９重量％；１０重量％および１２重量％からなる群の間で選択される量以下の量で、製薬的に許容できる結合剤、好ましくはポビドンをさらに含む前記請求項のいずれかに記載の医薬品製剤。
【請求項８】
コーティング剤、好ましくはエチルセルロースを含むか、またはそれからなるコーティング剤をさらに含む前記請求項のいずれかに記載の医薬品製剤。
【請求項９】
コーティング剤を含み、前記コーティング剤の重量対前記メサラジンまたは前記製薬的に許容できる塩の重量の比が、０．１〜１０％；０．３〜７％；０．５〜５％；０．７〜３％；０．８〜２％；および０．９〜１．５％の中から選択される前記請求項のいずれかに記載の医薬品製剤。
【請求項１０】
メサラジン、製薬的に許容できる結合剤およびコーティング剤から本質的になる前記請求項のいずれかに記載の医薬品製剤。
【請求項１１】
前記医薬品製剤が、サッシェに詰められる前記請求項のいずれかに記載の医薬品製剤。
【請求項１２】
ａ）メサラジンと顆粒化液とを混合するステップ；
ｂ）顆粒化、圧縮または押出しにより顆粒を得るステップ；
ｃ）前記顆粒を乾燥するステップ；
ｄ）必要な場合、前記顆粒のサイズを調整するステップ；
ｅ）必要な場合、前記顆粒を篩い分けするステップを含み；さらに
ｆ）前記顆粒をコーティングするステップ；
場合によってはさらに：
ｇ）前記コーティングされた顆粒を篩い分けするステップ；
ｈ）前記コーティングされた顆粒をエアパージするステップを含むことを特徴とする、
前記請求項のいずれかに記載の医薬品製剤を製造する方法。
【請求項１３】
前記コーティングされた顆粒を、サッシェに詰める請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記顆粒化液が、水に溶解されたポビドンからなる請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記乾燥ステップｃ）が、流動床ドライヤ内で実施される請求項１２から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記サイズ調整ステップｄ）が、ミリングにより実施される請求項１２から１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記篩い分けステップｅ）が、０．５ｍｍの篩いを通過させるのではなく、１．８ｍｍの篩いを通過させて顆粒を選択することにより実施される請求項１２から１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記コーティングステップｆ）が、エチルセルロースにより実施される請求項１２から１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記コーティングステップｆ）が、０．０９〜０．１７ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは０．１１〜０．１５ｍｇ／ｃｍ２の範囲になるように比表面積により調整されたコーティング材料量を適用し、次いで乾燥することにより実施される請求項１２から１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記篩い分けステップｇ）が、好ましくは２．５ｍｍのメッシュサイズを有する回転篩い上で実施される請求項１２から１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
全投与量が、０．５ｇ；１．０ｇ；１．５ｇ；２ｇ；３ｇ；４ｇ；５ｇ；６ｇ；８ｇ；および１０ｇからなる群から選択され、好ましくはサッシェに詰められたメサラジンを含む請求項１から１１のいずれかに記載の医薬品製剤製造のためのメサラジンの使用。
【請求項２２】
前記薬剤が、腸管腸疾患、好ましくはクローン病または潰瘍性大腸炎の治療用である前記請求項いずれかに記載の使用。
【請求項１】
メサラジンまたは製薬的に許容できるその塩を６０重量％より多く含む顆粒剤の形態における経口用医薬品製剤。
【請求項２】
メサラジンまたは製薬的に許容できるその塩を７０重量％より多く含む請求項１に記載の医薬品製剤。
【請求項３】
メサラジンまたは製薬的に許容できるその塩を８０重量％より多く含む請求項１に記載の医薬品製剤。
【請求項４】
１００ｒｐｍで攪拌しながら３７℃で操作されるＵＳＰパドルシステム２を用いるモデル系内で測定される、製剤内のメサラジンの全量のうち、２４０分後に放出される少なくとも４０％のメサラジンのインビトロ放出特性を有する前記請求項のいずれかに記載の医薬品製剤。
【請求項５】
１００ｒｐｍで攪拌しながら３７℃で操作されるＵＳＰパドルシステム２を用いるモデル系内で測定される、製剤内のメサラジン全量のうち、
ａ）１５分後に５〜２５％放出；
ｂ）９０分後に３０〜７０％、好ましくは４０〜６０％放出；および
ｃ）２４０分後に７５〜１００％放出される、メサラジンのインビトロ放出特性を有する前記請求項のいずれかに記載の医薬品製剤。
【請求項６】
請求項５に記載の条件下で測定された、
ａ）１５分後に１２％放出；
ｂ）９０分後に５０％放出；および
ｃ）２４０分後に８５％放出される、メサラジンのインビトロ放出特性を有する標品と比較して、３０を超え、好ましくは４０を超え、より好ましくは５０を超える類似性因子ｆ２を有する前記請求項のいずれかに記載の医薬品製剤。
【請求項７】
１重量％；２重量％；３重量％；４重量％；５重量％；６重量％；７重量％；８重量％；９重量％；１０重量％および１２重量％からなる群の間で選択される量以下の量で、製薬的に許容できる結合剤、好ましくはポビドンをさらに含む前記請求項のいずれかに記載の医薬品製剤。
【請求項８】
コーティング剤、好ましくはエチルセルロースを含むか、またはそれからなるコーティング剤をさらに含む前記請求項のいずれかに記載の医薬品製剤。
【請求項９】
コーティング剤を含み、前記コーティング剤の重量対前記メサラジンまたは前記製薬的に許容できる塩の重量の比が、０．１〜１０％；０．３〜７％；０．５〜５％；０．７〜３％；０．８〜２％；および０．９〜１．５％の中から選択される前記請求項のいずれかに記載の医薬品製剤。
【請求項１０】
メサラジン、製薬的に許容できる結合剤およびコーティング剤から本質的になる前記請求項のいずれかに記載の医薬品製剤。
【請求項１１】
前記医薬品製剤が、サッシェに詰められる前記請求項のいずれかに記載の医薬品製剤。
【請求項１２】
ａ）メサラジンと顆粒化液とを混合するステップ；
ｂ）顆粒化、圧縮または押出しにより顆粒を得るステップ；
ｃ）前記顆粒を乾燥するステップ；
ｄ）必要な場合、前記顆粒のサイズを調整するステップ；
ｅ）必要な場合、前記顆粒を篩い分けするステップを含み；さらに
ｆ）前記顆粒をコーティングするステップ；
場合によってはさらに：
ｇ）前記コーティングされた顆粒を篩い分けするステップ；
ｈ）前記コーティングされた顆粒をエアパージするステップを含むことを特徴とする、
前記請求項のいずれかに記載の医薬品製剤を製造する方法。
【請求項１３】
前記コーティングされた顆粒を、サッシェに詰める請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記顆粒化液が、水に溶解されたポビドンからなる請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記乾燥ステップｃ）が、流動床ドライヤ内で実施される請求項１２から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記サイズ調整ステップｄ）が、ミリングにより実施される請求項１２から１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記篩い分けステップｅ）が、０．５ｍｍの篩いを通過させるのではなく、１．８ｍｍの篩いを通過させて顆粒を選択することにより実施される請求項１２から１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記コーティングステップｆ）が、エチルセルロースにより実施される請求項１２から１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記コーティングステップｆ）が、０．０９〜０．１７ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは０．１１〜０．１５ｍｇ／ｃｍ２の範囲になるように比表面積により調整されたコーティング材料量を適用し、次いで乾燥することにより実施される請求項１２から１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記篩い分けステップｇ）が、好ましくは２．５ｍｍのメッシュサイズを有する回転篩い上で実施される請求項１２から１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
全投与量が、０．５ｇ；１．０ｇ；１．５ｇ；２ｇ；３ｇ；４ｇ；５ｇ；６ｇ；８ｇ；および１０ｇからなる群から選択され、好ましくはサッシェに詰められたメサラジンを含む請求項１から１１のいずれかに記載の医薬品製剤製造のためのメサラジンの使用。
【請求項２２】
前記薬剤が、腸管腸疾患、好ましくはクローン病または潰瘍性大腸炎の治療用である前記請求項いずれかに記載の使用。
【公開番号】特開２０１０−９０１４６（Ｐ２０１０−９０１４６Ａ）
【公開日】平成２２年４月２２日（２０１０．４．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２７８１６９（Ｐ２００９−２７８１６９）
【出願日】平成２１年１２月８日（２００９．１２．８）
【分割の表示】特願２００６−５０５２３７（Ｐ２００６−５０５２３７）の分割
【原出願日】平成１６年４月２３日（２００４．４．２３）
【出願人】（５００２９７５３５）フェリング ベスローテン フェンノートシャップ (36)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年４月２２日（２０１０．４．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月８日（２００９．１２．８）
【分割の表示】特願２００６−５０５２３７（Ｐ２００６−５０５２３７）の分割
【原出願日】平成１６年４月２３日（２００４．４．２３）
【出願人】（５００２９７５３５）フェリング ベスローテン フェンノートシャップ (36)
【Ｆターム（参考）】
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