【課題】触媒性抗体およびそのフラグメントの産生を刺激する新規組成物及び方法を提供する。
【解決手段】共有結合反応性抗原アナログであり、あらかじめ決められた疾病に関連する抗原に対して特異性を有する触媒性抗体の産生を刺激する。該抗原アナログは３つの必須エレメントを含み、（ａ）セリンプロテアーゼの反応性セリン残基に化学的に結合し、（ｂ）触媒部位の塩基性残基の開裂特異性の原因である正に帯電したＡｓｐ／Ｇｌｕ残基のごとき構造に結合し、（ｃ）イオン対形成および非共有結合力によって複数のアミノ酸において抗体連合部位に結合する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式：
Ｘ１−Ｙ−Ｅ−Ｘ２
［式中、Ｘ１およびＸ２は反応中心のアミノ末端側およびカルボキシ末端側の３個ないし１０個のアミノ酸を含むペプチド配列であり、ここで、ペプチド配列は疾病関連蛋白のエピトープであり；Ｙはリジン、アルギニンまたはそれらの類似体からなる群より選択される正に帯電したアミノ酸残基であり；Ｅはホスホン酸部分またはボロネート部分からなる群より選択される求電子反応中心である］
を含む共有結合反応性抗原アナログ（ＣＲＡＡ）。
【請求項２】
Ｘ１およびＸ２がそれぞれ、腫瘍壊死因子、上皮成長因子受容体、インターロイキン−１、ｇｐ１２０、ｇｐ１６０、ｇａｇ、ｐｏｌ、Ｂ型肝炎表面抗原、細菌エキソトキシン、ＥＧＦ、ＴＧＦα、ｐ５３、前立腺特異的抗原、癌胎児性抗原、プロラクチン、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン、ｃ−ｍｙｃ、ｃ−ｆｏｓ、ｃ−ｊｕｎ、上皮成長因子受容体、ＨＥＲ−２、プロラクチン受容体、ステロイド受容体およびＩＬ−４からなる群より選択される蛋白中に存在するエピトープのペプチド配列である、請求項１記載の共有結合反応性抗原アナログ。
【請求項３】
Ｘ１がＭｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓであり；ＹがＬｙｓであり；Ｅがホスホン酸エステルであり；Ｘ２がＣｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ａｒｇである、上皮成長因子受容体に対する触媒性抗体の産生を誘発する共有結合反応性抗原アナログ；または
Ｘ１がＬｙｓ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ａｓｎ−Ｍｅｔ−Ｔｒｐ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｇｌｙであり；ＹがＬｙｓであり；Ｅがホスホン酸エステルであり；Ｘ２がＡｌａ−Ｍｅｔ−Ｔｙｒ−Ａｌａである、ｇｐ１２０に対する触媒性抗体の産生を誘発する共有結合反応性抗原アナログ；または
Ｘ１がＬｅｕ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕであり；ＹがＬｙｓであり；Ｅがホスホン酸エステルであり；Ｘ２がＡｓｐ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏである、ＴＮＦαに対する触媒性抗体の産生を誘発する共有結合反応性抗原アナログ；または
Ｘ１がＰｒｏ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓであり；ＹがＬｙｓであり；Ｅがホスホン酸エステルであり；Ｘ２がＰｈｅ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕである、ＩＬ−１βに対する触媒性抗体の産生を誘発する共有結合反応性抗原アナログ；
である請求項１または２記載の共有結合反応性抗原アナログ。
【請求項４】
触媒性抗体の産生を刺激し、該抗体を単離し、精製するための、医薬調合品の調製に使用するための請求項１ないし３のいずれか一項に記載の共有結合反応性抗原アナログ。
【請求項５】
該医薬調合品が免疫原性量の遷移状態アナログ（ＴＳＡ）をさらに含む、請求項４に記載の使用のための共有結合反応性抗原アナログ。
【請求項６】
触媒性抗体を阻害するのに使用する請求項１ないし３のいずれか一項に記載の共有結合反応性抗原アナログ。
【請求項７】
微生物感染に対して患者への積極的免疫付与に使用するための、感染性微生物由来の免疫原性の微生物エピトープを含む請求項１ないし３のいずれか一項に記載の共有結合反応性抗原アナログ。
【請求項８】
体内で生成された触媒性抗体の存在に関連した病理学的状態を治療するための医薬調合品であって、該触媒性抗体により不可逆的に結合される、該触媒性抗体の活性を阻害するに十分な量の請求項１ないし３のいずれか一項に記載の共有結合反応性抗原アナログおよび生物学的に適合する媒体を含有する医薬調合品。
【請求項９】
触媒性抗体の活性を不可逆的に阻害することによって患者の病状を治療するために使用される請求項１ないし３のいずれか一項に記載の共有結合反応性抗原アナログ。
【請求項１０】
該病状が自己免疫性疾患であって、該自己免疫性疾患が好ましくは、自己免疫性甲状腺炎、全身性エリトマトーデス、喘息、リューマチ性関節炎、混合結合組織疾患、Reiter症候群、Sjogren症候群、血管炎およびバードショット網膜症（bird shot retinopathy）からなる群より選択されるか；または
リンパ増殖性疾患であって、該リンパ増殖性疾患が好ましくは、多発性ミエローマ、急性リンパ芽球性白血病、リンパ芽球性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞様リンパ腫、Waldenstromsマクログロビン血症、フォリキュラーセンター（Follicular Center）、リンパ腫、粘膜結合性リンパ様組織リンパ腫、ヘアリーセル白血病、広範性大Ｂ細胞リンパ腫、Burkitt'sリンパ腫、および結節をベースにした単球様リンパ腫からなる群より選択される；
請求項９の使用のための共有結合反応性抗原アナログ。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９Ａ】

【図１９Ｂ】

【公開番号】特開２０１０−３１０１６（Ｐ２０１０−３１０１６Ａ）
【公開日】平成２２年２月１２日（２０１０．２．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１９６８４４（Ｐ２００９−１９６８４４）
【出願日】平成２１年８月２７日（２００９．８．２７）
【分割の表示】特願２０００−５３７９０７（Ｐ２０００−５３７９０７）の分割
【原出願日】平成１１年３月２３日（１９９９．３．２３）
【出願人】（３９８０４６９８７）ユニバーシティ・オブ・ネブラスカ・ボード・オブ・リージェンツ (2)
【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ　ＯＦ　ＮＥＢＲＡＳＫＡＢＯＡＲＤ　ＯＦ　ＲＥＧＥＮＴＳ
【出願人】（５０２２７７７２８）
【氏名又は名称原語表記】Ｌａｒｒｙ　Ｊ．　Ｓｍｉｔｈ
【Ｆターム（参考）】