血圧降下剤のファーマコゲノミクス
個体に適した血圧降下剤を決定する方法は、レニン遺伝子の遠位エンハンサー領域におけるＣ−５３１２Ｔ ＳＮＰの存否について、個体の生体試料のアッセイを行うステップを含む。少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在は、アンジオテンシン２受容体遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、アルドステロン受容体遮断薬、およびβ受容体遮断薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示す。少なくとも１つのＴ対立遺伝子の不存在は、レニン阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、および利尿薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示す。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血圧（ＢＰ）降下剤に対する反応性を予測する方法に関する。本発明は特に、アンジオテンシン２受容体遮断薬およびレニン阻害薬のクラスのＢＰ降下剤に対する反応性を予測する方法に関する。
【発明の背景】
【０００２】
１世紀前の発見以来、ＢＰおよび体液電解質の制御に関与する内分泌系としてのレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）の役割はかなり明らかとなってきている１。最近の臨床試験の証拠は、ＲＡＡＳが、ＢＰとは独立に、大血管のアテローム硬化、ならびに心血管疾患の罹患率およびそれによる死亡率に影響を及ぼす可能性があることを示唆している２。アテローム性病変は、様々な形態の傷害に対する過度な炎症性線維増殖反応から生じる３。血管収縮の促進、血管平滑筋細胞の増殖、炎症、活性酸素種の発生、血栓形成および血管再構築を通じて、アンジオテンシンＩＩは、アテローム発生過程に介在する重要なメディエーターであることが確認されている４。
【０００３】
レニンは、ＲＡＡＳ系における最初の、かつ律速の段階としてかなり重要である。レニンレベルが高い高血圧患者の方が、レニンレベルが正常またはそれ以下の患者より、心筋梗塞に罹患する可能性が高いことが、すでに１９７２年に知られていた。腎傍糸球体細胞によるレニンの合成および分泌は、塩負荷、腎灌流圧、ノルアドレナリンおよび腎プロスタグランジンに反応して、ｃＡＭＰによって（主にβ１アドレナリン受容体活性化を介して）アップレギュレートされ、アンジオテンシンＩＩおよび細胞内カルシウムによってダウンレギュレートされる５。遠位および近位プロモーター領域ならびにイントロン１中には、ｃＡＭＰ制御に関与しているＤＮＡエレメントがいくつか存在する。レニンが、その内因性阻害因子であるレニン結合タンパク質（ＲｅＢＰ）と結合すると、高分子量の不活性型レニンが形成される６。
【０００４】
レニンはＲＡＡＳ系の重要な酵素であり、それ故、本態性高血圧症の分子的病因に関与する分子的および遺伝的影響を解明するための量的形質座位の良好な候補であるが、それにも関わらず、レニン遺伝子中のＳＮＰの性質、頻度および機能に関する意見の一致はまだ見られていない７。極めて小規模な同胞対解析（６６名の二卵性双生児およびその親）から、拡張期ＢＰも収縮期ＢＰもレニン遺伝子座と関連していることが判明した８。しかし、他の２つの連鎖研究からは否定的な結果が得られた９、１０。日本人、中国人、オランダ人、アラブ人およびアメリカ人のコホートの研究から、ＢｇｌＩおよび／またはＭｂｏＩの二形性（それぞれレニン遺伝子の第１および第９イントロンに位置する。）が、本態性高血圧、発作および糖尿病性腎症に関与している可能性があることが示唆されている１１〜１４。
【０００５】
より最近では、Ｆｕｃｈｓおよびその共同研究者らが、エンハンサー領域中の２つの新たな多型について記載している１５。彼らは続けて、そのうちの１つ（−５３１２Ｃ／Ｔ）が、ｉｎ ｖｉｔｒｏの遺伝子発現に影響を及ぼすように思われることを示した（Ｔ対立遺伝子変異体は、レニン遺伝子転写の４０％の増加に関与していた）。大規模な地域住民集団（ｎ＝３９０）のさらなる研究から、（−５３１２Ｃ／Ｔ）多型のＴ対立遺伝子保有者の勤務時および歩行時血圧が有意に上昇している（平均差２〜３ｍｍＨｇ）ことが示された１６。
【０００６】
本発明の目的は、血圧降下療法に対する反応性の予測アッセイを提供することにある。
【発明の内容】
【０００７】
驚くべきことに、（Ｃ−５３１２Ｔ）レニン一塩基多型（ＳＮＰ）のＴ対立遺伝子のヘテロ接合またはホモ接合保有者、すなわちレニン遺伝子の一方または両方の対立遺伝子の多型を有する者は、アンジオテンシン２受容体遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、アルドステロン受容体遮断薬、およびβ受容体遮断薬に対する反応が大きく、他方、レニン遺伝子のどちらの対立遺伝子にもＳＮＰが存在しない個体は、すべてのレニン阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、および利尿薬に対する反応が大きいことが発見された。
【０００８】
したがって、本発明は、
個体に適した血圧降下剤を決定する方法であって、
レニン遺伝子の遠位エンハンサー領域におけるＣ−５３１２Ｔ ＳＮＰの存否について、個体の生体試料のアッセイを行うステップを含み、
少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン２受容体遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、アルドステロン受容体遮断薬、およびβ受容体遮断薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示し、
Ｔ対立遺伝子の不存在（すなわち、Ｃ対立遺伝子のホモ接合）が、レニン阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、および利尿薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示す方法に関する。
【０００９】
言い換えると、上記ＳＮＰの存在は、当該個体が、第２の群の薬物と比較して、第１の群の薬物に、より良好に反応する可能性が高いことを示す。ここで、反応性は、実現されるＢＰ降下の程度と定義される。
【００１０】
典型的には、少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン２受容体遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、およびアルドステロン受容体遮断薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示す。
【００１１】
好適には、少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン２受容体遮断薬、およびＡＣＥ阻害薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示す。
【００１２】
理想的には、少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン２受容体遮断薬に対する反応性が高いことを示す。
【００１３】
一実施形態では、Ｔ対立遺伝子の不存在が、レニン阻害薬に対する反応性が高いことを示す。
【００１４】
一態様では、少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、ロサルタンに対する反応性が高いことを示す。典型的には、少なくとも１つのＴ対立遺伝子の不存在が、アリスキレンに対する反応性が高いことを示す。
【００１５】
理想的には、ＳＮＰの存在について、レニン遺伝子の両方の対立遺伝子のアッセイを行う。
【００１６】
遺伝物質を含有する任意の適切な生体試料を、本発明のアッセイ用の生体試料として使用することができる。特に適切な試料の例として、唾液および白血球調製物が挙げられる。
【００１７】
一実施形態では、上記個体が、高血圧を発症している個体、高血圧を発症するリスクがある個体、および心血管リスクが高いと認定された個体、からなる群より選択される。しかし、本発明の方法はまた、上記群のいずれにも属さない個体について使用することもできる。したがって、例えば、本発明のファーマコゲノミクスアッセイは、心血管疾患、高血圧、または高血圧症のリスクがない個体の遺伝子スクリーニングアッセイの一部を成してもよい。
【００１８】
レニン遺伝子の少なくとも１つの対立遺伝子にＳＮＰを有すると認定された個体は、通常、心疾患リスクファクター管理プログラムを受ける。Ｔ対立遺伝子に関してホモ接合であると判明した個体（ＴＴホモ接合体）は、積極的な心疾患リスクファクター管理プログラムを受けるのが理想的である。
【００１９】
本明細書において、「心疾患リスクファクター管理プログラム」という用語は、ライフスタイル管理および薬剤介入の少なくとも１つを意味するものと解釈するべきである。ここで、薬剤介入は、理想的には、ＲＡＡＳ遮断療法、スタチン療法および抗酸化療法の少なくとも１つによる治療を含む。
【００２０】
本発明はまた、
個体に適した血圧降下剤を決定する際に使用するアッセイキットであって、
個体の生体試料中の、Ｃ−５３１２Ｔ一塩基多型の少なくとも１つの対立遺伝子を検出する手段と、
個体に適した血圧降下剤を決定するための説明書と、
を含み、
少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン２受容体遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、アルドステロン受容体遮断薬、およびβ受容体遮断薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示し、
Ｔ対立遺伝子の不存在（すなわち、ＣＣホモ接合体）が、レニン阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、および利尿薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示すアッセイキットに関する。
【００２１】
一実施形態では、上記説明書に、少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン２受容体遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、およびアルドステロン受容体遮断薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示す旨が明記されている。
【００２２】
あるいは、上記説明書に、少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン２受容体遮断薬、およびＡＣＥ阻害薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示す旨が明記されていてもよい。
【００２３】
さらなる実施形態では、上記説明書に、少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン２受容体遮断薬に対する反応性が高いことを示す旨が明記されている。
【００２４】
典型的には、上記説明書に、Ｔ対立遺伝子の不存在が、レニン阻害薬に対する反応性が高いことを示す旨が明記されている。
【００２５】
好適には、上記説明書に、少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、ロサルタンに対する反応性が高いことを示す旨が明記されている。典型的には、上記説明書に、Ｔ対立遺伝子の不存在が、アリスキレンに対する反応性が高いことを示す旨が明記されている。
【００２６】
本発明はまた、
個体がアテローム血栓性イベントを発症する可能性を予測する方法であって、
レニン遺伝子の遠位エンハンサー領域の少なくとも１つの対立遺伝子におけるＣ−５３１２Ｔ一塩基多型（ＳＮＰ）の存在について、個体の生体試料のアッセイを行うステップを含み、
レニン遺伝子の少なくとも１つの対立遺伝子におけるＳＮＰの存在が、当該個体が、Ｃ対立遺伝子に関してホモ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示す方法に関する。
【００２７】
典型的には、レニン遺伝子の遠位エンハンサー領域の両方の対立遺伝子におけるＣ−５３１２Ｔ一塩基多型（ＳＮＰ）の存在について、前記個体の生体試料のアッセイを行い、レニン遺伝子の両方の対立遺伝子におけるＳＮＰの存在（ＴＴホモ接合）が、当該個体が、Ｃ対立遺伝子に関してホモ接合および／またはヘテロ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示す。
【００２８】
好ましくは、上記方法は、個体の血圧を測定するステップを含み、高血圧と相俟って、上記遺伝子の両方の対立遺伝子におけるＳＮＰの存在が、当該個体が、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示すものである。
【００２９】
理想的には、同定されたＴＴホモ接合体が心疾患リスクファクター管理プログラムを受ける。
【００３０】
本発明はまた、
将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高い個体を同定する際に使用するアッセイキットであって、
個体の生体試料中の、Ｃ−５３１２Ｔ一塩基多型の少なくとも１つの対立遺伝子を検出する手段と、
個体が将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクを決定するための説明書と、
を含み、
レニン遺伝子の少なくとも１つの対立遺伝子におけるＳＮＰの存在が、当該個体が、Ｃ対立遺伝子に関してホモ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示すアッセイキットに関する。
【００３１】
典型的には、上記説明書に、上記遺伝子の両方の対立遺伝子におけるＳＮＰの存在（ＴＴホモ接合）が、当該個体が、Ｃ対立遺伝子に関してホモ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示す旨が明記されている。
【００３２】
好ましくは、上記説明書に、上記遺伝子の両方の対立遺伝子におけるＳＮＰの存在（ＴＴホモ接合）が、当該個体が、Ｔ対立遺伝子に関してヘテロ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示す旨が明記されている。
【００３３】
好ましくは、上記説明書に、個体の血圧を測定するステップがさらに明記される。ここでは、高血圧と相俟って、上記遺伝子の一方の、理想的には両方の対立遺伝子におけるＳＮＰの存在が、当該個体が、Ｃ対立遺伝子に関してホモ接合またはヘテロ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示す。
【００３４】
アンジオテンシン２受容体遮断薬の例は、ロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタンおよびカンデサルタンである。
【００３５】
ＡＣＥ阻害薬の例は、ペリンドプリル、エナラプリル、ラミプリルおよびリシノプリルである。
【００３６】
β受容体遮断薬の例は、メトプロロールおよびアテノロールである。
【００３７】
アルドステロン受容体遮断薬の例は、スピロノラクトンである。
【００３８】
カルシウムチャネル遮断薬の例は、アムロジピン、ニフェジピンおよびフェロジピンである。
【００３９】
レニンＣ−５３１２Ｔ ＳＮＰの存否を検出するアッセイキットは、当業者に周知となるであろう。例えば、ＲＴ ＰＣＲに基づくアッセイキットは、そのような反応での使用に適したプライマーと同様に知られることになるであろう。ＰＣＲ法に基づかないアッセイキットも、当技術分野で知られている。そのようなキットで使用するプローブの設計も、分子生物学分野の技術者の領域内にある。例えば、国際公開第９５／１１９９５号パンフレットには、ＳＮＰの遺伝子型解析の際に用いるオリゴヌクレオチドプローブのアレイの設計および使用原則について記載されている。そこでは、プローブが、異なる個体に由来の対応する標的とハイブリダイズした場合に、所定のＳＮＰの存在が、当該ＳＮＰに隣接するプローブの、標準化されたハイブリダイゼーション強度の差によって明らかとなる。さらに、Ｓａｉｋｉら１７は、ＳＮＰを分析するための対立遺伝子特異的プローブの設計および使用について記載している。
【発明の詳細な説明】
【００４０】
レニン遺伝子Ｃ−５３１２Ｔ多型の正確な位置：
このＳＮＰの情報は、ＮＣＢＩデータベース中に存在しない。この多型の正確な位置は、転写開始部位（＋１）から−５３１２塩基対上流である（Ｆｕｃｈｓら）１５。
【００４１】
レニン遺伝子Ｃ−５３１２Ｔ多型の遺伝子型解析：
文献１８に記載の塩析操作によって白血球からＤＮＡを抽出した。ＤＮＡ試料は、遺伝子型解析の前に、新たな識別コードで標識し直した。
【００４２】
ＫＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ（ｗｗｗ．ｋｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ．ｃｏ．ｕｋ）のＡｍｐｌｉｆｌｕｏｒ技術１９を用いて、レニン遺伝子Ｃ−５３１２Ｔ多型の遺伝子型解析を行った。簡潔に説明すると、蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）に基づく遺伝子型解析法を用いて、３８４ウェルマイクロプレート中で遺伝子型解析を行った。下記の対立遺伝子特異的プライマーおよび共通の下流プライマーを用いて増幅を開始した。
【００４３】
・対立遺伝子特異的１フォワードプライマー
ＧＡＡＧＧＴＧＡＣＣＡＡＧＴＴＣＡＴＧＣＴＧＡＡＣＡＣＣＡＡＡＧＣＡＧＧＣＴＴＡＡＴＣＴＧＡ（配列番号１）
・対立遺伝子特異的２フォワードプライマー
ＧＡＡＧＧＴＣＧＧＡＧＴＣＡＡＣＧＧＡＴＴＣＡＣＣＡＡＡＧＣＡＧＧＣＴＴＡＡＴＣＴＧＧ（配列番号２）
・共通（対立遺伝子１および２）リバースプライマー
ＡＡＡＧＣＡＧＴＣＴＣＴＧＴＡＡＧＴＧＣＣＣ（配列番号３）
【００４４】
対立遺伝子特異的プライマーの尾部に、２つの単位複製配列中で対応する相補的配列を作り出すユニーク配列を付ける。第２ラウンドの増幅において、（ヘアピン状の）失活したＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｍｐｌｉｆｌｕｏｒ（商標）プライマーを使用する。これらのプライマーは、単位複製配列中のユニークな尾部の付いた配列と特異的に結合する３’尾部を含み、増幅を継続させる。最終ラウンドの増幅において、ＤＮＡポリメラーゼの作用によりヘアピン構造が切り開かれ、失活部分およびレポーター部分が空間的に分離される。励起したレポーター部分は、赤色または緑色の蛍光を発し、その色は、どのヌクレオチドが多型部位に存在するかによって決まる。マイクロプレートリーダーによって蛍光を定量し、次いでＥｘｃｅｌマクロを通じて分析すると、各ＳＮＰについて遺伝子型が得られる。全ＤＮＡ２０μＬを、２ｎｇ／μＬ（アッセイ当たり３ｎｇを消費する。）で、「Ｖ字底」の９６ウェルマイクロタイタープレートに入れて会社に供給した。再現性を確認し、試料取扱いの誤りを管理することができるように、いくつかの反復試料（８３）およびブランク試料（３１）も含んでいた。
【００４５】
遺伝学的解析研究：
上記のプロトコールを用いて、臨床試験２０に参加している高血圧症患者の群について遺伝学的解析研究を実施した。
【００４６】
表１に、地域住民正常集団と比較した、高血圧症の臨床試験参加者中の−５３１２Ｃ／Ｔ ＳＮＰ遺伝子型の頻度を示す。類似した対立遺伝子頻度にも関わらず、対照の正常集団とは対照的に、高血圧症患者集団の遺伝子型の分布は、主として、ＴＴホモ接合体が少数であること、およびＣＴヘテロ接合体が少し過剰であることに起因して、明らかにハーディ・ワインベルグ平衡にない。ＴＴホモ接合体が少数であることについては、ＴＴホモ接合体が臨床試験の参加から排除されている、と説明できるであろう。試験の関連排除基準には、現在行っている抗高血圧薬投与を休止することができないこと、悪性高血圧であること、およびアテローム硬化性冠動脈疾患または脳血管疾患の既往歴があることが含まれる。したがって、出願人の見解では、ＴＴホモ接合体は、特に高ＢＰの存在下で、ＣＣホモ接合体またはＣＴヘテロ接合体より早期にアテローム硬化性合併症を発症する。
【００４７】
【表１】
【００４８】
表２および３に、ベースラインの診療時および歩行時血圧、ならびに試験治療によるベースラインからの変化を示す。ＢＰ降下、特に座位の診療時圧および夜間の歩行時ＢＰの降下が、Ｔ対立遺伝子保有者では、ロサルタン１日当たり１００ｍｇで最大であったことが、これらの表から明らかである。このことは、レニンの発現の増加が、Ｔ対立遺伝子保有者の高血圧症に寄与すること、ＲＡＡＳの重要な最終産物、すなわちアンジオテンシンＩＩの効果の阻害を通じて、より大きなＢＰ降下が実現されたことを示唆している。
【００４９】
アリスキレンの用量とＢＰ降下の間には明らかな用量反応関係があり、ロサルタンとは対照的に、ＢＰ降下はＣＣホモ接合体で最大であった。このことは、高用量（１日当たり１５０ｍｇおよび３００ｍｇ）のアリスキレンで最も顕著であった。
【００５０】
表４に、ベースラインおよび治療から４週間後のトラフ血漿レニン活性（ＰＲＡ）を示す。ベースラインのＰＲＡは、Ｔ対立遺伝子保有者で高くなる傾向が見られたが、これについて統計上の有意差は認められなかった。予想された通り、ロサルタン療法はＰＲＡレベルの上昇をもたらしたが、アリスキレンはＰＲＡを抑制した。いずれの療法でも、ＰＲＡはＴ対立遺伝子保有者で高くなる傾向が見られた。
【００５１】
表４には、治療から４週間後のトラフ血漿アリスキレンレベルも示す。興味深いことに、治療後の血漿アリスキレンレベルは、Ｔ対立遺伝子保有者で約２０％〜３０％低下した。薬物レベルのこの低下については、ＣＣホモ接合体と比較してレニン遺伝子の発現が非常に高いことにより、Ｔ対立遺伝子保有者が、レニン阻害、およびその結果生じる、ＲＡＡＳ上のアンジオテンシンＩＩによる負のフィードバックの低下、に反応する、と説明できるであろう。レニンタンパク質とアリスキレンとの間には強い親和性がある（アリスキレンＩＣ５０＝０．６ｎＭ＝０．４ｎｇ／ｍｌ）。Ｔ対立遺伝子保有者によって産生された過剰なレニンは、上記薬物と強く結合し、その遊離薬物濃度を低下させる。非刺激時の血漿レニンレベルが１０〜２０ｐｇ／ｍｌであること、アリスキレン１６０〜６４０ｍｇの存在下の血漿レニンレベルが３００〜６００ｐｇ／ｍｌである（Ｎｕｓｓｂｅｒｇｅｒら，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，２００２；３９：ｅ１〜ｅ８）こと、および、血漿アリスキレンレベルが、アリスキレンを１日当たり３００ｍｇ摂取したＣＣホモ接合体では３１．９ｎｇ／ｍｌであったが、Ｔ対立遺伝子保有者では２０．５ｎｇ／ｍｌに低下したこと、を考慮すると、過剰なレニンの大半、およびアリスキレンの捕捉の大半が、血漿レベルではなく組織レベルで起こった可能性が高いと思われる。いずれにしても、Ｔ対立遺伝子保有者における血漿アリスキレンの低下は、これらの患者におけるアリスキレンのＢＰ降下効力の低下に関する説明の少なくとも一部を提供する。
【００５２】
【表２】
【００５３】
【表３】
【００５４】
【表４】
【００５５】
結論：
データは、ＢＰ降下が、
・アンジオテンシン受容体遮断薬であるロサルタンを投与された、−５３１２Ｃ／Ｔ変異体のＴ対立遺伝子保有者
・レニン阻害薬であるアリスキレンを投与された、−５３１２Ｃ／Ｔ変異体のＣＣホモ接合体
においてかなり大きいことを明白に示している。
【００５６】
産業上の利用：
レニン遺伝子遠位エンハンサーの−５３１２Ｃ／Ｔ ＳＮＰ一塩基多型に関する、検査室／卓上／ベッドサイドでの試験
・試験により、患者ごとに、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の最も有効な遮断薬を、正しい用量で処方することが可能となる。これによって、下記の利点がもたらされる。
・高い割合の患者におけるＢＰの効率的な降下
・有害事象の減少− 各患者にとって正しいＲＡＡＳ遮断薬を個別に処方することにより、特定の薬物から利益を得られる可能性が低い患者は、その潜在的に有害な作用に曝されなくなる。
・薬物コストの節約（国家レベルまたは個人レベルのコスト節約）− 試験により、特定のクラスの薬物から直接の利益を得られる可能性が高い患者およびその可能性が低い患者が、感度よくかつ特異的に同定される。特定の薬物から利益を得られる可能性が低い患者は、不要な療法を処方されなくなる。
・患者および医師の時間の節約− 現在行われている試行錯誤の処方プロセスの削減／廃止を通じて、経過観察のために医師の診察を受ける（ＢＰコントロールのために必要）回数を大幅に減少させることができ、半減させることさえ可能である。
【００５７】
本発明は、上述の実施形態に限定されるものではなく、本発明の精神から逸脱することなく、構成、詳細およびプロセスステップにおいて改変することができる。
【００５８】
参考文献：
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ｈｔｔｐ：／／ｃｈａｋｒａｖａｒｔｉ．ｓｏｍ．ｊｈｍｉ．ｅｄｕ／ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ／ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ．ｈｔｍｌ．
８． Ｎａｇｙ Ｚ．Ｂｕｓｊａｈｎ Ａ．Ｂａｈｒｉｎｇ Ｓ．Ｆａｕｌｈａｂｅｒ ＨＤ．Ｇｏｈｌｋｅ ＨＲ．Ｋｎｏｂｌａｕｃｈ Ｈ．Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ Ｍ．Ｍｕｌｌｅｒ−Ｍｙｈｓｏｋ Ｂ．Ｓｃｈｕｓｔｅｒ Ｈ．Ｌｕｆｔ ＦＣ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｔｒａｉｔ ｌｏｃｉ ｆｏｒ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｅｘｉｓｔ ｎｅａｒ ｔｈｅ ＩＧＦ−１，ｔｈｅ Ｌｉｄｄｌｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ｔｈｅ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｅｎｉｎ ｌｏｃｉ ｉｎ ｍａｎ．Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．１９９９；１０：１７０９−１６．
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【技術分野】
【０００１】
本発明は、血圧（ＢＰ）降下剤に対する反応性を予測する方法に関する。本発明は特に、アンジオテンシン２受容体遮断薬およびレニン阻害薬のクラスのＢＰ降下剤に対する反応性を予測する方法に関する。
【発明の背景】
【０００２】
１世紀前の発見以来、ＢＰおよび体液電解質の制御に関与する内分泌系としてのレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）の役割はかなり明らかとなってきている１。最近の臨床試験の証拠は、ＲＡＡＳが、ＢＰとは独立に、大血管のアテローム硬化、ならびに心血管疾患の罹患率およびそれによる死亡率に影響を及ぼす可能性があることを示唆している２。アテローム性病変は、様々な形態の傷害に対する過度な炎症性線維増殖反応から生じる３。血管収縮の促進、血管平滑筋細胞の増殖、炎症、活性酸素種の発生、血栓形成および血管再構築を通じて、アンジオテンシンＩＩは、アテローム発生過程に介在する重要なメディエーターであることが確認されている４。
【０００３】
レニンは、ＲＡＡＳ系における最初の、かつ律速の段階としてかなり重要である。レニンレベルが高い高血圧患者の方が、レニンレベルが正常またはそれ以下の患者より、心筋梗塞に罹患する可能性が高いことが、すでに１９７２年に知られていた。腎傍糸球体細胞によるレニンの合成および分泌は、塩負荷、腎灌流圧、ノルアドレナリンおよび腎プロスタグランジンに反応して、ｃＡＭＰによって（主にβ１アドレナリン受容体活性化を介して）アップレギュレートされ、アンジオテンシンＩＩおよび細胞内カルシウムによってダウンレギュレートされる５。遠位および近位プロモーター領域ならびにイントロン１中には、ｃＡＭＰ制御に関与しているＤＮＡエレメントがいくつか存在する。レニンが、その内因性阻害因子であるレニン結合タンパク質（ＲｅＢＰ）と結合すると、高分子量の不活性型レニンが形成される６。
【０００４】
レニンはＲＡＡＳ系の重要な酵素であり、それ故、本態性高血圧症の分子的病因に関与する分子的および遺伝的影響を解明するための量的形質座位の良好な候補であるが、それにも関わらず、レニン遺伝子中のＳＮＰの性質、頻度および機能に関する意見の一致はまだ見られていない７。極めて小規模な同胞対解析（６６名の二卵性双生児およびその親）から、拡張期ＢＰも収縮期ＢＰもレニン遺伝子座と関連していることが判明した８。しかし、他の２つの連鎖研究からは否定的な結果が得られた９、１０。日本人、中国人、オランダ人、アラブ人およびアメリカ人のコホートの研究から、ＢｇｌＩおよび／またはＭｂｏＩの二形性（それぞれレニン遺伝子の第１および第９イントロンに位置する。）が、本態性高血圧、発作および糖尿病性腎症に関与している可能性があることが示唆されている１１〜１４。
【０００５】
より最近では、Ｆｕｃｈｓおよびその共同研究者らが、エンハンサー領域中の２つの新たな多型について記載している１５。彼らは続けて、そのうちの１つ（−５３１２Ｃ／Ｔ）が、ｉｎ ｖｉｔｒｏの遺伝子発現に影響を及ぼすように思われることを示した（Ｔ対立遺伝子変異体は、レニン遺伝子転写の４０％の増加に関与していた）。大規模な地域住民集団（ｎ＝３９０）のさらなる研究から、（−５３１２Ｃ／Ｔ）多型のＴ対立遺伝子保有者の勤務時および歩行時血圧が有意に上昇している（平均差２〜３ｍｍＨｇ）ことが示された１６。
【０００６】
本発明の目的は、血圧降下療法に対する反応性の予測アッセイを提供することにある。
【発明の内容】
【０００７】
驚くべきことに、（Ｃ−５３１２Ｔ）レニン一塩基多型（ＳＮＰ）のＴ対立遺伝子のヘテロ接合またはホモ接合保有者、すなわちレニン遺伝子の一方または両方の対立遺伝子の多型を有する者は、アンジオテンシン２受容体遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、アルドステロン受容体遮断薬、およびβ受容体遮断薬に対する反応が大きく、他方、レニン遺伝子のどちらの対立遺伝子にもＳＮＰが存在しない個体は、すべてのレニン阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、および利尿薬に対する反応が大きいことが発見された。
【０００８】
したがって、本発明は、
個体に適した血圧降下剤を決定する方法であって、
レニン遺伝子の遠位エンハンサー領域におけるＣ−５３１２Ｔ ＳＮＰの存否について、個体の生体試料のアッセイを行うステップを含み、
少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン２受容体遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、アルドステロン受容体遮断薬、およびβ受容体遮断薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示し、
Ｔ対立遺伝子の不存在（すなわち、Ｃ対立遺伝子のホモ接合）が、レニン阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、および利尿薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示す方法に関する。
【０００９】
言い換えると、上記ＳＮＰの存在は、当該個体が、第２の群の薬物と比較して、第１の群の薬物に、より良好に反応する可能性が高いことを示す。ここで、反応性は、実現されるＢＰ降下の程度と定義される。
【００１０】
典型的には、少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン２受容体遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、およびアルドステロン受容体遮断薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示す。
【００１１】
好適には、少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン２受容体遮断薬、およびＡＣＥ阻害薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示す。
【００１２】
理想的には、少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン２受容体遮断薬に対する反応性が高いことを示す。
【００１３】
一実施形態では、Ｔ対立遺伝子の不存在が、レニン阻害薬に対する反応性が高いことを示す。
【００１４】
一態様では、少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、ロサルタンに対する反応性が高いことを示す。典型的には、少なくとも１つのＴ対立遺伝子の不存在が、アリスキレンに対する反応性が高いことを示す。
【００１５】
理想的には、ＳＮＰの存在について、レニン遺伝子の両方の対立遺伝子のアッセイを行う。
【００１６】
遺伝物質を含有する任意の適切な生体試料を、本発明のアッセイ用の生体試料として使用することができる。特に適切な試料の例として、唾液および白血球調製物が挙げられる。
【００１７】
一実施形態では、上記個体が、高血圧を発症している個体、高血圧を発症するリスクがある個体、および心血管リスクが高いと認定された個体、からなる群より選択される。しかし、本発明の方法はまた、上記群のいずれにも属さない個体について使用することもできる。したがって、例えば、本発明のファーマコゲノミクスアッセイは、心血管疾患、高血圧、または高血圧症のリスクがない個体の遺伝子スクリーニングアッセイの一部を成してもよい。
【００１８】
レニン遺伝子の少なくとも１つの対立遺伝子にＳＮＰを有すると認定された個体は、通常、心疾患リスクファクター管理プログラムを受ける。Ｔ対立遺伝子に関してホモ接合であると判明した個体（ＴＴホモ接合体）は、積極的な心疾患リスクファクター管理プログラムを受けるのが理想的である。
【００１９】
本明細書において、「心疾患リスクファクター管理プログラム」という用語は、ライフスタイル管理および薬剤介入の少なくとも１つを意味するものと解釈するべきである。ここで、薬剤介入は、理想的には、ＲＡＡＳ遮断療法、スタチン療法および抗酸化療法の少なくとも１つによる治療を含む。
【００２０】
本発明はまた、
個体に適した血圧降下剤を決定する際に使用するアッセイキットであって、
個体の生体試料中の、Ｃ−５３１２Ｔ一塩基多型の少なくとも１つの対立遺伝子を検出する手段と、
個体に適した血圧降下剤を決定するための説明書と、
を含み、
少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン２受容体遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、アルドステロン受容体遮断薬、およびβ受容体遮断薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示し、
Ｔ対立遺伝子の不存在（すなわち、ＣＣホモ接合体）が、レニン阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、および利尿薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示すアッセイキットに関する。
【００２１】
一実施形態では、上記説明書に、少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン２受容体遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、およびアルドステロン受容体遮断薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示す旨が明記されている。
【００２２】
あるいは、上記説明書に、少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン２受容体遮断薬、およびＡＣＥ阻害薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示す旨が明記されていてもよい。
【００２３】
さらなる実施形態では、上記説明書に、少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン２受容体遮断薬に対する反応性が高いことを示す旨が明記されている。
【００２４】
典型的には、上記説明書に、Ｔ対立遺伝子の不存在が、レニン阻害薬に対する反応性が高いことを示す旨が明記されている。
【００２５】
好適には、上記説明書に、少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、ロサルタンに対する反応性が高いことを示す旨が明記されている。典型的には、上記説明書に、Ｔ対立遺伝子の不存在が、アリスキレンに対する反応性が高いことを示す旨が明記されている。
【００２６】
本発明はまた、
個体がアテローム血栓性イベントを発症する可能性を予測する方法であって、
レニン遺伝子の遠位エンハンサー領域の少なくとも１つの対立遺伝子におけるＣ−５３１２Ｔ一塩基多型（ＳＮＰ）の存在について、個体の生体試料のアッセイを行うステップを含み、
レニン遺伝子の少なくとも１つの対立遺伝子におけるＳＮＰの存在が、当該個体が、Ｃ対立遺伝子に関してホモ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示す方法に関する。
【００２７】
典型的には、レニン遺伝子の遠位エンハンサー領域の両方の対立遺伝子におけるＣ−５３１２Ｔ一塩基多型（ＳＮＰ）の存在について、前記個体の生体試料のアッセイを行い、レニン遺伝子の両方の対立遺伝子におけるＳＮＰの存在（ＴＴホモ接合）が、当該個体が、Ｃ対立遺伝子に関してホモ接合および／またはヘテロ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示す。
【００２８】
好ましくは、上記方法は、個体の血圧を測定するステップを含み、高血圧と相俟って、上記遺伝子の両方の対立遺伝子におけるＳＮＰの存在が、当該個体が、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示すものである。
【００２９】
理想的には、同定されたＴＴホモ接合体が心疾患リスクファクター管理プログラムを受ける。
【００３０】
本発明はまた、
将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高い個体を同定する際に使用するアッセイキットであって、
個体の生体試料中の、Ｃ−５３１２Ｔ一塩基多型の少なくとも１つの対立遺伝子を検出する手段と、
個体が将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクを決定するための説明書と、
を含み、
レニン遺伝子の少なくとも１つの対立遺伝子におけるＳＮＰの存在が、当該個体が、Ｃ対立遺伝子に関してホモ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示すアッセイキットに関する。
【００３１】
典型的には、上記説明書に、上記遺伝子の両方の対立遺伝子におけるＳＮＰの存在（ＴＴホモ接合）が、当該個体が、Ｃ対立遺伝子に関してホモ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示す旨が明記されている。
【００３２】
好ましくは、上記説明書に、上記遺伝子の両方の対立遺伝子におけるＳＮＰの存在（ＴＴホモ接合）が、当該個体が、Ｔ対立遺伝子に関してヘテロ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示す旨が明記されている。
【００３３】
好ましくは、上記説明書に、個体の血圧を測定するステップがさらに明記される。ここでは、高血圧と相俟って、上記遺伝子の一方の、理想的には両方の対立遺伝子におけるＳＮＰの存在が、当該個体が、Ｃ対立遺伝子に関してホモ接合またはヘテロ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示す。
【００３４】
アンジオテンシン２受容体遮断薬の例は、ロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタンおよびカンデサルタンである。
【００３５】
ＡＣＥ阻害薬の例は、ペリンドプリル、エナラプリル、ラミプリルおよびリシノプリルである。
【００３６】
β受容体遮断薬の例は、メトプロロールおよびアテノロールである。
【００３７】
アルドステロン受容体遮断薬の例は、スピロノラクトンである。
【００３８】
カルシウムチャネル遮断薬の例は、アムロジピン、ニフェジピンおよびフェロジピンである。
【００３９】
レニンＣ−５３１２Ｔ ＳＮＰの存否を検出するアッセイキットは、当業者に周知となるであろう。例えば、ＲＴ ＰＣＲに基づくアッセイキットは、そのような反応での使用に適したプライマーと同様に知られることになるであろう。ＰＣＲ法に基づかないアッセイキットも、当技術分野で知られている。そのようなキットで使用するプローブの設計も、分子生物学分野の技術者の領域内にある。例えば、国際公開第９５／１１９９５号パンフレットには、ＳＮＰの遺伝子型解析の際に用いるオリゴヌクレオチドプローブのアレイの設計および使用原則について記載されている。そこでは、プローブが、異なる個体に由来の対応する標的とハイブリダイズした場合に、所定のＳＮＰの存在が、当該ＳＮＰに隣接するプローブの、標準化されたハイブリダイゼーション強度の差によって明らかとなる。さらに、Ｓａｉｋｉら１７は、ＳＮＰを分析するための対立遺伝子特異的プローブの設計および使用について記載している。
【発明の詳細な説明】
【００４０】
レニン遺伝子Ｃ−５３１２Ｔ多型の正確な位置：
このＳＮＰの情報は、ＮＣＢＩデータベース中に存在しない。この多型の正確な位置は、転写開始部位（＋１）から−５３１２塩基対上流である（Ｆｕｃｈｓら）１５。
【００４１】
レニン遺伝子Ｃ−５３１２Ｔ多型の遺伝子型解析：
文献１８に記載の塩析操作によって白血球からＤＮＡを抽出した。ＤＮＡ試料は、遺伝子型解析の前に、新たな識別コードで標識し直した。
【００４２】
ＫＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ（ｗｗｗ．ｋｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ．ｃｏ．ｕｋ）のＡｍｐｌｉｆｌｕｏｒ技術１９を用いて、レニン遺伝子Ｃ−５３１２Ｔ多型の遺伝子型解析を行った。簡潔に説明すると、蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）に基づく遺伝子型解析法を用いて、３８４ウェルマイクロプレート中で遺伝子型解析を行った。下記の対立遺伝子特異的プライマーおよび共通の下流プライマーを用いて増幅を開始した。
【００４３】
・対立遺伝子特異的１フォワードプライマー
ＧＡＡＧＧＴＧＡＣＣＡＡＧＴＴＣＡＴＧＣＴＧＡＡＣＡＣＣＡＡＡＧＣＡＧＧＣＴＴＡＡＴＣＴＧＡ（配列番号１）
・対立遺伝子特異的２フォワードプライマー
ＧＡＡＧＧＴＣＧＧＡＧＴＣＡＡＣＧＧＡＴＴＣＡＣＣＡＡＡＧＣＡＧＧＣＴＴＡＡＴＣＴＧＧ（配列番号２）
・共通（対立遺伝子１および２）リバースプライマー
ＡＡＡＧＣＡＧＴＣＴＣＴＧＴＡＡＧＴＧＣＣＣ（配列番号３）
【００４４】
対立遺伝子特異的プライマーの尾部に、２つの単位複製配列中で対応する相補的配列を作り出すユニーク配列を付ける。第２ラウンドの増幅において、（ヘアピン状の）失活したＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｍｐｌｉｆｌｕｏｒ（商標）プライマーを使用する。これらのプライマーは、単位複製配列中のユニークな尾部の付いた配列と特異的に結合する３’尾部を含み、増幅を継続させる。最終ラウンドの増幅において、ＤＮＡポリメラーゼの作用によりヘアピン構造が切り開かれ、失活部分およびレポーター部分が空間的に分離される。励起したレポーター部分は、赤色または緑色の蛍光を発し、その色は、どのヌクレオチドが多型部位に存在するかによって決まる。マイクロプレートリーダーによって蛍光を定量し、次いでＥｘｃｅｌマクロを通じて分析すると、各ＳＮＰについて遺伝子型が得られる。全ＤＮＡ２０μＬを、２ｎｇ／μＬ（アッセイ当たり３ｎｇを消費する。）で、「Ｖ字底」の９６ウェルマイクロタイタープレートに入れて会社に供給した。再現性を確認し、試料取扱いの誤りを管理することができるように、いくつかの反復試料（８３）およびブランク試料（３１）も含んでいた。
【００４５】
遺伝学的解析研究：
上記のプロトコールを用いて、臨床試験２０に参加している高血圧症患者の群について遺伝学的解析研究を実施した。
【００４６】
表１に、地域住民正常集団と比較した、高血圧症の臨床試験参加者中の−５３１２Ｃ／Ｔ ＳＮＰ遺伝子型の頻度を示す。類似した対立遺伝子頻度にも関わらず、対照の正常集団とは対照的に、高血圧症患者集団の遺伝子型の分布は、主として、ＴＴホモ接合体が少数であること、およびＣＴヘテロ接合体が少し過剰であることに起因して、明らかにハーディ・ワインベルグ平衡にない。ＴＴホモ接合体が少数であることについては、ＴＴホモ接合体が臨床試験の参加から排除されている、と説明できるであろう。試験の関連排除基準には、現在行っている抗高血圧薬投与を休止することができないこと、悪性高血圧であること、およびアテローム硬化性冠動脈疾患または脳血管疾患の既往歴があることが含まれる。したがって、出願人の見解では、ＴＴホモ接合体は、特に高ＢＰの存在下で、ＣＣホモ接合体またはＣＴヘテロ接合体より早期にアテローム硬化性合併症を発症する。
【００４７】
【表１】
【００４８】
表２および３に、ベースラインの診療時および歩行時血圧、ならびに試験治療によるベースラインからの変化を示す。ＢＰ降下、特に座位の診療時圧および夜間の歩行時ＢＰの降下が、Ｔ対立遺伝子保有者では、ロサルタン１日当たり１００ｍｇで最大であったことが、これらの表から明らかである。このことは、レニンの発現の増加が、Ｔ対立遺伝子保有者の高血圧症に寄与すること、ＲＡＡＳの重要な最終産物、すなわちアンジオテンシンＩＩの効果の阻害を通じて、より大きなＢＰ降下が実現されたことを示唆している。
【００４９】
アリスキレンの用量とＢＰ降下の間には明らかな用量反応関係があり、ロサルタンとは対照的に、ＢＰ降下はＣＣホモ接合体で最大であった。このことは、高用量（１日当たり１５０ｍｇおよび３００ｍｇ）のアリスキレンで最も顕著であった。
【００５０】
表４に、ベースラインおよび治療から４週間後のトラフ血漿レニン活性（ＰＲＡ）を示す。ベースラインのＰＲＡは、Ｔ対立遺伝子保有者で高くなる傾向が見られたが、これについて統計上の有意差は認められなかった。予想された通り、ロサルタン療法はＰＲＡレベルの上昇をもたらしたが、アリスキレンはＰＲＡを抑制した。いずれの療法でも、ＰＲＡはＴ対立遺伝子保有者で高くなる傾向が見られた。
【００５１】
表４には、治療から４週間後のトラフ血漿アリスキレンレベルも示す。興味深いことに、治療後の血漿アリスキレンレベルは、Ｔ対立遺伝子保有者で約２０％〜３０％低下した。薬物レベルのこの低下については、ＣＣホモ接合体と比較してレニン遺伝子の発現が非常に高いことにより、Ｔ対立遺伝子保有者が、レニン阻害、およびその結果生じる、ＲＡＡＳ上のアンジオテンシンＩＩによる負のフィードバックの低下、に反応する、と説明できるであろう。レニンタンパク質とアリスキレンとの間には強い親和性がある（アリスキレンＩＣ５０＝０．６ｎＭ＝０．４ｎｇ／ｍｌ）。Ｔ対立遺伝子保有者によって産生された過剰なレニンは、上記薬物と強く結合し、その遊離薬物濃度を低下させる。非刺激時の血漿レニンレベルが１０〜２０ｐｇ／ｍｌであること、アリスキレン１６０〜６４０ｍｇの存在下の血漿レニンレベルが３００〜６００ｐｇ／ｍｌである（Ｎｕｓｓｂｅｒｇｅｒら，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，２００２；３９：ｅ１〜ｅ８）こと、および、血漿アリスキレンレベルが、アリスキレンを１日当たり３００ｍｇ摂取したＣＣホモ接合体では３１．９ｎｇ／ｍｌであったが、Ｔ対立遺伝子保有者では２０．５ｎｇ／ｍｌに低下したこと、を考慮すると、過剰なレニンの大半、およびアリスキレンの捕捉の大半が、血漿レベルではなく組織レベルで起こった可能性が高いと思われる。いずれにしても、Ｔ対立遺伝子保有者における血漿アリスキレンの低下は、これらの患者におけるアリスキレンのＢＰ降下効力の低下に関する説明の少なくとも一部を提供する。
【００５２】
【表２】
【００５３】
【表３】
【００５４】
【表４】
【００５５】
結論：
データは、ＢＰ降下が、
・アンジオテンシン受容体遮断薬であるロサルタンを投与された、−５３１２Ｃ／Ｔ変異体のＴ対立遺伝子保有者
・レニン阻害薬であるアリスキレンを投与された、−５３１２Ｃ／Ｔ変異体のＣＣホモ接合体
においてかなり大きいことを明白に示している。
【００５６】
産業上の利用：
レニン遺伝子遠位エンハンサーの−５３１２Ｃ／Ｔ ＳＮＰ一塩基多型に関する、検査室／卓上／ベッドサイドでの試験
・試験により、患者ごとに、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の最も有効な遮断薬を、正しい用量で処方することが可能となる。これによって、下記の利点がもたらされる。
・高い割合の患者におけるＢＰの効率的な降下
・有害事象の減少− 各患者にとって正しいＲＡＡＳ遮断薬を個別に処方することにより、特定の薬物から利益を得られる可能性が低い患者は、その潜在的に有害な作用に曝されなくなる。
・薬物コストの節約（国家レベルまたは個人レベルのコスト節約）− 試験により、特定のクラスの薬物から直接の利益を得られる可能性が高い患者およびその可能性が低い患者が、感度よくかつ特異的に同定される。特定の薬物から利益を得られる可能性が低い患者は、不要な療法を処方されなくなる。
・患者および医師の時間の節約− 現在行われている試行錯誤の処方プロセスの削減／廃止を通じて、経過観察のために医師の診察を受ける（ＢＰコントロールのために必要）回数を大幅に減少させることができ、半減させることさえ可能である。
【００５７】
本発明は、上述の実施形態に限定されるものではなく、本発明の精神から逸脱することなく、構成、詳細およびプロセスステップにおいて改変することができる。
【００５８】
参考文献：
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体に適した血圧降下剤を決定する方法であって、
レニン遺伝子の遠位エンハンサー領域におけるＣ−５３１２Ｔ一塩基多型（ＳＮＰ）の存否について、個体の生体試料のアッセイを行うステップを含み、
少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン２受容体遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、アルドステロン受容体遮断薬、およびβ受容体遮断薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示し、
Ｔ対立遺伝子の不存在が、レニン阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、および利尿薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示す方法。
【請求項２】
少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン２受容体遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、およびアルドステロン受容体遮断薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン２受容体遮断薬、およびＡＣＥ阻害薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示す、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン２受容体遮断薬に対する反応性が高いことを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｔ対立遺伝子の不存在が、レニン阻害薬に対する反応性が高いことを示す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、ロサルタンに対する反応性が高いことを示す、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
Ｔ対立遺伝子の不存在が、アリスキレンに対する反応性が高いことを示す、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
レニン遺伝子の両方の対立遺伝子のアッセイを、ＳＮＰの存在について行う、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記個体の生体試料が、唾液および白血球、からなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記個体が、高血圧を発症している個体、高血圧を発症するリスクがある個体、および心血管リスクが高いと認定された個体、からなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
レニン遺伝子の少なくとも１つの対立遺伝子にＳＮＰを有すると認定された個体が、心疾患リスクファクター管理プログラムを受ける、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
個体に適した血圧降下剤を決定する際に使用するアッセイキットであって、
個体の生体試料中の、Ｃ−５３１２Ｔ一塩基多型の少なくとも１つの対立遺伝子を検出する手段と、
個体に適した血圧降下剤を決定するための説明書と、
を含み、
少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン２受容体遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、アルドステロン受容体遮断薬、およびβ受容体遮断薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示し、
Ｔ対立遺伝子の不存在が、レニン阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、および利尿薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示すアッセイキット。
【請求項１３】
説明書に、少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン２受容体遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、およびアルドステロン受容体遮断薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示す旨が明記されている、請求項１２に記載のアッセイキット。
【請求項１４】
説明書に、少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン２受容体遮断薬、およびＡＣＥ阻害薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示す旨が明記されている、請求項１２または１３に記載のアッセイキット。
【請求項１５】
前記説明書に、少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン２受容体遮断薬に対する反応性が高いことを示す旨が明記されている、請求項１２に記載のアッセイキット。
【請求項１６】
前記説明書に、Ｔ対立遺伝子の不存在が、レニン阻害薬に対する反応性が高いことを示す旨が明記されている、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載のアッセイキット。
【請求項１７】
前記説明書に、少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、ロサルタンに対する反応性が高いことを示す旨が明記されている、請求項１５に記載のアッセイキット。
【請求項１８】
前記説明書に、Ｔ対立遺伝子の不存在が、アリスキレンに対する反応性が高いことを示す旨が明記されている、請求項１６に記載のアッセイキット。
【請求項１９】
個体がアテローム血栓性イベントを発症する可能性を予測する方法であって、
レニン遺伝子の遠位エンハンサー領域の少なくとも１つの対立遺伝子におけるＣ−５３１２Ｔ一塩基多型（ＳＮＰ）の存在について、個体の生体試料のアッセイを行うステップを含み、
レニン遺伝子の少なくとも１つの対立遺伝子におけるＳＮＰの存在が、当該個体が、Ｃ対立遺伝子に関してホモ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示す方法。
【請求項２０】
レニン遺伝子の遠位エンハンサー領域の両方の対立遺伝子におけるＣ−５３１２Ｔ一塩基多型（ＳＮＰ）の存在について、前記個体の生体試料のアッセイを行い、
レニン遺伝子の両方の対立遺伝子におけるＳＮＰの存在（ＴＴホモ接合）が、当該個体が、Ｃ対立遺伝子に関してホモ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示す、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
レニン遺伝子の遠位エンハンサー領域の両方の対立遺伝子におけるＣ−５３１２Ｔ一塩基多型（ＳＮＰ）の存在について、前記個体の生体試料のアッセイを行い、
レニン遺伝子の両方の対立遺伝子におけるＳＮＰの存在（ＴＴホモ接合）が、当該個体が、Ｔ対立遺伝子に関してヘテロ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示す、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
個体の血圧を測定するステップをさらに含み、
レニン遺伝子の両方の対立遺伝子におけるＳＮＰの存在と相俟って、個体の高血圧が、当該個体が、Ｃ対立遺伝子に関してホモ接合および／またはヘテロ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示す、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
同定されたＴＴホモ接合体が心疾患リスクファクター管理プログラムを受ける、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高い個体を同定する際に使用するアッセイキットであって、
個体の生体試料中の、Ｃ−５３１２Ｔ一塩基多型の少なくとも１つの対立遺伝子を検出する手段と、
個体が将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクを決定するための説明書と、
を含み、
レニン遺伝子の少なくとも１つの対立遺伝子におけるＳＮＰの存在が、当該個体が、Ｃ対立遺伝子に関してホモ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示すアッセイキット。
【請求項２５】
前記説明書に、
レニン遺伝子の両方の対立遺伝子におけるＳＮＰの存在（ＴＴホモ接合）が、当該個体が、Ｃ対立遺伝子に関してホモ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示す旨が明記されている、請求項２４に記載のアッセイキット。
【請求項２６】
前記説明書に、
レニン遺伝子の両方の対立遺伝子におけるＳＮＰの存在（ＴＴホモ接合）が、当該個体が、Ｔ対立遺伝子に関してヘテロ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示す旨が明記されている、請求項２４または２５に記載のアッセイキット。
【請求項１】
個体に適した血圧降下剤を決定する方法であって、
レニン遺伝子の遠位エンハンサー領域におけるＣ−５３１２Ｔ一塩基多型（ＳＮＰ）の存否について、個体の生体試料のアッセイを行うステップを含み、
少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン２受容体遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、アルドステロン受容体遮断薬、およびβ受容体遮断薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示し、
Ｔ対立遺伝子の不存在が、レニン阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、および利尿薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示す方法。
【請求項２】
少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン２受容体遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、およびアルドステロン受容体遮断薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン２受容体遮断薬、およびＡＣＥ阻害薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示す、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン２受容体遮断薬に対する反応性が高いことを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｔ対立遺伝子の不存在が、レニン阻害薬に対する反応性が高いことを示す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、ロサルタンに対する反応性が高いことを示す、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
Ｔ対立遺伝子の不存在が、アリスキレンに対する反応性が高いことを示す、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
レニン遺伝子の両方の対立遺伝子のアッセイを、ＳＮＰの存在について行う、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記個体の生体試料が、唾液および白血球、からなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記個体が、高血圧を発症している個体、高血圧を発症するリスクがある個体、および心血管リスクが高いと認定された個体、からなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
レニン遺伝子の少なくとも１つの対立遺伝子にＳＮＰを有すると認定された個体が、心疾患リスクファクター管理プログラムを受ける、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
個体に適した血圧降下剤を決定する際に使用するアッセイキットであって、
個体の生体試料中の、Ｃ−５３１２Ｔ一塩基多型の少なくとも１つの対立遺伝子を検出する手段と、
個体に適した血圧降下剤を決定するための説明書と、
を含み、
少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン２受容体遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、アルドステロン受容体遮断薬、およびβ受容体遮断薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示し、
Ｔ対立遺伝子の不存在が、レニン阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、および利尿薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示すアッセイキット。
【請求項１３】
説明書に、少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン２受容体遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、およびアルドステロン受容体遮断薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示す旨が明記されている、請求項１２に記載のアッセイキット。
【請求項１４】
説明書に、少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン２受容体遮断薬、およびＡＣＥ阻害薬、からなる群より選択される血圧降下剤に対する反応性が高いことを示す旨が明記されている、請求項１２または１３に記載のアッセイキット。
【請求項１５】
前記説明書に、少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、アンジオテンシン２受容体遮断薬に対する反応性が高いことを示す旨が明記されている、請求項１２に記載のアッセイキット。
【請求項１６】
前記説明書に、Ｔ対立遺伝子の不存在が、レニン阻害薬に対する反応性が高いことを示す旨が明記されている、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載のアッセイキット。
【請求項１７】
前記説明書に、少なくとも１つのＴ対立遺伝子の存在が、ロサルタンに対する反応性が高いことを示す旨が明記されている、請求項１５に記載のアッセイキット。
【請求項１８】
前記説明書に、Ｔ対立遺伝子の不存在が、アリスキレンに対する反応性が高いことを示す旨が明記されている、請求項１６に記載のアッセイキット。
【請求項１９】
個体がアテローム血栓性イベントを発症する可能性を予測する方法であって、
レニン遺伝子の遠位エンハンサー領域の少なくとも１つの対立遺伝子におけるＣ−５３１２Ｔ一塩基多型（ＳＮＰ）の存在について、個体の生体試料のアッセイを行うステップを含み、
レニン遺伝子の少なくとも１つの対立遺伝子におけるＳＮＰの存在が、当該個体が、Ｃ対立遺伝子に関してホモ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示す方法。
【請求項２０】
レニン遺伝子の遠位エンハンサー領域の両方の対立遺伝子におけるＣ−５３１２Ｔ一塩基多型（ＳＮＰ）の存在について、前記個体の生体試料のアッセイを行い、
レニン遺伝子の両方の対立遺伝子におけるＳＮＰの存在（ＴＴホモ接合）が、当該個体が、Ｃ対立遺伝子に関してホモ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示す、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
レニン遺伝子の遠位エンハンサー領域の両方の対立遺伝子におけるＣ−５３１２Ｔ一塩基多型（ＳＮＰ）の存在について、前記個体の生体試料のアッセイを行い、
レニン遺伝子の両方の対立遺伝子におけるＳＮＰの存在（ＴＴホモ接合）が、当該個体が、Ｔ対立遺伝子に関してヘテロ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示す、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
個体の血圧を測定するステップをさらに含み、
レニン遺伝子の両方の対立遺伝子におけるＳＮＰの存在と相俟って、個体の高血圧が、当該個体が、Ｃ対立遺伝子に関してホモ接合および／またはヘテロ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示す、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
同定されたＴＴホモ接合体が心疾患リスクファクター管理プログラムを受ける、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高い個体を同定する際に使用するアッセイキットであって、
個体の生体試料中の、Ｃ−５３１２Ｔ一塩基多型の少なくとも１つの対立遺伝子を検出する手段と、
個体が将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクを決定するための説明書と、
を含み、
レニン遺伝子の少なくとも１つの対立遺伝子におけるＳＮＰの存在が、当該個体が、Ｃ対立遺伝子に関してホモ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示すアッセイキット。
【請求項２５】
前記説明書に、
レニン遺伝子の両方の対立遺伝子におけるＳＮＰの存在（ＴＴホモ接合）が、当該個体が、Ｃ対立遺伝子に関してホモ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示す旨が明記されている、請求項２４に記載のアッセイキット。
【請求項２６】
前記説明書に、
レニン遺伝子の両方の対立遺伝子におけるＳＮＰの存在（ＴＴホモ接合）が、当該個体が、Ｔ対立遺伝子に関してヘテロ接合である個体と比較して、将来アテローム血栓性イベントを発症するリスクが高いことを示す旨が明記されている、請求項２４または２５に記載のアッセイキット。
【公表番号】特表２００８−５２８０５４（Ｐ２００８−５２８０５４Ａ）
【公表日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５３７７８（Ｐ２００７−５５３７７８）
【出願日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＥ２００６／０００００５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８２５７０
【国際公開日】平成１８年８月１０日（２００６．８．１０）
【出願人】（５０７２６１５０４）ロイヤル カレッジ オブ サージョンズ イン アイルランド (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＥ２００６／０００００５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８２５７０
【国際公開日】平成１８年８月１０日（２００６．８．１０）
【出願人】（５０７２６１５０４）ロイヤル カレッジ オブ サージョンズ イン アイルランド (5)
【Ｆターム（参考）】
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