【課題】哺乳動物宿主において血管の外傷後の狭窄または再狭窄を抑制する為の又は血管の外傷後の血管の改造を抑制または減少する為の医薬組成物及びキットを提供する。
【解決手段】外傷を受けた血管を生物学的にステントするために治療的に有効な投与量の静細胞剤および／または細胞骨格インヒビターを哺乳動物宿主に投与することからなる、哺乳動物宿主における血管の外傷後の狭窄または再狭窄を抑制する方法が提供される。また、有効量の細胞骨格インヒビターを投与することからなる、血管の外傷後の血管の改造を抑制または減少する方法が提供される。さらに、本発明の治療剤からなる医薬組成物およびキットが提供される。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の血管の管腔面積の縮小を抑制または減少するために有効な細胞骨格インヒビターを含んでなる投与形態を哺乳動物の血管に投与することからなる方法であって、前記細胞骨格インヒビターは実質的に結晶の形態であり、そして前記結晶の大きさは前記細胞骨格インヒビターの持続放出性を生ずる大きさである、前記方法。
【請求項２】
前記結晶が微結晶である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記結晶の大きさが約０．１ミクロン〜約１ｍｍである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記細胞骨格インヒビターが、タキソール、サイトカラシン、またはそれらの類似体からなる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記細胞骨格インヒビターがサイトカラシンＢの類似体からなる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記細胞骨格インヒビターがサイトカラシンＢからなる、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記サイトカラシンＢが前記投与形態の約５〜約４０重量％を構成する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記細胞骨格インヒビターがタキソールの類似体からなる、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記細胞骨格インヒビターがタキソールからなる、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記タキソールが投与形態の約３〜約５０重量％を構成する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記細胞骨格インヒビターを移植可能な装置を介して投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記細胞骨格インヒビターが放出可能に前記移植可能な装置の中に埋め込まれているか、その上に被覆されているか、あるいは前記移植可能な装置の中に埋め込まれているか、その上に被覆されている、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記細胞骨格インヒビターが放出可能に微小粒子、ナノ粒子、またはそれらの混合物の中に埋め込まれている、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記微小粒子またはナノ粒子が放出可能に前記移植可能な装置の中に埋め込まれているか、その上に被覆されているか、あるいは前記移植可能な装置の中に埋め込まれているか、その上に被覆されている、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記装置が外膜ラップ、人工移植片、ステントまたはシャントである、請求項１２または１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記細胞骨格インヒビターが放出可能に非液体のマトリックスの中に埋め込まれているか、その上に被覆されているか、あるいは前記非液体のマトリックスの中に埋め込まれているか、その上に被覆されている、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記結晶形態が液体のベヒクルの中に分散されている、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記分散した結晶形態がカテーテルにより投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記投与が処置による血管の外傷の前、間または後、またはそれらの任意の組合わせである、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
血管が血管形成術、ステントの配置、シャントの配置、または天然の移植片、またはそれらの任意の組合わせにより外傷を受けている、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
投与が局所的である、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記血管が処置的に外傷を受けている、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
哺乳動物の血管の管腔面積の縮小を抑制または減少するために有効なタキソールまたはその類似体からなる微小粒子またはナノ粒子を含んでなる持続放出性投与形態を、処置的に外傷を受けた哺乳動物の血管に投与することからなる治療方法。
【請求項２４】
前記持続放出性投与形態が約２〜約５０ミクロンの大きさの微小粒子を含んでなる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記持続放出性投与形態が約０．５〜約１００ミクロンの大きさの微小粒子を含んでなる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記持続放出性投与形態が約５０〜約２００ナノメートルの大きさのナノ粒子を含んでなる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記持続放出性投与形態が約０．１〜約１０００ナノメートルの大きさのナノ粒子を含んでなる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記持続放出性投与形態を移植可能な装置を介して投与する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
前記持続放出性投与形態が放出可能に前記移植可能な装置の中に埋め込まれているか、その上に被覆されているか、あるいは前記移植可能な装置の中に埋め込まれているか、その上に被覆されている、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記装置が外膜ラップ、人工移植片、ステントまたはシャントである、請求項１２または２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記持続放出性投与形態が放出可能に非液体のマトリックスの中に埋め込まれているか、その上に被覆されているか、あるいは前記非液体のマトリックスの中に埋め込まれているか、その上に被覆されている、請求項２３に記載の方法。
【請求項３２】
前記持続放出性投与形態が生物分解性である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３３】
前記投与が処置による血管の外傷の前、間または後、またはそれらの任意の組合わせである、請求項２３に記載の方法。
【請求項３４】
前記血管が血管形成術、ステントの配置、シャントの配置、または天然の移植片、またはそれらの任意の組合わせにより外傷を受けている、請求項２３に記載の方法。
【請求項３５】
前記微小粒子またはナノ粒子が前記移植可能な装置を介して溶液で投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項３６】
前記装置がカテーテルである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
非液体のマトリックス中に哺乳動物の血管の管腔面積の縮小を抑制または減少するために有効なサイトカラシンまたはその類似体を含んでなる投与形態を哺乳動物の血管に投与することからなる治療方法。
【請求項３８】
前記投与形態がサイトカラシンまたはその類似体からなる微小粒子またはナノ粒子を含んでなる、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記投与形態がサイトカラシンまたはその類似体の結晶または微結晶を含んでなる、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記マトリックスがゲル、膜またはペーストからなる、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
前記サイトカラシンがサイトカラシンＢの類似体からなる、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
前記サイトカラシンがサイトカラシンＢからなる、請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
前記サイトカラシンまたはその類似体が移植可能な装置を介して投与される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４４】
前記サイトカラシンまたはその類似体が放出可能に移植可能な装置、マトリックス、または双方の中に埋め込まれているか、その上に被覆されている、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記装置が外膜ラップ、人工移植片、ステントまたはシャントである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記細胞骨格インヒビターがサイトカラシンＤまたはサイトカラシンＡからなる、請求項４または３７に記載の方法。
【請求項４７】
外傷を受けた哺乳動物の血管の管腔中のある部位に少なくとも１種の治療剤の送出に適合した移植可能な装置と、薬学上許容される液体の担体の中に提供されたタキソールまたはその類似体からなる、ある量の微小粒子またはナノ粒子を含んでなる単位投与形態とからなり、ここで前記単位投与形態の少なくとも一部分が前記血管の管腔直径の縮小を抑制または減少するために有効である、キット。
【請求項４８】
前記装置がカテーテルである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
移植可能な装置を介する送出に適当であり、
（ａ）外科的処置により外傷を受けた哺乳動物の血管の狭窄または再狭窄を抑制または減少するために有効である量のサイトカラシンまたはその類似体と、
（ｂ）前記サイトカラシンのための薬学上許容される非液体の放出マトリックスと、を含んでなる医薬組成物。
【請求項５０】
前記組成物が前記装置上に被覆されている、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
前記放出マトリックスがゲル、透過性膜またはペーストからなる、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５２】
前記放出マトリックスがサイトカラシンまたはその類似体からなる微小粒子またはナノ粒子を含んでなる、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５３】
前記サイトカラシンが、サイトカラシンＢ、サイトカラシンＤ、サイトカラシンＡ、サイトカラシンＢまたはサイトカラシンＢの類似体からなる、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５４】
メッシュの中に含有されている、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５５】
前記装置がシャント、ステント、人工移植片または外膜ラップである、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５６】
治療用シャントの配置後の狭窄または再狭窄を抑制または減少するために有効である量の細胞骨格インヒビターを含んでなる治療用シャント。
【請求項５７】
前記細胞骨格インヒビターがサイトカラシン、タキソール、またはそれらの類似体からなる、請求項５６に記載の治療用シャント。
【請求項５８】
治療用ラップの配置後の狭窄または再狭窄を抑制または減少するために有効である量の細胞骨格インヒビターを含んでなる治療用外膜ラップ。
【請求項５９】
前記細胞骨格インヒビターがサイトカラシン、タキソール、またはそれらの類似体からなる、請求項５８に記載の治療用シャント。
【請求項６０】
治療用移植片の配置後の狭窄または再狭窄を抑制または減少するために有効である量のサイトカラシンまたはその類似体を含んでなる治療用外膜移植片。
【請求項６１】
前記血管が処置的に外傷を受けている、請求項３７に記載の方法。
【請求項６２】
液体のベヒクル中の外傷を受けた哺乳動物の血管を生物学的にステントするために有効な量のサイトカラシンではない細胞骨格インヒビターを前記血管に投与することからなる、前記血管を生物学的にステントする方法。
【請求項６３】
液体のベヒクル中の外傷を受けた哺乳動物の血管を生物学的にステントするために有効な量のサイトカラシンまたはその類似体を前記血管に投与することからなり、ここで約４〜約２５ｍｌを送出す移植可能な装置を介して前記投与を行う、前記血管を生物学的にステントする方法。
【請求項６４】
前記細胞骨格インヒビターがタキソールまたはその類似体からなる、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
前記サイトカラシンがサイトカラシンＡ、サイトカラシンＤ、サイトカラシンＢまたはサイトカラシンＢの類似体からなる、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
投与された量の少なくとも一部分が前記血管の内側の中膜の少なくとも約６〜９層に浸透する、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項６７】
前記投与が移植可能な装置を介する、請求項６２に記載の方法。
【請求項６８】
前記移植可能な装置が約４〜約２５ｍｌの単位投与形態を送出すカテーテルである、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記投与が約０．３気圧〜約８気圧において約１〜約５分間である、請求項６３または６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記カテーテルの孔大きさが約０．１ミクロン〜約８ミクロンの直径である、請求項６３または６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記量が血管の平滑筋細胞の増殖を抑制する、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項７２】
前記サイトカラシンが液体のベヒクルの１ｍｌ当たり約０．０１〜約１０μｇである、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項７３】
前記サイトカラシンが液体のベヒクルの１ｍｌ当たり約１．０〜約１０μｇである、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項７４】
外傷を受けた哺乳動物の血管の管腔中のある部位に少なくとも１種の治療剤を送出すのに適合した移植可能な装置と、液体のベヒクル中の少なくとも１種の細胞骨格インヒビターを含んでなる単位投与形態とからなり、ここで前記血管への前記単位投与形態の少なくとも一部分の投与が前記血管を生物学的にステントするために有効である、キット。
【請求項７５】
前記投与は前記投与単位形態の少なくとも一部分が前記血管の内側の中膜の少なくとも約６〜９層に浸透するために十分である、請求項７４に記載のキット。
【請求項７６】
前記細胞骨格インヒビターがタキソール、サイトカラシン、またはそれらの類似体である、請求項７４に記載のキット。
【請求項７７】
前記細胞骨格インヒビターがタキソールまたはその類似体である、請求項７４に記載のキット。
【請求項７８】
前記細胞骨格インヒビターがサイトカラシンＡ、サイトカラシンＤ、サイトカラシン、またはサイトカラシンＢの類似体である、請求項７６に記載のキット。
【請求項７９】
前記サイトカラシンが液体のベヒクルの１ｍｌ当たり約０．０１〜約１０μｇである、請求項７８に記載のキット。
【請求項８０】
前記サイトカラシンが液体のベヒクルの１ｍｌ当たり約１．０〜約１０μｇである、請求項７８に記載のキット。
【請求項８１】
前記ベヒクルが水性である、請求項７８に記載のキット。
【請求項８２】
前記移植可能な装置がカテーテルである、請求項７８に記載のキット。
【請求項８３】
前記移植可能な装置が約４〜約２５ｍｌの単位投与形態を送出すカテーテルである、請求項８２に記載のキット。
【請求項８４】
前記投与が約０．３気圧〜約８気圧において約１〜約５分間である、請求項８３に記載のキット。
【請求項８５】
前記カテーテルの孔大きさが約０．１ミクロン〜約８ミクロンの直径である、請求項８２に記載のキット。
【請求項８６】
前記投与形態が液体のベヒクルの１ｍｌ当たり約０．０１〜約１０μｇのサイトカラシンの約１０〜約３０ｍｌを含むバイアルからなる、請求項７８に記載のキット。
【請求項８７】
前記バイアルが狭窄または再狭窄の治療または抑制において使用するために標識されている、請求項７２に記載のキット。
【請求項８８】
液体のベヒクルの１ｍｌ当たり約０．００１〜約２５μｇのサイトカラシンまたはまたはその類似体の約１０〜約３０ｍｌを含むバイアルからなり、移植可能な装置を介する送出に適合した単位投与形態。
【請求項８９】
薬学上許容される液体のベヒクルの中に静細胞量のサイトカラシンまたはその類似体からなるバイアルを含んでなる単位投与形態。
【請求項９０】
前記サイトカラシンがサイトカラシンＢ、サイトカラシンＤまたはサイトカラシンＡからなる、請求項８８または８９に記載の単位投与形態。
【請求項９１】
前記サイトカラシンがサイトカラシンＢの類似体からなる、請求項８８または８９に記載の単位投与形態。
【請求項９２】
前記バイアルがサイトカラシンまたはその類似体を含む約１０〜約３０ｍｌのベヒクルからなる、請求項８８、８９または９１に記載の単位投与形態。
【請求項９３】
前記バイアルが約０．０１〜約１０μｇの類似体からなる、請求項９１に記載の単位投与形態。
【請求項９４】
細胞骨格インヒビターを移植可能な装置を介して投与し、そして前記移植可能な装置はカテーテルではなく、第１および第２の膨張可能な部材を有し、これらの部材は治療すべき外傷を受けた血管の部分の対向する側に配置されて、細胞骨格インヒビターの投与前に治療すべき外傷を受けた血管の部分を隔離する、前記細胞骨格インヒビターを含んでなる投与形態の有効量を哺乳動物の外傷を受けた血管に投与することによって血管の管腔の直径の縮小を抑制することからなる方法。
【請求項９５】
細胞骨格インヒビターの投与前に、治療すべき外傷を受けた血管の隔離された部分を洗浄しないで血液を除去する、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記細胞骨格インヒビターがタキソール、サイトカラシン、またはそれらの類似体からなる、請求項９４に記載の方法。
【請求項９７】
前記細胞骨格インヒビターがタキソールからなる、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記細胞骨格インヒビターがタキソールの類似体からなる、請求項９６に記載の方法。
【請求項９９】
前記細胞骨格インヒビターがサイトカラシンＢの類似体からなる、請求項９６に記載の方法。
【請求項１００】
前記細胞骨格インヒビターがサイトカラシンＤ、サイトカラシンＡまたはサイトカラシンＢからなる、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０１】
前記有効量が狭窄または再狭窄を抑制または減少する、請求項９４に記載の方法。
【請求項１０２】
前記装置がカテーテルである、請求項９４に記載の方法。
【請求項１０３】
前記投与形態が持続放出性投与形態ある、請求項９４に記載の方法。
【請求項１０４】
前記持続放出性投与形態が細胞骨格インヒビターを含んでなる微小粒子またはナノ粒子からなる、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記細胞骨格インヒビターを液体のベヒクルと組合わせて投与する、請求項９４に記載の方法。
【請求項１０６】
前記バイアルを狭窄または再狭窄の治療または抑制において使用するために標識する、請求項８８または８９に記載の方法。
【請求項１０７】
静細胞量の実質的な細胞障害性を示さない治療剤を含んでなる投与形態を血管に投与するからなり、ここで前記治療剤は細胞骨格インヒビターであり、そして前記量は前記血管の脈管改造を抑制または減少する、血管の外傷後の管腔面積を維持する方法。
【請求項１０８】
前記量が血管を生物学的にステントする、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
前記細胞骨格インヒビターがサイトカラシン、タキソール、またはそれらの類似体である、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１０】
前記投与形態が持続放出性投与形態である、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１１】
外傷を受けた血管の血管の改造を抑制または減少するために有効な静細胞量の細胞骨格インヒビターを血管に投与することからなり、ここで血管の改造が血管の内部の管腔直径または面積の収縮により特徴づけられる、外傷を受けた哺乳動物の血管の血管の改造を抑制または減少する方法。
【請求項１１２】
人工移植片が上に横たわるステントからなる治療装置であって、ここで前記治療装置の配置後の狭窄または再狭窄を抑制または減少するために有効な量の細胞骨格インヒビターからなる、前記治療装置。
【請求項１１３】
前記細胞骨格インヒビターがサイトカラシン、タキソール、またはそれらの類似体からなる、請求項１１５に記載の治療装置。
【請求項１１４】
治療装置の配置後の狭窄または再狭窄を抑制または減少するために有効な量のサイトカラシンまたはその類似体を含んでなる治療用人工移植片。
【請求項１１５】
前記血管が処置的に外傷を受けている、請求項３７に記載の方法。

【図１Ａ】

【図１Ｂ】

【図２】

【図３】

【図４Ａ】

【図４Ｂ】

【図５Ａ】

【図５Ｂ】

【図６Ａ】

【図６Ｂ】

【図７Ａ】

【図７Ｂ】

【図７Ｃ】

【図７Ｄ】

【図８Ａ】

【図８Ｂ】

【図８Ｃ】

【図９Ａ】

【図９Ｂ】

【図１０Ａ】

【図１０Ｂ】

【図１０Ｃ】

【図１０Ｄ】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【公開番号】特開２０１０−２９７０３（Ｐ２０１０−２９７０３Ａ）
【公開日】平成２２年２月１２日（２０１０．２．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２５６３５３（Ｐ２００９−２５６３５３）
【出願日】平成２１年１１月９日（２００９．１１．９）
【分割の表示】特願平１０−５４１９２２の分割
【原出願日】平成１０年３月３１日（１９９８．３．３１）
【出願人】（５００３３２８１４）ボストン　サイエンティフィック　リミテッド (627)
【Ｆターム（参考）】