ある実施形態において、本発明はエフリンB2又はEphB4活性を阻害するためのポリペプチド組成物（例：修飾ポリペプチド組成物）及び方法を提供する。別の実施形態において、本発明は癌又は血管形成関連疾病を治療するための方法及び組成物を提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
EphB4蛋白質の細胞外領域のアミノ酸配列を含有する単離された可溶性ポリペプチドであって、該ポリペプチドは単量体であってエフリンB2ポリペプチドに特異的に結合し、しかも該ポリペプチドは血清中半減期が長くなる修飾を含有するポリペプチド。
【請求項２】
EphB4蛋白質の球状領域か、又はEphB4蛋白質の球状領域に少なくとも９０％は同一である配列を含有する請求項１のポリペプチド。
【請求項３】
図６５（SEQ ID NO:10）により特定されるアミノ酸配列の残基２９〜１９７と少なくとも９０％は同一である配列を含有する請求項１記載のポリペプチド。
【請求項４】
図６５（SEQ ID NO:10）により特定されるアミノ酸配列の残基２９〜５２６と少なくとも９０％は同一である配列を含有する請求項１記載のポリペプチド。
【請求項５】
前記修飾がポリエチレングリコール基を含む請求項１〜４の何れか一項記載のポリペプチド。
【請求項６】
前記修飾が該ポリペプチドに共有結合した単一のポリエチレングリコール基である請求項５記載のポリペプチド。
【請求項７】
前記ポリペプチドは２個のポリエチレングリコール基に共有結合している請求項５記載のポリペプチド。
【請求項８】
前記ポリペプチドは複数のポリエチレングリコール基に共有結合している請求項５記載のポリペプチド。
【請求項９】
前記ポリエチレングリコール基は約１０〜約４０ｋＤａの分子量を有する請求項５記載のポリペプチド。
【請求項１０】
前記ポリエチレングリコール基は約３０〜約４０ｋＤａの分子量を有する請求項５記載のポリペプチド。
【請求項１１】
前記ポリエチレングリコール基は線状ＰＥＧ鎖及び分枝状ＰＥＧ鎖よりなる群から選択される請求項５に記載のポリペプチド。
【請求項１２】
前記ポリエチレングリコール基はリジンの側鎖及びEphB4ポリペプチドのＮ末端アミノ基よりなる群から選択される基に結合している請求項５に記載のポリペプチド。
【請求項１３】
前記ポリペプチドの生体内における血清中半減期は非修飾EphB4ポリペプチドのそれよりも少なくとも５０％長い請求項１〜４何れか一項記載のポリペプチド。
【請求項１４】
前記ポリペプチドの生体内における血清中半減期は非修飾EphB4ポリペプチドのそれよりも少なくとも１００％長い請求項１〜４何れか一項記載のポリペプチド。
【請求項１５】
前記ポリペプチドは融合蛋白質である請求項１〜４何れか一項記載のポリペプチド。
【請求項１６】
前記ポリペプチドはアルブミンタンパク質又はその断片を含有する請求項１５記載のポリペプチド。
【請求項１７】
前記アルブミンタンパク質はヒト血清アルブミン（HSA）及びウシ血清アルブミン（BSA）よりなる群から選択される請求項１６記載のポリペプチド。
【請求項１８】
前記アルブミンが自然発生変異体である請求項１６記載のポリペプチド。
【請求項１９】
前記ポリペプチドは下記：
（ａ）エフリンB2活性の阻害；
（ｂ）エフリンB2キナーゼ活性の阻害；
（ｃ）EphB4とエフリンB2の間の相互作用の阻害；
（ｄ）EphB4キナーゼ活性の阻害；
（ｅ）エフリンB2のクラスター化の阻害；及び
（ｆ）EphB4のクラスター化の阻害；
よりなる群から選択される１又は２以上の活性を有する請求項１〜４何れか一項記載のポリペプチド。
【請求項２０】
非修飾の野生型ポリペプチドに比べて生体内での安定性が高い請求項１〜４の何れか一項記載のポリペプチド。
【請求項２１】
請求項１〜４の何れか一項記載のポリペプチド及び製薬上許容し得る担体を含有する医薬組成物。
【請求項２２】
エフリンB2／EphB4を介したシグナルを阻害するのに使用する薬剤を調製するための請求項１〜４何れか一項記載のポリペプチドの使用。
【請求項２３】
腫瘍の増殖速度を減少させるのに使用する薬剤を調製するための請求項１〜４何れか一項記載のポリペプチドの使用。
【請求項２４】
患者の癌を治療するのに使用する薬剤を調製するための請求項１〜４何れか一項記載のポリペプチドの使用。
【請求項２５】
患者の血管形成を阻害するのに使用する薬剤を調製するための請求項１〜４何れか一項記載のポリペプチドの使用。
【請求項２６】
血管形成に関連した疾病に罹患した患者を治療するのに使用する薬剤を調製するための請求項１〜４何れか一項記載のポリペプチドの使用。
【請求項２７】
１個以上の修飾アミノ酸残基を含有する請求項１〜４何れか一項記載のポリペプチド。
【請求項２８】
請求項１〜４何れか一項記載のポリペプチド及び製薬上許容し得る担体を含有する化粧組成物。
【請求項２９】
前記癌は、同等組織の非癌化細胞よりも高いレベルでエフリンB2及び／又はEphB4を発現する癌細胞を含む請求項２４記載の使用。
【請求項３０】
前記癌は転移性癌である請求項２４記載の使用。
【請求項３１】
前記腫瘍が結腸癌、乳癌、中皮腫、前立腺腫瘍、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、及び白血病よりなる群から選択される請求項２４記載の使用。
【請求項３２】
前記癌が血管形成に依存する癌である請求項２４記載の使用。
【請求項３３】
前記癌が血管形成に依存しない癌である請求項２４記載の使用。
【請求項３４】
EphB4蛋白質のフィブロネクチンタイプ３領域のアミノ酸配列を含有する単離された可溶性ポリペプチドであって、該ポリペプチドは癌のマウス異種移植モデルにおいて腫瘍増殖を阻害するポリペプチド。
【請求項３５】
エフリンB2に結合しない請求項３４記載のポリペプチド。
【請求項３６】
EphB4蛋白質の球状領域の本質的部分を含まない請求項３４記載のポリペプチド。
【請求項３７】
図６５（SEQ ID NO:10）の配列の３２４〜５２６のアミノ酸配列を含有する請求項３４記載のポリペプチド。
【請求項３８】
単量体である請求項３４記載のポリペプチド。
【請求項３９】
血清中半減期が長くなる修飾を更に含有する請求項３４記載のポリペプチド。
【請求項４０】
請求項３４記載のポリペプチドを２個又はそれより多く含有するポリペプチド二量体又はマルチマー。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７Ａ】

【図１７Ｂ】

【図１８】

【図１９Ａ】

【図１９Ｂ】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３Ａ】

【図２３Ｂ】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７Ａ】

【図２７Ｂ】

【図２８】

【図２９Ａ】

【図２９Ｂ】

【図３０Ａ】

【図３０Ｂ】

【図３１Ａ】

【図３１Ｂ】

【図３１Ｃ】

【図３１Ｄ】

【図３１Ｅ】

【図３１Ｆ】

【図３１Ｇ】

【図３２Ａ】

【図３２Ｂ】

【図３３Ａ】

【図３３Ｂ】

【図３４】

【図３５】

【図３６】

【図３７Ａ】

【図３７Ｂ】

【図３８Ａ】

【図３８Ｂ】

【図３９Ａ】

【図３９Ｂ】

【図３９Ｃ】

【図４０Ａ】

【図４０Ｂ】

【図４０Ｃ】

【図４１Ａ】

【図４１Ｂ】

【図４２Ａ】

【図４２Ｂ】

【図４２Ｃ】

【図４３Ａ】

【図４３Ｂ】

【図４３Ｃ】

【図４３Ｄ】

【図４３Ｅ】

【図４３Ｆ】

【図４４】

【図４５Ａ】

【図４５Ｂ】

【図４５Ｃ】

【図４６Ａ】

【図４６Ｂ】

【図４７Ａ】

【図４７Ｂ】

【図４７Ｃ】

【図４８Ａ】

【図４８Ｂ】

【図４９Ａ】

【図４９Ｂ】

【図４９Ｃ】

【図５０】

【図５１】

【図５２】

【図５３】

【図５４】

【図５５】

【図５６】

【図５７】

【図５８】

【図５９】

【図６０】

【図６１Ａ】

【図６１Ｂ】

【図６１Ｃ】

【図６１Ｄ】

【図６１Ｅ】

【図６１Ｆ】

【図６１Ｇ】

【図６１Ｈ】

【図６１Ｉ】

【図６１Ｊ】

【図６２Ａ】

【図６２Ｂ】

【図６３Ａ】

【図６３Ｂ】

【図６３Ｃ】

【図６３Ｄ】

【図６３Ｅ】

【図６３Ｆ】

【図６３Ｇ】

【図６３Ｈ】

【図６３Ｉ】

【図６３Ｊ】

【図６３Ｋ】

【図６３Ｌ】

【図６３Ｍ】

【図６３Ｎ】

【図６３Ｏ】

【図６３Ｐ】

【図６３Ｑ】

【図６４Ａ】

【図６４Ｂ】

【図６５】

【図６６】

【図６７】

【図６８】

【図６９】

【図７０】

【図７１】

【図７２】

【図７３】

【図７４】

【公表番号】特表２００８−５１４６１８（Ｐ２００８−５１４６１８Ａ）
【公表日】平成２０年５月８日（２００８．５．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３３６５３（Ｐ２００７−５３３６５３）
【出願日】平成１７年９月２３日（２００５．９．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３４１７６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０３４４５５
【国際公開日】平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【出願人】（５０５３４０９５１）バスジーン　セラピューティクス，　インコーポレイテッド (5)
【Ｆターム（参考）】