表面テクスチャ加工されたインプラント
医療用インプラントからのコーティング断片の剥離を制御し、こうしたコーティングからの処置剤の送達を改良するデバイスおよび方法を記載している。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照により本明細書に組み込まれている、「表面テクスチャ加工されたインプラント（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｔｅｘｔｕｒｅｄ Ｉｍｐｌａｎｔｓ）」と題される２００８年１１月６日出願の米国仮特許出願第６１／１１１，８３３号についての利益を請求している。
【０００２】
本明細書において、以下の参考文献および更なる引用文献は、参照により本明細書にその全体が組み込まれている。
米国特許第６，８０５，８９８号
米国特許第６，８００，０８９号
米国特許第６，９１３，６１７号
米国特許第７，３３５，３１４号
米国特許第６，７６４，５０５号
米国特許公開第２００８００９７５９１号
米国特許公開第２００８００９７５６８号
米国特許公開第２００５０２１１６８０号
国際特許公開第ＷＯ／２００８／０２７８７２号
Ｓｔｏｕｔ，Ｋ．Ｊ．ら（１９９４）、Ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｏｕｇｈｎｅｓｓ ｏｎ ｔｈｒｅｅ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ、Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．ＥＵＲ １５１７８ ＥＮ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｍｍｕｎｉｔｉｅｓ、Ｌｕｘｅｍｂｏｕｒｇ。
Ｂａｒｂａｔｏ，Ｇ．ら（１９９５）、Ｓｃａｎｎｉｎｇ ｔｕｎｎｅｌｉｎｇ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｒｏｕｇｈｎｅｓｓ ａｎｄ ｍｉｃｒｏ ｈａｒｄｎｅｓｓ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｒｅｐｏｒｔ ｆｏｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｃｏｎｔｒａｃｔ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｕｎｉｏｎ ｕｎｄｅｒ ｉｔｓ ｐｒｏｇｒａｍｍｅ ｆｏｒ ａｐｐｌｉｅｄ ｍｅｔｒｏｌｏｇｙ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ Ｃａｔａｌｏｇｕｅ ｎｕｍｂｅｒ：ＣＤ−ＮＡ−１６１４５ ＥＮ−Ｃ、ブリュッセル ルクセンブルク。１０９頁。
Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ，Ｋら（１９９３）、Ｔｈｅ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｔｕｎｎｅｌｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ ａｎｄ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ、Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ４：１５２〜１５８。
【０００３】
本デバイスおよび本方法は、インプラント可能なデバイスまたは人工器官、特に、処置用表面コーティングを含むデバイスの分野にある。
【０００４】
「配列表」、表、または、コンパクトディスク上で提出されるコンピュータプログラム付表の参照
該当なし
【０００５】
発明の背景
薬剤を溶出するステントは一般に、冠動脈形成術において、罹患血管をバルーン血管形成術によって拡げた後に、拡げた血管径を維持し、再狭窄として知られている過程によって血管が再び狭くなるリスクを低減するために使用されている。この種のステントは、典型的には、放射状に拡展可能なステント本体、例えば金属ステント本体からなり、その外表面は薬剤含有ポリマーコーティングでコーティングされ、そこから抗再狭窄薬が数週間から数ヶ月の期間にわたって溶出される。このステントは、カテーテルバルーン上で縮小された状態で標的血管部位に運ばれる。バルーンが血管の狭窄した部分を拡げるために拡展されるにつれて、バルーンに担持されたステントが血管壁に対して拡展されて血管内に配置される。このステント拡展の間に、ステントコーティングは放射状の圧力にさらされ、断裂して、剥離したコーティング物質を血流中に放出する可能性がある。一定の大きさ以上の剥離断片は血液凝固の部位となり得て、塞栓形成の懸念が生じる。
【０００６】
この問題に対処するためのこれまでの努力には、剥離を最小限に抑える努力の中で、インプラントに対するコーティングの付着性を増大することが含まれる。付着性を増大する１つの方法は、米国特許第６，８０５，８９８号および第７，３３５，３１４号（Ｗｕら）、米国特許第６，９１３，６１７号（Ｒｅｉｓｓ）、およびＷＯ０８／０２７８７２に記載されているように、インプラントの表面を粗面化するかまたはテクスチャ加工することである。しかし、医療用インプラントが大きい構造的な変形を受けると硬質および半硬質のコーティングに必然的に亀裂が入り、断片、繊維、または束となって剥離し、塞栓形成、血流妨害／破壊、および血液凝固等の臨床的合併症のリスクを生じる。この問題は、典型的には予め選択された埋め込み部位への送達後に拡大される、例えば、血管ステントのコーティングされたフィラメントの場合に認められる。２個のステントが重なり合ってまたは隣接して配置された構成で埋め込まれると、関連する問題がみられる。ステント間の接触により一方または双方のステントのコーティングが損傷するのである。
【０００７】
したがって、医療用インプラントの表面に対するコーティングの付着性を増大することだけでは剥離、脱離およびコーティングの塞栓形成の問題に対する完全な解決策にはならないことは明らかである。
【０００８】
発明の簡単な概要
以下に説明および例示する次の本発明の側面および態様は、例示的かつ説明するためのものであって範囲を限定するものではないことを意味する。
【０００９】
一側面では、本発明は、対象の体内に導入して有益な効果を生じさせるための放射状に拡展可能なデバイスを提供する。このデバイスは、コーティングと、処置部位で組織と接触する上部表面とを備える。この上部表面は、処置部位における該デバイスの放射状の拡展の結果として、コーティングと相互に作用してコーティングの断片を上部表面から剥離させるように設計された１つまたは２つのテクスチャ部（texture features）を含む。結果として生じる断片は、極めて小さいために血栓および／または塞栓を引き起こさない。
【００１０】
本発明のデバイスの前記テクスチャ部はコーティング断片の大きさを制御する。更に、該デバイスのテクスチャ部は断片の形を制御する。加えて、テクスチャ部は断片の量も制御する。
【００１１】
一態様では、本発明のテクスチャ部は、１つまたは２つの頂部（peak）、および／または１つまたは２つの谷部（valley）および／または１つまたは２つの平坦部（plateau）を含む。更に、この頂部は、コーティングにおける圧力による断裂の開始および伝播を制御する圧力上昇部を含む。
【００１２】
これらおよびその他の本発明の目的および特徴は、以下の本発明の詳細な説明においてより完全に明らかにされる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１Ａ】フィラメント上の例示的なテクスチャ加工された表面を示す図である。
【図１Ｂ】フィラメント上の例示的なテクスチャ加工された表面を示す図である。
【図２Ａ】コーティングより上に突出している頂部を有する例示的なテクスチャ部を示す図である。
【図２Ｂ】表面の変形に反応して生じるコーティング断片の脱離を示す図である。
【図３Ａ】コーティングが頂部を覆う例示的なテクスチャ部を示す図である。
【図３Ｂ】表面の変形に反応して生じる、圧力による断裂を示す図である。
【図３Ｃ】表面の変形に反応して生じるコーティング断片の脱離を示す図である。
【図４Ａ】コーティングが谷部を覆う例示的なテクスチャ部を示す図である。
【図４Ｂ】表面の変形に反応して生じる、圧力による断裂を示す図である。
【図４Ｃ】表面の変形に反応して生じるコーティング断片の脱離を示す図である。
【図５Ａ】図５Ａ〜５Ｄの他の図と同様に、頂部および谷部の両方を有する例示的なテクスチャ部を示す図である。
【図５Ｂ】図５Ａ〜５Ｄの他の図と同様に、頂部および谷部の両方を有する例示的なテクスチャ部を示す図である。
【図５Ｃ】図５Ａ〜５Ｄの他の図と同様に、頂部および谷部の両方を有する例示的なテクスチャ部を示す図である。
【図５Ｄ】図５Ａ〜５Ｄの他の図と同様に、頂部および谷部の両方を有する例示的なテクスチャ部を示す図である。
【図６Ａ】表面の変形に応じた、頂部−谷部・テクスチャ部からのコーティング断片の脱離を示す図である。
【図６Ｂ】表面の変形に応じた、頂部−谷部・テクスチャ部からのコーティング断片の脱離を示す図である。
【図７Ａ】図７Ａ〜７Ｂの他の図と同様に、表面の変形に反応して生じる、頂部−谷部・テクスチャ部に付着したコーティング断片の反応を示す図である。
【図７Ｂ】図７Ａ〜７Ｂの他の図と同様に、表面の変形に反応して生じる、頂部−谷部・テクスチャ部に付着したコーティング断片の反応を示す図である。
【図８Ａ】図８Ａ〜８Ｄの他の図と同様に、頂部と頂部との間に高い平坦部を含む、頂部−谷部・テクスチャ部を示す図である。
【図８Ｂ】図８Ａ〜８Ｄの他の図と同様に、頂部と頂部との間に高い平坦部を含む、頂部−谷部・テクスチャ部を示す図である。
【図８Ｃ】図７Ａ〜７Ｂの他の図と同様に、頂部と頂部との間に高い平坦部を含む、頂部−谷部・テクスチャ部を示す図である。
【図８Ｄ】図７Ａ〜７Ｂの他の図と同様に、頂部と頂部との間に高い平坦部を含む、頂部−谷部・テクスチャ部を示す図である。
【図９Ａ】テクスチャ部による、細胞膜および細胞の貫通の様子を示す図である。
【図９Ｂ】テクスチャ部によって組織に閉じ込められて保持された脱離したコーティング断片を示す図である。
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明のデバイスおよび方法を開示および説明する前に、この発明がステント等に限定されず、したがって、変更し得るものであることを理解されたい。また、本明細書中で使用される用語は、特定の態様を説明するためのみのものであり、限定することを意図するものではないことも理解されたい。
【００１５】
本デバイスおよび本方法は、インプラントから分離し得るコーティング物質の断片の大きさおよび形を制御する表面テクスチャを有する血管インプラント、例えばステント等、およびこうしたデバイスを製造する方法に関する。このデバイスおよび方法は、構造的な変形の後に医療用インプラントの表面から破壊されて剥離する傾向が極めて高い硬質および半硬質のコーティングから生じるコーティング断片の大きさおよび形を制御するのに特に有用である。
【００１６】
このデバイスおよび方法は、添付の図面を参照することによって極めてよく理解することができる。同様な特徴部分（features）は、同じ参照番号を使用して識別する。
【００１７】
定義
本明細書中で使用される「医療用インプラント」または「インプラント」の語は、ステント、ピン、ネジ、プレート、メッシュ構造、整形装具、ＲＦＩＤタグ、ペースメーカー、胃バンド／環、美容用インプラント、または哺乳動物の対象の体内に埋め込むのに適切な他のデバイスを指す。例示的なインプラントは、拡展可能な血管ステントである。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、「テクスチャ部」または「テクスチャ要素」とは、形、体積、面積および／または寸法について定義され得る表面テクスチャ内の個別の表面領域である。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、「谷部」の語は、くぼみ、へこみ、谷またはテクスチャ部の一部を形成するデバイスの下部表面に向かって延伸する特徴的な部分を指す。
【００２０】
本明細書中で使用される場合、「頂部」の語は、突出、突起、高くなった部分またはテクスチャ部の一部を形成する、デバイスの上部表面に向かって延伸する特徴的な部分を指す。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、「比較的テクスチャ加工されていない」の語は、医療用インプラントの表面へのコーティングの付着のための領域に対して適用される場合、テクスチャ加工された領域の谷部から頂部までの高さの２０％未満、好ましくは１０％未満を有するテクスチャ部を指す。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、「剥離」または「剥離する」の語は、例えば構造的な変形または処理に応じた、医療用インプラントの表面からのコーティングの一部（すなわち、断片）の脱離、放出または分離を指す。特定の医療用インプラントおよび関係するコーティングにより、こうした剥離が意図された処置効果をもたらすことに基づくものである場合もあり、または特定の医療用のインプラントと共に特定のコーティング物質を使用することによる意図しないまたは不可避な結果である場合もある。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、「破損」、「亀裂」および「断裂」の語は、構造的な変形または処理を受けた医療用インプラントの硬質または半硬質のコーティングにおいて、圧力による断裂がそれによって開始および／または伝播する過程を指すことを意図するものである。破壊および亀裂は、圧力上昇部（stress riser）を使用することによってコーティング中の予め選択された部位で促進させることもできる。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、「圧力上昇部」は、コーティング中の特定の部位に構造的な変形の圧力を集中させ、それによって、その部位で破損または亀裂を生じさせてそこから伝播させる、コーティングされた医療用インプラントの表面に関連した特徴部である。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、「構造的な変形」の語は、歪み、屈曲、伸張、伸縮、または、硬質または半硬質のコーティングの少なくとも一部を表面から分離させ得る、医療用インプラントの表面に対する他の物理的な変化を指す。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、「硬質または半硬質」の語は、それがコーティングを指す場合、比較的弾性がなく、かつそれ故に、コーティングされたステントが配置時にその半径方向または縦軸に沿って放射状に拡展または変形されるときのような構造的な変形時に断裂しおよび剥離し得るコーティングを広く包含することを意図するものである。
【００２７】
表面テクスチャ加工されたインプラント
本発明の第１の側面は、対象の体内に導入して有益な効果を生じさせるための表面テクスチャ加工されたインプラントである。一態様では、該インプラントは、放射状に拡展可能なステントのよく知られた構築法に従って、例えば金属またはポリマーのワイヤーまたはフィラメント等の、拡展可能な、相互に連結した要素から形成された本体を有するステントである。こうしたステントは、例えば、円筒形の金属またはポリマーの管をレーザー切断することによって形成される。以下に説明する図面において、示した構造は、ステントを構成している個々のフィラメントまたは領域の代表的な一部であることを意図するものである。こうしたフィラメント構造は、ステントが展開されると血管壁と接触する上部表面、側面、および展開された状態ではステントの内面部を形成する下面を有する。この構造はインプラントの他の表面部も例示し得ることが理解されるであろう。
【００２８】
この背景を考慮に入れて、図１Ａは、相互に連結した他のフィラメントと共にステントの本体を構成するステントフィラメント１０の一部を示している。このフィラメントは、ステントの外表面の一部を形成している第１の上部表面１２、ステントの内面の一部を形成している第２の下面１５（破線矢印）、および１つまたは２つの側面１４を有する。前述のように、インプラントが血管ステントである場合には、この第２の表面は、血管の内腔に存在する血液と接触し得る。
【００２９】
フィラメント１０の第１の表面１２は、フィラメントに適用された（後の図面に示す）コーティングと相互に作用するように設計された１つまたは２つの個別のテクスチャ部１６を含むテクスチャを有する。これらのテクスチャ部は、フィラメント表面の全てまたは一部のみを覆っていてもよく、かつ格子（図１Ａ）、蜂巣模様（図１Ｂ）の形状または、テクスチャ部１６がフィラメント１０の上部表面１２上に高い密度で一緒に集められることを可能にすることが好ましい他の形状で配置されていてもよい。テクスチャ部の例示的な規則的な形としては、長方形、六角形、幾何学的な形、魚鱗、アルキメデス、ダイヤモンド、網目、数学的にモデル化された形等が挙げられるが、これらに限定されない。また、数学によって定義するまたは表すことができない形等を含むがこれらに限定されない、テクスチャ部用の不規則な形も本発明と共に使用される。以下で、追加のテクスチャ部を更に説明する。便宜上同様な特徴部分は同じ参照番号を使用して識別する。
【００３０】
剥離を制御するための頂部または谷部を有するテクスチャ部
図２Ａ、３Ａおよび４Ａは、頂部および／または谷部を含むテクスチャ部のいくつかの態様の側面の断面図を示している。これらの全ての図面において、フィラメント２０の上部表面２２は、この図の上の領域によっておおまかに表している体組織２４と接触する。図２Ａおよび３Ａにおいて、幅（Ｗ）を有する個別のテクスチャ部２６、２７は、フィラメントの上部表面から突出している頂部２８、２９によって定義される。図４Ａにおいて、幅（Ｗ）を有するテクスチャ部３０は、フィラメントの表面にある谷部３２によって画定される。テクスチャ部が不規則な形を有する場合、この幅（Ｗ）は、頂部と頂部との間または谷部と谷部との間の最長の寸法として規定される。いずれの場合も、テクスチャ部は、頂部と頂部との間または谷部と谷部との間のいずれか該当する方に平坦部領域３４を更に含んでいてもよい。この平坦部領域は、実質的にテクスチャ加工されていなくてもよく、または図面中に更に図示しているコーティング３６の付着性を増大するために追加のテクスチャを有していてもよい。
【００３１】
図２Ａ、３Ａおよび４Ａにおいて例示したように、頂部の高さまたは谷部の深さは、テクスチャ部の高さ（Ｈ）を更に規定する。テクスチャ部はフィラメントの表面（すなわち、平坦部）および周辺の頂部または谷部によって囲まれていてもよく、かつ一度埋め込まれるとそれが接触する体組織に開放されることのみを必要とするために、テクスチャ部は体積（Ｖ）も規定し、その一部または全てをコーティング物質で充填することができる。
【００３２】
テクスチャ部２６、２７が頂部２８によって画定される場合、１つまたは２つの頂部の少なくとも一部は、コーティングより上に突出していてもよく（図２Ａ）、またはコーティングで覆われていてもよい（図３Ａ）。テクスチャ部３０が谷部３２によって画定される場合、コーティングは、最初は谷部を覆っていてもよい（図４Ａ）。
【００３３】
頂部および谷部によって定義されるテクスチャ部は、コーティングの付着性および剥離の制御に関していくつかの利点を提供する。第一に、このテクスチャ部は、インプラントの表面に対するコーティングの付着性を増大させて、それによって表面の変形に応じたコーティングの剥離を減少させ得る。第二に、このテクスチャ部はインプラントの表面上に圧力上昇部を導入することができ、その結果、インプラント表面に対する構造的な変形の量がインプラントの表面に対するコーティングの少なくとも一部の付着性を十分に上回るかまたはそうなった場合に、テクスチャ部が、インプラントの表面から剥離するコーティング断片の大きさ、形および量を制御する。こうした表面の歪みは、埋め込み部位における血管ステントの放射状の拡展の結果として一般に生じる。
【００３４】
テクスチャ部がコーティング断片の大きさ、形および量を制御するこの方法を後の図面に例示しており、このとき、同様な構造は、上記で使用したのと同じ参照番号で表している。図２Ａに示すように、テクスチャ部２６がコーティング３６より上に突出している頂部２８によって画定される場合には、図２Ｂに示すように、放出されるコーティング断片３８の大きさ、形および量は、テクスチャ部の寸法によって予め決定されている。図３Ａに示すように、テクスチャ部２７がコーティング３６に覆われる頂部２９によって画定される場合には、これらの頂部は、コーティングにおける圧力による断裂４４の開始および伝播を制御する圧力上昇部として機能し（図３Ｂ）、これにより、これらの頂部から生じる圧力による断裂４４に沿ってコーティング断片４０の剥離が誘導される（図３Ｃ）。
【００３５】
図４Ａに示すように、テクスチャ部３０が谷部３２によって画定される場合には、これらの谷部は、コーティングにおける圧力による断裂４６の開始および伝播を制御する圧力上昇部として機能し（図４Ｂ）、圧力による断裂（図４Ｃ）に沿ったコーティング断片４２の剥離を誘導する。このコーティングは、谷部の中にわずか一部のコーティング４８を残すように脱離してもよく、または完全にそのため谷部の中のコーティング部分を含めて脱離してもよい。
【００３６】
剥離を制御するための頂部および谷部を有するテクスチャ部
コーティングの剥離を制御するのに使用する特定の型のテクスチャ部は、頂部および谷部の双方を含む。図５Ａに例示しているように、こうしたテクスチャ部５２は、フィラメント５０の第１の表面５８にある谷部５６に隣接する頂部５４によって定義される。これらの頂部および谷部は、コーティングの剥離を制御するための圧力上昇部（破線矢印）として役割を果たす。上記のように、このテクスチャ部は平坦部６０を含み、これは、比較的テクスチャ加工されていなくてもよく、またはコーティングの付着性を増大するために追加のテクスチャを含んでいてもよい。各々のテクスチャ部は、頂部と頂部との間で測定される幅（Ｗ）、および頂部の頂上と谷部の底との間で測定される高さ（Ｈ）によって説明することができる。上記のように、フィラメントの第１の表面は、第１の表面の一部上に１つまたは２つの近接するテクスチャ部を有していてもよく、または、代替的に、第１の表面は、こうした特徴部によって実質的にまたは完全に覆われていてもよい。
【００３７】
図５Ｃおよび５Ｄは、硬質または半硬質のコーティング７２、７４の適用後の、フィラメント７０の第１の表面６８上のテクスチャ部６４、６６を例示している。このコーティングは、頂部７８の間および谷部８０の間の平坦部７６と接触して、これらの谷部を充填または部分的に充填し、かつこれらの頂部の内面の少なくとも一部と接触している。このコーティングの厚さは、図５Ｃに示すように、頂部がコーティングによって覆われていてもよく、または、図５Ｄに示すように、１つ以上の頂部の少なくとも一部がコーティングより上に突出していてもよいようなものである。図５Ａおよび５Ｃに独立したテクスチャ部５２、６４、６６を例示しているが、これまでの図面で示したように、フィラメントの表面が複数のテクスチャ部を有してもよいことは明らかであろう。
【００３８】
同様な構造を示すために図５Ａにおいて使用したのと同じ参照番号を使用して、図５Ｂは、頂部−谷部型のテクスチャ部５２によって多数の圧力上昇部が導入される結果として、コーティング８４における圧力により断裂８２が開始および伝播されることを例示している。
【００３９】
図６Ａおよび６Ｂは、図５Ａにおおまかに例示したように、所定の大きさおよび形を有するコーティング８６、８８の断片が頂部−谷部型のテクスチャ部９０から脱離し得る態様を例示している。本明細書において特に例示していないテクスチャ部からコーティング断片が脱離し得る更なる態様も本発明の範囲内に含まれることを理解されたい。放出は、フィラメント９４の第１の表面９２の構造的な変形により、表面９２に対する付着性に打ち勝つのに十分な圧力がコーティング上に生じたときに起こる。コーティングは、テクスチャ部の１つまたは２つの谷部９６の全てまたは一部の中にコーティング８９の比較的小さな一部を残すように脱離してもよく（この例は、図６Ａに示した）、または（図６Ｂに示したように）完全に脱離してもよい。谷部に残るコーティングの量は、たとえあるとしても、剥離するコーティングの量と比べて比較的少ない。
【００４０】
図７Ａおよび７Ｂは、フィラメント１００の第１の表面１０４の変形によって生じる特定の形態の圧力に応じた、コーティング１１２と頂部−谷部・テクスチャ部１０２との間の相互作用の態様を更に例示している。図７Ａにおいて、フィラメントの末端は、矢印で示される下方向に引かれ、テクスチャ部の頂部１０６をコーティング１１２から引き離している。圧力が増大するにつれて、このコーティングは、テクスチャ部の平坦部１１０の部分のみに付着しているようになり、最終的には図６Ａおよび６Ｂに示したように脱離する。この種の表面変形、およびこの変形によって引き起こされる結果として生じる圧力は、例えば、血管内への挿入およびそれに続く血管部位における放射状の拡展後のステントの表面で見出すことができる。
【００４１】
図７Ｂにおいて、フィラメント１００の末端は、矢印で示される上方向に引かれ、コーティング１１２に向かって（すなわち、中へ）テクスチャ部の頂部を押し込んでいる。フィラメントの第１の表面１０４における変形の量が増大すると、コーティング１１２は、内側に引かれた頂部１０６によって最初は固定および維持され得る。しかし、変形が増大するにつれて、テクスチャ部によって画定される空間（すなわち、体積）は、最初にフィラメントの表面に適用された量のコーティングを含有するには不十分となり、図６Ａおよび６Ｂに示すように、最終的にこのコーティングの断片が脱離する。この種の表面変形、およびこの変形によって引き起こされ結果として生じる圧力は、例えば、血管内への挿入およびそれに続く血管部位における放射状の拡展後のステントの支柱または延性のヒンジで見出すことができる。
【００４２】
高い平坦部領域を有するテクスチャ部
本テクスチャ部の更なる変形は、閉じ込められたコーティングの部位を保持して剥離および脱離を更に減少させるのに適する断面の形を提供する。例示的なテクスチャ部を図８Ａ〜８Ｄに例示している。これまでの図面に例示したように、テクスチャ部１１６、１１８、１２０は、血管ステントフィラメント１２２の表面上に配置されて示される。上記のように、テクスチャ部は、より低い平坦部領域に隣接している頂部または頂部および谷部を含む。しかし、図８Ａ〜８Ｄに例示している態様は、より低い平坦部領域に隣接している頂部または頂部および谷部を含み、かつ更に、追加の高い平坦部領域を通して連結されている。
【００４３】
例えば、図８Ａは、より低い平坦部領域１２８に隣接している高さＨの頂部１２４、１２６を有するテクスチャ部１１６を示しており、これらの頂部は、高い平坦部領域１３０を通して更に連結されている。結果として生じるテクスチャ部は、（１つ以上のテクスチャ部の少なくとも一部を充填していることを示す）コーティング１３２の各部分が所定位置に保持されてテクスチャ部から容易に脱離することができないように、より低い平坦部領域１２８のレベル（すなわち、Ｗ１）において、高い／より上の平坦部領域１３０のレベル（すなわち、Ｗ２）よりもより広い断面を有する。
【００４４】
図８Ｂに示している態様は、テクスチャ部の断面が異なる形を有することを除いては、図８Ａに示したものと同様である。例えば、図８Ａにおいて、テクスチャ部の一方の側面１３４は実質的に垂直であり、もう一方の側面１３６はコーティング１４２の一部に向かって内側に傾斜している。対照的に、図８Ｂに示すように、テクスチャ部１１８の両方の側面１３８、１４０は、コーティングの一部に向かって内側に傾斜している。図８Ａおよび８Ｂに共通する特徴部は、同じ参照番号を使用して識別していることに注意されたい。
【００４５】
図８Ｃは、図８Ａおよび図８Ｂに示したものと同様に、高い平坦部領域１４２を有するテクスチャ部を示しているが、図５Ａ〜７Ｂを参照しながら説明したような、より低い平坦部領域１４８に隣接している谷部１４４、１４６を更に含む。図８Ａおよび８Ｂにそれぞれ示すように、テクスチャ部のうち１５０、１５２の少なくとも一方の側面および場合により双方の側面は、コーティング１５４の一部の方向へ内側に傾斜していてもよい。更に、図８Ａに示すように、一方の側面が垂直であってもよい。
【００４６】
テクスチャ部が高い平坦部領域を含む場合、コーティングの少なくとも一部が、図８Ａ〜Ｃに示すように、高い平坦部のレベルより低くてもよく、または、図８Ｄに示すように、高い平坦部のレベルを越えていてもよい。図８Ｄにおいて高い平坦部１４２を越えるコーティング１５５の層を別に示していることを除いては、図８Ｃおよび８Ｄにおいて同じ参照番号を使用していることに注意されたい。剥離は、コーティングのレベルが、高い平坦部のレベルよりも下の場合に最も大きく減少するが、血管壁等の体組織との間の接触は、コーティングのレベルが、高い平坦部のレベルよりも上の場合に最大となる。高い平坦部より上のコーティングの部分であっても、テクスチャ部によって導入される多様な圧力上昇部からコーティングを通して伝播し得る圧力による断裂の結果として制御された剥離を受けることに注意されたい（例えば図５Ｂを参照されたい）。
【００４７】
テクスチャ部の設計
テクスチャ部は、インプラントの表面が構造的な変形を受けていないときにはコーティングを維持し、インプラントの表面がコーティングとテクスチャ加工されたインプラントの表面との間の付着性に打ち勝つのに十分な構造的な変形を受けたときには、制御された大きさおよび形を有するコーティングの断片を放出するように設計される。特に、インプラントの表面における構造的な変形は、テクスチャ部中の頂部および／または谷部によって生じる圧力上昇部の部位に割れ目線を広めさせて、コーティングを破損させて割れ目線に従った断片にする。このことにより、放出されるコーティング断片の大きさおよび形は、予め選択されたテクスチャ部の寸法、特に幅（Ｗ）によって制御される。
【００４８】
以下の説明は、特定の用途のための表面テクスチャ部を選択する際に考慮されるパラメータを設計することに関する。
【００４９】
テクスチャ部の設計パラメータ
テクスチャ部の設計パラメータは、一般に、振幅パラメータ、空間パラメータまたは混成パラメータに分類することができるが、こうした分類は限定するためではなく説明のためであることが意図される。振幅パラメータは、主に、テクスチャ部の深さまたは高さ（Ｈ）に関係する。空間パラメータは、主に、フィラメントの表面上のテクスチャ部の配置（例えば、密度および近接度）に関係する。混成パラメータは、振幅パラメータおよび空間パラメータの双方に関係する。いくつかのパラメータは、インプラントの表面に対するコーティングの付着性を最大にするためにより重要であり得る一方、他のパラメータは、剥離した断片の数および／または大きさを調節するためにより重要であり得る。
【００５０】
テクスチャ部の設計に使用するのに好ましい設計パラメータについては、表１に一覧を示す。この表は、各パラメータの簡単な説明、その一般的な記号／略語、参照または二次元空間若しくは三次元空間において適用可能な基準、および省略時の単位を提供する。示している表面粗度パラメータは、任意の適切なデバイスを使用して測定することができ、任意の適切なソフトウェアを使用して算出することができる。例示的なデバイスは、Ｉｍａｇｅ Ｍｅｔｒｏｌｏｇｙ Ａ／Ｓ社（ホースホルム、デンマーク）によって市販されるような走査型プローブイメージプロセッサー（ＳＰＩＰ（商標））と共に使用するように適合された顕微鏡である。ＳＰＩＰ（商標）は、電子顕微鏡、干渉顕微鏡および光学顕微鏡からの画像を使用した詳細な表面特徴解析を可能にする。ＳＰＩＰ（商標）パラメータは、粗度およびマイクロ硬度の測定のための欧州８ＣＲプロジェクト走査型トンネル顕微鏡法（Ｂａｒｂａｔｏら、（１９９５））の推奨基準および他の基準を取り入れる。
【表１】
【００５１】
表に記載しておりかつ以下で更に詳細に説明する大部分のパラメータは、寸法Ｍ×Ｎを有するあらゆる矩形の表面特徴部に有効である。しかし、いくつかのパラメータ、特にフーリエ変換に関するものは、テクスチャが四角形（すなわち、Ｍ＝Ｎ）であることを想定している。
【００５２】
これらのパラメータのうちのいくつかは、極小および極大の定義に依存する。本明細書中で使用される場合、極小は、隣接している８個のピクセルが全てそれより高いピクセルとして定義され、極大は、隣接している８個のピクセルが全てそれより低いピクセルとして定義される。画像の境界外にピクセルがない場合には、境界上に極小または極大はない。場合によっては、極小および／または極大に基づくパラメータは、他のパラメータよりもノイズに影響されやすいこともある。
【００５３】
粗度パラメータに関する計算を行う前に、例えば、二次または三次の多項式の面適合を使用した、傾斜補正が推奨される。粗度データを報告する場合には、スキャン範囲および試料密度も考慮に入れるべきである。
【００５４】
例示的な表面テクスチャパラメータは、以下に詳述するいくつかの部類に分けることができる。当業者は、これらのパラメータの変形および組合せも、たとえそれが本明細書中で特に説明していないものであっても、本発明の範囲に含まれることを理解するであろう。
【００５５】
振幅パラメータ
振幅は、平均特性、極値、および高さ（Ｈ）分布ヒストグラムの形についての情報を提供する６種類のパラメータによって説明される。これらのパラメータは、三次元に拡展される二次元の基準に基づいている。
【００５６】
粗度平均（すなわち、Ｓａ）は、以下のように定義される：
【数１】
【００５７】
二乗平均平方根（ＲＭＳ）パラメータ（すなわち、Ｓｑ）は、以下のように定義される：
【数２】
【００５８】
表面歪度（すなわち、Ｓｓｋ）は、高さ分布ヒストグラムの非対称性を説明するものであり、以下のように定義される：
【数３】
【００５９】
対称性の高さ分布は、Ｓｓｋ＝０で表され、ガウス様であってもよい。谷部を主な特徴とする表面テクスチャは、Ｓｓｋ＜０で表される。頂部を主な特徴とする表面テクスチャは、Ｓｓｋ＞０で表される。値は、より極端な表面テクスチャは１．０より大きい値＞１を有し得るが、典型的には＜１である。
【００６０】
表面尖度（すなわち、Ｓｋｕ）は、表面のトポグラフィにおける「とがり」を説明するものであり、以下のように定義される：
【数４】
【００６１】
Ｓｋｕ値は、ガウスの高さ分布のために３．０に近づき得るが、より小さな値によって高さ分布のより幅広い範囲が表される。
【００６２】
頂部−頂部高さは、表示したＩＳＯおよびＡＳＭＥの基準並びにＳｔｏｕｔら（１９９４）（表１）に従って、３種類のパラメータ（すなわち、Ｓｚ、Ｓｔ、Ｓｙ）によって定義される。これらのパラメータは、画像中の最も高いピクセルと最も低いピクセルとの間の高さの相違に関する。
Ｓｚ＝Ｓｔ＝Ｓｙ＝Ｚｍａｘ−Ｚｍｉｎ 式５
【００６３】
最大ピット深さ（すなわち、Ｓｖ）は、最も大きなピット深さの値として定義される。
【００６４】
最大頂部高さ（すなわち、Ｓｐ）は、最も大きな頂部高さの値として定義される。
【００６５】
混成パラメータ
３種類の混成パラメータは、局所的なｚ−傾斜に基づいた傾斜勾配を反映する。
【００６６】
平均頂上曲率（すなわち、Ｓｓｃ）は、表面上の極大の主曲率の平均であり、全ての極大について以下のように定義され、δｘおよびδｙはピクセルの離間距離である：
【数５】
【００６７】
面積二乗平均平方根傾斜（すなわち、Ｓｄｑ６）は、Ｓｄｑと同様であるが、以下（式７）のように定義されるように、各ピクセルについての傾斜の計算においてより近くのピクセルを含む：
【数６】
【００６８】
表面積比（すなわち、Ｓｄｒ）は、投影されたｘ−ｙ（平）面の面積と比較した界面の表面積の増分を表す：
【数７】
ここで、Ａｋｌは、以下（式９）のように定義される：
【数８】
平らな表面の場合には、表面積とｘ−ｙ面の面積とは等しく、Ｓｄｒ＝０％である。
【００６９】
投影面積（すなわち、Ｓ２Ａ）は、式７の分母に示したように、ｘ−ｙ平面の面積に関するものである。
【００７０】
表面積（すなわち、Ｓ３Ａ）は、式７の分子に示したように、高さｚを考慮した表面領域の面積を表す。
【００７１】
空間パラメータ
表面テクスチャの空間特性は、５種類のパラメータ、すなわち、頂点の密度、テクスチャ方向、主波長、および２種類の指数パラメータによって説明される。第１の指数パラメータは画像から直接算出するのに対し、他方はフーリエスペクトルに基づいている。これらのパラメータのために、画像は、二次でなければならない。
【００７２】
頂点の密度、Ｓｄｓは、領域当たりの極大の数である：
【数９】
【００７３】
テクスチャ方向（すなわち、Ｓｔｄ）は、特定のインプラントの主な構造的な特徴、例えば、血管ステントのフィラメント、に対する画像中の主なテクスチャ部の角度として定義される。この方法では、フィラメントがＸ−スキャン方向に垂直に配置される場合、Ｓｔｄ＝Ｏである。フィラメントが時計回りに回転された場合には、この角度は正であり、フィラメントが反時計回りに回転された場合には、この角度は負である。このパラメータは、表面テクスチャが主な方向特徴を有する場合のみに意味があることに注意されたい。
【００７４】
Ｓｔｄは、フーリエスペクトルから算出することもできる。フィラメント方向に関して異なる角度の相対振幅は、Ｓｔｏｕｔら（１９９４）に記載されているように、等角に区分した放射状直線Ｍに沿った振幅の合計によって算出する。このフーリエスペクトルは、ＤＣ成分が（Ｍ／２，Ｍ／２）にあるように変換される。ｉ番目の直線の角度αは、π／Ｍに等しく、このとき、ｉ＝０、１、．．、Ｍ−１である。
【００７５】
角スペクトルは、以下の式によって算出する：
【数１０】
【００７６】
非整数値のｐ＝Ｍ／２＋ｉｃｏｓ（α）およびｑ＝Ｍ／２＋ｉｓｉｎ（α）の場合、Ｆ（ｕ（ｐ），ｖ（ｑ））の値は、２×２の隣接しているピクセルにおけるＦ（ｕ（ｐ），ｖ（ｑ））値の間の線形補間によって見出される。振幅合計が最大の角を有する直線（すなわち、Ａｍａｘ）は、そのフーリエ変換画像における主方向であり、画像上のテクスチャ方向に対して垂直である。
【００７７】
テクスチャ方向指数（すなわち、Ｓｔｄｉ）は、主方向の優位性の尺度であり、主方向の振幅合計で割った平均振幅合計として定義される：
【数１１】
【００７８】
このＳｔｄｉ値は、０と１との間であり、主方向を有する表面は低いＳｔｄｉ値を有し、主方向のない表面は高いＳｔｄｉ値を有する。
【００７９】
放射状波長（すなわち、Ｓｒｗ）は、等距離に区分された半円Ｍ／（２−１）の周囲の振幅値の合計によって算出される放射状スペクトルにおいて見出される主波長である。この半円の（ピクセルで測定される）半径ｒは、ｒ＝１、２、．．、Ｍ／（２−１）の範囲にある。放射状スペクトルは、以下の式によって算出する：
【数１２】
【００８０】
非整数値のｐ＝Ｍ／２＋ｒ ｃｏｓ（ｉπ／Ｍ）およびｑ＝Ｍ／２＋ｒ ｓｉｎ（ｉπ／Ｍ）の振幅は、２×２の隣接しているピクセルにおけるＦ（ｕ（ｐ），ｖ（ｑ））の値の間の線形補間によって算出する。
【００８１】
主な放射状波長（すなわち、Ｓｒｗ）は、最大振幅合計βｍａｘを有する、半径ｒｍａｘの半円に相当する：
【数１３】
【００８２】
テクスチャアスペクト比パラメータ（すなわち、Ｓｔｒ２０およびＳｔｒ３７）は、テクスチャ強度（テクスチャ側面の均一性）を同定するために使用される。これは、自己相関関数のそれぞれ相関２０％および３７％までの最も遅い減衰に対する最も速い減衰の比として定義される。原理では、テクスチャアスペクト比は、０と１との間の値を有し、このとき、主方向を有する表面は０に近いテクスチャアスペクト比を有し、一方、空間的により等方性のテクスチャ部は１に近いテクスチャアスペクト比を有する。
【００８３】
選択されるパラメータの例示的な範囲
放出されるコーティング断片が極めて小さいために血栓または塞栓を引き起こさないように、テクスチャ部の寸法を選択することが好ましい。特に、コーティング断片の幅（すなわち、側面から側面までの長さ）が約１ｍｍを超えない（すなわち、Ｗは約１ｍｍ以下である）ように、テクスチャ部の寸法を選択する。剥離したコーティング断片の最大幅（Ｗ）の例示的な値は、約０．０１ミクロン（μｍ）から約１ｍｍまでであり、好ましくは、約０．１μｍから約５０μｍ、約５μｍから約２５μｍ、または約５μｍから約２０μｍまでである。場合によっては、コーティング断片の最大の大きさは、埋め込みの部位にある天然に存在する粒子、例えば赤血球等の最大寸法以下であるように選択される。同様に、テクスチャ部の表面積は、好ましくは、約１から約１０，０００μｍ２まで、約１０から約２，５００μｍ２まで、約２０から約２，０００μｍ２まで、約２５から約１，５００μｍ２まで、約３０から約１，０００μｍ２まで、約４０から約５００μｍ２までなどである。
【００８４】
テクスチャ部の高さ（Ｈ）は、約５０μｍ、３０μｍ、２５μｍ、２０μｍ、１５μｍ、１０μｍ未満、または更に約０．１μｍ未満であることが好ましい。天然には、より薄いコーティングはより薄い断片を生じる。しかし、コーティングの厚さは、典型的には、テクスチャ部の最大幅（Ｗ）よりも小さいので、Ｗは、コーティング断片の大きさを制御することに関して最も重要な寸法のうちの１つである。高さ（Ｈ）に対するコーティングの厚さの比は、それほど重要ではない。コーティングの厚さは、Ｈ未満またはＨの数倍であってもよく、例えば、コーティングが表面特徴部の頂部を覆うかどうかに依存している。
【００８５】
表面テクスチャ部設計パラメータおよび当業者に明らかであろう他のパラメータについての上記の記載に関して、表２は、記載した特徴および利点を有する表面テクスチャ加工された血管内ステントフィラメントを設計するのに適した値の例示的な範囲を特定するものである。
【表２】
【００８６】
表面テクスチャ加工されたインプラントの利点
背景のセクションにおいて述べたように、構造的な変形を受けた医療用インプラントから剥離するコーティングの問題に対処するためのこれまでの努力は、インプラントの表面に対するコーティングの付着性を増大することを目的としてきた。しかし、最適未満の、現実世界の条件下では、従来技術の付着性改良の利点は、塞栓を誘発する、望ましくないかつ無制御なコーティングの断片化および脱離を生じる結果となることで相殺される。
【００８７】
インプラント表面の表面に対する弾性コーティングの付着性を増大することは、特に、表面の歪みの量がコーティングの弾性限度内である場合に、剥離を減少させるのに有効となり得る。しかし、硬質および半硬質のコーティングは、例えば根本的な表面構造の歪みによって引き起こされるような、圧力に応じた破損および亀裂の傾向を依然として有する。結果として生じる圧力による断裂が伝播して、コーティングの付着性を増大させる努力に反してインプラントの表面から脱離し得る小さなコーティング断片を生じる。
【００８８】
本発明は、インプラントの表面から脱離するコーティング断片の大きさおよび形を制御する表面テクスチャを含む。コーティング断片の大きさおよび形を制御することは、特に、コーティングされたステントの場合のように、インプラントが血流と接触している場合に、塞栓形成のリスクを低減する。従来のコーティングを使用した血栓形成および塞栓形成の臨床的なリスクを低減することに加えて、本発明は更に、破損および亀裂の傾向があるためにインプラントのコーティングとしての使用にこれまで適していなかったまたは望ましくなかった硬質および半硬質のコーティングの使用を可能にする。こうしたコーティングとしては、ポリ（ｄ，ｌ−乳酸）、ポリ（ｌ−乳酸）、ポリ（ｄ−乳酸）、エチレンビニルアルコール、ε−カプロラクトン、グリコリド、水酸化酢酸エチルビニル（ｅｔｈｙｌｖｉｎｙｌ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｅｄ ａｃｅｔａｔｅ）、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ポリエステルアミド、ポリ（グリコール酸）、ポリエチレングリコールヒアルロン酸、ポリエステルアミド、ポリ（グリセロール−セバケート）、酢酸セルロース、硝酸セルロース、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ポリヒドロキシ酪酸吉草酸、ポリカーボネート、チロシン誘導ポリカーボネート、並びにこれらのコポリマーおよび混合物等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
コーティング断片の大きさおよび形を制御することが本発明の一側面である一方で、別の一側面は医療用インプラントの表面上のコーティングと接触するまたはそれに隣接した組織への処置剤の送達を改良することに関する。血管ステントの場合、該組織は血管壁であってもよい。整形インプラントの場合、該組織は骨であってもよい。これらのインプラントおよび他のインプラントに関して、テクスチャ部の頂部は、コーティングを越えて突出していてもよく、または、埋め込みと同時にまたは埋め込み後のいつか、例えば、コーティングの一部が侵食または分解されたときのいずれかに、頂部が組織と接触できるように、コーティングのレベルのちょうど下にあってもよい。これらの頂部は、組織内の細胞膜または細胞の層を貫通するように選択されてもよく、それによって、作用する組織への到達を増大させることによってコーティング中に存在する処置剤の運搬を改良する。
【００９０】
本発明の特徴部を、図９Ａに例示しており、これは、細胞１６６、１６８、１７０の層を含む組織１６４に隣接して配置されたインプラント１６０の第１の表面１６２を示している。本発明の一態様において、該インプラントはステントであってもよく、該組織は血管壁であってもよい。テクスチャ部１８０の頂部１７２は、細胞１６６の膜を貫通していてもよい。代替的に、テクスチャ部１８０の頂部１７４は、細胞１６８を貫通し、組織内の更なる細胞または細胞の層と接触していてもよい。インプラントに隣接した組織内の細胞膜または細胞を貫通することにより、任意選択でコーティング１７６に存在する薬剤が表層細胞膜に入ることおよび／または組織内のより深部の細胞表面と接触することが可能となる。
【００９１】
また、本発明の更なる利点は、コーティングの領域または断片を、作用する組織に近接した部位に限定することである。図９Ｂに例示したように、インプラント１８４のテクスチャ部１９０の頂部１８２は、例えば、断片を体内の組織１８８の表面１８６に対して閉じ込めて保持することによって、コーティング１８４の剥離断片が埋め込みの部位から離れることを予防し得る。コーティングの断片は、テクスチャ部の平坦部１９２、頂部１８２、および／または（存在する場合）谷部１９４にもはや付着せず、かつ、したがって、テクスチャ部に対して自由に動く（交差した破線矢印によって示される）一方、これらの頂部は、組織の表面に近接する当初の部位からのコーティング断片の移動を妨げる。この特徴は、コーティングの対応する断片がインプラントにもはや接着していない場合であっても、インプラントに近接する組織の領域が、該コーティング中に存在する有益な作用剤の正確な用量を受け続けることを確実にする。
【００９２】
本発明の更にもう１つの利点は、コーティングと接触しているデバイスの表面積を増大させることである。特に、テクスチャ部を形成する頂部、谷部および／または平坦部は、実際に、該デバイスの表面積を増大させる。結果として、該コーティングは、より大きなデバイスの表面積と接触し、これによりコーティングの付着性、コーティングの断片化および脱離並びに、最終的には、組織への薬剤送達にわたる更なる制御を提供し得る。例えば、テクスチャ部を有するステントの実際に測定された表面積は、テクスチャ部のないステントの実際に測定された表面積よりも１．５から１０倍大きい場合もある。
【００９３】
本発明のこれらおよび他の特徴は、そのうちの１つまたは２つが異なる態様において存在していてもよく、当業者によって評価されるであろう。
【００９４】
コーティングおよび処置剤
本発明のコーティングは、弾性コーティングとは区別される、硬質または半硬質のコーティングであることが好ましい。本発明を弾性コーティングと組み合わせて使用することもできるが、こうしたコーティングは、一般に、亀裂および剥離を生じる傾向が少なく、したがって、インプラントの表面上にテクスチャ部が存在することによって得られる利益は少ない。
【００９５】
上記のように、例示的な硬質または半硬質のコーティングとしては、ポリ（ｄ，ｌ−乳酸）、ポリ（ｌ−乳酸）、ポリ（ｄ−乳酸）、ポリ乳酸とポリエチレンオキシドとのコポリマー、ポリ乳酸とポリ（カプロラクトン）とのコポリマー、ポリブチルメタクリレート、ポリメチル（メタ）アクリレート、および他のアクリルポリマー、ポリエチレン−コ−酢酸ビニル／ポリブチルメタクリレート）、チロシン誘導ポリカーボネート、ポリ−ｂ−ヒドロキシアルカン酸、ポリ−ｂ−ヒドロキシ酪酸、ポリ酸無水物等が挙げられるが、これらに限定されない。該コーティングは、架橋されていてもよく、または架橋されていなくてもよい。
【００９６】
該コーティングは、典型的には、埋め込み部位に送達するための少なくとも１種類の処置有効剤を含む。例示的な処置剤としては、血栓溶解剤、抗再狭窄剤、血管拡展剤、抗高血圧剤、抗菌剤、抗生物質、抗有糸分裂剤、抗増殖剤、抗分泌剤、非ステロイド性抗炎症薬、免疫抑制剤、成長因子および増殖因子のアンタゴニスト、抗腫瘍剤および／または化学療法剤、抗ポリメラーゼ剤、抗ウイルス剤、光線力学療法剤、抗体標的療法剤、抗血栓剤、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、抗炎症性ステロイド、プロドラッグ、性ホルモン、フリーラジカル捕捉剤、抗酸化剤、生物学的薬剤、放射線療法剤、放射線不透物質、および放射線標識剤、細胞毒性剤または細胞増殖抑制剤等が挙げられるが、これらに限定されない。特に、抗再狭窄剤としては、タキソール（パクリタキセル）、ドキソルビシン、クラドリビン、コルヒチン、ビンカアルカロイド、ヘパリン、ヒルジン、およびこれらの誘導体等が挙げられる。代替態様において、薬剤または処置剤は、ポリマーコーティング中に分散していてもよく、またはポリマーコーティング中に共有結合で組み込まれていてもよい。
【００９７】
いくつかの態様において、該コーティングは、例えば架橋ポリマーまたは他の構造担体等の付加的な担体物質の利点なしで、主に処置剤からなっていてもよい。したがって、本発明の更なる１つの利点は、処置剤の構造担体のために必要とされる処置用コーティングの要素としてポリマーを使用しないインプラントを作り出す可能性である。インプラントの表面上にコーティングされたポリマーは、望ましくない急性および慢性の組織反応を引き起こすことが知られている。望ましくない反応は、薬剤を送達するために使用される担体ポリマーの量を減少させることによって、または担体ポリマーを完全に排除することによって、回避することができる。
【００９８】
特定のクラスの抗再狭窄剤は、ラパマイシンおよび他のリムス薬、例えば、シロリムス、エベロリムス、ミオリムス、ノボリムス、ピメクロリムス、タクロリムス、およびゾタロリムス等によって例証される、大環状トリエンである。更に、特定のリムス薬は、４０−Ｏ−（２−エトキシエチル）ラパマイシンまたは４２−Ｏ−（２−エトキシエチル）ラパマイシン（すなわち、ＢＡ９ＴＭ）である。大環状トリエン化合物、およびその合成は、例えば、それぞれが参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第４，６５０，８０３号、第５，２８８，７１１号、第５，５１６，７８１号、第５，６６５，７７２号、第６，１５３，２５２号、および第６，２７３，９１３号、ＰＣＴ公開第ＷＯ９７／３５５７５号、並びに米国特許出願第２００００２１２１７号、第２００１００２９３５号、第２００８００９７５９１号、第２００８００９７５６８号、および第２００５０２１１６８０号に記載されている。
【００９９】
本発明はインプラントの表面に対するコーティングの付着性を増大し得るので、下層またはプライマーは不要であるが、本発明の目的を無効にすることなく使用することもできる。例示的なアンダーコーティング物質としては、ポリ（ｄ，ｌ−乳酸）、ポリ（ｌ−乳酸）、ポリ（ｄ−乳酸）、エチレンビニルアルコール、ε−カプロラクトン、水酸化酢酸エチルビニル、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ポリ（ジクロロ−パラ−キシリレン）、シラン系コーティング、例えばオルガノシラン、アミノシラン、ビニルシラン、エポキシシラン、メタクリルシラン、アルキルシラン、フェニルシラン、およびクロロシラン等、ポリテトラフルオロエチレン（ＴＥＦＬＯＮ（登録商標））および他のフルオロポリマー、並びにこれらのコポリマーおよびこれらの混合物等が挙げられるが、これらに限定されない。下層は、プラズマコーティングによって、または他のコーティング若しくは沈着の方法によって、溶媒系溶液から沈着させることができる（例えば、米国特許第６，２９９，６０４号を参照されたい）。下層は、典型的には約０．５ミクロンおよび５ミクロンの間の厚さを有し、かつテクスチャ部において体積の２０％未満、１５％未満、または更に１０％未満を占めるべきである。
【０１００】
製造方法
本発明のもう１つの側面は、表面テクスチャ加工されたインプラントを作製する製造方法である。この方法は、インプラントの表面から剥離するコーティングの断片の大きさおよび形を制御する１つまたは２つのテクスチャ部を作製するために、インプラントの表面上の物質を除去および／または再分配することを必要とする。表面テクスチャは、化学エッチング、フォトリソグラフィー、マイクロ／ナノ−アブレージョン、レーザー彫刻、型転写印刷、ウォータジェット切断、電食ガスプラズマエッチング、コロナ法、並びに他の化学機械的、化学光学的、化学電気的、および電気機械的な技術等の技術によって作製することができる。
【０１０１】
テクスチャ部における谷部（すなわち、表面に対するくぼみ）は、典型的には、物質を除去することによって作製されるが、成形または押出しによって作製されてもよい。頂部は、インプラントの表面に物質を添加することによって、または成形若しくは押出しによって作製されてもよく、このとき、頂部を形成する物質は、インプラントの表面上の他の（典型的には近接する）部位に由来する。
【０１０２】
本発明は、特定のインプラント素材に限定されず、インプラントおよび医療用デバイスを作製するために通常使用される多くの素材を利用することができる。例示的な素材としては、金属、ポリマー、およびセラミック等が挙げられるが、これらに限定されない。金属としては更に、ステンレス鋼、コバルトクロム、ニチノール、インコネル、モリブデン、白金、チタン、タンタル、タングステン、金、白金、イリジウム、および他の医療用グレードの金属等が挙げられるが、これらに限定されない。ポリマーとしては更に、ポリ（ｄ，ｌ−乳酸）、ポリ（ｌ−乳酸）、ポリ（ｄ−乳酸）、例えばポリブチルメタクリレート、ポリメチルメタクリレート等のメタクリレートポリマー、エチレンビニルアルコール、ε−カプロラクトン、グリコリド、水酸化酢酸エチルビニル、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ポリエステルアミド、ポリ（グリコール酸）、ポリエチレングリコールヒアルロン酸、ポリエステルアミド、ポリ（グリセロール−セバケート）、ナノスケール構造のカーボン、アセタールコポリマー、アセタールホモポリマー、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリカーボネート、ナイロン、ポリアミド、ポリアクリレート、ポリアリールスルホン、ポリカーボネート、ポリエーテルケトン、ポリエーテルイミド、ポリエーテルスルホン、ポリエチレンテレフタレート、ポリイミド、ポリフェニレンオキシド、ポリフェニレンサルファイド、ポリプロピレン、ポリスルホン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、スチレンアクリロニトリル、カーボンまたはカーボンファイバー；酢酸セルロース、硝酸セルロース、シリコーン、ポリエチレンテラフタレート（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｔｅｒａｐｈｔｈａｌａｔｅ）、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、高分子量ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ酸無水物、ポリヒドロキシ酪酸吉草酸、コポリマーおよびこれらの混合物、並びにインプラントを作製する際に使用するのに適切な他のポリマー等が挙げられるが、これらに限定されない。セラミック素材としては更に、ヒドロキシアパタイト、ジルコニアセラミック、およびパイロカーボンセラミック類似素材等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
上記の説明および例は、例示のためのものであって限定するためのものではない。本デバイスおよび本方法の他の特徴および態様は、本開示に鑑みて明らかであろう。
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照により本明細書に組み込まれている、「表面テクスチャ加工されたインプラント（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｔｅｘｔｕｒｅｄ Ｉｍｐｌａｎｔｓ）」と題される２００８年１１月６日出願の米国仮特許出願第６１／１１１，８３３号についての利益を請求している。
【０００２】
本明細書において、以下の参考文献および更なる引用文献は、参照により本明細書にその全体が組み込まれている。
米国特許第６，８０５，８９８号
米国特許第６，８００，０８９号
米国特許第６，９１３，６１７号
米国特許第７，３３５，３１４号
米国特許第６，７６４，５０５号
米国特許公開第２００８００９７５９１号
米国特許公開第２００８００９７５６８号
米国特許公開第２００５０２１１６８０号
国際特許公開第ＷＯ／２００８／０２７８７２号
Ｓｔｏｕｔ，Ｋ．Ｊ．ら（１９９４）、Ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｏｕｇｈｎｅｓｓ ｏｎ ｔｈｒｅｅ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ、Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．ＥＵＲ １５１７８ ＥＮ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｍｍｕｎｉｔｉｅｓ、Ｌｕｘｅｍｂｏｕｒｇ。
Ｂａｒｂａｔｏ，Ｇ．ら（１９９５）、Ｓｃａｎｎｉｎｇ ｔｕｎｎｅｌｉｎｇ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｒｏｕｇｈｎｅｓｓ ａｎｄ ｍｉｃｒｏ ｈａｒｄｎｅｓｓ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｒｅｐｏｒｔ ｆｏｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｃｏｎｔｒａｃｔ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｕｎｉｏｎ ｕｎｄｅｒ ｉｔｓ ｐｒｏｇｒａｍｍｅ ｆｏｒ ａｐｐｌｉｅｄ ｍｅｔｒｏｌｏｇｙ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ Ｃａｔａｌｏｇｕｅ ｎｕｍｂｅｒ：ＣＤ−ＮＡ−１６１４５ ＥＮ−Ｃ、ブリュッセル ルクセンブルク。１０９頁。
Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ，Ｋら（１９９３）、Ｔｈｅ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｔｕｎｎｅｌｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ ａｎｄ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ、Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ４：１５２〜１５８。
【０００３】
本デバイスおよび本方法は、インプラント可能なデバイスまたは人工器官、特に、処置用表面コーティングを含むデバイスの分野にある。
【０００４】
「配列表」、表、または、コンパクトディスク上で提出されるコンピュータプログラム付表の参照
該当なし
【０００５】
発明の背景
薬剤を溶出するステントは一般に、冠動脈形成術において、罹患血管をバルーン血管形成術によって拡げた後に、拡げた血管径を維持し、再狭窄として知られている過程によって血管が再び狭くなるリスクを低減するために使用されている。この種のステントは、典型的には、放射状に拡展可能なステント本体、例えば金属ステント本体からなり、その外表面は薬剤含有ポリマーコーティングでコーティングされ、そこから抗再狭窄薬が数週間から数ヶ月の期間にわたって溶出される。このステントは、カテーテルバルーン上で縮小された状態で標的血管部位に運ばれる。バルーンが血管の狭窄した部分を拡げるために拡展されるにつれて、バルーンに担持されたステントが血管壁に対して拡展されて血管内に配置される。このステント拡展の間に、ステントコーティングは放射状の圧力にさらされ、断裂して、剥離したコーティング物質を血流中に放出する可能性がある。一定の大きさ以上の剥離断片は血液凝固の部位となり得て、塞栓形成の懸念が生じる。
【０００６】
この問題に対処するためのこれまでの努力には、剥離を最小限に抑える努力の中で、インプラントに対するコーティングの付着性を増大することが含まれる。付着性を増大する１つの方法は、米国特許第６，８０５，８９８号および第７，３３５，３１４号（Ｗｕら）、米国特許第６，９１３，６１７号（Ｒｅｉｓｓ）、およびＷＯ０８／０２７８７２に記載されているように、インプラントの表面を粗面化するかまたはテクスチャ加工することである。しかし、医療用インプラントが大きい構造的な変形を受けると硬質および半硬質のコーティングに必然的に亀裂が入り、断片、繊維、または束となって剥離し、塞栓形成、血流妨害／破壊、および血液凝固等の臨床的合併症のリスクを生じる。この問題は、典型的には予め選択された埋め込み部位への送達後に拡大される、例えば、血管ステントのコーティングされたフィラメントの場合に認められる。２個のステントが重なり合ってまたは隣接して配置された構成で埋め込まれると、関連する問題がみられる。ステント間の接触により一方または双方のステントのコーティングが損傷するのである。
【０００７】
したがって、医療用インプラントの表面に対するコーティングの付着性を増大することだけでは剥離、脱離およびコーティングの塞栓形成の問題に対する完全な解決策にはならないことは明らかである。
【０００８】
発明の簡単な概要
以下に説明および例示する次の本発明の側面および態様は、例示的かつ説明するためのものであって範囲を限定するものではないことを意味する。
【０００９】
一側面では、本発明は、対象の体内に導入して有益な効果を生じさせるための放射状に拡展可能なデバイスを提供する。このデバイスは、コーティングと、処置部位で組織と接触する上部表面とを備える。この上部表面は、処置部位における該デバイスの放射状の拡展の結果として、コーティングと相互に作用してコーティングの断片を上部表面から剥離させるように設計された１つまたは２つのテクスチャ部（texture features）を含む。結果として生じる断片は、極めて小さいために血栓および／または塞栓を引き起こさない。
【００１０】
本発明のデバイスの前記テクスチャ部はコーティング断片の大きさを制御する。更に、該デバイスのテクスチャ部は断片の形を制御する。加えて、テクスチャ部は断片の量も制御する。
【００１１】
一態様では、本発明のテクスチャ部は、１つまたは２つの頂部（peak）、および／または１つまたは２つの谷部（valley）および／または１つまたは２つの平坦部（plateau）を含む。更に、この頂部は、コーティングにおける圧力による断裂の開始および伝播を制御する圧力上昇部を含む。
【００１２】
これらおよびその他の本発明の目的および特徴は、以下の本発明の詳細な説明においてより完全に明らかにされる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１Ａ】フィラメント上の例示的なテクスチャ加工された表面を示す図である。
【図１Ｂ】フィラメント上の例示的なテクスチャ加工された表面を示す図である。
【図２Ａ】コーティングより上に突出している頂部を有する例示的なテクスチャ部を示す図である。
【図２Ｂ】表面の変形に反応して生じるコーティング断片の脱離を示す図である。
【図３Ａ】コーティングが頂部を覆う例示的なテクスチャ部を示す図である。
【図３Ｂ】表面の変形に反応して生じる、圧力による断裂を示す図である。
【図３Ｃ】表面の変形に反応して生じるコーティング断片の脱離を示す図である。
【図４Ａ】コーティングが谷部を覆う例示的なテクスチャ部を示す図である。
【図４Ｂ】表面の変形に反応して生じる、圧力による断裂を示す図である。
【図４Ｃ】表面の変形に反応して生じるコーティング断片の脱離を示す図である。
【図５Ａ】図５Ａ〜５Ｄの他の図と同様に、頂部および谷部の両方を有する例示的なテクスチャ部を示す図である。
【図５Ｂ】図５Ａ〜５Ｄの他の図と同様に、頂部および谷部の両方を有する例示的なテクスチャ部を示す図である。
【図５Ｃ】図５Ａ〜５Ｄの他の図と同様に、頂部および谷部の両方を有する例示的なテクスチャ部を示す図である。
【図５Ｄ】図５Ａ〜５Ｄの他の図と同様に、頂部および谷部の両方を有する例示的なテクスチャ部を示す図である。
【図６Ａ】表面の変形に応じた、頂部−谷部・テクスチャ部からのコーティング断片の脱離を示す図である。
【図６Ｂ】表面の変形に応じた、頂部−谷部・テクスチャ部からのコーティング断片の脱離を示す図である。
【図７Ａ】図７Ａ〜７Ｂの他の図と同様に、表面の変形に反応して生じる、頂部−谷部・テクスチャ部に付着したコーティング断片の反応を示す図である。
【図７Ｂ】図７Ａ〜７Ｂの他の図と同様に、表面の変形に反応して生じる、頂部−谷部・テクスチャ部に付着したコーティング断片の反応を示す図である。
【図８Ａ】図８Ａ〜８Ｄの他の図と同様に、頂部と頂部との間に高い平坦部を含む、頂部−谷部・テクスチャ部を示す図である。
【図８Ｂ】図８Ａ〜８Ｄの他の図と同様に、頂部と頂部との間に高い平坦部を含む、頂部−谷部・テクスチャ部を示す図である。
【図８Ｃ】図７Ａ〜７Ｂの他の図と同様に、頂部と頂部との間に高い平坦部を含む、頂部−谷部・テクスチャ部を示す図である。
【図８Ｄ】図７Ａ〜７Ｂの他の図と同様に、頂部と頂部との間に高い平坦部を含む、頂部−谷部・テクスチャ部を示す図である。
【図９Ａ】テクスチャ部による、細胞膜および細胞の貫通の様子を示す図である。
【図９Ｂ】テクスチャ部によって組織に閉じ込められて保持された脱離したコーティング断片を示す図である。
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明のデバイスおよび方法を開示および説明する前に、この発明がステント等に限定されず、したがって、変更し得るものであることを理解されたい。また、本明細書中で使用される用語は、特定の態様を説明するためのみのものであり、限定することを意図するものではないことも理解されたい。
【００１５】
本デバイスおよび本方法は、インプラントから分離し得るコーティング物質の断片の大きさおよび形を制御する表面テクスチャを有する血管インプラント、例えばステント等、およびこうしたデバイスを製造する方法に関する。このデバイスおよび方法は、構造的な変形の後に医療用インプラントの表面から破壊されて剥離する傾向が極めて高い硬質および半硬質のコーティングから生じるコーティング断片の大きさおよび形を制御するのに特に有用である。
【００１６】
このデバイスおよび方法は、添付の図面を参照することによって極めてよく理解することができる。同様な特徴部分（features）は、同じ参照番号を使用して識別する。
【００１７】
定義
本明細書中で使用される「医療用インプラント」または「インプラント」の語は、ステント、ピン、ネジ、プレート、メッシュ構造、整形装具、ＲＦＩＤタグ、ペースメーカー、胃バンド／環、美容用インプラント、または哺乳動物の対象の体内に埋め込むのに適切な他のデバイスを指す。例示的なインプラントは、拡展可能な血管ステントである。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、「テクスチャ部」または「テクスチャ要素」とは、形、体積、面積および／または寸法について定義され得る表面テクスチャ内の個別の表面領域である。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、「谷部」の語は、くぼみ、へこみ、谷またはテクスチャ部の一部を形成するデバイスの下部表面に向かって延伸する特徴的な部分を指す。
【００２０】
本明細書中で使用される場合、「頂部」の語は、突出、突起、高くなった部分またはテクスチャ部の一部を形成する、デバイスの上部表面に向かって延伸する特徴的な部分を指す。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、「比較的テクスチャ加工されていない」の語は、医療用インプラントの表面へのコーティングの付着のための領域に対して適用される場合、テクスチャ加工された領域の谷部から頂部までの高さの２０％未満、好ましくは１０％未満を有するテクスチャ部を指す。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、「剥離」または「剥離する」の語は、例えば構造的な変形または処理に応じた、医療用インプラントの表面からのコーティングの一部（すなわち、断片）の脱離、放出または分離を指す。特定の医療用インプラントおよび関係するコーティングにより、こうした剥離が意図された処置効果をもたらすことに基づくものである場合もあり、または特定の医療用のインプラントと共に特定のコーティング物質を使用することによる意図しないまたは不可避な結果である場合もある。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、「破損」、「亀裂」および「断裂」の語は、構造的な変形または処理を受けた医療用インプラントの硬質または半硬質のコーティングにおいて、圧力による断裂がそれによって開始および／または伝播する過程を指すことを意図するものである。破壊および亀裂は、圧力上昇部（stress riser）を使用することによってコーティング中の予め選択された部位で促進させることもできる。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、「圧力上昇部」は、コーティング中の特定の部位に構造的な変形の圧力を集中させ、それによって、その部位で破損または亀裂を生じさせてそこから伝播させる、コーティングされた医療用インプラントの表面に関連した特徴部である。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、「構造的な変形」の語は、歪み、屈曲、伸張、伸縮、または、硬質または半硬質のコーティングの少なくとも一部を表面から分離させ得る、医療用インプラントの表面に対する他の物理的な変化を指す。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、「硬質または半硬質」の語は、それがコーティングを指す場合、比較的弾性がなく、かつそれ故に、コーティングされたステントが配置時にその半径方向または縦軸に沿って放射状に拡展または変形されるときのような構造的な変形時に断裂しおよび剥離し得るコーティングを広く包含することを意図するものである。
【００２７】
表面テクスチャ加工されたインプラント
本発明の第１の側面は、対象の体内に導入して有益な効果を生じさせるための表面テクスチャ加工されたインプラントである。一態様では、該インプラントは、放射状に拡展可能なステントのよく知られた構築法に従って、例えば金属またはポリマーのワイヤーまたはフィラメント等の、拡展可能な、相互に連結した要素から形成された本体を有するステントである。こうしたステントは、例えば、円筒形の金属またはポリマーの管をレーザー切断することによって形成される。以下に説明する図面において、示した構造は、ステントを構成している個々のフィラメントまたは領域の代表的な一部であることを意図するものである。こうしたフィラメント構造は、ステントが展開されると血管壁と接触する上部表面、側面、および展開された状態ではステントの内面部を形成する下面を有する。この構造はインプラントの他の表面部も例示し得ることが理解されるであろう。
【００２８】
この背景を考慮に入れて、図１Ａは、相互に連結した他のフィラメントと共にステントの本体を構成するステントフィラメント１０の一部を示している。このフィラメントは、ステントの外表面の一部を形成している第１の上部表面１２、ステントの内面の一部を形成している第２の下面１５（破線矢印）、および１つまたは２つの側面１４を有する。前述のように、インプラントが血管ステントである場合には、この第２の表面は、血管の内腔に存在する血液と接触し得る。
【００２９】
フィラメント１０の第１の表面１２は、フィラメントに適用された（後の図面に示す）コーティングと相互に作用するように設計された１つまたは２つの個別のテクスチャ部１６を含むテクスチャを有する。これらのテクスチャ部は、フィラメント表面の全てまたは一部のみを覆っていてもよく、かつ格子（図１Ａ）、蜂巣模様（図１Ｂ）の形状または、テクスチャ部１６がフィラメント１０の上部表面１２上に高い密度で一緒に集められることを可能にすることが好ましい他の形状で配置されていてもよい。テクスチャ部の例示的な規則的な形としては、長方形、六角形、幾何学的な形、魚鱗、アルキメデス、ダイヤモンド、網目、数学的にモデル化された形等が挙げられるが、これらに限定されない。また、数学によって定義するまたは表すことができない形等を含むがこれらに限定されない、テクスチャ部用の不規則な形も本発明と共に使用される。以下で、追加のテクスチャ部を更に説明する。便宜上同様な特徴部分は同じ参照番号を使用して識別する。
【００３０】
剥離を制御するための頂部または谷部を有するテクスチャ部
図２Ａ、３Ａおよび４Ａは、頂部および／または谷部を含むテクスチャ部のいくつかの態様の側面の断面図を示している。これらの全ての図面において、フィラメント２０の上部表面２２は、この図の上の領域によっておおまかに表している体組織２４と接触する。図２Ａおよび３Ａにおいて、幅（Ｗ）を有する個別のテクスチャ部２６、２７は、フィラメントの上部表面から突出している頂部２８、２９によって定義される。図４Ａにおいて、幅（Ｗ）を有するテクスチャ部３０は、フィラメントの表面にある谷部３２によって画定される。テクスチャ部が不規則な形を有する場合、この幅（Ｗ）は、頂部と頂部との間または谷部と谷部との間の最長の寸法として規定される。いずれの場合も、テクスチャ部は、頂部と頂部との間または谷部と谷部との間のいずれか該当する方に平坦部領域３４を更に含んでいてもよい。この平坦部領域は、実質的にテクスチャ加工されていなくてもよく、または図面中に更に図示しているコーティング３６の付着性を増大するために追加のテクスチャを有していてもよい。
【００３１】
図２Ａ、３Ａおよび４Ａにおいて例示したように、頂部の高さまたは谷部の深さは、テクスチャ部の高さ（Ｈ）を更に規定する。テクスチャ部はフィラメントの表面（すなわち、平坦部）および周辺の頂部または谷部によって囲まれていてもよく、かつ一度埋め込まれるとそれが接触する体組織に開放されることのみを必要とするために、テクスチャ部は体積（Ｖ）も規定し、その一部または全てをコーティング物質で充填することができる。
【００３２】
テクスチャ部２６、２７が頂部２８によって画定される場合、１つまたは２つの頂部の少なくとも一部は、コーティングより上に突出していてもよく（図２Ａ）、またはコーティングで覆われていてもよい（図３Ａ）。テクスチャ部３０が谷部３２によって画定される場合、コーティングは、最初は谷部を覆っていてもよい（図４Ａ）。
【００３３】
頂部および谷部によって定義されるテクスチャ部は、コーティングの付着性および剥離の制御に関していくつかの利点を提供する。第一に、このテクスチャ部は、インプラントの表面に対するコーティングの付着性を増大させて、それによって表面の変形に応じたコーティングの剥離を減少させ得る。第二に、このテクスチャ部はインプラントの表面上に圧力上昇部を導入することができ、その結果、インプラント表面に対する構造的な変形の量がインプラントの表面に対するコーティングの少なくとも一部の付着性を十分に上回るかまたはそうなった場合に、テクスチャ部が、インプラントの表面から剥離するコーティング断片の大きさ、形および量を制御する。こうした表面の歪みは、埋め込み部位における血管ステントの放射状の拡展の結果として一般に生じる。
【００３４】
テクスチャ部がコーティング断片の大きさ、形および量を制御するこの方法を後の図面に例示しており、このとき、同様な構造は、上記で使用したのと同じ参照番号で表している。図２Ａに示すように、テクスチャ部２６がコーティング３６より上に突出している頂部２８によって画定される場合には、図２Ｂに示すように、放出されるコーティング断片３８の大きさ、形および量は、テクスチャ部の寸法によって予め決定されている。図３Ａに示すように、テクスチャ部２７がコーティング３６に覆われる頂部２９によって画定される場合には、これらの頂部は、コーティングにおける圧力による断裂４４の開始および伝播を制御する圧力上昇部として機能し（図３Ｂ）、これにより、これらの頂部から生じる圧力による断裂４４に沿ってコーティング断片４０の剥離が誘導される（図３Ｃ）。
【００３５】
図４Ａに示すように、テクスチャ部３０が谷部３２によって画定される場合には、これらの谷部は、コーティングにおける圧力による断裂４６の開始および伝播を制御する圧力上昇部として機能し（図４Ｂ）、圧力による断裂（図４Ｃ）に沿ったコーティング断片４２の剥離を誘導する。このコーティングは、谷部の中にわずか一部のコーティング４８を残すように脱離してもよく、または完全にそのため谷部の中のコーティング部分を含めて脱離してもよい。
【００３６】
剥離を制御するための頂部および谷部を有するテクスチャ部
コーティングの剥離を制御するのに使用する特定の型のテクスチャ部は、頂部および谷部の双方を含む。図５Ａに例示しているように、こうしたテクスチャ部５２は、フィラメント５０の第１の表面５８にある谷部５６に隣接する頂部５４によって定義される。これらの頂部および谷部は、コーティングの剥離を制御するための圧力上昇部（破線矢印）として役割を果たす。上記のように、このテクスチャ部は平坦部６０を含み、これは、比較的テクスチャ加工されていなくてもよく、またはコーティングの付着性を増大するために追加のテクスチャを含んでいてもよい。各々のテクスチャ部は、頂部と頂部との間で測定される幅（Ｗ）、および頂部の頂上と谷部の底との間で測定される高さ（Ｈ）によって説明することができる。上記のように、フィラメントの第１の表面は、第１の表面の一部上に１つまたは２つの近接するテクスチャ部を有していてもよく、または、代替的に、第１の表面は、こうした特徴部によって実質的にまたは完全に覆われていてもよい。
【００３７】
図５Ｃおよび５Ｄは、硬質または半硬質のコーティング７２、７４の適用後の、フィラメント７０の第１の表面６８上のテクスチャ部６４、６６を例示している。このコーティングは、頂部７８の間および谷部８０の間の平坦部７６と接触して、これらの谷部を充填または部分的に充填し、かつこれらの頂部の内面の少なくとも一部と接触している。このコーティングの厚さは、図５Ｃに示すように、頂部がコーティングによって覆われていてもよく、または、図５Ｄに示すように、１つ以上の頂部の少なくとも一部がコーティングより上に突出していてもよいようなものである。図５Ａおよび５Ｃに独立したテクスチャ部５２、６４、６６を例示しているが、これまでの図面で示したように、フィラメントの表面が複数のテクスチャ部を有してもよいことは明らかであろう。
【００３８】
同様な構造を示すために図５Ａにおいて使用したのと同じ参照番号を使用して、図５Ｂは、頂部−谷部型のテクスチャ部５２によって多数の圧力上昇部が導入される結果として、コーティング８４における圧力により断裂８２が開始および伝播されることを例示している。
【００３９】
図６Ａおよび６Ｂは、図５Ａにおおまかに例示したように、所定の大きさおよび形を有するコーティング８６、８８の断片が頂部−谷部型のテクスチャ部９０から脱離し得る態様を例示している。本明細書において特に例示していないテクスチャ部からコーティング断片が脱離し得る更なる態様も本発明の範囲内に含まれることを理解されたい。放出は、フィラメント９４の第１の表面９２の構造的な変形により、表面９２に対する付着性に打ち勝つのに十分な圧力がコーティング上に生じたときに起こる。コーティングは、テクスチャ部の１つまたは２つの谷部９６の全てまたは一部の中にコーティング８９の比較的小さな一部を残すように脱離してもよく（この例は、図６Ａに示した）、または（図６Ｂに示したように）完全に脱離してもよい。谷部に残るコーティングの量は、たとえあるとしても、剥離するコーティングの量と比べて比較的少ない。
【００４０】
図７Ａおよび７Ｂは、フィラメント１００の第１の表面１０４の変形によって生じる特定の形態の圧力に応じた、コーティング１１２と頂部−谷部・テクスチャ部１０２との間の相互作用の態様を更に例示している。図７Ａにおいて、フィラメントの末端は、矢印で示される下方向に引かれ、テクスチャ部の頂部１０６をコーティング１１２から引き離している。圧力が増大するにつれて、このコーティングは、テクスチャ部の平坦部１１０の部分のみに付着しているようになり、最終的には図６Ａおよび６Ｂに示したように脱離する。この種の表面変形、およびこの変形によって引き起こされる結果として生じる圧力は、例えば、血管内への挿入およびそれに続く血管部位における放射状の拡展後のステントの表面で見出すことができる。
【００４１】
図７Ｂにおいて、フィラメント１００の末端は、矢印で示される上方向に引かれ、コーティング１１２に向かって（すなわち、中へ）テクスチャ部の頂部を押し込んでいる。フィラメントの第１の表面１０４における変形の量が増大すると、コーティング１１２は、内側に引かれた頂部１０６によって最初は固定および維持され得る。しかし、変形が増大するにつれて、テクスチャ部によって画定される空間（すなわち、体積）は、最初にフィラメントの表面に適用された量のコーティングを含有するには不十分となり、図６Ａおよび６Ｂに示すように、最終的にこのコーティングの断片が脱離する。この種の表面変形、およびこの変形によって引き起こされ結果として生じる圧力は、例えば、血管内への挿入およびそれに続く血管部位における放射状の拡展後のステントの支柱または延性のヒンジで見出すことができる。
【００４２】
高い平坦部領域を有するテクスチャ部
本テクスチャ部の更なる変形は、閉じ込められたコーティングの部位を保持して剥離および脱離を更に減少させるのに適する断面の形を提供する。例示的なテクスチャ部を図８Ａ〜８Ｄに例示している。これまでの図面に例示したように、テクスチャ部１１６、１１８、１２０は、血管ステントフィラメント１２２の表面上に配置されて示される。上記のように、テクスチャ部は、より低い平坦部領域に隣接している頂部または頂部および谷部を含む。しかし、図８Ａ〜８Ｄに例示している態様は、より低い平坦部領域に隣接している頂部または頂部および谷部を含み、かつ更に、追加の高い平坦部領域を通して連結されている。
【００４３】
例えば、図８Ａは、より低い平坦部領域１２８に隣接している高さＨの頂部１２４、１２６を有するテクスチャ部１１６を示しており、これらの頂部は、高い平坦部領域１３０を通して更に連結されている。結果として生じるテクスチャ部は、（１つ以上のテクスチャ部の少なくとも一部を充填していることを示す）コーティング１３２の各部分が所定位置に保持されてテクスチャ部から容易に脱離することができないように、より低い平坦部領域１２８のレベル（すなわち、Ｗ１）において、高い／より上の平坦部領域１３０のレベル（すなわち、Ｗ２）よりもより広い断面を有する。
【００４４】
図８Ｂに示している態様は、テクスチャ部の断面が異なる形を有することを除いては、図８Ａに示したものと同様である。例えば、図８Ａにおいて、テクスチャ部の一方の側面１３４は実質的に垂直であり、もう一方の側面１３６はコーティング１４２の一部に向かって内側に傾斜している。対照的に、図８Ｂに示すように、テクスチャ部１１８の両方の側面１３８、１４０は、コーティングの一部に向かって内側に傾斜している。図８Ａおよび８Ｂに共通する特徴部は、同じ参照番号を使用して識別していることに注意されたい。
【００４５】
図８Ｃは、図８Ａおよび図８Ｂに示したものと同様に、高い平坦部領域１４２を有するテクスチャ部を示しているが、図５Ａ〜７Ｂを参照しながら説明したような、より低い平坦部領域１４８に隣接している谷部１４４、１４６を更に含む。図８Ａおよび８Ｂにそれぞれ示すように、テクスチャ部のうち１５０、１５２の少なくとも一方の側面および場合により双方の側面は、コーティング１５４の一部の方向へ内側に傾斜していてもよい。更に、図８Ａに示すように、一方の側面が垂直であってもよい。
【００４６】
テクスチャ部が高い平坦部領域を含む場合、コーティングの少なくとも一部が、図８Ａ〜Ｃに示すように、高い平坦部のレベルより低くてもよく、または、図８Ｄに示すように、高い平坦部のレベルを越えていてもよい。図８Ｄにおいて高い平坦部１４２を越えるコーティング１５５の層を別に示していることを除いては、図８Ｃおよび８Ｄにおいて同じ参照番号を使用していることに注意されたい。剥離は、コーティングのレベルが、高い平坦部のレベルよりも下の場合に最も大きく減少するが、血管壁等の体組織との間の接触は、コーティングのレベルが、高い平坦部のレベルよりも上の場合に最大となる。高い平坦部より上のコーティングの部分であっても、テクスチャ部によって導入される多様な圧力上昇部からコーティングを通して伝播し得る圧力による断裂の結果として制御された剥離を受けることに注意されたい（例えば図５Ｂを参照されたい）。
【００４７】
テクスチャ部の設計
テクスチャ部は、インプラントの表面が構造的な変形を受けていないときにはコーティングを維持し、インプラントの表面がコーティングとテクスチャ加工されたインプラントの表面との間の付着性に打ち勝つのに十分な構造的な変形を受けたときには、制御された大きさおよび形を有するコーティングの断片を放出するように設計される。特に、インプラントの表面における構造的な変形は、テクスチャ部中の頂部および／または谷部によって生じる圧力上昇部の部位に割れ目線を広めさせて、コーティングを破損させて割れ目線に従った断片にする。このことにより、放出されるコーティング断片の大きさおよび形は、予め選択されたテクスチャ部の寸法、特に幅（Ｗ）によって制御される。
【００４８】
以下の説明は、特定の用途のための表面テクスチャ部を選択する際に考慮されるパラメータを設計することに関する。
【００４９】
テクスチャ部の設計パラメータ
テクスチャ部の設計パラメータは、一般に、振幅パラメータ、空間パラメータまたは混成パラメータに分類することができるが、こうした分類は限定するためではなく説明のためであることが意図される。振幅パラメータは、主に、テクスチャ部の深さまたは高さ（Ｈ）に関係する。空間パラメータは、主に、フィラメントの表面上のテクスチャ部の配置（例えば、密度および近接度）に関係する。混成パラメータは、振幅パラメータおよび空間パラメータの双方に関係する。いくつかのパラメータは、インプラントの表面に対するコーティングの付着性を最大にするためにより重要であり得る一方、他のパラメータは、剥離した断片の数および／または大きさを調節するためにより重要であり得る。
【００５０】
テクスチャ部の設計に使用するのに好ましい設計パラメータについては、表１に一覧を示す。この表は、各パラメータの簡単な説明、その一般的な記号／略語、参照または二次元空間若しくは三次元空間において適用可能な基準、および省略時の単位を提供する。示している表面粗度パラメータは、任意の適切なデバイスを使用して測定することができ、任意の適切なソフトウェアを使用して算出することができる。例示的なデバイスは、Ｉｍａｇｅ Ｍｅｔｒｏｌｏｇｙ Ａ／Ｓ社（ホースホルム、デンマーク）によって市販されるような走査型プローブイメージプロセッサー（ＳＰＩＰ（商標））と共に使用するように適合された顕微鏡である。ＳＰＩＰ（商標）は、電子顕微鏡、干渉顕微鏡および光学顕微鏡からの画像を使用した詳細な表面特徴解析を可能にする。ＳＰＩＰ（商標）パラメータは、粗度およびマイクロ硬度の測定のための欧州８ＣＲプロジェクト走査型トンネル顕微鏡法（Ｂａｒｂａｔｏら、（１９９５））の推奨基準および他の基準を取り入れる。
【表１】
【００５１】
表に記載しておりかつ以下で更に詳細に説明する大部分のパラメータは、寸法Ｍ×Ｎを有するあらゆる矩形の表面特徴部に有効である。しかし、いくつかのパラメータ、特にフーリエ変換に関するものは、テクスチャが四角形（すなわち、Ｍ＝Ｎ）であることを想定している。
【００５２】
これらのパラメータのうちのいくつかは、極小および極大の定義に依存する。本明細書中で使用される場合、極小は、隣接している８個のピクセルが全てそれより高いピクセルとして定義され、極大は、隣接している８個のピクセルが全てそれより低いピクセルとして定義される。画像の境界外にピクセルがない場合には、境界上に極小または極大はない。場合によっては、極小および／または極大に基づくパラメータは、他のパラメータよりもノイズに影響されやすいこともある。
【００５３】
粗度パラメータに関する計算を行う前に、例えば、二次または三次の多項式の面適合を使用した、傾斜補正が推奨される。粗度データを報告する場合には、スキャン範囲および試料密度も考慮に入れるべきである。
【００５４】
例示的な表面テクスチャパラメータは、以下に詳述するいくつかの部類に分けることができる。当業者は、これらのパラメータの変形および組合せも、たとえそれが本明細書中で特に説明していないものであっても、本発明の範囲に含まれることを理解するであろう。
【００５５】
振幅パラメータ
振幅は、平均特性、極値、および高さ（Ｈ）分布ヒストグラムの形についての情報を提供する６種類のパラメータによって説明される。これらのパラメータは、三次元に拡展される二次元の基準に基づいている。
【００５６】
粗度平均（すなわち、Ｓａ）は、以下のように定義される：
【数１】
【００５７】
二乗平均平方根（ＲＭＳ）パラメータ（すなわち、Ｓｑ）は、以下のように定義される：
【数２】
【００５８】
表面歪度（すなわち、Ｓｓｋ）は、高さ分布ヒストグラムの非対称性を説明するものであり、以下のように定義される：
【数３】
【００５９】
対称性の高さ分布は、Ｓｓｋ＝０で表され、ガウス様であってもよい。谷部を主な特徴とする表面テクスチャは、Ｓｓｋ＜０で表される。頂部を主な特徴とする表面テクスチャは、Ｓｓｋ＞０で表される。値は、より極端な表面テクスチャは１．０より大きい値＞１を有し得るが、典型的には＜１である。
【００６０】
表面尖度（すなわち、Ｓｋｕ）は、表面のトポグラフィにおける「とがり」を説明するものであり、以下のように定義される：
【数４】
【００６１】
Ｓｋｕ値は、ガウスの高さ分布のために３．０に近づき得るが、より小さな値によって高さ分布のより幅広い範囲が表される。
【００６２】
頂部−頂部高さは、表示したＩＳＯおよびＡＳＭＥの基準並びにＳｔｏｕｔら（１９９４）（表１）に従って、３種類のパラメータ（すなわち、Ｓｚ、Ｓｔ、Ｓｙ）によって定義される。これらのパラメータは、画像中の最も高いピクセルと最も低いピクセルとの間の高さの相違に関する。
Ｓｚ＝Ｓｔ＝Ｓｙ＝Ｚｍａｘ−Ｚｍｉｎ 式５
【００６３】
最大ピット深さ（すなわち、Ｓｖ）は、最も大きなピット深さの値として定義される。
【００６４】
最大頂部高さ（すなわち、Ｓｐ）は、最も大きな頂部高さの値として定義される。
【００６５】
混成パラメータ
３種類の混成パラメータは、局所的なｚ−傾斜に基づいた傾斜勾配を反映する。
【００６６】
平均頂上曲率（すなわち、Ｓｓｃ）は、表面上の極大の主曲率の平均であり、全ての極大について以下のように定義され、δｘおよびδｙはピクセルの離間距離である：
【数５】
【００６７】
面積二乗平均平方根傾斜（すなわち、Ｓｄｑ６）は、Ｓｄｑと同様であるが、以下（式７）のように定義されるように、各ピクセルについての傾斜の計算においてより近くのピクセルを含む：
【数６】
【００６８】
表面積比（すなわち、Ｓｄｒ）は、投影されたｘ−ｙ（平）面の面積と比較した界面の表面積の増分を表す：
【数７】
ここで、Ａｋｌは、以下（式９）のように定義される：
【数８】
平らな表面の場合には、表面積とｘ−ｙ面の面積とは等しく、Ｓｄｒ＝０％である。
【００６９】
投影面積（すなわち、Ｓ２Ａ）は、式７の分母に示したように、ｘ−ｙ平面の面積に関するものである。
【００７０】
表面積（すなわち、Ｓ３Ａ）は、式７の分子に示したように、高さｚを考慮した表面領域の面積を表す。
【００７１】
空間パラメータ
表面テクスチャの空間特性は、５種類のパラメータ、すなわち、頂点の密度、テクスチャ方向、主波長、および２種類の指数パラメータによって説明される。第１の指数パラメータは画像から直接算出するのに対し、他方はフーリエスペクトルに基づいている。これらのパラメータのために、画像は、二次でなければならない。
【００７２】
頂点の密度、Ｓｄｓは、領域当たりの極大の数である：
【数９】
【００７３】
テクスチャ方向（すなわち、Ｓｔｄ）は、特定のインプラントの主な構造的な特徴、例えば、血管ステントのフィラメント、に対する画像中の主なテクスチャ部の角度として定義される。この方法では、フィラメントがＸ−スキャン方向に垂直に配置される場合、Ｓｔｄ＝Ｏである。フィラメントが時計回りに回転された場合には、この角度は正であり、フィラメントが反時計回りに回転された場合には、この角度は負である。このパラメータは、表面テクスチャが主な方向特徴を有する場合のみに意味があることに注意されたい。
【００７４】
Ｓｔｄは、フーリエスペクトルから算出することもできる。フィラメント方向に関して異なる角度の相対振幅は、Ｓｔｏｕｔら（１９９４）に記載されているように、等角に区分した放射状直線Ｍに沿った振幅の合計によって算出する。このフーリエスペクトルは、ＤＣ成分が（Ｍ／２，Ｍ／２）にあるように変換される。ｉ番目の直線の角度αは、π／Ｍに等しく、このとき、ｉ＝０、１、．．、Ｍ−１である。
【００７５】
角スペクトルは、以下の式によって算出する：
【数１０】
【００７６】
非整数値のｐ＝Ｍ／２＋ｉｃｏｓ（α）およびｑ＝Ｍ／２＋ｉｓｉｎ（α）の場合、Ｆ（ｕ（ｐ），ｖ（ｑ））の値は、２×２の隣接しているピクセルにおけるＦ（ｕ（ｐ），ｖ（ｑ））値の間の線形補間によって見出される。振幅合計が最大の角を有する直線（すなわち、Ａｍａｘ）は、そのフーリエ変換画像における主方向であり、画像上のテクスチャ方向に対して垂直である。
【００７７】
テクスチャ方向指数（すなわち、Ｓｔｄｉ）は、主方向の優位性の尺度であり、主方向の振幅合計で割った平均振幅合計として定義される：
【数１１】
【００７８】
このＳｔｄｉ値は、０と１との間であり、主方向を有する表面は低いＳｔｄｉ値を有し、主方向のない表面は高いＳｔｄｉ値を有する。
【００７９】
放射状波長（すなわち、Ｓｒｗ）は、等距離に区分された半円Ｍ／（２−１）の周囲の振幅値の合計によって算出される放射状スペクトルにおいて見出される主波長である。この半円の（ピクセルで測定される）半径ｒは、ｒ＝１、２、．．、Ｍ／（２−１）の範囲にある。放射状スペクトルは、以下の式によって算出する：
【数１２】
【００８０】
非整数値のｐ＝Ｍ／２＋ｒ ｃｏｓ（ｉπ／Ｍ）およびｑ＝Ｍ／２＋ｒ ｓｉｎ（ｉπ／Ｍ）の振幅は、２×２の隣接しているピクセルにおけるＦ（ｕ（ｐ），ｖ（ｑ））の値の間の線形補間によって算出する。
【００８１】
主な放射状波長（すなわち、Ｓｒｗ）は、最大振幅合計βｍａｘを有する、半径ｒｍａｘの半円に相当する：
【数１３】
【００８２】
テクスチャアスペクト比パラメータ（すなわち、Ｓｔｒ２０およびＳｔｒ３７）は、テクスチャ強度（テクスチャ側面の均一性）を同定するために使用される。これは、自己相関関数のそれぞれ相関２０％および３７％までの最も遅い減衰に対する最も速い減衰の比として定義される。原理では、テクスチャアスペクト比は、０と１との間の値を有し、このとき、主方向を有する表面は０に近いテクスチャアスペクト比を有し、一方、空間的により等方性のテクスチャ部は１に近いテクスチャアスペクト比を有する。
【００８３】
選択されるパラメータの例示的な範囲
放出されるコーティング断片が極めて小さいために血栓または塞栓を引き起こさないように、テクスチャ部の寸法を選択することが好ましい。特に、コーティング断片の幅（すなわち、側面から側面までの長さ）が約１ｍｍを超えない（すなわち、Ｗは約１ｍｍ以下である）ように、テクスチャ部の寸法を選択する。剥離したコーティング断片の最大幅（Ｗ）の例示的な値は、約０．０１ミクロン（μｍ）から約１ｍｍまでであり、好ましくは、約０．１μｍから約５０μｍ、約５μｍから約２５μｍ、または約５μｍから約２０μｍまでである。場合によっては、コーティング断片の最大の大きさは、埋め込みの部位にある天然に存在する粒子、例えば赤血球等の最大寸法以下であるように選択される。同様に、テクスチャ部の表面積は、好ましくは、約１から約１０，０００μｍ２まで、約１０から約２，５００μｍ２まで、約２０から約２，０００μｍ２まで、約２５から約１，５００μｍ２まで、約３０から約１，０００μｍ２まで、約４０から約５００μｍ２までなどである。
【００８４】
テクスチャ部の高さ（Ｈ）は、約５０μｍ、３０μｍ、２５μｍ、２０μｍ、１５μｍ、１０μｍ未満、または更に約０．１μｍ未満であることが好ましい。天然には、より薄いコーティングはより薄い断片を生じる。しかし、コーティングの厚さは、典型的には、テクスチャ部の最大幅（Ｗ）よりも小さいので、Ｗは、コーティング断片の大きさを制御することに関して最も重要な寸法のうちの１つである。高さ（Ｈ）に対するコーティングの厚さの比は、それほど重要ではない。コーティングの厚さは、Ｈ未満またはＨの数倍であってもよく、例えば、コーティングが表面特徴部の頂部を覆うかどうかに依存している。
【００８５】
表面テクスチャ部設計パラメータおよび当業者に明らかであろう他のパラメータについての上記の記載に関して、表２は、記載した特徴および利点を有する表面テクスチャ加工された血管内ステントフィラメントを設計するのに適した値の例示的な範囲を特定するものである。
【表２】
【００８６】
表面テクスチャ加工されたインプラントの利点
背景のセクションにおいて述べたように、構造的な変形を受けた医療用インプラントから剥離するコーティングの問題に対処するためのこれまでの努力は、インプラントの表面に対するコーティングの付着性を増大することを目的としてきた。しかし、最適未満の、現実世界の条件下では、従来技術の付着性改良の利点は、塞栓を誘発する、望ましくないかつ無制御なコーティングの断片化および脱離を生じる結果となることで相殺される。
【００８７】
インプラント表面の表面に対する弾性コーティングの付着性を増大することは、特に、表面の歪みの量がコーティングの弾性限度内である場合に、剥離を減少させるのに有効となり得る。しかし、硬質および半硬質のコーティングは、例えば根本的な表面構造の歪みによって引き起こされるような、圧力に応じた破損および亀裂の傾向を依然として有する。結果として生じる圧力による断裂が伝播して、コーティングの付着性を増大させる努力に反してインプラントの表面から脱離し得る小さなコーティング断片を生じる。
【００８８】
本発明は、インプラントの表面から脱離するコーティング断片の大きさおよび形を制御する表面テクスチャを含む。コーティング断片の大きさおよび形を制御することは、特に、コーティングされたステントの場合のように、インプラントが血流と接触している場合に、塞栓形成のリスクを低減する。従来のコーティングを使用した血栓形成および塞栓形成の臨床的なリスクを低減することに加えて、本発明は更に、破損および亀裂の傾向があるためにインプラントのコーティングとしての使用にこれまで適していなかったまたは望ましくなかった硬質および半硬質のコーティングの使用を可能にする。こうしたコーティングとしては、ポリ（ｄ，ｌ−乳酸）、ポリ（ｌ−乳酸）、ポリ（ｄ−乳酸）、エチレンビニルアルコール、ε−カプロラクトン、グリコリド、水酸化酢酸エチルビニル（ｅｔｈｙｌｖｉｎｙｌ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｅｄ ａｃｅｔａｔｅ）、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ポリエステルアミド、ポリ（グリコール酸）、ポリエチレングリコールヒアルロン酸、ポリエステルアミド、ポリ（グリセロール−セバケート）、酢酸セルロース、硝酸セルロース、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ポリヒドロキシ酪酸吉草酸、ポリカーボネート、チロシン誘導ポリカーボネート、並びにこれらのコポリマーおよび混合物等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
コーティング断片の大きさおよび形を制御することが本発明の一側面である一方で、別の一側面は医療用インプラントの表面上のコーティングと接触するまたはそれに隣接した組織への処置剤の送達を改良することに関する。血管ステントの場合、該組織は血管壁であってもよい。整形インプラントの場合、該組織は骨であってもよい。これらのインプラントおよび他のインプラントに関して、テクスチャ部の頂部は、コーティングを越えて突出していてもよく、または、埋め込みと同時にまたは埋め込み後のいつか、例えば、コーティングの一部が侵食または分解されたときのいずれかに、頂部が組織と接触できるように、コーティングのレベルのちょうど下にあってもよい。これらの頂部は、組織内の細胞膜または細胞の層を貫通するように選択されてもよく、それによって、作用する組織への到達を増大させることによってコーティング中に存在する処置剤の運搬を改良する。
【００９０】
本発明の特徴部を、図９Ａに例示しており、これは、細胞１６６、１６８、１７０の層を含む組織１６４に隣接して配置されたインプラント１６０の第１の表面１６２を示している。本発明の一態様において、該インプラントはステントであってもよく、該組織は血管壁であってもよい。テクスチャ部１８０の頂部１７２は、細胞１６６の膜を貫通していてもよい。代替的に、テクスチャ部１８０の頂部１７４は、細胞１６８を貫通し、組織内の更なる細胞または細胞の層と接触していてもよい。インプラントに隣接した組織内の細胞膜または細胞を貫通することにより、任意選択でコーティング１７６に存在する薬剤が表層細胞膜に入ることおよび／または組織内のより深部の細胞表面と接触することが可能となる。
【００９１】
また、本発明の更なる利点は、コーティングの領域または断片を、作用する組織に近接した部位に限定することである。図９Ｂに例示したように、インプラント１８４のテクスチャ部１９０の頂部１８２は、例えば、断片を体内の組織１８８の表面１８６に対して閉じ込めて保持することによって、コーティング１８４の剥離断片が埋め込みの部位から離れることを予防し得る。コーティングの断片は、テクスチャ部の平坦部１９２、頂部１８２、および／または（存在する場合）谷部１９４にもはや付着せず、かつ、したがって、テクスチャ部に対して自由に動く（交差した破線矢印によって示される）一方、これらの頂部は、組織の表面に近接する当初の部位からのコーティング断片の移動を妨げる。この特徴は、コーティングの対応する断片がインプラントにもはや接着していない場合であっても、インプラントに近接する組織の領域が、該コーティング中に存在する有益な作用剤の正確な用量を受け続けることを確実にする。
【００９２】
本発明の更にもう１つの利点は、コーティングと接触しているデバイスの表面積を増大させることである。特に、テクスチャ部を形成する頂部、谷部および／または平坦部は、実際に、該デバイスの表面積を増大させる。結果として、該コーティングは、より大きなデバイスの表面積と接触し、これによりコーティングの付着性、コーティングの断片化および脱離並びに、最終的には、組織への薬剤送達にわたる更なる制御を提供し得る。例えば、テクスチャ部を有するステントの実際に測定された表面積は、テクスチャ部のないステントの実際に測定された表面積よりも１．５から１０倍大きい場合もある。
【００９３】
本発明のこれらおよび他の特徴は、そのうちの１つまたは２つが異なる態様において存在していてもよく、当業者によって評価されるであろう。
【００９４】
コーティングおよび処置剤
本発明のコーティングは、弾性コーティングとは区別される、硬質または半硬質のコーティングであることが好ましい。本発明を弾性コーティングと組み合わせて使用することもできるが、こうしたコーティングは、一般に、亀裂および剥離を生じる傾向が少なく、したがって、インプラントの表面上にテクスチャ部が存在することによって得られる利益は少ない。
【００９５】
上記のように、例示的な硬質または半硬質のコーティングとしては、ポリ（ｄ，ｌ−乳酸）、ポリ（ｌ−乳酸）、ポリ（ｄ−乳酸）、ポリ乳酸とポリエチレンオキシドとのコポリマー、ポリ乳酸とポリ（カプロラクトン）とのコポリマー、ポリブチルメタクリレート、ポリメチル（メタ）アクリレート、および他のアクリルポリマー、ポリエチレン−コ−酢酸ビニル／ポリブチルメタクリレート）、チロシン誘導ポリカーボネート、ポリ−ｂ−ヒドロキシアルカン酸、ポリ−ｂ−ヒドロキシ酪酸、ポリ酸無水物等が挙げられるが、これらに限定されない。該コーティングは、架橋されていてもよく、または架橋されていなくてもよい。
【００９６】
該コーティングは、典型的には、埋め込み部位に送達するための少なくとも１種類の処置有効剤を含む。例示的な処置剤としては、血栓溶解剤、抗再狭窄剤、血管拡展剤、抗高血圧剤、抗菌剤、抗生物質、抗有糸分裂剤、抗増殖剤、抗分泌剤、非ステロイド性抗炎症薬、免疫抑制剤、成長因子および増殖因子のアンタゴニスト、抗腫瘍剤および／または化学療法剤、抗ポリメラーゼ剤、抗ウイルス剤、光線力学療法剤、抗体標的療法剤、抗血栓剤、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、抗炎症性ステロイド、プロドラッグ、性ホルモン、フリーラジカル捕捉剤、抗酸化剤、生物学的薬剤、放射線療法剤、放射線不透物質、および放射線標識剤、細胞毒性剤または細胞増殖抑制剤等が挙げられるが、これらに限定されない。特に、抗再狭窄剤としては、タキソール（パクリタキセル）、ドキソルビシン、クラドリビン、コルヒチン、ビンカアルカロイド、ヘパリン、ヒルジン、およびこれらの誘導体等が挙げられる。代替態様において、薬剤または処置剤は、ポリマーコーティング中に分散していてもよく、またはポリマーコーティング中に共有結合で組み込まれていてもよい。
【００９７】
いくつかの態様において、該コーティングは、例えば架橋ポリマーまたは他の構造担体等の付加的な担体物質の利点なしで、主に処置剤からなっていてもよい。したがって、本発明の更なる１つの利点は、処置剤の構造担体のために必要とされる処置用コーティングの要素としてポリマーを使用しないインプラントを作り出す可能性である。インプラントの表面上にコーティングされたポリマーは、望ましくない急性および慢性の組織反応を引き起こすことが知られている。望ましくない反応は、薬剤を送達するために使用される担体ポリマーの量を減少させることによって、または担体ポリマーを完全に排除することによって、回避することができる。
【００９８】
特定のクラスの抗再狭窄剤は、ラパマイシンおよび他のリムス薬、例えば、シロリムス、エベロリムス、ミオリムス、ノボリムス、ピメクロリムス、タクロリムス、およびゾタロリムス等によって例証される、大環状トリエンである。更に、特定のリムス薬は、４０−Ｏ−（２−エトキシエチル）ラパマイシンまたは４２−Ｏ−（２−エトキシエチル）ラパマイシン（すなわち、ＢＡ９ＴＭ）である。大環状トリエン化合物、およびその合成は、例えば、それぞれが参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第４，６５０，８０３号、第５，２８８，７１１号、第５，５１６，７８１号、第５，６６５，７７２号、第６，１５３，２５２号、および第６，２７３，９１３号、ＰＣＴ公開第ＷＯ９７／３５５７５号、並びに米国特許出願第２００００２１２１７号、第２００１００２９３５号、第２００８００９７５９１号、第２００８００９７５６８号、および第２００５０２１１６８０号に記載されている。
【００９９】
本発明はインプラントの表面に対するコーティングの付着性を増大し得るので、下層またはプライマーは不要であるが、本発明の目的を無効にすることなく使用することもできる。例示的なアンダーコーティング物質としては、ポリ（ｄ，ｌ−乳酸）、ポリ（ｌ−乳酸）、ポリ（ｄ−乳酸）、エチレンビニルアルコール、ε−カプロラクトン、水酸化酢酸エチルビニル、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ポリ（ジクロロ−パラ−キシリレン）、シラン系コーティング、例えばオルガノシラン、アミノシラン、ビニルシラン、エポキシシラン、メタクリルシラン、アルキルシラン、フェニルシラン、およびクロロシラン等、ポリテトラフルオロエチレン（ＴＥＦＬＯＮ（登録商標））および他のフルオロポリマー、並びにこれらのコポリマーおよびこれらの混合物等が挙げられるが、これらに限定されない。下層は、プラズマコーティングによって、または他のコーティング若しくは沈着の方法によって、溶媒系溶液から沈着させることができる（例えば、米国特許第６，２９９，６０４号を参照されたい）。下層は、典型的には約０．５ミクロンおよび５ミクロンの間の厚さを有し、かつテクスチャ部において体積の２０％未満、１５％未満、または更に１０％未満を占めるべきである。
【０１００】
製造方法
本発明のもう１つの側面は、表面テクスチャ加工されたインプラントを作製する製造方法である。この方法は、インプラントの表面から剥離するコーティングの断片の大きさおよび形を制御する１つまたは２つのテクスチャ部を作製するために、インプラントの表面上の物質を除去および／または再分配することを必要とする。表面テクスチャは、化学エッチング、フォトリソグラフィー、マイクロ／ナノ−アブレージョン、レーザー彫刻、型転写印刷、ウォータジェット切断、電食ガスプラズマエッチング、コロナ法、並びに他の化学機械的、化学光学的、化学電気的、および電気機械的な技術等の技術によって作製することができる。
【０１０１】
テクスチャ部における谷部（すなわち、表面に対するくぼみ）は、典型的には、物質を除去することによって作製されるが、成形または押出しによって作製されてもよい。頂部は、インプラントの表面に物質を添加することによって、または成形若しくは押出しによって作製されてもよく、このとき、頂部を形成する物質は、インプラントの表面上の他の（典型的には近接する）部位に由来する。
【０１０２】
本発明は、特定のインプラント素材に限定されず、インプラントおよび医療用デバイスを作製するために通常使用される多くの素材を利用することができる。例示的な素材としては、金属、ポリマー、およびセラミック等が挙げられるが、これらに限定されない。金属としては更に、ステンレス鋼、コバルトクロム、ニチノール、インコネル、モリブデン、白金、チタン、タンタル、タングステン、金、白金、イリジウム、および他の医療用グレードの金属等が挙げられるが、これらに限定されない。ポリマーとしては更に、ポリ（ｄ，ｌ−乳酸）、ポリ（ｌ−乳酸）、ポリ（ｄ−乳酸）、例えばポリブチルメタクリレート、ポリメチルメタクリレート等のメタクリレートポリマー、エチレンビニルアルコール、ε−カプロラクトン、グリコリド、水酸化酢酸エチルビニル、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ポリエステルアミド、ポリ（グリコール酸）、ポリエチレングリコールヒアルロン酸、ポリエステルアミド、ポリ（グリセロール−セバケート）、ナノスケール構造のカーボン、アセタールコポリマー、アセタールホモポリマー、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリカーボネート、ナイロン、ポリアミド、ポリアクリレート、ポリアリールスルホン、ポリカーボネート、ポリエーテルケトン、ポリエーテルイミド、ポリエーテルスルホン、ポリエチレンテレフタレート、ポリイミド、ポリフェニレンオキシド、ポリフェニレンサルファイド、ポリプロピレン、ポリスルホン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、スチレンアクリロニトリル、カーボンまたはカーボンファイバー；酢酸セルロース、硝酸セルロース、シリコーン、ポリエチレンテラフタレート（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｔｅｒａｐｈｔｈａｌａｔｅ）、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、高分子量ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ酸無水物、ポリヒドロキシ酪酸吉草酸、コポリマーおよびこれらの混合物、並びにインプラントを作製する際に使用するのに適切な他のポリマー等が挙げられるが、これらに限定されない。セラミック素材としては更に、ヒドロキシアパタイト、ジルコニアセラミック、およびパイロカーボンセラミック類似素材等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
上記の説明および例は、例示のためのものであって限定するためのものではない。本デバイスおよび本方法の他の特徴および態様は、本開示に鑑みて明らかであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の体内に導入して有益な効果を生じさせるための放射状に拡展可能な以下を含むデバイス：
コーティングおよび
処置部位で組織と接触する上部表面であって、前記処置部位における前記デバイスが放射状に拡展する結果により、前記コーティングと相互に作用して前記コーティングの断片が前記上部表面から剥離するように設計された１つまたは２つのテクスチャ部を含む上部表面。
【請求項２】
テクスチャ部が断片の大きさを制御する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
テクスチャ部が断片の形を制御する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
テクスチャ部が断片の量を制御する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
テクスチャ部が１つまたは２つの頂部を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
テクスチャ部が１つまたは２つの谷部を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項７】
テクスチャ部が１つまたは２つの頂部および谷部を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項８】
頂部が圧力上昇部を含む、請求項５に記載のデバイス。
【請求項９】
圧力上昇部がコーティングにおける圧力による断裂の開始および伝播を制御する、請求項８に記載のデバイス。
【請求項１０】
テクスチャ部が１つまたは２つの平坦部を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１１】
テクスチャ部が１つまたは２つの頂部、谷部および平坦部を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１２】
断片が小さいために血栓を引き起こさない、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１３】
断片が小さいために塞栓を引き起こさない、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１】
対象の体内に導入して有益な効果を生じさせるための放射状に拡展可能な以下を含むデバイス：
コーティングおよび
処置部位で組織と接触する上部表面であって、前記処置部位における前記デバイスが放射状に拡展する結果により、前記コーティングと相互に作用して前記コーティングの断片が前記上部表面から剥離するように設計された１つまたは２つのテクスチャ部を含む上部表面。
【請求項２】
テクスチャ部が断片の大きさを制御する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
テクスチャ部が断片の形を制御する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
テクスチャ部が断片の量を制御する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
テクスチャ部が１つまたは２つの頂部を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
テクスチャ部が１つまたは２つの谷部を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項７】
テクスチャ部が１つまたは２つの頂部および谷部を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項８】
頂部が圧力上昇部を含む、請求項５に記載のデバイス。
【請求項９】
圧力上昇部がコーティングにおける圧力による断裂の開始および伝播を制御する、請求項８に記載のデバイス。
【請求項１０】
テクスチャ部が１つまたは２つの平坦部を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１１】
テクスチャ部が１つまたは２つの頂部、谷部および平坦部を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１２】
断片が小さいために血栓を引き起こさない、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１３】
断片が小さいために塞栓を引き起こさない、請求項１に記載のデバイス。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図５Ｄ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図８Ｄ】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図５Ｄ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図８Ｄ】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【公表番号】特表２０１２−５０８０６５（Ｐ２０１２−５０８０６５Ａ）
【公表日】平成２４年４月５日（２０１２．４．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３５６４４（Ｐ２０１１−５３５６４４）
【出願日】平成２１年１１月４日（２００９．１１．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６３２７７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５３９９１
【国際公開日】平成２２年５月１４日（２０１０．５．１４）
【出願人】（５０４３９５２５７）バイオセンサーズ インターナショナル グループ、リミテッド (16)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年４月５日（２０１２．４．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月４日（２００９．１１．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６３２７７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５３９９１
【国際公開日】平成２２年５月１４日（２０１０．５．１４）
【出願人】（５０４３９５２５７）バイオセンサーズ インターナショナル グループ、リミテッド (16)
【Ｆターム（参考）】
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