超高分子量ポリエチレン物品および超高分子量ポリエチレン物品を形成する方法
本発明は移植可能な物品およびビタミンＥで安定化された架橋された超高分子量ポリエチレン（「ＵＨＭＷＰＥ」）ブレンドから移植可能な物品を形成する方法を提供する。架橋されたＵＨＭＷＰＥブレンドは、ＵＨＭＷＰＥ材料をビタミンＥと混合した後、架橋を起こすのに十分な線量率でＵＨＭＷＰＥブレンドを電子線照射することによって調製されてよい。架橋されたＵＨＭＷＰＥブレンドは様々なインプラント、特に人工関節代替物、に組み込まれてよい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
現在患者に移植される多くの内部人工器官関節代替品は、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）材料またはブレンド上に関節をなす高度に研磨された金属またはセラミックス部品を含む。耐摩耗性および耐摩損性、摩擦係数、耐衝撃性、靭性、密度、生体適合性およびバイオスタビリティーは、ＵＨＭＷＰＥをそのような移植に適切な材料とする性質の一部である。ＵＨＭＷＰＥは長年にわたって移植に使用されてきたが、ＵＨＭＷＰＥを組み込んだインプラントの磨耗および耐久性に対する興味は続いてきた。
【背景技術】
【０００２】
ＵＨＭＷＰＥインプラントの耐久性および他の物理的性質を改良するために採用される一つの方法は、そのようなインプラントを、例えばガンマ線照射または電子線照射など、照射に曝してＵＨＭＷＰＥ内での架橋を引き起こすことであった。同様の照射源は流通前にＵＨＭＷＰＥインプラントを滅菌するためにも使用されてきた。
【０００３】
ＵＨＭＷＰＥインプラントを照射する利点はあるが、照射プロセスはＵＨＭＷＰＥインプラントにおける酸化速度の増加につながる可能性がある。特に、照射はフリーラジカルを生成することが示され、該フリーラジカルは酸素の存在下で反応してペルオキシラジカルを形成する。これらのフリーラジカルおよびペルオキシラジカルはポリエチレン主鎖と反応する可能性があり、また、互いに反応して酸化性分解生成物およびさらなるラジカル種を形成する可能性がある。酸化生成物およびラジカル種形成のこのサイクルは、インプラント内の酸化レベルの増加に伴って、数年にわたって（移植の前および後）起こる可能性がある。
【０００４】
照射されたＵＨＭＷＰＥ材料における酸化を低減するために使用されてきた一つの方法は、酸化サイクルを抑制するためにＵＨＭＷＰＥ材料に安定化成分を添加することである。しかしながら、照射の前にＵＨＭＷＰＥに対して、例えばビタミンＥなどの安定剤または安定化成分を添加すると、照射の間架橋に対して悪影響を及ぼすことが示されてきた。Ｐａｒｔｈら、“Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｂｅａｍ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｕｌｔｒａ−ｈｉｇｈ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉｇｈｔ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ α−ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ ｗｉｔｈ ｒｅｓｐｅｃｔ ｔｏ ｉｔｓ ａｐｐｌｉｃａｉｏｎ ｉｎ ｍｅｄｉｃａｌ ｉｍｐｌａｎｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１３（２００２），ｐｇｓ．９１７−９２１を参照されたい。
【特許文献１】国際公開第２００４／１０１００９号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開第２００４／０１５６８７９号明細書
【特許文献３】米国特許第６，４４８，３１５号明細書
【特許文献４】米国特許第６，２７７，３９０号明細書
【特許文献５】米国特許第６，６４１，６１７号明細書
【特許文献６】米国特許第６，８５３，７７２号明細書
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１３（２００２），ｐｇｓ．９１７−９２１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
このため、成形および照射の後の拡散によってＵＨＭＷＰＥ材料に対して安定剤を添加することが提案された。例えば、国際公開第２００４／１０１００９号パンフレットを参照されたい。しかしながら、照射後の安定剤の添加には幾つかの制限がある。例えば、ビタミンＥの拡散は、照射前に混合する場合と比較して、ＵＨＭＷＰＥにおける安定剤の分散の均一度を低くする可能性がある。ビタミンＥの拡散は、ビタミンＥを添加する前の架橋を起こすための照射段階およびその後ビタミンＥを添加した後のインプラントを消毒するための照射段階といった、別個の照射段階を必要とする可能性もある。
【０００６】
したがって、これらの制限の一つまたはそれ以上を克服する、インプラント物品で使用するための架橋されたＵＨＭＷＰＥ材料を形成する方法を提供することには利益があるだろう。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一つの実施形態において、本発明は架橋された超高分子量ポリエチレン（「ＵＨＭＷＰＥ」）ブレンドから形成されたインプラント可能な物品を提供する。架橋されたＵＨＭＷＰＥブレンドは、ＵＨＭＷＰＥ材料と、例えばビタミンＥおよびここで報告される他の任意のＵＨＭＷＰＥブレンドを形成するための添加剤などの安定剤とを混合することによって、およびその後ＵＨＭＷＰＥブレンドを、例えば電子線照射などの適切な照射源によって架橋を引き起こすのに十分な照射線量率で照射することによって調製されてよい。その結果得られる架橋されたＵＨＭＷＰＥブレンドはスウェル比が約４未満であってよく、ブレンドから形成された物品の少なくとも表面領域内部に少なくとも約０．０２ｗ／ｗ％のビタミンＥが均一に分散されている。この発明によると、ビタミンＥは物品の表面から少なくとも約５ｍｍの深さまで均一に分散されてよい。本発明の架橋されたＵＨＭＷＰＥブレンドは様々なインプラント内部に、特に内部人工器官関節代替品に、組み込まれてよい。
【０００８】
ＵＨＭＷＰＥは半結晶質の、エチレンの線形ホモポリマーであって、低圧（６−８ｂａｒ）および低温（６６−８０℃）においてＺｉｅｇｌｅｒ−Ｎａｔｔａ触媒を用いた立体特異的重合によって製造することができる。初期のＵＨＭＷＰＥの合成は、微細な粉末状のパウダーをもたらす。分子量およびその分布は、温度、時間および圧力などのプロセスパラメータによって制御され得る。ＵＨＭＷＰＥは一般的には少なくとも約２，０００，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。
【０００９】
本発明において原材料として使用するのに適切なＵＨＭＷＰＥはパウダーまたはパウダーの混合物の形態であってよい。ＵＨＭＷＰＥ材料はほぼ全てＵＨＭＷＰＥパウダーから調製されてよく、またはＵＨＭＷＰＥパウダーを他の適切なポリマー材料と混合することによって形成されてよい。一つの実施形態において、ＵＨＭＷＰＥ材料は少なくとも約５０ｗ／ｗ％のＵＨＭＷＰＥを含んでよい。適切なＵＨＭＷＰＥ材料の例としては、Ｔｉｃｏｎａ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｐｏｌｙｍｅｒｓから入手可能なＧＵＲ １０２０およびＧＵＲ １０５０が挙げられる。ＵＨＭＷＰＥと組み合わせて使用するのに適切なポリマー材料は、非絡み合い（ｄｉｓｅｎｔａｎｇｌｅ）ポリエチレン、高圧結晶化ポリエチレンおよび様々な他の「超靭性」ポリエチレン誘導体を含んでよい。さらに、生体適合性の非ポリエチレンポリマーも、ある実施形態において使用するのには適切である可能性がある。
【００１０】
ＵＨＭＷＰＥ材料に適切な添加剤としては、照射線不透過性材料、銀イオンなどの抗菌性材料、抗細菌性材料、および様々な機能を有するミクロ粒子および／またはナノ粒子が挙げられる。保存剤、着色剤および他の従来の添加剤も使用されてよい。
【００１１】
ＵＨＭＷＰＥに添加する適切な安定剤は、一般的に、ＵＨＭＷＰＥの照射によって起こる酸化サイクルを、少なくとも部分的に、阻害するため、ＵＨＭＷＰＥ材料に対する有効量が添加され得る材料を含む。ビタミンＥは、本発明の実施形態において使用するのに特に適切である。ここで、「ビタミンＥ」は一般的にα−トコフェロールを含むトコフェロール誘導体を示す。他の適切な安定剤は、ブチル化ヒドロキシトルエンなどのフェノール抗酸化剤、およびアスコルビン酸を含んでよい。
【００１２】
ビタミンＥ安定剤およびＵＨＭＷＰＥ材料は多くの既知のプロセスによって混合され、ＵＨＭＷＰＥブレンドを形成してよい。そのようなプロセスは物理的混合、溶媒を用いた混合、超臨界温度および圧力条件下における溶媒（例えば、ＣＯ２）を用いた混合および超音波混合を含む。これらのタイプの適切な混合プロセスは例えば米国特許第６，４４８，３１５号明細書および米国特許第６，２７７，３９０号明細書にも記述され、それらの開示は参照としてここに組み込まれる。一つの実施形態において、ビタミンＥはエタノールに溶解され、混合の間、パウダー状のＵＨＭＷＰＥ材料に滴状に添加される。その後エタノールは真空乾燥器または同様の装置を用いて除去されてよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
図１Ａ−１Ｃおよび２Ａ−２Ｂは、本発明の実施形態によるＵＨＭＷＰＥからインプラントを調製する方法を説明するフローチャートである。インプラントを処理する一般的な段階は、ＵＨＭＷＰＥブレンドを固化／圧縮する段階、ＵＨＭＷＰＥブレンドを架橋する段階、圧縮したＵＨＭＷＰＥブレンドからインプラントを製造する段階、インプラントを包装する段階、および包装されたインプラントを消毒する段階を含む。図１Ａ−１Ｃおよび２Ａ−２Ｂに示されるように、これらの段階は様々な順序で、複数の段階で、または本発明の実施形態にしたがって同時に実行されてよい。
【００１４】
ＵＨＭＷＰＥブレンドは、まず、人工器官装置または他のインプラントとして（またはその一部として）使用するのに適切な形態に固化および／または圧縮されてよい。適切な圧縮および／または固化技術は、例えば、圧縮成形、ダイレクト圧縮成形、熱間静水圧プレス成形、ラム押出、高圧結晶化、射出成形、焼結またはＵＨＭＷＰＥを圧縮および／または固化する他の従来法を含む。必要に応じて、圧縮／固化されたＵＨＭＷＰＥブレンドは、粉砕、加工、ドリリング、カッティング、他の構成要素との結合、および／またはＵＨＭＷＰＥからインプラントを製造するために従来使用された他の製造段階若しくは予備製造段階によって、さらに処理または製造されてよい。
【００１５】
上述のインプラントを処理する前および／または後に、ＵＨＭＷＰＥブレンドは、高照射線量および／または照射線量率で照射に曝露することによって架橋され、架橋されたＵＨＭＷＰＥブレンドを形成してよい。ひとつの実施形態において、ＵＨＭＷＰＥブレンドは、少なくとも約２５ｋｉｌｏＧｒｅｙの線量で、より詳細には少なくとも約８０ｋｉｌｏＧｒｅｙの線量で、さらに詳細には少なくとも約９５ｋｉｌｏＧｒｅｙで電子線照射に曝されてよい。他の実施形態において、ＵＨＭＷＰＥブレンドは１時間あたり少なくとも１ＭｅｇａＧｒｅｙの線量率で、より詳細には１時間あたり少なくとも約１５ＭｅｇａＧｒｅｙで、さらに詳細には１時間あたり少なくとも約１８ＭｅｇａＧｒｅｙで照射に曝されてよい。ある実施形態では、望ましい照射線量は高い線量率で単一の曝露段階において達成されてよい。他の実施形態では、ＵＨＭＷＰＥブレンドを所望の照射線量に曝すために一連の高線量率照射段階が用いられてよい。
【００１６】
ある実施形態では、照射源は電子線照射である。電子線照射曝露は従来入手可能な電子線加速器を用いて実行されてよい。そのような加速器の商業的供給源の一つは、ベルギーのＩＢＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｇｒｏｕｐである。適切な加速器は約２から約５０ＭｅＶの間、より詳細には約１０ＭｅＶの電子線エネルギーを提供してよく、一般的にはここに記述される一つ以上の照射線量および／または照射線量率を達成することができる。電子線曝露は一般的に、例えばアルゴン、窒素、真空または脱酸素雰囲気を含む、不活性雰囲気で行なわれてよい。曝露は一つの実施形態によると周囲条件下の空気内で実施されてもよい。ガンマ線およびｘ線照射も本発明の他の実施形態において使用に適する可能性がある。本発明が必要とするものは、必ずしも照射源の特定のタイプに制限されない。
【００１７】
任意に、電子線照射の前および／または後に、ＵＨＭＷＰＥブレンドは一つ以上の温度処理を受けてよい。一つの実施形態において、ＵＨＭＷＰＥブレンドは室温よりも高い温度、より詳細には約１００℃よりも高い温度、さらに詳細には約１２０℃から１３０℃の間、に加熱されてよい。Ｍｅｒｒｉｌらの米国特許第６，６４１，６１７号明細書はそのような温度処理段階を利用する方法を詳細に報告しており、参照のためここに組み込まれる。他の実施形態において、ＵＨＭＷＰＥブレンドは室温に保たれてよく、または例えばＵＨＭＷＰＥブレンドのガラス転移温度よりも低い温度など、室温よりも低く冷却されてもよい。照射後、架橋されたＵＨＭＷＰＥブレンドは最高約２００℃の温度で最高約７２時間、より詳細には約１５０℃で約５時間、アニールされてよい。その代わりに、またはそれに加えて、架橋されたＵＨＭＷＰＥブレンドに対して、参照としてここに組み込まれるＭｕｒａｔｏｇｌｕらの米国特許第６，８５３，７７２号明細書に報告される、機械的なアニーリングプロセスを実施してよい。しかしながら、ある実施形態において、照射前または照射後の温度処理および／またはアニーリング処理は実施されない。
【００１８】
インプラント製造工程の一部として、ここで報告される工程の間いつでもさらなるコンポーネントがＵＨＭＷＰＥブレンドと組み合わせられてよい。ある実施形態において、例えば金属および／またはセラミックスの関節コンポーネントおよび／または予め組み立てられたバイポーラーコンポーネントなどのトライボロジーコンポーネントが、ＵＨＭＷＰＥブレンドと結合されてよい。他の実施形態において、金属の支持（例えば板またはシールド）が加えられてよい。さらなる実施形態において、柱状金属、繊維状金属、ビート（ｂｅａｔｓ）、Ｓｕｌｍｅｓｈ（登録商標）コーティング、メッシュ、網目状チタンおよび／または金属若しくはポリマーコーティングなどの表面コンポーネントが、ＵＨＭＷＰＥブレンドに加えられて、または結合されてよい。さらには、タンタル、鋼材および／またはチタンボール、ワイヤ、ボルトまたはペグなどのラジオマーカー（ｒａｄｉｏｍａｒｋｅｒｓ）またはラジオパシフィア（ｒａｄｉｏｐａｃｉｆｉｅｒｓ）が加えられてよい。さらには、リング、ボルト、ペグ、スナップおよび／またはセメント／接着剤などの固定機能が加えられてよい。これら追加のコンポーネントが使用されて、サンドイッチ型のインプラント設計、ラジオマークされたインプラント、骨との直接の接触を防ぐ金属下地インプラント、有効な成長表面、および／または固定機能を有するインプラントを形成してよい。
【００１９】
様々なインプラント、特に内部人工器官関節代替品、はここで報告される方法を用いて調製されてよい。そのようなインプラントの例としては、人工股関節および人工膝、人工股関節および人工膝のためのカップまたはライナー、背骨代替板（ｓｐｉｎａｌ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｄｉｓｋｓ）、人工肩、肘、足、足首および指関節、下顎、および人工心臓のベアリングが挙げられる。
【００２０】
インプラントの製造が完了した後、それは包装され、流通前に消毒される。包装は、一般的に、ガス透過性包装材または低酸素雰囲気を利用するバリア包装材のどちらかを用いて行なわれてよい。ＵＨＭＷＰＥブレンド内のビタミンＥの存在により酸化サイクルが阻害されるため、従来のガス透過性包装材は本発明の実施形態において適切であるかもしれない。不活性ガスを満たした（例えばアルゴン、窒素、脱酸素剤）バリア包装材も適切である。
【００２１】
図１Ａ−１Ｃおよび２Ａ−２Ｂに示すように、消毒は、ＵＨＭＷＰＥブレンドの架橋の間照射に曝露することによって、または別個の処理段階の一部として、のどちらかによって行なわれてよい。ガスプラズマ消毒、エチレンオキシド消毒、ガンマ線照射消毒および電子線照射消毒を含む従来からの消毒技術が複数存在する。図１Ａ、１Ｃおよび２Ｂで説明される実施形態において、架橋は包装よりも前に実施される。図１Ｂおよび２Ａにおいて説明される実施形態において、消毒および架橋はインプラントを包装した後単一の段階で電子線照射することによって実行される。
【００２２】
消毒は一般的に包装のあとで行なわれる。ある実施形態では、消毒は架橋と同じときに行なわれ、したがって電子線照射を利用する。架橋が消毒よりも前に行なわれる実施形態において、さらなる適切な消毒方法はガンマ線照射（不活性または空気中のどちらかで）、ガスプラズマ曝露またはエチレンオキシド曝露を含む。
【００２３】
以下に説明される実施例でさらに例示されるように、本発明の実施形態により製造された架橋されたＵＨＭＷＰＥブレンドは、幾つかの長所を有する可能性がある。明白に、安定化されていないＵＨＭＷＰＥ材料と比較したとき、そのようなブレンドは低い酸化レベルを示し、一方で適切な架橋レベルを示す。高い照射線量または一連の高い照射線量率を、少なくとも部分的に用いることは、ＵＨＭＷＰＥブレンドの改良された架橋密度に寄与し、それは安定化ＵＨＭＷＰＥを照射する場合には適切な架橋密度の達成が困難であることを示す従来技術の報告とは正反対の結果である。
【００２４】
また、そのようなＵＨＭＷＰＥブレンドは少なくともブレンドの表面領域においてビタミンＥの分布が一般的に均一であってよい。ここで、「表面領域」という用語は、ブレンドの表面からある深さまでまたは様々な深さまで広がる架橋されたＵＨＭＷＰＥブレンドの領域を指す。例えば、ある実施形態の架橋されたＵＨＭＷＰＥブレンドから形成されたインプラントは、少なくとも３ｍｍ、より詳細には少なくとも５ｍｍの表面深さまで、ビタミンＥの実質的に均一な分布を示す可能性がある。他の実施形態では、少なくとも１０ｍｍ、より詳細には少なくとも１５ｍｍ、さらに詳細には少なくとも２０ｍｍの表面深さまで、実質的に均一なビタミンＥの分布を示す可能性がある。さらなる実施形態において、ＵＨＭＷＰＥブレンドはブレンド全体にわたって実質的に均一なビタミンＥの分布を示す可能性がある
【００２５】
［例］
表１はサンプルＡ〜Ｉの処理パラメータを説明する。
【００２６】
【表１】
【００２７】
表１に説明されるように、商品名ＧＵＲ１０２０およびＧＵＲ１０５０のＵＨＭＷＰＥパウダーは、Ｔｉｃｏｎａ ＧｍｂＨ、ＦｒａｎｋｆｕｒｔＭａｉｎ、ＤＥから入手可能である。サンプルＣ、ＤおよびＦ−Ｈで使用されたビタミンＥは、ＤＳＭ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ＡＧ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから入手したα−トコフェロールであった。
【００２８】
サンプルＣ、ＤおよびＦ−Ｈに関して、α−トコフェロールは濃度５０ｇ／ｌでエタノールに溶解され、Ｎａｕｔａ−Ｖｒｉｅｃｏブランドスクリュー−コーンミキサーを用いて滴状でＵＨＭＷＰＥに混合された。その後エタノールは５０℃において６時間真空乾燥器内でＵＨＭＷＰＥブレンドから除去され、α−トコフェロールの濃度が約０．１ｗ／ｗ％であるＵＨＭＷＰＥブレンドが得られた。その後結果として得られたＵＨＭＷＰＥブレンドは７時間２２０℃および３５ｂａｒにおいて焼結され、厚さ６０ｍｍおよび直径６００ｍｍのＵＨＭＷＰＥの板が作製された。ＵＨＭＷＰＥブレンド内のα−トコフェロールの均一性は標準的なＨＰＬＣ法によって測定され、所望する含有量からのずれが最高＋／−２％であることがわかった。
【００２９】
サンプルＡ、ＤおよびＨはＣｏ６０照射源を利用するＳｔｕｄｅｒ ＩＲ−１６８ Ｇａｍｍａ Ｉｒｒａｄｉａｔｏｒを用いて照射された。サンプルＥ〜ＧおよびＩは、ＩＢＡ ＳＡ、Ｌｏｕｖａｉｎ−Ｌａ−Ｎｅｕｖｅから入手可能な１０ＭｅＶ Ｒｈｏｄｏｔｒｏｎ電子加速器を用いて１２０ｋＷの電力設定で照射された。
【００３０】
［結果］
図３は非安定化ポリエチレンとビタミンＥで安定化されたポリエチレンブレンドのスウェル比を対比して説明する折れ線グラフを示す。スウェル比は特定の材料の架橋密度の有効な指標である。特に、スウェル比が低いことは架橋レベルが高いことの指標であり、その逆もまた同様である。スウェル比はＡＳＴＭ Ｆ２２１４−０２に従って測定された。詳細には、サンプルＨ、Ｆ、ＧおよびＥの各々４−６ｍｍの立方体が２５℃においてｏ−キシレンで満たされた容器内に配置され、動的機械分析装置（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから入手されたＤＭＡ、ＤＭＡ ７ｅ）内に１０分間配置された。第１のサンプル高さ（Ｈ０）が各サンプルに関して測定された。その後サンプルは５Ｋ／ｍｉｎの速度で保持温度１３０℃まで加熱された。次いで第２のサンプル高さ（Ｈｆ）が１３０℃で１２０分後に測定された。そしてスウェル比が以下の式に従って計算された。
ｑｓ＝（Ｈｆ／Ｈ０）３
【００３１】
低い位置の平坦なラインに関するデータ点は非安定化ＵＨＭＷＰＥ（照射線量率８９ｋＧｙでのＡＳＴＭ Ｆ２２１４−０２において研究室間比較から得られた）および非安定化サンプルＥに関するスウェル比標準を含む。これらのデータ点は、線量率が架橋密度に対して実質的に影響を与えないことを示す。上方の下向きのラインに関するデータ点はサンプルＨ、ＦおよびＧを含む。明白に、サンプルＦおよびＧに関して使用された増加された照射線量率が、サンプルＨと比較したとき、スウェル比の低下を、結果的には架橋密度の増加をもたらしている。
【００３２】
図４Ａ−４ＣはサンプルＢ、Ｃ、およびＥ−Ｈの幾つかの性質を説明する三つの棒グラフである。図４Ａはサンプルのトランス−ビニレンインデックス（ＴＶＩ）レベルを説明する棒グラフである。ＴＶＩはＭｕｒａｔｏｇｌｕらの“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ ｉｎ ＵＨＭＷＰＥ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｒａｎｓ−ｖｉｎｙｌｅｎｅ ｙｉｅｌｄ”に記載された方法によって測定された。ＴＶＩレベルはＵＨＭＷＰＥの照射吸収効率の指標である。図４Ａは、照射前に予熱され照射後にアニールされたサンプルＥおよびＦが、他のサンプルと比較して高い照射吸収効率を有していたことを示す。
【００３３】
図４Ｂは図４Ａに報告されたものと同じサンプルのスウェル比を説明する棒グラフである。明白に、ガンマ線照射されたサンプルＨは電子線照射されたサンプルＥ、ＦおよびＧと比較して高いスウェル比（したがって、低い架橋密度）を示す。
【００３４】
図４Ｃは図４Ａに報告されるものと同じサンプルの溶解成分の棒グラフである。溶解成分はサンプル中の完全に架橋した材料の割合を示す。各サンプルの溶解成分はＡＳＴＭ２７６５−０１に従って測定された。詳細には、パウダー状にされたＵＨＭＷＰＥはサンプル表面の下方１０ｍｍの位置からラスピング法によって取得された。その後サンプルはワイヤメッシュ内で重量を測定され、キシレン中で１２時間バックフラックスされた（ｂａｃｋｆｌｕｘｅｄ）。バックフラックスの後、残存するゲル部分は真空炉内に配置され、１４０℃の温度で、２００ｍｂａｒ未満の圧力で乾燥され、再度重量を測定する前に乾燥剤中で調製された。結果として得られるゲル部分および溶解部分は前記手順前後のサンプルの重量を測定することによって計算された。ガンマ線照射されたサンプルＨは、電子線照射されたサンプルＥ、ＦおよびＧと比較して高い溶解成分を示した。
【００３５】
図５はサンプルＣ、Ｆ、ＧおよびＨの表面からの様々な深さにおけるビタミンＥ含量を示す折れ線グラフである。図５は、少なくとも測定された深さ２０ｍｍまでの表面領域において、各々のサンプルで均一なビタミンＥ濃度が保持されることを示す。このビタミンＥの均一な分布は、米国特許出願公開第２００４／０１５６８７９号明細書に報告される従来技術図６（拡散したビタミンＥサンプルのビタミンＥ指標が、深さの増加に伴って徐々に減少する）と比較されるとき、特に明白である。
【００３６】
図７はサンプルＥ、Ｆ、ＧおよびＨの酸化レベルを説明する折れ線グラフである。明白に、サンプル材料の表面からのある深さにおける酸化レベルは、サンプルＧおよびＦ（電子線照射された）と比較して、サンプルＥ（ビタミンＥを含まない）およびサンプルＨ（ガンマ線照射された）において高い。
【００３７】
図８−１０はサンプルＡ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩの様々な機械的性質を説明する一連の棒グラフである。図８は各サンプルの機械的強度を説明し、サンプルＥ、ＦおよびＩで利用された予備加熱およびアニーリング処理法が、サンプルＧおよびＨで使用された冷照射法と比較して機械的強度を若干低下させたことを概略的に示す。図９は各サンプルの破断点の伸びパーセントを説明する。図１０はシャルピー衝撃スケール（ｋＪ／ｍ２）に基づく各サンプルの衝撃強度を説明し、ビタミンＥの存在が架橋されたＵＨＭＷＰＥの衝撃強度を増加することを概略的に示す。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１Ａ】本発明の実施形態による、ＵＨＭＷＰＥインプラントを調製する方法を説明するフローチャートである。
【図１Ｂ】本発明の実施形態による、ＵＨＭＷＰＥインプラントを調製する方法を説明するフローチャートである。
【図１Ｃ】本発明の実施形態による、ＵＨＭＷＰＥインプラントを調製する方法を説明するフローチャートである。
【図２Ａ】本発明のさらなる実施形態による、ＵＨＭＷＰＥインプラントを調製する方法を説明するフローチャートである。
【図２Ｂ】本発明のさらなる実施形態による、ＵＨＭＷＰＥインプラントを調製する方法を説明するフローチャートである。
【図３】実施例で記述される、様々な照射線量率における、幾つかのＵＨＭＷＰＥサンプルのスウェル比を説明する折れ線グラフである。
【図４Ａ】幾つかのＵＨＭＷＰＥサンプルのＴＶＩ（４Ａ）を説明する棒グラフである。
【図４Ｂ】幾つかのＵＨＭＷＰＥサンプルのスウェル比（４Ｂ）を説明する棒グラフである。
【図４Ｃ】幾つかのＵＨＭＷＰＥサンプルの溶解成分（４Ｃ）を説明する棒グラフである。
【図５】幾つかのＵＨＭＷＰＥサンプルの深さの範囲におけるビタミンＥの濃度を説明する折れ線グラフである。
【図６】米国特許出願公開第２００４／０１５６８７９号明細書にしたがって調製されたサンプルのビタミンＥ指標を示す従来技術の折れ線グラフである。
【図７】様々な深さにおける幾つかのＵＨＭＷＰＥサンプルの酸化レベルを示す折れ線グラフである。
【図８】幾つかのＵＨＭＷＰＥサンプルの引張強度を示す棒グラフである。
【図９】幾つかのＵＨＭＷＰＥサンプルの破断点における伸びパーセントを示す棒グラフである。
【図１０】幾つかのＵＨＭＷＰＥサンプルのシャルピー衝撃強度を示す棒グラフである。
【技術分野】
【０００１】
現在患者に移植される多くの内部人工器官関節代替品は、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）材料またはブレンド上に関節をなす高度に研磨された金属またはセラミックス部品を含む。耐摩耗性および耐摩損性、摩擦係数、耐衝撃性、靭性、密度、生体適合性およびバイオスタビリティーは、ＵＨＭＷＰＥをそのような移植に適切な材料とする性質の一部である。ＵＨＭＷＰＥは長年にわたって移植に使用されてきたが、ＵＨＭＷＰＥを組み込んだインプラントの磨耗および耐久性に対する興味は続いてきた。
【背景技術】
【０００２】
ＵＨＭＷＰＥインプラントの耐久性および他の物理的性質を改良するために採用される一つの方法は、そのようなインプラントを、例えばガンマ線照射または電子線照射など、照射に曝してＵＨＭＷＰＥ内での架橋を引き起こすことであった。同様の照射源は流通前にＵＨＭＷＰＥインプラントを滅菌するためにも使用されてきた。
【０００３】
ＵＨＭＷＰＥインプラントを照射する利点はあるが、照射プロセスはＵＨＭＷＰＥインプラントにおける酸化速度の増加につながる可能性がある。特に、照射はフリーラジカルを生成することが示され、該フリーラジカルは酸素の存在下で反応してペルオキシラジカルを形成する。これらのフリーラジカルおよびペルオキシラジカルはポリエチレン主鎖と反応する可能性があり、また、互いに反応して酸化性分解生成物およびさらなるラジカル種を形成する可能性がある。酸化生成物およびラジカル種形成のこのサイクルは、インプラント内の酸化レベルの増加に伴って、数年にわたって（移植の前および後）起こる可能性がある。
【０００４】
照射されたＵＨＭＷＰＥ材料における酸化を低減するために使用されてきた一つの方法は、酸化サイクルを抑制するためにＵＨＭＷＰＥ材料に安定化成分を添加することである。しかしながら、照射の前にＵＨＭＷＰＥに対して、例えばビタミンＥなどの安定剤または安定化成分を添加すると、照射の間架橋に対して悪影響を及ぼすことが示されてきた。Ｐａｒｔｈら、“Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｂｅａｍ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｕｌｔｒａ−ｈｉｇｈ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉｇｈｔ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ α−ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ ｗｉｔｈ ｒｅｓｐｅｃｔ ｔｏ ｉｔｓ ａｐｐｌｉｃａｉｏｎ ｉｎ ｍｅｄｉｃａｌ ｉｍｐｌａｎｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１３（２００２），ｐｇｓ．９１７−９２１を参照されたい。
【特許文献１】国際公開第２００４／１０１００９号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開第２００４／０１５６８７９号明細書
【特許文献３】米国特許第６，４４８，３１５号明細書
【特許文献４】米国特許第６，２７７，３９０号明細書
【特許文献５】米国特許第６，６４１，６１７号明細書
【特許文献６】米国特許第６，８５３，７７２号明細書
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１３（２００２），ｐｇｓ．９１７−９２１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
このため、成形および照射の後の拡散によってＵＨＭＷＰＥ材料に対して安定剤を添加することが提案された。例えば、国際公開第２００４／１０１００９号パンフレットを参照されたい。しかしながら、照射後の安定剤の添加には幾つかの制限がある。例えば、ビタミンＥの拡散は、照射前に混合する場合と比較して、ＵＨＭＷＰＥにおける安定剤の分散の均一度を低くする可能性がある。ビタミンＥの拡散は、ビタミンＥを添加する前の架橋を起こすための照射段階およびその後ビタミンＥを添加した後のインプラントを消毒するための照射段階といった、別個の照射段階を必要とする可能性もある。
【０００６】
したがって、これらの制限の一つまたはそれ以上を克服する、インプラント物品で使用するための架橋されたＵＨＭＷＰＥ材料を形成する方法を提供することには利益があるだろう。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一つの実施形態において、本発明は架橋された超高分子量ポリエチレン（「ＵＨＭＷＰＥ」）ブレンドから形成されたインプラント可能な物品を提供する。架橋されたＵＨＭＷＰＥブレンドは、ＵＨＭＷＰＥ材料と、例えばビタミンＥおよびここで報告される他の任意のＵＨＭＷＰＥブレンドを形成するための添加剤などの安定剤とを混合することによって、およびその後ＵＨＭＷＰＥブレンドを、例えば電子線照射などの適切な照射源によって架橋を引き起こすのに十分な照射線量率で照射することによって調製されてよい。その結果得られる架橋されたＵＨＭＷＰＥブレンドはスウェル比が約４未満であってよく、ブレンドから形成された物品の少なくとも表面領域内部に少なくとも約０．０２ｗ／ｗ％のビタミンＥが均一に分散されている。この発明によると、ビタミンＥは物品の表面から少なくとも約５ｍｍの深さまで均一に分散されてよい。本発明の架橋されたＵＨＭＷＰＥブレンドは様々なインプラント内部に、特に内部人工器官関節代替品に、組み込まれてよい。
【０００８】
ＵＨＭＷＰＥは半結晶質の、エチレンの線形ホモポリマーであって、低圧（６−８ｂａｒ）および低温（６６−８０℃）においてＺｉｅｇｌｅｒ−Ｎａｔｔａ触媒を用いた立体特異的重合によって製造することができる。初期のＵＨＭＷＰＥの合成は、微細な粉末状のパウダーをもたらす。分子量およびその分布は、温度、時間および圧力などのプロセスパラメータによって制御され得る。ＵＨＭＷＰＥは一般的には少なくとも約２，０００，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。
【０００９】
本発明において原材料として使用するのに適切なＵＨＭＷＰＥはパウダーまたはパウダーの混合物の形態であってよい。ＵＨＭＷＰＥ材料はほぼ全てＵＨＭＷＰＥパウダーから調製されてよく、またはＵＨＭＷＰＥパウダーを他の適切なポリマー材料と混合することによって形成されてよい。一つの実施形態において、ＵＨＭＷＰＥ材料は少なくとも約５０ｗ／ｗ％のＵＨＭＷＰＥを含んでよい。適切なＵＨＭＷＰＥ材料の例としては、Ｔｉｃｏｎａ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｐｏｌｙｍｅｒｓから入手可能なＧＵＲ １０２０およびＧＵＲ １０５０が挙げられる。ＵＨＭＷＰＥと組み合わせて使用するのに適切なポリマー材料は、非絡み合い（ｄｉｓｅｎｔａｎｇｌｅ）ポリエチレン、高圧結晶化ポリエチレンおよび様々な他の「超靭性」ポリエチレン誘導体を含んでよい。さらに、生体適合性の非ポリエチレンポリマーも、ある実施形態において使用するのには適切である可能性がある。
【００１０】
ＵＨＭＷＰＥ材料に適切な添加剤としては、照射線不透過性材料、銀イオンなどの抗菌性材料、抗細菌性材料、および様々な機能を有するミクロ粒子および／またはナノ粒子が挙げられる。保存剤、着色剤および他の従来の添加剤も使用されてよい。
【００１１】
ＵＨＭＷＰＥに添加する適切な安定剤は、一般的に、ＵＨＭＷＰＥの照射によって起こる酸化サイクルを、少なくとも部分的に、阻害するため、ＵＨＭＷＰＥ材料に対する有効量が添加され得る材料を含む。ビタミンＥは、本発明の実施形態において使用するのに特に適切である。ここで、「ビタミンＥ」は一般的にα−トコフェロールを含むトコフェロール誘導体を示す。他の適切な安定剤は、ブチル化ヒドロキシトルエンなどのフェノール抗酸化剤、およびアスコルビン酸を含んでよい。
【００１２】
ビタミンＥ安定剤およびＵＨＭＷＰＥ材料は多くの既知のプロセスによって混合され、ＵＨＭＷＰＥブレンドを形成してよい。そのようなプロセスは物理的混合、溶媒を用いた混合、超臨界温度および圧力条件下における溶媒（例えば、ＣＯ２）を用いた混合および超音波混合を含む。これらのタイプの適切な混合プロセスは例えば米国特許第６，４４８，３１５号明細書および米国特許第６，２７７，３９０号明細書にも記述され、それらの開示は参照としてここに組み込まれる。一つの実施形態において、ビタミンＥはエタノールに溶解され、混合の間、パウダー状のＵＨＭＷＰＥ材料に滴状に添加される。その後エタノールは真空乾燥器または同様の装置を用いて除去されてよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
図１Ａ−１Ｃおよび２Ａ−２Ｂは、本発明の実施形態によるＵＨＭＷＰＥからインプラントを調製する方法を説明するフローチャートである。インプラントを処理する一般的な段階は、ＵＨＭＷＰＥブレンドを固化／圧縮する段階、ＵＨＭＷＰＥブレンドを架橋する段階、圧縮したＵＨＭＷＰＥブレンドからインプラントを製造する段階、インプラントを包装する段階、および包装されたインプラントを消毒する段階を含む。図１Ａ−１Ｃおよび２Ａ−２Ｂに示されるように、これらの段階は様々な順序で、複数の段階で、または本発明の実施形態にしたがって同時に実行されてよい。
【００１４】
ＵＨＭＷＰＥブレンドは、まず、人工器官装置または他のインプラントとして（またはその一部として）使用するのに適切な形態に固化および／または圧縮されてよい。適切な圧縮および／または固化技術は、例えば、圧縮成形、ダイレクト圧縮成形、熱間静水圧プレス成形、ラム押出、高圧結晶化、射出成形、焼結またはＵＨＭＷＰＥを圧縮および／または固化する他の従来法を含む。必要に応じて、圧縮／固化されたＵＨＭＷＰＥブレンドは、粉砕、加工、ドリリング、カッティング、他の構成要素との結合、および／またはＵＨＭＷＰＥからインプラントを製造するために従来使用された他の製造段階若しくは予備製造段階によって、さらに処理または製造されてよい。
【００１５】
上述のインプラントを処理する前および／または後に、ＵＨＭＷＰＥブレンドは、高照射線量および／または照射線量率で照射に曝露することによって架橋され、架橋されたＵＨＭＷＰＥブレンドを形成してよい。ひとつの実施形態において、ＵＨＭＷＰＥブレンドは、少なくとも約２５ｋｉｌｏＧｒｅｙの線量で、より詳細には少なくとも約８０ｋｉｌｏＧｒｅｙの線量で、さらに詳細には少なくとも約９５ｋｉｌｏＧｒｅｙで電子線照射に曝されてよい。他の実施形態において、ＵＨＭＷＰＥブレンドは１時間あたり少なくとも１ＭｅｇａＧｒｅｙの線量率で、より詳細には１時間あたり少なくとも約１５ＭｅｇａＧｒｅｙで、さらに詳細には１時間あたり少なくとも約１８ＭｅｇａＧｒｅｙで照射に曝されてよい。ある実施形態では、望ましい照射線量は高い線量率で単一の曝露段階において達成されてよい。他の実施形態では、ＵＨＭＷＰＥブレンドを所望の照射線量に曝すために一連の高線量率照射段階が用いられてよい。
【００１６】
ある実施形態では、照射源は電子線照射である。電子線照射曝露は従来入手可能な電子線加速器を用いて実行されてよい。そのような加速器の商業的供給源の一つは、ベルギーのＩＢＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｇｒｏｕｐである。適切な加速器は約２から約５０ＭｅＶの間、より詳細には約１０ＭｅＶの電子線エネルギーを提供してよく、一般的にはここに記述される一つ以上の照射線量および／または照射線量率を達成することができる。電子線曝露は一般的に、例えばアルゴン、窒素、真空または脱酸素雰囲気を含む、不活性雰囲気で行なわれてよい。曝露は一つの実施形態によると周囲条件下の空気内で実施されてもよい。ガンマ線およびｘ線照射も本発明の他の実施形態において使用に適する可能性がある。本発明が必要とするものは、必ずしも照射源の特定のタイプに制限されない。
【００１７】
任意に、電子線照射の前および／または後に、ＵＨＭＷＰＥブレンドは一つ以上の温度処理を受けてよい。一つの実施形態において、ＵＨＭＷＰＥブレンドは室温よりも高い温度、より詳細には約１００℃よりも高い温度、さらに詳細には約１２０℃から１３０℃の間、に加熱されてよい。Ｍｅｒｒｉｌらの米国特許第６，６４１，６１７号明細書はそのような温度処理段階を利用する方法を詳細に報告しており、参照のためここに組み込まれる。他の実施形態において、ＵＨＭＷＰＥブレンドは室温に保たれてよく、または例えばＵＨＭＷＰＥブレンドのガラス転移温度よりも低い温度など、室温よりも低く冷却されてもよい。照射後、架橋されたＵＨＭＷＰＥブレンドは最高約２００℃の温度で最高約７２時間、より詳細には約１５０℃で約５時間、アニールされてよい。その代わりに、またはそれに加えて、架橋されたＵＨＭＷＰＥブレンドに対して、参照としてここに組み込まれるＭｕｒａｔｏｇｌｕらの米国特許第６，８５３，７７２号明細書に報告される、機械的なアニーリングプロセスを実施してよい。しかしながら、ある実施形態において、照射前または照射後の温度処理および／またはアニーリング処理は実施されない。
【００１８】
インプラント製造工程の一部として、ここで報告される工程の間いつでもさらなるコンポーネントがＵＨＭＷＰＥブレンドと組み合わせられてよい。ある実施形態において、例えば金属および／またはセラミックスの関節コンポーネントおよび／または予め組み立てられたバイポーラーコンポーネントなどのトライボロジーコンポーネントが、ＵＨＭＷＰＥブレンドと結合されてよい。他の実施形態において、金属の支持（例えば板またはシールド）が加えられてよい。さらなる実施形態において、柱状金属、繊維状金属、ビート（ｂｅａｔｓ）、Ｓｕｌｍｅｓｈ（登録商標）コーティング、メッシュ、網目状チタンおよび／または金属若しくはポリマーコーティングなどの表面コンポーネントが、ＵＨＭＷＰＥブレンドに加えられて、または結合されてよい。さらには、タンタル、鋼材および／またはチタンボール、ワイヤ、ボルトまたはペグなどのラジオマーカー（ｒａｄｉｏｍａｒｋｅｒｓ）またはラジオパシフィア（ｒａｄｉｏｐａｃｉｆｉｅｒｓ）が加えられてよい。さらには、リング、ボルト、ペグ、スナップおよび／またはセメント／接着剤などの固定機能が加えられてよい。これら追加のコンポーネントが使用されて、サンドイッチ型のインプラント設計、ラジオマークされたインプラント、骨との直接の接触を防ぐ金属下地インプラント、有効な成長表面、および／または固定機能を有するインプラントを形成してよい。
【００１９】
様々なインプラント、特に内部人工器官関節代替品、はここで報告される方法を用いて調製されてよい。そのようなインプラントの例としては、人工股関節および人工膝、人工股関節および人工膝のためのカップまたはライナー、背骨代替板（ｓｐｉｎａｌ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｄｉｓｋｓ）、人工肩、肘、足、足首および指関節、下顎、および人工心臓のベアリングが挙げられる。
【００２０】
インプラントの製造が完了した後、それは包装され、流通前に消毒される。包装は、一般的に、ガス透過性包装材または低酸素雰囲気を利用するバリア包装材のどちらかを用いて行なわれてよい。ＵＨＭＷＰＥブレンド内のビタミンＥの存在により酸化サイクルが阻害されるため、従来のガス透過性包装材は本発明の実施形態において適切であるかもしれない。不活性ガスを満たした（例えばアルゴン、窒素、脱酸素剤）バリア包装材も適切である。
【００２１】
図１Ａ−１Ｃおよび２Ａ−２Ｂに示すように、消毒は、ＵＨＭＷＰＥブレンドの架橋の間照射に曝露することによって、または別個の処理段階の一部として、のどちらかによって行なわれてよい。ガスプラズマ消毒、エチレンオキシド消毒、ガンマ線照射消毒および電子線照射消毒を含む従来からの消毒技術が複数存在する。図１Ａ、１Ｃおよび２Ｂで説明される実施形態において、架橋は包装よりも前に実施される。図１Ｂおよび２Ａにおいて説明される実施形態において、消毒および架橋はインプラントを包装した後単一の段階で電子線照射することによって実行される。
【００２２】
消毒は一般的に包装のあとで行なわれる。ある実施形態では、消毒は架橋と同じときに行なわれ、したがって電子線照射を利用する。架橋が消毒よりも前に行なわれる実施形態において、さらなる適切な消毒方法はガンマ線照射（不活性または空気中のどちらかで）、ガスプラズマ曝露またはエチレンオキシド曝露を含む。
【００２３】
以下に説明される実施例でさらに例示されるように、本発明の実施形態により製造された架橋されたＵＨＭＷＰＥブレンドは、幾つかの長所を有する可能性がある。明白に、安定化されていないＵＨＭＷＰＥ材料と比較したとき、そのようなブレンドは低い酸化レベルを示し、一方で適切な架橋レベルを示す。高い照射線量または一連の高い照射線量率を、少なくとも部分的に用いることは、ＵＨＭＷＰＥブレンドの改良された架橋密度に寄与し、それは安定化ＵＨＭＷＰＥを照射する場合には適切な架橋密度の達成が困難であることを示す従来技術の報告とは正反対の結果である。
【００２４】
また、そのようなＵＨＭＷＰＥブレンドは少なくともブレンドの表面領域においてビタミンＥの分布が一般的に均一であってよい。ここで、「表面領域」という用語は、ブレンドの表面からある深さまでまたは様々な深さまで広がる架橋されたＵＨＭＷＰＥブレンドの領域を指す。例えば、ある実施形態の架橋されたＵＨＭＷＰＥブレンドから形成されたインプラントは、少なくとも３ｍｍ、より詳細には少なくとも５ｍｍの表面深さまで、ビタミンＥの実質的に均一な分布を示す可能性がある。他の実施形態では、少なくとも１０ｍｍ、より詳細には少なくとも１５ｍｍ、さらに詳細には少なくとも２０ｍｍの表面深さまで、実質的に均一なビタミンＥの分布を示す可能性がある。さらなる実施形態において、ＵＨＭＷＰＥブレンドはブレンド全体にわたって実質的に均一なビタミンＥの分布を示す可能性がある
【００２５】
［例］
表１はサンプルＡ〜Ｉの処理パラメータを説明する。
【００２６】
【表１】
【００２７】
表１に説明されるように、商品名ＧＵＲ１０２０およびＧＵＲ１０５０のＵＨＭＷＰＥパウダーは、Ｔｉｃｏｎａ ＧｍｂＨ、ＦｒａｎｋｆｕｒｔＭａｉｎ、ＤＥから入手可能である。サンプルＣ、ＤおよびＦ−Ｈで使用されたビタミンＥは、ＤＳＭ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ＡＧ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから入手したα−トコフェロールであった。
【００２８】
サンプルＣ、ＤおよびＦ−Ｈに関して、α−トコフェロールは濃度５０ｇ／ｌでエタノールに溶解され、Ｎａｕｔａ−Ｖｒｉｅｃｏブランドスクリュー−コーンミキサーを用いて滴状でＵＨＭＷＰＥに混合された。その後エタノールは５０℃において６時間真空乾燥器内でＵＨＭＷＰＥブレンドから除去され、α−トコフェロールの濃度が約０．１ｗ／ｗ％であるＵＨＭＷＰＥブレンドが得られた。その後結果として得られたＵＨＭＷＰＥブレンドは７時間２２０℃および３５ｂａｒにおいて焼結され、厚さ６０ｍｍおよび直径６００ｍｍのＵＨＭＷＰＥの板が作製された。ＵＨＭＷＰＥブレンド内のα−トコフェロールの均一性は標準的なＨＰＬＣ法によって測定され、所望する含有量からのずれが最高＋／−２％であることがわかった。
【００２９】
サンプルＡ、ＤおよびＨはＣｏ６０照射源を利用するＳｔｕｄｅｒ ＩＲ−１６８ Ｇａｍｍａ Ｉｒｒａｄｉａｔｏｒを用いて照射された。サンプルＥ〜ＧおよびＩは、ＩＢＡ ＳＡ、Ｌｏｕｖａｉｎ−Ｌａ−Ｎｅｕｖｅから入手可能な１０ＭｅＶ Ｒｈｏｄｏｔｒｏｎ電子加速器を用いて１２０ｋＷの電力設定で照射された。
【００３０】
［結果］
図３は非安定化ポリエチレンとビタミンＥで安定化されたポリエチレンブレンドのスウェル比を対比して説明する折れ線グラフを示す。スウェル比は特定の材料の架橋密度の有効な指標である。特に、スウェル比が低いことは架橋レベルが高いことの指標であり、その逆もまた同様である。スウェル比はＡＳＴＭ Ｆ２２１４−０２に従って測定された。詳細には、サンプルＨ、Ｆ、ＧおよびＥの各々４−６ｍｍの立方体が２５℃においてｏ−キシレンで満たされた容器内に配置され、動的機械分析装置（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから入手されたＤＭＡ、ＤＭＡ ７ｅ）内に１０分間配置された。第１のサンプル高さ（Ｈ０）が各サンプルに関して測定された。その後サンプルは５Ｋ／ｍｉｎの速度で保持温度１３０℃まで加熱された。次いで第２のサンプル高さ（Ｈｆ）が１３０℃で１２０分後に測定された。そしてスウェル比が以下の式に従って計算された。
ｑｓ＝（Ｈｆ／Ｈ０）３
【００３１】
低い位置の平坦なラインに関するデータ点は非安定化ＵＨＭＷＰＥ（照射線量率８９ｋＧｙでのＡＳＴＭ Ｆ２２１４−０２において研究室間比較から得られた）および非安定化サンプルＥに関するスウェル比標準を含む。これらのデータ点は、線量率が架橋密度に対して実質的に影響を与えないことを示す。上方の下向きのラインに関するデータ点はサンプルＨ、ＦおよびＧを含む。明白に、サンプルＦおよびＧに関して使用された増加された照射線量率が、サンプルＨと比較したとき、スウェル比の低下を、結果的には架橋密度の増加をもたらしている。
【００３２】
図４Ａ−４ＣはサンプルＢ、Ｃ、およびＥ−Ｈの幾つかの性質を説明する三つの棒グラフである。図４Ａはサンプルのトランス−ビニレンインデックス（ＴＶＩ）レベルを説明する棒グラフである。ＴＶＩはＭｕｒａｔｏｇｌｕらの“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ ｉｎ ＵＨＭＷＰＥ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｒａｎｓ−ｖｉｎｙｌｅｎｅ ｙｉｅｌｄ”に記載された方法によって測定された。ＴＶＩレベルはＵＨＭＷＰＥの照射吸収効率の指標である。図４Ａは、照射前に予熱され照射後にアニールされたサンプルＥおよびＦが、他のサンプルと比較して高い照射吸収効率を有していたことを示す。
【００３３】
図４Ｂは図４Ａに報告されたものと同じサンプルのスウェル比を説明する棒グラフである。明白に、ガンマ線照射されたサンプルＨは電子線照射されたサンプルＥ、ＦおよびＧと比較して高いスウェル比（したがって、低い架橋密度）を示す。
【００３４】
図４Ｃは図４Ａに報告されるものと同じサンプルの溶解成分の棒グラフである。溶解成分はサンプル中の完全に架橋した材料の割合を示す。各サンプルの溶解成分はＡＳＴＭ２７６５−０１に従って測定された。詳細には、パウダー状にされたＵＨＭＷＰＥはサンプル表面の下方１０ｍｍの位置からラスピング法によって取得された。その後サンプルはワイヤメッシュ内で重量を測定され、キシレン中で１２時間バックフラックスされた（ｂａｃｋｆｌｕｘｅｄ）。バックフラックスの後、残存するゲル部分は真空炉内に配置され、１４０℃の温度で、２００ｍｂａｒ未満の圧力で乾燥され、再度重量を測定する前に乾燥剤中で調製された。結果として得られるゲル部分および溶解部分は前記手順前後のサンプルの重量を測定することによって計算された。ガンマ線照射されたサンプルＨは、電子線照射されたサンプルＥ、ＦおよびＧと比較して高い溶解成分を示した。
【００３５】
図５はサンプルＣ、Ｆ、ＧおよびＨの表面からの様々な深さにおけるビタミンＥ含量を示す折れ線グラフである。図５は、少なくとも測定された深さ２０ｍｍまでの表面領域において、各々のサンプルで均一なビタミンＥ濃度が保持されることを示す。このビタミンＥの均一な分布は、米国特許出願公開第２００４／０１５６８７９号明細書に報告される従来技術図６（拡散したビタミンＥサンプルのビタミンＥ指標が、深さの増加に伴って徐々に減少する）と比較されるとき、特に明白である。
【００３６】
図７はサンプルＥ、Ｆ、ＧおよびＨの酸化レベルを説明する折れ線グラフである。明白に、サンプル材料の表面からのある深さにおける酸化レベルは、サンプルＧおよびＦ（電子線照射された）と比較して、サンプルＥ（ビタミンＥを含まない）およびサンプルＨ（ガンマ線照射された）において高い。
【００３７】
図８−１０はサンプルＡ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩの様々な機械的性質を説明する一連の棒グラフである。図８は各サンプルの機械的強度を説明し、サンプルＥ、ＦおよびＩで利用された予備加熱およびアニーリング処理法が、サンプルＧおよびＨで使用された冷照射法と比較して機械的強度を若干低下させたことを概略的に示す。図９は各サンプルの破断点の伸びパーセントを説明する。図１０はシャルピー衝撃スケール（ｋＪ／ｍ２）に基づく各サンプルの衝撃強度を説明し、ビタミンＥの存在が架橋されたＵＨＭＷＰＥの衝撃強度を増加することを概略的に示す。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１Ａ】本発明の実施形態による、ＵＨＭＷＰＥインプラントを調製する方法を説明するフローチャートである。
【図１Ｂ】本発明の実施形態による、ＵＨＭＷＰＥインプラントを調製する方法を説明するフローチャートである。
【図１Ｃ】本発明の実施形態による、ＵＨＭＷＰＥインプラントを調製する方法を説明するフローチャートである。
【図２Ａ】本発明のさらなる実施形態による、ＵＨＭＷＰＥインプラントを調製する方法を説明するフローチャートである。
【図２Ｂ】本発明のさらなる実施形態による、ＵＨＭＷＰＥインプラントを調製する方法を説明するフローチャートである。
【図３】実施例で記述される、様々な照射線量率における、幾つかのＵＨＭＷＰＥサンプルのスウェル比を説明する折れ線グラフである。
【図４Ａ】幾つかのＵＨＭＷＰＥサンプルのＴＶＩ（４Ａ）を説明する棒グラフである。
【図４Ｂ】幾つかのＵＨＭＷＰＥサンプルのスウェル比（４Ｂ）を説明する棒グラフである。
【図４Ｃ】幾つかのＵＨＭＷＰＥサンプルの溶解成分（４Ｃ）を説明する棒グラフである。
【図５】幾つかのＵＨＭＷＰＥサンプルの深さの範囲におけるビタミンＥの濃度を説明する折れ線グラフである。
【図６】米国特許出願公開第２００４／０１５６８７９号明細書にしたがって調製されたサンプルのビタミンＥ指標を示す従来技術の折れ線グラフである。
【図７】様々な深さにおける幾つかのＵＨＭＷＰＥサンプルの酸化レベルを示す折れ線グラフである。
【図８】幾つかのＵＨＭＷＰＥサンプルの引張強度を示す棒グラフである。
【図９】幾つかのＵＨＭＷＰＥサンプルの破断点における伸びパーセントを示す棒グラフである。
【図１０】幾つかのＵＨＭＷＰＥサンプルのシャルピー衝撃強度を示す棒グラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
架橋した超高分子量ポリエチレンとビタミンＥとのブレンドを含み、
前記ブレンドは約４未満のスウェル比を有し、有効量のビタミンＥが前記ブレンドの表面領域内部に均一に分散される、移植可能な物品。
【請求項２】
前記ブレンドが少なくとも追加のポリマー材料をさらに含む、請求項１に記載の物品。
【請求項３】
前記スウェル比が約３．５未満である、請求項１に記載の物品。
【請求項４】
少なくとも約０．０２重量パーセントのビタミンＥが前記ブレンドの表面領域内部に均一に分散される、請求項１に記載の物品。
【請求項５】
少なくとも約０．０４重量パーセントのビタミンＥが前記ブレンドの表面領域内部に均一に分散される、請求項１に記載の物品。
【請求項６】
前記表面領域が、前記ブレンドの露出された表面から、前記ブレンドの表面から少なくとも約５ｍｍの深さまで広がる、請求項１に記載の物品。
【請求項７】
前記表面領域が、前記ブレンドの露出された表面から、前記ブレンドの表面から少なくとも約１５ｍｍの深さまで広がる、請求項１に記載の物品。
【請求項８】
インプラントを形成する物品に接続された追加のコンポーネントをさらに含む、請求項１に記載の物品。
【請求項９】
前記物品が人工股関節、股関節ライナー、膝、膝ライナー、ディスク代替物、肩、肘、足、足首、指、下顎、または人工心臓のベアリングの少なくとも一部を含む、請求項１に記載の物品。
【請求項１０】
ビタミンＥおよび超高分子量ポリエチレンブレンドを混合する段階と、
超高分子量ポリエチレンブレンドを、少なくとも約６０ｋｉｌｏＧｒｅｙの吸収線量および少なくとも１時間あたり約１ＭｅｇａＧｒｅｙの線量率で電子線照射し、架橋された超高分子量ポリエチレンブレンドを形成する段階と、を含む架橋された超高分子量ポリエチレンブレンドを形成する方法。
【請求項１１】
前記吸収線量が少なくとも約９０ｋｉｌｏＧｒｅｙであり、線量率が少なくとも１時間あたり約１０ＭｅｇａＧｒｅｙである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ブレンドと混合されるビタミンＥの量は約０．０２ｗ／ｗ％から約２．０ｗ／ｗ％の間である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記ブレンドと混合されるビタミンＥの量は約０．０５ｗ／ｗ％から約０．４ｗ／ｗ％の間である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
照射前に、照射後に、または照射前および照射後の両方に、前記超高分子量ポリエチレンブレンドを加熱する段階をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記架橋された超高分子量ポリエチレンブレンドをインプラントに成形する段階をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
照射の間、または照射の後でインプラントを消毒する段階をさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記消毒段階がインプラントを電子線照射、ガンマ線照射、ガスプラズマまたはエチレンオキシドと接触させることを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記インプラントを包装する段階をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１９】
前記インプラントを包装する段階の間に、包装する段階の後に、または包装する段階の間および包装する段階の後の両方に、消毒する段階が行なわれる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記超高分子量ポリエチレンブレンドが実質的に均一なブレンドである、請求項１０に記載の方法。
【請求項２１】
超高分子量ポリエチレンブレンドとビタミンＥとの混合物からインプラントを形成する段階と、
前記インプラントを包装する段階と、
前記包装されたインプラントを、少なくとも約６０ｋｉｌｏＧｒｅｙの吸収線量および少なくとも１時間あたり約１ＭｅｇａＧｒｅｙの線量率で電子線照射する段階と、を含む消毒された包装されたインプラントを形成する方法。
【請求項２２】
前記インプラントはガス透過性包装材または脱酸素バリア包装材で包装される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記超高分子量ポリエチレンブレンドおよびビタミンＥの混合物が実質的に均一な混合物である、請求項２１に記載の方法。
【請求項１】
架橋した超高分子量ポリエチレンとビタミンＥとのブレンドを含み、
前記ブレンドは約４未満のスウェル比を有し、有効量のビタミンＥが前記ブレンドの表面領域内部に均一に分散される、移植可能な物品。
【請求項２】
前記ブレンドが少なくとも追加のポリマー材料をさらに含む、請求項１に記載の物品。
【請求項３】
前記スウェル比が約３．５未満である、請求項１に記載の物品。
【請求項４】
少なくとも約０．０２重量パーセントのビタミンＥが前記ブレンドの表面領域内部に均一に分散される、請求項１に記載の物品。
【請求項５】
少なくとも約０．０４重量パーセントのビタミンＥが前記ブレンドの表面領域内部に均一に分散される、請求項１に記載の物品。
【請求項６】
前記表面領域が、前記ブレンドの露出された表面から、前記ブレンドの表面から少なくとも約５ｍｍの深さまで広がる、請求項１に記載の物品。
【請求項７】
前記表面領域が、前記ブレンドの露出された表面から、前記ブレンドの表面から少なくとも約１５ｍｍの深さまで広がる、請求項１に記載の物品。
【請求項８】
インプラントを形成する物品に接続された追加のコンポーネントをさらに含む、請求項１に記載の物品。
【請求項９】
前記物品が人工股関節、股関節ライナー、膝、膝ライナー、ディスク代替物、肩、肘、足、足首、指、下顎、または人工心臓のベアリングの少なくとも一部を含む、請求項１に記載の物品。
【請求項１０】
ビタミンＥおよび超高分子量ポリエチレンブレンドを混合する段階と、
超高分子量ポリエチレンブレンドを、少なくとも約６０ｋｉｌｏＧｒｅｙの吸収線量および少なくとも１時間あたり約１ＭｅｇａＧｒｅｙの線量率で電子線照射し、架橋された超高分子量ポリエチレンブレンドを形成する段階と、を含む架橋された超高分子量ポリエチレンブレンドを形成する方法。
【請求項１１】
前記吸収線量が少なくとも約９０ｋｉｌｏＧｒｅｙであり、線量率が少なくとも１時間あたり約１０ＭｅｇａＧｒｅｙである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ブレンドと混合されるビタミンＥの量は約０．０２ｗ／ｗ％から約２．０ｗ／ｗ％の間である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記ブレンドと混合されるビタミンＥの量は約０．０５ｗ／ｗ％から約０．４ｗ／ｗ％の間である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
照射前に、照射後に、または照射前および照射後の両方に、前記超高分子量ポリエチレンブレンドを加熱する段階をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記架橋された超高分子量ポリエチレンブレンドをインプラントに成形する段階をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
照射の間、または照射の後でインプラントを消毒する段階をさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記消毒段階がインプラントを電子線照射、ガンマ線照射、ガスプラズマまたはエチレンオキシドと接触させることを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記インプラントを包装する段階をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１９】
前記インプラントを包装する段階の間に、包装する段階の後に、または包装する段階の間および包装する段階の後の両方に、消毒する段階が行なわれる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記超高分子量ポリエチレンブレンドが実質的に均一なブレンドである、請求項１０に記載の方法。
【請求項２１】
超高分子量ポリエチレンブレンドとビタミンＥとの混合物からインプラントを形成する段階と、
前記インプラントを包装する段階と、
前記包装されたインプラントを、少なくとも約６０ｋｉｌｏＧｒｅｙの吸収線量および少なくとも１時間あたり約１ＭｅｇａＧｒｅｙの線量率で電子線照射する段階と、を含む消毒された包装されたインプラントを形成する方法。
【請求項２２】
前記インプラントはガス透過性包装材または脱酸素バリア包装材で包装される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記超高分子量ポリエチレンブレンドおよびビタミンＥの混合物が実質的に均一な混合物である、請求項２１に記載の方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【公表番号】特表２００９−５０４２８３（Ｐ２００９−５０４２８３Ａ）
【公表日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２６３７８（Ｐ２００８−５２６３７８）
【出願日】平成１７年８月１８日（２００５．８．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８９６７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１９８７４
【国際公開日】平成１９年２月２２日（２００７．２．２２）
【出願人】（５０４３３９５７２）ツィンマー・ゲーエムベーハー (9)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年８月１８日（２００５．８．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８９６７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１９８７４
【国際公開日】平成１９年２月２２日（２００７．２．２２）
【出願人】（５０４３３９５７２）ツィンマー・ゲーエムベーハー (9)
【Ｆターム（参考）】
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