造影剤
本発明は、ある部類の化合物及びかかる化合物がヨウ素含有化合物である場合にこれらの化合物を含む診断用組成物に関する。さらに詳しくは、かかるヨウ素含有化合物は、３つのヨウ素化フェニル基を結合して配置することを可能にする尿素又はウレタン官能基を含有する脂肪族中心部分を含む化合物である。本発明はまた、診断イメージング、特にＸ線イメージングにおける造影剤としてのかかる診断用組成物の使用、及びかかる化合物を含むコントラスト媒体にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある部類の化合物及びかかる化合物がヨウ素含有化合物である場合にこれらの化合物を含む診断用組成物に関する。さらに詳しくは、かかるヨウ素含有化合物は、３つのヨウ素化フェニル基を結合して配置することを可能にする尿素又はウレタン官能基を含有する脂肪族中心部分を含む化合物である。
【０００２】
本発明はまた、診断イメージング、特にＸ線イメージングにおける造影剤としてのかかる診断用組成物の使用、及びかかる化合物を含むコントラスト媒体にも関する。
【背景技術】
【０００３】
すべての診断イメージングは、身体内部の異なる構造から異なる信号レベルを得ることに基づいている。したがって、例えばＸ線イメージングにおいて所定の身体構造が画像中で見えるためには、その構造によるＸ線減衰度が周囲の組織の減衰度と違っていなければならない。身体構造とその周囲との間における信号の差はしばしばコントラストと呼ばれ、診断イメージングでのコントラストを高めるための手段に多大の努力がささげられてきた。これは、身体構造とその周囲との間のコントラストが大きいほど画像の品質が高くなり、診断を行う医師にとってのそれの価値が高くなるからである。その上、コントラストが大きいほど、イメージング操作で可視化できる身体構造は小さくなる。即ち、コントラストの向上は空間解像度の向上をもたらすことができる。
【０００４】
画像の診断品質はイメージング操作における固有ノイズレベルに大きく依存し、したがってコントラストレベルとノイズレベルとの比は診断画像に関する有効診断品質因子となることがわかる。
【０００５】
かかる診断品質因子の向上を達成することはずっと以前から重要な目標であって、今なお変わっていない。Ｘ線イメージング、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）及び超音波イメージングのような技法では、診断品質因子を向上させるための１つのアプローチは、コントラスト媒体として処方されたコントラスト増強物質を撮影すべき身体領域中に導入することであった。
【０００６】
したがって、Ｘ線の場合、造影剤の初期の例は、それが分布した身体領域のＸ線減衰度を高める不溶性の無機バリウム塩であった。最近の５０年間、Ｘ線造影剤の分野では可溶性のヨウ素含有化合物が支配的であった。ヨウ素化造影剤を含む商業的に入手可能なコントラスト媒体は、通常、（例えばＧａｓｔｒｏｇｒａｆｅｎ（商標）の商品名で市販されている）ジアトリゾエートのようなイオン性単量体、（例えばＨｅｘａｂｒｉｘ（商標）の商品名で市販されている）イオキサグレートのようなイオン性二量体、（例えばＯｍｎｉｐａｑｕｅ（商標）の商品名で市販されている）イオヘキソール、（例えばＩｓｏｖｕｅ（商標）の商品名で市販されている）イオパミドール及び（例えばＩｏｍｅｒｏｎ（商標）の商品名で市販されている）イオメロールのような非イオン性単量体、並びに（例えばＶｉｓｉｐａｑｕｅ（商標）の商品名で市販されている）非イオン性二量体イオジキサノールに分類される。
【０００７】
上述したもののような、最も広く使用されている市販の非イオン性Ｘ線造影剤は安全と考えられている。ヨウ素化造影剤を含むコントラスト媒体は、米国では年間２０００万回を超えるＸ線検査で使用されており、副作用の数は許容可能であると考えられている。しかし、コントラスト増強Ｘ線検査では総投与量として最大約２００ｍｌのコントラスト媒体の投与が要求されるので、改良されたコントラスト媒体を得ようという努力は絶えず存在している。
【０００８】
コントラスト媒体の有用性は、主としてその毒性、その診断効果、コントラスト媒体を投与する被験者が受けることがある副作用、及び貯蔵の容易性や投与の容易性によって決定される。かかる媒体は通常は直接の治療効果を得るためよりも診断目的のために使用されるので、細胞又は身体の様々な生物学的機構に対してできるだけ少ない効果を及ぼす媒体を供給することが一般に望ましい。このようにすれば、低い毒性及び低い有害な臨床効果をもたらすからである。コントラスト媒体の毒性及び有害な生物学的効果は、配合媒質（例えば、溶媒又は担体）並びに造影剤自体及びその成分（例えば、イオン性造影剤におけるイオン）によって引き起こされ、またその代謝生成物によって引き起こされる。
【０００９】
コントラスト媒体の毒性に関する主な要因は、造影剤の化学毒性、コントラスト媒体の重量オスモル濃度、及びコントラスト媒体のイオン組成又はそれの欠如にあると確認されている。
【００１０】
ヨウ素化造影剤の望ましい特性は、化合物自体の低い毒性（化学毒性）、化合物を溶解したコントラスト媒体の低い粘度、コントラスト媒体の低い重量オスモル濃度、及び（大抵は投与のために処方されたコントラスト媒体１ｍｌ当たりのヨウ素のｇ数で測定される）高いヨウ素含有量である。ヨウ素化造影剤はまた、配合媒質（通常は水性媒質）中に完全に可溶であり、貯蔵中に溶解状態に保たれなければならない。
【００１１】
市販製品、特に非イオン性化合物の重量オスモル濃度は、まだ改良の余地はあるものの、二量体及び非イオン性単量体を含む大部分の媒質について許容可能である。例えば冠状動脈血管造影法では、循環系へのボーラス量のコントラスト媒体の注入は重篤な副作用を引き起こしてきた。この処置では、短時間にわたって血液ではなくコントラスト媒体が系中を流れる。コントラスト媒体とそれが置き換える血液との間における化学的性質及び物理化学的性質の差が、不整脈、ＱＴ延長及び心臓収縮力の低下のような望ましくない副作用を引き起こすことがある。かかる副作用は、特に、浸透圧毒性効果が注入されるコントラスト媒体の高張性に関連するイオン性造影剤に関して見られる。体液に対して等張性又は僅かに低張性のコントラスト媒体が特に望ましい。浸透圧の低いコントラスト媒体は、特に望ましい低い腎毒性を有している。重量オスモル濃度は、処方されたコントラスト媒体の単位体積当たりの粒子数の関数である。
【００１２】
コントラスト媒体の注入量をできるだけ少なく保つためには、高いヨウ素／ｍｌ濃度を有するコントラスト媒体を処方し、しかも媒質の重量オスモル濃度を低いレベル（好ましくは等張性未満又はその付近）に維持することが極めて望ましい。非イオン性単量体造影剤及び特にイオジキサノール（欧州特許第１０８６３８号）のような非イオン性ビス（トリヨードフェニル）二量体の開発は、低張性溶液で造影有効ヨウ素濃度を達成し得る低浸透圧毒性のコントラスト媒体をもたらし、さらにはコントラスト媒体Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（商標）を所望の重量オスモル濃度に維持しながら血漿イオンの混入によるイオン不均衡の補正を可能にした（国際公開第９０／０１１９４号及び同第９１／１３６３６号）。
【００１３】
商業的な高ヨウ素濃度のＸ線コントラスト媒体は、周囲温度で約１５〜約６０ｍＰａｓの範囲内の比較的高い粘度を有する。一般に、コントラスト増強剤が二量体であるコントラスト媒体は、コントラスト増強剤が二量体に対応する単量体である対応コントラスト媒体より高い粘度を有する。かかる高い粘度はコントラスト媒体の投与に問題を引き起こすことがある。即ち、比較的大口径の針又は高い加圧力が必要とされ、これは小児科Ｘ線撮影並びに（例えば、血管造影に際して）急速なボーラス投与を要求するＸ線撮影技法において特に顕著である。
【００１４】
高分子量のＸ線造影剤（例えば、置換三ヨウ素化フェニル基をポリマー上にグラフトしてなるポリマー）が提唱されている。欧州特許第３５４８３６号、同第４３６３１６号及び米国特許第５，０１９，３７０号を参照されたい。さらに、国際公開第９５／０１９６６号、欧州特許第７８２５６３号及び米国特許第５，８１７，８７３号は、例えば３及び４の置換三ヨウ素化フェニル基を直線状又は中心コアの回りに配置してなる化合物を記載している。しかし、これらの提唱された化合物はいずれも市場に出ていない。
【００１５】
したがって、上述した問題の１以上を解決する造影剤を開発したいという要望は今なお存在している。かかる造影剤は、理想的には、以下の性質、即ち腎毒性、重量オスモル濃度、粘度、溶解度、注入量／ヨウ素濃度、及び減衰度／放射線量の１以上に関し、市場にある可溶性のヨウ素含有化合物に比べて向上した性質を有するべきである。
【特許文献１】欧州特許第１０８６３８号明細書
【特許文献２】国際公開第９０／０１１９４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９１／１３６３６号パンフレット
【特許文献４】欧州特許第３５４８３６号明細書
【特許文献５】欧州特許第４３６３１６号明細書
【特許文献６】米国特許第５０１９３７０号明細書
【特許文献７】国際公開第９５／０１９６６号パンフレット
【特許文献８】欧州特許第７８２５６３号明細書
【特許文献９】米国特許第５８１７８７３号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、以下の基準、即ち重量オスモル濃度（したがって腎毒性）、粘度、ヨウ素濃度及び溶解度の１以上に関し、既知の媒体に比べて向上した性質を有するコントラスト媒体を提供する。かかるコントラスト媒体はヨウ素含有コントラスト増強化合物を含んでなり、ヨウ素含有化合物は尿素官能基を含むリンカー基を介して３つのヨウ素化フェニル基を結合して配置することを可能にする中心脂肪族部分を含む化合物である。ヨウ素含有コントラスト増強化合物は、商業的に入手できかつ比較的安価な出発原料から合成できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の新規化合物、Ｘ線造影剤としてのそれの使用、それの処方及び製造は、特許請求の範囲及び本明細書中に明記されている。
【００１８】
コントラスト増強化合物は、下記式（Ｉ）の合成化合物及びそれの塩又は光学活性異性体である。
【００１９】
【化１】
式中、
各Ｒ1は独立に同一又は異なるものであって、−(ＣＸ2)n−Ｒ3−Ｒ部分を表し、
Ｒ2は水素及びＣ1〜Ｃ4アルキルを表し、アルキル基はヒドロキシル基で置換されていてもよいし、或いは酸素原子で中断されていてもよく、
各Ｒ3は独立に同一又は異なるものであって、式−Ｚ−ＣＹ−ＮＲ5−（式中、Ｒ5はＲ2の意味を有する。）の部分を表し、
Ｙは酸素及び硫黄を表し、
Ｘは水素及びヒドロキシルを表し、
Ｚは酸素又はＮＨ基を表し、
ｎは１〜４の整数であり、
各Ｒは独立に同一又は異なるものであって、さらに２つのＲ4基で置換された２，４，６−三ヨウ素化フェニル基を表し、ここで各Ｒ4は同一又は異なるものであって、式（Ｉ）の化合物中の少なくとも１つのＲ4基が親水性部分であることを条件にして水素原子又は非イオン性の親水性部分を表す。
【００２０】
上記のＲ1置換基は同一又は異なるものである。好ましくは、Ｘは水素原子を表し、その場合に各Ｒ1は−(ＣＨ2)n−Ｒ3−Ｒ部分を表す。さらに、Ｒ3基の各々は同一であって、式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ5−（式中、Ｒ5はＲ2の意味を有する。）の部分を表すことが好ましい。さらに好ましいＲ5は水素又はメチルを表し、かくしてＲ3はＲ基を中心アルキル部分に結合する尿素残基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−及び−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ(ＣＨ3)−を表す。したがって、本発明の特に好ましい態様では、ｎは１又は２の整数を表し、Ｒ1基は式−(ＣＨ2)1,2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ又は−(ＣＨ2)1,2−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ(ＣＨ3)−Ｒを有する。式−(ＣＨ2)1,2−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒのウレタン官能基も好ましい。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物のＲ2置換基は、水素原子又はメチル基を表すことがさらに好ましい。
【００２２】
ヨウ素化Ｒ基の各々は同一又は異なるものとすべきであり、好ましくはさらにフェニル部分の残りの３位及び５位について２つのＲ4基で置換された２，４，６−三ヨウ素化フェニル基を表す。
【００２３】
非イオン性の親水性部分は、水溶性を高めるために通常使用される任意の非電離基であり得る。したがって、Ｒ4置換基は同一又は異なるものであってよく、好ましくはすべてが、エステル、アミド及びアミン部分を含み、任意にはさらに直鎖又は枝分れＣ1-10アルキル基（好ましくはＣ1-5アルキル基）で置換され、任意にはさらに１以上のＣＨ2又はＣＨ部分が酸素又は窒素原子で置き換えられた非イオン性の親水性部分を表すものとする。Ｒ4置換基はさらに、オキソ、ヒドロキシル、アミノ又はカルボキシル誘導体並びにオキソ置換硫黄及びリン原子から選択される１以上の基を含むこともできる。直鎖又は枝分れアルキル基の各々は、好ましくは１〜６のヒドロキシ基、さらに好ましくは１〜３のヒドロキシ基を含む。したがって、さらに好ましい態様では、Ｒ4置換基は同一又は異なるものであって、ポリヒドロキシＣ1-5アルキル、炭素原子数１〜５のヒドロキシアルコキシアルキル及び炭素原子数１〜５のヒドロキシポリアルコキシアルキルであり、アミド結合を介してヨウ素化フェニル基に結合している。
【００２４】
下記に示した式のＲ4基が特に好ましい。
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、
−ＣＯＮ(ＣＨ3)ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ−(ＣＨ2ＯＨ)2、
−ＣＯＮ−(ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ)2、
−ＣＯＮ−(ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ−ＣＨ2ＯＨ)2、
−ＣＯＮＨ2、
−ＣＯＮＨＣＨ3、
−ＮＨＣＯＣＨ2ＯＨ、
−Ｎ(ＣＯＣＨ3)Ｈ、
−Ｎ(ＣＯＣＨ3)−Ｃ1-3アルキル、
−Ｎ(ＣＯＣＨ3)−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキル、
−Ｎ(ＣＯＣＨ2ＯＨ)−水素、モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキル、
−Ｎ(ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ)−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル、
−Ｎ(ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ)−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル、
−Ｎ(ＣＯＣＨ2ＯＨ)2、
−ＣＯＮ(ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ)(ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ)、
−ＣＯＮＨ−Ｃ(ＣＨ2ＯＨ)3、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ(ＣＨ2ＯＨ)(ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ)、及び
−モルホリン−４−カルボニル。
【００２５】
さらに好ましくは、Ｒ4基は同一又は異なるものであって、式−ＣＯＮ(ＣＨ3)ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ−(ＣＨ2ＯＨ)2、−ＣＯＮ−(ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ)2、−ＣＯＮ−(ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ−ＣＨ2ＯＨ)2、−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ2ＯＨ及び−Ｎ(ＣＯＣＨ2ＯＨ)−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキルを有する１種以上の部分を表し、さらに一段と好ましくは、すべてのＲ4基が相等しく、これらの部分の１種を表す。
【００２６】
最も好ましくは、式（Ｉ）中のすべてのＲ1置換基が同一である。
【００２７】
特に好ましい例では、本発明に係る好ましい構造は下記式（IIａ）〜（IIｇ）の化合物を含んでいる。式（IIａ）の場合、式（Ｉ）の中心Ｃ(Ｒ1)3Ｒ2基（式中、Ｒ1は−(ＣＸ2)n−Ｒ3−Ｒ部分を表す。）において、(ＣＸ2)n−Ｒ3−部分は２−ウレアメチル−２−メチルプロパン−１，３−ウレア残基であり、Ｒ基は同一であって、２，４，６−トリヨード−３，５−（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバミド）フェニル残基である。
【００２８】
【化２】
【００２９】
【化３】
【００３０】
【化４】
式（Ｉ）の化合物は、星形の３本のアーム間の領域を埋める比較的バルキーなヨウ素化フェニル置換基を有する星形の形態をなす。したがって、分子は比較的丸い形態又は球状の形態を取る。球状の分子は、通常、一層平面的な構造をもった類似の分子に比べて向上した溶解性を有する。
【００３１】
市販のヨウ素化コントラスト媒体に関する通常の濃度である３２０ｍｇ／ｍｌのヨウ素濃度では、式（Ｉ）の化合物の濃度は約０．２８Ｍ（モル濃度）である。また、コントラスト媒体はこのヨウ素濃度では低い重量オスモル濃度を有し、これはコントラスト媒体の腎毒性に関して有利な特性である。国際公開第９０／０１１９４号及び同第９１／１３６３６号に説明されているような心血管効果を低下させるため、コントラスト媒体に電解質を添加することも可能である。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物はまた、光学活性異性体も含んでいる。鏡像異性体として純粋な生成物及び光学異性体の両方が含まれる。
【００３３】
本発明の化合物は造影剤として使用でき、通常の担体及び賦形剤と配合することで診断用コントラスト媒体を製造できる。
【００３４】
したがって、さらに別の側面から見れば、本発明は、上述した式（Ｉ）の化合物を１種以上の生理学的に許容できる担体又は賦形剤と共に（例えば、任意には血漿イオン又は溶存酸素を添加した注射用の水溶液として）含んでなる診断用組成物を提供する。
【００３５】
本発明の造影剤組成物は、そのまま使用できる濃度を有していてもよいし、或いは投与に先立って希釈する濃縮物の形態であってもよい。一般に、そのまま使用できる形態の組成物は１００ｍｇ／ｍｌ以上、好ましくは１５０ｍｇ／ｍｌ以上のヨウ素濃度を有し、３００ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、３２０ｍｇ／ｍｌ）の濃度が好ましい。ヨウ素濃度が高くなるほど、コントラスト媒体のＸ線減衰度としての診断価値は高くなる。しかし、ヨウ素濃度が高くなるほど、組成物の粘度及び重量オスモル濃度は高くなる。通常、所定のコントラスト媒体に関する最大ヨウ素濃度は、コントラスト増強剤（例えば、ヨウ素化化合物）の溶解度並びに粘度及び重量オスモル濃度に関する許容限界によって決定される。
【００３６】
注射又は輸液によって投与されるコントラスト媒体に関しては、周囲温度（２０℃）での溶液の粘度に関する所望上限は約３０ｍＰａｓである。しかし、５０〜６０ｍＰａｓまで、さらには６０ｍＰａｓを越える粘度も許容できる。例えば血管造影操作に際してボーラス注射で投与されるコントラスト媒体に関しては、浸透圧毒性効果を考慮しなければならず、好ましくは重量オスモル濃度を１Ｏｓｍ／ｋｇＨ2Ｏ未満、好ましくは８５０ｍＯｓｍ／ｋｇＨ2Ｏ未満、さらに好ましくは約３００ｍＯｓｍ／ｋｇＨ2Ｏにすべきである。
【００３７】
本発明の化合物に関しては、かかる粘度、重量オスモル濃度及びヨウ素濃度目標値を満足することができる。実際、低張溶液を用いて有効ヨウ素濃度を達成できる。したがって、ボーラス注射後の不均衡効果に由来する毒性の寄与を低減させるため、血漿陽イオンの添加によって溶液の張度を補うことが望ましい場合がある。かかる陽イオンは、国際公開第９０／０１１９４号及び同第９１／１３６３６号に提唱された範囲内で含めることが望ましい。
【００３８】
特に、すべてのヨウ素濃度に関して血液と等張なコントラスト媒体を得るためにナトリウム及びカルシウムイオンを添加することが望ましくかつ達成可能である。血漿陽イオンは生理学的に許容できる対イオン（例えば、塩化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、炭酸水素イオンなど）を有する塩として供給できるが、好ましくは血漿陰イオンが使用される。
【００３９】
一般式（Ｉ）の化合物は、多段方法により、当業技術で公知であるか或いは商業的に入手できる出発原料から合成できる。三ヨウ素化フェニル基Ｒ及びその前駆体は商業的に入手できるか、或いは例えば国際公開第９５／３５１２２号及び同第９８／５２９１１号に記載又は言及されている方法に従って製造できる。例えば、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタル酸は例えばＡｌｄｒｉｃｈ社から入手でき、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミドは例えばＦｕｊｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．から商業的に入手できる。アルキル−アミンもまた、商業的に入手できるか、或いは入手できる出発原料から容易に合成される。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物を合成するためには、Ｒ基上のＲ4基又はＲ4′で表されるその前駆体を保護し、生じた反応性置換基をアルキル−トリアミンと反応させる。好適には、Ｒ基上の反応性官能基は酸塩化物官能基を含む基であり得る。三量体生成物が生じた後、Ｒ4′前駆体基の脱保護及び／又は反応完結を行えばよい。かかる方法は下記に詳しく説明されるが、下記の段階を含んでいる。
【００４１】
１）アニリンをホスゲンと反応させることでイソシアネートを生成する。
【００４２】
２）１）からの化合物をジクロロメタン（又はその他任意の好適な溶媒）に溶解し、これにアミンを周囲温度で添加して尿素結合を生成する。
【００４３】
３）２）からの化合物を加水分解して最終生成物を得る。
【００４４】
さらに詳しくは、Ｒが２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミド残基を表す式（Ｉ）の化合物は以下の段階で製造できる。
【００４５】
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の５−アミノ−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミド（１５ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、約１１当量のトルエン中２０％ホスゲン溶液（１００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）に周囲温度で添加した。溶液を約６０℃で約１５時間加熱した。反応混合物を周囲温度に放冷し、次いで減圧下で濃縮してオフホワイトの半結晶質固体を得た。ジオキサン（５０ｍＬ×２）を添加し、減圧下でゆっくりと除去してオフホワイトの半結晶質固体を得、これを真空ライン上に置いて残留溶媒を除去した。1Ｈ及び13Ｃ ＮＭＲにより、イソシアネートが生成したことを確認した。新たに生成したイソシアネートをジクロロメタンに溶解し、窒素雰囲気下において周囲温度で約１８時間にわたりトリアミン（約０．３当量）で処理した。所望のトリス−尿素はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離できる。
【実施例】
【００４６】
以下、非限定的な実施例で本発明をさらに例証する。
【００４７】
実施例１
Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−［３−（３−｛３−［Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］−ウレイド｝−２−｛３−［Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］−ウレイドメチル｝−２−メチル−プロピル）−ウレイド］−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド
【００４８】
【化５】
ａ）酢酸２−アセトキシ−３−［３−（２，３−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナト−ベンゾイルアミノ］−プロピル−１−エステルの製造
酢酸２−アセトキシ−３−［３−アミノ−５−（２，３−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−ベンゾイルアミノ］−プロピルエステル（４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、約１１当量のトルエン中２０％ホスゲン（４４ｍＬ）を周囲温度で添加した。フラスコを密封し、６０℃で１５時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで減圧下で濃縮してオフホワイトの固体を得た。ジオキサン（５０ｍＬ×２）を添加し、減圧下でゆっくりと除去してオフホワイトの固体を得、これを真空ライン上に置いて残留溶媒を除去した。この物質をそれ以上精製せずに使用した。
【００４９】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．４３（ｍ，ｂｒ，２Ｈ）、５．２８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、４．５０〜４．３８（ｍ，ｂｒ，２Ｈ）、４．３０〜４．１９（ｍ，ｂｒ，２Ｈ）、３．８２〜３．４８（ｍ，ｖｂｒ，４Ｈ）、２．０５（ｓ，１２Ｈ）。
【００５０】
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１７０．７、１７０．３、１６９．７、１４９．８、１２３．７、９２．２、７０．０、６３．３、３９．９、２１．３、２０．７。
【００５１】
ｂ）酢酸２−アセトキシ−３−［３−（２，３−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナト−ベンゾイルアミノ］−プロピル−１−エステルからのトリス尿素の製造
酢酸２−アセトキシ−３−［３−（２，３−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナト−ベンゾイルアミノ］−プロピル−１−エステル（４ｇ、４．４×１０-3ｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に、２−アミノメチル−２−メチルプロパン−１，３−ジアミン（１７０ｍｇ、１．４×１０-3ｍｏｌ）を窒素雰囲気下において周囲温度で添加した。１８時間後、混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して白色の結晶質固体（１ｇ、２５％）を得た。
【００５２】
ＭＳ（ＥＳ+、ｍ／ｚ）：１４０６（[Ｍ／２＋Ｈ]2+、１００％）。
【００５３】
ｃ）Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−［３−（３−｛３−［Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］−ウレイド｝−２−｛３−［Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］−ウレイドメチル｝−２−メチル−プロピル）−ウレイド］−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド
酢酸２−アセトキシ−３−［３−（２，３−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナト−ベンゾイルアミノ］−プロピル−１−エステル（１ｇ、３．５×１０-4ｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（１０ｍｇ、１．８５×１０-4ｍｏｌ）を窒素雰囲気下において周囲温度で添加した。混合物を１８時間撹拌したところ、白色沈殿が生じた。これを濾過によって集め、メタノールで洗い、減圧下で乾燥した。この物質をさらにＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ前の収量はほぼ定量的であった。
【００５４】
13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１７０．１、１５５．８、１５０．１、１４４．１、１０１．４、１００．９、８９．６、７０．５、６４．４、４３．１、４２．２、１９．３。
【００５５】
ＭＳ（ＥＳ+、ｍ／ｚ）：２３１１（[Ｍ＋Ｈ]+、４０％）、１１５６（[Ｍ＋２Ｈ]2+、１００％）。
【００５６】
実施例２
Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−（３−｛３−｛３−［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］−ウレイド｝−２−ヒドロキシメチル−２−［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］−ウレイド）−メチル］プロピル｝−ウレイド）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド
ａ）酢酸１−アセトキシメチル−２−［３−（２，３−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナト−ベンゾイルアミノ］−エチルエステル
【００５７】
【化６】
酢酸１−アセトキシメチル−２−［３−アミノ−５−（２，３−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−ベンゾイルアミノ］−エチルエステル（４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、約１１当量のトルエン中２０％ホスゲン溶液（４４ｍＬ）を周囲温度で添加した。フラスコを密封し、溶液を６０℃で１５時間加熱した。反応混合物を周囲温度に放冷し、次いで減圧下で濃縮してオフホワイトの半結晶質固体を得た。ジオキサン（５０ｍＬ×２）を添加し、減圧下でゆっくりと除去してオフホワイトの半結晶質固体を得た。この物質をそれ以上精製せずに使用した。
【００５８】
ｂ）酢酸２−アセトキシ−３−［３−（３−｛３−｛３−［３，５−ビス（２，３−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］−ウレイド｝−２−ヒドロキシメチル−２−［（３−［３，５−ビス（２，３−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニル−ウレイド）−メチル］プロピル｝−ウレイド）−５−（２，３−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−ベンゾイルアミノ］−プロピルエステル
【００５９】
【化７】
酢酸１−アセトキシメチル−２−［３−（２，３−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナト−ベンゾイルアミノ］−エチルエステル（５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、２−アミノ−２，２−ビス−アミノメチル−プロパン−１−オール（２４０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物をシリカゲル上に吸着させ、ＭｅＯＨ及びＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムを用いて精製した。関連する画分を濃縮し、ＬＣＭＳで分析した。
【００６０】
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／２：１４１６．０４［Ｍ／２＋Ｈ］。
【００６１】
ｃ）Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−（３−｛３−｛３−［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］−ウレイド｝−２−ヒドロキシメチル−２−［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］−ウレイド）−メチル］プロピル｝−ウレイド）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド
【００６２】
【化８】
酢酸２−アセトキシ−３−［３−（３−｛３−｛３−［３，５−ビス（２，３−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］−ウレイド｝−２−ヒドロキシメチル−２−［（３−［３，５−ビス（２，３−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニル−ウレイド）−メチル］プロピル｝−ウレイド）−５−（２，３−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−ベンゾイルアミノ］−プロピルエステル（３００ｍｇ）のメタノール溶液に、ナトリウムメトキシド（５ｍｇ）を周囲温度で添加した。混合物を２時間撹拌した。メタノール溶液に水（１０ｍＬ）を添加した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製した。
【００６３】
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／２：１１６４．０２［Ｍ／２＋Ｈ］。
【００６４】
実施例３
トリス（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラキス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−（３，３−ジメチル−ウレイド）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド）エタン
ａ）Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラアリル−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナト−イソフタルアミド
【００６５】
【化９】
Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラアリル−５−アミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド（５ｇ、７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、約１１当量のトルエン中２０％ホスゲン溶液（３５ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。フラスコを密封し、溶液を６０℃で１５時間加熱した。反応混合物を周囲温度に放冷し、次いで減圧下で濃縮してオフホワイトの半結晶質固体を得た。ジオキサン（５０ｍＬ×２）を添加し、減圧下でゆっくりと除去してオフホワイトの半結晶質固体を得、これを真空ライン上に置いて残留溶媒を除去した。この物質をそれ以上精製せずに使用した。
【００６６】
ｂ）トリス（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラアリル−５−（３，３−ジメチル−ウレイド）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド）エタン
【００６７】
【化１０】
Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラアリル−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナト−イソフタルアミド（５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、２，Ｎ，Ｎ′−トリメチル−２−メチルアミノメチル−プロパン−１，３−ジアミン（３３４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。メタノール／ＤＣＭ（５〜２０％メタノール）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて粗物質を分離した。これにより、９００ｍｇの所望三量体を得た。
【００６８】
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／２：１１９５．１３［Ｍ／２＋Ｈ］。
【００６９】
ｃ）トリス（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラキス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−（３，３−ジメチル−ウレイド）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド）エタン
【００７０】
【化１１】
トリス（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラアリル−５−（３，３−ジメチル−ウレイド）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド）エタン（９００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のアセトン／水（９：１）溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．０６ｇ、９ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウムの１％溶液を添加した。オレンジ色の溶液を周囲温度で撹拌した。２４時間撹拌した後、混合物を濃縮してガムを得た。分取ＨＰＬＣを用いて粗物質を分離した。これにより、８００ｍｇの所望三量体を得た。
【００７１】
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／２：１４００．５９［Ｍ／２＋Ｈ］。
【００７２】
実施例４
トリス（エチル−３−［２，４，６−トリヨード−３，５−ビス（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−尿素）メタン
ａ）［３−アミノ−２，４，６−トリヨード−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン
【００７３】
【化１２】
５−アミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタロイルジクロリド（５０ｇ、８４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解した。モルホリン（２９ｍｌ、３３３ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＴＨＦに溶解し、１時間かけて溶液に滴下した。混合物を周囲温度で１晩撹拌した。粗生成物をシリカゲル（１００ｇ）上にロードし、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出する７５０ｇカラムを用いて分離した。これにより、９ｇの［３−アミノ−２，４，６−トリヨード−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノンを得た。
【００７４】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３．２０（ｍ，４Ｈ）、３．７５（ｍ，ｖｂｒ，１２Ｈ）、５．０９（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）。
【００７５】
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ：６９８．７９［Ｍ＋Ｈ］。
【００７６】
ｂ）モルホリン−４−イル−［２，４，６−トリヨード−３−イソシアナト−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−メタノン
【００７７】
【化１３】
［３−アミノ−２，４，６−トリヨード−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン（８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）溶液に、約１１当量のトルエン中２０％ホスゲン溶液（６０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加し、溶液を５０℃で１５時間加熱した。反応混合物を周囲温度に放冷し、次いで減圧下で濃縮してオフホワイトの半結晶質固体を得た。ジオキサン（３０ｍＬ×２）を添加し、減圧下でゆっくりと除去して淡褐色の半結晶質固体を得、これを真空ライン上に置いて残留溶媒を除去した。この物質をそれ以上精製せずに使用した。
【００７８】
ｃ）トリス（エチル−３−［２，４，６−トリヨード−３，５−ビス（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−尿素）メタン
【００７９】
【化１４】
モルホリン−４−イル−［２，４，６−トリヨード−３−イソシアナト−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−メタノン（４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、３−（２−アミノ−エチル）−ペンタン−１，５−ジアミン（２６６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで分離した。これにより、２５０ｍｇの所望物質を得た。
【００８０】
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／２：１１５８．３７［Ｍ／２＋Ｈ］。
【００８１】
実施例５
トリス（Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−（３−エチル−ウレイド）−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−イソフタルアミド）メタン
ａ）Ｎ，Ｎ′−ジアリル−５−アミノ−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−イソフタルアミド
【００８２】
【化１５】
５−アミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタロイルジクロリド（３８ｇ、６４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解した。Ｎ−ジアリルアミン（２５ｍｌ、２７０ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＴＨＦに溶解し、１時間かけて溶液に滴下した。混合物を周囲温度で１晩撹拌した。ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ／ペトロール（１：１））によれば、約０．３０Ｒｆに１つのスポットが得られた。この物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【００８３】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ２．７５（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、５．３２（ｍ，ｂｒ，４Ｈ）、５．９２（ｍ，ｂｒ，２Ｈ）。
【００８４】
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ：６６６．８０［Ｍ＋Ｈ］。
【００８５】
ｂ）Ｎ，Ｎ′−ジアリル−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナト−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−イソフタルアミド
【００８６】
【化１６】
Ｎ，Ｎ′−ジアリル−５−アミノ−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−イソフタルアミド（５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、約１１当量のトルエン中２０％ホスゲン溶液（３５ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加し、溶液を６０℃で１５時間加熱した。反応混合物を周囲温度に放冷し、次いで減圧下で濃縮してオフホワイトの半結晶質固体を得た。ジオキサン（５０ｍＬ×２）を添加し、減圧下でゆっくりと除去してオフホワイトの半結晶質固体を得、これを真空ライン上に置いて残留溶媒を除去した。この物質をそれ以上精製せずに使用した。
【００８７】
ｃ）トリス（Ｎ，Ｎ′−ジアリル−５−（３−エチル−ウレイド）−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−イソフタルアミド）メタン
【００８８】
【化１７】
Ｎ，Ｎ′−ジアリル−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナト−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−イソフタルアミド（５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、３−（２−アミノ−エチル）−ペンタン−１，５−ジアミン（３４８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物をシリカゲル上に吸着させ、コンパニオン並びにＭｅＯＨ及びＤＣＭ（５〜２５％メタノール）で溶出する１２０ｇシリカゲルカラムを用いて精製した。これにより、１．７ｇの固体を得たが、これは所望物質であることが判明した。
【００８９】
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／２：１１１１．３１［Ｍ／２＋Ｈ］。
【００９０】
ｄ）トリス（Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−（３−エチル−ウレイド）−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−イソフタルアミド）メタン
【００９１】
【化１８】
トリス（Ｎ，Ｎ′−ジアリル−５−（３−エチル−ウレイド）−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−イソフタルアミド）メタン（１．７０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のアセトン／水（９：１）溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．１０ｇ、９ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウムの１％溶液を添加した。溶液を周囲温度で撹拌した。２４時間撹拌した後、混合物を濃縮してガムを得た。分取ＨＰＬＣを用いて粗物質を分離した。これにより、３５０ｍｇの表題化合物を得た。
【００９２】
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／２：１２１１．７２［Ｍ／２＋Ｈ］。
【００９３】
実施例６
トリス（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラキス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２，４，６−トリヨード−５−（３−メチル−３−プロピル−ウレイド）−イソフタルアミド）メタン
ａ）トリス（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラアリル−５−（３−エチル−ウレイド）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド）メタン
【００９４】
【化１９】
Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラアリル−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナト−イソフタルアミド（５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、３−（２−アミノ−エチル）−ペンタン−１，５−ジアミン（３３１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を水（２×１００ｍＬ）で洗い、有機相を乾燥して濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、１２０ｇシリカゲルカラム上にロードした。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５〜２５％メタノール）で溶出することで混合物を分離した。所望の三量体を１．２５ｇ（２４％）の収量で単離した。
【００９５】
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／２：１１８７．８２［Ｍ／２＋Ｈ］。
【００９６】
ｂ）トリス（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラキス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２，４，６−トリヨード−５−（３−メチル−３−プロピル−ウレイド）−イソフタルアミド）メタン
【００９７】
【化２０】
トリス（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラアリル−５−（３−エチル−ウレイド）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド）メタン（１．２５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のアセトン／水（９：１）溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．４３ｇ、１２ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウムの１％溶液を添加した。溶液を周囲温度で撹拌した。２４時間撹拌した後、混合物を濃縮してガムを得た。分取ＨＰＬＣを用いて粗物質を分離した。これにより、３５０ｍｇの所望三量体を得た。
【００９８】
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／２：１３９１．９［Ｍ／２＋Ｈ］。
【００９９】
実施例７
トリス｛３−［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイルオキシ−プロピル｝メタン
ａ）トリス｛３−［３，５−ビス（２，３−ジアセトキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイルオキシ−プロピル｝メタン
【０１００】
【化２１】
酢酸１−アセトキシメチル−２−［３−アミノ−５−（２，３−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−ベンゾイルアミノ］−エチルエステル（８．９９ｇ、１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、トリス（３−ヒドロキシプロピル）メタン（０．６３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加する。１８時間後、溶媒を蒸発させ、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで単離する。
【０１０１】
ｂ）トリス｛３−［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイルオキシ−プロピル｝メタン
トリス｛３−［３，５−ビス（２，３−ジアセトキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイルオキシ−プロピル｝メタン（１．０ｇ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に３２％アンモニア水（２ｍｌ）を添加し、混合物を１８時間撹拌する。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製する。
【０１０２】
【化２２】
実施例８
トリス（［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］カルバミン酸メチルエステル）エタン
ａ）トリス（酢酸２−アセトキシ−３−［３−（２，３−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−５−メトキシカルボニルアミノ−ベンゾイルアミノ］−プロピルエステル）エタン
【０１０３】
【化２３】
酢酸１−アセトキシメチル−２−［３−（２，３−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナト−ベンゾイルアミノ］−エチルエステル（約５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、２−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロパン−１，３−ジオール（２１６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、白色固体をメタノールに溶解し、シリカゲル上に吸着させた。ＤＣＭ中のメタノールで溶出する１２０ｇシリカゲルカラムを用いて粗混合物を分離した。これにより、表題化合物を１９％の収率で得た。
【０１０４】
ＬＣＭＳ（ＥＳ+）：１４０９．６２［Ｍ／２＋Ｈ］。
【０１０５】
ｂ）トリス（［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］カルバミン酸メチルエステル）エタン
【０１０６】
【化２４】
トリス（酢酸２−アセトキシ−３−［３−（２，３−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−５−メトキシカルボニルアミノ−ベンゾイルアミノ］−プロピルエステル）エタン（１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、ナトリウムメトキシド（１０ｍｇ）を窒素雰囲気下において周囲温度で添加した。混合物を２時間撹拌した。メタノール溶液に水を添加し、メタノールを減圧下で除去した。水性層を凍結するまで冷却し、次いでこの物質を凍結乾燥した。これにより、８００ｍｇの白色固体を得た。
【０１０７】
ＬＣＭＳ（ＥＳ+）：１１５７．０７［Ｍ／２＋Ｈ］。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある部類の化合物及びかかる化合物がヨウ素含有化合物である場合にこれらの化合物を含む診断用組成物に関する。さらに詳しくは、かかるヨウ素含有化合物は、３つのヨウ素化フェニル基を結合して配置することを可能にする尿素又はウレタン官能基を含有する脂肪族中心部分を含む化合物である。
【０００２】
本発明はまた、診断イメージング、特にＸ線イメージングにおける造影剤としてのかかる診断用組成物の使用、及びかかる化合物を含むコントラスト媒体にも関する。
【背景技術】
【０００３】
すべての診断イメージングは、身体内部の異なる構造から異なる信号レベルを得ることに基づいている。したがって、例えばＸ線イメージングにおいて所定の身体構造が画像中で見えるためには、その構造によるＸ線減衰度が周囲の組織の減衰度と違っていなければならない。身体構造とその周囲との間における信号の差はしばしばコントラストと呼ばれ、診断イメージングでのコントラストを高めるための手段に多大の努力がささげられてきた。これは、身体構造とその周囲との間のコントラストが大きいほど画像の品質が高くなり、診断を行う医師にとってのそれの価値が高くなるからである。その上、コントラストが大きいほど、イメージング操作で可視化できる身体構造は小さくなる。即ち、コントラストの向上は空間解像度の向上をもたらすことができる。
【０００４】
画像の診断品質はイメージング操作における固有ノイズレベルに大きく依存し、したがってコントラストレベルとノイズレベルとの比は診断画像に関する有効診断品質因子となることがわかる。
【０００５】
かかる診断品質因子の向上を達成することはずっと以前から重要な目標であって、今なお変わっていない。Ｘ線イメージング、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）及び超音波イメージングのような技法では、診断品質因子を向上させるための１つのアプローチは、コントラスト媒体として処方されたコントラスト増強物質を撮影すべき身体領域中に導入することであった。
【０００６】
したがって、Ｘ線の場合、造影剤の初期の例は、それが分布した身体領域のＸ線減衰度を高める不溶性の無機バリウム塩であった。最近の５０年間、Ｘ線造影剤の分野では可溶性のヨウ素含有化合物が支配的であった。ヨウ素化造影剤を含む商業的に入手可能なコントラスト媒体は、通常、（例えばＧａｓｔｒｏｇｒａｆｅｎ（商標）の商品名で市販されている）ジアトリゾエートのようなイオン性単量体、（例えばＨｅｘａｂｒｉｘ（商標）の商品名で市販されている）イオキサグレートのようなイオン性二量体、（例えばＯｍｎｉｐａｑｕｅ（商標）の商品名で市販されている）イオヘキソール、（例えばＩｓｏｖｕｅ（商標）の商品名で市販されている）イオパミドール及び（例えばＩｏｍｅｒｏｎ（商標）の商品名で市販されている）イオメロールのような非イオン性単量体、並びに（例えばＶｉｓｉｐａｑｕｅ（商標）の商品名で市販されている）非イオン性二量体イオジキサノールに分類される。
【０００７】
上述したもののような、最も広く使用されている市販の非イオン性Ｘ線造影剤は安全と考えられている。ヨウ素化造影剤を含むコントラスト媒体は、米国では年間２０００万回を超えるＸ線検査で使用されており、副作用の数は許容可能であると考えられている。しかし、コントラスト増強Ｘ線検査では総投与量として最大約２００ｍｌのコントラスト媒体の投与が要求されるので、改良されたコントラスト媒体を得ようという努力は絶えず存在している。
【０００８】
コントラスト媒体の有用性は、主としてその毒性、その診断効果、コントラスト媒体を投与する被験者が受けることがある副作用、及び貯蔵の容易性や投与の容易性によって決定される。かかる媒体は通常は直接の治療効果を得るためよりも診断目的のために使用されるので、細胞又は身体の様々な生物学的機構に対してできるだけ少ない効果を及ぼす媒体を供給することが一般に望ましい。このようにすれば、低い毒性及び低い有害な臨床効果をもたらすからである。コントラスト媒体の毒性及び有害な生物学的効果は、配合媒質（例えば、溶媒又は担体）並びに造影剤自体及びその成分（例えば、イオン性造影剤におけるイオン）によって引き起こされ、またその代謝生成物によって引き起こされる。
【０００９】
コントラスト媒体の毒性に関する主な要因は、造影剤の化学毒性、コントラスト媒体の重量オスモル濃度、及びコントラスト媒体のイオン組成又はそれの欠如にあると確認されている。
【００１０】
ヨウ素化造影剤の望ましい特性は、化合物自体の低い毒性（化学毒性）、化合物を溶解したコントラスト媒体の低い粘度、コントラスト媒体の低い重量オスモル濃度、及び（大抵は投与のために処方されたコントラスト媒体１ｍｌ当たりのヨウ素のｇ数で測定される）高いヨウ素含有量である。ヨウ素化造影剤はまた、配合媒質（通常は水性媒質）中に完全に可溶であり、貯蔵中に溶解状態に保たれなければならない。
【００１１】
市販製品、特に非イオン性化合物の重量オスモル濃度は、まだ改良の余地はあるものの、二量体及び非イオン性単量体を含む大部分の媒質について許容可能である。例えば冠状動脈血管造影法では、循環系へのボーラス量のコントラスト媒体の注入は重篤な副作用を引き起こしてきた。この処置では、短時間にわたって血液ではなくコントラスト媒体が系中を流れる。コントラスト媒体とそれが置き換える血液との間における化学的性質及び物理化学的性質の差が、不整脈、ＱＴ延長及び心臓収縮力の低下のような望ましくない副作用を引き起こすことがある。かかる副作用は、特に、浸透圧毒性効果が注入されるコントラスト媒体の高張性に関連するイオン性造影剤に関して見られる。体液に対して等張性又は僅かに低張性のコントラスト媒体が特に望ましい。浸透圧の低いコントラスト媒体は、特に望ましい低い腎毒性を有している。重量オスモル濃度は、処方されたコントラスト媒体の単位体積当たりの粒子数の関数である。
【００１２】
コントラスト媒体の注入量をできるだけ少なく保つためには、高いヨウ素／ｍｌ濃度を有するコントラスト媒体を処方し、しかも媒質の重量オスモル濃度を低いレベル（好ましくは等張性未満又はその付近）に維持することが極めて望ましい。非イオン性単量体造影剤及び特にイオジキサノール（欧州特許第１０８６３８号）のような非イオン性ビス（トリヨードフェニル）二量体の開発は、低張性溶液で造影有効ヨウ素濃度を達成し得る低浸透圧毒性のコントラスト媒体をもたらし、さらにはコントラスト媒体Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（商標）を所望の重量オスモル濃度に維持しながら血漿イオンの混入によるイオン不均衡の補正を可能にした（国際公開第９０／０１１９４号及び同第９１／１３６３６号）。
【００１３】
商業的な高ヨウ素濃度のＸ線コントラスト媒体は、周囲温度で約１５〜約６０ｍＰａｓの範囲内の比較的高い粘度を有する。一般に、コントラスト増強剤が二量体であるコントラスト媒体は、コントラスト増強剤が二量体に対応する単量体である対応コントラスト媒体より高い粘度を有する。かかる高い粘度はコントラスト媒体の投与に問題を引き起こすことがある。即ち、比較的大口径の針又は高い加圧力が必要とされ、これは小児科Ｘ線撮影並びに（例えば、血管造影に際して）急速なボーラス投与を要求するＸ線撮影技法において特に顕著である。
【００１４】
高分子量のＸ線造影剤（例えば、置換三ヨウ素化フェニル基をポリマー上にグラフトしてなるポリマー）が提唱されている。欧州特許第３５４８３６号、同第４３６３１６号及び米国特許第５，０１９，３７０号を参照されたい。さらに、国際公開第９５／０１９６６号、欧州特許第７８２５６３号及び米国特許第５，８１７，８７３号は、例えば３及び４の置換三ヨウ素化フェニル基を直線状又は中心コアの回りに配置してなる化合物を記載している。しかし、これらの提唱された化合物はいずれも市場に出ていない。
【００１５】
したがって、上述した問題の１以上を解決する造影剤を開発したいという要望は今なお存在している。かかる造影剤は、理想的には、以下の性質、即ち腎毒性、重量オスモル濃度、粘度、溶解度、注入量／ヨウ素濃度、及び減衰度／放射線量の１以上に関し、市場にある可溶性のヨウ素含有化合物に比べて向上した性質を有するべきである。
【特許文献１】欧州特許第１０８６３８号明細書
【特許文献２】国際公開第９０／０１１９４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９１／１３６３６号パンフレット
【特許文献４】欧州特許第３５４８３６号明細書
【特許文献５】欧州特許第４３６３１６号明細書
【特許文献６】米国特許第５０１９３７０号明細書
【特許文献７】国際公開第９５／０１９６６号パンフレット
【特許文献８】欧州特許第７８２５６３号明細書
【特許文献９】米国特許第５８１７８７３号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、以下の基準、即ち重量オスモル濃度（したがって腎毒性）、粘度、ヨウ素濃度及び溶解度の１以上に関し、既知の媒体に比べて向上した性質を有するコントラスト媒体を提供する。かかるコントラスト媒体はヨウ素含有コントラスト増強化合物を含んでなり、ヨウ素含有化合物は尿素官能基を含むリンカー基を介して３つのヨウ素化フェニル基を結合して配置することを可能にする中心脂肪族部分を含む化合物である。ヨウ素含有コントラスト増強化合物は、商業的に入手できかつ比較的安価な出発原料から合成できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の新規化合物、Ｘ線造影剤としてのそれの使用、それの処方及び製造は、特許請求の範囲及び本明細書中に明記されている。
【００１８】
コントラスト増強化合物は、下記式（Ｉ）の合成化合物及びそれの塩又は光学活性異性体である。
【００１９】
【化１】
式中、
各Ｒ1は独立に同一又は異なるものであって、−(ＣＸ2)n−Ｒ3−Ｒ部分を表し、
Ｒ2は水素及びＣ1〜Ｃ4アルキルを表し、アルキル基はヒドロキシル基で置換されていてもよいし、或いは酸素原子で中断されていてもよく、
各Ｒ3は独立に同一又は異なるものであって、式−Ｚ−ＣＹ−ＮＲ5−（式中、Ｒ5はＲ2の意味を有する。）の部分を表し、
Ｙは酸素及び硫黄を表し、
Ｘは水素及びヒドロキシルを表し、
Ｚは酸素又はＮＨ基を表し、
ｎは１〜４の整数であり、
各Ｒは独立に同一又は異なるものであって、さらに２つのＲ4基で置換された２，４，６−三ヨウ素化フェニル基を表し、ここで各Ｒ4は同一又は異なるものであって、式（Ｉ）の化合物中の少なくとも１つのＲ4基が親水性部分であることを条件にして水素原子又は非イオン性の親水性部分を表す。
【００２０】
上記のＲ1置換基は同一又は異なるものである。好ましくは、Ｘは水素原子を表し、その場合に各Ｒ1は−(ＣＨ2)n−Ｒ3−Ｒ部分を表す。さらに、Ｒ3基の各々は同一であって、式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ5−（式中、Ｒ5はＲ2の意味を有する。）の部分を表すことが好ましい。さらに好ましいＲ5は水素又はメチルを表し、かくしてＲ3はＲ基を中心アルキル部分に結合する尿素残基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−及び−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ(ＣＨ3)−を表す。したがって、本発明の特に好ましい態様では、ｎは１又は２の整数を表し、Ｒ1基は式−(ＣＨ2)1,2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ又は−(ＣＨ2)1,2−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ(ＣＨ3)−Ｒを有する。式−(ＣＨ2)1,2−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒのウレタン官能基も好ましい。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物のＲ2置換基は、水素原子又はメチル基を表すことがさらに好ましい。
【００２２】
ヨウ素化Ｒ基の各々は同一又は異なるものとすべきであり、好ましくはさらにフェニル部分の残りの３位及び５位について２つのＲ4基で置換された２，４，６−三ヨウ素化フェニル基を表す。
【００２３】
非イオン性の親水性部分は、水溶性を高めるために通常使用される任意の非電離基であり得る。したがって、Ｒ4置換基は同一又は異なるものであってよく、好ましくはすべてが、エステル、アミド及びアミン部分を含み、任意にはさらに直鎖又は枝分れＣ1-10アルキル基（好ましくはＣ1-5アルキル基）で置換され、任意にはさらに１以上のＣＨ2又はＣＨ部分が酸素又は窒素原子で置き換えられた非イオン性の親水性部分を表すものとする。Ｒ4置換基はさらに、オキソ、ヒドロキシル、アミノ又はカルボキシル誘導体並びにオキソ置換硫黄及びリン原子から選択される１以上の基を含むこともできる。直鎖又は枝分れアルキル基の各々は、好ましくは１〜６のヒドロキシ基、さらに好ましくは１〜３のヒドロキシ基を含む。したがって、さらに好ましい態様では、Ｒ4置換基は同一又は異なるものであって、ポリヒドロキシＣ1-5アルキル、炭素原子数１〜５のヒドロキシアルコキシアルキル及び炭素原子数１〜５のヒドロキシポリアルコキシアルキルであり、アミド結合を介してヨウ素化フェニル基に結合している。
【００２４】
下記に示した式のＲ4基が特に好ましい。
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、
−ＣＯＮ(ＣＨ3)ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ−(ＣＨ2ＯＨ)2、
−ＣＯＮ−(ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ)2、
−ＣＯＮ−(ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ−ＣＨ2ＯＨ)2、
−ＣＯＮＨ2、
−ＣＯＮＨＣＨ3、
−ＮＨＣＯＣＨ2ＯＨ、
−Ｎ(ＣＯＣＨ3)Ｈ、
−Ｎ(ＣＯＣＨ3)−Ｃ1-3アルキル、
−Ｎ(ＣＯＣＨ3)−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキル、
−Ｎ(ＣＯＣＨ2ＯＨ)−水素、モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキル、
−Ｎ(ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ)−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル、
−Ｎ(ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ)−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル、
−Ｎ(ＣＯＣＨ2ＯＨ)2、
−ＣＯＮ(ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ)(ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ)、
−ＣＯＮＨ−Ｃ(ＣＨ2ＯＨ)3、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ(ＣＨ2ＯＨ)(ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ)、及び
−モルホリン−４−カルボニル。
【００２５】
さらに好ましくは、Ｒ4基は同一又は異なるものであって、式−ＣＯＮ(ＣＨ3)ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ−(ＣＨ2ＯＨ)2、−ＣＯＮ−(ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ)2、−ＣＯＮ−(ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ−ＣＨ2ＯＨ)2、−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ2ＯＨ及び−Ｎ(ＣＯＣＨ2ＯＨ)−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキルを有する１種以上の部分を表し、さらに一段と好ましくは、すべてのＲ4基が相等しく、これらの部分の１種を表す。
【００２６】
最も好ましくは、式（Ｉ）中のすべてのＲ1置換基が同一である。
【００２７】
特に好ましい例では、本発明に係る好ましい構造は下記式（IIａ）〜（IIｇ）の化合物を含んでいる。式（IIａ）の場合、式（Ｉ）の中心Ｃ(Ｒ1)3Ｒ2基（式中、Ｒ1は−(ＣＸ2)n−Ｒ3−Ｒ部分を表す。）において、(ＣＸ2)n−Ｒ3−部分は２−ウレアメチル−２−メチルプロパン−１，３−ウレア残基であり、Ｒ基は同一であって、２，４，６−トリヨード−３，５−（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバミド）フェニル残基である。
【００２８】
【化２】
【００２９】
【化３】
【００３０】
【化４】
式（Ｉ）の化合物は、星形の３本のアーム間の領域を埋める比較的バルキーなヨウ素化フェニル置換基を有する星形の形態をなす。したがって、分子は比較的丸い形態又は球状の形態を取る。球状の分子は、通常、一層平面的な構造をもった類似の分子に比べて向上した溶解性を有する。
【００３１】
市販のヨウ素化コントラスト媒体に関する通常の濃度である３２０ｍｇ／ｍｌのヨウ素濃度では、式（Ｉ）の化合物の濃度は約０．２８Ｍ（モル濃度）である。また、コントラスト媒体はこのヨウ素濃度では低い重量オスモル濃度を有し、これはコントラスト媒体の腎毒性に関して有利な特性である。国際公開第９０／０１１９４号及び同第９１／１３６３６号に説明されているような心血管効果を低下させるため、コントラスト媒体に電解質を添加することも可能である。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物はまた、光学活性異性体も含んでいる。鏡像異性体として純粋な生成物及び光学異性体の両方が含まれる。
【００３３】
本発明の化合物は造影剤として使用でき、通常の担体及び賦形剤と配合することで診断用コントラスト媒体を製造できる。
【００３４】
したがって、さらに別の側面から見れば、本発明は、上述した式（Ｉ）の化合物を１種以上の生理学的に許容できる担体又は賦形剤と共に（例えば、任意には血漿イオン又は溶存酸素を添加した注射用の水溶液として）含んでなる診断用組成物を提供する。
【００３５】
本発明の造影剤組成物は、そのまま使用できる濃度を有していてもよいし、或いは投与に先立って希釈する濃縮物の形態であってもよい。一般に、そのまま使用できる形態の組成物は１００ｍｇ／ｍｌ以上、好ましくは１５０ｍｇ／ｍｌ以上のヨウ素濃度を有し、３００ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、３２０ｍｇ／ｍｌ）の濃度が好ましい。ヨウ素濃度が高くなるほど、コントラスト媒体のＸ線減衰度としての診断価値は高くなる。しかし、ヨウ素濃度が高くなるほど、組成物の粘度及び重量オスモル濃度は高くなる。通常、所定のコントラスト媒体に関する最大ヨウ素濃度は、コントラスト増強剤（例えば、ヨウ素化化合物）の溶解度並びに粘度及び重量オスモル濃度に関する許容限界によって決定される。
【００３６】
注射又は輸液によって投与されるコントラスト媒体に関しては、周囲温度（２０℃）での溶液の粘度に関する所望上限は約３０ｍＰａｓである。しかし、５０〜６０ｍＰａｓまで、さらには６０ｍＰａｓを越える粘度も許容できる。例えば血管造影操作に際してボーラス注射で投与されるコントラスト媒体に関しては、浸透圧毒性効果を考慮しなければならず、好ましくは重量オスモル濃度を１Ｏｓｍ／ｋｇＨ2Ｏ未満、好ましくは８５０ｍＯｓｍ／ｋｇＨ2Ｏ未満、さらに好ましくは約３００ｍＯｓｍ／ｋｇＨ2Ｏにすべきである。
【００３７】
本発明の化合物に関しては、かかる粘度、重量オスモル濃度及びヨウ素濃度目標値を満足することができる。実際、低張溶液を用いて有効ヨウ素濃度を達成できる。したがって、ボーラス注射後の不均衡効果に由来する毒性の寄与を低減させるため、血漿陽イオンの添加によって溶液の張度を補うことが望ましい場合がある。かかる陽イオンは、国際公開第９０／０１１９４号及び同第９１／１３６３６号に提唱された範囲内で含めることが望ましい。
【００３８】
特に、すべてのヨウ素濃度に関して血液と等張なコントラスト媒体を得るためにナトリウム及びカルシウムイオンを添加することが望ましくかつ達成可能である。血漿陽イオンは生理学的に許容できる対イオン（例えば、塩化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、炭酸水素イオンなど）を有する塩として供給できるが、好ましくは血漿陰イオンが使用される。
【００３９】
一般式（Ｉ）の化合物は、多段方法により、当業技術で公知であるか或いは商業的に入手できる出発原料から合成できる。三ヨウ素化フェニル基Ｒ及びその前駆体は商業的に入手できるか、或いは例えば国際公開第９５／３５１２２号及び同第９８／５２９１１号に記載又は言及されている方法に従って製造できる。例えば、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタル酸は例えばＡｌｄｒｉｃｈ社から入手でき、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミドは例えばＦｕｊｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．から商業的に入手できる。アルキル−アミンもまた、商業的に入手できるか、或いは入手できる出発原料から容易に合成される。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物を合成するためには、Ｒ基上のＲ4基又はＲ4′で表されるその前駆体を保護し、生じた反応性置換基をアルキル−トリアミンと反応させる。好適には、Ｒ基上の反応性官能基は酸塩化物官能基を含む基であり得る。三量体生成物が生じた後、Ｒ4′前駆体基の脱保護及び／又は反応完結を行えばよい。かかる方法は下記に詳しく説明されるが、下記の段階を含んでいる。
【００４１】
１）アニリンをホスゲンと反応させることでイソシアネートを生成する。
【００４２】
２）１）からの化合物をジクロロメタン（又はその他任意の好適な溶媒）に溶解し、これにアミンを周囲温度で添加して尿素結合を生成する。
【００４３】
３）２）からの化合物を加水分解して最終生成物を得る。
【００４４】
さらに詳しくは、Ｒが２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミド残基を表す式（Ｉ）の化合物は以下の段階で製造できる。
【００４５】
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の５−アミノ−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミド（１５ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、約１１当量のトルエン中２０％ホスゲン溶液（１００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）に周囲温度で添加した。溶液を約６０℃で約１５時間加熱した。反応混合物を周囲温度に放冷し、次いで減圧下で濃縮してオフホワイトの半結晶質固体を得た。ジオキサン（５０ｍＬ×２）を添加し、減圧下でゆっくりと除去してオフホワイトの半結晶質固体を得、これを真空ライン上に置いて残留溶媒を除去した。1Ｈ及び13Ｃ ＮＭＲにより、イソシアネートが生成したことを確認した。新たに生成したイソシアネートをジクロロメタンに溶解し、窒素雰囲気下において周囲温度で約１８時間にわたりトリアミン（約０．３当量）で処理した。所望のトリス−尿素はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離できる。
【実施例】
【００４６】
以下、非限定的な実施例で本発明をさらに例証する。
【００４７】
実施例１
Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−［３−（３−｛３−［Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］−ウレイド｝−２−｛３−［Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］−ウレイドメチル｝−２−メチル−プロピル）−ウレイド］−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド
【００４８】
【化５】
ａ）酢酸２−アセトキシ−３−［３−（２，３−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナト−ベンゾイルアミノ］−プロピル−１−エステルの製造
酢酸２−アセトキシ−３−［３−アミノ−５−（２，３−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−ベンゾイルアミノ］−プロピルエステル（４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、約１１当量のトルエン中２０％ホスゲン（４４ｍＬ）を周囲温度で添加した。フラスコを密封し、６０℃で１５時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで減圧下で濃縮してオフホワイトの固体を得た。ジオキサン（５０ｍＬ×２）を添加し、減圧下でゆっくりと除去してオフホワイトの固体を得、これを真空ライン上に置いて残留溶媒を除去した。この物質をそれ以上精製せずに使用した。
【００４９】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．４３（ｍ，ｂｒ，２Ｈ）、５．２８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、４．５０〜４．３８（ｍ，ｂｒ，２Ｈ）、４．３０〜４．１９（ｍ，ｂｒ，２Ｈ）、３．８２〜３．４８（ｍ，ｖｂｒ，４Ｈ）、２．０５（ｓ，１２Ｈ）。
【００５０】
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１７０．７、１７０．３、１６９．７、１４９．８、１２３．７、９２．２、７０．０、６３．３、３９．９、２１．３、２０．７。
【００５１】
ｂ）酢酸２−アセトキシ−３−［３−（２，３−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナト−ベンゾイルアミノ］−プロピル−１−エステルからのトリス尿素の製造
酢酸２−アセトキシ−３−［３−（２，３−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナト−ベンゾイルアミノ］−プロピル−１−エステル（４ｇ、４．４×１０-3ｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に、２−アミノメチル−２−メチルプロパン−１，３−ジアミン（１７０ｍｇ、１．４×１０-3ｍｏｌ）を窒素雰囲気下において周囲温度で添加した。１８時間後、混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して白色の結晶質固体（１ｇ、２５％）を得た。
【００５２】
ＭＳ（ＥＳ+、ｍ／ｚ）：１４０６（[Ｍ／２＋Ｈ]2+、１００％）。
【００５３】
ｃ）Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−［３−（３−｛３−［Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］−ウレイド｝−２−｛３−［Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］−ウレイドメチル｝−２−メチル−プロピル）−ウレイド］−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド
酢酸２−アセトキシ−３−［３−（２，３−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナト−ベンゾイルアミノ］−プロピル−１−エステル（１ｇ、３．５×１０-4ｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（１０ｍｇ、１．８５×１０-4ｍｏｌ）を窒素雰囲気下において周囲温度で添加した。混合物を１８時間撹拌したところ、白色沈殿が生じた。これを濾過によって集め、メタノールで洗い、減圧下で乾燥した。この物質をさらにＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ前の収量はほぼ定量的であった。
【００５４】
13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１７０．１、１５５．８、１５０．１、１４４．１、１０１．４、１００．９、８９．６、７０．５、６４．４、４３．１、４２．２、１９．３。
【００５５】
ＭＳ（ＥＳ+、ｍ／ｚ）：２３１１（[Ｍ＋Ｈ]+、４０％）、１１５６（[Ｍ＋２Ｈ]2+、１００％）。
【００５６】
実施例２
Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−（３−｛３−｛３−［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］−ウレイド｝−２−ヒドロキシメチル−２−［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］−ウレイド）−メチル］プロピル｝−ウレイド）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド
ａ）酢酸１−アセトキシメチル−２−［３−（２，３−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナト−ベンゾイルアミノ］−エチルエステル
【００５７】
【化６】
酢酸１−アセトキシメチル−２−［３−アミノ−５−（２，３−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−ベンゾイルアミノ］−エチルエステル（４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、約１１当量のトルエン中２０％ホスゲン溶液（４４ｍＬ）を周囲温度で添加した。フラスコを密封し、溶液を６０℃で１５時間加熱した。反応混合物を周囲温度に放冷し、次いで減圧下で濃縮してオフホワイトの半結晶質固体を得た。ジオキサン（５０ｍＬ×２）を添加し、減圧下でゆっくりと除去してオフホワイトの半結晶質固体を得た。この物質をそれ以上精製せずに使用した。
【００５８】
ｂ）酢酸２−アセトキシ−３−［３−（３−｛３−｛３−［３，５−ビス（２，３−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］−ウレイド｝−２−ヒドロキシメチル−２−［（３−［３，５−ビス（２，３−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニル−ウレイド）−メチル］プロピル｝−ウレイド）−５−（２，３−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−ベンゾイルアミノ］−プロピルエステル
【００５９】
【化７】
酢酸１−アセトキシメチル−２−［３−（２，３−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナト−ベンゾイルアミノ］−エチルエステル（５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、２−アミノ−２，２−ビス−アミノメチル−プロパン−１−オール（２４０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物をシリカゲル上に吸着させ、ＭｅＯＨ及びＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムを用いて精製した。関連する画分を濃縮し、ＬＣＭＳで分析した。
【００６０】
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／２：１４１６．０４［Ｍ／２＋Ｈ］。
【００６１】
ｃ）Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−（３−｛３−｛３−［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］−ウレイド｝−２−ヒドロキシメチル−２−［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］−ウレイド）−メチル］プロピル｝−ウレイド）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド
【００６２】
【化８】
酢酸２−アセトキシ−３−［３−（３−｛３−｛３−［３，５−ビス（２，３−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］−ウレイド｝−２−ヒドロキシメチル−２−［（３−［３，５−ビス（２，３−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニル−ウレイド）−メチル］プロピル｝−ウレイド）−５−（２，３−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−ベンゾイルアミノ］−プロピルエステル（３００ｍｇ）のメタノール溶液に、ナトリウムメトキシド（５ｍｇ）を周囲温度で添加した。混合物を２時間撹拌した。メタノール溶液に水（１０ｍＬ）を添加した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製した。
【００６３】
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／２：１１６４．０２［Ｍ／２＋Ｈ］。
【００６４】
実施例３
トリス（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラキス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−（３，３−ジメチル−ウレイド）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド）エタン
ａ）Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラアリル−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナト−イソフタルアミド
【００６５】
【化９】
Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラアリル−５−アミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド（５ｇ、７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、約１１当量のトルエン中２０％ホスゲン溶液（３５ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。フラスコを密封し、溶液を６０℃で１５時間加熱した。反応混合物を周囲温度に放冷し、次いで減圧下で濃縮してオフホワイトの半結晶質固体を得た。ジオキサン（５０ｍＬ×２）を添加し、減圧下でゆっくりと除去してオフホワイトの半結晶質固体を得、これを真空ライン上に置いて残留溶媒を除去した。この物質をそれ以上精製せずに使用した。
【００６６】
ｂ）トリス（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラアリル−５−（３，３−ジメチル−ウレイド）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド）エタン
【００６７】
【化１０】
Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラアリル−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナト−イソフタルアミド（５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、２，Ｎ，Ｎ′−トリメチル−２−メチルアミノメチル−プロパン−１，３−ジアミン（３３４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。メタノール／ＤＣＭ（５〜２０％メタノール）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて粗物質を分離した。これにより、９００ｍｇの所望三量体を得た。
【００６８】
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／２：１１９５．１３［Ｍ／２＋Ｈ］。
【００６９】
ｃ）トリス（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラキス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−（３，３−ジメチル−ウレイド）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド）エタン
【００７０】
【化１１】
トリス（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラアリル−５−（３，３−ジメチル−ウレイド）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド）エタン（９００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のアセトン／水（９：１）溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．０６ｇ、９ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウムの１％溶液を添加した。オレンジ色の溶液を周囲温度で撹拌した。２４時間撹拌した後、混合物を濃縮してガムを得た。分取ＨＰＬＣを用いて粗物質を分離した。これにより、８００ｍｇの所望三量体を得た。
【００７１】
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／２：１４００．５９［Ｍ／２＋Ｈ］。
【００７２】
実施例４
トリス（エチル−３−［２，４，６−トリヨード−３，５−ビス（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−尿素）メタン
ａ）［３−アミノ−２，４，６−トリヨード−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン
【００７３】
【化１２】
５−アミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタロイルジクロリド（５０ｇ、８４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解した。モルホリン（２９ｍｌ、３３３ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＴＨＦに溶解し、１時間かけて溶液に滴下した。混合物を周囲温度で１晩撹拌した。粗生成物をシリカゲル（１００ｇ）上にロードし、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出する７５０ｇカラムを用いて分離した。これにより、９ｇの［３−アミノ−２，４，６−トリヨード−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノンを得た。
【００７４】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３．２０（ｍ，４Ｈ）、３．７５（ｍ，ｖｂｒ，１２Ｈ）、５．０９（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）。
【００７５】
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ：６９８．７９［Ｍ＋Ｈ］。
【００７６】
ｂ）モルホリン−４−イル−［２，４，６−トリヨード−３−イソシアナト−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−メタノン
【００７７】
【化１３】
［３−アミノ−２，４，６−トリヨード−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン（８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）溶液に、約１１当量のトルエン中２０％ホスゲン溶液（６０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加し、溶液を５０℃で１５時間加熱した。反応混合物を周囲温度に放冷し、次いで減圧下で濃縮してオフホワイトの半結晶質固体を得た。ジオキサン（３０ｍＬ×２）を添加し、減圧下でゆっくりと除去して淡褐色の半結晶質固体を得、これを真空ライン上に置いて残留溶媒を除去した。この物質をそれ以上精製せずに使用した。
【００７８】
ｃ）トリス（エチル−３−［２，４，６−トリヨード−３，５−ビス（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−尿素）メタン
【００７９】
【化１４】
モルホリン−４−イル−［２，４，６−トリヨード−３−イソシアナト−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−メタノン（４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、３−（２−アミノ−エチル）−ペンタン−１，５−ジアミン（２６６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで分離した。これにより、２５０ｍｇの所望物質を得た。
【００８０】
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／２：１１５８．３７［Ｍ／２＋Ｈ］。
【００８１】
実施例５
トリス（Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−（３−エチル−ウレイド）−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−イソフタルアミド）メタン
ａ）Ｎ，Ｎ′−ジアリル−５−アミノ−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−イソフタルアミド
【００８２】
【化１５】
５−アミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタロイルジクロリド（３８ｇ、６４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解した。Ｎ−ジアリルアミン（２５ｍｌ、２７０ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＴＨＦに溶解し、１時間かけて溶液に滴下した。混合物を周囲温度で１晩撹拌した。ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ／ペトロール（１：１））によれば、約０．３０Ｒｆに１つのスポットが得られた。この物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【００８３】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ２．７５（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、５．３２（ｍ，ｂｒ，４Ｈ）、５．９２（ｍ，ｂｒ，２Ｈ）。
【００８４】
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ：６６６．８０［Ｍ＋Ｈ］。
【００８５】
ｂ）Ｎ，Ｎ′−ジアリル−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナト−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−イソフタルアミド
【００８６】
【化１６】
Ｎ，Ｎ′−ジアリル−５−アミノ−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−イソフタルアミド（５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、約１１当量のトルエン中２０％ホスゲン溶液（３５ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加し、溶液を６０℃で１５時間加熱した。反応混合物を周囲温度に放冷し、次いで減圧下で濃縮してオフホワイトの半結晶質固体を得た。ジオキサン（５０ｍＬ×２）を添加し、減圧下でゆっくりと除去してオフホワイトの半結晶質固体を得、これを真空ライン上に置いて残留溶媒を除去した。この物質をそれ以上精製せずに使用した。
【００８７】
ｃ）トリス（Ｎ，Ｎ′−ジアリル−５−（３−エチル−ウレイド）−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−イソフタルアミド）メタン
【００８８】
【化１７】
Ｎ，Ｎ′−ジアリル−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナト−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−イソフタルアミド（５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、３−（２−アミノ−エチル）−ペンタン−１，５−ジアミン（３４８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物をシリカゲル上に吸着させ、コンパニオン並びにＭｅＯＨ及びＤＣＭ（５〜２５％メタノール）で溶出する１２０ｇシリカゲルカラムを用いて精製した。これにより、１．７ｇの固体を得たが、これは所望物質であることが判明した。
【００８９】
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／２：１１１１．３１［Ｍ／２＋Ｈ］。
【００９０】
ｄ）トリス（Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−（３−エチル−ウレイド）−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−イソフタルアミド）メタン
【００９１】
【化１８】
トリス（Ｎ，Ｎ′−ジアリル−５−（３−エチル−ウレイド）−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−イソフタルアミド）メタン（１．７０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のアセトン／水（９：１）溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．１０ｇ、９ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウムの１％溶液を添加した。溶液を周囲温度で撹拌した。２４時間撹拌した後、混合物を濃縮してガムを得た。分取ＨＰＬＣを用いて粗物質を分離した。これにより、３５０ｍｇの表題化合物を得た。
【００９２】
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／２：１２１１．７２［Ｍ／２＋Ｈ］。
【００９３】
実施例６
トリス（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラキス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２，４，６−トリヨード−５−（３−メチル−３−プロピル−ウレイド）−イソフタルアミド）メタン
ａ）トリス（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラアリル−５−（３−エチル−ウレイド）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド）メタン
【００９４】
【化１９】
Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラアリル−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナト−イソフタルアミド（５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、３−（２−アミノ−エチル）−ペンタン−１，５−ジアミン（３３１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を水（２×１００ｍＬ）で洗い、有機相を乾燥して濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、１２０ｇシリカゲルカラム上にロードした。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５〜２５％メタノール）で溶出することで混合物を分離した。所望の三量体を１．２５ｇ（２４％）の収量で単離した。
【００９５】
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／２：１１８７．８２［Ｍ／２＋Ｈ］。
【００９６】
ｂ）トリス（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラキス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２，４，６−トリヨード−５−（３−メチル−３−プロピル−ウレイド）−イソフタルアミド）メタン
【００９７】
【化２０】
トリス（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラアリル−５−（３−エチル−ウレイド）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド）メタン（１．２５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のアセトン／水（９：１）溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．４３ｇ、１２ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウムの１％溶液を添加した。溶液を周囲温度で撹拌した。２４時間撹拌した後、混合物を濃縮してガムを得た。分取ＨＰＬＣを用いて粗物質を分離した。これにより、３５０ｍｇの所望三量体を得た。
【００９８】
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／２：１３９１．９［Ｍ／２＋Ｈ］。
【００９９】
実施例７
トリス｛３−［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイルオキシ−プロピル｝メタン
ａ）トリス｛３−［３，５−ビス（２，３−ジアセトキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイルオキシ−プロピル｝メタン
【０１００】
【化２１】
酢酸１−アセトキシメチル−２−［３−アミノ−５−（２，３−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−ベンゾイルアミノ］−エチルエステル（８．９９ｇ、１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、トリス（３−ヒドロキシプロピル）メタン（０．６３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加する。１８時間後、溶媒を蒸発させ、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで単離する。
【０１０１】
ｂ）トリス｛３−［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイルオキシ−プロピル｝メタン
トリス｛３−［３，５−ビス（２，３−ジアセトキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイルオキシ−プロピル｝メタン（１．０ｇ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に３２％アンモニア水（２ｍｌ）を添加し、混合物を１８時間撹拌する。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製する。
【０１０２】
【化２２】
実施例８
トリス（［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］カルバミン酸メチルエステル）エタン
ａ）トリス（酢酸２−アセトキシ−３−［３−（２，３−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−５−メトキシカルボニルアミノ−ベンゾイルアミノ］−プロピルエステル）エタン
【０１０３】
【化２３】
酢酸１−アセトキシメチル−２−［３−（２，３−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナト−ベンゾイルアミノ］−エチルエステル（約５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、２−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロパン−１，３−ジオール（２１６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、白色固体をメタノールに溶解し、シリカゲル上に吸着させた。ＤＣＭ中のメタノールで溶出する１２０ｇシリカゲルカラムを用いて粗混合物を分離した。これにより、表題化合物を１９％の収率で得た。
【０１０４】
ＬＣＭＳ（ＥＳ+）：１４０９．６２［Ｍ／２＋Ｈ］。
【０１０５】
ｂ）トリス（［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］カルバミン酸メチルエステル）エタン
【０１０６】
【化２４】
トリス（酢酸２−アセトキシ−３−［３−（２，３−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−５−メトキシカルボニルアミノ−ベンゾイルアミノ］−プロピルエステル）エタン（１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、ナトリウムメトキシド（１０ｍｇ）を窒素雰囲気下において周囲温度で添加した。混合物を２時間撹拌した。メタノール溶液に水を添加し、メタノールを減圧下で除去した。水性層を凍結するまで冷却し、次いでこの物質を凍結乾燥した。これにより、８００ｍｇの白色固体を得た。
【０１０７】
ＬＣＭＳ（ＥＳ+）：１１５７．０７［Ｍ／２＋Ｈ］。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物及びそれの塩又は光学活性異性体。
【化１】
（式中、
各Ｒ1は同一又は異なるものであって、−(ＣＸ2)n−Ｒ3−Ｒ部分を表し、
Ｒ2は水素及びＣ1〜Ｃ4アルキルを表し、アルキル基はヒドロキシル基で置換されていてもよいし、或いは酸素原子で中断されていてもよく、
各Ｒ3は同一又は異なるものであって、式−Ｚ−ＣＹ−ＮＲ5−（式中、Ｒ5はＲ2の意味を有する。）の部分を表し、
Ｙは酸素及び硫黄を表し、
Ｘは水素及びヒドロキシルを表し、
Ｚは酸素又はＮＨ基を表し、
ｎは１〜４の整数であり、
各Ｒは独立に同一又は異なるものであって、さらに２つのＲ4基で置換された三ヨウ素化フェニル基を表し、ここで各Ｒ4は同一又は異なるものであって、式（Ｉ）の化合物中の少なくとも１つのＲ4基が親水性部分であることを条件にして水素原子又は非イオン性の親水性部分を表す。）
【請求項２】
各Ｒ1が同一又は異なるものであって、(ＣＨ2)n−Ｒ3−Ｒ部分（式中、Ｒ3、Ｒ及びｎは請求項１で定義した通りである。）を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
各Ｒ3が同一又は異なるものであって、式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ5−（式中、Ｒ5はＲ2の意味を有する。）の部分を表す、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒ3が式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−の部分を表す、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
各Ｒ3が式−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ(ＣＨ3)−の部分を表す、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ3が式−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−の部分を表す、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
ｎが１又は２の整数を表す、請求項１乃至請求項６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が水素又はメチルを表す、請求項１乃至請求項７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒが同一又は異なるものであって、さらに２つのＲ4基で置換された２，４，６−三ヨウ素化フェニル基を表す、請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｒ4が同一又は異なるものであって、エステル、アミド及びアミン部分を含み、任意にはさらに直鎖又は枝分れＣ1-10アルキル基で置換され、任意には１以上のＣＨ2又はＣＨ部分が酸素又は窒素原子で置き換えられ、任意にはオキソ、ヒドロキシル、アミノ又はカルボキシル誘導体並びにオキソ置換硫黄及びリン原子から選択される１以上の基で置換された非イオン性の親水性部分を表す、請求項１乃至請求項９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4が同一又は異なるものであって、エステル、アミド及びアミン部分を含み、任意にはさらに直鎖又は枝分れＣ1-5アルキル基（好ましくはＣ1-5アルキル基）で置換され、任意には１以上のＣＨ2又はＣＨ部分が酸素又は窒素原子で置き換えられ、任意にはオキソ、ヒドロキシル、アミノ又はカルボキシル誘導体並びにオキソ置換硫黄及びリン原子から選択される１以上の基で置換された非イオン性の親水性部分を表す、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4が同一又は異なるものであって、エステル、アミド及びアミン部分を含み、さらに１〜３のヒドロキシ基で置換された直鎖又は枝分れＣ1-5アルキル基で置換された非イオン性の親水性部分を表す、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ4が同一又は異なるものであって、アミド結合を介してヨウ素化フェニル基に結合したポリヒドロキシＣ1-5アルキル、炭素原子数１〜５のヒドロキシアルコキシアルキル及び炭素原子数１〜５のヒドロキシポリアルコキシアルキルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
各Ｒ4が同一又は異なるものであって、下記式の基から選択される、請求項１乃至請求項１３のいずれか１項記載の化合物。
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、
−ＣＯＮ(ＣＨ3)ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ−(ＣＨ2ＯＨ)2、
−ＣＯＮ−(ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ)2、
−ＣＯＮ−(ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ−ＣＨ2ＯＨ)2、
−ＣＯＮＨ2、
−ＣＯＮＨＣＨ3、
−ＮＨＣＯＣＨ2ＯＨ、
−Ｎ(ＣＯＣＨ3)Ｈ、
−Ｎ(ＣＯＣＨ3)−Ｃ1-3アルキル、
−Ｎ(ＣＯＣＨ3)−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキル、
−Ｎ(ＣＯＣＨ2ＯＨ)−水素、モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキル、
−Ｎ(ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ)−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル、
−Ｎ(ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ)−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル、
−Ｎ(ＣＯＣＨ2ＯＨ)2、
−ＣＯＮ(ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ)(ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ)、
−ＣＯＮＨ−Ｃ(ＣＨ2ＯＨ)3、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ(ＣＨ2ＯＨ)(ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ)、及び
−モルホリン−４−カルボニル。
【請求項１５】
各Ｒ4が同一又は異なるものであって、式−ＣＯＮ(ＣＨ3)ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ−(ＣＨ2ＯＨ)2、−ＣＯＮ−(ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ)2、−ＣＯＮ−(ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ−ＣＨ2ＯＨ)2、−ＮＨＣＯＣＨ2ＯＨ及び−Ｎ(ＣＯＣＨ2ＯＨ)−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキルの基から選択される、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｒ4が同一である、請求項１乃至請求項１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
各Ｒ4が−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨを表す、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
以下のいずれかの化合物である、請求項１乃至請求項１７のいずれか１項記載の化合物。
Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−［３−（３−｛３−［Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］−ウレイド｝−２−｛３−［Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］−ウレイドメチル｝−２−メチル−プロピル）−ウレイド］−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド、
Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−（３−｛３−｛３−［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］−ウレイド｝−２−ヒドロキシメチル−２−［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］−ウレイド）−メチル］プロピル｝−ウレイド）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド、
トリス（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラキス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−（３，３−ジメチル−ウレイド）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド）エタン、
トリス（エチル−３−［２，４，６−トリヨード−３，５−ビス（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−尿素）メタン、
トリス（Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−（３−エチル−ウレイド）−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−イソフタルアミド）メタン、
トリス（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラキス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２，４，６−トリヨード−５−（３−メチル−３−プロピル−ウレイド）−イソフタルアミド）メタン、
トリス｛３−［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイルオキシ−プロピル｝メタン、及び
トリス（［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］カルバミン酸メチルエステル）エタン。
【請求項１９】
請求項１乃至請求項１８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を含んでなる診断剤。
【請求項２０】
請求項１乃至請求項１８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容できる担体又は賦形剤と共に含んでなる診断用組成物。
【請求項２１】
請求項１乃至請求項１８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容できる担体又は賦形剤と共に含んでなるＸ線診断用組成物。
【請求項２２】
請求項１乃至請求項１８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を含んでなる診断剤及び診断用組成物の、Ｘ線造影検査における使用。
【請求項２３】
Ｘ線造影剤として使用するための診断用組成物の製造における、請求項１乃至請求項１８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２４】
診断方法であって、請求項１乃至請求項１８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物の身体に投与する段階、診断装置で身体を検査する段階、及び検査からのデータをコンパイルする段階を含んでなる診断方法。
【請求項２５】
イメージング方法、特にＸ線イメージング方法であって、請求項１乃至請求項１８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物の身体に投与する段階、診断装置で身体を検査する段階、検査からのデータをコンパイルする段階、及び任意にはデータを解析する段階を含んでなるイメージング方法。
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物及びそれの塩又は光学活性異性体。
【化１】
（式中、
各Ｒ1は同一又は異なるものであって、−(ＣＸ2)n−Ｒ3−Ｒ部分を表し、
Ｒ2は水素及びＣ1〜Ｃ4アルキルを表し、アルキル基はヒドロキシル基で置換されていてもよいし、或いは酸素原子で中断されていてもよく、
各Ｒ3は同一又は異なるものであって、式−Ｚ−ＣＹ−ＮＲ5−（式中、Ｒ5はＲ2の意味を有する。）の部分を表し、
Ｙは酸素及び硫黄を表し、
Ｘは水素及びヒドロキシルを表し、
Ｚは酸素又はＮＨ基を表し、
ｎは１〜４の整数であり、
各Ｒは独立に同一又は異なるものであって、さらに２つのＲ4基で置換された三ヨウ素化フェニル基を表し、ここで各Ｒ4は同一又は異なるものであって、式（Ｉ）の化合物中の少なくとも１つのＲ4基が親水性部分であることを条件にして水素原子又は非イオン性の親水性部分を表す。）
【請求項２】
各Ｒ1が同一又は異なるものであって、(ＣＨ2)n−Ｒ3−Ｒ部分（式中、Ｒ3、Ｒ及びｎは請求項１で定義した通りである。）を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
各Ｒ3が同一又は異なるものであって、式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ5−（式中、Ｒ5はＲ2の意味を有する。）の部分を表す、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒ3が式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−の部分を表す、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
各Ｒ3が式−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ(ＣＨ3)−の部分を表す、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ3が式−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−の部分を表す、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
ｎが１又は２の整数を表す、請求項１乃至請求項６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が水素又はメチルを表す、請求項１乃至請求項７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒが同一又は異なるものであって、さらに２つのＲ4基で置換された２，４，６−三ヨウ素化フェニル基を表す、請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｒ4が同一又は異なるものであって、エステル、アミド及びアミン部分を含み、任意にはさらに直鎖又は枝分れＣ1-10アルキル基で置換され、任意には１以上のＣＨ2又はＣＨ部分が酸素又は窒素原子で置き換えられ、任意にはオキソ、ヒドロキシル、アミノ又はカルボキシル誘導体並びにオキソ置換硫黄及びリン原子から選択される１以上の基で置換された非イオン性の親水性部分を表す、請求項１乃至請求項９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4が同一又は異なるものであって、エステル、アミド及びアミン部分を含み、任意にはさらに直鎖又は枝分れＣ1-5アルキル基（好ましくはＣ1-5アルキル基）で置換され、任意には１以上のＣＨ2又はＣＨ部分が酸素又は窒素原子で置き換えられ、任意にはオキソ、ヒドロキシル、アミノ又はカルボキシル誘導体並びにオキソ置換硫黄及びリン原子から選択される１以上の基で置換された非イオン性の親水性部分を表す、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4が同一又は異なるものであって、エステル、アミド及びアミン部分を含み、さらに１〜３のヒドロキシ基で置換された直鎖又は枝分れＣ1-5アルキル基で置換された非イオン性の親水性部分を表す、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ4が同一又は異なるものであって、アミド結合を介してヨウ素化フェニル基に結合したポリヒドロキシＣ1-5アルキル、炭素原子数１〜５のヒドロキシアルコキシアルキル及び炭素原子数１〜５のヒドロキシポリアルコキシアルキルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
各Ｒ4が同一又は異なるものであって、下記式の基から選択される、請求項１乃至請求項１３のいずれか１項記載の化合物。
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、
−ＣＯＮ(ＣＨ3)ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ−(ＣＨ2ＯＨ)2、
−ＣＯＮ−(ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ)2、
−ＣＯＮ−(ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ−ＣＨ2ＯＨ)2、
−ＣＯＮＨ2、
−ＣＯＮＨＣＨ3、
−ＮＨＣＯＣＨ2ＯＨ、
−Ｎ(ＣＯＣＨ3)Ｈ、
−Ｎ(ＣＯＣＨ3)−Ｃ1-3アルキル、
−Ｎ(ＣＯＣＨ3)−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキル、
−Ｎ(ＣＯＣＨ2ＯＨ)−水素、モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキル、
−Ｎ(ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ)−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル、
−Ｎ(ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ)−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル、
−Ｎ(ＣＯＣＨ2ＯＨ)2、
−ＣＯＮ(ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ)(ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ)、
−ＣＯＮＨ−Ｃ(ＣＨ2ＯＨ)3、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ(ＣＨ2ＯＨ)(ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ)、及び
−モルホリン−４−カルボニル。
【請求項１５】
各Ｒ4が同一又は異なるものであって、式−ＣＯＮ(ＣＨ3)ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ−(ＣＨ2ＯＨ)2、−ＣＯＮ−(ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ)2、−ＣＯＮ−(ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ−ＣＨ2ＯＨ)2、−ＮＨＣＯＣＨ2ＯＨ及び−Ｎ(ＣＯＣＨ2ＯＨ)−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキルの基から選択される、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｒ4が同一である、請求項１乃至請求項１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
各Ｒ4が−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨを表す、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
以下のいずれかの化合物である、請求項１乃至請求項１７のいずれか１項記載の化合物。
Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−［３−（３−｛３−［Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］−ウレイド｝−２−｛３−［Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］−ウレイドメチル｝−２−メチル−プロピル）−ウレイド］−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド、
Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−（３−｛３−｛３−［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］−ウレイド｝−２−ヒドロキシメチル−２−［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］−ウレイド）−メチル］プロピル｝−ウレイド）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド、
トリス（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラキス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−（３，３−ジメチル−ウレイド）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド）エタン、
トリス（エチル−３−［２，４，６−トリヨード−３，５−ビス（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−尿素）メタン、
トリス（Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−（３−エチル−ウレイド）−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−イソフタルアミド）メタン、
トリス（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラキス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２，４，６−トリヨード−５−（３−メチル−３−プロピル−ウレイド）−イソフタルアミド）メタン、
トリス｛３−［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイルオキシ−プロピル｝メタン、及び
トリス（［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］カルバミン酸メチルエステル）エタン。
【請求項１９】
請求項１乃至請求項１８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を含んでなる診断剤。
【請求項２０】
請求項１乃至請求項１８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容できる担体又は賦形剤と共に含んでなる診断用組成物。
【請求項２１】
請求項１乃至請求項１８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容できる担体又は賦形剤と共に含んでなるＸ線診断用組成物。
【請求項２２】
請求項１乃至請求項１８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を含んでなる診断剤及び診断用組成物の、Ｘ線造影検査における使用。
【請求項２３】
Ｘ線造影剤として使用するための診断用組成物の製造における、請求項１乃至請求項１８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２４】
診断方法であって、請求項１乃至請求項１８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物の身体に投与する段階、診断装置で身体を検査する段階、及び検査からのデータをコンパイルする段階を含んでなる診断方法。
【請求項２５】
イメージング方法、特にＸ線イメージング方法であって、請求項１乃至請求項１８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物の身体に投与する段階、診断装置で身体を検査する段階、検査からのデータをコンパイルする段階、及び任意にはデータを解析する段階を含んでなるイメージング方法。
【公表番号】特表２００９−５３６９４３（Ｐ２００９−５３６９４３Ａ）
【公表日】平成２１年１０月２２日（２００９．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０９４７１（Ｐ２００９−５０９４７１）
【出願日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＮＯ２００７／０００１６８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３３０８８
【国際公開日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【出願人】（３９６０１９３８７）ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ (82)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１０月２２日（２００９．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＮＯ２００７／０００１６８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３３０８８
【国際公開日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【出願人】（３９６０１９３８７）ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ (82)
【Ｆターム（参考）】
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