選択的アンドロゲン受容体調節剤による肥満治療
本発明は肥満の予防と治療に関するものである。より詳しくは、本発明は、次の（ａ）〜（ｊ）に関するものである。（ａ）肥満の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減。（ｂ）体重減少の助長、増進又は促進。（ｃ）食欲の減少、抑止、抑制、又は減退。（ｄ）身体組成の改善。（ｅ）除脂肪体重又は無脂肪体重の改善。（ｆ）脂肪を無駄のない筋肉に変換する。（ｇ）肥満に関連する代謝性疾患（例えば、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患）の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減。（ｈ）脂質生成の減少、抑止、抑制、又は軽減。（ｉ）幹細胞分化の改善。（ｊ）レプチン・レベルの改善。（ａ）〜（ｊ）は、治療に効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、プロドラッグ、多形体、結晶或いはそれらの任意の組み合わせの投与を含んでいる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は肥満の予防と治療に関するものである。より詳しくは、本発明は、次の（ａ）〜（ｊ）に関するものである。（ａ）肥満の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減。（ｂ）体重減少の助長、増進又は促進。（ｃ）食欲の減少、抑止、抑制、又は減退。（ｄ）身体組成の改善。（ｅ）除脂肪体重又は無脂肪体重の改善。（ｆ）脂肪を無駄のない筋肉に変換する。（ｇ）肥満に関連する代謝性疾患（例えば、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患）の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減。（ｈ）脂質生成の減少、抑止、抑制、又は軽減。（ｉ）幹細胞分化の改善。（ｊ）レプチン・レベルの改善。（ａ）〜（ｊ）は、治療に効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、プロドラッグ、多形体、結晶或いはそれらの任意の組み合わせの投与を含んでいる。
【背景技術】
【０００２】
西洋社会では、肥満は栄養障害であるばかりではなく、成人発症の糖尿病、高血圧症、及び心臓疾患と関連するため、重大な健康上の懸念でもある（Grundy, 1990, Disease-a- Month 36:645-696）。また、世界保健機関（World Health Organization：WHO）によれば、先進工業国では肥満が蔓延していると、最近報告されている。体重は生理学的に調節されることを示唆する証拠はあるが、その分子レベルのメカニズムは依然として不明である。しかしながら、動物実験は、様々な、肥満表現型をもたらす単一遺伝子変異を有するマウス系統を作成した。そのような劣勢突然変異は、肥満マウスに見られ、肥満変異と呼ばれる。
【０００３】
肥満遺伝子産物（別名レプチン）は、食事量の調節やエネルギー消費に関与する、主要な含脂肪細胞由来ホルモンである。
【０００４】
肥満遺伝子の生理学的機能を理解することを目的として、様々な独立した研究グループが、生体内試験のために、細菌中に遺伝子組み換え型肥満遺伝子産物を作成した（Pelleymounter et al., 1995, Science 269:540-543; Halaas et al., 1995, Science 269:543-546; CampLield et al., 1995, Science 269:546-549）。肥満タンパク質（別名レプチン）が、２つの、肥満遺伝子の複製の変異を有する、過度に肥満したマウスに投与されると、マウスは、食欲減退と体重減少を示す。さらに、これらの研究は、動物の食事量の減退と、エネルギー消費量の増加という、レプチンの２つの作用について説明している。同様に、正常なマウスがレプチンを受け取ると、無治療対照群と比べて食事量が減少する。さらに重要なことには、キャンプフィールド（Campfield）らの研究では、レプチンを側脳室に直接的に投与すると、動物の食事量が減少することが観察されている（1995, Science 269:546-549）。このことは、レプチンが、摂食行動とエネルギー収支を調節すべく中枢神経ネットワークに作用することを示唆している。したがって、この結果は、レプチン受容体（別名ＯＢ−Ｒ）が、脳内の細胞により発現していることを証明する。さらに、様々な研究は、肥満遺伝子の発現は、実際に、肥満したヒトにおいて増加することを示している（Considine et al., 1995, J. Clin. Invest. 95.2986-2988, Lonnqttist et al., 1995, Nature Med.1:950, Hamilton etal., 1995,Nature Med. 1:953）。
【０００５】
レプチンは、体重減少、食事量及びエネルギー消費の制御に効果があるので、レプチン・レベルを調節及び／又は制御することは、肥満患者の肥満を治療、予防、抑制、又は肥満の発症を減少させる上で有用な治療手段である。レプチン・レベルを制御すると、患者の食欲の減退、食事量の減少、及びエネルギー消費の増加をもたらすことができ、その結果、肥満の制御及び治療につながる。
【０００６】
肥満のままでいると、成人発症型糖尿病（ＩＩ型糖尿病）、高血圧、心臓疾患、変形性関節症、血圧上昇、脈拍数増加、及び発病・死亡の促進などの、悲惨な健康状態となる。肥満を治療するために、基礎科学と臨床レベルの両方において革新的なアプローチが緊急に必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は肥満の予防と治療に関するものである。より詳しくは、本発明は、次の（ａ）〜（ｊ）に関するものである。（ａ）肥満の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減。（ｂ）体重減少の助長、増進又は促進。（ｃ）食欲の減少、抑止、抑制、又は減退。（ｄ）身体組成の改善。（ｅ）除脂肪体重又は無脂肪体重の改善。（ｆ）脂肪を無駄のない筋肉に変換する。（ｇ）肥満に関連する代謝性疾患（例えば、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患）の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減。（ｈ）脂質生成の減少、抑止、抑制、又は軽減。（ｉ）幹細胞分化の改善。（ｊ）レプチン・レベルの改善。（ａ）〜（ｊ）は、治療に効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、プロドラッグ、多形体、結晶或いはそれらの任意の組み合わせの投与を含んでいる。
【０００８】
ある実施形態では、本発明は、肥満に苦しむ患者を治療する方法に関する。この方法は、患者に、肥満を治療するのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【０００９】
他の実施形態では、本発明は、患者の肥満の発生を予防、抑止、抑制、又は軽減させる方法に関する。この方法は、患者に、肥満の発生を予防、抑止、抑制、又は軽減させるのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００１０】
他の実施形態では、本発明は、患者の体重減少を助長、増進又は促進する方法に関する。この方法は、患者に、体重減少を助長、増進又は促進するのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００１１】
他の実施形態では、本発明は、患者の食欲を抑止、抑制、又は減退させる方法に関する。この方法は、患者に、食欲を抑止、抑制、又は減退させるのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００１２】
他の実施形態では、本発明は、患者の身体組成を改善する方法に関する。この方法は、患者に、身体組成を改善するのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。ある実施形態では、身体組成の改善は、除脂肪体重、無脂肪体重又はそれらの組み合わせを改善することを含んでいる。
【００１３】
他の実施形態では、本発明は、患者の除脂肪体重、無脂肪体重又はそれらの組み合わせを改善する方法に関する。この方法は、患者に、除脂肪体重又は無脂肪体重を改善するのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００１４】
他の実施形態では、本発明は、患者の脂肪を無駄のない筋肉に変換する方法に関する。この方法は、患者に、脂肪を無駄のない筋肉に変換するのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００１５】
他の実施形態では、本発明は、患者の肥満に関連する代謝性疾患を治療する方法に関する。この方法は、患者に、肥満に関連する代謝性疾患を治療するのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００１６】
他の実施形態では、本発明は、患者の肥満に関連する代謝性疾患を予防、抑止、抑制、又は軽減させる方法に関する。この方法は、患者に、肥満が関係する代謝性疾患を予防、抑止、抑制、又は軽減させるのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００１７】
ある実施形態では、肥満に関連する代謝性疾患は高血圧である。他の実施形態では、代謝性疾患は変形性関節症である。他の実施形態では、代謝性疾患はＩＩ型糖尿病である。他の実施形態では、代謝性疾患は血圧上昇である。他の実施形態では、代謝性疾患は脳梗塞である。他の実施形態では、代謝性疾患は心臓疾患である。
【００１８】
他の実施形態では、本発明は、患者の脂質生成を減少、抑止、抑制、又は軽減させる方法に関する。この方法は、患者に、脂質生成を減少、抑止、抑制、又は軽減させるのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００１９】
他の実施形態では、本発明は、患者の肝細胞分化を改善する方法に関する。この方法は、患者に、肝細胞分化を改善するのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００２０】
他の実施形態では、本発明は、患者のレプチンのレベルを改善する方法に関する。この方法は、患者に、レプチンのレベルを改善するのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００２１】
他の実施形態では、本発明は、患者のレプチンのレベルを減少、抑止、抑制、又は軽減させる方法に関する。この方法は、患者に、レプチンのレベルを減少、抑止、抑制、又は軽減させるのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００２２】
ある実施形態では、（ａ）肥満の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｂ）体重減少の助長、増進又は促進、（ｃ）食欲の減少、抑止、抑制、又は減退、（ｄ）身体組成の改善、（ｅ）除脂肪体重又は無脂肪体重の改善、（ｆ）脂肪の無駄のない筋肉への変換、（ｇ）代謝性疾患に関連する肥満（例えば、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患）の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｈ）脂質生成の減少、抑止、抑制、又は軽減、（ｉ）幹細胞分化の改善、（ｊ）レプチンのレベルの改善、に有効なＳＡＲＭは、次の化学構造式１で表される化合物、又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせである。
【００２３】
【化１】
ただし、Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ又はＯＣＮである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなる。
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３である。
【００２４】
他の実施形態では、（ａ）肥満の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｂ）体重減少の助長、増進又は促進、（ｃ）食欲の減少、抑止、抑制、又は減退、（ｄ）身体組成の改善、（ｅ）除脂肪体重又は無脂肪体重の改善、（ｆ）脂肪の無駄のない筋肉への変換、（ｇ）代謝性疾患に関連する肥満（例えば、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患）の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｈ）脂質生成の減少、抑止、抑制、又は軽減、（ｉ）幹細胞分化の改善、（ｊ）レプチンのレベルの改善、に有効なＳＡＲＭは、次の化学構造式２で表される化合物、又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせである。
【００２５】
【化２】
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ又はＯＣＮである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなる。
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル又はＯＨである。
【００２６】
他の実施形態では、（ａ）肥満の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｂ）体重減少の助長、増進又は促進、（ｃ）食欲の減少、抑止、抑制、又は減退、（ｄ）身体組成の改善、（ｅ）除脂肪体重又は無脂肪体重の改善、（ｆ）脂肪の無駄のない筋肉への変換、（ｇ）代謝性疾患に関連する肥満（例えば、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患）の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｈ）脂質生成の減少、抑止、抑制、又は軽減、（ｉ）幹細胞分化の改善、（ｊ）レプチンのレベルの改善、に有効なＳＡＲＭは、次の化学構造式３で表される化合物、又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせである。
【００２７】
【化３】
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル又はＯＨであり、
Ａは、
から選択される環であり、
Ｂは、
から選択される環であり、
Ａ及びＢは同時にはベンゼン環であり得ず、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｑ１及びＱ２は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、ＯＣＮ又は
であり、
Ｑ３及びＱ４は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ又はＯＣＮであり、
Ｗ１は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ、ＮＯ又はＳであり、
Ｗ２は、Ｎ又はＮＯである。
【００２８】
他の実施形態では、（ａ）肥満の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｂ）体重減少の助長、増進又は促進、（ｃ）食欲の減少、抑止、抑制、又は減退、（ｄ）身体組成の改善、（ｅ）除脂肪体重又は無脂肪体重の改善、（ｆ）脂肪の無駄のない筋肉への変換、（ｇ）代謝性疾患に関連する肥満（例えば、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患）の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｈ）脂質生成の減少、抑止、抑制、又は軽減、（ｉ）幹細胞分化の改善、（ｊ）レプチンのレベルの改善、に有効なＳＡＲＭは、次の化学構造式４で表される化合物、又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせである。
【００２９】
【化４】
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリールアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２又はＳＲであり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、ＳｎＲ３又は構造式
で表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、Ｈ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、ＯＣＮ又は構造式
で表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
ｎは、１〜４の整数であり、
ｍは、１〜３の整数である。
【００３０】
他の実施形態では、（ａ）肥満の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｂ）体重減少の助長、増進又は促進、（ｃ）食欲の減少、抑止、抑制、又は減退、（ｄ）身体組成の改善、（ｅ）除脂肪体重又は無脂肪体重の改善、（ｆ）脂肪の無駄のない筋肉への変換、（ｇ）代謝性疾患に関連する肥満（例えば、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患）の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｈ）脂質生成の減少、抑止、抑制、又は軽減、（ｉ）幹細胞分化の改善、（ｊ）レプチンのレベルの改善、に有効なＳＡＲＭは、次の化学構造式５で表される化合物、又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせである。
【００３１】
【化５】
ただし、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリールアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２又はＳＲであり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、ＳｎＲ３又は構造式
で表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、Ｈ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、ＯＣＮ又は次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなる。
ｎは、１〜４の整数であり、
ｍは、１〜３の整数である。
【００３２】
他の実施形態では、（ａ）肥満の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｂ）体重減少の助長、増進又は促進、（ｃ）食欲の減少、抑止、抑制、又は減退、（ｄ）身体組成の改善、（ｅ）除脂肪体重又は無脂肪体重の改善、（ｆ）脂肪の無駄のない筋肉への変換、（ｇ）代謝性疾患に関連する肥満（例えば、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患）の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｈ）脂質生成の減少、抑止、抑制、又は軽減、（ｉ）幹細胞分化の改善、（ｊ）レプチンのレベルの改善、に有効なＳＡＲＭは、次の化学構造式６で表される化合物、又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせである。
【００３３】
【化６】
他の実施形態では、（ａ）肥満の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｂ）体重減少の助長、増進又は促進、（ｃ）食欲の減少、抑止、抑制、又は減退、（ｄ）身体組成の改善、（ｅ）除脂肪体重又は無脂肪体重の改善、（ｆ）脂肪の無駄のない筋肉への変換、（ｇ）代謝性疾患に関連する肥満（例えば、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患）の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｈ）脂質生成の減少、抑止、抑制、又は軽減、（ｉ）幹細胞分化の改善、（ｊ）レプチンのレベルの改善、に有効なＳＡＲＭは、次の化学構造式６で表される化合物、又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせである。
【００３４】
【化７】
他の実施形態では、ＳＡＲＭは、アンドロゲン受容体作動薬である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、アンドロゲン受容体拮抗薬である。
【００３５】
本発明は、肥満の発生及び／又は肥満に関連する代謝性疾患を治療、予防、抑止、抑制、又は軽減し、食欲の制御と体重減少の助長をし、除脂肪体重及び無脂肪体重を含む身体組成を改善し、脂肪を無駄のない筋肉に変換し、脂質生成を妨げ、幹細胞分化を改善する安全で効果的な方法を提供する。また、本発明は、肥満、過剰な食欲、過体重、並びに、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患のような肥満に関連する代謝性疾患により引き起こされる症状や徴候に苦しむ患者を治療するのに特に効果的である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
本発明は肥満の予防と治療に関するものである。より詳しくは、本発明は、次の（ａ）〜（ｊ）に関するものである。（ａ）肥満の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減。（ｂ）体重減少の助長、増進又は促進。（ｃ）食欲の減少、抑止、抑制、又は減退。（ｄ）身体組成の改善。（ｅ）除脂肪体重又は無脂肪体重の改善。（ｆ）脂肪を無駄のない筋肉に変換する。（ｇ）肥満に関連する代謝性疾患（例えば、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患）の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減。（ｈ）脂質生成の減少、抑止、抑制、又は軽減。（ｉ）幹細胞分化の改善。（ｊ）レプチン・レベルの改善。（ａ）〜（ｊ）は、治療に効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、プロドラッグ、多形体、結晶或いはそれらの任意の組み合わせの投与を含んでいる。
【００３７】
選択的アンドロゲン受容体調節剤（Selective Androgen Receptor Modulator：SARM）化合物は、アンドロゲン受容体標的物質（Androgen Receptor Targeting Agent：ARTA）の新しい種類である。ＳＡＲＭ化合物は、次の（ａ）〜（ｈ）に有効であることが知られている、（ａ）男性の避妊。（ｂ）様々なホルモンに関連する病気（例えば、高齢男性におけるアンドロゲン減少（Androgen Decline in Aging Male：ADAM）に関連する病気）の治療。ＡＤＡＭに関連する病気としては、例えば、倦怠感、憂うつ、性欲減退、性的機能不全、勃起不全、性腺機能低下症、骨粗鬆症、脱毛症、貧血、肥満、筋肉減少症、骨減少症、良性前立腺肥大症、気分・認識力の変調、及び前立腺癌などがある。（ｃ）女性におけるアンドロゲン減少（Androgen Decline in Female：ADIF）に関連する病気の治療。ＡＤＩＦに関連する病気としては、例えば、性的機能不全、性欲減退、性腺機能低下症、筋肉減少症、骨減少症、骨粗鬆症、気分・認識力の変調、憂うつ、貧血、脱毛症、肥満、子宮内膜症、乳ガン、子宮癌、及び卵巣癌などがある。（ｄ）急性及び／又は慢性の筋萎縮症の治療及び／又は予防。（ｅ）ドライアイの治療及び／又は予防。（ｆ）経口アンドロゲン補充療法。（ｇ）前立腺癌の発病率の減少、又は前立腺癌の停止又は退行。（ｈ）癌細胞のアポトーシスの促進。
【００３８】
ここに実証されるように、ＳＡＲＭ化合物は、肥満の発現、及び／又は、肥満に関連する代謝性疾患の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、食欲の制御及び体重減少の助長、除脂肪体重及び無脂肪体重を含む身体組成の改善、脂肪の無駄のない筋肉への変換、脂質生成の阻止、幹細胞分化の改善、及び／又は、レプチン・レベルの改善に有効である。ＳＡＲＭ化合物は肥満、過剰な食欲、過体重、並びに、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患のような肥満に関連する代謝性疾患により引き起こされる症状や徴候に苦しむ患者を治療するのに特に効果的である。
【００３９】
したがって、ある実施形態では、本発明は、肥満に苦しむ患者を治療する方法に関する。この方法は、患者に、肥満を治療するのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００４０】
他の実施形態では、本発明は、患者の肥満の発生を予防、抑止、抑制、又は軽減させる方法に関する。この方法は、患者に、肥満の発生を予防、抑止、抑制、又は軽減させるのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００４１】
他の実施形態では、本発明は、患者の体重減少を助長、増進又は促進する方法に関する。この方法は、患者に、体重減少を助長、増進又は促進するのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００４２】
他の実施形態では、本発明は、患者の食欲を抑止、抑制、又は減退させる方法に関する。この方法は、患者に、食欲を抑止、抑制、又は減退させるのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００４３】
他の実施形態では、本発明は、患者の身体組成を改善する方法に関する。この方法は、患者に、身体組成を改善するのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。ある実施形態では、身体組成の改善は、除脂肪体重、無脂肪体重又はそれらの組み合わせを改善することを含んでいる。
【００４４】
他の実施形態では、本発明は、患者の除脂肪体重、無脂肪体重又はそれらの組み合わせを改善する方法に関する。この方法は、患者に、除脂肪体重又は無脂肪体重を改善するのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００４５】
他の実施形態では、本発明は、患者の脂肪を無駄のない筋肉に変換する方法に関する。この方法は、患者に、脂肪を無駄のない筋肉に変換するのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００４６】
他の実施形態では、本発明は、患者の肥満に関連する代謝性疾患を治療する方法に関する。この方法は、患者に、肥満に関連する代謝性疾患を治療するのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００４７】
他の実施形態では、本発明は、患者の肥満に関連する代謝性疾患を予防、抑止、抑制、又は軽減させる方法に関する。この方法は、患者に、肥満が関係する代謝性疾患を予防、抑止、抑制、又は軽減させるのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００４８】
ある実施形態では、肥満に関連する代謝性疾患は高血圧である。他の実施形態では、代謝性疾患は変形性関節症である。他の実施形態では、代謝性疾患はＩＩ型糖尿病である。他の実施形態では、代謝性疾患は血圧上昇である。他の実施形態では、代謝性疾患は脳梗塞である。他の実施形態では、代謝性疾患は心臓疾患である。
【００４９】
他の実施形態では、本発明は、患者の脂質生成を減少、抑止、抑制、又は軽減させる方法に関する。この方法は、患者に、脂質生成を減少、抑止、抑制、又は軽減させるのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ））、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００５０】
他の実施形態では、本発明は、患者の肝細胞分化を改善する方法に関する。この方法は、患者に、肝細胞分化を改善するのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００５１】
他の実施形態では、本発明は、患者のレプチンのレベルを改善する方法に関する。この方法は、患者に、レプチンのレベルを改善するのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００５２】
他の実施形態では、本発明は、患者のレプチンのレベルを減少、抑止、抑制、又は軽減させる方法に関する。この方法は、患者に、レプチンのレベルを減少、抑止、抑制、又は軽減させるのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００５３】
ある実施形態では、（ａ）肥満の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｂ）体重減少の助長、増進又は促進、（ｃ）食欲の減少、抑止、抑制、又は減退、（ｄ）身体組成の改善、（ｅ）除脂肪体重又は無脂肪体重の改善、（ｆ）脂肪の無駄のない筋肉への変換、（ｇ）代謝性疾患に関連する肥満（例えば、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患）の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｈ）脂質生成の減少、抑止、抑制、又は軽減、（ｉ）幹細胞分化の改善、（ｊ）レプチンのレベルの改善、に有効なＳＡＲＭは、次の化学構造式１で表される化合物である。
【００５４】
【化１】
ただし、Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ又はＯＣＮである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなる。
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３である。
【００５５】
ある実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式１の化合物の類似体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式１の化合物の誘導体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式１の化合物の異性体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式１の化合物の代謝産物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式１の化合物の薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式１の化合物の医薬品である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式１の化合物の水和物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式１の化合物のＮ酸化物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式１の化合物の結晶である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式１の化合物の多形体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式１の化合物のプロドラッグである。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式１の化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、又はプロドラッグの任意の組み合わせである。
【００５６】
ある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＸがＯである化学構造式１の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＧがＯである化学構造式１の化合物である。ある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＮＯ２である化学構造式１の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＣＮである化学構造式１の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＣＦ３である化学構造式１の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＯＣＨ３である化学構造式１の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＦである化学構造式１の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＴがＯＨである化学構造式１の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｒ１がＣＨ３である化学構造式１の化合物である。
【００５７】
置換基Ｚ及びＹは、それらの置換基を有する環（以下、「環Ａ」という）の任意の場所に位置することができる。ある実施形態では、置換基Ｚは、環Ａのパラ位置にある。他の実施形態では、置換基Ｙは、環Ａのメタ位置にある。他の実施形態では、置換基Ｚは環Ａのパラ位置にあり、置換基Ｙは環Ａのメタ位置にある。
【００５８】
置換基Ｑは、その置換基を有する環（以下、「環Ｂ」という）のどの位置にあってもよい。ある実施形態では、置換基Ｑは、環Ｂのパラ位置にある。他の実施形態では、置換基ＱはＮＨＣＯＣＨ３であり、環Ｂのパラ位置にある。他の実施形態では、置換基ＱはＦであり、環Ｂのパラ位置にある。
【００５９】
ある実施形態では（ａ）肥満の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｂ）体重減少の助長、増進又は促進、（ｃ）食欲の減少、抑止、抑制、又は減退、（ｄ）身体組成の改善、（ｅ）除脂肪体重又は無脂肪体重の改善、（ｆ）脂肪の無駄のない筋肉への変換、（ｇ）代謝性疾患に関連する肥満（例えば、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患）の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｈ）脂質生成の減少、抑止、抑制、又は軽減、（ｉ）幹細胞分化の改善、（ｊ）レプチンのレベルの改善、に有効なＳＡＲＭは、次の化学構造式２で表される化合物である。
【００６０】
【化２】
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ又はＯＣＮである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなる。
【００６１】
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル又はＯＨである。
【００６２】
ある実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式２の化合物の類似体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式２の化合物の誘導体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式２の化合物の異性体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式２の化合物の代謝産物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式２の化合物の薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式２の化合物の医薬品である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式２の化合物の水和物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式２の化合物のＮ酸化物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式２の化合物の結晶である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式２の化合物の多形体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式２の化合物のプロドラッグである。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式２の化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、又はプロドラッグの任意の組み合わせである。
【００６３】
ある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＸはＯである化学構造式１の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺはＮＯ２である化学構造式１の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺはＣＮである化学構造式１の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹはＣＦ３である化学構造式１の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱはＮＨＣＯＣＨ３である化学構造式１の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱはＦである化学構造式１の化合物である。
【００６４】
他の実施形態では、（ａ）肥満の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｂ）体重減少の助長、増進又は促進、（ｃ）食欲の減少、抑止、抑制、又は減退、（ｄ）身体組成の改善、（ｅ）除脂肪体重又は無脂肪体重の改善、（ｆ）脂肪の無駄のない筋肉への変換、（ｇ）代謝性疾患に関連する肥満（例えば、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患）の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｈ）脂質生成の減少、抑止、抑制、又は軽減、（ｉ）幹細胞分化の改善、（ｊ）レプチンのレベルの改善、に有効なＳＡＲＭは、次の化学構造式３で表される化合物である。
【００６５】
【化３】
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル又はＯＨであり、
Ａは、
から選択される環であり、
Ｂは、
から選択される環であり、
Ａ及びＢは同時にはベンゼン環であり得ず、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｑ１及びＱ２は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、ＯＣＮ又は
であり、
Ｑ３及びＱ４は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ又はＯＣＮであり、
Ｗ１は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ、ＮＯ又はＳであり、
Ｗ２は、Ｎ又はＮＯである。
【００６６】
ある実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式３の化合物の類似体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式３の化合物の誘導体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式３の化合物の異性体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式３の化合物の代謝産物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式３の化合物の薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式３の化合物の医薬品である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式３の化合物の水和物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式３の化合物のＮ酸化物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式３の化合物の結晶である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式３の化合物の多形体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式３の化合物のプロドラッグである。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式３の化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、又はプロドラッグの任意の組み合わせである。
【００６７】
ある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＸがＯである化学構造式３の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＧがＯである化学構造式３の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＴがＯＨである化学構造式３の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｒ１がＣＨ３である化学構造式３の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＮＯ２である化学構造式３の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＣＮである化学構造式３の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＣＦ３である化学構造式３の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｑ１がＮＨＣＯＣＨ３である化学構造式３の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｑ１がＦである化学構造式３の化合物である。
【００６８】
置換基Ｚ及びＹは、それらの置換基を有する環（以下、「環Ａ」という）の任意の場所に位置することができる。ある実施形態では、置換基Ｚは、環Ａのパラ位置にある。他の実施形態では、置換基Ｙは、環Ａのメタ位置にある。他の実施形態では、置換基Ｚは環Ａのパラ位置にあり、置換基Ｙは環Ａのメタ位置にある。
【００６９】
置換基Ｑ１及びＱ２は、その置換基を有する環（以下、「環Ｂ」という）の任意の場所に位置することができる。ある実施形態では、置換基Ｑ１は、環Ｂのパラ位置にある。他の実施形態では、置換基Ｑ２はＨである。他の実施形態では、置換基Ｑ１は、環Ｂのパラ位置にあり、置換基Ｑ２はＨである。他の実施形態では、置換基Ｑ１は、ＮＨＣＯＣＨ３であり、環Ｂのパラ位置にあり、置換基Ｑ２はＨである。他の実施形態では、置換基Ｑ１はＦであり、環Ｂのパラ位置にあり、置換基Ｑ２はＨである。
【００７０】
他の実施形態では、（ａ）肥満の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｂ）体重減少の助長、増進又は促進、（ｃ）食欲の減少、抑止、抑制、又は減退、（ｄ）身体組成の改善、（ｅ）除脂肪体重又は無脂肪体重の改善、（ｆ）脂肪の無駄のない筋肉への変換、（ｇ）代謝性疾患に関連する肥満（例えば、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患）の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｈ）脂質生成の減少、抑止、抑制、又は軽減、（ｉ）幹細胞分化の改善、（ｊ）レプチンのレベルの改善、に有効なＳＡＲＭは、次の化学構造式４で表される化合物である。
【００７１】
【化４】
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリールアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２又はＳＲであり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、ＳｎＲ３又は構造式
で表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、Ｈ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、ＯＣＮ又は構造式
で表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
ｎは、１〜４の整数であり、
ｍは、１〜３の整数である。
【００７２】
ある実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式４の化合物の類似体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式４の化合物の誘導体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式４の化合物の異性体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式４の化合物の代謝産物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式４の化合物の薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式４の化合物の医薬品である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式４の化合物の水和物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式４の化合物のＮ酸化物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式４の化合物の結晶である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式４の化合物の多形体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式４の化合物のプロドラッグである。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式４の化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、又はプロドラッグの任意の組み合わせである。
【００７３】
ある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＸがＯである化学構造式４の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＧがＯである化学構造式４の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＮＯ２である化学構造式４の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＣＮである化学構造式４の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＣＦ３である化学構造式４の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＯＣＨ３である化学構造式４の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＦである化学構造式４の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＴがＯＨである化学構造式４の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｒ１がＣＨ３である化学構造式４の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、QがFであり、Ｒ２がCＨ３である化学構造式４の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、QがFであり、Ｒ２がＣｌである化学構造式４の化合物である。
【００７４】
置換基Ｚ、Ｙ及びＲ３は、それらの置換基を有する環（以下、「環Ａ」という）の任意の場所に位置することができる。ある実施形態では、置換基Ｚは、環Ａのパラ位置にある。他の実施形態では、置換基Ｙは、環Ａのメタ位置にある。他の実施形態では、置換基Ｚは環Ａのパラ位置にあり、置換基Ｙは環Ａのメタ位置にある。
【００７５】
置換基Ｑ及びＲ２は、その置換基を有する環（以下、「環Ｂ」という）の任意の場所に位置することができる。ある実施形態では、置換基Ｑは、環Ｂのパラ位置にある。他の実施形態では、置換基Ｑは環Ｂのパラ位置にある。他の実施形態では、置換基Ｑは、ＮＨＣＯＣＨ３であり、環Ｂのパラ位置にある。
【００７６】
ここに考察するように、整数ｍ及びｎが１より大きいときに、置換基Ｒ２及びＲ３は１つの特定の置換基に限定されず、前記した置換基の任意の組み合わせであってよい。
【００７７】
他の実施形態では、（ａ）肥満の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｂ）体重減少の助長、増進又は促進、（ｃ）食欲の減少、抑止、抑制、又は減退、（ｄ）身体組成の改善、（ｅ）除脂肪体重又は無脂肪体重の改善、（ｆ）脂肪の無駄のない筋肉への変換、（ｇ）代謝性疾患に関連する肥満（例えば、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患）の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｈ）脂質生成の減少、抑止、抑制、又は軽減、（ｉ）幹細胞分化の改善、（ｊ）レプチンのレベルの改善、に有効なＳＡＲＭは、次の化学構造式５で表される化合物である。
【００７８】
【化５】
ただし、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリールアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２又はＳＲであり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、ＳｎＲ３又は構造式
で表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、Ｈ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、ＯＣＮ又は次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなる。
ｎは、１〜４の整数であり、
ｍは、１〜３の整数である。
【００７９】
ある実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式５の化合物の類似体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式５の化合物の誘導体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式５の化合物の異性体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式５の化合物の代謝産物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式５の化合物の薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式５の化合物の医薬品である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式５の化合物の水和物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式５の化合物のＮ酸化物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式５の化合物の結晶である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式５の化合物の多形体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式５の化合物のプロドラッグである。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式５の化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、又はプロドラッグの任意の組み合わせである。
【００８０】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＮＯ２である化学構造式５の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＣＮである化学構造式５の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＣＦ３である化学構造式５の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＯＣＨ３である化学構造式５の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＦである化学構造式５の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、QがFであり、Ｒ２がCＨ３である化学構造式５の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、QがFであり、Ｒ２がＣｌである化学構造式５の化合物である。
【００８１】
化合物４において前述したように、置換基Ｚ、Ｙ及びＲ３は、環Ａの任意の場所に位置することができ、置換基Ｑ及びＲ２は、環Ｂの任意の場所に位置することができる。さらに、前述したように、整数ｍ及びｎが１より大きいとき、置換基Ｒ２及びＲ３は１つの特定の置換基に限定されず、前記した置換基の任意の組み合わせであってよい。
【００８２】
（ａ）肥満の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｂ）体重減少の助長、増進又は促進、（ｃ）食欲の減少、抑止、抑制、又は減退、（ｄ）身体組成の改善、（ｅ）除脂肪体重又は無脂肪体重の改善、（ｆ）脂肪の無駄のない筋肉への変換、（ｇ）代謝性疾患に関連する肥満（例えば、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患）の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｈ）脂質生成の減少、抑止、抑制、又は軽減、（ｉ）幹細胞分化の改善、（ｊ）レプチンのレベルの改善、に有効なＳＡＲＭは、次の化学構造式６で表される化合物である。
【００８３】
【化６】
【００８４】
ある実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式６の化合物の類似体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式６の化合物の誘導体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式６の化合物の異性体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式６の化合物の代謝産物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式６の化合物の薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式６の化合物の医薬品である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式６の化合物の水和物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式６の化合物のＮ酸化物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式６の化合物の結晶である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式６の化合物の多形体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式６の化合物のプロドラッグである。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式６の化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、又はプロドラッグの任意の組み合わせである。
【００８５】
他の実施形態では、（ａ）肥満の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｂ）体重減少の助長、増進又は促進、（ｃ）食欲の減少、抑止、抑制、又は減退、（ｄ）身体組成の改善、（ｅ）除脂肪体重又は無脂肪体重の改善、（ｆ）脂肪の無駄のない筋肉への変換、（ｇ）代謝性疾患に関連する肥満（例えば、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患）の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｈ）脂質生成の減少、抑止、抑制、又は軽減、（ｉ）幹細胞分化の改善、（ｊ）レプチンのレベルの改善、に有効なＳＡＲＭは、次の化学構造式６で表される化合物である。
【００８６】
【化７】
【００８７】
ある実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式７の化合物の類似体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式７の化合物の誘導体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式７の化合物の異性体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式７の化合物の代謝産物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式７の化合物の薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式７の化合物の医薬品である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式７の化合物の水和物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式７の化合物のＮ酸化物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式７の化合物の結晶である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式７の化合物の多形体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式７の化合物のプロドラッグである。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式７の化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、又はプロドラッグの任意の組み合わせである。
【００８８】
《定義》
ここでは、置換基Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、又はヒドロキシル（ＯＨ）基と定義する。
【００８９】
“アルキル”基は、直鎖型、分枝型及び環状の飽和脂肪族炭化水素である。ある実施形態では、アルキル基は、１〜１２個の炭素を有する。他の実施形態では、アルキル基は、１〜７個の炭素を有する。ある実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素を有する。ある実施形態では、アルキル基は、１〜４個の炭素を有する。アルキル基は、ハロゲン基（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、水酸基、アルコキシ・カルボニル基、アミド基、アルキルアミド基、ジアルキルアミド基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボニル基、チオ基、及びチオアルキル基から成る群より選択される一つ又は複数の基と置換又は無置換される。
【００９０】
“ハロアルキル”基は、先に定義したアルキル基を一つ又は複数のハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）で置換したものである。“ハロゲン”は、周期表ＶＩＩ族の元素（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）である。
【００９１】
“アリル”基は、少なくとも一つの炭素環式芳香族基又は複素環式芳香族基を有する芳香族基である。アリル基は、ハロゲン基（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ハロアルキル基、水酸基、アルコキシ・カルボニル基、アミド基、アルキルアミド基、ジアルキルアミド基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボニル基、チオ基、及びチオアルキル基から成る群より選択される一つ又は複数の基と置換又は無置換される。アリル環としては、例えば、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリルなどがある（ただし、これらに限定されるものではない）。
【００９２】
“ヒドロキシル”基は、ＯＨ基である。“アルケニル”基は、少なくとも一つの炭素間二重結合を有する基である。
【００９３】
“アリルアルキル”基は、アリル基と結合したアルキル基である。なお、アルキル基とアリル基は、先に定義したとおりである。アリルアルキル基としては、例えば、ベンジル基がある。
【００９４】
ここに定義するように、本発明は、ＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、プロドラッグ、多形体、結晶或いは任意の組み合わせの使用に関するものである。ある実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の類似体の使用に関する。他の実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の誘導体の使用に関する。他の実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の異性体の使用に関する。他の実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の代謝産物の使用に関する。他の実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の薬学的に許容される塩の使用に関する。他の実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の医薬品の使用に関する。他の実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の水和物の使用に関する。他の実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物のＮ酸化物の使用に関する。他の実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の医薬品の使用に関する。他の実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の水和物の使用に関する。他の実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物のＮ酸化物の使用に関する。他の実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物のプロドラッグの使用に関する。他の実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の多形体の使用に関する。他の実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の結晶の使用に関する。他の実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、不純物、プロドラッグ又は結晶の任意の組み合わせの使用に関する。
【００９５】
ここに定義するように、“異性体”という用語は、光学異性体とその類似体、構造異性体とその類似体、及び配座異性体とその類似体などを含む（ただし、これらに限定されるものではない）。
【００９６】
ある実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭの様々な光学異性体の使用を含む。本発明に係るＳＡＲＭが少なくとも一つのキラル中心を有していることは、当業者にとって周知である。したがって、本発明に係る方法で使用されるＳＡＲＭは、光学的活性体又はラセミ体内で存在しており、単離されている。ある化合物は、多形性を示す。当然のことながら、本発明は、前述したアンドロゲンに関連する病気の治療に有効である特性を有する、任意のラセミ体、光学活性体、多形型、立体異性形状、又はそれらの混合物を含む。ある実施形態では、ＳＡＲＭは、純粋な（Ｒ）異性体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、純粋な（Ｓ）異性体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、（Ｒ）異性体と（Ｓ）異性体との混合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、同量の（Ｒ）異性体と（Ｓ）異性体とを含むラセミ混合物である。当該技術分野では、光学活性体を生成する方法は周知である（例えば、再結晶法によるラセミ体の分解、光学体活体開始物質の合成、キラル合成、又はキラル固定相を使用したクロマトグラフ分離など）。
【００９７】
本発明は、例えばクエン酸や塩酸のような有機酸又は無機酸を有するアミノ置換化合物の“薬学的に許容される塩”を含む。また、本発明は、ここに記載した化合物のアミノ置換基のＮ酸化物を含む。薬学的に許容される塩は、例えば水酸化ナトリウムのような無機塩基を処理することにより、フェノール化合物から生成することもできる。また、フェノール化合物のエステルは、脂肪酸カルボン酸と芳香族カルボン酸（例えば、酢酸エステルと安息香酸エステル）から生成することもできる。
【００９８】
本発明は、さらに、ＳＡＲＭ化合物の誘導体を含む。“誘導体”という用語は、エーテル誘導体、酸誘導体、アミノ誘導体、エステル誘導体などを含む（ただし、これらに限定されるものではない）。さらに、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の水和物を含む。“水和物”という用語は、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物などを含む（ただし、これらに限定されるものではない）。
【００９９】
本発明は、さらに、ＳＡＲＭ化合物の代謝産物を含む。“代謝産物”という用語は、代謝作用又は代謝過程によって、別の物質から生成された物質を意味する。
【０１００】
本発明は、さらに、ＳＡＲＭ化合物の医薬品を含む。“医薬品”という用語は、医薬品としての使用に適した組成物を意味する。
【０１０１】
本発明は、さらに、ＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを含む。“プロドラッグ”という用語は、加水分解、エステル化、ジエステル化、活性化、塩生成などの反応によりインビボで生物活性物質に変換される物質を意味する。
【０１０２】
本発明は、さらに、ＳＡＲＭ化合物の結晶を含む。さらに、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の多形体を提供する。“結晶”という用語は、結晶状態の物質を意味する。“多形体”という用語は、特別な物理的性質（例えば、Ｘ線回折、ＩＲスペクトル、融点など）を有する、物質の特別な結晶状態を意味する。
【０１０３】
《選択型アンドロゲン調節剤化合物の生物活性》
選択型アンドロゲン調節剤（ＳＡＲＭ）化合物は、アンドロゲン受容体標的物質（Androgen Receptor Targeting Agent：ARTA）の新しい種類であり、次の（ａ）〜（ｇ）に有効である。（ａ）男性の避妊。（ｂ）様々なホルモンに関連する病気（例えば、高齢男性におけるアンドロゲン減少（Androgen Decline in Aging Male：ADAM）に関連する病気）の治療。ＡＤＡＭに関連する病気としては、例えば、倦怠感、憂うつ、性欲減退、性的機能不全、勃起不全、性腺機能低下症、骨粗鬆症、脱毛症、貧血、肥満、筋肉減少症、骨減少症、良性前立腺肥大症、気分・認識力の変調、及び前立腺癌などがある。（ｃ）女性におけるアンドロゲン減少（Androgen Decline in Female：ADIF）に関連する病気の治療。ＡＤＩＦに関連する病気としては、例えば、性的機能不全、性欲減退、性腺機能低下症、筋肉減少症、骨減少症、骨粗鬆症、気分・認識力の変調、憂うつ、貧血、脱毛症、肥満、子宮内膜症、乳ガン、子宮癌、及び卵巣癌などがある。（ｄ）急性及び／又は慢性の筋萎縮症の治療及び／又は予防。（ｅ）ドライアイの治療及び／又は予防。（ｆ）経口アンドロゲン補充療法。（ｇ）前立腺癌の発病率の減少、又は前立腺癌の停止又は退行。（ｈ）癌細胞のアポトーシスの促進。
【０１０４】
ここに示すように、ＳＡＲＭ化合物は、予期せぬことに、次の（ａ）〜（ｊ）に有用であることが分った。（ａ）肥満の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減。（ｂ）体重減少の助長、増進又は促進。（ｃ）食欲の減少、抑止、抑制、又は減退。（ｄ）身体組成の改善。（ｅ）除脂肪体重又は無脂肪体重の改善。（ｆ）脂肪を無駄のない筋肉に変換する。（ｇ）肥満に関連する代謝性疾患（例えば、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患）の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減。（ｈ）脂質生成の減少、抑止、抑制、又は軽減。（ｉ）幹細胞分化の改善。（ｊ）レプチン・レベルの改善。（ａ）〜（ｊ）は、治療に効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、プロドラッグ、多形体、結晶或いはそれらの任意の組み合わせの投与を含んでいる。
【０１０５】
ここに示すように、本発明に係るＳＡＲＭ化合物は、患者のレプチン・レベルに変化をもたらす。他の実施形態では、本発明に係るＳＡＲＭ化合物は、患者のレプチン・レベルを減少させる（つまり、レプチン抑制因子となる）。他の実施形態では、本発明に係るＳＡＲＭ化合物は、患者のレプチン・レベルを増加させる。前述したように、レプチンは、肥満したマウスの食欲や体重減少に影響を及ぼすことが知られており、肥満に関与している（Pelleymounter et al., 1995, Halaas et al., 1995, 15 Campfield et al., 1995）。２つの、肥満遺伝子の複製の変異を有する、過度に肥満したマウスに投与されると、マウスは、マウスは食欲減退を示し体重が減少し始める。また、レプチンは、動物の食事量の減退させ、エネルギー消費を増加させる役割を果たす。同様に、正常なマウスがレプチンを受け取ると、無治療対照群と比べて食事量が減少する。さらに、キャンプフィールド（Campfield）らにより、レプチンは摂食行動とエネルギー収支を調節すべく中枢神経ネットワークに作用することが示唆されている。
【０１０６】
ここで使用される、“レプチン抑制因子”という用語は、ＳＡＲＭ化合物による治療後のレプチン・レベルがＳＡＲＭ化合物を投与しないときのレプチン・レベルよりも低くなるように、レプチン・レベルを減少させるＳＡＲＭ化合物を意味する。ここで使用される“レプチン・レベルの増加”は、治療後のレプチン・レベルが、ＳＡＲＭ化合物を投与しない場合のレプチン・レベルよりも高いことを意味する。ある実施形態では、“レプチン・レベル”という用語は、レプチンの血中濃度を意味する。レプチン・レベルは、当該技術分野で周知の方法（例えば、市販されているＥＬＩＳＡキット）により測定することができる。また、レプチン・レベルは、当該技術分野で周知により、インビトロ分析又は生体内分析で測定することができる。
【０１０７】
レプチンは、体重減少、食事量及びエネルギー消費の制御に効果があるので、レプチン・レベルを調節及び／又は制御することは、肥満患者の肥満を治療、予防、抑制、又は肥満の発症を減少させる上で有用な治療手段である。レプチン・レベルを制御すると、患者の食欲の減退、食事量の減少、及びエネルギー消費の増加をもたらすことができ、その結果、肥満の制御及び治療につながる。
【０１０８】
“肥満”という用語は、体内に脂肪が過度に蓄積された結果として、骨格及び身体的要件の制限を超えた、体重の増加と定義される。
【０１０９】
“肥満に関連した代謝性疾患”という用語は、肥満に起因する病気、肥満によって悪化する病気、及び肥満によって二次的に生じる病気を意味する。限定するものではないが、そのような病気の例としては、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞、及び心臓疾患がある。
【０１１０】
“変形性関節症”という用語は、老人に多く生じる、関節軟骨の変性、骨及びその余白部の肥大、滑膜の変化を特徴とする非炎症性の変形性関節疾患である。変形性関節症は、特に、長時間の作業後に、痛みや硬直を生じる。
【０１１１】
“糖尿病”という用語は、インスリンが比較的少ないこと又は完全に欠乏していることがもたらす、炭水化物代謝の制御不良を意味する。ほとんどの患者は、インスリン依存性糖尿病（Insulin-Dependent Diabetes Mellitus：IDDM、Ｉ型糖尿病）か、インスリン依存性糖尿病（Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus：NIDDM、ＩＩ型糖尿病）のどちらかに、臨床的に分類することができる。
【０１１２】
“血圧上昇”又は“高血圧”という用語は、１４０／９０以上で繰り返される高い血圧である。長期にわたる高血圧は、目の裏側での血管の変化、心筋の肥大、腎機能障害、及び脳障害を引き起こす可能性がある。
【０１１３】
“脳梗塞”という用語は、多くの場合は血管破裂又は血栓による血液供給不全が原因の、脳内での神経細胞の損傷を意味する。“心臓疾患”という用語は、心臓の正常機能及び動作の機能不全を意味し、心臓麻痺（心不全）を含む。
【０１１４】
また、最近、アンドロゲンは、間葉性多能性細胞の筋原性細胞系への系列決定（commitment）、及びブロック分化の脂肪細胞化細胞系への系列決定に関与することが分っている（Singh et al., Endocrinology, 2003, Jul 24）。したがって、ここで説明したように、選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）化合物は、脂肪生成を阻止、及び／又は肝細胞分化を変化させる方法に有用である。
【０１１５】
“脂肪生成”という用語は、脂肪変性又は脂肪浸潤の脂肪の生成を意味する。また、通常の脂肪堆積や、炭水化物又はタンパク質の脂肪への変換も含む。
【０１１６】
“幹細胞”という用語は、細胞分化を生じる細胞を意味する。幹細胞分化の過程では、これらの細胞は、１つはオリジナルの幹細胞を置換し、他は別の異なる細胞系統をさらに分化して、異種の娘細胞を生成すべく分割される。
【０１１７】
ここに定義するように、本発明に係る肥満の予防及び治療に有効なＳＡＲＭ化合物は、アンドロゲン受容体アゴニスト（ＡＲアゴニスト）又はアンドロゲン受容体アンタゴニスト（ＡＲアンタゴニスト）に分類される。
【０１１８】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、その内因性アンドロゲン（男性ホルモン）との活性を介して男性の性的発育及び機能の誘導を仲立ちする、リガンドが活性化された転写調節タンパク質である。アンドロゲンは、一般に、男性ホルモンとして知られている。男性ホルモンは、体内で睾丸及び副腎の皮質により生成される、又は実験室で合成されるステロイドである。アンドロゲン性ステロイドは、男性の性的特徴（例えば、筋肉や骨量）の発育及び維持、前立腺の成長、精子形成、及び男性の髪状態などの、多数の生理学的過程において重要な役割を果たす（Matsumoto, Endocrinol. Met. Gun. N. Am. 23: 857-75, 1994）。前記した内因性のステロイド性アンドロゲンとしては、テストステロンやジヒドロテストステロン（dihydrotestosterone：DHT）がある。他のステロイド性アンドロゲンとしては、テストステロンのエステル類（例えば、シピオネート、プロピオン酸、フェニルプロピオン酸、シクロペンチルプロピオネート、イソカルポレート（isocarporate）、エナント酸、及びデカン酸エステル）や、他の合成アンドロゲンがある。前記合成アンドロゲンとしては、例えば、７−メチル−ノルテストステロン（7-Methyl-Nortestosterone：MENT）や、その酢酸エステルなどがある（Sundaram et al., "7 Alpha-Methyl-Nortestosterone(MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception," Ann. Med., 25:199-205, 1993, "Sundaram"）。
【０１１９】
受容体アゴニストは、受容体と結合し、受容体を活性化させる物質である。受容体アンタゴニストは、受容体と結合し、受容体を不活性にする物質である。ある実施形態では、本発明に係る肥満の予防及び治療に有効であり、レプチン・レベルを調節するＳＡＲＭ化合物はＡＲアゴニストであり、ＡＲと結合し活性化するのに有用である。他の実施形態では、本発明に係る肥満の予防及び治療に有効であり、レプチン・レベルを調節するＳＡＲＭ化合物はＡＲアンタゴニストであり、ＡＲと結合し活性化するのに有用である。本発明に係る化合物がＡＲアゴニストかアンタゴニストかを判断するための分析方法は、当該技術分野では周知である。例えば、ＡＲアゴニスト活性は、ＳＡＲＭ化合物のＡＲを含んでいる組織（例えば、前立腺や精嚢）の成長を維持及び／又は刺激する能力を、重量測定によりモニタリングすることで測定できる。ＡＲアンタゴニスト活性は、ＡＲ含有組織の成長を阻害するＳＡＲＭ化合物の能力を、モニタリングすることで測定できる。
【０１２０】
また、他の実施形態では、本発明に係るＳＡＲＭ化合物は、ＡＲの部分的アゴニスト／アンタゴニストとして分類することもできる。ＳＡＲＭはある組織内ではＡＲアゴニストであり、ＡＲ反応遺伝子の転写を増加させる（例えば、筋肉同化効果）。他の組織内では、ＳＡＲＭ化合物はＡＲにおいて阻止因子して機能し、天然アンドロゲンのアゴニスト作用を予防する。
【０１２１】
本発明に係るＳＡＲＭ化合物は、アンドロゲン受容体と可逆的又は不可逆的に結合する。ある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、アンドロゲン受容体と可逆的に結合する。ある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、アンドロゲン受容体と不可逆的に結合する。本発明に係るＳＡＲＭ化合物は、アンドロゲン受容体（すなわち共有結合構造）のアルキル化が可能な、官能基（例えば、親和性標識）を有している。この場合、ＳＡＲＭ化合物は、受容体と不可逆的に結合する（したがって、内在性リガンドＤＨＴやテストステロンなどのステロイドによって置換されない）。
【０１２２】
ここで定義されている“接触”という用語は、本発明に係るＳＡＲＭが、試験管、フラスコ、組織培養、チップ、アレイ、プレート、マイクロプレート、毛細管などの内部にある、酵素を含有するサンプル内に導入され、ＳＡＲＭが酵素に結合可能な温度又は時間で培養することを意味する。サンプルに、ＳＡＲＭ又は他の特異結合成分を接触させる方法は、当業者に周知であり、実施する分析方法の種類に応じて選択することができる。また培養方法は標準的なものであり、当業者に周知である。
【０１２３】
《医薬組成物》
本発明に係る治療方法は、ある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、プロドラッグ、多形体、結晶或いはこれらの任意の組み合わせと、薬学的に許容される担体とを含んでいる医薬組成物を投与する過程を含む。
【０１２４】
ここで使用される“医薬組成物”は、薬学的に許容される担体又は希釈液と、“効果的な量”の活性化成分（すなわち、ＳＡＲＭ化合物）とを含んでいる組成物である。
【０１２５】
ここで使用される“効果的な量”は、与条件及び投薬計画について治療効果を与える量を意味する。ここで使用されるＳＡＲＭ化合物の“効果的な量”は、１〜５００ｍｇ／日の範囲である。ある実施形態では、用量（投与量）は１〜１００ｍｇ／日の範囲である。他の実施形態では、用量は１００〜５００ｍｇ／日の範囲である。他の実施形態では、用量は４５〜６０ｍｇ／日の範囲である。他の実施形態では、用量は１５〜２５ｍｇ／日の範囲である。他の実施形態では、用量は５５〜６５ｍｇ／日の範囲である。他の実施形態では、用量は４５〜６０ｍｇ／日の範囲である。ＳＡＲＭ化合物は、１日１回投与してもよいし（その場合、１回で１日分投与する）、１日２回、１日３回など毎日複数回に分けて投与してもよい。また、ＳＡＲＭ化合物は、１日おき、週に３日、週に４日、週に５日など断続的に投与してもよい。
【０１２６】
ここで使用される“治療”という用語は、疾患を軽減させる治療は勿論のこと、予防をも含んでいる。ここで使用される“減少”、“抑止”及び“抑制”という用語は、一般的な解釈では、「少なくする」又は「減らす」という意味である。ここで使用される“促進（facilitating）”という用語は、一般的な解釈では、割合の増加を意味する。ここで使用される“助長（promoting）”という用語は、増加を意味する。ここで使用される“進行”という用語は、範囲や重傷度の増大、進行、成長、又は悪化を意味する。
【０１２７】
ここで使用される“投与”という用語は、患者に、本発明に係るＳＡＲＭ化合物を接触させることを意味する。ここで使用される投与は、インビトロ（試験管内）又はインビボ（例えばヒトなどの生体の細胞又は組織内）で実施される。ある実施形態では、患者は、哺乳類である。他の実施形態では、患者は、ヒトである。
【０１２８】
ＳＡＲＭ薬剤を含んでいる医薬組成物は、当業者に周知の方法（例えば、非経口、側癌的（paracanceraly）、経粘膜的、経皮的、筋肉内、静脈内、皮内、皮下、腹膜内、脳室内、脳内、膣内又は腫瘍内）によって、患者に投与される。
【０１２９】
ある実施形態では、医薬組成物は、経口投与されるので、経口投与に適した形状（すなわち、固体又は液体製剤）に形成される。適切な固形の経口製剤としては、錠剤、カプセル、ピル、顆粒、ペレットなどがある。適切な液体製剤としては、溶液、懸濁液、分散液、乳濁液、油などなどがある。本発明のある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物はカプセル状に形成される。この実施形態では、本発明に係る組成物は、ＳＡＲＭ活性化合物及び不活性担体（又は希釈液）に加えて、硬ゲル化カプセルを含む。
【０１３０】
さらに、他の実施形態では、医薬組成物は、液体製剤の静脈内注射、動脈内注射又は筋肉内注射によって投与される。適切な液体製剤としては、溶液、懸濁液、分散液、乳濁液、油などがある。ある実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与に適した形状に形成され、静脈内に投与される。他の実施形態では、医薬組成物は、動脈内投与に適した形状に形成され、動脈内に投与される。他の実施形態では、医薬組成物は、筋肉内投与に適した形状に形成され、筋肉内に投与される。
【０１３１】
さらに、他の実施形態では、医薬組成物は、局所性投与に適した形状に形成され、体の表面に局所的に投与される。適切な局所性製剤としては、ゲル、軟膏、クリーム、ローション、液滴などがある。局所的な投与のためには、ＳＡＲＭ薬剤又はその誘導体であって生理学的に耐容性を示すもの（例えば、塩、エステル、Ｎ酸化物など）が調製され、薬品担体を用いて、又は用いることなく、生理学的に認容されている希釈液として、水溶液、懸濁液、又は乳状液として投与される。
【０１３２】
さらに、他の実施形態では、医薬組成物は、直腸座薬や尿道座薬などの座薬として投与される。さらに、他の実施形態では、医薬組成物は、ペレットの皮下埋め込みによって投与される。さらなる実施形態では、ペレットは、長時間にわたるＳＡＲＭ薬剤の徐放をもたらす。
【０１３３】
他の実施形態では、活性化合物は、小胞（特にリポソーム）に送達してもよい（Langer, Science 249:1527-1533 (1990)、Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid, pp. 317-327）。
【０１３４】
ここで使用される“薬学的に許容される担体又は希釈液”は、当業者に周知である。担体又は希釈液としては、固体製剤のための固体担体又は希釈液、液体製剤のための液体担体又は希釈液、又はその混合物がある。
【０１３５】
固体担体／希釈液として、ガム、デンプン（例えば、コーンスターチ、予めゲル化された（pregeletanized）デンプン）、糖（例えば、乳糖、マンニトール、ショ糖、ブドウ糖）、セルロース系材料（例えば、微結晶性セルロース）、アクリル酸塩（例えば、ポリメチルアクリレート）、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、滑石、又はこれらの混合物がある（ただし、これらに限定されるものではない）。
【０１３６】
液体製剤の場合、薬学的に許容される担体としては、水溶性又は非水性の溶液、懸濁液、乳濁液、又は油がある。非水溶媒の例としては、プロピレン・グリコール、ポリエチレン・グリコールや、オレイン酸エチルなどの注射用有機エステルがある。水溶性担体としては、水、アルコール性／水溶性の溶液、乳濁液、又は生理食塩水及び緩衝培地を含む懸濁液がある。油の例としては、石油、動物性、植物性、又は合成されたものがある（例えば、ラッカセイ油、大豆油、鉱油、オリーブ油、ひまわり油、魚肝油）。
【０１３７】
非経口賦形剤（皮下注射、静脈内注射、動脈内注射、又は筋肉内注射用）としては、塩化ナトリウム溶液、リンガーブドウ糖、ブドウ糖及び塩化ナトリウム、乳酸加リンガーオイル及び固定油がある。経静脈賦形剤としては、液体及び栄養補充薬、電解質補充薬（例えば、リンガーブドウ糖に基づくもの）などがある。一例としては、界面活性剤及び他の薬学的に許容されるアジュバントを添加した、又は添加しない、水や油などの無菌液がある。一般に、水、生理食塩水、水溶性ブドウ糖や関連糖液、及びプロピレン・グリコール又はポリエチレン・グリコールなどのグリコールは、特に、注射用溶液に適した液体担体である。油の例としては、石油、動物性、植物性、又は合成されたものがある（例えば、ラッカセイ油、大豆油、鉱油、オリーブ油、ひまわり油、魚肝油）。
【０１３８】
また、組成物は、結合剤（例えば、アカシア、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアールガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン）、崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアールガム、澱粉グリコール酸エステルナトリウム）、種々のｐＨ及びイオン強度の緩衝液（例えば、トリス−ＨＣＩ、アセテート、リン酸塩）、界面に対する吸収を予防するためのアルブミン又はゼラチンのような添加物、洗剤（例えば、トウィーン２０、トウィーン８０、プルロニックＦ６８、胆汁酸塩）、プロテアーゼインヒビター、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、浸透エンハンサー、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール）、安定剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、粘度上昇剤（例えば、カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアールガム）、甘味料（例えば、アスパルテーム、クエン酸）、防腐剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラオキシ安息香酸エステル類）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレン・グリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、流動助剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、可塑剤（例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル）、乳化剤（例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム）、ポリマーコーティング（例えば、ポロキサマー又はポロキサミン）、被覆及び膜形成剤（例えば、エチルセルロース、アクリル酸塩、ポリメタクリル酸塩）、及び／又はアジュバントをさらに含むことができる。
【０１３９】
ある実施形態では、ここで提供される医薬組成物は、投与後にＳＡＲＭ化合物を長時間に渡って放出する徐放組成物である。徐放又は持続放出組成物としては、脂溶性の持続性薬剤（例えば、脂肪酸、ワックス、オイル）がある。他の実施形態では、医薬組成物は、投与後の全てのＳＡＲＭ化合物を直ちに放出する即放組成物である。
【０１４０】
さらに他の実施形態では、医薬組成物は、徐放システムによって送達される。例えば、薬剤は、静脈内注入、植込型浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、又は他の投与形態により投与される。ある実施形態では、ポンプを使用することができる（Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987)、Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)）。他の実施形態では、高分子材料を使用することができる。さらに他の実施形態では、徐放システムは、治療ターゲットすなわち脳に近接して設けられることが可能である。その場合、必要とされるのは全身投与量のほんの一部である（例えば、Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp.115-138 (1984)を参照）。他の徐放システムは、Langer（Science 249:1527-1533 (1990)）によるレビューに記載されている。
【０１４１】
また、医薬組成物は、ポリマー化合物、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ヒドロゲルなどの粒子状製剤や、リポソーム、マイクロエマルション、ミセル、単層又は多層状の小胞、赤血球ゴースト、又はスフェロプラストへの活性物質を取り込むことができる。そのような組成物は、物理的状態、溶解度、安定性、インビボでの放出速度、及びインビボでの排出速度に影響を与える。
【０１４２】
また、ポリマー（例えば、ポロキサマー又はポロキサミン）で被覆された粒子状組成物も本発明に含まれる。また、組織特異受容体、リガンド又は抗原に対する抗体と結合した、或いは組織特異受容体のリガンドと結合した化合物も本発明に含まれる。
【０１４３】
また、水溶性ポリマー（例えば、ポリエチレン・グリコール、ポリエチレン・グリコールとポリプロピレン・グリコールのコポリマー、カルボキシメチル・セルロース、デキストラン、ポリビニル・アルコール、ポリビニルピロリドン又はポリプロリン）の共有結合によって修飾された化合物も本発明に含まれる。なお、調整剤化合物は、対応する無調整剤化合物の場いと比較して、静脈注射後、血液中で著しく長い半減期を示すことが知られている（Abuchowski et al., 1981; Newmark et al., 1982; and Katre et al., 1987）。また、そのような修飾は、水溶液中における化合物の溶解度を高め、凝集を予防し、化合物の物理的及び化学的安定性を向上させ、化合物の免疫原性及び反応性を著しく低下させる。そのため、無調整剤化合物の場合よりも低い頻度又は少ない投与量でポリマー化合物付加物を投与することにより、インビボでの望ましい生物学的活性が得られる。
【０１４４】
活性化要素を有する医薬組成物の作成は、当該技術分野で周知である（例えば、混合、顆粒化又は錠剤形成によって作成する）。活性治療成分はしばしば、薬学的に許容され活性化成分と適合する賦形剤と混合される。経口投与の場合、ＳＡＲＭ薬剤又はその誘導体であって生理学的に耐容性を示すもの（例えば、塩、エステル、Ｎ酸化物など）は、この目的に使用されることが慣例となっている添加物（例えば、賦形剤、安定剤又は不活性希釈液など）と混合され、慣例的な方法によって投与に適した形状（例えば、錠剤、コート錠、硬又は軟ゼラチンカプセル、水溶性、アルコール性又は油性溶液）に変更される。非経口投与の場合は、ＳＡＲＭ薬剤又はその誘導体であって生理学的に耐容性を示すもの（例えば、塩、エステル、Ｎ酸化物など）は、所望であればこの目的に用いられることが慣例になっている適切な物質（例えば、可溶化剤など）によって、溶液、懸濁液又は乳濁液に変更される。
【０１４５】
活性化要素は、中和された薬学的に許容される塩の形で、医薬組成物内に配合することができる。薬学的に許容される塩としては、例えば、無機酸（例えば、塩酸、リン酸）や有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸）によって形成される酸付加塩（ポリペプチド又は抗体分子の遊離アミノ基で形成される）がある。遊離カルボキシル基から形成された塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム又は水酸化第二鉄や、有機塩基（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなど）などからも得られる。
【０１４６】
医学的に使用するために、ＳＡＲＭの塩は、薬学的に許容される塩になり得る。また、他の塩は、本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩の作成に使用される。本発明に係る化合物の適切な薬学的に許容される塩としては、例えば、本発明に係る化合物の溶液と、薬学的に許容される酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸）の溶液とを混合することによって形成した酸付加塩がある。
【０１４７】
ある実施形態では、本発明に係る方法は、唯一の活性化成分としてＳＡＲＭ化合物を投与することを含む。また一方、１つ又は複数の治療物質と一緒にＳＡＲＭ化合物を投与することも、本発明に係る方法（肥満の治療）の範囲に含まれる。前記治療物質としては、ＨＲＨ類似体、可逆的抗アンドロゲン、抗エストロゲン、抗癌剤、５−αレダクターゼ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、プロゲスチン、又は別の核ホルモン受容体を介して作用する薬剤がある（ただし、これらに限定されるものではない）。
【０１４８】
したがって、ある実施形態では、本発明は、ＬＨＲＨ類似体と一緒に投与される、選択的アンドロゲン受容体調整剤化合物を含んでいる組成物及び医薬組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、可逆的抗アンドロゲンと一緒に投与される、選択的アンドロゲン受容体調整剤化合物を含んでいる組成物及び医薬組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、抗エストロゲンと一緒に投与される、選択的アンドロゲン受容体調整剤化合物を含んでいる組成物及び医薬組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、抗癌剤と一緒に投与される、選択的アンドロゲン受容体調整剤化合物を含んでいる組成物及び医薬組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、５−αレダクターゼ阻害剤と一緒に投与される、選択的アンドロゲン受容体調整剤化合物を含んでいる組成物及び医薬組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、アロマターゼ阻害剤と一緒に投与される、選択的アンドロゲン受容体調整剤化合物を含んでいる組成物及び医薬組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、プロゲスチンと一緒に投与される、選択的アンドロゲン受容体調整剤化合物を含んでいる組成物及び医薬組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、他の核ホルモン受容体を介して作用する薬剤と一緒に投与される、選択的アンドロゲン受容体調整剤化合物を含んでいる組成物及び医薬組成物を提供する。
【０１４９】
次の実施例は、本発明の実施形態をより詳細に説明するためのものである。ただし、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１５０】
《実施例１》化合物ＶＩ及び化合物ＶＩＩの臓器重量及びレプチン濃度に対する影響
最近の薬理研究で、本出願人は、インビトロで高いアンドロゲン受容体（ＡＲ）結合親和力を有し、インビボで高いアンドロゲン活性及びタンパク同化作用を有する２つのＳＡＲＭ化合物（化合物ＶＩ及び化合物ＶＩＩ）の存在を確認した。化合物ＶＩ及び化合物ＶＩＩは、組織選択的タンパク同化作用を示す。そこで、これらの化合物について、短期及び長期の薬物投与後の無損傷のオスのラットにおいて、臓器重量及びレプチン濃度、脂質バイオマーカー（タンパク同化作用の標識として役立つ）、及び肥満に関与する事項に対する作用について試験が行われた。
【０１５１】
〈実験方法〉
この実験には、未成熟なオスのスプラーグ・ドーリー（Sprague-Dawley：SD）ラット（体重１９５〜２０５ｇ）を使用した。次の（１）〜（４）の治療をそれぞれ実施するために、動物を１５匹づつ４つの群（各時点は５匹となる）に分けた。（ｌ）媒体対照（vehicle control）。（２）媒体溶液（vehicle solution）に溶解したテストステロン・プロピオン酸塩（testosterone propionate：TP）（投与量５００μｇ／日）。（３）媒体溶液に溶解した化合物ＶＩ（投与量５００μｇ／日）。又は（４）媒体溶液に溶解した化合物ＶＩＩ（投与量５００μｇ／日）。全ての投与は、アルゼット（Ａｌｚｅｔ）浸透圧ポンプを皮下へ埋め込むことによって行った。毎日の食糧摂取量を１週間及び２週間の研究用に記録した。
【０１５２】
ポンプの埋め込みから７日、１４日及び２８日後、ケタミン／キシラジン麻酔をして動物から全血を採った。血清を回収し、１０のアリコートへ分け、−８０℃で保存した。主要な臓器を集め、重量を測定し、−８０℃で保存した。
【０１５３】
テストステロン（testosterone：Ｔ）、レプチン、インシュリン及びＩＧＦ−１の血清濃度は、市販のＥＬＩＳＡキットにより測定した。化合物ＶＩ及び化合物ＶＩＩの血清濃度はＨＰＬＣにより測定した。
【０１５４】
〈結果〉
レプチン試験の結果を表１に示す。媒体対照と比べると、化合物ＶＩＩは、血清のレプチン濃度を２週で３６％、４週で２２％減少させた。
【０１５５】
臓器重量において観測された変化は、本出願人による以前の研究と一致しており、化合物ＶＩ及び化合物ＶＩＩの組織選択的タンパク同化作用が確認された。化合物ＶＩＩが血清レプチン濃度に大きな影響を与えるということは、化合物ＶＩＩが動物の身体組成及び他の内分泌系（例えば、視床下部脳下垂体ＩＧＦ−１の軸椎や再生する軸椎）に影響を与えることを示唆している。
【０１５６】
【表１】
【０１５７】
《実施例２》化合物ＶＩの除脂肪体重及び体脂肪率に対する影響
〈実験方法〉
これらの実験には、２３０匹のメスのＳＤラット（２３週齢）を使用した。
【０１５８】
動物を、無作為に、下記の表２に示す２３の治療群に分けた（各群が１０匹ずつとなるように）。群６から２３に割当てられた動物は、実験初日（day 0）に卵巣を切除した。
【０１５９】
実験初日（day 0）若しくは９０日目（day 90）に開始される化合物ＶＩ、ビカルタミド（抗アンドロゲン）、及び／又はＤＨＴの薬物投与は、皮下注射（０．２０ｍＬ）を毎日行い、実験１２０日目若しくは２１０日目まで継続した。薬液は、ＰＥＧ３００をＤＭＳＯ及び稀釈液に溶解することにより毎日作成した。ＤＭＳＯの割合は、試験化合物の可溶性に基づいて決定されるため、すべての媒体で同じ（１７．６％）である。
【０１６０】
表２に示すように、卵巣切除後１２０日目若しくは２１０日目まで、全身のＤＥＸＡ映像を集めた。除脂肪体重（ＬＢＭ）、脂肪質量（ＦＭ）及び総体重（ＴＢＭ）を、各時点で測定した。
【０１６１】
全ての動物は１２０日目若しくは２１０日目に解剖された。将来の研究のために解剖されたネズミから大腿、脛骨及び腰椎を切除した。切除後、左の大腿、左の脛骨及びＬ２〜Ｌ４脊椎骨を１０％のホルマリンに２日間漬けた後、７０％のアルコールに移し、組織形態計測法による解析まで４℃で保存した。右の大腿、右の脛骨及びＬ５〜Ｌ６脊椎骨は、生理食塩水を浸したガーゼに入れて−２０℃で機械的検査まで保存した。さらに、右の大腿、右の脛骨及び脊柱は、切除後直ちにＤＥＸＡによって走査した。
【０１６２】
解剖の２日及び９日前に、動物にカルセイン（Calcein）（１０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注入を施した。
【０１６３】
【表２−１】
【０１６４】
【表２−２】
【０１６５】
〈結果〉
除脂肪体重に対する化合物ＶＩの影響を図１に示す。図１Ａは、除脂肪体重の割合の変化を示す。図１Ｂは、除脂肪体重の絶対値（グラム）を示す。化合物ＶＩにより治療した群の内、投与量の高いもの（３ｍｇ／日）は、９０日の時点で卵巣を切除した（ＯＶＸ）対照群と比較して、除脂肪質量で９％の増加を示した（図１Ａ）。同様の傾向が全ての投与量群に観測された。
【０１６６】
また、投与量に依存する体脂肪率の変化を、９０日の時点で観測した。変化を図２に示す。化合物ＶＩにより治療した群の内、投与量の高いもの（３ｍｇ／日）は、卵巣を切除した（ＯＶＸ）対照群と比較して、体脂肪で３．６％の減少を示した。同様の傾向が全ての投与量群で観察された。図３は、化合物ＶＩの体重への影響を示す。
【０１６７】
当業者であれば、本発明は上記した内容に限定されるものではないことは容易に理解できるであろう。本発明の範囲は、特許請求の範囲によって規定される。
【図面の簡単な説明】
【０１６８】
【図１Ａ】メスのラットにおける、化合物ＶＩの除脂肪体重に対する影響（除脂肪体重の変化の割合）を示す。ラットは未治療（無傷）で、又は卵巣を切除した（ＯＶＸ）状態であり、化合物ＶＩ（０、０．１、０．３、０．５、０．７５、１．０、及び３．０ｍｇ／日）により治療した。又は、ＤＨＴ若しくはビカルタミドにより治療した。
【図１Ｂ】メスのラットにおける、化合物ＶＩの除脂肪体重に対する影響と（除脂肪体重の変化の割合）を示す。ラットは未治療（無傷）、又は卵巣を切除した（ＯＶＸ）状態であり、化合物ＶＩ（０、０．１、０．３、０．５、０．７５、１．０、及び３．０ｍｇ／日）により治療した。又は、ＤＨＴ若しくはビカルタミドにより治療した。
【図２】メスのラットにおける、化合物ＶＩの体脂肪に対する影響（体脂肪の変化の割合）を示す。ラットは未治療（無傷）、又は卵巣を切除した（ＯＶＸ）状態であり、化合物ＶＩ（０、０．１、０．３、０．５、０．７５、１．０、及び３．０ｍｇ／日）により治療した。又は、ＤＨＴ若しくはビカルタミドにより治療した。
【図３】メスのラットにおける、化合物ＶＩの体重に対する影響（体重）を示す。ラットは未治療（無傷）、又は卵巣を切除した（ＯＶＸ）状態であり、化合物ＶＩ（０、０．１、０．３、０．５、０．７５、１．０、及び３．０ｍｇ／日）により治療した。又は、ＤＨＴ若しくはビカルタミドにより治療した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は肥満の予防と治療に関するものである。より詳しくは、本発明は、次の（ａ）〜（ｊ）に関するものである。（ａ）肥満の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減。（ｂ）体重減少の助長、増進又は促進。（ｃ）食欲の減少、抑止、抑制、又は減退。（ｄ）身体組成の改善。（ｅ）除脂肪体重又は無脂肪体重の改善。（ｆ）脂肪を無駄のない筋肉に変換する。（ｇ）肥満に関連する代謝性疾患（例えば、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患）の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減。（ｈ）脂質生成の減少、抑止、抑制、又は軽減。（ｉ）幹細胞分化の改善。（ｊ）レプチン・レベルの改善。（ａ）〜（ｊ）は、治療に効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、プロドラッグ、多形体、結晶或いはそれらの任意の組み合わせの投与を含んでいる。
【背景技術】
【０００２】
西洋社会では、肥満は栄養障害であるばかりではなく、成人発症の糖尿病、高血圧症、及び心臓疾患と関連するため、重大な健康上の懸念でもある（Grundy, 1990, Disease-a- Month 36:645-696）。また、世界保健機関（World Health Organization：WHO）によれば、先進工業国では肥満が蔓延していると、最近報告されている。体重は生理学的に調節されることを示唆する証拠はあるが、その分子レベルのメカニズムは依然として不明である。しかしながら、動物実験は、様々な、肥満表現型をもたらす単一遺伝子変異を有するマウス系統を作成した。そのような劣勢突然変異は、肥満マウスに見られ、肥満変異と呼ばれる。
【０００３】
肥満遺伝子産物（別名レプチン）は、食事量の調節やエネルギー消費に関与する、主要な含脂肪細胞由来ホルモンである。
【０００４】
肥満遺伝子の生理学的機能を理解することを目的として、様々な独立した研究グループが、生体内試験のために、細菌中に遺伝子組み換え型肥満遺伝子産物を作成した（Pelleymounter et al., 1995, Science 269:540-543; Halaas et al., 1995, Science 269:543-546; CampLield et al., 1995, Science 269:546-549）。肥満タンパク質（別名レプチン）が、２つの、肥満遺伝子の複製の変異を有する、過度に肥満したマウスに投与されると、マウスは、食欲減退と体重減少を示す。さらに、これらの研究は、動物の食事量の減退と、エネルギー消費量の増加という、レプチンの２つの作用について説明している。同様に、正常なマウスがレプチンを受け取ると、無治療対照群と比べて食事量が減少する。さらに重要なことには、キャンプフィールド（Campfield）らの研究では、レプチンを側脳室に直接的に投与すると、動物の食事量が減少することが観察されている（1995, Science 269:546-549）。このことは、レプチンが、摂食行動とエネルギー収支を調節すべく中枢神経ネットワークに作用することを示唆している。したがって、この結果は、レプチン受容体（別名ＯＢ−Ｒ）が、脳内の細胞により発現していることを証明する。さらに、様々な研究は、肥満遺伝子の発現は、実際に、肥満したヒトにおいて増加することを示している（Considine et al., 1995, J. Clin. Invest. 95.2986-2988, Lonnqttist et al., 1995, Nature Med.1:950, Hamilton etal., 1995,Nature Med. 1:953）。
【０００５】
レプチンは、体重減少、食事量及びエネルギー消費の制御に効果があるので、レプチン・レベルを調節及び／又は制御することは、肥満患者の肥満を治療、予防、抑制、又は肥満の発症を減少させる上で有用な治療手段である。レプチン・レベルを制御すると、患者の食欲の減退、食事量の減少、及びエネルギー消費の増加をもたらすことができ、その結果、肥満の制御及び治療につながる。
【０００６】
肥満のままでいると、成人発症型糖尿病（ＩＩ型糖尿病）、高血圧、心臓疾患、変形性関節症、血圧上昇、脈拍数増加、及び発病・死亡の促進などの、悲惨な健康状態となる。肥満を治療するために、基礎科学と臨床レベルの両方において革新的なアプローチが緊急に必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は肥満の予防と治療に関するものである。より詳しくは、本発明は、次の（ａ）〜（ｊ）に関するものである。（ａ）肥満の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減。（ｂ）体重減少の助長、増進又は促進。（ｃ）食欲の減少、抑止、抑制、又は減退。（ｄ）身体組成の改善。（ｅ）除脂肪体重又は無脂肪体重の改善。（ｆ）脂肪を無駄のない筋肉に変換する。（ｇ）肥満に関連する代謝性疾患（例えば、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患）の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減。（ｈ）脂質生成の減少、抑止、抑制、又は軽減。（ｉ）幹細胞分化の改善。（ｊ）レプチン・レベルの改善。（ａ）〜（ｊ）は、治療に効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、プロドラッグ、多形体、結晶或いはそれらの任意の組み合わせの投与を含んでいる。
【０００８】
ある実施形態では、本発明は、肥満に苦しむ患者を治療する方法に関する。この方法は、患者に、肥満を治療するのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【０００９】
他の実施形態では、本発明は、患者の肥満の発生を予防、抑止、抑制、又は軽減させる方法に関する。この方法は、患者に、肥満の発生を予防、抑止、抑制、又は軽減させるのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００１０】
他の実施形態では、本発明は、患者の体重減少を助長、増進又は促進する方法に関する。この方法は、患者に、体重減少を助長、増進又は促進するのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００１１】
他の実施形態では、本発明は、患者の食欲を抑止、抑制、又は減退させる方法に関する。この方法は、患者に、食欲を抑止、抑制、又は減退させるのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００１２】
他の実施形態では、本発明は、患者の身体組成を改善する方法に関する。この方法は、患者に、身体組成を改善するのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。ある実施形態では、身体組成の改善は、除脂肪体重、無脂肪体重又はそれらの組み合わせを改善することを含んでいる。
【００１３】
他の実施形態では、本発明は、患者の除脂肪体重、無脂肪体重又はそれらの組み合わせを改善する方法に関する。この方法は、患者に、除脂肪体重又は無脂肪体重を改善するのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００１４】
他の実施形態では、本発明は、患者の脂肪を無駄のない筋肉に変換する方法に関する。この方法は、患者に、脂肪を無駄のない筋肉に変換するのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００１５】
他の実施形態では、本発明は、患者の肥満に関連する代謝性疾患を治療する方法に関する。この方法は、患者に、肥満に関連する代謝性疾患を治療するのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００１６】
他の実施形態では、本発明は、患者の肥満に関連する代謝性疾患を予防、抑止、抑制、又は軽減させる方法に関する。この方法は、患者に、肥満が関係する代謝性疾患を予防、抑止、抑制、又は軽減させるのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００１７】
ある実施形態では、肥満に関連する代謝性疾患は高血圧である。他の実施形態では、代謝性疾患は変形性関節症である。他の実施形態では、代謝性疾患はＩＩ型糖尿病である。他の実施形態では、代謝性疾患は血圧上昇である。他の実施形態では、代謝性疾患は脳梗塞である。他の実施形態では、代謝性疾患は心臓疾患である。
【００１８】
他の実施形態では、本発明は、患者の脂質生成を減少、抑止、抑制、又は軽減させる方法に関する。この方法は、患者に、脂質生成を減少、抑止、抑制、又は軽減させるのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００１９】
他の実施形態では、本発明は、患者の肝細胞分化を改善する方法に関する。この方法は、患者に、肝細胞分化を改善するのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００２０】
他の実施形態では、本発明は、患者のレプチンのレベルを改善する方法に関する。この方法は、患者に、レプチンのレベルを改善するのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００２１】
他の実施形態では、本発明は、患者のレプチンのレベルを減少、抑止、抑制、又は軽減させる方法に関する。この方法は、患者に、レプチンのレベルを減少、抑止、抑制、又は軽減させるのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００２２】
ある実施形態では、（ａ）肥満の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｂ）体重減少の助長、増進又は促進、（ｃ）食欲の減少、抑止、抑制、又は減退、（ｄ）身体組成の改善、（ｅ）除脂肪体重又は無脂肪体重の改善、（ｆ）脂肪の無駄のない筋肉への変換、（ｇ）代謝性疾患に関連する肥満（例えば、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患）の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｈ）脂質生成の減少、抑止、抑制、又は軽減、（ｉ）幹細胞分化の改善、（ｊ）レプチンのレベルの改善、に有効なＳＡＲＭは、次の化学構造式１で表される化合物、又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせである。
【００２３】
【化１】
ただし、Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ又はＯＣＮである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなる。
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３である。
【００２４】
他の実施形態では、（ａ）肥満の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｂ）体重減少の助長、増進又は促進、（ｃ）食欲の減少、抑止、抑制、又は減退、（ｄ）身体組成の改善、（ｅ）除脂肪体重又は無脂肪体重の改善、（ｆ）脂肪の無駄のない筋肉への変換、（ｇ）代謝性疾患に関連する肥満（例えば、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患）の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｈ）脂質生成の減少、抑止、抑制、又は軽減、（ｉ）幹細胞分化の改善、（ｊ）レプチンのレベルの改善、に有効なＳＡＲＭは、次の化学構造式２で表される化合物、又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせである。
【００２５】
【化２】
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ又はＯＣＮである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなる。
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル又はＯＨである。
【００２６】
他の実施形態では、（ａ）肥満の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｂ）体重減少の助長、増進又は促進、（ｃ）食欲の減少、抑止、抑制、又は減退、（ｄ）身体組成の改善、（ｅ）除脂肪体重又は無脂肪体重の改善、（ｆ）脂肪の無駄のない筋肉への変換、（ｇ）代謝性疾患に関連する肥満（例えば、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患）の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｈ）脂質生成の減少、抑止、抑制、又は軽減、（ｉ）幹細胞分化の改善、（ｊ）レプチンのレベルの改善、に有効なＳＡＲＭは、次の化学構造式３で表される化合物、又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせである。
【００２７】
【化３】
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル又はＯＨであり、
Ａは、
から選択される環であり、
Ｂは、
から選択される環であり、
Ａ及びＢは同時にはベンゼン環であり得ず、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｑ１及びＱ２は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、ＯＣＮ又は
であり、
Ｑ３及びＱ４は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ又はＯＣＮであり、
Ｗ１は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ、ＮＯ又はＳであり、
Ｗ２は、Ｎ又はＮＯである。
【００２８】
他の実施形態では、（ａ）肥満の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｂ）体重減少の助長、増進又は促進、（ｃ）食欲の減少、抑止、抑制、又は減退、（ｄ）身体組成の改善、（ｅ）除脂肪体重又は無脂肪体重の改善、（ｆ）脂肪の無駄のない筋肉への変換、（ｇ）代謝性疾患に関連する肥満（例えば、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患）の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｈ）脂質生成の減少、抑止、抑制、又は軽減、（ｉ）幹細胞分化の改善、（ｊ）レプチンのレベルの改善、に有効なＳＡＲＭは、次の化学構造式４で表される化合物、又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせである。
【００２９】
【化４】
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリールアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２又はＳＲであり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、ＳｎＲ３又は構造式
で表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、Ｈ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、ＯＣＮ又は構造式
で表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
ｎは、１〜４の整数であり、
ｍは、１〜３の整数である。
【００３０】
他の実施形態では、（ａ）肥満の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｂ）体重減少の助長、増進又は促進、（ｃ）食欲の減少、抑止、抑制、又は減退、（ｄ）身体組成の改善、（ｅ）除脂肪体重又は無脂肪体重の改善、（ｆ）脂肪の無駄のない筋肉への変換、（ｇ）代謝性疾患に関連する肥満（例えば、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患）の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｈ）脂質生成の減少、抑止、抑制、又は軽減、（ｉ）幹細胞分化の改善、（ｊ）レプチンのレベルの改善、に有効なＳＡＲＭは、次の化学構造式５で表される化合物、又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせである。
【００３１】
【化５】
ただし、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリールアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２又はＳＲであり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、ＳｎＲ３又は構造式
で表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、Ｈ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、ＯＣＮ又は次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなる。
ｎは、１〜４の整数であり、
ｍは、１〜３の整数である。
【００３２】
他の実施形態では、（ａ）肥満の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｂ）体重減少の助長、増進又は促進、（ｃ）食欲の減少、抑止、抑制、又は減退、（ｄ）身体組成の改善、（ｅ）除脂肪体重又は無脂肪体重の改善、（ｆ）脂肪の無駄のない筋肉への変換、（ｇ）代謝性疾患に関連する肥満（例えば、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患）の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｈ）脂質生成の減少、抑止、抑制、又は軽減、（ｉ）幹細胞分化の改善、（ｊ）レプチンのレベルの改善、に有効なＳＡＲＭは、次の化学構造式６で表される化合物、又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせである。
【００３３】
【化６】
他の実施形態では、（ａ）肥満の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｂ）体重減少の助長、増進又は促進、（ｃ）食欲の減少、抑止、抑制、又は減退、（ｄ）身体組成の改善、（ｅ）除脂肪体重又は無脂肪体重の改善、（ｆ）脂肪の無駄のない筋肉への変換、（ｇ）代謝性疾患に関連する肥満（例えば、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患）の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｈ）脂質生成の減少、抑止、抑制、又は軽減、（ｉ）幹細胞分化の改善、（ｊ）レプチンのレベルの改善、に有効なＳＡＲＭは、次の化学構造式６で表される化合物、又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせである。
【００３４】
【化７】
他の実施形態では、ＳＡＲＭは、アンドロゲン受容体作動薬である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、アンドロゲン受容体拮抗薬である。
【００３５】
本発明は、肥満の発生及び／又は肥満に関連する代謝性疾患を治療、予防、抑止、抑制、又は軽減し、食欲の制御と体重減少の助長をし、除脂肪体重及び無脂肪体重を含む身体組成を改善し、脂肪を無駄のない筋肉に変換し、脂質生成を妨げ、幹細胞分化を改善する安全で効果的な方法を提供する。また、本発明は、肥満、過剰な食欲、過体重、並びに、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患のような肥満に関連する代謝性疾患により引き起こされる症状や徴候に苦しむ患者を治療するのに特に効果的である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
本発明は肥満の予防と治療に関するものである。より詳しくは、本発明は、次の（ａ）〜（ｊ）に関するものである。（ａ）肥満の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減。（ｂ）体重減少の助長、増進又は促進。（ｃ）食欲の減少、抑止、抑制、又は減退。（ｄ）身体組成の改善。（ｅ）除脂肪体重又は無脂肪体重の改善。（ｆ）脂肪を無駄のない筋肉に変換する。（ｇ）肥満に関連する代謝性疾患（例えば、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患）の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減。（ｈ）脂質生成の減少、抑止、抑制、又は軽減。（ｉ）幹細胞分化の改善。（ｊ）レプチン・レベルの改善。（ａ）〜（ｊ）は、治療に効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、プロドラッグ、多形体、結晶或いはそれらの任意の組み合わせの投与を含んでいる。
【００３７】
選択的アンドロゲン受容体調節剤（Selective Androgen Receptor Modulator：SARM）化合物は、アンドロゲン受容体標的物質（Androgen Receptor Targeting Agent：ARTA）の新しい種類である。ＳＡＲＭ化合物は、次の（ａ）〜（ｈ）に有効であることが知られている、（ａ）男性の避妊。（ｂ）様々なホルモンに関連する病気（例えば、高齢男性におけるアンドロゲン減少（Androgen Decline in Aging Male：ADAM）に関連する病気）の治療。ＡＤＡＭに関連する病気としては、例えば、倦怠感、憂うつ、性欲減退、性的機能不全、勃起不全、性腺機能低下症、骨粗鬆症、脱毛症、貧血、肥満、筋肉減少症、骨減少症、良性前立腺肥大症、気分・認識力の変調、及び前立腺癌などがある。（ｃ）女性におけるアンドロゲン減少（Androgen Decline in Female：ADIF）に関連する病気の治療。ＡＤＩＦに関連する病気としては、例えば、性的機能不全、性欲減退、性腺機能低下症、筋肉減少症、骨減少症、骨粗鬆症、気分・認識力の変調、憂うつ、貧血、脱毛症、肥満、子宮内膜症、乳ガン、子宮癌、及び卵巣癌などがある。（ｄ）急性及び／又は慢性の筋萎縮症の治療及び／又は予防。（ｅ）ドライアイの治療及び／又は予防。（ｆ）経口アンドロゲン補充療法。（ｇ）前立腺癌の発病率の減少、又は前立腺癌の停止又は退行。（ｈ）癌細胞のアポトーシスの促進。
【００３８】
ここに実証されるように、ＳＡＲＭ化合物は、肥満の発現、及び／又は、肥満に関連する代謝性疾患の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、食欲の制御及び体重減少の助長、除脂肪体重及び無脂肪体重を含む身体組成の改善、脂肪の無駄のない筋肉への変換、脂質生成の阻止、幹細胞分化の改善、及び／又は、レプチン・レベルの改善に有効である。ＳＡＲＭ化合物は肥満、過剰な食欲、過体重、並びに、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患のような肥満に関連する代謝性疾患により引き起こされる症状や徴候に苦しむ患者を治療するのに特に効果的である。
【００３９】
したがって、ある実施形態では、本発明は、肥満に苦しむ患者を治療する方法に関する。この方法は、患者に、肥満を治療するのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００４０】
他の実施形態では、本発明は、患者の肥満の発生を予防、抑止、抑制、又は軽減させる方法に関する。この方法は、患者に、肥満の発生を予防、抑止、抑制、又は軽減させるのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００４１】
他の実施形態では、本発明は、患者の体重減少を助長、増進又は促進する方法に関する。この方法は、患者に、体重減少を助長、増進又は促進するのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００４２】
他の実施形態では、本発明は、患者の食欲を抑止、抑制、又は減退させる方法に関する。この方法は、患者に、食欲を抑止、抑制、又は減退させるのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００４３】
他の実施形態では、本発明は、患者の身体組成を改善する方法に関する。この方法は、患者に、身体組成を改善するのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。ある実施形態では、身体組成の改善は、除脂肪体重、無脂肪体重又はそれらの組み合わせを改善することを含んでいる。
【００４４】
他の実施形態では、本発明は、患者の除脂肪体重、無脂肪体重又はそれらの組み合わせを改善する方法に関する。この方法は、患者に、除脂肪体重又は無脂肪体重を改善するのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００４５】
他の実施形態では、本発明は、患者の脂肪を無駄のない筋肉に変換する方法に関する。この方法は、患者に、脂肪を無駄のない筋肉に変換するのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００４６】
他の実施形態では、本発明は、患者の肥満に関連する代謝性疾患を治療する方法に関する。この方法は、患者に、肥満に関連する代謝性疾患を治療するのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００４７】
他の実施形態では、本発明は、患者の肥満に関連する代謝性疾患を予防、抑止、抑制、又は軽減させる方法に関する。この方法は、患者に、肥満が関係する代謝性疾患を予防、抑止、抑制、又は軽減させるのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００４８】
ある実施形態では、肥満に関連する代謝性疾患は高血圧である。他の実施形態では、代謝性疾患は変形性関節症である。他の実施形態では、代謝性疾患はＩＩ型糖尿病である。他の実施形態では、代謝性疾患は血圧上昇である。他の実施形態では、代謝性疾患は脳梗塞である。他の実施形態では、代謝性疾患は心臓疾患である。
【００４９】
他の実施形態では、本発明は、患者の脂質生成を減少、抑止、抑制、又は軽減させる方法に関する。この方法は、患者に、脂質生成を減少、抑止、抑制、又は軽減させるのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ））、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００５０】
他の実施形態では、本発明は、患者の肝細胞分化を改善する方法に関する。この方法は、患者に、肝細胞分化を改善するのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００５１】
他の実施形態では、本発明は、患者のレプチンのレベルを改善する方法に関する。この方法は、患者に、レプチンのレベルを改善するのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００５２】
他の実施形態では、本発明は、患者のレプチンのレベルを減少、抑止、抑制、又は軽減させる方法に関する。この方法は、患者に、レプチンのレベルを減少、抑止、抑制、又は軽減させるのに効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、プロドラッグ或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【００５３】
ある実施形態では、（ａ）肥満の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｂ）体重減少の助長、増進又は促進、（ｃ）食欲の減少、抑止、抑制、又は減退、（ｄ）身体組成の改善、（ｅ）除脂肪体重又は無脂肪体重の改善、（ｆ）脂肪の無駄のない筋肉への変換、（ｇ）代謝性疾患に関連する肥満（例えば、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患）の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｈ）脂質生成の減少、抑止、抑制、又は軽減、（ｉ）幹細胞分化の改善、（ｊ）レプチンのレベルの改善、に有効なＳＡＲＭは、次の化学構造式１で表される化合物である。
【００５４】
【化１】
ただし、Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ又はＯＣＮである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなる。
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３である。
【００５５】
ある実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式１の化合物の類似体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式１の化合物の誘導体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式１の化合物の異性体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式１の化合物の代謝産物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式１の化合物の薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式１の化合物の医薬品である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式１の化合物の水和物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式１の化合物のＮ酸化物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式１の化合物の結晶である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式１の化合物の多形体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式１の化合物のプロドラッグである。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式１の化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、又はプロドラッグの任意の組み合わせである。
【００５６】
ある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＸがＯである化学構造式１の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＧがＯである化学構造式１の化合物である。ある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＮＯ２である化学構造式１の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＣＮである化学構造式１の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＣＦ３である化学構造式１の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＯＣＨ３である化学構造式１の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＦである化学構造式１の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＴがＯＨである化学構造式１の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｒ１がＣＨ３である化学構造式１の化合物である。
【００５７】
置換基Ｚ及びＹは、それらの置換基を有する環（以下、「環Ａ」という）の任意の場所に位置することができる。ある実施形態では、置換基Ｚは、環Ａのパラ位置にある。他の実施形態では、置換基Ｙは、環Ａのメタ位置にある。他の実施形態では、置換基Ｚは環Ａのパラ位置にあり、置換基Ｙは環Ａのメタ位置にある。
【００５８】
置換基Ｑは、その置換基を有する環（以下、「環Ｂ」という）のどの位置にあってもよい。ある実施形態では、置換基Ｑは、環Ｂのパラ位置にある。他の実施形態では、置換基ＱはＮＨＣＯＣＨ３であり、環Ｂのパラ位置にある。他の実施形態では、置換基ＱはＦであり、環Ｂのパラ位置にある。
【００５９】
ある実施形態では（ａ）肥満の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｂ）体重減少の助長、増進又は促進、（ｃ）食欲の減少、抑止、抑制、又は減退、（ｄ）身体組成の改善、（ｅ）除脂肪体重又は無脂肪体重の改善、（ｆ）脂肪の無駄のない筋肉への変換、（ｇ）代謝性疾患に関連する肥満（例えば、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患）の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｈ）脂質生成の減少、抑止、抑制、又は軽減、（ｉ）幹細胞分化の改善、（ｊ）レプチンのレベルの改善、に有効なＳＡＲＭは、次の化学構造式２で表される化合物である。
【００６０】
【化２】
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ又はＯＣＮである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなる。
【００６１】
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル又はＯＨである。
【００６２】
ある実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式２の化合物の類似体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式２の化合物の誘導体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式２の化合物の異性体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式２の化合物の代謝産物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式２の化合物の薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式２の化合物の医薬品である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式２の化合物の水和物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式２の化合物のＮ酸化物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式２の化合物の結晶である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式２の化合物の多形体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式２の化合物のプロドラッグである。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式２の化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、又はプロドラッグの任意の組み合わせである。
【００６３】
ある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＸはＯである化学構造式１の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺはＮＯ２である化学構造式１の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺはＣＮである化学構造式１の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹはＣＦ３である化学構造式１の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱはＮＨＣＯＣＨ３である化学構造式１の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱはＦである化学構造式１の化合物である。
【００６４】
他の実施形態では、（ａ）肥満の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｂ）体重減少の助長、増進又は促進、（ｃ）食欲の減少、抑止、抑制、又は減退、（ｄ）身体組成の改善、（ｅ）除脂肪体重又は無脂肪体重の改善、（ｆ）脂肪の無駄のない筋肉への変換、（ｇ）代謝性疾患に関連する肥満（例えば、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患）の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｈ）脂質生成の減少、抑止、抑制、又は軽減、（ｉ）幹細胞分化の改善、（ｊ）レプチンのレベルの改善、に有効なＳＡＲＭは、次の化学構造式３で表される化合物である。
【００６５】
【化３】
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル又はＯＨであり、
Ａは、
から選択される環であり、
Ｂは、
から選択される環であり、
Ａ及びＢは同時にはベンゼン環であり得ず、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｑ１及びＱ２は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、ＯＣＮ又は
であり、
Ｑ３及びＱ４は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ又はＯＣＮであり、
Ｗ１は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ、ＮＯ又はＳであり、
Ｗ２は、Ｎ又はＮＯである。
【００６６】
ある実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式３の化合物の類似体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式３の化合物の誘導体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式３の化合物の異性体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式３の化合物の代謝産物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式３の化合物の薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式３の化合物の医薬品である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式３の化合物の水和物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式３の化合物のＮ酸化物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式３の化合物の結晶である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式３の化合物の多形体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式３の化合物のプロドラッグである。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式３の化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、又はプロドラッグの任意の組み合わせである。
【００６７】
ある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＸがＯである化学構造式３の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＧがＯである化学構造式３の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＴがＯＨである化学構造式３の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｒ１がＣＨ３である化学構造式３の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＮＯ２である化学構造式３の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＣＮである化学構造式３の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＣＦ３である化学構造式３の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｑ１がＮＨＣＯＣＨ３である化学構造式３の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｑ１がＦである化学構造式３の化合物である。
【００６８】
置換基Ｚ及びＹは、それらの置換基を有する環（以下、「環Ａ」という）の任意の場所に位置することができる。ある実施形態では、置換基Ｚは、環Ａのパラ位置にある。他の実施形態では、置換基Ｙは、環Ａのメタ位置にある。他の実施形態では、置換基Ｚは環Ａのパラ位置にあり、置換基Ｙは環Ａのメタ位置にある。
【００６９】
置換基Ｑ１及びＱ２は、その置換基を有する環（以下、「環Ｂ」という）の任意の場所に位置することができる。ある実施形態では、置換基Ｑ１は、環Ｂのパラ位置にある。他の実施形態では、置換基Ｑ２はＨである。他の実施形態では、置換基Ｑ１は、環Ｂのパラ位置にあり、置換基Ｑ２はＨである。他の実施形態では、置換基Ｑ１は、ＮＨＣＯＣＨ３であり、環Ｂのパラ位置にあり、置換基Ｑ２はＨである。他の実施形態では、置換基Ｑ１はＦであり、環Ｂのパラ位置にあり、置換基Ｑ２はＨである。
【００７０】
他の実施形態では、（ａ）肥満の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｂ）体重減少の助長、増進又は促進、（ｃ）食欲の減少、抑止、抑制、又は減退、（ｄ）身体組成の改善、（ｅ）除脂肪体重又は無脂肪体重の改善、（ｆ）脂肪の無駄のない筋肉への変換、（ｇ）代謝性疾患に関連する肥満（例えば、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患）の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｈ）脂質生成の減少、抑止、抑制、又は軽減、（ｉ）幹細胞分化の改善、（ｊ）レプチンのレベルの改善、に有効なＳＡＲＭは、次の化学構造式４で表される化合物である。
【００７１】
【化４】
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリールアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２又はＳＲであり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、ＳｎＲ３又は構造式
で表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、Ｈ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、ＯＣＮ又は構造式
で表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
ｎは、１〜４の整数であり、
ｍは、１〜３の整数である。
【００７２】
ある実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式４の化合物の類似体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式４の化合物の誘導体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式４の化合物の異性体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式４の化合物の代謝産物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式４の化合物の薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式４の化合物の医薬品である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式４の化合物の水和物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式４の化合物のＮ酸化物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式４の化合物の結晶である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式４の化合物の多形体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式４の化合物のプロドラッグである。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式４の化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、又はプロドラッグの任意の組み合わせである。
【００７３】
ある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＸがＯである化学構造式４の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＧがＯである化学構造式４の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＮＯ２である化学構造式４の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＣＮである化学構造式４の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＣＦ３である化学構造式４の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＯＣＨ３である化学構造式４の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＦである化学構造式４の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＴがＯＨである化学構造式４の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｒ１がＣＨ３である化学構造式４の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、QがFであり、Ｒ２がCＨ３である化学構造式４の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、QがFであり、Ｒ２がＣｌである化学構造式４の化合物である。
【００７４】
置換基Ｚ、Ｙ及びＲ３は、それらの置換基を有する環（以下、「環Ａ」という）の任意の場所に位置することができる。ある実施形態では、置換基Ｚは、環Ａのパラ位置にある。他の実施形態では、置換基Ｙは、環Ａのメタ位置にある。他の実施形態では、置換基Ｚは環Ａのパラ位置にあり、置換基Ｙは環Ａのメタ位置にある。
【００７５】
置換基Ｑ及びＲ２は、その置換基を有する環（以下、「環Ｂ」という）の任意の場所に位置することができる。ある実施形態では、置換基Ｑは、環Ｂのパラ位置にある。他の実施形態では、置換基Ｑは環Ｂのパラ位置にある。他の実施形態では、置換基Ｑは、ＮＨＣＯＣＨ３であり、環Ｂのパラ位置にある。
【００７６】
ここに考察するように、整数ｍ及びｎが１より大きいときに、置換基Ｒ２及びＲ３は１つの特定の置換基に限定されず、前記した置換基の任意の組み合わせであってよい。
【００７７】
他の実施形態では、（ａ）肥満の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｂ）体重減少の助長、増進又は促進、（ｃ）食欲の減少、抑止、抑制、又は減退、（ｄ）身体組成の改善、（ｅ）除脂肪体重又は無脂肪体重の改善、（ｆ）脂肪の無駄のない筋肉への変換、（ｇ）代謝性疾患に関連する肥満（例えば、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患）の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｈ）脂質生成の減少、抑止、抑制、又は軽減、（ｉ）幹細胞分化の改善、（ｊ）レプチンのレベルの改善、に有効なＳＡＲＭは、次の化学構造式５で表される化合物である。
【００７８】
【化５】
ただし、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリールアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２又はＳＲであり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、ＳｎＲ３又は構造式
で表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、Ｈ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、ＯＣＮ又は次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなる。
ｎは、１〜４の整数であり、
ｍは、１〜３の整数である。
【００７９】
ある実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式５の化合物の類似体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式５の化合物の誘導体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式５の化合物の異性体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式５の化合物の代謝産物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式５の化合物の薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式５の化合物の医薬品である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式５の化合物の水和物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式５の化合物のＮ酸化物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式５の化合物の結晶である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式５の化合物の多形体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式５の化合物のプロドラッグである。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式５の化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、又はプロドラッグの任意の組み合わせである。
【００８０】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＮＯ２である化学構造式５の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＣＮである化学構造式５の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＣＦ３である化学構造式５の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＯＣＨ３である化学構造式５の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＦである化学構造式５の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、QがFであり、Ｒ２がCＨ３である化学構造式５の化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、QがFであり、Ｒ２がＣｌである化学構造式５の化合物である。
【００８１】
化合物４において前述したように、置換基Ｚ、Ｙ及びＲ３は、環Ａの任意の場所に位置することができ、置換基Ｑ及びＲ２は、環Ｂの任意の場所に位置することができる。さらに、前述したように、整数ｍ及びｎが１より大きいとき、置換基Ｒ２及びＲ３は１つの特定の置換基に限定されず、前記した置換基の任意の組み合わせであってよい。
【００８２】
（ａ）肥満の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｂ）体重減少の助長、増進又は促進、（ｃ）食欲の減少、抑止、抑制、又は減退、（ｄ）身体組成の改善、（ｅ）除脂肪体重又は無脂肪体重の改善、（ｆ）脂肪の無駄のない筋肉への変換、（ｇ）代謝性疾患に関連する肥満（例えば、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患）の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｈ）脂質生成の減少、抑止、抑制、又は軽減、（ｉ）幹細胞分化の改善、（ｊ）レプチンのレベルの改善、に有効なＳＡＲＭは、次の化学構造式６で表される化合物である。
【００８３】
【化６】
【００８４】
ある実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式６の化合物の類似体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式６の化合物の誘導体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式６の化合物の異性体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式６の化合物の代謝産物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式６の化合物の薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式６の化合物の医薬品である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式６の化合物の水和物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式６の化合物のＮ酸化物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式６の化合物の結晶である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式６の化合物の多形体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式６の化合物のプロドラッグである。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式６の化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、又はプロドラッグの任意の組み合わせである。
【００８５】
他の実施形態では、（ａ）肥満の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｂ）体重減少の助長、増進又は促進、（ｃ）食欲の減少、抑止、抑制、又は減退、（ｄ）身体組成の改善、（ｅ）除脂肪体重又は無脂肪体重の改善、（ｆ）脂肪の無駄のない筋肉への変換、（ｇ）代謝性疾患に関連する肥満（例えば、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患）の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減、（ｈ）脂質生成の減少、抑止、抑制、又は軽減、（ｉ）幹細胞分化の改善、（ｊ）レプチンのレベルの改善、に有効なＳＡＲＭは、次の化学構造式６で表される化合物である。
【００８６】
【化７】
【００８７】
ある実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式７の化合物の類似体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式７の化合物の誘導体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式７の化合物の異性体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式７の化合物の代謝産物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式７の化合物の薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式７の化合物の医薬品である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式７の化合物の水和物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式７の化合物のＮ酸化物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式７の化合物の結晶である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式７の化合物の多形体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式７の化合物のプロドラッグである。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、化学構造式７の化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、結晶、多形体、又はプロドラッグの任意の組み合わせである。
【００８８】
《定義》
ここでは、置換基Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、又はヒドロキシル（ＯＨ）基と定義する。
【００８９】
“アルキル”基は、直鎖型、分枝型及び環状の飽和脂肪族炭化水素である。ある実施形態では、アルキル基は、１〜１２個の炭素を有する。他の実施形態では、アルキル基は、１〜７個の炭素を有する。ある実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素を有する。ある実施形態では、アルキル基は、１〜４個の炭素を有する。アルキル基は、ハロゲン基（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、水酸基、アルコキシ・カルボニル基、アミド基、アルキルアミド基、ジアルキルアミド基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボニル基、チオ基、及びチオアルキル基から成る群より選択される一つ又は複数の基と置換又は無置換される。
【００９０】
“ハロアルキル”基は、先に定義したアルキル基を一つ又は複数のハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）で置換したものである。“ハロゲン”は、周期表ＶＩＩ族の元素（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）である。
【００９１】
“アリル”基は、少なくとも一つの炭素環式芳香族基又は複素環式芳香族基を有する芳香族基である。アリル基は、ハロゲン基（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ハロアルキル基、水酸基、アルコキシ・カルボニル基、アミド基、アルキルアミド基、ジアルキルアミド基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボニル基、チオ基、及びチオアルキル基から成る群より選択される一つ又は複数の基と置換又は無置換される。アリル環としては、例えば、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリルなどがある（ただし、これらに限定されるものではない）。
【００９２】
“ヒドロキシル”基は、ＯＨ基である。“アルケニル”基は、少なくとも一つの炭素間二重結合を有する基である。
【００９３】
“アリルアルキル”基は、アリル基と結合したアルキル基である。なお、アルキル基とアリル基は、先に定義したとおりである。アリルアルキル基としては、例えば、ベンジル基がある。
【００９４】
ここに定義するように、本発明は、ＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、プロドラッグ、多形体、結晶或いは任意の組み合わせの使用に関するものである。ある実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の類似体の使用に関する。他の実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の誘導体の使用に関する。他の実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の異性体の使用に関する。他の実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の代謝産物の使用に関する。他の実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の薬学的に許容される塩の使用に関する。他の実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の医薬品の使用に関する。他の実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の水和物の使用に関する。他の実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物のＮ酸化物の使用に関する。他の実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の医薬品の使用に関する。他の実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の水和物の使用に関する。他の実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物のＮ酸化物の使用に関する。他の実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物のプロドラッグの使用に関する。他の実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の多形体の使用に関する。他の実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の結晶の使用に関する。他の実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、不純物、プロドラッグ又は結晶の任意の組み合わせの使用に関する。
【００９５】
ここに定義するように、“異性体”という用語は、光学異性体とその類似体、構造異性体とその類似体、及び配座異性体とその類似体などを含む（ただし、これらに限定されるものではない）。
【００９６】
ある実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭの様々な光学異性体の使用を含む。本発明に係るＳＡＲＭが少なくとも一つのキラル中心を有していることは、当業者にとって周知である。したがって、本発明に係る方法で使用されるＳＡＲＭは、光学的活性体又はラセミ体内で存在しており、単離されている。ある化合物は、多形性を示す。当然のことながら、本発明は、前述したアンドロゲンに関連する病気の治療に有効である特性を有する、任意のラセミ体、光学活性体、多形型、立体異性形状、又はそれらの混合物を含む。ある実施形態では、ＳＡＲＭは、純粋な（Ｒ）異性体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、純粋な（Ｓ）異性体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、（Ｒ）異性体と（Ｓ）異性体との混合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、同量の（Ｒ）異性体と（Ｓ）異性体とを含むラセミ混合物である。当該技術分野では、光学活性体を生成する方法は周知である（例えば、再結晶法によるラセミ体の分解、光学体活体開始物質の合成、キラル合成、又はキラル固定相を使用したクロマトグラフ分離など）。
【００９７】
本発明は、例えばクエン酸や塩酸のような有機酸又は無機酸を有するアミノ置換化合物の“薬学的に許容される塩”を含む。また、本発明は、ここに記載した化合物のアミノ置換基のＮ酸化物を含む。薬学的に許容される塩は、例えば水酸化ナトリウムのような無機塩基を処理することにより、フェノール化合物から生成することもできる。また、フェノール化合物のエステルは、脂肪酸カルボン酸と芳香族カルボン酸（例えば、酢酸エステルと安息香酸エステル）から生成することもできる。
【００９８】
本発明は、さらに、ＳＡＲＭ化合物の誘導体を含む。“誘導体”という用語は、エーテル誘導体、酸誘導体、アミノ誘導体、エステル誘導体などを含む（ただし、これらに限定されるものではない）。さらに、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の水和物を含む。“水和物”という用語は、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物などを含む（ただし、これらに限定されるものではない）。
【００９９】
本発明は、さらに、ＳＡＲＭ化合物の代謝産物を含む。“代謝産物”という用語は、代謝作用又は代謝過程によって、別の物質から生成された物質を意味する。
【０１００】
本発明は、さらに、ＳＡＲＭ化合物の医薬品を含む。“医薬品”という用語は、医薬品としての使用に適した組成物を意味する。
【０１０１】
本発明は、さらに、ＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを含む。“プロドラッグ”という用語は、加水分解、エステル化、ジエステル化、活性化、塩生成などの反応によりインビボで生物活性物質に変換される物質を意味する。
【０１０２】
本発明は、さらに、ＳＡＲＭ化合物の結晶を含む。さらに、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の多形体を提供する。“結晶”という用語は、結晶状態の物質を意味する。“多形体”という用語は、特別な物理的性質（例えば、Ｘ線回折、ＩＲスペクトル、融点など）を有する、物質の特別な結晶状態を意味する。
【０１０３】
《選択型アンドロゲン調節剤化合物の生物活性》
選択型アンドロゲン調節剤（ＳＡＲＭ）化合物は、アンドロゲン受容体標的物質（Androgen Receptor Targeting Agent：ARTA）の新しい種類であり、次の（ａ）〜（ｇ）に有効である。（ａ）男性の避妊。（ｂ）様々なホルモンに関連する病気（例えば、高齢男性におけるアンドロゲン減少（Androgen Decline in Aging Male：ADAM）に関連する病気）の治療。ＡＤＡＭに関連する病気としては、例えば、倦怠感、憂うつ、性欲減退、性的機能不全、勃起不全、性腺機能低下症、骨粗鬆症、脱毛症、貧血、肥満、筋肉減少症、骨減少症、良性前立腺肥大症、気分・認識力の変調、及び前立腺癌などがある。（ｃ）女性におけるアンドロゲン減少（Androgen Decline in Female：ADIF）に関連する病気の治療。ＡＤＩＦに関連する病気としては、例えば、性的機能不全、性欲減退、性腺機能低下症、筋肉減少症、骨減少症、骨粗鬆症、気分・認識力の変調、憂うつ、貧血、脱毛症、肥満、子宮内膜症、乳ガン、子宮癌、及び卵巣癌などがある。（ｄ）急性及び／又は慢性の筋萎縮症の治療及び／又は予防。（ｅ）ドライアイの治療及び／又は予防。（ｆ）経口アンドロゲン補充療法。（ｇ）前立腺癌の発病率の減少、又は前立腺癌の停止又は退行。（ｈ）癌細胞のアポトーシスの促進。
【０１０４】
ここに示すように、ＳＡＲＭ化合物は、予期せぬことに、次の（ａ）〜（ｊ）に有用であることが分った。（ａ）肥満の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減。（ｂ）体重減少の助長、増進又は促進。（ｃ）食欲の減少、抑止、抑制、又は減退。（ｄ）身体組成の改善。（ｅ）除脂肪体重又は無脂肪体重の改善。（ｆ）脂肪を無駄のない筋肉に変換する。（ｇ）肥満に関連する代謝性疾患（例えば、高血圧、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞又は心臓疾患）の治療、予防、抑止、抑制、又は軽減。（ｈ）脂質生成の減少、抑止、抑制、又は軽減。（ｉ）幹細胞分化の改善。（ｊ）レプチン・レベルの改善。（ａ）〜（ｊ）は、治療に効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、プロドラッグ、多形体、結晶或いはそれらの任意の組み合わせの投与を含んでいる。
【０１０５】
ここに示すように、本発明に係るＳＡＲＭ化合物は、患者のレプチン・レベルに変化をもたらす。他の実施形態では、本発明に係るＳＡＲＭ化合物は、患者のレプチン・レベルを減少させる（つまり、レプチン抑制因子となる）。他の実施形態では、本発明に係るＳＡＲＭ化合物は、患者のレプチン・レベルを増加させる。前述したように、レプチンは、肥満したマウスの食欲や体重減少に影響を及ぼすことが知られており、肥満に関与している（Pelleymounter et al., 1995, Halaas et al., 1995, 15 Campfield et al., 1995）。２つの、肥満遺伝子の複製の変異を有する、過度に肥満したマウスに投与されると、マウスは、マウスは食欲減退を示し体重が減少し始める。また、レプチンは、動物の食事量の減退させ、エネルギー消費を増加させる役割を果たす。同様に、正常なマウスがレプチンを受け取ると、無治療対照群と比べて食事量が減少する。さらに、キャンプフィールド（Campfield）らにより、レプチンは摂食行動とエネルギー収支を調節すべく中枢神経ネットワークに作用することが示唆されている。
【０１０６】
ここで使用される、“レプチン抑制因子”という用語は、ＳＡＲＭ化合物による治療後のレプチン・レベルがＳＡＲＭ化合物を投与しないときのレプチン・レベルよりも低くなるように、レプチン・レベルを減少させるＳＡＲＭ化合物を意味する。ここで使用される“レプチン・レベルの増加”は、治療後のレプチン・レベルが、ＳＡＲＭ化合物を投与しない場合のレプチン・レベルよりも高いことを意味する。ある実施形態では、“レプチン・レベル”という用語は、レプチンの血中濃度を意味する。レプチン・レベルは、当該技術分野で周知の方法（例えば、市販されているＥＬＩＳＡキット）により測定することができる。また、レプチン・レベルは、当該技術分野で周知により、インビトロ分析又は生体内分析で測定することができる。
【０１０７】
レプチンは、体重減少、食事量及びエネルギー消費の制御に効果があるので、レプチン・レベルを調節及び／又は制御することは、肥満患者の肥満を治療、予防、抑制、又は肥満の発症を減少させる上で有用な治療手段である。レプチン・レベルを制御すると、患者の食欲の減退、食事量の減少、及びエネルギー消費の増加をもたらすことができ、その結果、肥満の制御及び治療につながる。
【０１０８】
“肥満”という用語は、体内に脂肪が過度に蓄積された結果として、骨格及び身体的要件の制限を超えた、体重の増加と定義される。
【０１０９】
“肥満に関連した代謝性疾患”という用語は、肥満に起因する病気、肥満によって悪化する病気、及び肥満によって二次的に生じる病気を意味する。限定するものではないが、そのような病気の例としては、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳梗塞、及び心臓疾患がある。
【０１１０】
“変形性関節症”という用語は、老人に多く生じる、関節軟骨の変性、骨及びその余白部の肥大、滑膜の変化を特徴とする非炎症性の変形性関節疾患である。変形性関節症は、特に、長時間の作業後に、痛みや硬直を生じる。
【０１１１】
“糖尿病”という用語は、インスリンが比較的少ないこと又は完全に欠乏していることがもたらす、炭水化物代謝の制御不良を意味する。ほとんどの患者は、インスリン依存性糖尿病（Insulin-Dependent Diabetes Mellitus：IDDM、Ｉ型糖尿病）か、インスリン依存性糖尿病（Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus：NIDDM、ＩＩ型糖尿病）のどちらかに、臨床的に分類することができる。
【０１１２】
“血圧上昇”又は“高血圧”という用語は、１４０／９０以上で繰り返される高い血圧である。長期にわたる高血圧は、目の裏側での血管の変化、心筋の肥大、腎機能障害、及び脳障害を引き起こす可能性がある。
【０１１３】
“脳梗塞”という用語は、多くの場合は血管破裂又は血栓による血液供給不全が原因の、脳内での神経細胞の損傷を意味する。“心臓疾患”という用語は、心臓の正常機能及び動作の機能不全を意味し、心臓麻痺（心不全）を含む。
【０１１４】
また、最近、アンドロゲンは、間葉性多能性細胞の筋原性細胞系への系列決定（commitment）、及びブロック分化の脂肪細胞化細胞系への系列決定に関与することが分っている（Singh et al., Endocrinology, 2003, Jul 24）。したがって、ここで説明したように、選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）化合物は、脂肪生成を阻止、及び／又は肝細胞分化を変化させる方法に有用である。
【０１１５】
“脂肪生成”という用語は、脂肪変性又は脂肪浸潤の脂肪の生成を意味する。また、通常の脂肪堆積や、炭水化物又はタンパク質の脂肪への変換も含む。
【０１１６】
“幹細胞”という用語は、細胞分化を生じる細胞を意味する。幹細胞分化の過程では、これらの細胞は、１つはオリジナルの幹細胞を置換し、他は別の異なる細胞系統をさらに分化して、異種の娘細胞を生成すべく分割される。
【０１１７】
ここに定義するように、本発明に係る肥満の予防及び治療に有効なＳＡＲＭ化合物は、アンドロゲン受容体アゴニスト（ＡＲアゴニスト）又はアンドロゲン受容体アンタゴニスト（ＡＲアンタゴニスト）に分類される。
【０１１８】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、その内因性アンドロゲン（男性ホルモン）との活性を介して男性の性的発育及び機能の誘導を仲立ちする、リガンドが活性化された転写調節タンパク質である。アンドロゲンは、一般に、男性ホルモンとして知られている。男性ホルモンは、体内で睾丸及び副腎の皮質により生成される、又は実験室で合成されるステロイドである。アンドロゲン性ステロイドは、男性の性的特徴（例えば、筋肉や骨量）の発育及び維持、前立腺の成長、精子形成、及び男性の髪状態などの、多数の生理学的過程において重要な役割を果たす（Matsumoto, Endocrinol. Met. Gun. N. Am. 23: 857-75, 1994）。前記した内因性のステロイド性アンドロゲンとしては、テストステロンやジヒドロテストステロン（dihydrotestosterone：DHT）がある。他のステロイド性アンドロゲンとしては、テストステロンのエステル類（例えば、シピオネート、プロピオン酸、フェニルプロピオン酸、シクロペンチルプロピオネート、イソカルポレート（isocarporate）、エナント酸、及びデカン酸エステル）や、他の合成アンドロゲンがある。前記合成アンドロゲンとしては、例えば、７−メチル−ノルテストステロン（7-Methyl-Nortestosterone：MENT）や、その酢酸エステルなどがある（Sundaram et al., "7 Alpha-Methyl-Nortestosterone(MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception," Ann. Med., 25:199-205, 1993, "Sundaram"）。
【０１１９】
受容体アゴニストは、受容体と結合し、受容体を活性化させる物質である。受容体アンタゴニストは、受容体と結合し、受容体を不活性にする物質である。ある実施形態では、本発明に係る肥満の予防及び治療に有効であり、レプチン・レベルを調節するＳＡＲＭ化合物はＡＲアゴニストであり、ＡＲと結合し活性化するのに有用である。他の実施形態では、本発明に係る肥満の予防及び治療に有効であり、レプチン・レベルを調節するＳＡＲＭ化合物はＡＲアンタゴニストであり、ＡＲと結合し活性化するのに有用である。本発明に係る化合物がＡＲアゴニストかアンタゴニストかを判断するための分析方法は、当該技術分野では周知である。例えば、ＡＲアゴニスト活性は、ＳＡＲＭ化合物のＡＲを含んでいる組織（例えば、前立腺や精嚢）の成長を維持及び／又は刺激する能力を、重量測定によりモニタリングすることで測定できる。ＡＲアンタゴニスト活性は、ＡＲ含有組織の成長を阻害するＳＡＲＭ化合物の能力を、モニタリングすることで測定できる。
【０１２０】
また、他の実施形態では、本発明に係るＳＡＲＭ化合物は、ＡＲの部分的アゴニスト／アンタゴニストとして分類することもできる。ＳＡＲＭはある組織内ではＡＲアゴニストであり、ＡＲ反応遺伝子の転写を増加させる（例えば、筋肉同化効果）。他の組織内では、ＳＡＲＭ化合物はＡＲにおいて阻止因子して機能し、天然アンドロゲンのアゴニスト作用を予防する。
【０１２１】
本発明に係るＳＡＲＭ化合物は、アンドロゲン受容体と可逆的又は不可逆的に結合する。ある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、アンドロゲン受容体と可逆的に結合する。ある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、アンドロゲン受容体と不可逆的に結合する。本発明に係るＳＡＲＭ化合物は、アンドロゲン受容体（すなわち共有結合構造）のアルキル化が可能な、官能基（例えば、親和性標識）を有している。この場合、ＳＡＲＭ化合物は、受容体と不可逆的に結合する（したがって、内在性リガンドＤＨＴやテストステロンなどのステロイドによって置換されない）。
【０１２２】
ここで定義されている“接触”という用語は、本発明に係るＳＡＲＭが、試験管、フラスコ、組織培養、チップ、アレイ、プレート、マイクロプレート、毛細管などの内部にある、酵素を含有するサンプル内に導入され、ＳＡＲＭが酵素に結合可能な温度又は時間で培養することを意味する。サンプルに、ＳＡＲＭ又は他の特異結合成分を接触させる方法は、当業者に周知であり、実施する分析方法の種類に応じて選択することができる。また培養方法は標準的なものであり、当業者に周知である。
【０１２３】
《医薬組成物》
本発明に係る治療方法は、ある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、プロドラッグ、多形体、結晶或いはこれらの任意の組み合わせと、薬学的に許容される担体とを含んでいる医薬組成物を投与する過程を含む。
【０１２４】
ここで使用される“医薬組成物”は、薬学的に許容される担体又は希釈液と、“効果的な量”の活性化成分（すなわち、ＳＡＲＭ化合物）とを含んでいる組成物である。
【０１２５】
ここで使用される“効果的な量”は、与条件及び投薬計画について治療効果を与える量を意味する。ここで使用されるＳＡＲＭ化合物の“効果的な量”は、１〜５００ｍｇ／日の範囲である。ある実施形態では、用量（投与量）は１〜１００ｍｇ／日の範囲である。他の実施形態では、用量は１００〜５００ｍｇ／日の範囲である。他の実施形態では、用量は４５〜６０ｍｇ／日の範囲である。他の実施形態では、用量は１５〜２５ｍｇ／日の範囲である。他の実施形態では、用量は５５〜６５ｍｇ／日の範囲である。他の実施形態では、用量は４５〜６０ｍｇ／日の範囲である。ＳＡＲＭ化合物は、１日１回投与してもよいし（その場合、１回で１日分投与する）、１日２回、１日３回など毎日複数回に分けて投与してもよい。また、ＳＡＲＭ化合物は、１日おき、週に３日、週に４日、週に５日など断続的に投与してもよい。
【０１２６】
ここで使用される“治療”という用語は、疾患を軽減させる治療は勿論のこと、予防をも含んでいる。ここで使用される“減少”、“抑止”及び“抑制”という用語は、一般的な解釈では、「少なくする」又は「減らす」という意味である。ここで使用される“促進（facilitating）”という用語は、一般的な解釈では、割合の増加を意味する。ここで使用される“助長（promoting）”という用語は、増加を意味する。ここで使用される“進行”という用語は、範囲や重傷度の増大、進行、成長、又は悪化を意味する。
【０１２７】
ここで使用される“投与”という用語は、患者に、本発明に係るＳＡＲＭ化合物を接触させることを意味する。ここで使用される投与は、インビトロ（試験管内）又はインビボ（例えばヒトなどの生体の細胞又は組織内）で実施される。ある実施形態では、患者は、哺乳類である。他の実施形態では、患者は、ヒトである。
【０１２８】
ＳＡＲＭ薬剤を含んでいる医薬組成物は、当業者に周知の方法（例えば、非経口、側癌的（paracanceraly）、経粘膜的、経皮的、筋肉内、静脈内、皮内、皮下、腹膜内、脳室内、脳内、膣内又は腫瘍内）によって、患者に投与される。
【０１２９】
ある実施形態では、医薬組成物は、経口投与されるので、経口投与に適した形状（すなわち、固体又は液体製剤）に形成される。適切な固形の経口製剤としては、錠剤、カプセル、ピル、顆粒、ペレットなどがある。適切な液体製剤としては、溶液、懸濁液、分散液、乳濁液、油などなどがある。本発明のある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物はカプセル状に形成される。この実施形態では、本発明に係る組成物は、ＳＡＲＭ活性化合物及び不活性担体（又は希釈液）に加えて、硬ゲル化カプセルを含む。
【０１３０】
さらに、他の実施形態では、医薬組成物は、液体製剤の静脈内注射、動脈内注射又は筋肉内注射によって投与される。適切な液体製剤としては、溶液、懸濁液、分散液、乳濁液、油などがある。ある実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与に適した形状に形成され、静脈内に投与される。他の実施形態では、医薬組成物は、動脈内投与に適した形状に形成され、動脈内に投与される。他の実施形態では、医薬組成物は、筋肉内投与に適した形状に形成され、筋肉内に投与される。
【０１３１】
さらに、他の実施形態では、医薬組成物は、局所性投与に適した形状に形成され、体の表面に局所的に投与される。適切な局所性製剤としては、ゲル、軟膏、クリーム、ローション、液滴などがある。局所的な投与のためには、ＳＡＲＭ薬剤又はその誘導体であって生理学的に耐容性を示すもの（例えば、塩、エステル、Ｎ酸化物など）が調製され、薬品担体を用いて、又は用いることなく、生理学的に認容されている希釈液として、水溶液、懸濁液、又は乳状液として投与される。
【０１３２】
さらに、他の実施形態では、医薬組成物は、直腸座薬や尿道座薬などの座薬として投与される。さらに、他の実施形態では、医薬組成物は、ペレットの皮下埋め込みによって投与される。さらなる実施形態では、ペレットは、長時間にわたるＳＡＲＭ薬剤の徐放をもたらす。
【０１３３】
他の実施形態では、活性化合物は、小胞（特にリポソーム）に送達してもよい（Langer, Science 249:1527-1533 (1990)、Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid, pp. 317-327）。
【０１３４】
ここで使用される“薬学的に許容される担体又は希釈液”は、当業者に周知である。担体又は希釈液としては、固体製剤のための固体担体又は希釈液、液体製剤のための液体担体又は希釈液、又はその混合物がある。
【０１３５】
固体担体／希釈液として、ガム、デンプン（例えば、コーンスターチ、予めゲル化された（pregeletanized）デンプン）、糖（例えば、乳糖、マンニトール、ショ糖、ブドウ糖）、セルロース系材料（例えば、微結晶性セルロース）、アクリル酸塩（例えば、ポリメチルアクリレート）、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、滑石、又はこれらの混合物がある（ただし、これらに限定されるものではない）。
【０１３６】
液体製剤の場合、薬学的に許容される担体としては、水溶性又は非水性の溶液、懸濁液、乳濁液、又は油がある。非水溶媒の例としては、プロピレン・グリコール、ポリエチレン・グリコールや、オレイン酸エチルなどの注射用有機エステルがある。水溶性担体としては、水、アルコール性／水溶性の溶液、乳濁液、又は生理食塩水及び緩衝培地を含む懸濁液がある。油の例としては、石油、動物性、植物性、又は合成されたものがある（例えば、ラッカセイ油、大豆油、鉱油、オリーブ油、ひまわり油、魚肝油）。
【０１３７】
非経口賦形剤（皮下注射、静脈内注射、動脈内注射、又は筋肉内注射用）としては、塩化ナトリウム溶液、リンガーブドウ糖、ブドウ糖及び塩化ナトリウム、乳酸加リンガーオイル及び固定油がある。経静脈賦形剤としては、液体及び栄養補充薬、電解質補充薬（例えば、リンガーブドウ糖に基づくもの）などがある。一例としては、界面活性剤及び他の薬学的に許容されるアジュバントを添加した、又は添加しない、水や油などの無菌液がある。一般に、水、生理食塩水、水溶性ブドウ糖や関連糖液、及びプロピレン・グリコール又はポリエチレン・グリコールなどのグリコールは、特に、注射用溶液に適した液体担体である。油の例としては、石油、動物性、植物性、又は合成されたものがある（例えば、ラッカセイ油、大豆油、鉱油、オリーブ油、ひまわり油、魚肝油）。
【０１３８】
また、組成物は、結合剤（例えば、アカシア、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアールガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン）、崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアールガム、澱粉グリコール酸エステルナトリウム）、種々のｐＨ及びイオン強度の緩衝液（例えば、トリス−ＨＣＩ、アセテート、リン酸塩）、界面に対する吸収を予防するためのアルブミン又はゼラチンのような添加物、洗剤（例えば、トウィーン２０、トウィーン８０、プルロニックＦ６８、胆汁酸塩）、プロテアーゼインヒビター、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、浸透エンハンサー、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール）、安定剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、粘度上昇剤（例えば、カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアールガム）、甘味料（例えば、アスパルテーム、クエン酸）、防腐剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラオキシ安息香酸エステル類）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレン・グリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、流動助剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、可塑剤（例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル）、乳化剤（例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム）、ポリマーコーティング（例えば、ポロキサマー又はポロキサミン）、被覆及び膜形成剤（例えば、エチルセルロース、アクリル酸塩、ポリメタクリル酸塩）、及び／又はアジュバントをさらに含むことができる。
【０１３９】
ある実施形態では、ここで提供される医薬組成物は、投与後にＳＡＲＭ化合物を長時間に渡って放出する徐放組成物である。徐放又は持続放出組成物としては、脂溶性の持続性薬剤（例えば、脂肪酸、ワックス、オイル）がある。他の実施形態では、医薬組成物は、投与後の全てのＳＡＲＭ化合物を直ちに放出する即放組成物である。
【０１４０】
さらに他の実施形態では、医薬組成物は、徐放システムによって送達される。例えば、薬剤は、静脈内注入、植込型浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、又は他の投与形態により投与される。ある実施形態では、ポンプを使用することができる（Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987)、Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)）。他の実施形態では、高分子材料を使用することができる。さらに他の実施形態では、徐放システムは、治療ターゲットすなわち脳に近接して設けられることが可能である。その場合、必要とされるのは全身投与量のほんの一部である（例えば、Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp.115-138 (1984)を参照）。他の徐放システムは、Langer（Science 249:1527-1533 (1990)）によるレビューに記載されている。
【０１４１】
また、医薬組成物は、ポリマー化合物、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ヒドロゲルなどの粒子状製剤や、リポソーム、マイクロエマルション、ミセル、単層又は多層状の小胞、赤血球ゴースト、又はスフェロプラストへの活性物質を取り込むことができる。そのような組成物は、物理的状態、溶解度、安定性、インビボでの放出速度、及びインビボでの排出速度に影響を与える。
【０１４２】
また、ポリマー（例えば、ポロキサマー又はポロキサミン）で被覆された粒子状組成物も本発明に含まれる。また、組織特異受容体、リガンド又は抗原に対する抗体と結合した、或いは組織特異受容体のリガンドと結合した化合物も本発明に含まれる。
【０１４３】
また、水溶性ポリマー（例えば、ポリエチレン・グリコール、ポリエチレン・グリコールとポリプロピレン・グリコールのコポリマー、カルボキシメチル・セルロース、デキストラン、ポリビニル・アルコール、ポリビニルピロリドン又はポリプロリン）の共有結合によって修飾された化合物も本発明に含まれる。なお、調整剤化合物は、対応する無調整剤化合物の場いと比較して、静脈注射後、血液中で著しく長い半減期を示すことが知られている（Abuchowski et al., 1981; Newmark et al., 1982; and Katre et al., 1987）。また、そのような修飾は、水溶液中における化合物の溶解度を高め、凝集を予防し、化合物の物理的及び化学的安定性を向上させ、化合物の免疫原性及び反応性を著しく低下させる。そのため、無調整剤化合物の場合よりも低い頻度又は少ない投与量でポリマー化合物付加物を投与することにより、インビボでの望ましい生物学的活性が得られる。
【０１４４】
活性化要素を有する医薬組成物の作成は、当該技術分野で周知である（例えば、混合、顆粒化又は錠剤形成によって作成する）。活性治療成分はしばしば、薬学的に許容され活性化成分と適合する賦形剤と混合される。経口投与の場合、ＳＡＲＭ薬剤又はその誘導体であって生理学的に耐容性を示すもの（例えば、塩、エステル、Ｎ酸化物など）は、この目的に使用されることが慣例となっている添加物（例えば、賦形剤、安定剤又は不活性希釈液など）と混合され、慣例的な方法によって投与に適した形状（例えば、錠剤、コート錠、硬又は軟ゼラチンカプセル、水溶性、アルコール性又は油性溶液）に変更される。非経口投与の場合は、ＳＡＲＭ薬剤又はその誘導体であって生理学的に耐容性を示すもの（例えば、塩、エステル、Ｎ酸化物など）は、所望であればこの目的に用いられることが慣例になっている適切な物質（例えば、可溶化剤など）によって、溶液、懸濁液又は乳濁液に変更される。
【０１４５】
活性化要素は、中和された薬学的に許容される塩の形で、医薬組成物内に配合することができる。薬学的に許容される塩としては、例えば、無機酸（例えば、塩酸、リン酸）や有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸）によって形成される酸付加塩（ポリペプチド又は抗体分子の遊離アミノ基で形成される）がある。遊離カルボキシル基から形成された塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム又は水酸化第二鉄や、有機塩基（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなど）などからも得られる。
【０１４６】
医学的に使用するために、ＳＡＲＭの塩は、薬学的に許容される塩になり得る。また、他の塩は、本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩の作成に使用される。本発明に係る化合物の適切な薬学的に許容される塩としては、例えば、本発明に係る化合物の溶液と、薬学的に許容される酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸）の溶液とを混合することによって形成した酸付加塩がある。
【０１４７】
ある実施形態では、本発明に係る方法は、唯一の活性化成分としてＳＡＲＭ化合物を投与することを含む。また一方、１つ又は複数の治療物質と一緒にＳＡＲＭ化合物を投与することも、本発明に係る方法（肥満の治療）の範囲に含まれる。前記治療物質としては、ＨＲＨ類似体、可逆的抗アンドロゲン、抗エストロゲン、抗癌剤、５−αレダクターゼ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、プロゲスチン、又は別の核ホルモン受容体を介して作用する薬剤がある（ただし、これらに限定されるものではない）。
【０１４８】
したがって、ある実施形態では、本発明は、ＬＨＲＨ類似体と一緒に投与される、選択的アンドロゲン受容体調整剤化合物を含んでいる組成物及び医薬組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、可逆的抗アンドロゲンと一緒に投与される、選択的アンドロゲン受容体調整剤化合物を含んでいる組成物及び医薬組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、抗エストロゲンと一緒に投与される、選択的アンドロゲン受容体調整剤化合物を含んでいる組成物及び医薬組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、抗癌剤と一緒に投与される、選択的アンドロゲン受容体調整剤化合物を含んでいる組成物及び医薬組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、５−αレダクターゼ阻害剤と一緒に投与される、選択的アンドロゲン受容体調整剤化合物を含んでいる組成物及び医薬組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、アロマターゼ阻害剤と一緒に投与される、選択的アンドロゲン受容体調整剤化合物を含んでいる組成物及び医薬組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、プロゲスチンと一緒に投与される、選択的アンドロゲン受容体調整剤化合物を含んでいる組成物及び医薬組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、他の核ホルモン受容体を介して作用する薬剤と一緒に投与される、選択的アンドロゲン受容体調整剤化合物を含んでいる組成物及び医薬組成物を提供する。
【０１４９】
次の実施例は、本発明の実施形態をより詳細に説明するためのものである。ただし、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１５０】
《実施例１》化合物ＶＩ及び化合物ＶＩＩの臓器重量及びレプチン濃度に対する影響
最近の薬理研究で、本出願人は、インビトロで高いアンドロゲン受容体（ＡＲ）結合親和力を有し、インビボで高いアンドロゲン活性及びタンパク同化作用を有する２つのＳＡＲＭ化合物（化合物ＶＩ及び化合物ＶＩＩ）の存在を確認した。化合物ＶＩ及び化合物ＶＩＩは、組織選択的タンパク同化作用を示す。そこで、これらの化合物について、短期及び長期の薬物投与後の無損傷のオスのラットにおいて、臓器重量及びレプチン濃度、脂質バイオマーカー（タンパク同化作用の標識として役立つ）、及び肥満に関与する事項に対する作用について試験が行われた。
【０１５１】
〈実験方法〉
この実験には、未成熟なオスのスプラーグ・ドーリー（Sprague-Dawley：SD）ラット（体重１９５〜２０５ｇ）を使用した。次の（１）〜（４）の治療をそれぞれ実施するために、動物を１５匹づつ４つの群（各時点は５匹となる）に分けた。（ｌ）媒体対照（vehicle control）。（２）媒体溶液（vehicle solution）に溶解したテストステロン・プロピオン酸塩（testosterone propionate：TP）（投与量５００μｇ／日）。（３）媒体溶液に溶解した化合物ＶＩ（投与量５００μｇ／日）。又は（４）媒体溶液に溶解した化合物ＶＩＩ（投与量５００μｇ／日）。全ての投与は、アルゼット（Ａｌｚｅｔ）浸透圧ポンプを皮下へ埋め込むことによって行った。毎日の食糧摂取量を１週間及び２週間の研究用に記録した。
【０１５２】
ポンプの埋め込みから７日、１４日及び２８日後、ケタミン／キシラジン麻酔をして動物から全血を採った。血清を回収し、１０のアリコートへ分け、−８０℃で保存した。主要な臓器を集め、重量を測定し、−８０℃で保存した。
【０１５３】
テストステロン（testosterone：Ｔ）、レプチン、インシュリン及びＩＧＦ−１の血清濃度は、市販のＥＬＩＳＡキットにより測定した。化合物ＶＩ及び化合物ＶＩＩの血清濃度はＨＰＬＣにより測定した。
【０１５４】
〈結果〉
レプチン試験の結果を表１に示す。媒体対照と比べると、化合物ＶＩＩは、血清のレプチン濃度を２週で３６％、４週で２２％減少させた。
【０１５５】
臓器重量において観測された変化は、本出願人による以前の研究と一致しており、化合物ＶＩ及び化合物ＶＩＩの組織選択的タンパク同化作用が確認された。化合物ＶＩＩが血清レプチン濃度に大きな影響を与えるということは、化合物ＶＩＩが動物の身体組成及び他の内分泌系（例えば、視床下部脳下垂体ＩＧＦ−１の軸椎や再生する軸椎）に影響を与えることを示唆している。
【０１５６】
【表１】
【０１５７】
《実施例２》化合物ＶＩの除脂肪体重及び体脂肪率に対する影響
〈実験方法〉
これらの実験には、２３０匹のメスのＳＤラット（２３週齢）を使用した。
【０１５８】
動物を、無作為に、下記の表２に示す２３の治療群に分けた（各群が１０匹ずつとなるように）。群６から２３に割当てられた動物は、実験初日（day 0）に卵巣を切除した。
【０１５９】
実験初日（day 0）若しくは９０日目（day 90）に開始される化合物ＶＩ、ビカルタミド（抗アンドロゲン）、及び／又はＤＨＴの薬物投与は、皮下注射（０．２０ｍＬ）を毎日行い、実験１２０日目若しくは２１０日目まで継続した。薬液は、ＰＥＧ３００をＤＭＳＯ及び稀釈液に溶解することにより毎日作成した。ＤＭＳＯの割合は、試験化合物の可溶性に基づいて決定されるため、すべての媒体で同じ（１７．６％）である。
【０１６０】
表２に示すように、卵巣切除後１２０日目若しくは２１０日目まで、全身のＤＥＸＡ映像を集めた。除脂肪体重（ＬＢＭ）、脂肪質量（ＦＭ）及び総体重（ＴＢＭ）を、各時点で測定した。
【０１６１】
全ての動物は１２０日目若しくは２１０日目に解剖された。将来の研究のために解剖されたネズミから大腿、脛骨及び腰椎を切除した。切除後、左の大腿、左の脛骨及びＬ２〜Ｌ４脊椎骨を１０％のホルマリンに２日間漬けた後、７０％のアルコールに移し、組織形態計測法による解析まで４℃で保存した。右の大腿、右の脛骨及びＬ５〜Ｌ６脊椎骨は、生理食塩水を浸したガーゼに入れて−２０℃で機械的検査まで保存した。さらに、右の大腿、右の脛骨及び脊柱は、切除後直ちにＤＥＸＡによって走査した。
【０１６２】
解剖の２日及び９日前に、動物にカルセイン（Calcein）（１０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注入を施した。
【０１６３】
【表２−１】
【０１６４】
【表２−２】
【０１６５】
〈結果〉
除脂肪体重に対する化合物ＶＩの影響を図１に示す。図１Ａは、除脂肪体重の割合の変化を示す。図１Ｂは、除脂肪体重の絶対値（グラム）を示す。化合物ＶＩにより治療した群の内、投与量の高いもの（３ｍｇ／日）は、９０日の時点で卵巣を切除した（ＯＶＸ）対照群と比較して、除脂肪質量で９％の増加を示した（図１Ａ）。同様の傾向が全ての投与量群に観測された。
【０１６６】
また、投与量に依存する体脂肪率の変化を、９０日の時点で観測した。変化を図２に示す。化合物ＶＩにより治療した群の内、投与量の高いもの（３ｍｇ／日）は、卵巣を切除した（ＯＶＸ）対照群と比較して、体脂肪で３．６％の減少を示した。同様の傾向が全ての投与量群で観察された。図３は、化合物ＶＩの体重への影響を示す。
【０１６７】
当業者であれば、本発明は上記した内容に限定されるものではないことは容易に理解できるであろう。本発明の範囲は、特許請求の範囲によって規定される。
【図面の簡単な説明】
【０１６８】
【図１Ａ】メスのラットにおける、化合物ＶＩの除脂肪体重に対する影響（除脂肪体重の変化の割合）を示す。ラットは未治療（無傷）で、又は卵巣を切除した（ＯＶＸ）状態であり、化合物ＶＩ（０、０．１、０．３、０．５、０．７５、１．０、及び３．０ｍｇ／日）により治療した。又は、ＤＨＴ若しくはビカルタミドにより治療した。
【図１Ｂ】メスのラットにおける、化合物ＶＩの除脂肪体重に対する影響と（除脂肪体重の変化の割合）を示す。ラットは未治療（無傷）、又は卵巣を切除した（ＯＶＸ）状態であり、化合物ＶＩ（０、０．１、０．３、０．５、０．７５、１．０、及び３．０ｍｇ／日）により治療した。又は、ＤＨＴ若しくはビカルタミドにより治療した。
【図２】メスのラットにおける、化合物ＶＩの体脂肪に対する影響（体脂肪の変化の割合）を示す。ラットは未治療（無傷）、又は卵巣を切除した（ＯＶＸ）状態であり、化合物ＶＩ（０、０．１、０．３、０．５、０．７５、１．０、及び３．０ｍｇ／日）により治療した。又は、ＤＨＴ若しくはビカルタミドにより治療した。
【図３】メスのラットにおける、化合物ＶＩの体重に対する影響（体重）を示す。ラットは未治療（無傷）、又は卵巣を切除した（ＯＶＸ）状態であり、化合物ＶＩ（０、０．１、０．３、０．５、０．７５、１．０、及び３．０ｍｇ／日）により治療した。又は、ＤＨＴ若しくはビカルタミドにより治療した。
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【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２】
【図３】
【図１Ｂ】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２００６−５０５５６３（Ｐ２００６−５０５５６３Ａ）
【公表日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５４４８８８（Ｐ２００４−５４４８８８）
【出願日】平成１５年１０月１４日（２００３．１０．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３２５０９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３４９７８
【国際公開日】平成１６年４月２９日（２００４．４．２９）
【出願人】（５０４２０６６２１）ジーティーエックス・インコーポレイテッド (20)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１０月１４日（２００３．１０．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３２５０９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３４９７８
【国際公開日】平成１６年４月２９日（２００４．４．２９）
【出願人】（５０４２０６６２１）ジーティーエックス・インコーポレイテッド (20)
【Ｆターム（参考）】
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